CH707029B1 - Verfahren zur Behandlung von HCV, umfassend mindestens zwei direkt wirkende antivirale Wirkstoffe, Ribavirin, aber nicht Interferon. - Google Patents

Verfahren zur Behandlung von HCV, umfassend mindestens zwei direkt wirkende antivirale Wirkstoffe, Ribavirin, aber nicht Interferon. Download PDF

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CH707029B1
CH707029B1 CH00095/14A CH952014A CH707029B1 CH 707029 B1 CH707029 B1 CH 707029B1 CH 00095/14 A CH00095/14 A CH 00095/14A CH 952014 A CH952014 A CH 952014A CH 707029 B1 CH707029 B1 CH 707029B1
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Sandeep Dutta
Daniel E Cohen
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Scott C Brun
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Emily O Dumas
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Abstract

Verwendung von mindestens zwei direkt wirkenden antiviralen Wirkstoffen (DAAs) und von Ribavirin zur Herstellung von Zusammensetzungen zur kombinierten oder separaten Verabreichung zur Behandlung von HCV in einem Patienten, der mit HCV-Genotyp 1 infiziert ist, worin die besagten mindestens zwei DAAs PSI-7977 und GS-5885 umfassen, worin die besagte Behandlung die Verabreichung von Interferon nicht einschliesst, und worin die besagte Behandlung 8, 9, 10, 11 oder 12 Wochen andauert.

Description

Beschreibung
[0001 ] Die Anmeldung beansprucht den Nutzen der U.S. vorläufigen Anmeldung Nr. 61/550,352, eingereicht am 21. Oktober 201 1 , der U.S. vorläufigen Anmeldung Nr. 61/562,181 , eingereicht am 21. November 2011 , der U.S. vorläufigen Anmeldung Nr. 61/587,225, eingereicht am 17. Januar 2012, der U.S. vorläufigen Anmeldung Nr. 61/600,276, eingereicht am 17. Februar 2012, der U.S. vorläufigen Anmeldung Nr. 61/619,870, eingereicht am 03. April 2012, der U.S. vorläufigen Anmeldung Nr. 61/656,251 , eingereicht am 06. Juni 2012, und der U.S. vorläufigen Anmeldung Nr. 61/71 1 ,830, eingereicht 2012.
Hintergrund der Erfindung
[0002] Das HCV ist ein RNA-Virus, der zur Gattung Hepacivirus in der Flaviviridae-Familie gehört. Das umhüllte HCV-Virion enthält ein positiv-strängiges RNA-Genom, das alle bekannten virusspezifischen Proteine in einem einzelnen, ununterbrochenen, offenen Leserahmen kodiert. Der offene Leserahmen umfasst ungefähr 9500 Nukleotide und kodiert ein einzelnes grosses Polyprotein von ungefähr 3000 Aminosäuren. Das Polyprotein umfasst ein Kernprotein, Hüllproteine E1 und E2, ein membrangebundenes Protein p7 und die nicht strukturellen Proteine NS2, NS3, NS4A, NS4B, NS5A und NS5B.
[0003] Die chronische HCV-lnfektion ist assoziiert mit einer fortschreitenden Leberpathologie, einschliesslich Zirrhose und hepatozellulärem Karzinom. Chronische Hepatitis C kann behandelt werden mit Peginterferon-alpha in Kombination mit Ribavirin. Es bleiben wesentliche Einschränkungen bezüglich Wirksamkeit und Toleranz, da viele Verwender an mit Interferon assoziierten Nebenwirkungen leiden, und die virale Elimination aus dem Körper ist oftmals unvollständig. Deshalb besteht ein Bedürfnis nach neuen Therapien, um eine HCV-lnfektion zu behandeln.
Gebiet der Erfindung
[0004] Die vorliegende Erfindung betrifft daher die Interferon-freie Behandlung des Hepatitis-C-Virus (HCV), unter Verwendung von mindestens zwei direkt wirkenden antiviralen Wirkstoffen (DAAs) zur Herstellung von Zusammensetzungen zur kombinierten oder separaten Verabreichung für eine solche Behandlung wie in Anspruch 1 definiert.
Kurze Zusammenfassung der Erfindung
[0005] Verfahren zur Behandlung der HCV-lnfektion in einem Subjekt umfassen die Verabreichung von mindestens zwei direkt wirkenden antiviralen Wirkstoffen (DAAs) mit Zusammensetzungen wie in Anspruch 1 definiert und Ribavirin für eine Dauer von nicht mehr als zwölf Wochen. Vorzugsweise ist die Dauer der Behandlung zwölf Wochen. Die Dauer der Behandlung kann auch acht Wochen sein. Vorzugsweise werden die zwei oder mehr direkt wirkenden antiviralen Wirkstoffe (DAAs) und Ribavirin verabreicht in Mengen, die wirksam sind, um eine länger andauernde virologische Reaktion (SVR) bereitzustellen oder ein anderes gewünschtes Wirksamkeitsmass in einem Subjekt zu erzielen. Dem Subjekt wird während des Behandlungsregimes kein Interferon verabreicht. Anders ausgedrückt, schliessen die Verfahren die Verabreichung von Interferon an das Subjekt aus, wodurch die Nebenwirkungen, die mit Interferon assoziiert sind, vermieden werden. Die Verfahren können weiter die Verabreichung eines Cytochrom-P-450-lnhibitors (wie zum Beispiel Ritonavir) an das Subjekt beinhalten, um die Pharmakokinetik oder die Bioverfügbarkeit von einem oder mehreren der DAAs zu verbessern.
[0006] Es werden Verfahren zur Behandlung einer HCV-lnfektion in einem Subjekt bereitgestellt.
[0007] Es werden auch Verfahren zur Behandlung einer Population von Subjekten, die eine HCV-lnfektion haben, bereitgestellt. Die Verfahren umfassen die Verabreichung der mindestens zwei DAAs, gemeinsam mit Ribavirin, an die Subjekte für eine Dauer von nicht mehr als zwölf Wochen. Vorzugsweise werden die mindestens zwei DAAs an die Subjekte in Mengen verabreicht, die wirksam sind, um zu SVR oder einem anderen Wirksamkeitsmass in mindestens ungefähr 50% der Population, vorzugsweise mindestens ungefähr 70% der Population, zu führen.
[0008] In den zuvor genannten Verfahren, ebenso wie in den Verfahren, die hierin unten beschrieben sind, können DAAs gewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Proteaseinhibitoren, Nukleosid- oder Nukleotid-Polymeraseinhibitoren, Nicht-Nukleosid-Polymeraseinhibitoren, NS3B-lnhibitoren, NS4A-lnhibitoren, NS5A-lnhibitoren, NS5B-lnhibitoren, Cyclophilininhibitoren und Kombinationen aus irgendeinem der zuvor genannten. Beispielsweise umfassen die DAAs, die in den vorliegenden Verfahren verwendet werden, mindestens einen HCV-Proteaseinhibitor und mindestens einen HCV-Polymeraseinhibitor. Der HCV-Polymeraseinhibitor kann ein Nukleotid- oder Nukleosid-Polymeraseinhibitor oder ein Nicht-Nukleosid-Polymeraseinhibitor sein. Der HCV-Polymeraseinhibitor kann auch ein Nicht-Nukleotid-Polymeraseinhibitor sein.
[0009] In einigen Ausführungsformen ist der HCV-Proteaseinhibitor der therapeutische Wirkstoff 1 (unten beschrieben) und der HCV-Polymeraseinhibitor ist der therapeutische Wirkstoff 2 und/oder der therapeutische Wirkstoff 3 (auch unten beschrieben).
[0010] In einigen Ausführungsformen umfassen die mindestens zwei DAAs mindestens einen HCV-Proteaseinhibitor und mindestens einen NS5A-lnhibitor. Vorzugsweise ist der HCV-Proteaseinhibitor der therapeutische Wirkstoff 1 und der NS5A-lnhibitor ist der therapeutische Wirkstoff 4.
2 [0011 ] In den zuvor genannten Verfahren, ebenso wie in den hierin beschriebenen Verfahren, können die DAAs und Ribavirin in jeglichen wirksamen Dosierungsschemata und/oder Frequenzen verabreicht werden, zum Beispiel können sie jeweils täglich verabreicht werden. Jeder DAA kann entweder separat oder in Kombination verabreicht werden, und jeder DAA kann mindestens einmal am Tag, mindestens zweimal am Tag oder mindestens dreimal am Tag verabreicht werden. Ähnlich kann das Ribavirin mindestens einmal am Tag, mindestens zweimal am Tag oder mindestens dreimal am Tag verabreicht werden, entweder separat oder in Kombination mit einem oder mehreren der DAAs.
[0012] Die vorliegende Technologie liefert ein Verfahren zur Behandlung einer HCV-lnfektion, umfassend das Verabreichen an ein Subjekt, das dies benötigt, der mindestens zwei DAAs und Ribavirin für eine Dauer von nicht mehr als zwölf Wochen, worin dem Subjekt kein Interferon während dieser Dauer verabreicht wird. In einigen Aspekten werden die mindestens zwei DAAs und Ribavirin in einer Menge verabreicht, die wirksam ist, um zu SVR zu führen. Einige Verfahren umfassen weiter die Verabreichung eines Cytochrom-P-450-lnhibitors an das Subjekt. In einigen Aspekten ist die Dauer nicht mehr als acht Wochen.
[0013] In einigen Aspekten der vorliegenden Technologie umfassen die mindestens zwei direkt wirkenden antiviralen Wirkstoffe (i) Verbindung 1 oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, welche(s) co-verabreicht wird oder co-formuliert wird mit Ritonavir, und (ii) Verbindung 2 oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
[0014] In anderen Aspekten umfassen die mindestens zwei direkt wirkenden antiviralen Wirkstoffe (i) Verbindung 1 oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, welche(s) co-verabreicht oder co-formuliert wird mit Ritonavir, und (ii) Verbindung 3 oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
[0015] In wiederum einem anderen Aspekt umfassen die mindestens zwei direkt wirkenden antiviralen Wirkstoffe (i) Verbindung 1 oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, welche(s) co-verabreicht oder co-formuliert wird mit Ritonavir, und (ii) Verbindung 4 oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
[0016] In wiederum einem anderen Aspekt umfassen die mindestens zwei direkt wirkenden antiviralen Wirkstoffe (i) Verbindung 1 oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, welche(s) co-verabreicht oder co-formuliert wird mit Ritonavir, (ii) Verbindung 2 oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, und (iii) Verbindung 4 oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
[0017] In wiederum einem anderen Aspekt umfassen die mindestens zwei direkt wirkenden antiviralen Wirkstoffe eine Arzneistoffkombination, gewählt aus der Gruppe bestehend aus: einer Kombination aus PSI-7977 und PSI-938, einer Kombination aus BMS-790052 und BMS-650032, einer Kombination aus GS-5885 und GS-9451 , einer Kombination aus GS-5885, GS-9190 und GS-9451 , einer Kombination aus BI-201335 und BI-27127, einer Kombination aus Telaprevir und VX-222, einer Kombination aus PSI-7977 und TMC-435 und eine Kombination aus Danoprevir und R7128. In einem anderen Aspekt umfassen die mindestens zwei direkt wirkenden antiviralen Wirkstoffe eine Kombination aus PSI-7977 und BMS-790052 (Daclatasvir). In wiederum einem anderen Aspekt umfassen die mindestens zwei direkt wirkenden antiviralen Wirkstoffe eine Kombination aus PSI-7977 und BMS-650032 (Asunaprevir). In wiederum einem anderen Aspekt umfassen die mindestens zwei direkt wirkenden antiviralen Wirkstoffe eine Kombination aus PSI-7977, BMS-650032 (Asunaprevir) und BMS-790052 (Daclatasvir). In wiederum einem anderen Aspekt umfassen die mindestens zwei direkt wirkenden antiviralen Wirkstoffe eine Kombination aus TMC-435 und Daclatasvir.
[0018] Die vorliegende Technologie bietet eine Kombination der mindestens zwei DAAs zur Verwendung in der Behandlung einer HCV-lnfektion, worin die Dauer des Behandlungsregimes nicht mehr als zwölf Wochen ist (zum Beispiel ist die Dauer 12 Wochen; oder die Dauer ist 1 1 , 10, 9 oder 8 Wochen). Die Behandlung umfasst die Verabreichung der mindestens zwei DAAs an ein mit HCV infiziertes Individuum. Vorzugsweise ist die Dauer des Behandlungsregimes zwölf Wochen. Die Dauer der Behandlung kann auch zum Beispiel für nicht mehr als acht Wochen andauern (zum Beispiel ist die Dauer 8 Wochen). Die Behandlung schliesst das Verabreichen von Ribavirin ein, aber nicht die Verabreichung von Interferon. Die Behandlung kann auch das Verabreichen von Ritonavir oder einem anderen CYP3A4-lnhibitor (zum Beispiel Cobicistat) einschliessen, wenn einer der DAAs eine pharmakokinetische Steigerung benötigt. Die mindestens zwei DAAs können gleichzeitig oder nacheinander verabreicht werden. Zum Beispiel kann ein DAA einmal täglich verabreicht werden und ein anderer DAA kann zweimal täglich verabreicht werden. Als anderes Beispiel werden die zwei DAAs einmal täglich verabreicht. Wiederum als ein anderes Beispiel werden die zwei DAAs co-formuliert in einer einzelnen Zusammensetzung und gleichzeitig verabreicht (zum Beispiel einmal täglich). Der behandelte Patient ist mit HCV-Genotyp 1 infiziert, wie zum Beispiel Genotyp 1 a oder 1 b. Als wiederum ein anderes nicht einschränkendes Beispiel kann der Patient ein HCV-Behandlungs-naiver Patient sein, ein HCV-Behandlungs-erfahrener Patient, ein Interferon-Non-Responder (zum Beispiel ein Nullresponder, ein partieller Responder oder ein Relapser), oder er kann ein Nicht-Kandidat für eine Interferonbehandlung sein.
[0019] Die vorliegende Technologie bietet eine Kombination aus mindestens zwei DAAs für die Verwendung in der Behandlung einer HCV-lnfektion, worin die Kombination eine Kombination aus PSI-7977 und GS-5885 umfasst. Die Behandlung umfasst das Verabreichen der DAA-Kombination an ein Subjekt, das mit HCV infiziert ist. Die Dauer des Behandlungsregimes ist nicht mehr als zwölf Wochen (zum Beispiel ist die Dauer 12 Wochen, oder die Dauer ist 1 1 , 10, 9 oder 8 Wochen). Zum Beispiel ist die Dauer des Behandlungsregimes nicht mehr als acht Wochen (zum Beispiel ist die Dauer 8 Wochen). Die Behandlung schliesst die Verabreichung von Ribavirin ein, aber nicht von Interferon. Die Behandlung kann
3 die Verabreichung von Ritonavir oder einem anderen CYP3A4-lnhibitor (zum Beispiel Cobicistat) einschliessen, wenn einer der DAAs eine pharmakokinetische Verstärkung benötigt. Die mindestens zwei DAAs können gleichzeitig oder nacheinander verabreicht werden. Zum Beispiel kann ein DAA einmal täglich verabreicht werden, und ein anderer DAA kann zweimal täglich verabreicht werden. Als ein anderes Beispiel können die zwei DAAs einmal täglich verabreicht werden. Als wiederum ein anderes Beispiel sind die zwei DAAs co-formuliert in einer einzigen Zusammensetzung und werden gleichzeitig (zum Beispiel einmal täglich) verabreicht. Als ein nicht einschränkendes Beispiel ist der behandelte Patient mit HCV-Genotyp 1 , wie zum Beispiel Genotyp 1 a oder 1 b, infiziert. Als wiederum ein anderes nicht einschränkendes Beispiel kann der Patient ein HCV-Behandlungs-naiver Patient sein, ein HCV-Behandlungs-erfahrener Patient, ein Interferon-NonResponder (zum Beispiel ein Nullresponder), oder kein Kandidat für eine Interferonbehandlung.
[0020] Die vorliegende Technologie bietet eine Kombination aus PSI-7977 und GS-5885 für die Verwendung in der Behandlung einer HCV-lnfektion. Die Behandlung umfasst das Verabreichen der DAA-Kombination an ein Subjekt, das mit HCV infiziert ist. Die Dauer des Behandlungsregimes ist zum Beispiel 12 oder 10 Wochen. Die Dauer des Behandlungsregimes kann auch weniger als 10 Wochen sein. Die Behandlung schliesst das Verabreichen von Ribavirin ein, aber nicht von Interferon. Die Behandlung kann das Verabreichen von Ritonavir oder einem anderen CYP3A4-lnhibitor (zum Beispiel Cobicistat) einschliessen, wenn einer der DAAs eine pharmakokinetische Verstärkung benötigt. Die zwei DAAs können gleichzeitig oder nacheinander verabreicht werden. Zum Beispiel kann ein DAA einmal täglich verabreicht werden, und der andere DAA kann zweimal täglich verabreicht werden. Als ein anderes Beispiel werden die zwei DAAs einmal täglich verabreicht. Als wiederum anderes Beispiel sind die zwei DAAs co-formuliert in einer einzigen Zusammensetzung und werden gleichzeitig verabreicht (zum Beispiel einmal täglich). Als ein nicht einschränkendes Beispiel ist der behandelte Patient mit HCV Genotyp 1 , wie zum Beispiel Genotyp 1 a oder 1 b, infiziert. Als wiederum anderes nicht einschränkendes Beispiel kann der Patient ein HCV-Behandlungs-naiver Patient sein, ein HCV-Behandlungs-erfahrener Patient, ein Interferon-Non-Responder (zum Beispiel ein Nullresponder), oder kein Kandidat für eine Interferonbehandlung. In wiederum einem anderen Beispiel dauert die Behandlung für 12 Wochen an, und das behandelte Subjekt ist ein naiver Patient, infiziert mit HCV-Genotyp 1. In wiederum einem anderen Beispiel dauert die Behandlung für 12 Wochen an, und das behandelte Subjekt ist ein Non-Responder (zum Beispiel ein Nullresponder), infiziert mit HCV-Genotyp 1.
[0021 ] Die vorliegende Erfindung ermöglicht ein Verfahren zur Behandlung einer HCV-lnfektion, worin die Verfahren das Verabreichen der mindestens zwei direkt wirkenden antiviralen Wirkstoffe (DAAs) und von Ribavirin an ein Subjekt, das dies benötigt, umfassen, und die Behandlung schliesst nicht die Verabreichung von Interferon an das Subjekt ein. Die Behandlung kann, zum Beispiel und ohne Einschränkung, für nicht mehr als 12 Wochen andauern, wie zum Beispiel 8, 9, 10, 11 oder 12 Wochen. Vorzugsweise dauert die Behandlung 12 Wochen. Die Behandlung kann auch 8 Wochen dauern. Das behandelte Subjekt kann zum Beispiel ein HCV-Behandlungs-naiver Patient sein. Das Subjekt kann auch ein Behandlungs-erfahrener Patient sein, oder ein Interferon-Non-Responder (zum Beispiel, ein Nullresponder). Das behandelte Subjekt ist infiziert mit HCV-Genotyp 1 , zum Beispiel HCV-Genotyp 1 a.
[0022] Gemäss der Erfindung umfassen die mindestens zwei DAAs PSI-7977 und GS-5885. Die Behandlung kann zum Beispiel und ohne Einschränkung für nicht mehr als 12 Wochen andauern, wie zum Beispiel 8, 9, 10, 1 1 oder 12 Wochen. Vorzugsweise dauert die Behandlung 12 Wochen. Die Behandlung kann auch 8 Wochen dauern. Das behandelte Subjekt kann zum Beispiel ein Behandlungs-naiver Patient sein. Das Subjekt kann auch ein Behandlungs-erfahrener Patient sein, oder ein Interferon-Non-Responder (zum Beispiel ein Nullresponder). Das behandelte Subjekt ist infiziert mit HCV-Genotyp 1 , zum Beispiel HCV-Genotyp 1 a.
[0023] Ein Behandlungsregime der vorliegenden Technologie stellt im Allgemeinen ein komplettes Behandlungsregime dar, das heisst, es ist kein nachfolgendes Interferon-enthaltendes Regime beabsichtigt. Somit schliesst eine Behandlung oder eine Verwendung, die hierin beschrieben ist, im Allgemeinen keine nachfolgende Interferon-enthaltende Behandlung ein.
