CH706741A2

CH706741A2 - Spritze

Info

Publication number: CH706741A2
Application number: CH00298/13A
Authority: CH
Inventors: Juergen Sigg; Christophe Royer; Andrew Mark Bryant; Heinrich Martin Buettgen; Marie Picci
Original assignee: Novartis Ag
Priority date: 2012-07-03
Filing date: 2013-01-25
Publication date: 2014-01-15
Also published as: ECSP15004005A; JP2014087678A; HUE057746T2; KR102395557B9; KR102299177B1; CY1124431T1; CN112972828A; ES2912848T3; KR102341670B9; PT2869813T; ES2906812T3; KR20230013282A; EP3381444B1; CN110115657A; EP3685826A1; LT3381444T; KR20200029611A; SI3685826T1; EP3470058A1; KR102299177B9

Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft eine vorgefüllte Spritze mit einem Glaskörper, einem Stopper und einem Kolben. Die Spritze ist mit einer ophthalmischen Lösung gefüllt, die einen VEGF-Antagonisten umfasst. Die Erfindung betrifft auch eine sterile Blisterpackung und ein Kit mit dieser Spritze.

Description

TECHNISCHES GEBIET

[0001] Die vorliegende Erfindung betrifft eine Spritze, insbesondere eine kleinvolumige Spritze, die sich zum Verabreichen ophthalmischer Injektionen eignet.

STAND DER TECHNIK

[0002] Patienten werden viele Medikamente mit Hilfe einer Spritze verabreicht, mit der der Anwender das Medikament anwenden kann. Wird einem Patienten ein Medikament in einer Spritze verabreicht, geschieht dies oft, um es dem Patienten oder einer Pflegeperson zu ermöglichen, das Medikament selbst zu injizieren. Für die Pattentensicherheit und die Unversehrtheit des Medikaments ist es wichtig, dass die Spritze und deren Inhalte ausreichend steril sind, um Infektionen und andere Risiken für die Patienten zu vermeiden. Die Sterilisation kann durch eine abschliessende Sterilisation erreicht werden, bei der das zusammengefügte Produkt, das sich typischerweise bereits in der dazugehörigen Verpackung befindet, unter Zuhilfenahme von Hitze oder eines sterilisierenden Gases sterilisiert wird.

[0003] Im Fall von kleinvolumigen Spritzen, zum Beispiel jenen für Injektionen in das Auge, bei denen beabsichtigt ist, dass ungefähr 0,1 ml oder weniger der Flüssigkeit injiziert werden sollen, kann die Sterilisation zu Problemen führen, die bei grösseren Spritzen nicht unbedingt auftreten. Druckveränderungen innerhalb oder ausserhalb der Spritze können dazu führen, dass sich Teile der Spritze unvorhersehbar bewegen, was Dichteeigenschaften verändern und unter Umständen die Sterilität beeinträchtigen kann.

[0004] Zudem sind bestimmte Therapeutika, wie biologische Moleküle, besonders sterilisationsempfindlich, handelt es sich um eine kalte Gassterilisation, eine thermische Sterilisation oder eine Bestrahlung. Daher ist ein vorsichtiger Balanceakt notwendig, um sicherstellen, dass, während ein geeigneter Sterilisationsgrad erreicht wird, die Spritze weiterhin entsprechend abgedichtet bleibt, damit das Therapeutikum nicht beeinträchtigt wird. Selbstverständlich muss die Spritze leicht handhabbar bleiben, insofern dass die Kraft, die erforderlich ist, um den Kolben herabzudrücken, um das Medikament zu verabreichen, nicht zu hoch sein darf.

[0005] Deshalb besteht ein Bedarf nach einer neuen Spritzenkonstruktion, die eine stabile Abdichtung für ihre Inhalte bietet, aber eine leichte Handhabung beibehält.

OFFENBARUNG DER ERFINDUNG

[0006] Die vorliegende Erfindung stellt eine vorgefüllte Spritze bereit, die Spritze umfasst einen Körper, einen Stopper und einem Kolben, wobei der Körper an einem Auslass-Ende einen Auslass umfasst und der Stopper im Körper so angeordnet ist, dass die frontale Oberfläche des Stoppers und der Körper eine Kammer mit variablem Volumen bzw. variable Volumenkammer beschreiben, aus der eine Flüssigkeit durch den Auslass gedrückt wird, der Kolben umfasst eine Kolbenkontaktfläche an einem ersten Ende und einen Stab, der sich zwischen der Kolbenkontaktfläche und einem hinteren Anteil erstreckt, die Kolbenkontaktfläche ist derart angeordnet, um den Stopper zu berühren, damit der Kolben dazu benutzt werden kann, den Stopper zum Auslass-Ende des Körpers zu drücken, wobei das Volumen der Kammer mit variablem Volumen vermindert wird, gekennzeichnet dadurch, dass die Flüssigkeit eine ophthalmische Lösung umfasst. In einer Ausführungsform umfasst die ophthalmische Lösung einen VEGF-Antagonisten.

[0007] In einer Ausführungsform eignet sich die Spritze für ophthalmische Injektionen, insbesondere intravitreale Injektionen und verfügt daher über ein geeignet geringes Volumen. Die Spritze kann auch frei von Silikonöl sein oder nahezu frei von Silikonöl sein, oder kann eine geringe Menge an Silikonöl als Schmiermittel enthalten. Gemäss einer Ausführungsform beträgt die Losbrechkraft und Gleitkraft des Stoppers trotz der geringen Menge an Silikonöl weniger als 20 N.

[0008] Bei ophthalmischen Injektionen ist es für die ophthalmische Lösung von erheblicher Bedeutung einen besonders niedrigen Partikelgehalt aufzuweisen. In einer Ausführungsform entspricht die Spritze der Anforderung des Standards 789 (USP 789) des US Arzneimittelbuchs (engl.: US Pharmacopeia).

Spritze

[0009] Der Körper der Spritze kann im Wesentlichen eine zylindrische Hülle sein oder kann im Wesentlichen eine zylindrische Bohrung mit einer nicht kreisförmigen äusseren Form einschliessen. Das Auslass-Ende des Körpers schliesst einen Auslass ein, durch den eine Flüssigkeit, die sich innerhalb der variablen Volumenkammer befindet, herausgedrückt werden kann, während das Volumen der besagten Kammer vermindert wird. Der Auslass kann einen Vorsprung vom Auslass-Ende umfassen, durch den sich ein Kanal erstreckt mit einem kleineren Durchmesser als der Durchmesser der variablen Volumenkammer. Der Auslass kann, zum Beispiel über eine Luer-Lock-Verbindung, für die Verbindung mit einer Nadel oder anderem Zubehör, wie einer Dichtungsvorrichtung, die die variable Volumenkammer abdichten kann, gestaltet sein, er kann aber genutzt oder entfernt werden, um die variable Volumenkammer zu entsiegeln und erlaubt eine Verbindung der Spritze mit anderem Zubehör, wie zum Beispiel einer Nadel. Eine solche Verbindung kann direkt zwischen der Spritze und dem Zubehör oder unter Zuhilfenahme der Dichtungsvorrichtung hergestellt werden. Der Körper erstreckt sich entlang einer ersten Achse vom Auslass-Ende zum hinteren Ende.

[0010] Der Körper kann aus Kunststoff (z.B. ein zyklisches Olefinpolymer) oder Glas hergestellt werden und kann Spuren davon auf einer Oberfläche einschliessen, um als Injektionsführung zu wirken. In einer Ausführungsform kann der Spritzenkörper über eine Füllmarkierung verfügen. Diese ermöglicht es dem Behandelnden, einen zuvor festgelegten Teil des Stoppers (wie die Spitze der vorderen Oberfläche oder eine der umlaufenden Lamellen, wie später besprochen) oder Kolbens an der Markierung auszurichten, wodurch überschüssige ophthatmische Lösung oder jegliche Luftblasen aus der Spritze gedrückt werden. Der Vorgang des Primings stellt sicher, dass dem Patienten eine genaue zuvor festgelegte Dosis verabreicht wird.

[0011] Der Stopper kann aus Gummi, Silikon oder aus einem anderen geeigneten elastisch verformbaren Material hergestellt sein. Im Wesentlichen kann der Stopper eine zylindrische Form aufweisen, und der Stopper kann eine oder mehrere umlaufende Lamellen um eine äussere Oberfläche des Stoppers einschliessen, der Stopper und die Lamellen sind dabei so ausgelegt, dass die Lamellen mit einer inneren Oberfläche des Spritzenkörpers für eine im Wesentlichen flüssigkeitsbeständige Abdichtung sorgen. Die frontale Oberfläche des Stoppers kann irgendeine geeignete Form aufweisen, zum Beispiel im Wesentlichen eben, im Wesentlichen konisch oder gewölbt. Die hintere Oberfläche des Stoppers kann über eine zentrale Aussparung verfügen. Eine solche Aussparung könnte genutzt werden, um einen Kolben mit dem Stopper zu verbinden, unter Verwendung einer Schnappvorrichtung oder eines Gewindeanschluss auf bekannte Weise. Der Stopper kann im Wesentlichen rotationssymmetrisch zu einer Achse durch den Stopper vorliegen.