[0024] Andere Merkmale, Objekte und Vorteile der vorliegenden Erfindung sind aus der folgenden ausführlichen Beschreibung ersichtlich. Es sollte jedoch verstanden werden, dass die ausführliche Beschreibung zwar bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung zeigt, aber nur zur Veranschaulichung geliefert wird, nicht zur Einschränkung. Verschiedene Änderungen und Modifikationen innerhalb des Schutzumfangs der Erfindung werden denjenigen, die im Fachgebiet bewandert sind, aus der ausführlichen Beschreibung ersichtlich werden.
Kurze Beschreibung der Zeichnungen [0025]
Fig. 10 zeigt den vorausgesagten Medianwert von SVR-Raten für verschiedene Behandlungsdauern eines 3-DAARegimes, enthaltend Verbindung in Kombination mit Ritonavir, das heisst 1/r, Verbindung 4 und PSI-7977.
Fig. 1 1 zeigt den vorausgesagten Medianwert und 90% Konfidenzintervall des SVR-Prozentsatzes für verschiedene Behandlungsdauern eines 1 -DAA-Regimes, enthaltend PSI-7977 und Ribavirin.
4 Fig. 12 zeigt den vorausgesagten Medianwert und 90% Konfidenzintervall des SVR-Prozentsatzes für verschiedene Behandlungsdauern eines 2-DAA-Regimes, enthaltend Daclatasvir (BMS-790 052) 60 mg QD und PSI-7977 400 mg QD.
Fig. 13 zeigt den vorausgesagten Medianwert und 90% Konfidenzintervall des SVR-Prozentsatzes für verschiedene Behandlungsdauern eines 2-DAA-Regimes, enthaltend TMC-435 150 mg QD und PSI-7977 400 mg QD.
Fig. 15 zeigt den vorausgesagten Medianwert und 90% Konfidenzintervall des SVR-Prozentsatzes für verschiedene Behandlungsdauern eines 2-DAA-Regimes, enthaltend GS-9190 (Tegobuvir) 30 mg BID + GS-9451 200 mg QD + GS-5885 90 mg QD.
Fig. 16 zeigt den vorausgesagten Medianwert und 90% Konfidenzintervall des SVR-Prozentsatzes für verschiedene Behandlungsdauern der folgenden DAA-Comboregimes: (1 ) GS-9451 200 mg QD + GS-7977 (PSI-7977) 400 mg QD; (2) GS-5885 90 mg QD + GS-7977 (PSI-7977) 400 mg QD und (3) GS-9451 200 mg QD + GS5885 90 mg QD + GS-7977 (PSI-7977) 400 mg QD.
Ausführliche Beschreibung der Erfindung
[0026] Die vorliegenden Verfahren können das Verabreichen von therapeutischem Wirkstoff 1 an ein Subjekt einschliessen. Therapeutischer Wirkstoff 1 ist Verbindung 1
H'<">V oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon. Verbindung 1 ist auch bekannt als (2R, 6S, 13aS, 14aR, 16aS, Z)-N(Cyclopropylsulfonyl)-6-(5-methylpyrazin-2-carboxamido)-5, 16-dioxo-2-(phenanthridin-6-yloxy)-1 , 2, 3, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 1 1 , 13a, 14, 14a, 15, 16, 16a-hexadecahydrocyclopropa[e]pyrrolo[1 ,2-a] [1 , 4]diazacyclopentadecin-14a-carboxamid. Verbindung 1 ist ein potenter HCV-Proteaseinhibitor. Die Synthese und Formulierung der Verbindung 1 sind beschrieben in U.S. -Patentanmeldung Veröffentlichungsnr. 2010/0144 608, U.S. vorläufige Anmeldung mit der Seriennr. 61/339,964, eingereicht am 10. März 2010, und U.S. -Patentanmeldung Veröffentlichungsnr. 201 1/0 312 973, eingereicht am 08. März 201 1. Alle diese Anmeldungen sind hierin durch die Bezugnahme in ihrer Vollständigkeit eingeschlossen. Therapeutischer Wirkstoff 1 schliesst verschiedene Salze der Verbindung 1 ein. Therapeutischer Wirkstoff 1 kann in jeder geeigneten Menge verabreicht werden, wie zum Beispiel in Dosen von ungefähr 0,01 bis ungefähr 50 mg/kg Körpergewicht, alternativ von ungefähr 0, 1 bis ungefähr 25 mg/kg Körpergewicht. Als nicht einschränkende Beispiele kann der therapeutische Wirkstoff 1 in einer gesamten täglichen Dosis von ungefähr 50 mg bis ungefähr 250 mg, vorzugsweise von ungefähr 100 mg bis ungefähr 250 mg verabreicht werden, und dies schliesst Folgendes ein, ist aber nicht darauf beschränkt: zum Beispiel ungefähr 50 mg, ungefähr 75 mg, ungefähr 100 mg, ungefähr 125 mg, ungefähr 150 mg, ungefähr 175 mg, ungefähr 200 mg, ungefähr 225 mg, ungefähr 250 mg und geeignete Mengen dazwischen.
[0027] Ritonavir oder ein anderer Inhibitor von Cytochrom P-450 wird vorzugsweise co-verabreicht mit dem therapeutischen Wirkstoff 1 , um die Pharmakokinetik der Verbindung 1 zu verbessern.
[0028] Die vorliegenden Verfahren können das Verabreichen von therapeutischem Wirkstoff 2 an ein Subjekt einschliessen. Der therapeutische Wirkstoff 2 ist Verbindung 2 oder ein Salz davon.
Verbindung 2
[0029] Verbindung 2 ist auch bekannt als N-(6-(3-tert-Butyl-5-(2,4-dioxo-3,4-dihydropyrimidin-1 (2H)-yl)-2methoxyphenyl)naphthalen-2-yl)methansulfonamid. Wie beschrieben in, zum Beispiel, der internationalen Veröffentlichungsnr. WO 2009/039 127, schliesst der therapeutische Wirkstoff 2 verschiedene Salze von Verbindung 2 ein, wie zum Beispiel Natriumsalze, Kaliumsalze und Cholinsalze. Der therapeutische Wirkstoff 2 schliesst auch kristalline Formen von Verbindung 2 und ihre Salze, wie zum Beispiel Solvat, Hydrat und Lösungsmittel-freie kristalline Formen von Verbindung 2 und ihren Salzen ein. Zusammensetzungen, die den therapeutischen Wirkstoff 2 umfassen, können hergestellt werden wie beschrieben in, zum Beispiel, der internationalen Veröffentlichungsnr. WO 2009/039 127, welche hierin durch die Bezugnahme eingeschlossen ist.
[0030] Der therapeutische Wirkstoff 2 kann als eine freie Säure, ein Salz oder eine spezielle kristalline Form der Verbindung 2 verabreicht werden. In einigen Ausführungsformen wird der therapeutische Wirkstoff 2 als ein Natriumsalz verab-
5 reicht. Der therapeutische Wirkstoff 2 kann in jeder geeigneten Menge verabreicht werden, wie zum Beispiel in Dosen von ungefähr 5 mg/kg bis ungefähr 30 mg/kg. Als nicht einschränkende Beispiele kann der therapeutische Wirkstoff 2 in einer gesamten täglichen Dosis von ungefähr 300 mg bis ungefähr 1800 mg, oder ungefähr 400 mg bis ungefähr 1600 mg, oder von ungefähr 600 mg bis ungefähr 1800 mg, oder von ungefähr 800 mg bis ungefähr 1600 mg, oder irgendwelchen Mengen dazwischen verabreicht werden. In einigen Ausführungsformen ist die gesamte tägliche Dosierungsmenge für den therapeutischen Wirkstoff 2 ungefähr 600 mg. In einigen Ausführungsformen ist die gesamte tägliche Dosierungsmenge für den therapeutischen Wirkstoff 2 ungefähr 800 mg. In einigen Ausführungsformen ist die gesamte tägliche Dosierungsmenge für den therapeutischen Wirkstoff 2 ungefähr 1200 mg. In einigen Ausführungsformen ist die gesamte tägliche Dosierungsmenge für den therapeutischen Wirkstoff 2 ungefähr 1600 mg.
[0031 ] Die vorliegenden Verfahren können das Verabreichen von therapeutischem Wirkstoff 3 oder einem Salz davon an ein Subjekt einschliessen. Der therapeutische Wirkstoff 3 ist Verbindung 3 oder ein Salz davon.
Verbindung 3
[0032] Verbindung 3 ist auch bekannt als (E)-N-(4-(3-tert-Butyl-5-(2,4-dioxo-3,4-dihydropyrimidin-1 (2H)-yl)-2methoxystyryl)phenyl)methansulfonamid. Wie beschrieben in, zum Beispiel, der internationalen Veröffentlichungsnr. WO 2009/039 127, schliesst der therapeutische Wirkstoff 3 verschiedene Salze der Verbindung 3, wie zum Beispiel Natriumsalze, Kaliumsalze und Cholinsalze, ein. Der therapeutische Wirkstoff 3 schliesst auch kristalline Formen der Verbindung 3 und ihre Salze, wie zum Beispiel Solvat, Hydrat und Lösungsmittel-freie kristalline Formen der Verbindung 3 und ihren Salzen ein. Zusammensetzungen, die den therapeutischen Wirkstoff 3 umfassen, können hergestellt werden wie beschrieben in, zum Beispiel, der internationalen Veröffentlichungsnr. WO 2009/039 127, welche hierin durch die Bezugnahme eingeschlossen ist.
[0033] Der therapeutische Wirkstoff 3 kann als eine freie Säure, ein Salz oder eine spezielle kristalline Form der Verbindung 3 verabreicht werden. In einigen Ausführungsformen wird Verbindung 3 als ein Kaliumsalz verabreicht. Der therapeutische Wirkstoff 3 kann in jeder geeigneten Menge verabreicht werden, wie zum Beispiel in Dosen von ungefähr 0,5 mg/kg bis ungefähr 15 mg/kg oder von ungefähr 1 mg/kg bis ungefähr 10 mg/kg. Als nicht einschränkende Beispiele kann der therapeutische Wirkstoff 3 in einer gesamten täglichen Dosis von ungefähr 100 mg bis ungefähr 600 mg verabreicht werden. In einigen Ausführungsformen ist die gesamte tägliche Dosierungsmenge für den therapeutischen Wirkstoff 3 ungefähr 300 mg. In einigen Ausführungsformen ist die gesamte tägliche Dosierungsmenge für den therapeutischen Wirkstoff 3 ungefähr 320 mg. In einigen Ausführungsformen ist die gesamte tägliche Dosierungsmenge für den therapeutischen Wirkstoff 3 ungefähr 400 mg. In einigen Ausführungsformen ist die gesamte tägliche Dosierungsmenge für den therapeutischen Wirkstoff 3 ungefähr 600 mg.
[0034] Die vorliegenden Verfahren können das Verabreichen des therapeutischen Wirkstoffs 4 oder eines Salzes davon an ein Subjekt einschliessen. Der therapeutische Wirkstoff 4 ist Verbindung 4 oder ein Salz davon.
Verbindung 4
[0035] Verbindung 4 ist auch bekannt als Dimethyl (2S,2<'>S)-1 , 1<'>-((2S,2<'>S)-(4,4<'>-((2S,5S)-1 -(4-tert-butylphenyl)pyrrolidin2,5-diyl)bis(4,1 -phenylen))bis(azandiyl)bis(oxomethylen)bis(pyrrolidin-2, 1 diyl)bis(3-methyl-1 -oxobutan-2,1 diyljdicarbamat. Verbindung 4 kann hergestellt werden, wie beschrieben in, zum Beispiel, U.S. -Veröffentlichungsnr. 2010/ 0 317 568, welche hierin durch die Bezugnahme eingeschlossen ist.
[0036] Therapeutischer Wirkstoff 4 kann als eine freie Säure oder eine Salzform verabreicht werden. Therapeutischer Wirkstoff 4 kann in jeder geeigneten Menge verabreicht werden, wie zum Beispiel in Dosen von ungefähr 0,1 mg/kg bis ungefähr 200 mg/kg Körpergewicht, oder von ungefähr 0,25 mg/kg bis ungefähr 100 mg/kg, oder von ungefähr 0,3 mg/kg bis ungefähr 30 mg/kg. Als nicht einschränkende Beispiele kann der therapeutische Wirkstoff 4 in einer gesamten täglichen Dosis von ungefähr 5 mg bis ungefähr 300 mg oder von ungefähr 25 mg bis ungefähr 200 mg oder von ungefähr 25 mg bis ungefähr 50 mg oder in jeglichen Mengen dazwischen verabreicht werden. In einigen Ausführungsformen ist die gesamte tägliche Dosierungsmenge für den therapeutischen Wirkstoff 4 ungefähr 25 mg.
[0037] Die mindestens zwei DAAs können gemeinsam mit Ribavirin oder einem Prodrug davon in derselben oder in separaten pharmazeutischen Zusammensetzungen verabreicht werden. Ribavirin kann jede beliebige geeignete Form oder Formulierung von Ribavirin einschliessen. Exemplarische Formulierungen von Ribavirin schliessen COPEGUS<®>, REBETOL<®>und RIBASPHERE<®>ein. Ein exemplarisches Prodrug von Ribavirin ist Taribavirin, das den chemischen Namen 1 -ßD-Ribofuranosyl-1 ,2,4-triazol-3-carboxamidin hat. Ribavirin und Taribavirin können gemäss der Ribavirin- und TaribavirinVerabreichung verabreicht werden, die im Fachgebiet gut bekannt ist. In manchen Ausführungsformen wird COPEGUS<®>oder REBETOL<®>in einer täglichen Dosiermenge von ungefähr 500 mg bis ungefähr 1500 mg in einer Dosis oder in geteilten Dosen verabreicht. In manchen Ausführungsformen wird COPEGUS<®>oder REBETOL<®>in einer täglichen Dosiermenge von ungefähr 800 mg verabreicht. In manchen Ausführungsformen wird REBETOL<®>in einer täglichen Dosiermenge von ungefähr 1000 mg verabreicht. In manchen Ausführungsformen wird COPEGUS<®>oder REBETOL<®>in einer täglichen Dosiermenge von ungefähr 1200 mg verabreicht. In manchen Ausführungsformen wird REBETOL<®>in einer täglichen Dosiermenge von ungefähr 1400 mg verabreicht. Geeignete Dosen von Ribavirin hängen vom Gewicht des Individuums ab und betragen zum Beispiel ungefähr 1000-1200 mg. Geeignete tägliche Gesamt-Dosierungen von Ribavirin schliessen
6 Folgendes ein, sind aber nicht darauf beschränkt: ungefähr 400 mg bis ungefähr 1400 mg pro Tag, alternativ ungefähr 800 mg bis ungefähr 1400 mg pro Tag, alternativ ungefähr 400 mg bis ungefähr 1200 mg, alternativ ungefähr 800 mg bis ungefähr 1200 mg.
[0038] Der derzeitige Pflegestandard (Standard of care, SOC) für die Behandlung von HCV schliesst einen Behandlungsweg von Interferon, zum Beispiel pegyliertem Interferon (zum Beispiel pegyliertes lnterferon-alpha-2a oder pegyliertes lnterferon-alpha-2b, wie zum Beispiel PEGASYS von Roche, oder PEG-INTRON von Schering-Plough) und dem antiviralen Arzneistoff Ribavirin (zum Beispiel COPEGUS von Roche, REBETOL von Schering-Plough, oder RIBASPHERE von Three Rivers Pharmaceuticals) ein. Die Behandlung dauert oft für 24-48 Wochen an, abhängig vom Hepatitis-C-Virus-Genotyp. Andere Interferone schliessen Folgendes ein, sind aber nicht darauf beschränkt: lnterferon-alpha-2a (zum Beispiel Roferon-A von Roche), lntereron-alpha-2b (zum Beispiel Intron-A von Schering-Plough) und lnterferon-Alfacon-1 (Consensus Interferon) (zum Beispiel Infergen von Valeant). Weniger als 50% der Patienten mit chronischer HCV-lnfektion mit Genotyp-1 -Virus reagieren auf diese Therapie. Des Weiteren hat die Interferontherapie viele Nebenwirkungen, die die Patientencompliance erschweren und zu einer frühzeitigen Unterbrechung der Behandlung führen.
[0039] Die Interferon/Ribavirin-basierte Behandlung kann physisch fordernd sein und kann in einigen Fällen zu temporärer Behinderung führen. Ein wesentlicher Anteil von Patienten wird eine Palette von Nebenwirkungen erfahren, im Bereich von einem «grippeähnlichen» Syndrom (am häufigsten, erfahren für ein paar Tage nach der wöchentlichen Injektion von Interferon) bis zu schweren Nebenwirkungen einschliesslich Anämie, kardiovaskulären Vorkommnissen und psychiatrischen Problemen, wie zum Beispiel Suizid oder Suizidgedanken. Letztere werden verschlimmert durch den allgemeinen physiologischen Stress, der von den Patienten erfahren wird. Ribavirin besitzt auch eine Anzahl an Nebenwirkungen, einschliesslich Anämie, hoher Pillenlast (zum Beispiel 5-6 Pillen am Tag Split BID) und die Einschränkung der Verwendung aufgrund von Teratogenität bei Frauen im gebärfähigen Alter.
[0040] Die vorliegenden Verfahren liefern eine effektive Behandlung der HCV-lnfektion ohne die Verwendung von Interferon und für einen kürzeren Zeitraum, wie zum Beispiel eine Behandlungsdauer von nicht mehr als zwölf Wochen, alternativ nicht mehr als elf Wochen, alternativ nicht mehr als zehn Wochen, alternativ nicht mehr als neun Wochen, alternativ nicht mehr als acht Wochen.
[0041 ] In einigen Ausführungsformen liefert die vorliegende Technologie Verfahren zur Behandlung einer HCV-lnfektion in einem Subjekt, die das Verabreichen der mindestens zwei DAAs mit Ribavirin in der Abwesenheit von Interferon für eine Dauer von nicht mehr als zwölf Wochen, alternativ nicht mehr als acht Wochen, umfassen. Anders gesagt, schliessen die vorliegenden Verfahren Interferon aus, das heisst, das Subjekt erhält kein Interferon für die Dauer der Behandlung. Die mindestens zwei DAAs können co-verabreicht werden oder sie können unabhängig verabreicht werden (mit derselben oder unterschiedlichen Dosierungsfrequenzen) und können einmal am Tag, alternativ zweimal am Tag, alternativ dreimal am Tag verabreicht werden.
[0042] In einigen Ausführungsformen umfassen die Behandlungsverfahren die tägliche Verabreichung der zwei oder mehr DAAs, worin ein erster DAA einmal am Tag, zweimal am Tag, oder dreimal am Tag verabreicht werden kann und ein zweiter DAA einmal am Tag, zweimal am Tag oder dreimal am Tag verabreicht werden kann. In einigen Ausführungsformen kann ein dritter DAA einmal am Tag, zweimal am Tag, oder dreimal am Tag verabreicht werden. Die DAAs können co-verabreicht werden oder zu unterschiedlichen Zeiten oder Häufigkeiten verabreicht werden. Vorzugsweise werden in den Verfahren mindestens zwei DAAs und Ribavirin in wirksamen Mengen verabreicht, um ein gewünschtes Wirksamkeitsmass in dem Subjekt bereitzustellen. Vorzugsweise hat die Behandlung verminderte Nebenwirkungen, verglichen mit Interferon-enthaltenden Behandlungen.