[0012] Der Kolben umfasst eine Kolbenkontaktfläche, und ausgehend davon erstreckt sich ein Stab von der Kolbenkontaktfläche bis zum einem hinteren Anteil. Der hintere Anteil kann über ein Kontaktteil für einen Benutzer verfügen, der so gestaltet ist, dass er von einem Benutzer bei einer Injektion berührt wird. Das Kontaktteil für einen Benutzer kann einen im Wesentlichen scheibenförmigen Teil umfassen, der Radius der Scheibe erstreckt sich im Wesentlichen senkrecht zur der Achse, entlang welcher der Stab verläuft. Das Kontaktteil für einen Benutzer könnte jede geeignete Form aufweisen. Die Achse, entlang welcher der Stab verläuft, kann die erste Achse sein oder kann im Wesentlichen parallel zur ersten Achse verlaufen.

[0013] Die Spritze kann über eine rückwärtige Sperre verfügen, die sich am hinteren Ende des Spritzenkörpers befindet. Die rückwärtige Sperre kann aus der Spritze entfernbar sein. Verfügt der Spritzenkörper über terminale Ausleger an dem zum Auslass-Ende gegenüberliegenden Ende, kann die rückwärtige Sperre so konfiguriert werden, dass sie die terminalen Ausleger des Körpers im Wesentlichen umgibt, da dies eine Bewegung der rückwärtigen Sperre in eine Richtung parallel zur ersten Achse verhindert.

[0014] Der Stab kann über mindestens eine vom Auslass-Ende wegweisende Stabschuiter verfügen, und die rückwärtige Sperre kann eine in Richtung des Auslass-Endes ausgerichtete Schulter der rückwärtigen Sperre aufweisen, um zusammen mit der Schulter des Stabes im Wesentlichen zu verhindern, dass sich der Stab vom Auslass-Ende entfernt, wenn sich die Schulter der rückwärtigen Sperre und die Stabschulter berühren. Eine Einschränkung der Bewegung des Stabes vom Auslass-Ende weg kann dabei helfen, Sterilität während der letzten Schritte des Sterilisationsvorgangs oder anderer Vorgänge aufrechtzuerhalten, bei denen sich der Druck innerhalb der variablen Volumenkammer und ausserhalb der variablen Kammer verändern kann. Während solcher Vorgänge kann jegliches Gases, das in der variablen Volumenkammer eingeschlossen ist, oder können sich Blasen, die sich in einer darin befindlichen Flüssigkeit bilden können, im Volumen ändern und so verursachen, dass sich der Stopper bewegt. Die Bewegung des Stoppers weg vom Auslass könnte zur Aufbrechen eines durch den Stopper errichteten Sterilitätsbereichs führen. Dies ist besonders bei kleinvolumigen Spritzen wichtig, bei denen die Toleranzwerte bei den Bauteilgrössen viel enger gesteckt sind und der Stopper über eine geringere Flexibilität verfügt. Der Begriff Sterilitätsbereich, wie er hier verwendet wird, wird genutzt, um sich auf einen Bereich in der Spritze zu beziehen, der vom Stopper gegen das Eindringen von beiden Enden der Spritze abgedichtet wird. Dabei kann es sich um den Bereich zwischen einer Dichtung des Stoppers handeln, zum Beispiel einer umlaufenden Lamelle, welche sich am nächsten zum Auslass befindet, und einer Dichtung des Stoppers, zum Beispiel eine umlaufende Lamelle, welche am weitesten von Auslass entfernt ist. Die Entfernung zwischen diesen beiden Dichtungen bestimmt den Sterilitätsbereich des Stoppers, da der Stopper in einer sterilen Umgebung in die Spritzenzylinder eingebracht wird.

[0015] Um die Sterilität währende der oben genannten Vorgänge weiter aufrechtzuerhalten, kann der Stopper eine vordere umlaufende Lamelle und eine rückwärtige umlaufende Lamelle umfassen, und diese Lamellen können in einer Richtung entlang der ersten Achse durch einem Mindestabstand von 3 mm, 3,5 mm, 3,75 mm, 4 mm oder mehr getrennt voneinander sein. Eine oder mehrere zusätzliche Lamellen (zum Beispiel 2, 3, 4 oder 5 zusätzliche Lamellen, oder zwischen 1–10, 2–8, 3–6 oder 4–5 zusätzliche Lamellen) können zwischen den vorderen und hinteren Lamellen angeordnet sein. Gemäss einer Ausführungsform gibt es insgesamt drei umlaufende Lamellen.

[0016] Ein Stopper mit solch einem verbesserten Sterilitätsbereich kann auch einen Schutz für das injizierbare Medikament während eines letzten Sterilisationsverfahrens bieten. Weitere Lamellen am Stopper oder ein grösserer Abstand zwischen den vorderen und hinteren Lamellen können die potentielle Exposition des Medikaments gegenüber dem sterilisierenden Mittel vermindern. Jedoch kann die zunehmende Lamellenanzahl die Reibung zwischen dem Stopper und dem Spritzenkörper erhöhen und somit die Handhabbarkeit herabsetzen. Während dies überwunden werden kann, indem man die Silikonisierung der Spritze erhöht, ist eine solche Erhöhung des Silikonöllevels bei Spritzen für den ophthalmischen Gebrauch besonders unerwünscht.

[0017] Die Stabschulter kann innerhalb des Aussendurchmessers des Stabes oder ausserhalb des Aussendurchmessers des Stabes angeordnet werden. Durch das Bereitstellen einer Schulter, die sich über den Aussendurchmesser des Stabes hinaus erstreckt, aber immer noch in den Körper passt, kann die Schulter dazu beitragen die Bewegung des Stabes im Körper zu stabilisieren, indem sie die Bewegung des Stabes senkrecht zur ersten Achse verringert. Die Stabschulter kann jedes dafür geeignete Element zum Bilden einer Schulter auf dem Stab umfassen, aber in einer Ausführungsform umfasst die Stabschulter einen im Wesentlichen scheibenförmigen Teil auf dem Stab.

[0018] In einer Ausführungsform der Spritze, bei der die Kolbenkontaktfläche den Stopper berührt und die variable Volumenkammer ihr vorgesehenes Maximalvolumen aufweist, gibt es einen Zwischenraum von nicht mehr als 2 mm zwischen der Stabschulter und der Schulter der rückwärtigen Sperre. In einigen Ausführungsformen beträgt der Zwischenraum weniger als etwa 1,5 mm und in einigen weniger als 1 mm. Dieser Abstand wird gewählt, um im Wesentlichen eine übermässige Rückwärtsbewegung (vom Auslass-Ende weg) des Stoppers erheblich zu verringern oder zu verhindern.

[0019] In einer Ausführung hat die variable Volumenkammer einen Innendurchmesser von mehr als 5 mm oder 6 mm, oder weniger als 3 mm oder 4 mm. Der Innendurchmesser kann zwischen 3 mm und 6 mm, oder zwischen 4 mm und 5 mm betragen.

[0020] In einer anderen Ausführungsform ist die Spritze so dimensioniert, dass sie ein nominales maximales Füllvolumen zwischen etwa 0,1 ml und etwa 1,5 ml aufweist. Bei bestimmten Ausführungsformen liegt das nominale maximale Füllvolumen zwischen ungefähr 0.5 ml und ungefähr 1 ml. Bei bestimmten Ausführungsformen beträgt das nominale maximale Füllvolumen ungefähr 0,5 ml oder ungefähr 1 ml, oder ungefähr 1,5 ml.

[0021] Die Länge des Spritzenkörpers kann weniger als 70 mm, weniger als 60 mm oder weniger als 50 mm betragen. In einer Ausführungsform liegt die Länge des Spritzenkörpers zwischen 45 mm und 50 mm.