[0043] Verschiedene Massstäbe können verwendet werden, um die Wirksamkeit der vorliegenden Verfahren der HCV-Behandlung auszudrücken. Eine solche Massgabe ist die schnelle virologische Reaktion (rapid virological response, RVR), was bedeutet, dass HCV in dem Subjekt nach 4 Wochen Behandlung nicht nachweisbar ist, zum Beispiel nach 4 Wochen der Verabreichung von zwei oder mehreren der DAAs und Ribavirin. Eine andere Massgabe ist die frühe virologische Reaktion (early virological response, EVR), was bedeutet, dass das Subjekt eine >2logi0-Reduktion in der viralen Belastung nach 12 Wochen Behandlung aufweist. Eine andere Massgabe ist die komplette EVR (cEVR), was bedeutet, dass der HCV in dem Serum des Subjekts nach 12 Wochen Behandlung nicht nachweisbar ist. Eine andere Massgabe ist die erweiterte RVR (eRVR), was ein Erzielen von RVR und cEVR bedeutet, d.h., HCV ist in Woche 4 und 12 nicht nachweisbar. Eine andere Massgabe ist das Vorhandensein oder die Abwesenheit von detektierbarem Virus am Ende der Therapie (EOT). Eine andere Massgabe ist SVR, was, wie hierin verwendet, bedeutet, dass der Virus am Ende der Therapie und für mindestens 8 Wochen nach dem Ende der Therapie (SVR8) nicht nachweisbar ist; vorzugsweise ist der Virus am Ende der Therapie und für mindestens 12 Wochen nach dem Ende der Therapie (SVR12) nicht nachweisbar; stärker bevorzugt ist der Virus am Ende der Therapie und für mindestens 16 Wochen nach dem Ende der Therapie (SVR16) nicht nachweisbar; und höchst bevorzugt ist der Virus am Ende der Therapie und für mindestens 24 Wochen nach dem Ende der Therapie (SVR24) nicht nachweisbar. SVR24 wird oft als eine funktionelle Definition der Heilung angesehen; und eine hohe Rate von SVR bei weniger als 24 Wochen nach der Behandlung (zum Beispiel SVR8 oder SVR12) kann prognostisch für eine hohe Rate von SVR24 sein. In ähnlicher Weise kann eine hohe Rate von SVR bei weniger als 12 Wochen nach der Behandlung (zum Beispiel SVR4 oder SVR8) prognostisch für eine hohe Rate von SVR12 sein. Eine hohe Rate von EOT (zum Beispiel bei Woche 8 oder Woche 12) kann auch auf eine signifikante Rate von SVR12 oder SVR24 hinweisen.
7 [0044] In einigen Ausführungsformen sind die Mengen der zwei oder mehreren DAAs und Ribavirin und/oder die Dauer des Behandlungsregimes der zwei oder mehr DAAs und Ribavirin wirksam, um ein RVR in einem Subjekt, oder ein EVR in einem Subjekt, oder ein cEVR in einem Subjekt, oder ein eRVR in einem Subjekt, oder eine Abwesenheit von detektierbarem EOT in einem Subjekt zu liefern. In einigen Ausführungsformen umfassen die vorliegenden Verfahren die Behandlung einer Population von Subjekten, die eine HCV-lnfektion haben (zum Beispiel Behandlungs-naive Subjekte), und die Verfahren umfassen das Verabreichen der mindestens zwei DAAs und Ribavirin an die Subjekte für eine Dauer von nicht mehr als 12 Wochen, oder für eine andere Dauer, die hierin offenbart ist, worin die mindestens zwei DAAs und Ribavirin in Mengen an die Subjekte verabreicht werden, die wirksam sind, um ein SVR bereitzustellen (zum Beispiel SVR nach 8 Wochen nach der Behandlung, oder SVR nach 24 Wochen nach der Behandlung) in mindestens ungefähr 70% der Population, alternativ in mindestens ungefähr 75% der Population, alternativ in mindestens ungefähr 80% der Population, alternativ in mindestens ungefähr 85% der Population, alternativ in mindestens ungefähr 90% der Population, alternativ in mindestens ungefähr 95% der Population, alternativ ungefähr 100% der Population. In einigen Ausführungsformen umfassen die vorliegenden Verfahren die Behandlung einer Population von IFN-erfahrenen Subjekten (zum Beispiel Interferon-Non-Respondern), die eine HCV-lnfektion haben, und die Verfahren umfassen das Verabreichen der mindestens zwei DAAs und Ribavirin an die Subjekte für eine Dauer von nicht mehr als 12 Wochen oder für eine andere Dauer, die hierin offenbart ist, worin die mindestens zwei DAAs und Ribavirin an die Subjekte in Mengen verabreicht werden, die wirksam sind, um eine SVR zu liefern (zum Beispiel SVR nach 8 Wochen nach der Behandlung, oder SVR nach 24 Wochen nach der Behandlung) in mindestens ungefähr 50% der Population, alternativ in mindestens ungefähr 55% der Population, alternativ in mindestens ungefähr 60% der Population, alternativ in mindestens ungefähr 65% der Population. In anderen Ausführungsformen sind die Menge der DAAs und von Ribavirin und die Dauer der Behandlung wirksam, um einen oder mehrere einer SVR (zum Beispiel SVR nach 8 Wochen nach der Behandlung oder SVR nach 24 Wochen nach der Behandlung), einer RVR, einer EVR, einer cEVR, einer eRVR, oder einer Abwesenheit von detektierbarem Virus bei EOT, in mindestens ungefähr 50% der Population, alternativ in mindestens ungefähr 55%, in mindestens ungefähr 60% der Population, alternativ in mindestens ungefähr 65% der Population, alternativ in mindestens ungefähr 70% der Population, alternativ in mindestens ungefähr 75% der Population, alternativ in mindestens ungefähr 80% der Population, alternativ in mindestens ungefähr 85% der Population, alternativ in mindestens ungefähr 90% der Population, alternativ in mindestens ungefähr 95% der Population, alternativ in ungefähr 100% der Population zu liefern. Zum Beispiel umfassen die vorliegenden Verfahren das Verabreichen von mindestens zwei DAAs und Ribavirin in Mengen und für eine Dauer, die wirksam sind, um ein SVR (zum Beispiel SVR nach 8 Wochen nach der Behandlung oder SVR nach 24 Wochen nach der Behandlung) in einem Subjekt zu liefern. In einigen Ausführungsformen liefert die vorliegende Technologie eine SVR (zum Beispiel SVR nach 8 Wochen nach der Behandlung oder SVR nach 24 Wochen nach der Behandlung) in mindestens ungefähr 50% der Population, alternativ in mindestens ungefähr 55% der Population, in mindestens ungefähr 60% der Population, vorzugsweise in mindestens ungefähr 65% der Population, vorzugsweise in mindestens ungefähr 70% der Population, vorzugsweise mindestens ungefähr 75% der durch solche hierin beschriebenen Verfahren behandelten Patienten, stärker bevorzugt in mindestens 80% der Population und höchst bevorzugt in mindestens ungefähr 90% der behandelten Patienten. In einigen Ausführungsformen liefert eine Behandlung der vorliegenden Technologie eine RVR oder einen nicht nachweisbaren Spiegel von HCV-RNA in dem Blutstrom bei (4) Wochen Behandlung (vorzugsweise zusätzlich zu einer SVR).
[0045] Ein DAA der vorliegenden Technologie schliesst ein, ist aber nicht beschränkt auf einen Proteaseinhibitor, einen HCV-Polymeraseinhibitor, einen HCV-NS5A-lnhibitor, einen HCV-NS3B-lnhibitor, einen HCV-NS4A-lnhibitor, einen HCVNS5B-lnhbitor, einen HCV-Eingangsinhibitor, einen Cyclophilin-Inhibitor, einen CD81 -Inhibitor oder einen internen Ribosom-Eingangsstellen-lnhibitor. Der HCV-Polymeraseinhibitor kann ein Nukleosid- oder Nicht-Nukleosidpolymeraseinhibitor sein. Der HCV-Polymeraseinhibitor kann ein Nukleotidpolymeraseinhibitor oder ein Nicht-Nukleotidpolymeraseinhibitor sein.
[0046] Es war unerwartet, dass eine Interferon-freie und Ribavirin-freie Behandlung unter Verwendung einer Kombination aus zwei oder mehr DAAs, gemeinsam mit Ribavirin und für eine Dauer von nicht mehr als 12 Wochen, eine signifikante SVR erzielen kann. In einigen Fällen kann eine solche Behandlung eine SVR in mindestens ungefähr 75% der Patienten erzielen, und in einigen Fällen kann eine solche Behandlung eine SVR in mindestens ungefähr 85% der Patienten erzielen, und in bestimmten Fällen kann eine solche Behandlung ein SVR in mindestens ungefähr 90% der Patienten erzielen. Es war ebenfalls überraschend, dass eine solche Behandlung selbst nach 4-wöchiger Behandlung signifikante Virensuppression erzielen konnte. In manchen Ausführungsformen konnte die Interferon-freie Behandlung unter Verwendung einer Kombination aus zwei oder mehr DAAs, gemeinsam mit Ribavirin und für eine Dauer von nicht mehr als 12 Wochen, eine signifikante SVR in Interferon-Non-Respondern erzielen, zum Beispiel kann eine solche Behandlung eine SVR in mindestens ungefähr 50% der Patienten in der Interferon-Non-Responder-Population erzielen, stärker bevorzugt mindestens ungefähr 65% der Patienten in der Interferon-Non-Responder-Population.
[0047] Dementsprechend bietet die vorliegende Technologie in einem Aspekt ein Verfahren zur Behandlung einer HCVlnfektion, das das Verabreichen einer wirksamen Menge einer Kombination aus zwei oder mehr DAAs, gemeinsam mit einer wirksamen Menge von Ribavirin, an einen Patienten, der dies benötigt, umfasst. Die Behandlung dauert 8 Wochen und schliesst nicht die Verabreichung von irgendeinem Interferon ein. Die DAAs und Ribavirin können mit den gleichen oder unterschiedlichen Dosisfrequenzen verabreicht werden. Der behandelte Patient kann ein Behandlungs-naiver Pati-
8 ent sein, ein Behandlungs-erfahrener Patient, einschliesslich, aber nicht beschränkt auf einen Relapser, einen partiellen Interferon-Responder, oder einen Interferon-Non-Responder (z.B. einen Nullresponder), oder ein Patient, der unfähig ist, Interferon zu nehmen. Der Patient ist mit HCV-Genotyp 1 infiziert, wie zum Beispiel HCV-Genotyp 1 a oder HCV-Genotyp 1 b. Die Behandlung gemäss diesem Aspekt der Technologie kann auch wirksam sein gegen andere HCV-Genotypen. Die DAAs können um dieselbe Zeit herum verabreicht werden oder zu unterschiedlichen Zeiten, und können co-formuliert sein in einer einzigen Formulierung oder in unterschiedlichen Zusammensetzungen. Jeder DAA kann gewählt sein aus HCV-Proteaseinhibitoren, HCV-Polymeraseinhibitoren oder HCV-NS5A-lnhibitoren.
[0048] Andere DAAs können gemäss diesem Aspekt der Technologie auch in ein Behandlungsregime eingeschlossen sein. In jedem Aspekt, jeder Ausführungsform und jedem Beispiel dieser Anmeldung können 250 mg BID für Verbindung 2 anstelle von 400 mg BID verwendet werden; es wurde unerwartet entdeckt, dass durch Erhöhen der Menge des Binders (zum Beispiel Copovidon) in einer festen Formulierung von Verbindung 2 (oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon) die Bioverfügbarkeit von Verbindung 2 (oder des Salzes) signifikant verbessert werden kann, so dass 250 mg Verbindung 2 (oder das Salz) in der verbesserten Formulierung bioäquivalent sind zu 400 mg Verbindung 2 (oder dem Salz) in der Originalformulierung.
[0049] In wiederum einem anderen Aspekt bietet die vorliegende Technologie ein Verfahren zur Behandlung von HCV, das das Verabreichen einer wirksamen Menge einer Kombination der zwei oder mehr DAAs, gemeinsam mit einer wirksamen Menge von Ribavirin, an einen Patienten, der dies benötigt, umfasst. Die Behandlung dauert 12 Wochen und schliesst nicht die Verabreichung von irgendeinem Interferon ein. Die DAAs und Ribavirin können mit derselben oder einer unterschiedlichen Dosierungsfrequenz verabreicht werden. Der behandelte Patient kann ein Behandlungs-naiver Patient sein, ein Behandlungs-erfahrener Patient, einschliesslich, aber nicht beschränkt auf einen Relapser, einen partiellen InterferonResponder, oder einen Interferon-Non-Responder (zum Beispiel einen Nullresponder), oder ein Patient, der nicht in der Lage ist, Interferon zu nehmen. Der Patient ist mit HCV-Genotyp 1 , wie zum Beispiel HCV-Genotyp 1 a oder HCV-Genotyp 1 b, infiziert. Die Behandlung gemäss diesem Aspekt dieser Technologie kann auch wirksam sein gegen andere HCV-Genotypen. Die DAAs können um dieselbe Zeit herum oder zu unterschiedlichen Zeiten verabreicht werden und können in einer einzigen Formulierung co-formuliert oder in verschiedenen Zusammensetzungen formuliert sein. Jeder DAA kann gewählt werden aus HCV-Proteaseinhibitoren, HCV-Polymeraseinhibitoren, oder HCV-NS5A-lnhibitoren.
[0050] In noch einem anderen Aspekt bietet die vorliegende Technologie ein Verfahren zur Behandlung von HCV, das die Verabreichung einer wirksamen Menge einer Kombination der zwei oder mehr DAAs, gemeinsam mit einer wirksamen Menge von Ribavirin, an einen Patienten, der dies benötigt, umfasst. Die Behandlung dauert 1 1 Wochen und schliesst nicht die Verabreichung von irgendeinem Interferon ein. Die DAAs und Ribavirin können mit derselben oder einer unterschiedlichen Dosierungsfrequenz verabreicht werden. Der behandelte Patient kann ein Behandlungs-naiver Patient sein, ein Behandlungs-erfahrener Patient, einschliesslich, aber nicht beschränkt auf einen Relapser, einen partiellen Interferon-Responder oder einen Interferon-Non-Responder (zum Beispiel einen Nullresponder), oder ein Patient, der nicht in der Lage ist, Interferon zu nehmen. Der Patient ist infiziert mit HCV-Genotyp 1 , wie zum Beispiel HCV-Genotyp 1 a oder HCV-Genotyp 1 b. Die Behandlung gemäss diesem Aspekt der Technologie kann auch wirksam sein gegen andere HCVGenotypen. Die DAAs können um denselben Zeitpunkt herum oder zu unterschiedlichen Zeiten verabreicht werden, und können in einer einzigen Formulierung co-formuliert oder in verschiedenen Zusammensetzungen formuliert sein. Jeder DAA kann gewählt werden aus HCV-Proteaseinhibitoren, HCV-Polymeraseinhibitoren oder HCV-NS5A-lnhibitoren.
[0051 ] In noch einem anderen Aspekt bietet die vorliegende Technologie ein Verfahren zur Behandlung von HCV, das das Verabreichen einer wirksamen Menge einer Kombination der zwei oder mehr DAAs, zusammen mit einer wirksamen Menge von Ribavirin, an einen Patienten, der dies benötigt, umfasst. Die Behandlung dauert 10 Wochen und schliesst nicht die Verabreichung von irgendeinem Interferon ein. Die DAAs und Ribavirin können mit derselben oder einer unterschiedlichen Dosierungsfrequenz verabreicht werden. Der behandelte Patient kann ein Behandlungs-naiver Patient sein, ein Behandlungs-erfahrener Patient, einschliesslich, aber nicht beschränkt auf einen Relapser, einen partiellen Interferon-Responder, oder einen Interferon-Non-Responder (zum Beispiel ein Nullresponder), oder ein Patient, der nicht in der Lage ist, Interferon zu nehmen. Der Patient ist mit HCV-Genotyp 1 infiziert, wie zum Beispiel HCV-Genotyp 1 a oder HCV-Genotyp 1 b. Die Behandlung gemäss diesem Aspekt der Technologie kann auch wirksam sein gegen andere HCV-Genotypen. Die DAAs können um dieselbe Zeit herum oder zu unterschiedlichen Zeiten verabreicht werden, und können in einer einzigen Formulierung co-formuliert oder in unterschiedlichen Zusammensetzungen formuliert sein. Jeder DAA kann gewählt werden aus HCV-Proteaseinhibitoren, HCV-Polymeraseinhibitoren, oder HCV-NS5A-lnhibitoren.
[0052] In wiederum einem anderen Aspekt bietet die vorliegende Technologie ein Verfahren zur Behandlung von HCV, das das Verabreichen einer wirksamen Menge einer Kombination der zwei oder mehr DAAs, gemeinsam mit einer wirksamen Menge von Ribavirin, an einen Patienten, der dies benötigt, umfasst. Die Behandlung dauert 9 Wochen und schliesst nicht die Verabreichung von irgendeinem Interferon ein. Die DAAs und Ribavirin können in derselben oder einer unterschiedlichen Dosierungsfrequenz verabreicht werden. Der behandelte Patient kann ein Interferon-naiver Patient sein, ein Behandlungs-erfahrener Patient, einschliesslich, aber nicht beschränkt auf, einen Relapser, einen partiellen Interferon-Responder, oder einen Interferon-Non-Responder (zum Beispiel einen Nullresponder), oder ein Patient, der nicht in der Lage ist Interferon zu nehmen. Der Patient ist infiziert mit HCV-Genotyp 1 , wie zum Beispiel HCV-Genotyp 1 a oder HCV-Genotyp 1 b. Die Behandlung gemäss diesem Aspekt der Technologie kann auch wirksam sein gegen andere HCV-Genotypen. Die DAAs können um dieselbe Zeit herum oder zu unterschiedlichen Zeiten verabreicht werden, und können in einer einzigen
9 Formulierung co-formuliert oder in unterschiedlichen Zusammensetzungen formuliert sein. Jeder DAA kann gewählt werden aus HCV-Proteaseinhibitoren, HCV-Polymeraseinhibitoren oder HCV-NS5A-lnhibitoren.
[0053] Die Verfahren der vorliegenden Technologie wie hierin beschrieben, können verwendet werden, um einen naiven Patienten oder einen Behandlungs-erfahrenen Patienten zu behandeln. Behandlungs-erfahrene Patienten schliessen Interferon-Non-Responder (zum Beispiel Nullresponder) teilweise Responder (Patienten, deren HCV-RNA-Spiegel sanken, aber niemals undetektierbar wurden) und Relapser (Patienten, welche undetektierbare Spiegel von HCV-RNA während der Therapie erreichten, aber einen Rückfall erlitten). Verfahren der vorliegenden Technologie können auch verwendet werden, um Patienten zu behandeln, die nicht Kandidaten für eine Interferonbehandlung sind. Patienten, die nicht Kandidaten für eine Interferonbehandlung sind, schliessen ein, sind aber nicht beschränkt auf eine oder mehrere der folgenden Gruppen: Patienten, die gegenüber Interferon intolerant sind, Patienten, die sich weigern, eine Interferonbehandlung zu nehmen, Patienten mit medizinischen Zuständen, die sie daran hindern, Interferon zu nehmen, und Patienten, die ein erhöhtes Risiko für Nebenwirkungen oder eine Infektion durch die Einnahme von Interferon haben.
[0054] In einigen Ausführungsformen wird ein Cytochrom P-450 Inhibitor, zum Beispiel Ritonavir, in einer separaten pharmazeutischen Zusammensetzung verabreicht, um die Pharmakokinetiken zu verbessern. Ein Cytochrom-P-450-lnhibitor reduziert den Metabolismus von einigen Proteaseinhibitoren, wie zum Beispiel Verbindung 1 , wodurch die Pharmakokinetiken und die Bioverfügbarkeit des Proteaseinhibitors, zum Beispiel Verbindung 1 , verbessert werden. Bevorzugter wird Verbindung 1 (oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon mit Ritonavir co-formuliert in derselben Dosierform. Andere Cytochrom-P-450-lnhibitoren, wie zum Beispiel Cobicistat können auch anstelle von Ritonavir verabreicht werden, um die Pharmakokinetiken von Verbindung 1 (oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon) zu verbessern.
[0055] Inhibitoren von Cytochrom P-450, wie zum Beispiel Ritonavir können co-verabreicht werden, mit den DAAs, entweder nacheinander oder gleichzeitig, in derselben oder in unterschiedlichen Zusammensetzungen. In einigen Ausführungsformen werden die Cytochrom-P-450-lnhibitoren verabreicht, um die Pharmakokinetiken von mindestens einem der DAAs zu verbessern. Es steht in keinem Zusammenhang mit irgendeiner Theorie, aber ein Cytochrom P-450 Inhibitor könnte auch die Entwicklung von resistenten Stämmen von HCV vermindern, wenn er mit einem DAA co-verabreicht wird, wodurch die Wirksamkeit in einer kürzeren Behandlung bereitgestellt wird. In einigen Ausführungsformen wird Ritonavir mit dem therapeutischen Wirkstoff 1 co-verabreicht. In einigen Ausführungsformen wird Ritonavir mit dem therapeutischen Wirkstoff 1 in denselben Zusammensetzungen co-verabreicht.
[0056] In einigen Ausführungsformen der vorliegenden Technologie ist ein Verfahren zur Behandlung einer HCV-lnfektion ohne die Verwendung von Interferon, wobei das Verfahren das Verabreichen von mindestens drei DAAs und Ribavirin an ein Subjekt für nicht mehr als acht Wochen ohne die Verabreichung von Interferon umfasst.