[0022] In einer Ausführungsform ist die Spritze mit zwischen etwa 0,01 ml und etwa 1,5 ml (zum Beispiel zwischen etwa 0,05 mi und etwa 1 ml, zwischen etwa 0,1 ml und etwa 0,5 ml, zwischen etwa 0,15 ml und etwa 0,175 ml) einer VEGF-Antagonistenlösung gefüllt. Bei einer Ausführungsform ist die Spritze mit 0,165 ml einer VEGF-Antagonistenlösung gefüllt. Natürlich ist eine Spritze typischerweise mit mehr als der gewünschten Dosis, die dem Patienten verabreicht werden soll, gefüllt, um den Verlust aufgrund von «Totraums» in der Spritze und der Nadel zu berücksichtigen. Es kann auch ein gewisser Verlust auftreten, wenn die Spritze vom Behandelnden geprimt bzw. an der Markierung ausgerichtet wird, damit sie zur Verabreichung an den Patienten zur Verfügung steht.

[0023] Daher ist die Spritze in einer Ausführungsform mit einem Dosiervolumen (d.h. das für die Verabreichung an den Patienten vorgesehene Medikamentenvolumen) zwischen etwa 0,01 ml und etwa 1,5 ml (z.B. zwischen etwa 0,05 ml und etwa 1 ml, zwischen etwa 0,1 ml und etwa 0,5 ml) einer VEGF-Antagonistenlösung. In einer Ausführungsform liegt das Dosiervolumen zwischen etwa 0,03 ml und etwa 0,05 ml. Für Lucentis zum Beispiel beträgt das Dosiervolumen 0,05 ml oder 0,03 ml (0,5 mg oder 0,3 mg) einer 10 mg/ml injizierbaren Medikamentenlösung; für Eylea beträgt das Dosiervolumen 0,05 ml einer 40 mg/ml injizierbaren Medikamentenlösung. Obgleich Bevacizumab für ophthalmische Indikationen nicht zugelassen ist, wird es bei solchen ophthalmischen Indikationen in einer Konzentration von 25 mg/ml als off-Label (d.h. ausserhalb der zugelassenen Indikation) angewandt; typischerweise mit einem Dosisvolumen von 0,05 ml (1,25 mg). Gemäss einer Ausführungsform beträgt das aus der Spritze extrahierbare Volumen (das ist die Menge des Produkts, die nach dem Befüllen aus der Spritze erhältlich ist, wobei ein Verlust aufgrund des Totvolumens in der Spritze und der Nadel berücksichtigt wird) etwa 0,09 ml.

[0024] In einer Ausführungsform ist der Spritzenkörper zwischen etwa 45 mm und etwa 50 mm fang, der Innendurchmesser liegt zwischen etwa 4 mm und etwa 5 mm, das Füllvolumen beträgt zwischen etwa 0,12 und etwa 0,3 ml und das Dosiervolumen liegt zwischen etwa 0,03 ml und etwa 0,05 ml.

[0025] Da die Spritze eine Medikamentenlösung enthält, kann der Auslass zur Aufrechterhaltung der Sterilität des Medikamentes reversibel abgedichtet sein. Diese Abdichtung kann durch die Verwendung einer Dichtungsvorrichtung erreicht werden, wie im Stand der Technik bekannt ist. Zum Beispiel das von Vetter Pharma International GmbH erhältliche OVS™-System.

[0026] Typischerweise wird die Spritze silikonisiert, um eine leichte Handhabung zu ermöglichen, d. h. das Auftragen von Silikonöl auf die Innenseite des Zylinders, was die Kraft, die zum Bewegen des Stoppers aufgebracht werden muss, verringert. Für den ophthalmischen Gebrauch ist es jedoch wünschenswert, die Wahrscheinlichkeit, dass Silikonöltropfen ins Auge injiziert werden, zu senken. Durch mehrere Injektionen kann sich die Menge an Silikon-Tropfen im Auge aufbauen, wodurch mögliche unerwünschte Nebenwirkungen, einschliesslich schwimmender Flocken (Myodesopsia oder «Floater») und einer Zunahme des intraokularen Drucks, verursacht werden können. Ausserdem kann Silikonöl zur Aggregation von Proteinen führen. Eine typische 1 ml-Spritze umfasst 100 bis 800 M9 Silikonöl im Zylinder, obgleich eine Befragung von Herstellern ergab, dass in vorgefüllten Spritzen typischerweise 500 bis 1000 µg verwendet wurden (Badkar et al. 2011, AAPS PharmaSciTech, 12(2): 564–572). Daher enthält eine Spritze gemäss der Erfindung in einer Ausführungsform weniger als etwa 800 µg (d. h. ungefähr weniger als etwa 500 µg weniger als etwa 300 µg, weniger als etwa 200 µg, weniger als etwa 100 µg, weniger als etwa 75 µg, weniger als etwa 50 µg, weniger als etwa 25 µg, weniger als etwa 15 Mg, weniger als etwa 10 µg) Silikonöl im Zylinder. Wenn die Spritze eine geringe Silikonmenge umfasst, kann diese mehr als etwa 1 µg, mehr als etwa 3 Mg, mehr als etwa 5 Mg, mehr als etwa 7 µg oder mehr als etwa 10 Mg Silikonöl im Zylinder sein. Daher kann die Spritze gemäss einer Ausführungsform etwa 1 µg bis etwa 500 µg, etwa 3 µg bis etwa 200 µg, etwa 5 µg bis etwa 100 µg oder etwa 10 µg bis etwa 50 µg Silikonöl im Zylinder umfassen. Verfahren zur Messung der Silikonölmenge in solch einem Spritzenzylinder sind bereits im Stand der Technik bekannt und umfassen zum Beispiel unterschiedliche Wiegeverfahren und eine Quantifizierung durch Infrarotspektroskopie des mit einem geeigneten Lösungsmittel verdünnten Öls. Verschiedene Arten von Silikonöl sind verfügbar, aber typischerweise wird entweder DC 360 (Dow Corning®; mit einer Viskosität von 1000 cP) oder eine DC 365 Emulsion (Dow Corning®; DC 360-ÖI mit einer Viskosität von 350 cP) für die Spritzensilikonisierung verwendet. In einer Ausführungsform enthält die vorgefüllte Spritze gemäss der Erfindung eine DC 365 Emulsion.

[0027] Bei Versuchen wurde überraschend herausgefunden, dass im Fall von Spritzen mit geringen Grössen, wie die oben genannten, und vor allem denjenigen, die in Verbindung mit den unten stehenden Figuren beschrieben werden, die Losbrech- und Gleitkräfte für den Stopper in der Spritze weitgehend unbeeinträchtigt bleiben von einer Verminderung der Silikonierungsgrade weit unter die derzeitigen Standardwerte auf die hier genannten Levels. Dies steht im Gegensatz zur gebräuchlichen Denkweise, die zur Annahme führen würde, dass im Falte einer Verringerung des Silikonöllevels, die erforderlichen Kräfte zunehmen würden (siehe z.B. Schoenknecht, AAPS National Biotechnology Conference 2007 – Abstract Nr. NBC07-000488, worin gezeigt wird, dass 400 µg Silikonöl annehmbar sind, sich die Verwendbarkeit bei einem Anstieg des Silikonöls auf 800 µg aber verbessert. Eine zu hohe Kraft, die erforderlich wäre, um den Stopper zu bewegen, kann bei einigen Nutzern während des Gebrauchs zu Problemen führen, zum Beispiel könnte eine genaue Dosierungseinstellung oder eine gleichmässige bzw. reibungslose Verabreichung der Dosis erschwert werden, falls viel Kraft von Nöten ist, um den Stopper in Bewegung zu setzen und/oder ihn in Bewegung zu halten. Eine gleichmässige bzw. reibungslose Verabreichung ist bei empfindlichen Gewebearten, wie dem Auge, bei denen eine Bewegung der Spritze während der Verabreichung lokale Gewebeschäden verursachen könnte, besonders wichtig. Die Losbrech- und Gleitkräfte bei im Stand der Technik bekannten vorgefüllten Spritzen liegen typischerweise in der Grössenordnung von unter 20 N, wobei aber vorgefüllte Spritzen ungefähr 100 µg bis ungefähr 800 µg Silikonöl enthalten. In einer Ausführungsform beträgt die Gleit-/Rutschkraft für den Stopper in der vorgefüllten Spritze weniger als etwa 11 N oder weniger als 9 N, weniger als 7 N, weniger als 5 N oder etwa 3 N bis 5 N. In einer Ausführungsform beträgt die Losbrechkraft weniger als etwa 11 N oder weniger als 9 N, weniger als 7 N, weniger als 5 N oder etwa 2 N bis 5 N. Es ist zu beachten, dass solche Messwerte eher für eine gefüllte Spritze gelten als für eine leere Spritze. Die Kräfte werden typischerweise an einem Stopper gemessen, der mit einer Geschwindigkeit von 190 mm/min bewegt wird. Gemäss einer Ausführungsform werden die Kräfte mit einer 30 G (Gauge) x 0,5 Inch Nadel, die an der Spritze angebracht ist, gemessen. In einer Ausführungsform verfügt die Spritze über ein nominales maximales Füllvolumen zwischen etwa 0,5 ml und 1 ml, beinhaltet weniger als etwa 100 µg Silikonöl, und die Losbrechkraft liegt zwischen etwa 2 N bis 5 N.

[0028] In einer Ausführungsform verfügt der Spritzenzylinder über eine Silikoninnenbeschichtung, die eine durchschnittliche Dicke von ungefähr 450 nm oder weniger (d.h. 400 nm oder weniger, 350 nm oder weniger, 300 nm oder weniger, 200 nm oder weniger, 100 nm oder weniger, 50 nm oder weniger, 20 nm oder weniger) hat. Verfahren zur Messung der Dicke der Silikonölschicht in einer Spritze sind im Stand der Technik bekannt und schliessen die «rap.lD Layer Explorer®»-Anwendung ein, die auch genutzt werden kann, um die Silikonölmenge in einem Spritzenzyiinder zu bestimmen.

[0029] In einer Ausführungsform ist die Spritz frei oder nahezu frei von Silikonöl. Solch niedrige Silikonöllevels können erreicht werden, indem man unbeschichtete Spritzenzylinder verwendet und/oder die Verwendung von Silikonöl als ein Schmiermittel für Bauteile, die ein Produkt berühren, oder Pumpen bei dem Spritzenzusammenbau und der -befüllung vermeidet. Eine weitere Art, die Menge an Silikonöl und anorganischer Kieselsäure in einer vorgefüllten Spritze zu verringern, besteht darin, die Verwendung von silikonisierten Schläuchen bei der Befüllung, z.B. zwischen Lagertanks und Pumpen, zu vermeiden.

[0030] Die Spritze gemäss der Erfindung kann auch bestimmten Anforderungen beim Partikelgehalt gerecht werden. In einer Ausführungsform umfasst die ophthalmische Lösung nicht mehr als 2 Partikel von > 50 um im Durchmesser pro ml. In einer Ausführungsform umfasst die ophthalmische Lösung nicht mehr als 5 Partikel von > 25 um im Durchmesser pro ml. In einer Ausführungsform umfasst die ophthalmische Lösung nicht mehr als 50 Partikel von ä 10 um im Durchmesser pro ml. In einer Ausführungsform umfasst die ophthalmische Lösung nicht mehr als 2 Partikel von > 50 um im Durchmesser pro ml, nicht mehr als 5 Partikel von > 25 um im Durchmesser pro ml und nicht mehr als 50 Partikel von ä 10 um im Durchmesser pro ml. In einer Ausführungsform entspricht eine Spritze gemäss der Erfindung USP 789 (United States Pharmacopoeia: Particulate Matter in Ophthalmie Solutions). In einer Ausführungsform verfügt die Spritze über einen niedrigen Silikonöllevel, der ausreichend ist, damit die Spritze den Anforderungen von USP 789 entspricht.

VEGF-Antagonisten

VE GF-Antikörper-Antagonisten

[0031] VEGF ist ein gut beschriebenes Signalprotein, das die Angiogenese fördert. Zwei VEGF-Antikörper-Antagonisten wurden für die Nutzung beim Menschen zugelassen, nämlich Ranibizumab (Lucentis®) und Bevacizumab (Avastin®).

Nicht-antikörperartige VEGF-Antagonisten

[0032] In einem Aspekt der Erfindung ist ein nicht-antikörperartiger VEGF-Antagonist ein Immunoadhäsin. Solch ein Immunoadhäsin ist Aflibercept (Eylea®), das vor kurzem für die Nutzung beim Menschen zugelassen wurde und das auch als VEGF-Trap (Holash et ai. (2002) PNAS USA 99:11393-98; Riely & Miller (2007) Clin Cancer Res 13:4623-7s) bekannt ist. Aflibercept ist der bevorzugte nicht-antikörperartige VEGF-Antagonist zur Verwendung mit der Erfindung. Aflibercept ist ein rekombinantes, humanes lösliches VEGF Rezeptor-Fusionsprotein, das aus Teilen der extrazellulären Domänen der humanen VEGF-Rezeptoren 1 und 2, fusioniert mit dem Fc-Teil des humanen lgG1 besteht. Es ist ein dimeres Glycoprotein mit einem Proteinmolekulargewicht von 97 Kilodalton (kDA) und enthält Glycosylierungen, die zusätzliche 15 % der gesamten Molekularmasse ausmachen, was zu einem Gesamtmolekulargewicht von 115 kDa führt. Üblicherweise wird es als ein Glycoprotein durch Expression in rekombinanten CHO K1-Zellen erzeugt. Jedes Monomer kann die folgende Aminosäuresequenz (SEQ ID NO: 1) aufweisen: SDTGRPFVEMYSEIPEIIHMTEGRELVIPCRVTSPNITVTLKKFPLDTLIPDGKRIIW DSRKGFIISNATYKEIGLLTCEATVNGHLYKTNYLTHRQTNTIIDWLSPSHGIELS VGEKLVLNCTARTELNVGIDFNWEYPSSKHQHKKLVNRDLKTQSGSEMKKFLS TLTIDGVTRSDQGLYTCAASSGLMTKKNSTFVRVHEKDKTHTCPPCPAPELLGG PSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVWDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKP REEQYNSTYRWSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPRE PQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDiAVEWESNGQPENNYKTTPPVLD SDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG und Disulfidbrücken können zwischen den Resten 30–79, 124–185, 246–306 und 352–410 innerhalb jedes Monomers, und zwischen den Resten 211–211 und 214–214 zwischen den Monomeren gebildet werden.

[0033] Ein weiteres nicht-antikörperartiges VEGF-Antagonisten-Immunoadhäsin, das sich derzeit in der vorklinischen Entwicklung befindet, ist ein rekombinantes humanes lösliches VEGF-Rezeptor-Fusionsprotein, ähnlich von VEGF-Trap, welches extrazellulären Ligandenbindungsdomänen 3 und 4 aus VEGFR2/KDR und Domäne 2 aus VEGFR1/Flt-1 enthält; diese Domänen sind mit einem Proteinfragment des humanen IgG Fe fusioniert (Li et al., 2011 Molecular Vision 17:797–803). Dieser Antagonist bindet an die Isoformen VEGF-A, VEGF-B und VEGF-C. Das Molekül wird erzeugt, indem man zwei verschiedene Herstellungsverfahren nutzt, die zu unterschiedlichen Glycosylierungsmustern im fertigen Protein führen. Die zwei Glycoformen werden als KH902 (Conbercept) und KH906 bezeichnet. Das Fusionsprotein kann die folgende Aminosäuresequenz aufweisen (SEQ ID NO: 2): MVSYWDTGVLLCALLSCLLLTGSSSGGRPFVEMYSEIPEIIHMTEGRELVIPCRV TSPNITVTLKKFPLDTLIPDGKRIIWDSRKGFIISNATYKEIGLLTCEATVNGHLYKT NYLTHRQTNTIIDWLSPSHGIELSVGEKLVLNCTARTELNVGIDFNWEYPSSKH QHKKLVNRDLKTQSGSEMKKFLSTLTIDGVTRSDQGLYTCAASSGLMTKKNSTF VRVHEKPFVAFGSGMESLVEATVGERVRLPAKYLGYPPPEIKWYKNGIPLESNH TIKAGHVLTIMEVSERDTGNYTVILTNPISKEKQSHWSLNAA’VPPGPGDKTHTC PLCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVWDVSHEDPEVKFNWYVD GVEVHNAKTKPREEQYNSTYRWSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIE KTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQP ENNYKATPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQK SLSLSPGK und wie VEGF-Trap als ein Dimer vorkommen. Dieses Fusionsprotein und damit verwandte Moleküle werden in EP 1 767 546 genauer beschrieben.

[0034] Andere nicht-antikörperartige VEGF-Antagonisten umfassen Antikörper-Mimetika (z.B. Affibody®-Moleküle, Affiline, Affitine, Anticaline, Avimere, Kunitz-Domänenpeptide, und Monokörper) mit VEGF-Antagonistenaktivität. Dies schliesst rekombinante Bindungsproteine ein, die eine Ankyrin-Wiederholungsdomäne umfassen, die VEGF-A bindet und hindert es daran, sich an VEGFR-2 zu binden. Ein Beispiel für solch ein Molekül ist DARPin® MP0112. Die Ankyrin-Bindungsdomäne kann die folgende Aminosäuresequenz haben (SEQ ID NO: 3): GSDLGKKLLEAARAGQDDEVRILMANGADVNTADSTGWTPLHLAVPWGHLEIV EVLLKYGADVNAKDFQGWTPLHLAAAIGHQEIVEVLLKNGADVNAQDKFGKTAF DISIDNGNEDLAEILQKAA

[0035] Rekombinante Bindungsproteine, die eine Ankyrin-Wiederholungsdomäne umfassen, die VEGF-A bindet und daran hindert sich an VEGFR-2 zu binden, werden in WO2010/060 748 und WO2011/135 067 genauer beschrieben.