[0057] Bevorzugte HCV-Proteaseinhibitoren schliessen ein, sind aber nicht beschränkt auf den therapeutischen Wirkstoff 1 , Telaprevir (Vertex), Boceprevir (Merck), BI-201335 (Boehringer Ingelheim), GS-9451 (Gilead), und BMS-650032 (BMS). Andere geeignete Proteaseinhibitoren schliessen ein, sind aber nicht beschränkt auf ACH-1095 (Achillion), ACH-1625 (Achillion), ACH -2684 (Achillion), AVL-181 (Avila), AVL-192 (Avila), BMS-650032 (BMS), Danoprevir (RG7227/ITMN-191 , Roche), GS-9132 (Gilead), GS-9256 (Gilead), IDX-136 (Idenix), IDX-316 (Idenix), IDX-320 (Idenix), MK-5172 (Merck), Narlaprevir (Schering-Plough Corp), PHX-1766 (Phenomix), TMC-435 (Tibotec), Vaniprevir (MK-7009, Merck), VBY708 (Virobay), VX-500 (Vertex), VX-813 (Vertex), VX-985 (Vertex) oder eine Kombination daraus.
[0058] Bevorzugte Nicht-Nukleosid-HCV-Polymeraseinhibitoren für die Verwendung in der vorliegenden Technologie schliessen ein, sind aber nicht beschränkt auf den therapeutischen Wirkstoff 2, den therapeutischen Wirkstoff 3, GS-9190 (Gilead), BI-207127 (Boehringer Ingelheim), und VX-222 (VCH-222) (Vertex & ViraChem). Ein bevorzugter NukleotidHCV-Polymeraseinhibitor ist PSI-938 (Pharmasset). Andere geeignete und nicht einschränkende Beispiele für geeignete HCV-Polymeraseinhibitoren schliessen ein: ANA-598 (Anadys), BI-207127 (Boehringer Ingelheim), BILB-1941 (Boehringer Ingelheim), BMS-791325 (BMS), Filibuvir, GL59728 (Glaxo), GL60667 (Glaxo), GS-9669 (Gilead), IDX-375 (Idenix), MK-3281 (Merck), Tegobuvir, TMC-647055 (Tibotec), VCH-759 (Vertex & ViraChem), VCH-916 (ViraChem), VX-759 (Vertex), GS-6620 (Gilead), IDX-102 (Idenix), IDX-184 (Idenix), INX-189 (Inhibitex), MK-0608 (Merck), RG7128 (Roche), TMC64912 (Medivir), GSK625433 (GlaxoSmithKline), BCX-4678 (BioCryst), ALS-2200 (Alios BioPharmaA/ertex), ALS2158 (Alios BioPharma/Vertex) oder eine Kombination daraus. Ein Polymeraseinhibitor kann ein Nukleosid-Polymeraseinhibitor, wie zum Beispiel GS-6620 (Gilead), IDX-102 (Idenix), IDX-184 (Idenix), INX-189 (Inhibitex), MK-0608 (Merck), PSI7977 (Pharmasset), PSI-938 (Pharmasset), RG7128 (Roche), TMC64912 (Medivir), ALS-2200 (Alios BioPharma/Vertex), ALS-2158 (Alios BioPharma/Vertex) oder eine Kombination daraus sein. Ein Polymeraseinhibitor kann auch ein Nicht-Nukleosid-Polymeraseinhibitor, wie zum Beispiel PF-00868554 (Pfizer), ANA-598 (Anadys), BI-207127 (Boehringer Ingelheim), BILB-1941 (Boehringer Ingelheim), BMS-791325 (BMS), Filibuvir, GL59728 (Glaxo), GL60667 (Glaxo), GS-9669 (Gilead), IDX-375 (Idenix), MK-3281 (Merck), Tegobuvir (Gilead), TMC-647055 (Tibotec), VCH-759 (Vertex & ViraChem), VCH-916 (ViraChem), VX-222 (VCH-222) (Vertex & ViraChem), VX-759 (Vertex) oder eine Kombination daraus sein.
[0059] Bevorzugte NS5A-lnhibitoren schliessen ein, sind aber nicht beschränkt auf den therapeutischen Wirkstoff 4 und BMS-790052 (BMS). Nicht einschränkende Beispiele für geeignete NS5A-lnhibitoren schliessen GSK62336805 (Glaxo-SmithKline), ACH-2928 (Achillion), AZD2836 (Astra-Zeneca), AZD7295 (Astra-Zeneca), BMS-790052 (BMS), BMS824393 (BMS), PPI-1301 (Presidio), PPI-461 (Presidio) A-831 (Arrow Therapeutics), A-689 (Arrow Therapeutics) oder eine Kombination daraus ein.
10 [0060] Nicht einschränkende Beispiele für geeignete Cyclophilininhibitoren schliessen Alisporovir (Novartis & Debiopharm), NM-81 1 (Novartis), SCY-635 (Scynexis) oder eine Kombination daraus ein.
[0061 ] Nicht einschränkende Beispiele für geeignete HCV-Eingangsinhibitoren schliessen itx-4520 (iTherx), itx-5061 (iTherx) oder eine Kombination daraus ein.
[0062] Spezifische Beispiele für andere DAA-Wirkstoffe, die geeignet sind für die vorliegenden Verfahren, schliessen ein, sind aber nicht beschränkt auf AP-H005, A-831 (Arrow Therapeutics) (NS5A Inhibitor), A-689 (Arrow Therapeutics) (NS5A Inhibitor), INX08189 (Inhibitex) (Polymeraseinhibitor), ITMN-191 (Intermune/Roche) (NS3/4A Proteaseinhibitor), VBY-376 (Proteaseinhibitor) (Virobay), ACH-1625 (Achillion, Proteaseinhibitor), IDX136 (Idenix, Proteaseinhibitor), IDX316 (Idenix, Proteaseinhibitor), VX-813 (Vertex), SCH 900518 (Schering-Plough), TMC-435 (Tibotec), ITMN-191 (Intermune, Roche), MK-7009 (Merck), IDX-PI (Novartis), R7128 (Roche), PF-868554 (Pfizer) (Nicht-Nukleosid-Polymeraseinhibitor), PF-4878691 (Pfizer), IDX-184 (Idenix), IDX-375 (Idenix, NS5B Polymeraseinhibitor), PPI-461 (Presidio), BILB-1941 (Boehringer Ingelheim), GS-9190 (Gilead), BMS-790052 (BMS), CTS-1027 (Conatus), GS-9620 (Gilead), PF-4878691 (Pfizer), RO5303253 (Roche), ALS-2200 (Alios BioPharmaA/ertex), ALS-2158 (Alios BioPharma/Vertex), GSK62336805 (GlaxoSmithKline) oder irgendwelche Kombinationen daraus.
[0063] In einigen Ausführungsformen bietet die vorliegende Technologie Verfahren zur Behandlung von Patienten mit Genotyp 1 , wie zum Beispiel 1 a oder 1 b, HCV-lnfektion. Die Verfahren umfassen das Verabreichen an einen solchen Patienten einer Kombination der mindestens 2 DAAs und Ribavirin für nicht mehr als 12 Wochen, vorzugsweise nicht mehr als 8 Wochen, worin die Behandlung nicht die Verabreichung von Interferon einschliesst. Patienten mit Genotyp 1 , wie zum Beispiel 1 a- oder 1 b-lnfektion, können mit einer Kombination aus mindestens zwei DAAs behandelt werden ohne Interferon, worin die mindestens zwei DAAs den therapeutischen Wirkstoff 1 und den therapeutischen Wirkstoff 2 mit Ribavirin einschliessen. Der therapeutische Wirkstoff 1 und der therapeutische Wirkstoff 2 mit Ribavirin können in therapeutisch wirksamen Mengen verabreicht werden, um ein SVR bereitzustellen (zum Beispiel ein SVR8, SVR12, SVR16 oder SVR24) nach einer Behandlungsdauer von nicht mehr als 12 Wochen (zum Beispiel ist die Dauer 12 Wochen), vorzugsweise nicht mehr als 8 Wochen (zum Beispiel ist die Dauer 8 Wochen). Die Patienten können Behandlungs-naive Patienten oder Behandlungs-erfahrene HCV-Patienten sein. Die Behandlungsdauer kann nicht mehr als 12 Wochen sein, einschliesslich, aber nicht beschränkt auf nicht mehr als 1 1 Wochen, nicht mehr als 10 Wochen, nicht mehr als 9 Wochen, aber vorzugsweise nicht mehr als 8 Wochen, nicht mehr als 7 Wochen, nicht mehr als 6 Wochen, nicht mehr als 5 Wochen, nicht mehr als 4 Wochen oder nicht mehr als 3 Wochen, zum Beispiel ist die Dauer 12 Wochen, oder die Dauer ist 8 Wochen. Die gesamte tägliche Dosis von therapeutischem Wirkstoff 1 kann sein, ist aber nicht beschränkt auf zum Beispiel ungefähr 100 mg, ungefähr 1 10 mg, ungefähr 120 mg, ungefähr 125 mg, ungefähr 130 mg, ungefähr 140 mg, ungefähr 150 mg, ungefähr 160 mg, ungefähr 170 mg, ungefähr 180 mg, ungefähr 190 mg, ungefähr 200 mg, ungefähr 210 mg, ungefähr 220 mg, ungefähr 230 mg, ungefähr 240 mg, ungefähr 250 mg, ungefähr 260 mg, ungefähr 270 mg oder ungefähr 300 mg. Der therapeutische Wirkstoff 2 kann mit dem therapeutischen Wirkstoff 1 in irgendeiner der Dosierungen des therapeutischen Wirkstoffs 1 , die oben beschrieben sind, verabreicht werden. Die gesamte tägliche Dosierung von therapeutischem Wirkstoff 2 kann sein, ist aber nicht beschränkt auf zum Beispiel ungefähr 400 mg, ungefähr 500 mg, ungefähr 600 mg, ungefähr 700 mg, ungefähr 800 mg, ungefähr 900 mg, ungefähr 1000 mg, ungefähr 1500 mg oder 1800 mg. Geeignet kann Ribavirin mit dem therapeutischen Wirkstoff 1 oder dem therapeutischen Wirkstoff 2 in irgendeiner der oben beschriebenen Dosierungen co-verabreicht werden. Geeignete gesamte tägliche Dosierungen von Ribavirin können vom Gewicht des Individuums abhängen und schliessen ein, sind aber nicht darauf beschränkt, von ungefähr 800 mg bis ungefähr 1200 mg, einschliesslich, zum Beispiel, ungefähr 1000 mg pro Tag für einen Patienten < 75 kg Körpergewicht oder ungefähr 1200 mg pro Tag für einen Patienten > 75 kg Körpergewicht. In einigen Ausführungsformen kann Ritonavir entweder co-verabreicht werden oder separat mit dem therapeutischen Wirkstoff 1 verabreicht werden. Geeignete Dosierungen von Ritonavir schliessen ein, sind aber nicht beschränkt auf von ungefähr 50 mg bis ungefähr 400 mg pro Tag, vorzugsweise ungefähr 100 mg pro Tag.
[0064] In einigen Ausführungsformen bietet die vorliegende Technologie Verfahren zur Behandlung von Patienten mit einer HCV-lnfektion. Die Verfahren umfassen das Verabreichen an einen solchen Patienten einer Kombination der mindestens zwei DAAs und Ribavirin für nicht mehr als 12 Wochen (zum Beispiel ist die Dauer 12 Wochen), vorzugsweise nicht mehr als 8 Wochen (zum Beispiel ist die Dauer 8 Wochen), worin die Behandlung nicht die Verabreichung von Interferon einschliesst. Die Kombination umfasst den therapeutischen Wirkstoff 1 und den therapeutischen Wirkstoff 2 und Ribavirin. Geeigneterweise kann der Patient ein Behandlungs-naiver Patient sein, ein Behandlungs-erfahrener Patient oder ein Interferon-Non-Responder. Der Patient ist infiziert mit HCV-Genotyp 1 , wie zum Beispiel Genotyp 1 a. In einigen Ausführungsformen ist der Patient infiziert mit HCV-Genotyp 1 b.
[0065] Die Behandlung gemäss diesem Aspekt der Technologie ist auch wirksam gegen andere HCV-Genotypen. Die Behandlungsdauer kann für nicht mehr als 12 Wochen sein, vorzugsweise nicht mehr als 8 Wochen, einschliesslich, aber nicht beschränkt auf nicht mehr als 1 1 Wochen, nicht mehr als 10 Wochen, nicht mehr als 9 Wochen, aber vorzugsweise nicht mehr als 8 Wochen, zum Beispiel ist die Dauer 12 Wochen, oder die Dauer ist 8 Wochen. Der therapeutische Wirkstoff 1 und der therapeutische Wirkstoff 2 können in therapeutisch wirksamen Mengen verabreicht werden, um ein SVR bereitzustellen (zum Beispiel ein SVR8, SVR12, SVR16 oder SVR24) nach einer Behandlungsdauer von nicht mehr als 12 Wochen, vorzugsweise nicht mehr als 8 Wochen. Die gesamte tägliche Dosierung von therapeutischem Wirkstoff 1 kann sein, ist aber nicht beschränkt auf, zum Beispiel ungefähr 100 mg, ungefähr 1 10 mg, ungefähr 120 mg, ungefähr 125 mg,
11 ungefähr 130 mg, ungefähr 140 mg, ungefähr 150 mg, ungefähr 160 mg, ungefähr 170 mg, ungefähr 180 mg, ungefähr 190 mg, ungefähr 200 mg, ungefähr 210 mg, ungefähr 220 mg, ungefähr 230 mg, ungefähr 240 mg, ungefähr 250 mg, ungefähr 260 mg, ungefähr 270 mg oder ungefähr 300 mg. Der therapeutische Wirkstoff 2 kann mit dem therapeutischen Wirkstoff
1 in irgendeiner der Dosierungen, die oben beschrieben sind, verabreicht werden. Die gesamte tägliche Dosierung von therapeutischem Wirkstoff 2 kann sein, ist aber nicht beschränkt auf, zum Beispiel ungefähr 400 mg, ungefähr 500 mg, ungefähr 600 mg, ungefähr 700 mg, ungefähr 800 mg, ungefähr 900 mg, ungefähr 1000 mg. Geeignet kann Ribavirin mit dem therapeutischen Wirkstoff 1 oder dem therapeutischen Wirkstoff 2 in irgendeiner Kombination der oben beschriebenen geeigneten Dosierungen co-verabreicht werden. Geeignete gesamte tägliche Dosierungen von Ribavirin können vom Gewicht des Individuums abhängen und schliessen ein, sind aber nicht darauf beschränkt, von ungefähr 800 mg bis ungefähr 1200 mg, einschliesslich, zum Beispiel, ungefähr 1000 mg pro Tag für einen Patienten < 75 kg Körpergewicht oder ungefähr 1200 mg pro Tag für einen Patienten > 75 kg Körpergewicht.
[0066] In einigen Ausführungsformen bietet die vorliegende Technologie Verfahren zur Behandlung von Patienten mit einer HCV-lnfektion, die Nicht-Kandidaten für eine Interferonbehandlung sind. Die Verfahren umfassen das Verabreichen an einen solchen Patienten einer Kombination der mindestens zwei DAAs und Ribavirin für nicht mehr als 12 Wochen (zum Beispiel ist die Dauer 12 Wochen), vorzugsweise nicht mehr als 8 Wochen (zum Beispiel ist die Dauer 8 Wochen), worin die Behandlung nicht die Verabreichung von Interferon einschliesst. Patienten, die keine Kandidaten für eine Interferonbehandlung sind, schliessen ein, sind aber nicht beschränkt auf eine oder mehrere der folgenden Gruppen: Patienten, die gegenüber Interferon intolerant sind, Patienten, die ablehnen, eine Interferonbehandlung zu nehmen, Patienten mit medizinischen Zuständen, welche sie daran hindern, Interferon zu nehmen, und Patienten, die ein erhöhtes Risiko für Nebenwirkungen oder eine Infektion haben durch die Einnahme von Interferon. Ein Nicht-Kandidat für die Interferonbehandlung kann mit HCV-Genotyp 1 , zum Beispiel Genotyp 1 a oder 1 b infiziert sein. Die Behandlung gemäss diesem Aspekt der Technologie kann auch wirksam sein gegen andere HCV-Genotypen. In einigen Ausführungsformen können Nicht-Kandidat-für-eine-lnterferonbehandlung-Patienten mit einer Kombination aus mindestens zwei DAAs ohne Interferon und mit Ribavirin behandelt werden für eine Behandlungsdauer von nicht mehr als 12 Wochen, einschliesslich, aber nicht beschränkt auf nicht mehr als 1 1 Wochen, nicht mehr als 10 Wochen, nicht mehr als 9 Wochen, aber vorzugsweise nicht mehr als 8 Wochen, zum Beispiel ist die Dauer 12 Wochen, oder die Dauer ist 8 Wochen. Die mindestens zwei DAAs schliessen mindestens einen HCV-Proteaseinhibitor und mindestens einen HCV-Polymeraseinhibitor ein. Geeigneterweise kann der mindestens eine HCV-Proteaseinhibitor der therapeutische Wirkstoff 1 sein und der mindestens eine HCV-Polymeraseinhibitor kann der therapeutische Wirkstoff 2 sein. Der therapeutische Wirkstoff 1 und der therapeutische Wirkstoff 2 können in therapeutisch wirksamen Mengen verabreicht werden, um ein SVR bereitzustellen nach einer Behandlungsdauer von nicht mehr als 12 Wochen, vorzugsweise nicht mehr als 8 Wochen. Die gesamte tägliche Dosierung von therapeutischem Wirkstoff 1 kann sein, ist aber nicht beschränkt auf, zum Beispiel ungefähr 100 mg, ungefähr 110 mg, ungefähr 120 mg, ungefähr 125 mg, ungefähr 130 mg, ungefähr 140 mg, ungefähr 150 mg, ungefähr 160 mg, ungefähr 170 mg, ungefähr 180 mg, ungefähr 190 mg, ungefähr 200 mg, ungefähr 210 mg, ungefähr 220 mg, ungefähr 230 mg, ungefähr 240 mg, ungefähr 250 mg, ungefähr 260 mg, ungefähr 270 mg oder ungefähr 300 mg. Der therapeutische Wirkstoff 2 kann mit dem therapeutischen Wirkstoff 1 verabreicht bei irgendwelchen der oben beschriebenen Dosierungen verabreicht werden. Die gesamte tägliche Dosierung von therapeutischem Wirkstoff 2 kann sein, ist aber nicht beschränkt auf, zum Beispiel ungefähr 400 mg, ungefähr 500 mg, ungefähr 600 mg, ungefähr 700 mg, ungefähr 800 mg, ungefähr 900 mg oder ungefähr 1000 mg. Geeignet kann Ribavirin mit dem therapeutischen Wirkstoff 1 oder dem therapeutischen Wirkstoff
2 in irgendeiner der oben beschriebenen Dosierungen co-verabreicht werden. Geeignete gesamte tägliche Dosierungen von Ribavirin können vom Gewicht des Individuums abhängen und schliessen ein, sind aber nicht darauf beschränkt, von ungefähr 800 mg bis ungefähr 1200 mg, einschliesslich, zum Beispiel, ungefähr 1000 mg pro Tag für einen Patienten < 75 kg Körpergewicht oder ungefähr 1200 mg pro Tag für einen Patienten > 75 kg Körpergewicht.