[0036] Weitere spezifische Antikörper-Mimetika mit einer VEGF-Antagonisten-Aktivität sind das 40 kD schwere pegylierte Anticalin PRS-050 und der Monokörper Angiocept (CT-322).

[0037] Der zuvor erwähnte nicht-antikörperartige VEGF-Antagonist kann modifiziert werden, um dessen pharmakokinetische Eigenschaften oder die Bioverfügbarkeit weiter zu verbessern. Zum Beispiel kann ein nicht-antikörperartiger VEGF-Antagonist chemisch modifiziert werden (z.B. pegyliert), um seine in vivo Halbwertszeit zu verlängern. Alternativ oder zusätzlich kann er durch Glykosylierung oder das Zufügen weiterer Glykosylierungsstellen modifiziert werden, die in der Proteinsequenz des natürlichen Proteins, von dem der VEGF-Antagonist abgeleitet wurde, nicht vorhanden sind.

[0038] Varianten des oben beschriebenen VEGF-Antagonisten, die verbesserte Eigenschaften für die erwünschte Anwendung aufweisen, können durch die Addition oder Deletion von Aminosäuren hergestellt werden. Gewöhnlich werden diese Aminosäuresequenzvarianten eine Aminosäuresequenz aufweisen, die zumindest 60% Aminosäure-Sequenzidentität mit der Aminosäuresequenz SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 2 oder SEQ ID NO: 3, vorzugsweise zumindest 80%, weiter bevorzugt zumindest 85%, weiter bevorzugt zumindest 90% und am meisten bevorzugt zumindest 95% aufweisen, wobei z.B. 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% und 100% eingeschlossen sind. Identität oder Homologie bezüglich dieser Sequenz wird hier definiert als der Prozentsatz der Aminosäurereste in der Kandidatensequenz, die mit SEQ ID 1, SEQ ID: 2 oder SEG ID NO: 3 identisch sind, nach einer Alignement-Anordnung der Sequenzen und einem Einführen von Lücken, falls erforderlich, um den maximalen Prozentsatz an Sequenzidentität zu erreichen, wobei jegliche konservativen Substitutionen als Teil der Sequenzidentität nicht berücksichtigt werden.

[0039] Sequenzidentität kann durch Standardverfahren bestimmt werden, die gewöhnlich verwendet werden, um die Ähnlichkeit der Position von Aminosäuren von zwei Polypeptiden zu vergleichen. Beim Verwenden eines Computerprogramms, wie BLAST oder FASTA, werden zwei Polypeptide durch Alignement angeordnet, um eine optimale Paarung der entsprechenden Aminosäuren zu erzielen (entweder entlang der vollständigen Länge einer oder beider Sequenzen oder entlang eines vorbestimmten Teils einer oder beider Sequenzen). Die Programme stellen standardmässig einen Parameter für den Beginn (engl.: opening penalty) und standardmässig einen Parameter für die Leerstellen (engl.: gap penalty) bereit, und eine Scoring-Matrize, wie PAM 250 [eine Standard-Scoring-Matrize; siehe Dayhoff et al., in «Atlas of Protein Sequence and Structure», Bd. 5, Ergänzungsband 3 (1978)], kann zusammen mit dem Computerprogramm verwendet werden. Zum Beispiel kann die prozentuale Identität anschliessend berechnet werden: Die Gesamtanzahl identischer Paarungen multipliziert mit 100 und anschliessend geteilt durch die Summe der Länge der längeren Sequenz innerhalb des gepaarten Bereichs und die Anzahl der Leerstellen, die in den längeren Sequenzen eingeführt sind, um die beiden Sequenzen durch ein Alignement anzuordnen.

[0040] Vorzugsweise bindet der nicht-antikörperartige VEGF-Antagonist gemäss der Erfindung an VEGF über eine oder mehrere Protein-Domäne(n), die nicht von der Antigen-Bindungsdomäne eines Antikörpers abgeleitet sind. Der nicht-antikörperartige VEGF-Antagonist gemäss der Erfindung ist vorzugsweise proteinös, kann aber Modifikationen einschliessen, die nicht proteinös sind (z. B. Pegylierung, Glykosylierung),

Therapie

[0041] Die erfindungsgemässe Spritze kann verwendet werden, um eine okulare Erkrankung zu behandeln, die eine choroidale Neovaskularisierung, eine altersbedingte Makuladegeneration (sowohl feuchte als auch trockene Formen), ein Makulaödem, das sekundär bei einem retinalen Gefässverschluss (engl.: retinal vein occlusion; RVO) auftritt, einschliesslich einem verzweigten RVO (engl.: branch RVO; bRVO) und einem zentralen RVO (engl.: central RVO; cRVO), eine choroidale Neovaskularisierung, die sekundär bei einer pathologischen Myopie auftritt (PM), ein diabetisches Makulaödem (DME), eine diabetische Retinopathie und eine proliferative Retinopathie einschliesst, aber nicht darauf beschränkt ist.

[0042] Daher stellt die Erfindung ein Verfahren zum Behandeln eines Patienten bereit, der an einer okularen Erkrankung leidet, die ausgewählt ist aus einer choroidalen Neovaskularisierung, einer feuchten altersbedingten Makuladegeneration, einem Makulaödem, das sekundär bei einem retinalen Gefässverschluss (RVO) auftritt, einschliesslich einem verzweigten RVO (BRVO) und einem zentralen RVO (cRVO), einer choroidalen Neovaskularisierung, die sekundär bei einer pathologische Myopie (PM), auftritt, einem diabetischem Makulaödem (DME), einer diabetischen Retinopathie und einer proliferativen Retinopathie, umfassend den Schritt des Verabreichens einer ophthalmischen Lösung an den Patienten unter Verwendung einer vorgefüllten Spritze gemäss der Erfindung. Dieses Verfahren umfasst vorzugsweise ferner einen einleitenden Priming-Schritt, bei dem der Behandelnde den Kolben der vorgefüllten Spritze drückt, um den vorbestimmten Teil des Stoppers an der Füllmarkierung auszurichten.

[0043] In einer Ausführungsform stellt die Erfindung ein Verfahren bereit zur Behandlung einer okularen Erkrankung, die ausgewählt ist aus einer choroidalen Neovaskularisierung, einer feuchten altersbedingten Makuladegeneration, einem Makulaödem, das sekundär bei einem retinalen Gefässverschluss (RVO) auftritt, einschliesslich einem verzweigtem RVO (bRVO) und einem zentralen RVO (cRVO), einer choroidalen Neovaskularisierung, die sekundär zu einer pathologische Myopie (PM) auftritt, einem diabetischen Makulaödem (DME), einer diabetischen Retinopathie und einer proliferativen Retinopathie, umfassend das Verabreichen eines nicht-antikörperartigen VEGF-Antagonisten mit einer vorgefüllten Spritze gemäss der Erfindung, wobei der Patient zuvor eine Behandlung mit einem VEGF-Antikörper-Antagonisten erhalten hat.

Kits

[0044] Ebenso werden Kits bereitgestellt, welche die vorgefüllten Spritzen gemäss der Erfindung umfassen. In einer Ausführungsform umfasst ein solches Kit eine vorgefüllte Spritze gemäss der Erfindung in einer Blisterpackung. Die Blisterpackung kann selbst auf der Innenseite steril sein. In einer Ausführungsform können Spritzen gemäss der Erfindung innerhalb solcher Blisterpackungen platziert werden, um eine Sterilisation zu durchlaufen, z.B. eine abschliessende Sterilisation.

[0045] Ein solches Kit kann ferner eine Nadel zur Verabreichung des VEGF Antagonisten umfassen. Sofern der VEGF-Antagonist intravitreal verabreicht werden soll, ist es typisch eine Nadel mit 30-Gauge x 1⁄2 Inch zu verwenden, obgleich 31-Gauge und 32-Gauge Nadeln verwendet werden können. Für eine intravitreale Verabreichung könnten alternativ 33-Gauge oder 34-Gauge Nadeln verwendet werden. Solche Kits können ferner Gebrauchsanweisungen umfassen. In einer Ausführungsform stellt die Erfindung eine Schachtel bereit, die eine vorgefüllte Spritze gemäss der Erfindung enthält, die innerhalb einer Blisterpackung enthalten ist, eine Nadel und wahlweise Anleitungen zur Verabreichung.

Sterilisation

[0046] Wie oben angemerkt, kann ein abschliessendes Sterilisationsverfahren verwendet werden, um die Spritze zu sterilisieren, und für ein solches Verfahren kann ein bekanntes Verfahren verwendet werden, wie ein Sterilisationsverfahren mittels Ethylenoxid (EtO) oder Wasserstoffperoxid (H2O2). Nadeln, die mit der Spritze verwendet werden sollen, können, wie auch erfindungsgemässe Kits, durch dasselbe Verfahren sterilisiert werden.

[0047] Die Packung wird dem sterilisierenden Gas ausgesetzt, bis die Aussenseite der Spritze steril ist. Nach einem solchen Verfahren kann die äussere Oberfläche der Spritze (während sie in ihrer Blisterpackung ist) für bis zu 6 Monate, 9 Monate, 12 Monate, 15 Monate, 18 Monate, 24 Monate oder länger steril bleiben. Gemäss einer Ausführungsform kann eine Spritze gemäss der Erfindung daher (während sie sich in ihrer Blisterpackung befindet) eine Lagerungsbeständigkeit von bis zu 6 Monaten, 9 Monaten, 12 Monaten, 15 Monaten, 18 Monaten, 24 Monaten oder länger aufweisen. Gemäss einer Ausführungsform weist weniger als eine Spritze aus einer Million nachweisbar Mikroben an der Aussenseite der Spritze nach 18 Monaten Lagerung auf. In einer Ausführungsform ist die vorgefüllte Spritze unter Verwendung von EtO mit einem Sterilitätssicherheitsgrad von mindestens 10<-><6>sterilisiert worden. In einer Ausführungsform ist die vorgefüllte Spritze unter Verwendung von Wasserstoffperoxid mit einem Sterilitätssicherheitsgrad von mindestens 10<-><6>sterilisiert worden. Selbstverständlich ist es ein Erfordernis, dass signifikante Mengen des sterilisierenden Gases nicht in die variable Volumenkammer der Spritze eindringen sollten. Der Begriff «signifikante Mengen», wie hier verwendet, bezieht sich auf eine Menge an Gas, die eine nicht akzeptable Veränderung der ophthalmischen Lösung innerhalb der variablen Volumenkammer verursachen würde. In einer Ausführungsform verursacht das Sterilisierungsverfahren ≤ 10% (vorzugsweise ≤ 5%, ≤ 3%, ≤ 1%) Aikylierung des VEGF-Antagonisten. In einer Ausführungsform ist die vorgefüllte Spritze unter Verwendung von EtO sterilisiert worden, aber die äussere Oberfläche der Spritze weist ≤ 1 ppm, vorzugsweise ≤ 0,2 ppm EtO Rest auf. In einer Ausführungsform ist die vorgefüllte Spritze unter Verwendung von Wasserstoffperoxid sterilisiert worden, aber die äussere Oberfläche der Spritze weist einen Wasserstoffperoxidrest von ≤ 1 ppm, vorzugsweise ≤ 0,2 ppm auf. In einer weiteren Ausführungsform ist die vorgefüllte Spritze unter Verwendung von EtO sterilisiert worden, und der gesamte EtO Rest, der auf der Aussenseite der Spritze und der Innenseite der Blisterpackung gefunden wurde, beträgt ≤ 0,1 mg. In einer anderen Ausführungsform ist die vorgefüllte Spritze unter Verwendung von Wasserstoffperoxid sterilisiert worden, und der gesamte Wasserstoffperoxidrest, der auf der Aussenseite der Spritze und der Innenseite der Blisterpackung gefunden wurde, beträgt ≤ 0,1 mg.

Allgemeines

[0048] Der Begriff «umfassend» bedeutet «einschliessend» als auch «bestehend aus», z.B. kann eine Zusammensetzung, «umfassend» X, ausschliesslich aus X bestehen oder sie kann etwas Zusätzliches einschliessen, z.B. X + Y.

[0049] Der Begriff «etwa» in Bezug auf einen numerischen Wert x bedeutet z.B. x ± 10%.

[0050] Eine Bezugnahme auf eine prozentuale Sequenzidentität zwischen zwei Aminosäuresequenzen bedeutet, dass bei einer Alignement-Anordnung dieser Prozentsatz der Aminosäuren beim Vergleich der zwei Sequenzen derselbe bzw. identisch ist. Diese Alignement-Anordnung und die prozentuale Homologie oder Sequenzidentität kann unter Verwendung von Software-Programmen bestimmt werden, die im Stand der Technik bekannt sind, zum Beispiel jene, die in Abschnitt 7.7.18 der Current Protocols in Molecular Biology (F. M. Ausübet et al., Hrsg., 1987) Ergänzungsband 30 beschrieben sind. Eine bevorzugte Alignement-Anordnung wird durch den Smith-Waterman Homologiesuche-Algorithmus unter Verwendung einer affinen Leerlückensuche mit einem gap open penalty-Parameter von 12 und einem gap extension pena/fy-Parameter von 2, einer BLOSUM-Matrize von 62 bestimmt. Der Smith-Waterman Homologiesuche-Algorithmus wird in Smith & Waterman (1981) Adv. Appl. Math. 2: 482–489 offenbart.

KURZE BESCHREIBUNG DER FIGUREN

[0051] <tb>Fig. 1<SEP>zeigt eine Seitenansicht einer Spritze. <tb>Fig. 2<SEP>zeigt einen Querschnitt einer Spritze in einer Ansicht von oben nach unten. <tb>Fig. 3<SEP>zeigt eine Ansicht eines Kolbens. <tb>Fig. 4<SEP>zeigt einen Querschnitt durch einen Kolben. <tb>Fig. 5<SEP>zeigt einen Stopper.

FORMEN ZUR AUSFÜHRUNG DER ERFINDUNG

[0052] Die Erfindung wird nachfolgend lediglich exemplarisch mit Bezugnahme auf die Zeichnungen weiter beschrieben.

[0053] Fig. 1 zeigt eine Ansicht von einer Seite einer Spritze 1 umfassend einen Körper 2, einen Kolben 4, eine rückwärtige Sperre 6 und eine Abdichtvorrichtung 8.

[0054] Fig. 2 zeigt einen Querschnitt durch die Spritze 1 von Fig. 1 von oben. Die Spritze 1 ist zur Verwendung mit einer ophthalmischen Injektion geeignet. Die Spritze 1 umfasst einen Körper 2, einen Stopper 10 und einen Kolben 4. Die Spritze 1 erstreckt sich entlang einer ersten Achse A. Der Körper 2 umfasst einen Auslass 12 an einem Auslass-Ende 14, und der Stopper 10 ist derart innerhalb von Körper 2 angeordnet, dass eine frontale Oberfläche 16 des Stoppers 10 und der Körper 2 eine variable Volumenkammer 18 definieren. Die variable Volumenkammer 18 enthält ein injizierbares Medikament 20, das eine ophthalmische Lösung umfasst, die einen VEGF-Antagonisten umfasst, wie Ranibizumab. Die injizierbare Lösung 20 kann durch den Auslass 12 mittels einer Bewegung des Stoppers 10 auf das Auslass-Ende 14 hin, herausgedrückt werden, wodurch sich das Volumen der variablen Volumenkammer 18 verringert. Der Kolben 4 umfasst eine Kolbenkontaktfläche 22 an einem ersten Ende 24 und einen Stab 26, der sich zwischen der Kolbenkontaktfläche 22 und einem hinteren Teil 25 erstreckt. Die Kolbenkontaktfläche 22 ist derart angeordnet, dass sie den Stopper 10 berührt, sodass der Kolben 4 dazu verwendet werden kann, um dem Stopper 10 auf das Auslass-Ende 14 des Körpers 2 zu zubewegen. Eine derartige Bewegung verringert das Volumen der variablen Volumenkammer 18 und verursacht, dass die Flüssigkeit darin, durch den Auslass heraus gedrückt wird.

[0055] Die rückwärtige Sperre 6 schliesst sich an den Körper 2 an durch eine Kopplung an einen terminalen Ausleger 28 des Körpers 2. Die rückwärtige Sperre 6 schliesst einen Verbundteil 30 ein, der derart gestaltet ist, um im Wesentlichen zumindest einen Teil des terminalen Auslegers 28 des Körpers 2 zu umgeben. Die rückwärtige Sperre 6 ist derart gestaltet, um an den Körper 2 von der Seite angekoppelt zu werden, indem eine Seite der rückwärtigen Sperre 6 offen bleibt, sodass die rückwärtige Sperre 6 an der Spritze 2 angebracht werden kann.