[0067] In einem anderen Aspekt bietet die vorliegende Technologie Verfahren zur Behandlung von Patienten mit einer HCV-lnfektion. Die Verfahren umfassen das Verabreichen an einen solchen Patienten einer Kombination der mindestens zwei DAAs und Ribavirin für nicht mehr als 12 Wochen (zum Beispiel ist die Dauer 12 Wochen), vorzugsweise nicht mehr als 8 Wochen (zum Beispiel ist die Dauer 8 Wochen), worin die Behandlung nicht die Verabreichung von Interferon einschliesst. Die Kombination umfasst den therapeutischen Wirkstoff 1 , den therapeutischen Wirkstoff 2, den therapeutischen Wirkstoff 4 und Ribavirin. Der Patient ist mit HCV-Genotyp 1 infiziert, wie zum Beispiel Genotyp 1 a. Die Behandlung gemäss diesem Aspekt der Technologie kann auch wirksam sein gegen andere HCV-Genotypen. Die Behandlungsdauer kann nicht mehr als 12 Wochen sein, einschliesslich, aber nicht beschränkt auf nicht mehr als 1 1 Wochen, nicht mehr als 10 Wochen, nicht mehr als 9 Wochen, aber vorzugsweise nicht mehr als 8 Wochen, zum Beispiel ist die Dauer 12 Wochen, oder die Dauer ist 8 Wochen. Der therapeutische Wirkstoff 1 , der therapeutische Wirkstoff 2 und der therapeutische Wirkstoff 3 können in wirksamen Mengen bereitgestellt werden, um ein SVR bereitzustellen (zum Beispiel ein SVR8, SVR12, SVR16 oder SVR24) nach einer Behandlungsdauer von nicht mehr als 12 Wochen, vorzugsweise nicht mehr als 8 Wochen. Die gesamte tägliche Dosierung von therapeutischem Wirkstoff 1 kann sein, ist aber nicht beschränkt auf zum Beispiel ungefähr 100 mg, ungefähr 1 10 mg, ungefähr 120 mg, ungefähr 125 mg, ungefähr 130 mg, ungefähr 140 mg, ungefähr 150 mg, ungefähr 160 mg, ungefähr 170 mg, ungefähr 180 mg, ungefähr 190 mg, ungefähr 200 mg, ungefähr 210 mg, ungefähr 220 mg, ungefähr 230 mg, ungefähr 240 mg, ungefähr 250 mg, ungefähr 260 mg, ungefähr 270 mg, ungefähr 300 mg. Der therapeutische Wirkstoff 2 kann mit dem therapeutischen Wirkstoff 1 verabreicht werden, wobei der therapeutische Wirkstoff 1 in irgendeiner der oben beschriebenen Dosierungen verabreicht wird. Die gesamte tägli-
12 che Dosierung von therapeutischem Wirkstoff 2 kann sein, ist aber nicht beschränkt auf, zum Beispiel ungefähr 400 mg, ungefähr 500 mg, ungefähr 600 mg, ungefähr 700 mg, ungefähr 800 mg, ungefähr 900 mg, oder ungefähr 1000 mg. Der therapeutische Wirkstoff 4 kann in Kombination mit dem therapeutischen Wirkstoff 1 und dem therapeutischen Wirkstoff 2 bereitgestellt werden, worin der therapeutische Wirkstoff 1 und der therapeutische Wirkstoff 2 in irgendeiner Kombination der Dosierungen für den therapeutischen Wirkstoff 1 und den therapeutischen Wirkstoff 2, die oben beschrieben sind, verabreicht werden. Der therapeutische Wirkstoff 4 kann in Kombination mit dem therapeutischen Wirkstoff 1 und dem therapeutischen Wirkstoff 2 in einer gesamten täglichen Dosis des therapeutischen Wirkstoffs 4 von einer Menge von ungefähr 5 mg bis ungefähr 350 mg, vorzugsweise ungefähr 5 mg bis ungefähr 300 mg, noch bevorzugter ungefähr 25 mg bis ungefähr 200 mg bereitgestellt werden. Die gesamte tägliche Dosierung des therapeutischen Wirkstoffs 4 kann sein, ist aber nicht beschränkt auf, zum Beispiel, ungefähr 20 mg, ungefähr 25 mg, ungefähr 30 mg, ungefähr 40 mg, ungefähr 50 mg, ungefähr 60 mg, ungefähr 70 mg, ungefähr 75 mg, ungefähr 80 mg, ungefähr 90 mg oder ungefähr 100 mg. In einigen Ausführungsformen kann Ritonavir entweder co-verabreicht werden oder separat mit therapeutischem Wirkstoff 1 verabreicht werden. Geeignete Dosierungen von Ritonavir schliessen ein, von ungefähr 50 mg bis ungefähr 400 mg pro Tag, vorzugsweise ungefähr 100 mg pro Tag. Geeigneterweise kann Ribavirin mit dem therapeutischen Wirkstoff 1 , dem therapeutischen Wirkstoff 2 und therapeutischen Wirkstoff 4 co-verabreicht werden, wobei der therapeutische Wirkstoff 1 , der therapeutische Wirkstoff 2 und der therapeutische Wirkstoff 4 in irgendeiner Kombination der oben beschriebenen Dosierungen bereitgestellt werden. Geeignete gesamte tägliche Dosierungen von Ribavirin können vom Gewicht des Individuums abhängen und schliessen ein, sind aber nicht darauf beschränkt, von ungefähr 800 mg bis ungefähr 1200 mg, einschliesslich, zum Beispiel, ungefähr 1000 mg pro Tag für einen Patienten < 75 kg Körpergewicht oder ungefähr 1200 mg pro Tag für einen Patienten > 75 kg Körpergewicht. Geeigneterweise kann der Patient, in einigen Ausführungsformen, ein Behandlungs-naiver Patient sein, ein Behandlungs-erfahrener Patient, oder ein Interferon-Non-Responder.
[0068] In einigen Ausführungsformen bietet die vorliegende Technologie Verfahren zur Behandlung von Patienten mit Genotyp 1 , wie zum Beispiel Genotyp 1 a oder 1 b, HCV-lnfektion. Die Verfahren umfassen das Verabreichen an einen solchen Patienten einer Kombination der mindestens zwei DAAs und Ribavirin für nicht mehr als 12 Wochen (zum Beispiel ist die Dauer 12 Wochen), vorzugsweise nicht mehr als 8 Wochen (zum Beispiel ist die Dauer 8 Wochen), worin die Behandlung nicht die Verabreichung von Interferon einschliesst. Die Kombination umfasst den therapeutischen Wirkstoff 1 , den therapeutischen Wirkstoff 3 und Ribavirin. Die Behandlungsdauer kann nicht mehr als 12 Wochen sein, einschliesslich, aber nicht beschränkt auf nicht mehr als 1 1 Wochen, nicht mehr als 10 Wochen, nicht mehr als 9 Wochen, aber vorzugsweise nicht mehr als 8 Wochen, zum Beispiel ist die Dauer 12 Wochen, oder die Dauer ist 8 Wochen. Die gesamte tägliche Dosierung von therapeutischem Wirkstoff 1 kann sein, ist aber nicht beschränkt auf, zum Beispiel ungefähr 100 mg, ungefähr 1 10 mg, ungefähr 120 mg, ungefähr 125 mg, ungefähr 130 mg, ungefähr 140 mg, ungefähr 150 mg, ungefähr 160 mg, ungefähr 170 mg, ungefähr 180 mg, ungefähr 190 mg, ungefähr 200 mg, ungefähr 210 mg, ungefähr 220 mg, ungefähr 230 mg, ungefähr 240 mg, ungefähr 250 mg, ungefähr 260 mg, ungefähr 270 mg oder ungefähr 300 mg. Der therapeutische Wirkstoff 3 kann in Zusammenhang mit dem therapeutischen Wirkstoff 1 verabreicht werden, wobei der therapeutische Wirkstoff 1 in irgendeiner der Dosierungen, die oben beschrieben sind, verabreicht wird. Der therapeutische Wirkstoff 3 kann in Kombination mit dem therapeutischen Wirkstoff 1 bereitgestellt werden. Die gesamte tägliche Dosierung von therapeutischem Wirkstoff 3 kann sein, ist aber nicht beschränkt auf zum Beispiel ungefähr 400 mg, ungefähr 410 mg, ungefähr 420 mg, ungefähr 430 mg, ungefähr 440 mg, ungefähr 450 mg, ungefähr 460 mg, ungefähr 470 mg, ungefähr 480 mg, ungefähr 490 mg, ungefähr 500 mg, ungefähr 510 mg, ungefähr 520 mg, ungefähr 530 mg, ungefähr 540 mg, ungefähr 550 mg, ungefähr 560 mg, ungefähr 570 mg, ungefähr 580 mg, ungefähr 590 mg, ungefähr 600 mg, ungefähr 610 mg, ungefähr 620 mg, ungefähr 630 mg, ungefähr 650 mg, ungefähr 700 mg, ungefähr 750 mg, ungefähr 800 mg, ungefähr 850 mg, ungefähr 900 mg, ungefähr 950 mg, oder ungefähr 1000 mg. Ribavirin kann mit dem therapeutischen Wirkstoff 1 und dem therapeutischen Wirkstoff 3 co-verabreicht oder separat verabreicht werden; und der therapeutische Wirkstoff 1 und der therapeutische Wirkstoff 3 können in irgendeiner der geeigneten Dosierungen von therapeutischem Wirkstoff 1 oder therapeutischem Wirkstoff 3, die oben angegeben sind, verabreicht werden. Geeignete gesamte tägliche Dosierungen von Ribavirin können vom Gewicht des Individuums abhängen und schliessen ein, sind aber nicht darauf beschränkt, von ungefähr 800 mg bis ungefähr 1200 mg, einschliesslich, zum Beispiel, ungefähr 1000 mg pro Tag für einen Patienten < 75 kg Körpergewicht oder ungefähr 1200 mg pro Tag für einen Patienten > 75 kg Körpergewicht. In einigen Ausführungsformen kann Ritonavir entweder co-verabreicht werden oder separat mit dem therapeutischen Wirkstoff 1 verabreicht werden. Geeignete Dosierungen von Ritonavir schliessen ein, von ungefähr 50 mg bis ungefähr 400 mg pro Tag, vorzugsweise ungefähr 100 mg pro Tag.
[0069] In einigen Ausführungsformen bietet die vorliegende Technologie Verfahren zur Behandlung von Patienten mit einer HCV-lnfektion. Die Verfahren umfassen das Verabreichen an einen solchen Patienten einer Kombination der mindestens zwei DAAs und Ribavirin für nicht mehr als 12 Wochen (zum Beispiel ist die Dauer 12 Wochen), vorzugsweise nicht mehr als 8 Wochen (zum Beispiel ist die Dauer 8 Wochen), worin die Behandlung nicht die Verabreichung von Interferon einschliesst. Die Kombination umfasst den therapeutischen Wirkstoff 1 , den therapeutischen Wirkstoff 3 und Ribavirin. Geeigneterweise kann der Patient ein Behandlungs-naiver Patient sein, ein Behandlungs-erfahrener Patient oder ein Interferon-Non-Responder. Der Patient ist mit HCV-Genotyp 1 infiziert, wie zum Beispiel Genotyp 1 a. Die Behandlung gemäss diesem Aspekt der Technologie kann auch wirksam sein gegen andere HCV-Genotypen. Die Behandlungsdauer kann nicht mehr als 12 Wochen sein, einschliesslich, aber nicht beschränkt auf nicht mehr als 11 Wochen, nicht mehr als 10 Wochen, nicht mehr als 9 Wochen, aber vorzugsweise nicht mehr als 8 Wochen, zum Beispiel ist die Dauer 12 Wochen,
13 oder die Dauer ist 8 Wochen. Die gesamte tägliche Dosierung von therapeutischem Wirkstoff 1 kann sein, ist aber nicht beschränkt auf zum Beispiel ungefähr 100 mg, ungefähr 110 mg, ungefähr 120 mg, ungefähr 125 mg, ungefähr 130 mg, ungefähr 140 mg, ungefähr 150 mg, ungefähr 160 mg, ungefähr 170 mg, ungefähr 180 mg, ungefähr 190 mg, ungefähr 200 mg, ungefähr 210 mg, ungefähr 220 mg, ungefähr 230 mg, ungefähr 240 mg, ungefähr 250 mg, ungefähr 260 mg, ungefähr 270 mg, oder ungefähr 300 mg. Der therapeutische Wirkstoff 3 kann in Zusammenhang mit dem therapeutischen Wirkstoff 1 verabreicht werden, wobei der therapeutische Wirkstoff 1 in irgendeiner der Dosierungen, die oben beschrieben sind, verabreicht wird. Der therapeutische Wirkstoff 3 kann in Kombination mit dem therapeutischen Wirkstoff 1 bereitgestellt werden. Die gesamte tägliche Dosierung von therapeutischem Wirkstoff 3 kann sein, ist aber nicht beschränkt auf, zum Beispiel ungefähr 300 mg, ungefähr 310 mg, ungefähr 320 mg, ungefähr 330 mg, ungefähr 340 mg, ungefähr 350 mg, ungefähr 360 mg, ungefähr 370 mg, ungefähr 380 mg, ungefähr 390 mg, ungefähr 400 mg, ungefähr 410 mg, ungefähr 420 mg, ungefähr 430 mg, ungefähr 440 mg, ungefähr 450 mg, ungefähr 460 mg, ungefähr 470 mg, ungefähr 480 mg, ungefähr 490 mg, ungefähr 500 mg, ungefähr 510 mg, ungefähr 510 mg, ungefähr 520 mg, ungefähr 530 mg, ungefähr 540 mg, ungefähr 550 mg, ungefähr 560 mg, ungefähr 570 mg, ungefähr 580 mg, ungefähr 590 mg, ungefähr 600 mg, ungefähr 610 mg, ungefähr 620 mg, ungefähr 630 mg, ungefähr 650 mg, ungefähr 700 mg, ungefähr 750 mg, ungefähr 800 mg, ungefähr 850 mg, ungefähr 900 mg, ungefähr 950 mg, oder ungefähr 1000 mg. Ribavirin kann mit dem therapeutischen Wirkstoff 1 und dem therapeutischen Wirkstoff 3 co-verabreicht oder separat verabreicht werden; und der therapeutische Wirkstoff 1 und der therapeutische Wirkstoff 3 können in irgendeiner Kombination der geeigneten Dosierungen von therapeutischem Wirkstoff 1 oder therapeutischem Wirkstoff 3, die oben angegeben sind, verabreicht werden. Geeignete gesamte tägliche Dosierungen von Ribavirin können vom Gewicht des Individuums abhängen und schliessen ein, sind aber nicht darauf beschränkt, von ungefähr 800 mg bis ungefähr 1200 mg, einschliesslich, zum Beispiel, ungefähr 1000 mg pro Tag für einen Patienten < 75 kg Körpergewicht oder ungefähr 1200 mg pro Tag für einen Patienten > 75 kg Körpergewicht. In einigen Ausführungsformen kann Ritonavir entweder co-verabreicht werden oder separat mit therapeutischem Wirkstoff 1 verabreicht werden. Geeignete Dosierungen von Ritonavir schliessen ein, von ungefähr 50 mg bis ungefähr 400 mg pro Tag, vorzugsweise ungefähr 100 mg pro Tag.
[0070] In einigen Ausführungsformen bietet die vorliegende Technologie Verfahren zur Behandlung von Patienten mit einer HCV-lnfektion, die Nicht-Kandidaten für die Interferonbehandlung sind. Die Verfahren umfassen das Verabreichen an einen solchen Patienten einer Kombination der mindestens zwei DAAs und Ribavirin für nicht mehr als 12 Wochen (zum Beispiel ist die Dauer 12 Wochen) vorzugsweise nicht mehr als 8 Wochen (zum Beispiel ist die Dauer 8 Wochen), worin die Behandlung nicht die Verabreichung von Interferon einschliesst. Die Kombination umfasst den therapeutischen Wirkstoff 1 , den therapeutischen Wirkstoff 3 und Ribavirin. Patienten, die Nicht-Kandidaten für eine Interferonbehandlung sind schliessen ein, sind aber nicht beschränkt auf eine oder mehrere der folgenden Gruppen: Patienten, die gegenüber Interferon intolerant sind, Patienten, die sich weigern eine Interferonbehandlung zu nehmen, Patienten mit medizinischen Zuständen, die sie daran hindern, Interferon zu nehmen, und Patienten, die ein erhöhtes Risiko für Nebenwirkungen oder eine Infektion durch die Einnahme von Interferon haben. Der Patient ist infiziert mit HCV-Genotyp 1 , wie zum Beispiel Genotyp 1 a. In einigen Ausführungsformen ist der Patient infiziert mit HCV-Genotyp 1 b. Die Behandlung gemäss diesem Aspekt der Technologie kann auch wirksam sein gegen andere HCV-Genotypen. Die Behandlungsdauer kann nicht mehr als 12 Wochen sein, einschliesslich, aber nicht beschränkt auf nicht mehr als 1 1 Wochen, nicht mehr als 10 Wochen, nicht mehr als 9 Wochen, aber vorzugsweise nicht mehr als 8 Wochen, zum Beispiel ist die Dauer 12 Wochen, oder die Dauer ist 8 Wochen. Die gesamte tägliche Dosierung von therapeutischem Wirkstoff 1 kann sein, ist aber nicht beschränkt auf zum Beispiel ungefähr 100 mg, ungefähr 110 mg, ungefähr 120 mg, ungefähr 125 mg, ungefähr 130 mg, ungefähr 140 mg, ungefähr 150 mg, ungefähr 160 mg, ungefähr 170 mg, ungefähr 180 mg, ungefähr 190 mg, ungefähr 200 mg, ungefähr 210 mg, ungefähr 220 mg, ungefähr 230 mg, ungefähr 240 mg, ungefähr 250 mg, ungefähr 260 mg, ungefähr 270 mg, oder ungefähr 300 mg. Der therapeutische Wirkstoff 3 kann mit dem therapeutischen Wirkstoff 1 verabreicht werden, wobei der therapeutische Wirkstoff 1 in irgendeiner der oben beschriebenen Dosierungen verabreicht wird. Der therapeutische Wirkstoff 3 kann in Kombination mit dem therapeutischen Wirkstoff 1 bereitgestellt werden. Die gesamte tägliche Dosierung von therapeutischem Wirkstoff 3, kann sein, ist aber nicht beschränkt auf zum Beispiel ungefähr 300 mg, ungefähr 310 mg, ungefähr 320 mg, ungefähr 330 mg, ungefähr 340 mg, ungefähr 350 mg, ungefähr 360 mg, ungefähr 370 mg, ungefähr 380 mg, ungefähr 390 mg, ungefähr 400 mg, ungefähr 410 mg, ungefähr 420 mg, ungefähr 430 mg, ungefähr 440 mg, ungefähr 450 mg, ungefähr 460 mg, ungefähr 470 mg, ungefähr 480 mg, ungefähr 490 mg, ungefähr 500 mg, ungefähr 510 mg, ungefähr 520 mg, ungefähr 530 mg, ungefähr 540 mg, ungefähr 550 mg, ungefähr 560 mg, ungefähr 570 mg, ungefähr 580 mg, ungefähr 590 mg, ungefähr 600 mg, ungefähr 610 mg, ungefähr 620 mg, ungefähr 630 mg, ungefähr 650 mg, ungefähr 700 mg, ungefähr 750 mg, ungefähr 800 mg, ungefähr 850 mg, ungefähr 900 mg, ungefähr 950 mg, oder ungefähr 1000 mg. Ribavirin kann mit dem therapeutischen Wirkstoff 1 und dem therapeutischen Wirkstoff 3 co-verabreicht oder separat verabreicht werden; und der therapeutische Wirkstoff 1 und der therapeutische Wirkstoff 3 können in irgendeiner Kombination der geeigneten Dosierungen von therapeutischem Wirkstoff 1 oder therapeutischem Wirkstoff 3, die oben angegeben sind, verabreicht werden. Geeignete gesamte tägliche Dosierungen von Ribavirin können vom Gewicht des Individuums abhängen und schliessen ein, sind aber nicht darauf beschränkt, von ungefähr 800 mg bis ungefähr 1200 mg, einschliesslich, zum Beispiel, ungefähr 1000 mg pro Tag für einen Patienten < 75 kg Körpergewicht oder ungefähr 1200 mg pro Tag für einen Patienten > 75 kg Körpergewicht. In einigen Ausführungsformen kann Ritonavir entweder co-verabreicht werden oder separat mit therapeutischem Wirkstoff 1 verabreicht werden. Geeignete Dosierungen von Ritonavir schliessen ein von ungefähr 50 mg bis ungefähr 400 mg pro Tag, vorzugsweise ungefähr 100 mg pro Tag.
14 [0071 ] In einigen Ausführungsformen bietet die vorliegende Technologie Verfahren zur Behandlung von Patienten mit einer HCV-Genotyp 1 , wie zum Beispiel 1 a oder 1 b, Infektion. Die Verfahren umfassen das Verabreichen an einen solchen Patienten einer Kombination der mindestens zwei DAAs und Ribavirin für nicht mehr als 12 Wochen (zum Beispiel ist die Dauer 12 Wochen), vorzugsweise nicht mehr als 8 Wochen (zum Beispiel ist die Dauer 8 Wochen), worin die Behandlung nicht die Verabreichung von Interferon einschliesst. Die Kombination umfasst den therapeutischen Wirkstoff 1 , den therapeutischen Wirkstoff 4 und Ribavirin. Patienten mit Genotyp 1 a oder 1 b Infektion können mit einer Kombination aus mindestens zwei DAAs ohne Interferon behandelt werden, worin die mindestens zwei DAAs den therapeutischen Wirkstoff 1 und den therapeutischen Wirkstoff 4 und Ribavirin einschliessen. Der therapeutische Wirkstoff 1 und der therapeutische Wirkstoff 4 können in therapeutisch wirksamen Mengen verabreicht werden, um eine SVR bereitzustellen (zum Beispiel eine SVR8, SVR12, SVR16, oder SVR24) in einer Behandlungsdauer von nicht mehr als 12 Wochen, vorzugsweise nicht mehr als 8 Wochen. Die Patienten können Behandlungs-naive Patienten sein, oder Behandlungs-erfahrene Patienten. Die Behandlungsdauer kann nicht mehr als 12 Wochen sein, einschliesslich, aber nicht beschränkt auf nicht mehr als 1 1 Wochen, nicht mehr als 10 Wochen, nicht mehr als 9 Wochen, aber vorzugsweise nicht mehr als 8 Wochen, zum Beispiel ist die Dauer 12 Wochen, oder die Dauer ist 8 Wochen. Die gesamte tägliche Dosierung von therapeutischem Wirkstoff 1 kann sein, ist aber nicht beschränkt auf zum Beispiel ungefähr 100 mg, ungefähr 1 10 mg, ungefähr 120 mg, ungefähr 125 mg, ungefähr 130 mg, ungefähr 140 mg, ungefähr 150 mg, ungefähr 160 mg, ungefähr 170 mg, ungefähr 180 mg, ungefähr 190 mg, ungefähr 200 mg, ungefähr 210 mg, ungefähr 220 mg, ungefähr 230 mg, ungefähr 240 mg, ungefähr 250 mg, ungefähr 260 mg, ungefähr 270 mg, oder ungefähr 300 mg. Der therapeutische Wirkstoff 4 kann in Zusammenhang mit dem therapeutischen Wirkstoff 1 verabreicht werden, worin der therapeutische Wirkstoff 1 in irgendeiner der oben beschriebenen Dosierungen verabreicht wird. Der therapeutische Wirkstoff 4 kann in Kombination mit dem therapeutischen Wirkstoff 1 in einer gesamten täglichen Dosis von therapeutischem Wirkstoff 4 von ungefähr 25 mg bis ungefähr 200 mg bereitgestellt werden. Die gesamte tägliche Dosierung von therapeutischem Wirkstoff 4 kann sein, ist aber nicht beschränkt auf zum Beispiel ungefähr 20 mg, ungefähr 25 mg, ungefähr 30 mg, ungefähr 40 mg, ungefähr 50 mg, ungefähr 60 mg, ungefähr 70 mg, ungefähr 75 mg, ungefähr 80 mg, ungefähr 90 mg, ungefähr 100 mg, ungefähr 1 10 mg, ungefähr 120 mg, ungefähr 130 mg, ungefähr 140 mg, ungefähr 150 mg, ungefähr 160 mg, ungefähr 170 mg, ungefähr 180 mg, ungefähr 190 mg, ungefähr 200 mg, ungefähr 210 mg, ungefähr 220 mg, ungefähr 230 mg, ungefähr 240 mg, ungefähr 250 mg, ungefähr 260 mg, ungefähr 270 mg, ungefähr 280 mg, ungefähr 290 mg, ungefähr 300 mg, ungefähr 310 mg, ungefähr 320 mg, ungefähr 330 mg, ungefähr 340 mg, oder ungefähr 350 mg. In einigen Ausführungsformen kann Ritonavir entweder co-verabreicht werden oder separat mit dem therapeutischen Wirkstoff 1 verabreicht werden. Geeignete Dosierungen von Ritonavir schliessen ein von ungefähr 50 mg bis ungefähr 400 mg pro Tag, vorzugsweise ungefähr 100 mg pro Tag. In geeigneten Ausführungsformen werden der therapeutische Wirkstoff 1 und der therapeutische Wirkstoff 4 einmal am Tag verabreicht. Geeigneterweise kann Ribavirin mit dem therapeutischen Wirkstoff 1 und dem therapeutischen Wirkstoff 4 co-verabreicht oder separat verabreicht werden; und der therapeutische Wirkstoff 1 und der therapeutische Wirkstoff 4 können in irgendeiner Kombination der geeigneten Dosierungen von therapeutischem Wirkstoff 1 und therapeutischem Wirkstoff 4, die oben angegeben sind, verabreicht werden. Geeignete gesamte tägliche Dosierungen von Ribavirin können vom Gewicht des Individuums abhängen und schliessen ein, sind aber nicht darauf beschränkt, von ungefähr 800 mg bis ungefähr 1200 mg, einschliesslich, zum Beispiel, ungefähr 1000 mg pro Tag für einen Patienten < 75 kg Körpergewicht oder ungefähr 1200 mg pro Tag für einen Patienten > 75 kg Körpergewicht.
[0072] In einigen Ausführungsformen bietet die vorliegende Technologie Verfahren zur Behandlung von Patienten mit einer HCV-lnfektion. Die Verfahren umfassen das Verabreichen an einen solchen Patienten einer Kombination der mindestens zwei DAAs und Ribavirin für nicht mehr als 12 Wochen (zum Beispiel ist die Dauer 12 Wochen), vorzugsweise nicht mehr als 8 Wochen (zum Beispiel ist die Dauer 8 Wochen), worin die Behandlung nicht die Verabreichung von Interferon einschliesst. Die Kombination umfasst den therapeutischen Wirkstoff 1 , den therapeutischen Wirkstoff 4 und Ribavirin. Die Patienten können Behandlungsnaive Patienten sein oder Behandlungs-erfahrene Patienten. Die Behandlung kann für eine Dauer von nicht mehr als 12 Wochen verabreicht werden, einschliesslich, aber nicht beschränkt auf nicht mehr als 1 1 Wochen, nicht mehr als 10 Wochen, nicht mehr als 9 Wochen, aber vorzugsweise nicht mehr als 8 Wochen, zum Beispiel ist die Dauer 12 Wochen, oder die Dauer ist 8 Wochen. Der Patient hat HCV-Genotyp 1 , wie zum Beispiel HCV-Genotyp 1 a oder 1 b haben. In anderen Ausführungsformen kann der Patient HCV-Genotyp 1 b haben. In einigen Ausführungsformen wird in Erwägung gezogen andere HCV-Genotypen zu behandeln. Die gesamte tägliche Dosierung von therapeutischem Wirkstoff 1 kann sein, ist aber nicht beschränkt auf zum Beispiel ungefähr 100 mg, ungefähr 1 10 mg, ungefähr 120 mg, ungefähr 125 mg, ungefähr 130 mg, ungefähr 140 mg, ungefähr 150 mg, ungefähr 160 mg, ungefähr 170 mg, ungefähr 180 mg, ungefähr 190 mg, ungefähr 200 mg, ungefähr 210 mg, ungefähr 220 mg, ungefähr 230 mg, ungefähr 240 mg, ungefähr 250 mg, ungefähr 260 mg, ungefähr 270 mg, oder ungefähr 300 mg. Der therapeutische Wirkstoff 4 kann in Zusammenhang mit dem therapeutischen Wirkstoff 1 in irgendeiner der oben beschriebenen Dosierungen verabreicht werden. Der therapeutische Wirkstoff 4 kann alleine oder in Kombination mit dem therapeutischen Wirkstoff 1 bereitgestellt werden. Die gesamte tägliche Dosierung von therapeutischem Wirkstoff 4 kann sein, ist aber nicht beschränkt auf zum Beispiel ungefähr 15 mg, ungefähr 20 mg, ungefähr 25 mg, ungefähr 30 mg, ungefähr 40 mg, ungefähr 50 mg, ungefähr 60 mg, ungefähr 70 mg, ungefähr 75 mg, ungefähr 80 mg, ungefähr 90 mg, ungefähr 100 mg, ungefähr 1 10 mg, ungefähr 120 mg, ungefähr 130 mg, ungefähr 140 mg, ungefähr 150 mg, ungefähr 160 mg, ungefähr 170 mg, ungefähr 180 mg, ungefähr 190 mg, ungefähr 200 mg, ungefähr 210 mg, ungefähr 220 mg, ungefähr 230 mg, ungefähr 240 mg, ungefähr 250 mg, ungefähr 260 mg, ungefähr 270 mg, ungefähr 280 mg, ungefähr 290 mg, ungefähr 300 mg, ungefähr
15 310 mg, ungefähr 320 mg, ungefähr 330 mg, ungefähr 340 mg, oder ungefähr 350 mg. In einigen Ausführungsformen kann Ritonavir entweder co-verabreicht werden oder separat mit therapeutischem Wirkstoff 1 verabreicht werden. Geeignete Dosierungen von Ritonavir schliessen ein, von ungefähr 50 mg bis ungefähr 400 mg pro Tag, vorzugsweise ungefähr 100 mg pro Tag. In geeigneten Ausführungsformen werden der therapeutische Wirkstoff 1 und der therapeutische Wirkstoff 4 einmal am Tag verabreicht. In einigen Ausführungsformen wird der therapeutische Wirkstoff 1 und der therapeutische Wirkstoff 4 mit Ribavirin verabreicht. Geeignete gesamte tägliche Dosierungen von Ribavirin können vom Gewicht des Individuums abhängen und schliessen ein, sind aber nicht darauf beschränkt, von ungefähr 800 mg bis ungefähr 1200 mg, einschliesslich, zum Beispiel, ungefähr 1000 mg pro Tag für einen Patienten < 75 kg Körpergewicht oder ungefähr 1200 mg pro Tag für einen Patienten > 75 kg Körpergewicht.
[0073] In einigen Ausführungsformen bietet die vorliegende Technologie Verfahren zur Behandlung von Patienten mit einer HCV-lnfektion. Die Verfahren umfassen das Verabreichen an einen solchen Patienten einer Kombination der mindestens zwei DAAs und Ribavirin für nicht mehr als 12 Wochen (zum Beispiel ist die Dauer 12 Wochen), vorzugsweise nicht mehr als 8 Wochen (zum Beispiel ist die Dauer 8 Wochen), worin die Behandlung nicht die Verabreichung von Interferon einschliesst. Die Kombination umfasst den therapeutischen Wirkstoff 1 , den therapeutischen Wirkstoff 4 und Ribavirin. Die Patienten können Behandlungs-naive Patienten sein oder Behandlungs-erfahrene Patienten. Die Behandlung kann für eine Dauer von nicht mehr als 12 Wochen verabreicht werden, einschliesslich, aber nicht beschränkt auf nicht mehr als 1 1 Wochen, nicht mehr als 10 Wochen, nicht mehr als 9 Wochen, aber vorzugsweise nicht mehr als 8 Wochen, zum Beispiel ist die Dauer 12 Wochen, oder die Dauer ist 8 Wochen. Der Patient kann HCV-Genotyp 2 oder 3 haben, wie zum Beispiel HCV-Genotyp 2a. In einigen Ausführungsformen kann der Patient HCV-Genotyp 2b haben. In anderen Ausführungsformen kann der Patient HCV-Genotyp 3a haben. Die gesamte tägliche Dosierung von therapeutischem Wirkstoff 1 kann sein, ist aber nicht beschränkt auf zum Beispiel ungefähr 100 mg, ungefähr 1 10 mg, ungefähr 120 mg, ungefähr 125 mg, ungefähr 130 mg, ungefähr 140 mg, ungefähr 150 mg, ungefähr 160 mg, ungefähr 170 mg, ungefähr 180 mg, ungefähr 190 mg, ungefähr 200 mg, ungefähr 210 mg, ungefähr 220 mg, ungefähr 230 mg, ungefähr 240 mg, ungefähr 250 mg, ungefähr 260 mg, ungefähr 270 mg, oder ungefähr 300 mg. Der therapeutische Wirkstoff 4 kann im Zusammenhang mit dem therapeutischen Wirkstoff 1 verabreicht werden, worin der therapeutische Wirkstoff 1 in irgendeiner der oben beschriebenen Dosierungen verabreicht wird. Der therapeutische Wirkstoff 4 kann in Kombination mit dem therapeutischen Wirkstoff 1 bereitgestellt werden. Die gesamte tägliche Dosierung von therapeutischem Wirkstoff 4 kann sein, ist aber nicht beschränkt auf zum Beispiel ungefähr 15 mg, ungefähr 20 mg, ungefähr 25 mg, ungefähr 30 mg, ungefähr 40 mg, ungefähr 50 mg, ungefähr 60 mg, ungefähr 70 mg, ungefähr 75 mg, ungefähr 80 mg, ungefähr 90 mg, ungefähr 100 mg, ungefähr 1 10 mg, ungefähr 120 mg, ungefähr 130 mg, ungefähr 140 mg, ungefähr 150 mg, ungefähr 160 mg, ungefähr 170 mg, ungefähr 180 mg, ungefähr 190 mg, ungefähr 200 mg, ungefähr 210 mg, ungefähr 220 mg, ungefähr 230 mg, ungefähr 240 mg, ungefähr 250 mg, ungefähr 260 mg, ungefähr 270 mg, ungefähr 280 mg, ungefähr 290 mg, ungefähr 300 mg, ungefähr 310 mg, ungefähr 320 mg, ungefähr 330 mg, ungefähr 340 mg, oder ungefähr 350 mg. In einigen Ausführungsformen kann Ritonavir entweder co-verabreicht werden oder separat mit therapeutischem Wirkstoff 1 verabreicht werden. Geeignete Dosierungen von Ritonavir schliessen ein von ungefähr 50 mg bis ungefähr 400 mg pro Tag, vorzugsweise ungefähr 100 mg pro Tag. In geeigneten Ausführungsformen werden der therapeutische Wirkstoff 1 und der therapeutische Wirkstoff 4 einmal am Tag verabreicht. In einigen Ausführungsformen wird der therapeutische Wirkstoff 1 und der therapeutische Wirkstoff 4 mit Ribavirin verabreicht. Geeignete gesamte tägliche Dosierungen von Ribavirin können vom Gewicht des Individuums abhängen und schliessen ein, sind aber nicht darauf beschränkt, von ungefähr 800 mg bis ungefähr 1200 mg, einschliesslich, zum Beispiel, ungefähr 1000 mg pro Tag für einen Patienten < 75 kg Körpergewicht oder ungefähr 1200 mg pro Tag für einen Patienten > 75 kg Körpergewicht.
[0074] In einigen Ausführungsformen bietet die vorliegende Technologie Verfahren zur Behandlung von Patienten mit einer HCV-lnfektion, welche keine Kandidaten für eine Interferonbehandlung sind. Die Verfahren umfassen das Verabreichen an einen solchen Patienten einer Kombination der mindestens zwei DAAs und Ribavirin für nicht mehr als 12 Wochen (zum Beispiel ist die Dauer 12 Wochen, vorzugsweise nicht mehr als 8 Wochen (zum Beispiel ist die Dauer 8 Wochen), worin die Behandlung nicht die Verabreichung von Interferon einschliesst. Die Kombination umfasst den therapeutischen Wirkstoff 1 , den therapeutischen Wirkstoff 4 und Ribavirin. Patienten, die keine Kandidaten für die Interferonbehandlung sind, schliessen ein, sind aber nicht beschränkt auf eine oder mehrere der folgenden Gruppen: Patienten, die gegenüber Interferon intolerant sind, Patienten, die sich weigern eine Interferonbehandlung zu nehmen, Patienten mit medizinischen Zuständen, die sie daran hindern Interferon zu nehmen, und Patienten, die ein erhöhtes Risiko von Nebenwirkungen oder einer Infektion durch die Einnahme von Interferon haben. Der Patient ist mit HCV-Genotyp 1 infiziert, wie zum Beispiel Genotyp 1 a. In einigen Ausführungsformen ist der Patient mit HCV-Genotyp 1 b infiziert. Die Behandlung gemäss diesem Aspekt der Technologie kann auch wirksam sein gegen andere HCV-Genotypen. Der therapeutische Wirkstoff 1 und der therapeutische Wirkstoff 4 können in therapeutisch wirksamen Mengen verabreicht werden, um ein SVR bereitzustellen (zum Beispiel ein SVR8, SVR12, SVR16 oder SVR24) nach Behandlung von nicht mehr als 12 Wochen, vorzugsweise nicht mehr als 8 Wochen. Die Interferon-Non-Responder-Patienten schliessen teilweise Interferon-Responder und Interferon-Rückfall-Patienten ein. Siehe GUIDANCE FOR INDUSTRY - CHRONIC HEPATITIS CYP3A4 VIRUS INFECTION: DEVELOPING DIRECT-ACTING ANTIVIRAL AGENTS FOR TREATMENT (FDA, September 2010, draft guidance) für die Definitionen von naiven, teilweisen Responder-, Responder-Relapser (d.h. Rückfall)-, und Nullresponder-Patienten. Die Interferon-Non-Responder-Patienten schliessen auch Nullresponder-Patienten ein. Die Behandlung kann für eine Dauer von nicht mehr als 12 Wochen verabreicht werden, einschliesslich aber nicht beschränkt auf nicht mehr als 1 1 Wochen,
16 nicht mehr als 10 Wochen, nicht mehr als 9 Wochen, aber vorzugsweise nicht mehr als 8 Wochen, zum Beispiel ist die Dauer 12 Wochen, oder die Dauer ist 8 Wochen. Die gesamte tägliche Dosierung von therapeutischem Wirkstoff 1 kann sein, ist aber nicht beschränkt auf zum Beispiel ungefähr 100 mg, ungefähr 1 10 mg, ungefähr 120 mg, ungefähr 125 mg, ungefähr 130 mg, ungefähr 140 mg, ungefähr 150 mg, ungefähr 160 mg, ungefähr 170 mg, ungefähr 180 mg, ungefähr 190 mg, ungefähr 200 mg, ungefähr 210 mg, ungefähr 220 mg, ungefähr 230 mg, ungefähr 240 mg, ungefähr 250 mg, ungefähr 260 mg, ungefähr 270 mg, oder ungefähr 300 mg. Der therapeutische Wirkstoff 4 kann mit dem therapeutischen Wirkstoff 1 verabreicht werden, worin der therapeutische Wirkstoff 1 in irgendeiner der oben beschriebenen Dosierungen verabreicht wird. Der therapeutische Wirkstoff 4 kann in Kombination mit dem therapeutischen Wirkstoff 1 bereitgestellt werden. Die gesamte tägliche Dosierung von therapeutischem Wirkstoff 4 kann sein, ist aber nicht beschränkt auf zum Beispiel ungefähr 15 mg, ungefähr 20 mg, ungefähr 25 mg, ungefähr 30 mg, ungefähr 40 mg, ungefähr 50 mg, ungefähr 60 mg, ungefähr 70 mg, ungefähr 75 mg, ungefähr 80 mg, ungefähr 90 mg, ungefähr 100 mg, ungefähr 1 10 mg, ungefähr 120 mg, ungefähr 130 mg, ungefähr 140 mg, ungefähr 150 mg, ungefähr 160 mg, ungefähr 170 mg, ungefähr 180 mg, ungefähr 190 mg, ungefähr 200 mg, ungefähr 210 mg, ungefähr 220 mg, ungefähr 230 mg, ungefähr 240 mg, ungefähr 250 mg, ungefähr 260 mg, ungefähr 270 mg, ungefähr 280 mg, ungefähr 290 mg, ungefähr 300 mg, ungefähr 310 mg, ungefähr 320 mg, ungefähr 330 mg, ungefähr 340 mg, oder ungefähr 350 mg. In einigen Ausführungsformen kann Ritonavir entweder co-verabreicht werden oder separat mit dem therapeutischen Wirkstoff 1 verabreicht werden. Geeignete Dosierungen von Ritonavir schliessen ein, von ungefähr 50 mg bis ungefähr 400 mg pro Tag, vorzugsweise ungefähr 100 mg pro Tag. In geeigneten Ausführungsformen werden der therapeutische Wirkstoff 1 und der therapeutische Wirkstoff 4 einmal am Tag verabreicht. Geeigneterweise kann Ribavirin mit dem therapeutischen Wirkstoff 1 und dem therapeutischen Wirkstoff 4 co-verabreicht oder separat verabreicht werden, wobei der therapeutische Wirkstoff 1 und der therapeutische Wirkstoff 4 in irgendeiner Kombination der geeigneten Dosierungen, die oben angegeben sind, verabreicht werden. Geeignete gesamte tägliche Dosierungen von Ribavirin können vom Gewicht des Individuums abhängen und schliessen ein, sind aber nicht darauf beschränkt, von ungefähr 800 mg bis ungefähr 1200 mg, einschliesslich, zum Beispiel, ungefähr 1000 mg pro Tag für einen Patienten < 75 kg Körpergewicht oder ungefähr 1200 mg pro Tag für einen Patienten > 75 kg Körpergewicht.