[0056] Der Körper 2 definiert eine im Wesentlichen zylindrische Bohrung 36, die einen Bohrungsradius aufweist. Der Stab 26 umfasst eine Stabschulter 32, die vom Auslass-Ende 14 weg weist. Die Stabschulter 32 erstreckt sich bis zu einem Stabschulterradius der ersten Achse A, der so ausgebildet ist, dass er geringfügig kleiner ist, als der Bohrungsradius, sodass die Schulter in die Bohrung 36 passt. Die rückwärtige Sperre 6 schliesst eine Schulter 34 der rückwärtigen Sperre ein, die auf das Auslass-Ende 14 hin ausgerichtet ist. Die Schultern 32, 34 sind derart gestaltet, dass sie zusammen im Wesentlichen eine Bewegung des Stabs 26 weg vom Auslass-Ende 14 verhindern, wenn die Schulter 34 der rückwärtigen Sperre und die Stabschulter 32 sich berühren. Die Schulter 34 der rückwärtigen Sperre erstreckt sich von ausserhalb des Bohrungsradius bis zu einem Radius, der geringer ist, als der Radius der Stabschulter, sodass die Stabschulter 32 die Schulter 34 der rückwärtigen Sperre nicht durch eine Bewegung entlang der ersten Achse A übergehen kann. In diesem Fall ist die Stabschulter 32 im Wesentlichen Scheiben- oder ringförmig, und die Schulter 34 der rückwärtigen Sperre schliesst einen Bogen um das hintere Ende 38 des Körpers 2 ein.

[0057] Die rückwärtige Sperre 6 schliesst auch zwei fingerförmige Vorsprünge 40 ein, die sich in entgegengesetzte Richtungen weg vom Körper 2 im Wesentlichen senkrecht zur ersten Achse A erstrecken, um eine manuelle Handhabung der Spritze 1 während der Verwendung zu erleichtern.

[0058] in diesem Beispiel umfasst die Spitze einen 0, 5 ml-Körper 2, der mit zwischen etwa 0,1 und 0,3 ml eines injizierbaren Medikaments 20 gefüllt ist, das eine 10mg/ml injizierbare Lösung umfasst, welche Ranibizumab umfasst. Der Spritzenkörper 2 hat einen inneren Durchmesser von zwischen etwa 4,5 mm und 4,8 mm, eine Länge von zwischen etwa 45 mm und 50 mm.

[0059] Der Kolben 4 und Stopper 10 werden unter Bezugnahme auf die nachfolgende Figuren detaillierter beschrieben.

[0060] Fig. 3 zeigt eine perspektivische Ansicht des Kolbens 4 von Fig. 1 , wobei die Kolbenkontaktfläche 22 am ersten Ende 24 des Kolbens 4 gezeigt ist. Der Stab 26 erstreckt sich vom ersten Ende 24 des hinteren Teils 25. Der hintere Teil 25 schliesst einen scheibenförmigen Ausleger 42 ein, um die Handhabung der Vorrichtung durch den Verwender zu erleichtern. Der Ausleger 42 stellt einen grösseren Oberflächenbereich zur Berührung durch den Verwender bereit als ein blosses Ende des Stabs 26.

[0061] Fig. 4 zeigt einen Querschnitt durch einen Spritzenkörper 2 und einen Stab 26. Der Stab 26 schliesst vier längsverlaufende Lamellen 44 ein, und der Winkel zwischen den Lamellen beträgt 90°.

[0062] Fig. 5 zeigt eine detaillierte Ansicht eines Stoppers 10, wobei eine konisch geformte frontale Oberfläche 16 und drei umlaufende Lamellen 52, 54, 56 um einen im Wesentlichen zylindrischen Körper 58 gezeigt sind. Die axiale Lücke zwischen der ersten Lamelle 52 und der letzten Lamelle 56 beträgt etwa 3 mm. Die hinter Oberfläche 60 des Stoppers 10 schliesst eine im Wesentlichen zentrale Aussparung 62 ein. Die zentrale Aussparung 62 schiesst eine Anfangsbohrung 64 mit einem ersten Durchmesser ein. Die Anfangsbohrung 64 führt von der hinteren Oberfläche 60 in den Stopper 10 zu einer inneren Aussparung 66 mit einem zweiten Durchmesser, der zweite Durchmesser ist grösser als der erste Durchmesser.

Stopperbewegungskräfte

[0063] 0,5 ml Spritzen silikonisiert mit < 100 µg Silikonöl, gefüllt mit Lucentis, die eine von zwei unterschiedlichen Stoppergestaltungen umfassen, wurden auf ihre maximale Losbrech-und Gleitkraft getestet. Vor dem Testen wurden 30 G x 0,5» Nadeln an den Spritzen angebracht. Das Testen wurde bei einer Stoppergeschwindigkeit von 190 mm/min über eine Weglänge von 10,9 mm durchgeführt. Die Stoppergestaltung 2 weist eine Zunahme des Abstands zwischen der vorderen umlaufenden Lamelle und der hinteren umlaufenden Lamelle von 45% auf. <tb><SEP><SEP>Stoppergestaltung 1<SEP>Stoppergestaltung 2 <tb><SEP><SEP>Charge A<SEP>Charge B<SEP>Charge C<SEP>Charge D<SEP>Charge E <tb>Losbrechkraft von Spritzen<SEP>Mittelwert von 10 Spritzen<SEP>2.2 N<SEP>2.3N<SEP>1.9 N<SEP>2.1 N<SEP>2.5 N <tb><SEP>Maximaler Einzelwert<SEP>2.5 N<SEP>2.5N<SEP>2.3 N<SEP>2.6 N<SEP>2.7 N <tb>Gleitkraft<SEP>Mittelwert von 10 Spritzen<SEP>3.1 N<SEP>3.2 N<SEP>3.1 N<SEP>4.1 N<SEP>4.6 N <tb><SEP>Maximaler Einzelwert<SEP>3.5 N<SEP>3.5 N<SEP>3.6 N<SEP>4.7 N<SEP>4.8 N

[0064] Für beide Stoppergestaltungen blieben die durchschnittliche und maximale Losbrechkraft unter 3N. Für beide Stoppergestaltungen blieben die durchschnittliche und maximale Gleitkraft unter 5N.Es versteht sich, dass die Erfindung lediglich exemplarisch beschrieben worden ist und Modifikationen ausgeführt werden können, die innerhalb des Schutzbereichs und Geistes der Erfindung bleiben.

Claims

1. Eine vorgefüllte Spritze, wobei die Spritze einen Glaskörper, einen Stopper und einen Kolben umfasst, der Körper umfasst einen Auslass an einem Auslass-Ende, und der Stopper ist derart innerhalb des Körpers angeordnet, dass eine frontale Oberfläche des Stoppers und der Körper eine variable Volumenkammer beschreiben, aus der eine Flüssigkeit durch den Auslass gedrückt werden kann, der Kolben umfasst eine Kolbenkontaktfläche an einem ersten Ende und einen Stab, der sich zwischen der Kolbenkontaktfläche und einem hinteren Anteil erstreckt, die Kolbenkontaktfläche ist angeordnet, um den Stopper zu berühren, sodass der Kolben dazu verwendet werden kann, den Stopper zum Auslass-Ende des Körpers hin zu drücken, wobei das Volumen der variablen Volumenkammer reduziert wird, dadurch charakterisiert, dass die Flüssigkeit eine ophthalmische Lösung ist, die einen VEGF-Antagonisten umfasst, wobei: (a) die Spritze ein nominales maximales Füllvolumen zwischen 0,5 ml und 1 ml aufweist, (b) die Spritze mit einem Dosisvolumen zwischen 0,03 ml und 0,05 ml der VEGF-Antagonisten-Lösung gefüllt ist, (c) der Spritzenzylinder weniger als etwa 500 µg Silikonöl umfasst, (d) die VEGF-Antagonisten-Lösung nicht mehr als zwei Partikel von ≥ 50 µm im Durchmesser pro ml umfasst,

2. Eine vorgefüllte Spritze gemäss Anspruch 1, wobei die Spritze mit zwischen 0,15 ml und 0,175 ml einer VEGF-Antagonisten-Lösung gefüllt ist.

3. Eine vorgefüllte Spritze gemäss Anspruch 1 oder Anspruch 2, wobei die Spritze mit etwa 0,165 ml einer VEGF-Antagonisten-Lösung gefüllt ist.

4. Eine vorgefüllte Spritze gemäss einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Spritze mit einem Dosisvolumen von etwa 0,05 ml einer VEGF-Antagonisten-Lösung gefüllt ist.