[0075] In einigen Ausführungsformen bietet die vorliegende Technologie Verfahren zur Behandlung von Patienten mit einer HCV-lnfektion, die Interferon Non-Responder (zum Beispiel Nullresponder) sind. Die Verfahren umfassen das Verabreichen an einen solchen Patienten einer Kombination der mindestens zwei DAAs und Ribavirin für nicht mehr als 12 Wochen (zum Beispiel ist die Dauer 12 Wochen), vorzugsweise nicht mehr als 8 Wochen (zum Beispiel ist die Dauer 8 Wochen), worin die Behandlung nicht die Verabreichung von Interferon einschliesst. Interferon-Non-Responder-Patienten können mit einer Kombination aus mindestens zwei DAAs ohne Interferon mit Ribavirin behandelt werden, worin die zwei DAAs den therapeutischen Wirkstoff 1 und den therapeutischen Wirkstoff 4 einschliessen. Der therapeutische Wirkstoff 1 und der therapeutische Wirkstoff 4 können in therapeutisch wirksamen Mengen verabreicht werden, um ein SVR bereitzustellen (zum Beispiel ein SVR8, SVR12, SVR16, oder SVR24) nach einer Behandlungsdauer von nicht mehr als 12 Wochen, vorzugsweise nicht mehr als 8 Wochen. Die Interferon-Non-Responder-Patienten schliessen teilweise Interferon-Responder und Interferon-Rückfall-Patienten ein. Der Interferon-Non-Responder-Patient hat HCV-Genotyp 1 , wie zum Beispiel 1 a. Der Interferon Non-Responder-Patient kann HCV-Genotyp 1 b haben. In einigen Ausführungsformen wird in Erwägung gezogen, andere HCV-Genotypen zu behandeln. Die Behandlung kann für eine Dauer von nicht mehr als 12 Wochen verabreicht werden, einschliesslich, aber nicht beschränkt auf nicht mehr als 1 1 Wochen, nicht mehr als 10 Wochen, nicht mehr als 9 Wochen, aber vorzugsweise nicht mehr als 8 Wochen, zum Beispiel ist die Dauer 12 Wochen, oder die Dauer ist 8 Wochen. Die gesamte tägliche Dosierung von therapeutischem Wirkstoff 1 kann sein, ist aber nicht beschränkt auf zum Beispiel ungefähr 100 mg, ungefähr 1 10 mg, ungefähr 120 mg, ungefähr 125 mg, ungefähr 130 mg, ungefähr 140 mg, ungefähr 150 mg, ungefähr 160 mg, ungefähr 170 mg, ungefähr 180 mg, ungefähr 190 mg, ungefähr 200 mg, ungefähr 210 mg, ungefähr 220 mg, ungefähr 230 mg, ungefähr 240 mg, ungefähr 250 mg, ungefähr 260 mg, ungefähr 270 mg, oder ungefähr 300 mg. Der therapeutische Wirkstoff 4 kann mit dem therapeutischen Wirkstoff 1 verabreicht werden, worin der therapeutische Wirkstoff 1 in irgendeiner der oben beschriebenen Dosierungen verabreicht wird. Der therapeutische Wirkstoff 4 kann in Kombination mit dem therapeutischen Wirkstoff 1 verabreicht werden. Die gesamte tägliche Dosierung von therapeutischem Wirkstoff 4 kann sein, ist aber nicht beschränkt auf, zum Beispiel ungefähr 15 mg, ungefähr 20 mg, ungefähr 25 mg, ungefähr 30 mg, ungefähr 40 mg, ungefähr 50 mg, ungefähr 60 mg, ungefähr 70 mg, ungefähr 75 mg, ungefähr 80 mg, ungefähr 90 mg, ungefähr 100 mg, ungefähr 110 mg, ungefähr 120 mg, ungefähr 130 mg, ungefähr 140 mg, ungefähr 150 mg, ungefähr 160 mg, ungefähr 170 mg, ungefähr 180 mg, ungefähr 190 mg, ungefähr 200 mg, ungefähr 210 mg, ungefähr 220 mg, ungefähr 230 mg, ungefähr 240 mg, ungefähr 250 mg, ungefähr 260 mg, ungefähr 270 mg, ungefähr 280 mg, ungefähr 290 mg, ungefähr 300 mg, ungefähr 310 mg, ungefähr 320 mg, ungefähr 330 mg, ungefähr 340 mg, oder ungefähr 350 mg. In einigen Ausführungsformen kann Ritonavir entweder co-verabreicht werden oder separat mit therapeutischen Wirkstoff 1 verabreicht werden. Geeignete Dosierungen von Ritonavir schliessen ein, von ungefähr 50 mg bis ungefähr 400 mg pro Tag, vorzugsweise ungefähr 100 mg pro Tag. In geeigneten Ausführungsformen werden therapeutischer Wirkstoff 1 und therapeutischer Wirkstoff 4 einmal am Tag verabreicht. Geeigneterweise kann Ribavirin mit dem therapeutischen Wirkstoff 1 und dem therapeutischen Wirkstoff 4 co-verabreicht oder separat verabreicht werden, wobei der therapeutische Wirkstoff 1 und der therapeutische 4 können in irgendeiner Kombination von geeigneten Dosierungen, wie oben beschrieben, verabreicht werden. Geeignete gesamte tägliche Dosierungen von Ribavirin können vom Gewicht des Individuums abhängen und schliessen ein, sind aber nicht darauf beschränkt, von ungefähr 800 mg bis ungefähr 1200 mg, einschliesslich, zum Beispiel, ungefähr 1000 mg pro Tag für einen Patienten < 75 kg Körpergewicht oder ungefähr 1200 mg pro Tag für einen Patienten > 75 kg Körpergewicht.
17 [0076] Dementsprechend bietet, in einigen Ausführungsformen, die vorliegende Technologie ein Verfahren zur Behandlung einer HCV-lnfektion, umfassend das Verabreichen an einen Patienten, der dies benötigt, einer wirksamen Menge einer Kombination der zwei oder mehr DAAs mit einer wirksamen Menge von Ribavirin. Die Behandlung dauert nicht mehr als 12 Wochen, alternativ nicht mehr als 1 1 Wochen, alternativ nicht mehr als 10 Wochen, alternativ nicht mehr als 9 Wochen, vorzugsweise nicht mehr als 8 Wochen, und sie schliesst nicht die Verabreichung von irgendeinem Interferon ein. Die DAAs und Ribavirin können in derselben oder unterschiedlichen Dosierungsfrequenzen verabreicht werden. Der behandelte Patient kann ein HCV-Behandlungs-naiver Patient sein oder ein HCV-Behandlungs-erfahrener Patient, einschliesslich Interferon-Non-Respondern, teilweisen Interferon-Non-Respondern (Patienten, deren HCV-RNA-Spiegel abnahmen, aber nie undetektierbar wurden, wenn sie mit Interferon behandelt wurden), oder Relapser (Patienten, die undetektierbare Spiegel von HCV-RNA während der Therapie erreichten, aber einen Rückfall erlitten) oder ein Patient, der nicht in der Lage ist, Interferon zu nehmen. Der Patient ist infiziert mit HCV-Genotyp 1. In einigen Ausführungsformen sind es vorzugsweise Genotypen 1 a oder 1 b. Jeder DAA kann gewählt werden aus HCV-Proteaseinhibitoren, HCV-Polymeraseinhibitoren, oder HCV-NS5A-lnhibitoren.
[0077] Als ein anderes Beispiel kann die Kombination aus zwei oder mehr DAAs eine Kombination aus mindestens einem HCV-Proteaseinhibitor und mindestens einem HCV-NS5A-lnhibitor sein. In einem Beispiel kann die Kombination aus mehreren DAAs GS-5885 (ein NS5A-I nhibitor) und GS-9451 (ein Proteaseinhibitor oder ein NS3-Proteaseinhibitor) umfassen. In einigen Beispielen wird GS-5885 bereitgestellt in einer täglichen Dosis von ungefähr 3 mg bis ungefähr 200 mg, alternativ von ungefähr 3 mg bis ungefähr 100 mg, alternativ von ungefähr 30 mg bis ungefähr 90 mg, einschliesslich, aber nicht beschränkt auf, zum Beispiel ungefähr 3 mg, ungefähr 5 mg, ungefähr 10 mg, ungefähr 15 mg, ungefähr 20 mg, ungefähr 25 mg, ungefähr 30 mg, ungefähr 40 mg, ungefähr 50 mg, ungefähr 60 mg, ungefähr 70 mg, ungefähr 80 mg, ungefähr 90 mg, ungefähr 100 mg, ungefähr 1 10 mg, ungefähr 120 mg, ungefähr 130 mg, ungefähr 140 mg, ungefähr 150 mg, ungefähr 160 mg, ungefähr 170 mg, ungefähr 180 mg, ungefähr 190 mg, oder ungefähr 200 mg. GS-9451 kann in Kombination mit irgendeiner der täglichen Dosierungen von GS-5885, die oben beschrieben sind, verabreicht werden. GS-9451 kann in einer täglichen Gesamtdosis von ungefähr 100 mg bis ungefähr 500 mg verabreicht werden, alternativ von ungefähr 200 mg bis ungefähr 400 mg, einschliesslich, aber nicht beschränkt auf zum Beispiel ungefähr 100 mg, ungefähr 150 mg, ungefähr 200 mg, ungefähr 250 mg, ungefähr 300 mg, ungefähr 400 mg, oder ungefähr 500 mg. Geeignete Beispiele schliessen tägliche Gesamtdosierungen von ungefähr 30 mg GS-5885 und ungefähr 200 mg GS-9451 ein; alternativ ungefähr 60 mg GS-5885 und ungefähr 200 mg GS-9451 ; alternativ ungefähr 90 mg GS-5885 und ungefähr 200 mg GS-9451.
[0078] Die chemischen Strukturen von einigen dieser HCV-lnhibitoren sind, wie von zahlreichen Quellen berichtet, unten bereitgestellt:
[0079] r<"'>V<">Y<J>Sr
Telaprevir
18 CH 707029 B1 ο·-
BMS-650Q32 (Asunaprevir) " \
H x V
<'>X
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-NH ;ä \
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Danoprevir
'#™~ N
MK-5172
19 GS-333126 (GS-9190 oder Tegobuvir)
Mericitabin (R-4048 oder RG7128) i— N
Filibuvir (PF-00868554)
BMS-790052 (Daclatasvir)
BMS-791325 ist vorzugsweise
Wie hierin verwendet kann BMS-791325 auch sein.
Siehe auch Veröffentlichungen unter http://www1.easl.eu/easl2011/program/Posters/Abstract680.htm; und
20 http://clinicaltrials.gov/show/NCT00664625.
Für GS-5885 siehe Veröffentlichungen unter http://www.natap.org/2011/EASI_/EASL_68.htm; http://www1.easl.eu/easl201 1/program/Posters/Abstract1097.htm; und http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01353248.
[0080] Jeder HCV-lnhibitor oder DAA, der hierin beschrieben ist, umfasst seine geeigneten Salzformen, wenn er in therapeutischen Behandlungen oder pharmazeutischen Formulierungen verwendet wird.
[0081 ] In irgendeinem gegebenen Regime, das oben beschrieben ist, können die Arzneistoffe zum Beispiel und ohne Einschränkung in einer einzigen festen Dosierform co-formuliert sein, wenn jeder dieselbe Dosierungsfrequenz hat.
[0082] Zum Beispiel können zwei oder mehr Arzneistoffe, die in einem Regime verwendet werden, in amorphen Formen co-formuliert sein oder molekular in einer Matrix dispergiert sein, umfassend ein wasserlösliches Polymer und wahlweise einen Oberflächenaktiven Stoff. Als ein anderes Beispiel sind der therapeutische Wirkstoff 1 und Ritonavir (RTV) in einer amorphen Form formuliert oder molekular dispergiert in einer Matrix, umfassend ein wasserlösliches Polymer und wahlweise einen Oberflächenaktiven Stoff, und der therapeutische Wirkstoff 3 kann mit der amorphen Verbindung 1 und RTV in einer einzigen festen Dosierform kombiniert sein. Als noch ein anderes Beispiel sind Verbindung 1 und RTV in einer anderen Dosierform als der von therapeutischem Wirkstoff 3 formuliert.
[0083] Die Behandlungen der vorliegenden Technologie können wirksam sein in der Behandlung einer HCV-lnfektion gegen HCV-Genotypen 1 , 2, 3, 4, 5, 6, einschliesslich Subgenotypen, wie zum Beispiel 1 a, 1 b, 2a und 3a.
[0084] Im Allgemeinen und abhängig von den Zuständen des Patienten kann die gesamte tägliche Dosis der DAAs der vorliegenden Technologie (entweder als eine einzige oder geteilte Dosen) in Mengen von ungefähr 0,001 mg/kg bis ungefähr 200 mg/kg verabreicht werden, oder von ungefähr 0,001 mg/kg bis ungefähr 30 mg/kg, oder von ungefähr 0,001 mg/kg bis ungefähr 30 mg/kg, oder von ungefähr 0,01 mg/kg, bis ungefähr 10 mg/kg (d.h. mg der Verbindung oder des Salzes pro kg Körpergewicht), und dies schliesst irgendwelche Mengen oder Bereiche dazwischen ein, einschliesslich, aber nicht beschränkt auf Inkremente von 0,001 mg/kg, 0,005 mg/kg, 0,01 mg/kg, 0,05 mg/kg und vielfache Faktoren davon (zum Beispiel 0,25x, 0,5x, Ix, 2x, 3x, 5x, 10x, 100x etc.). Geeignete Dosierungen der DAAs der vorliegenden Technologie schliessen ein, sind aber nicht beschränkt auf von ungefähr 25 mg bis ungefähr 2000 mg, von ungefähr 25 mg bis ungefähr 1500 mg, von ungefähr 25 mg bis ungefähr 1600 mg, von ungefähr 25 mg bis ungefähr 1000 mg, von ungefähr 25 mg bis ungefähr 800 mg, von ungefähr 25 mg bis ungefähr 500 mg, von ungefähr 25 mg bis ungefähr 250 mg, von ungefähr 50 mg bis ungefähr 2000 mg, von ungefähr 50 mg bis ungefähr 1500 mg, von ungefähr 50 mg bis ungefähr 1600 mg, von ungefähr 50 mg bis ungefähr 1000 mg, von ungefähr 50 mg bis ungefähr 800 mg, von ungefähr 50 mg bis ungefähr 500 mg, von ungefähr 50 mg bis ungefähr 250 mg und schliessen ein, sind aber nicht beschränkt auf, zum Beispiel ungefähr 25 mg, ungefähr 30 mg, ungefähr 35 mg, ungefähr 40 mg, ungefähr 45 mg, ungefähr 50 mg, ungefähr 55 mg, ungefähr 60 mg, ungefähr 65 mg, ungefähr 70 mg, ungefähr 80 mg, ungefähr 90 mg, ungefähr 95 mg, ungefähr 100 mg, ungefähr 1 10 mg, ungefähr 120 mg, ungefähr 130 mg, ungefähr 140 mg, ungefähr 150 mg, ungefähr 160 mg, ungefähr 165 mg, ungefähr 170 mg, ungefähr 180 mg, ungefähr 190 mg, ungefähr 200 mg, ungefähr 210 mg, ungefähr 220 mg, ungefähr 230 mg, ungefähr 250 mg, und irgendwelche Inkremente dazwischen ein, einschliesslich Inkremente von ungefähr 1 mg, ungefähr 2 mg, ungefähr 3 mg, ungefähr 4 mg, ungefähr 5 mg, ungefähr 6 mg, ungefähr 10 mg, ungefähr 15 mg, ungefähr 20 mg ungefähr 25 mg und Vielfache davon (zum Beispiel 0,25x, 0,5x, 1 x, 2x, 3x, 5x, 10x, 100x, etc.). Es wird jedoch verstanden werden, dass der spezifische Dosisspiegel für irgendeinen speziellen Patienten von einer Vielfalt von Faktoren abhängen wird, einschliesslich der Aktivität der spezifischen verwendeten Verbindung, dem Alter, Körpergewicht, dem allgemeinen Gesundheitszustand, dem Geschlecht, der Ernährung, der Verabreichungszeit, dem Verabreichungsweg, der Exkretionsrate, der Arzneistoffkombination und der Schwere der Erkrankung, welche therapiert wird.
[0085] Der Cytochrom-P-450-lnhibitor kann in jeder geeigneten Menge verabreicht sein, wie zum Beispiel in Dosen von ungefähr 0,3 mg/kg bis ungefähr 2 mg/kg oder von ungefähr 0,6 mg/kg bis ungefähr 1 ,5 mg/kg. Als nicht einschränkende Beispiele kann der Cytochrom-P-450-lnhibitor in einer gesamten täglichen Dosismenge von ungefähr 25 mg bis ungefähr 300 mg verabreicht werden, oder von ungefähr 50 mg bis ungefähr 250 mg, oder von ungefähr 100 mg bis ungefähr 200 mg. In einigen Ausführungsformen wird der Cytochrom-P-450-lnhibitor in einer gesamten täglichen Dosis von ungefähr 100 mg bis ungefähr 400 mg verabreicht, vorzugsweise ungefähr 100 mg. In einigen Ausführungsformen wird der CytochromΡ-450-lnhibitor in einer gesamten täglichen Dosismenge von ungefähr 25 mg verabreicht. In einigen Ausführungsformen wird der Cytochrom-P-450-lnhibitor in einer gesamten täglichen Dosismenge von ungefähr 50 mg verabreicht. In einigen Ausführungsformen wird der Cytochrom-P-450-lnhibitor in einer gesamten täglichen Dosismenge von ungefähr 75 mg verabreicht. In einigen Ausführungsformen wird der Cytochrom-P-450-lnhibitor in einer gesamten täglichen Dosismenge von ungefähr 100 mg verabreicht. In einigen Ausführungsformen wird der Cytochrom-P-450-lnhibitor in einer gesamten täglichen Dosismenge von ungefähr 125 mg verabreicht.
[0086] Der eine oder die mehreren DAAs und Ribavirin können zum Beispiel und ohne Einschränkung gleichzeitig oder nacheinander verabreicht werden, und mit derselben oder unterschiedlichen Häufigkeiten. Zum Beispiel kann ein DAA unmittelbar vor oder nach der Verabreichung eines anderen DAAs verabreicht werden. Eine kurze Verzögerung oder eine Zeitlücke kann zwischen der Verabreichung von einem DAA und einem anderen DAA existieren. Die Häufigkeit der Verabreichung kann auch unterschiedlich sein. Zum Beispiel kann ein erster DAA einmal am Tag verabreicht werden, und
21 ein zweiter DAA kann zweimal oder dreimal am Tag verabreicht werden. Zum Beispiel kann ein erster DAA mit oder ohne Ritonavir einmal täglich verabreicht werden, und ein zweiter DAA kann zweimal täglich verabreicht werden.
[0087] Die DAAs der vorliegenden Technologie können in einer einzigen Dosierform co-formuliert sein. Nicht einschränkende Beispiele von geeigneten Dosierformen schliessen flüssige oder feste Dosierformen ein. Zum Beispiel ist eine Dosierform der Verbindung 1 als eine feste Dosierform beschrieben in U.S. -Patentanmeldung mit der Veröffentlichungsnr. 201 1/0312 973, angemeldet am 08. März 201 1 , und betitelt mit «feste Zusammensetzungen», deren gesamter Inhalt hierin durch die Bezugnahme eingeschlossen ist. Bevorzugter ist die Dosierform einer feste Dosierform, in welcher mindestens einer der DAAs in einer amorphen Form vorliegt, oder höchst bevorzugt molekular dispergiert ist, in einer Matix, welche ein pharmazeutisch verträgliches wasserlösliches Polymer und einen pharmazeutisch verträglichen oberflächenaktiven Stoff umfasst. Die anderen DAAs können auch in einer amorphen Form vorliegen oder molekular dispergiert sein in der Matrix, oder in unterschiedlichen Formen formuliert sein (in einer kristallinen Form).
[0088] Die DAAs der vorliegenden Technologie können in unterschiedlichen Dosierformen formuliert sein. Es wird verstanden werden, dass die gesamte tägliche Dosierung der Verbindungen und Zusammensetzungen, die verabreicht werden sollen, von dem behandelnden Arzt innerhalb des Umfangs von gesunder medizinischer Bewertung entschieden werden wird.