5. Eine vorgefüllte Spritze gemäss einem der vorhergehenden Ansprüche, bei der das Dosisvolumen durch das Volumen der variablen Volumenkammer bestimmt ist, wenn ein vorbestimmter Teil des Stoppers an einer Füllmarke auf der Spritze ausgerichtet ist.

6. Eine vorgefüllte Spritze gemäss einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei der Spritzenzyiinder eine Innenbeschichtung aus Silikonöl mit einer durchschnittlichen Dicke von etwa 450 nm oder weniger, vorzugsweise 400 nm oder weniger, vorzugsweise 350 nm oder weniger vorzugsweise 300 nm oder weniger, vorzugsweise 200 nm oder weniger, vorzugsweise 100 nm oder weniger, vorzugsweise 50 nm oder weniger, vorzugsweise 20 nm oder weniger aufweist.

7. Eine vorgefüllte Spritze gemäss einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei der Spritzenzylinder eine Innenbeschichtung aus weniger als etwa 500 µg Silikonöl, vorzugsweise weniger als etwa 100 µg Silikonöl, vorzugsweise weniger als etwa 50 µg Silikonöl, vorzugsweise weniger als etwa 25 µg Silikonöl, vorzugsweise weniger als etwa 10 µg Silikonöl aufweist.

8. Eine vorgefüllte Spritze gemäss einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei der Spritzenzylinder eine Innenbeschichtung aus mehr als etwa 1 µg, mehr als etwa 3 µg, mehr als etwa 5 µg, mehr als etwa 7 µg oder mehr als etwa 10 µg Silikonöl aufweist.

9. Eine vorgefüllte Spritze gemäss einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei der Spritzenzylinder eine Innenbeschichtung aus 1 µg bis 500 µg, 3 µg bis 200 µg, 5 µg bis 100 µg oder 10 µg bis 50 µg Silikonöl im Zylinder umfasst.

10. Eine vorgefüllte Spritze gemäss einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei das Silikonöl eine DC 365 Emulsion ist.

11. Eine vorgefüllte Spritze gemäss einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei die Spritze frei von Silikonöl ist.

12. Eine vorgefüllte Spritze gemäss einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die VEGF-Antagonisten-Lösung ferner eines oder mehrere umfasst, ausgewählt aus (i) nicht mehr als 5 Partikel von ≥ 25 µm im Durchmesser pro ml und (ii) nicht mehr als 50 Partikel von ≥ 10 µm im Durchmesser pro ml.

13. Eine vorgefüllte Spritze gemäss einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die VEGF-Antagonisten-Lösung USP 789 entspricht.

14. Eine vorgefüllte Spritze gemäss einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei der VEGF-Antagonist ein anti-VEGF Antikörper ist.

15. Eine vorgefüllte Spritze gemäss Anspruch 14, wobei der anti-VEGF Antikörper Ranibizumab ist.

16. Eine vorgefüllte Spritze gemäss Anspruch 15, wobei Ranibizumab eine Konzentration von 10 mg/ml aufweist.

17. Eine vorgefüllte Spritze gemäss einem der Ansprüche 1 bis 13, wobei der VEGF -Antagonist ein nicht-antikörperartiger VEGF-Antagonist ist.

18. Eine vorgefüllte Spritze gemäss Anspruch 17, wobei der nicht-antikörperartiger VEGF-Antagonist Aflibercept oder Conbercept ist.

19. Eine vorgefüllte Spritze gemäss Anspruch 18, wobei der nicht-antikörperartiger VEGF-Antagonist Aflibercept in einer Konzentration von 40 mg/ml ist.

20. Eine vorgefüllte Spritze gemäss einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Spritze eine Stopperlosbrechkraft von weniger als etwa 11 N aufweist.

21. Eine vorgefüllte Spritze gemäss Anspruch 20, wobei die Spritze eine Stopperlosbrechkraft von weniger als etwa 5 N aufweist.

22. Eine vorgefüllte Spritze gemäss einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Spritze eine Stoppergleitkraft von weniger als etwa 11 N aufweist.

23. Eine vorgefüllte Spritze gemäss Anspruch 22, wobei die Spritze eine Stoppergleitkraft von weniger als etwa 5 N aufweist.

24. Eine vorgefüllte Spritze gemäss einem der Ansprüche 20 bis 23, wobei die Stopperlosbrechkraft oder Stoppergleitkraft unter Verwendung einer gefüllten Spritze bei einer Bewegungsgeschwindigkeit des Stoppers von 190 mm/min mit einer 30 Gauge x 0,5 Inch Nadel, die an der Spritze angebracht ist, gemessen wird.

25. Eine Blisterpackung, umfassend eine vorgefüllte Spritze gemäss einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Spritze unter Verwendung von H2O2oder EtO sterilisiert worden ist.

26. Eine Blisterpackung, umfassend eine vorgefüllte Spritze gemäss Anspruch 25, wobei die äussere Oberfläche der Spritze einen EtO oder H2O2Rest von ≥ 1 ppm aufweist.

27. Eine Blisterpackung, umfassend eine vorgefüllte Spritze gemäss Anspruch 25, wobei die Spritze unter Verwendung von EtO oder H2O2sterilisiert worden ist und der gesamte EtO oder H2O2Rest, der auf der Aussenseite der Spritze und der Innenseite der Blisterpackung gefunden wird, ≥ 0,1 mg beträgt.

28. Eine Blisterpackung, umfassend eine vorgefüllte Spritze gemäss einem der Ansprüche 25 bis 27, wobei ≤ 5% des VEGF-Antagonisten alkyliert sind.

29. Eine Blisterpackung, umfassend eine vorgefüllte Spritze gemäss einem der Ansprüche 25 bis 28, wobei die Spritze unter Verwendung von EtO oder H2O2mit einem Sterilitätssicherheitsgrad von mindestens 10 ́6 sterilisiert worden ist.

30. Eine Blisterpackung gemäss einem der Ansprüche 25 bis 29, wobei die vorgefüllte Spritze eine Lagerungsbeständigkeit von bis zu 6 Monaten, 9 Monaten, 12 Monaten, 15 Monaten, 18 Monaten, 24 Monaten oder länger aufweist.

31. Ein Kit umfassend: (i) eine vorgefüllte Spritze gemäss einem der Ansprüche 1 bis 24 oder eine Blisterpackung, umfassend eine vorgefüllte Spritze gemäss einem der Ansprüche 25 bis 30, (ii) eine Nadel, und wahlweise (iii) Anleitungen zur Verabreichung,

32. Ein Kit gemäss Anspruch 31, wobei die Nadel eine 30 Gauge x 0,5 Inch Nadel ist.

33. Eine vorgefüllte Spritze gemäss einem der Ansprüche 1 bis 24 zur Verwendung in der Therapie.

34. Eine vorgefüllte Spritze gemäss einem der Ansprüche 1 bis 24 zur Verwendung in der Behandlung einer okularen Erkrankung, ausgewählt aus choroidaler Neovaskularisierung, feuchter altersbedingter Makuladegeneration, Makulaödem, sekundär bei einem retinalen Gefässverschluss (RVO), einschliesslich einem verzweigten RVO (bRVO) und einem zentralen RVO (cRVO), choroidaler Neovaskularisierung, sekundär bei einer pathologischen Myopie (PM), diabetischem Makulaödem (DME), diabetischer Retinopathie und proliferativer Retinopathie.

35. Ein Verfahren zur Behandlung eines Patienten, der an einer okularen Erkrankung leidet, ausgewählt aus choroidaler Neovaskularisierung, feuchter altersbedingter Makuladegeneration, Makulaödem, sekundär bei einem retinalen Gefässverschluss (RVO), einschliesslich einem verzweigten RVO (bRVO) und einem zentralen RVO (cRVO), choroidaler Neovaskularisierung, sekundär bei einer pathologischen Myopie (PM), diabetischem Makulaödem (DME), diabetischer Retinopathie und proliferativer Retinopathie, umfassend den Schritt des Verabreichens einer ophthalmischen Lösung an den Patienten unter Verwendung einer vorgefüllten Spritze gemäss einem der Ansprüche 1 bis 24.

36. Das Verfahren gemäss Anspruch 35, ferner umfassend einen einleitenden Schritt des Primings, bei dem der Behandelnde den Kolben der vorgefüllten Spritze drückt, um den vorbestimmten Teil des Stoppers an der Füllmarkierung auszurichten.

37. Ein Verfahren gemäss Anspruch 35 oder 36, wobei der verabreichte VEGF-Antagonist ein nicht-antikörperartiger VEGF-Antagonist ist und der Patient zuvor eine Behandlung mit einem antikörperartigen VEGF-Antagonisten erhalten hat.