[0089] In einer Ausführungsform umfasst ein Verfahren zur Behandlung eines naiven Subjekts das Verabreichen von therapeutischem Wirkstoff 1 bei einer Dosis von 150 mg QD einmal am Tag, therapeutischem Wirkstoff 2 bei einer Dosis von 400 mg oder 800 mg zweimal am Tag BID, und Ritonavir bei einer Dosis von 100 mg QD einmal am Tag sowie einer wirksamen Menge von Ribavirin (zum Beispiel 1000 mg, oder 1200 mg oder in einer Menge, die auf dem Gewicht des Subjekts basiert) QD, für 12 Wochen. Am Ende der Behandlung hat das Subjekt keinen detektierbaren Virus.
[0090] In einer Ausführungsform umfasst ein Verfahren zur Behandlung eines naiven Subjekts das Verabreichen von therapeutischem Wirkstoff 1 bei einer Dosis von 50 mg QD, therapeutischem Wirkstoff 2 bei einer Dosis von 400 mg oder 800 mg BID, Ritonavir bei einer Dosis von 100 mg QD sowie einer wirksamen Menge von Ribavirin (zum Beispiel 1000 mg, oder 1200 mg oder in einer Menge, die auf dem Gewicht des Subjekts basiert) QD, für 12 Wochen. Am Ende der Behandlung hat das Subjekt keinen detektierbaren Virus.
[0091 ] In einer Ausführungsform umfasst ein Verfahren zur Behandlung eines naiven Subjekts das Verabreichen von therapeutischem Wirkstoff 1 bei einer Dosis von 250 mg QD, therapeutischem Wirkstoff 2 bei einer Dosis von 400 mg BID, Ritonavir bei einer Dosierung von 100 mg QD, und einer wirksamen Menge von Ribavirin (zum Beispiel 1000 mg, oder 1200 mg oder in einer Menge, die auf dem Gewicht des Subjekts basiert) QD, für 12 Wochen. Am Ende der Behandlung hat das Subjekt keinen detektierbaren Virus.
[0092] In einer anderen Ausführungsform umfasst ein Verfahren zur Behandlung eines naiven Subjekts das Verabreichen von therapeutischem Wirkstoff 1 bei einer Dosis von 150 mg QD, therapeutischem Wirkstoff 2 bei einer Dosis von 400 mg BID, Ritonavir bei einer Dosis von 100 mg QD und einer wirksamen Menge von Ribavirin (zum Beispiel 1000 mg, oder 1200 mg oder in einer Menge, die auf dem Gewicht des Subjekts basiert) QD, für 12 Wochen. Am Ende der Behandlung hat das Subjekt keinen detektierbaren Virus.
[0093] In noch einer anderen Ausführungsform umfasst ein Verfahren zur Behandlung eines Peginterferon + Ribavirin (P/RBV) Non-Responders das Verabreichen von therapeutischem Wirkstoff 1 bei einer Dosis von 150 mg QD, therapeutischem Wirkstoff 2 bei einer Dosis von 400 mg BID, Ritonavir bei einer Dosis von 100 mg QD, und einer wirksamen Menge von Ribavirin (zum Beispiel 1000 mg, oder 1200 mg oder in einer Menge, die auf dem Gewicht des Subjekts basiert) QD, für 12 Wochen. Am Ende der Behandlung hat das Subjekt keinen detektierbaren Virus.
[0094] In noch einer anderen Ausführungsform umfasst ein Verfahren zur Behandlung eines Peginterferon + Ribavirin (P/ RBV) Non-Responders das Verabreichen von therapeutischem Wirkstoff 1 bei einer Dosis von 50 mg QD, therapeutischen Wirkstoff 2 bei einer Dosis von 400 mg BID, Ritonavir bei einer Dosis von 100 mg QD, und einer wirksamen Menge von Ribavirin (zum Beispiel 1000 mg, oder 1200 mg oder in einer Menge, die auf dem Gewicht des Subjekts basiert) QD, für 12 Wochen. Am Ende der Behandlung hat das Subjekt keinen detektierbaren Virus.
[0095] In einer Ausführungsform umfasst ein Verfahren zur Behandlung eines naiven Subjekts das Verabreichen von therapeutischem Wirkstoff 1 bei einer gesamten täglichen Dosis von 150 mg QD, therapeutischen Wirkstoff 3 bei einer gesamten täglichen Dosis von 400 mg QD, und Ritonavir bei einer Dosis von 100 mg QD, und einer wirksamen Menge von Ribavirin (zum Beispiel 1000 mg, oder 1200 mg oder in einer Menge, die auf dem Gewicht des Subjekts basiert) QD, für 12 Wochen. Am Ende der Behandlung hat das Subjekt keinen detektierbaren Virus.
[0096] In einer anderen Ausführungsform umfasst ein Verfahren zur Behandlung eines naiven Subjekts das Verabreichen von therapeutischem Wirkstoff 1 bei einer gesamten täglichen Dosis von 100 mg oder 200 mg QD, therapeutischen Wirkstoff 4 bei einer gesamten täglichen Dosis von 25 mg QD, Ritonavir bei einer Dosis von 100 mg QD, und einer wirksamen Menge von Ribavirin (zum Beispiel 1000 mg, oder 1200 mg oder in einer Menge, die auf dem Gewicht des Subjekts basiert) QD, für 12 Wochen. Am Ende der Behandlung hat das Subjekt keinen detektierbaren Virus.
[0097] In noch einer anderen Ausführungsform umfasst ein Verfahren zur Behandlung eines naiven Subjekts das Verabreichen von therapeutischem Wirkstoff 1 bei einer gesamten täglichen Dosis von 100 mg oder 150 mg QD, therapeutischen Wirkstoff 2 bei einer Dosis von 400 mg BID, therapeutischen Wirkstoff 4 bei einer gesamten täglichen Dosis von 25 mg
22 QD, Ritonavir bei einer Dosis von 100 mg QD, und einer wirksamen Menge von Ribavirin (zum Beispiel 1000 mg, oder 1200 mg oder in einer Menge, die auf dem Gewicht des Subjekts basiert) QD, für 12 Wochen. Am Ende der Behandlung hat das Subjekt keinen detektierbaren Virus.
[0098] Es sollte verstanden werden, dass die oben beschriebenen Ausführungsformen und die folgenden Beispiele zur Veranschaulichung, nicht zur Einschränkung gegeben werden. Verschiedene Änderungen und Modifikationen innerhalb des Schutzumfangs der vorliegenden Erfindung werden denjenigen, die im Fachgebiet bewandert sind, aus der vorliegenden Beschreibung ersichtlich werden.
Vergleichsbeispiel 1 : Verwendung einer 2-DAA-Kombination mit Ribavirin (RBV), um Behandlungs-naive Patienten zu behandeln, die mit HCV-Genotyp 1 infiziert sind
[0099] Zuvor unbehandelte Patienten, die eine HCV-lnfektion haben, wurden mit einem Proteaseinhibitor (in Kombination mit Ritonavir) einen Polymeraseinhibitor, und Ribavirin behandelt. Die Behandlung war ohne Interferon.
[0100] Patienten schlossen 1 1 Behandlungs-naive, nicht zirrhotische HCV-Genotyp-1 -infizierte Patienten zwischen dem Alter von 18 und 65 ein. Alle Patienten hatten IL28B-CC-Genotyp. Alle Patienten vervollständigten 12 Wochen Therapie mit Verbindung 1 und Ritonavir (Verbindung 1/r), dosiert in Kombination mit Verbindung 3 und Ribavirin (RBV). Verbindung 1 (150 mg einmal täglich (QD) ) wurde mit 100 mg QD Ritonavir, 400 mg QD Verbindung 3, und Gewichts-basierten Mengen von RBV (1 ,000-1 ,200 mg/Tag zweimal täglich dosiert) in Behandlungs-naiven Patienten, die mit Genotyp (GT) 1 HCV infiziert sind, dosiert.
[0101 ] Die HCV-RNA-Spiegel wurden durch den TaqMan-Assay gemessen. Fünf der elf Patienten hatten Hepatitis C Ribonukleinsäure (HCV RNA) <25 IU/ml (d.h. unterhalb der Messgrenze) bei 2 Wochen. Andere 5 Patienten hatten undetektierbare Spiegel von HCV RNA bei 2 Wochen. Bei 3 Wochen hatten drei der elf Patienten HCV-RNA-Spiegel von weniger als 25 IU/ml, und acht Patienten hatten undetektierbare Spiegel von HCV RNA. Zehn der elf Patienten hatten undetektierbare Spiegel von HCV RNA bei 4 Wochen, und ein Patient hatte einen HCV-RNA-Spiegel von weniger 25 IU/ml. Alle elf Patienten hatten undetektierbare Spiegel von HCV RNA bei 5 Wochen. Die HCV-RNA-Spiegel blieben undetektierbar in allen Patienten bei Woche 6, 7, 8, 9, 10, 1 1 und 12. Alle Patienten hatten undetektierbare Spiegel von HCV RNA bei Nachbehandlungswochen 2 und 4. Bei Nachbehandlungswochen 8 und 12 hatte ein einziger Patient detektierbare HCV RNA (Durchbruch), und die restlichen 10 Patienten hatten keinen detektierbaren Spiegel von HCV RNA. Diese restlichen zehn Patienten wurden weiter getestet bei Nachbehandlungswochen 16 und 24, und alle hatten undetektierbare Spiegel von HCV RNA zu beiden Zeitpunkten. Einer der restlichen zehn Patienten zeigte unerwartet detektierbare HCV RNA bei Nachbehandlungswoche 36.
Vergleichsbeispiel 2A: Verwendung einer 2-DAA-Kombination mit Ribavirin, um Behandlungs-naive Patienten oder Non-Responder zu behandeln, die mit HCV-Genotyp 1 infiziert sind
[0102] Gruppe 1. Zuvor unbehandelte Patienten, die eine HCV-lnfektion haben, wurden mit einem Proteaseinhibitor (in Kombination mit Ritonavir), einem Polymeraseinhibitor und Ribavirin behandelt. Die Behandlung war ohne Interferon.
[0103] Patienten schlossen 19 Behandlungs-naive Patienten zwischen dem Alter von 18 und 65 ein. Ein Patient unterbrach die Studie bei Woche 3. Alle restlichen 18 Patienten vervollständigten 12 Wochen Therapie mit Verbindung 1/r dosiert in Kombination mit Verbindung 2 und RBV. Verbindung 1 (250 mg QD) wurde mit 100 mg QD Ritonavir, 400 mg BID Verbindung 2, und RBV in Behandlungs-naiven Patienten, die mit GT 1 HCV infiziert waren, dosiert.
[0104] Gruppe 2. Zuvor unbehandelte Patienten, die eine HCV-lnfektion hatten, wurden mit einem Proteaseinhibitor (in Kombination mit Ritonavir), einem Polymeraseinhibitor und Ribavirin behandelt. Die Behandlung war ohne Interferon.
[0105] Patienten schlossen 14 Behandlungs-naive Patienten zwischen dem Alter von 18 und 65 ein. Ein Patient unterbrach die Studie bei Woche 1. Deshalb waren insgesamt 13 Patienten in der Studie. Alle 13 Patienten vervollständigten 12 Wochen Therapie mit Verbindung 1/r dosiert in Kombination mit Verbindung 2 und RBV. Verbindung 1 (150 mg QD) wurde mit 100 mg QD Ritonavir, 400 mg BID Verbindung 2, und RBV in Behandlungs-naiven Patienten, die mit GT1 HCV infiziert waren, dosiert.
[0106] Gruppe 3. Peginterferon + Ribavirin (P/RBV) Non-Responder wurden mit einem Proteaseinhibitor (in Kombination mit Ritonavir), einem Polymeraseinhibitor und Ribavirin behandelt. Die Behandlung war ohne Interferon.
[0107] Patienten schlossen 17 P/RBV-Non-Responder zwischen dem Alter von 18 und 65 ein. Patienten wurden behandelt mit Verbindung 1/r dosiert in Kombination mit Verbindung 2 und RBV für 12 Wochen. Verbindung 1 (150 mg QD) wurde dosiert mit 100 mg QD Ritonavir, 400 mg BID Verbindung 2, und RBV in P/RBV-Non-Respondern, die mit GT1 HCV infiziert waren. Während der Behandlung hatten vier Patienten Durchbrüche und unterbrachen die Studie vor Woche 7.
[0108] Die Basisliniencharakteristika der Patienten sind in der Tabelle unten gezeigt.
23 Tabelle 2 [0109]
Genotyp (1 a/1 b) IL28B:
CC
CT
TT unbestimmt mittlere Basislinien HCV RNA (log IU/ ml)
Gruppe i Gruppe 2 Gruppe 3
17/2 11/3 16/1
10 5 0
7 7 11
2 2 5
0 0 1
6,4 [4, 1-7, 2] 6,9 [3, 1-7, 5] 6,9 [6, 0-7, 8]
[0110] Ergebnisse von Gruppe 1. Zehn der neunzehn Patienten hatten HCV RNA <25 IU/ml bei 2 Wochen. Andere acht hatten undetektierbare Spiegel von HCV RNA bei 2 Wochen. Bei Woche 3 unterbrach ein Patient, vier der restlichen 18 Patienten hatten HCV RNA Spiegel von weniger als 25 IU/ml, und vierzehn der restlichen 18 Patienten hatten undetektierbare Spiegel von HCV RNA. Bei Woche 4 hatten siebzehn der restlichen 18 Patienten undetektierbare Spiegel von HCV RNA; ein Patient hatte HCV RNA <25 IU/ml. Bei Woche 5 hatten alle restlichen 18 Patienten undetektierbare Spiegel von HCV RNA. Bei Woche 6 hatten siebzehn der restlichen 18 Patienten undetektierbare Spiegel von HCV RNA, und ein Patient hatte HCV RNA <25 IU/ml. Bei Woche 7, 8, 9, 10, 1 1 und 12 hatten alle der restlichen 18 Patienten undetektierbare Spiegel von HCV RNA (ein Patient wurde nicht getestet bei Woche 12). Bei Nachbehandlungswochen 2, 4, 8 und 12 hatten alle der restlichen 18 Patienten (einschliesslich dem, der nicht getestet wurde bei Woche 12 während der Behandlung) undetektierbare Spiegel von HCV RNA. Bei Nachbehandlungswoche 24 wurden 17 der restlichen 18 Patienten getestet, und alle der 17 Patienten, die getestet wurden, hatten undetektierbare Spiegel von HCV RNA. Bei Nachbehandlungswoche 24 wurden alle der restlichen 18 Patienten getestet und man fand keine detektierbaren Spiegel von HCV RNA.
[0111 ] Eine grössere klinische Studie unter Verwendung derselben Arzneistoffkombination zeigte ungefähr 85-90% SVR4- und SVR12-Raten nach einem 12-wöchigem Behandlungsregime in Behandlungs-naiven Patienten. Unter diesen Patienten waren die SVR4- und SVR12-Raten (nicht virologische Fehler entfernt) in Genotyp-1 a-Patienten ungefähr 86 bzw. 82%. Alle diese SVR4- und SVR12-Raten basierten auf Beobachtungsdaten.
[0112] Ergebnisse von Gruppe 2. Von den dreizehn getesteten Patienten hatten sechs HCV RNA <25 IU/ml bei 2 Wochen. Andere sechs Patienten hatten undetektierbare Spiegel von HCV RNA bei 2 Wochen. Bei Woche 3 hatten zwei Patienten HCV-RNA-Spiegel von weniger als 25 IU/ml, und zehn Patienten hatten undetektierbare Spiegel von HCV RNA. Elf der dreizehn Patienten hatten undetektierbare Spiegel von HCV RNA bei 4 Wochen und zwei hatten HCV RNA <25 IU/ml. Bei Wochen 5, 6, 7, 8, 9 und 10 wurden alle 13 Patienten getestet und hatten undetektierbare Spiegel von HCV RNA. Ein Patient hatte detektierbare Spiegel von HCV RNA bei Woche 11 (die restlichen 12 Patienten hatten undetektierbare Spiegel von HCV RNA bei Woche 1 1 ), aber die HCV-RNA-Spiegel in dem Patienten ebenso wie in allen anderen Patienten, waren undetektierbar bei Woche 12. Bei Nachbehandlungswochen 2, 4, 8 und 12 hatten alle 13 getesteten Patienten (einschliesslich dem, der detektierbare Spiegel von HCV RNA bei Woche 1 1 während der Behandlung hatte) undetektierbare Spiegel von HCV RNA. Bei Nachbehandlungswochen 24 wurden zwölf der dreizehn Patienten getestet und man fand keine detektierbaren Spiegel von HCV RNA.
[0113] Ergebnisse von Gruppe 3. Sieben der siebzehn getesteten Patienten hatten HCV RNA <25 IU/ml bei 2 Wochen. Andere sieben Patienten hatten undetektierbare Spiegel von HCV RNA bei 2 Wochen. Drei Patienten hatten detektierbare Spiegel von HCV RNA bei 2 Wochen. Bei Woche 3 hatten drei Patienten HCV-RNA-Spiegel von weniger als 25 IU/ml, zwölf Patienten hatten undetektierbare Spiegel von HCV RNA, und zwei Patienten hatten detektierbare Spiegel von HCV RNA. Bei Woche 4 hatten zwei Patienten HCV-RNA-Spiegel von weniger als 24 IU/ml, dreizehn Patienten hatten undetektierbare Spiegel von HCV RNA, und zwei Patienten hatten detektierbare Spiegel von HCV RNA. Sechzehn Patienten wurden getestet bei 5 Wochen; dreizehn Patienten hatten undetektierbare Spiegel von HCV RNA und drei Patienten hatten detektierbare Spiegel von HCV RNA. Fünfzehn Patienten wurden getestet bei 6 Wochen; zwölf Patienten hatten undetektierbare Spiegel von HCV RNA und drei Patienten hatten detektierbare Spiegel von HCV RNA. Alle dreizehn Patienten, die bei sieben Wochen getestet wurden, hatten undetektierbare Spiegel von HCV RNA. Zwölf der dreizehn Patienten, die bei 8 Wochen getestet wurden, hatten undetektierbare Spiegel von HCV RNA; ein Patient hatte HCV-RNA-Spiegel von weniger als 25 IU/ml. Alle zehn Patienten, die bei 9 Wochen getestet wurden, hatten undetektierbare Spiegel von HCV RNA. Zwölf der dreizehn Patienten, die bei 9 Wochen getestet wurden, hatten undetektierbare Spiegel von HCV RNA; ein Patient hatte detektierbare Spiegel von HCV RNA. Zwölf der dreizehn Patienten, die bei 10 Wochen getestet wurden, hatten undetektierbare Spiegel von HCV RNA; ein Patient hatte detektierbare Spiegel von HCV RNA. Elf der zwölf Patienten,
24 die bei 1 1 Wochen getestet wurden, hatten undetektierbare Spiegel von HCV RNA; ein Patient hatte HCV-RNA-Spiegel von weniger als 25 IU/ml. Zehn der zwölf Patienten, die bei Woche 12 der Behandlung getestet wurden, hatten undetektierbare Spiegel von HCV RNA; ein Patient hatte HCV-RNA-Spiegel von weniger als 25 IU/ml und ein anderer Patient hatte detektierbare Spiegel von HCV RNA. Der eine Patient, der HCV-RNA-Spiegel von weniger als 25 IU/ml bei Woche 12 der Behandlung hatte, hatte einen Durchbruch bei Nachbehandlungswoche 2. Bei Nachbehandlungswochen 2 und 4 wurden zehn Patienten, die undetektierbare HCV RNA bei Woche 12 der Behandlung hatten, getestet; acht der zehn Patienten hatten undetektierbare Spiegel von HCV RNA; und die restlichen zwei Patienten hatten detektierbare HCV RNA (Durchbruch). Die acht Patienten, die undetektierbare HCV RNA bei Nachbehandlungswochen 2 und 4 hatten, wurden weiter getestet bei Nachbehandlungswochen 8 und 12, und man fand keine detektierbare HCV RNA.
[0114] Die siebzehn Non-Responder-Patienten in Gruppe 3 schlossen 6 Null-Responder und 11 Teilweise-Responder ein. Drei der sechs Null-Responder, und fünf der elf Teilweise-Responder erreichten SVR12.
[0115] Die Studie zeigte auch, dass der IL28B-Wirtsgenotyp scheinbar keine signifikante Auswirkung auf SVR12 in dieser Studie hatte (einschliesslich Gruppen 1 , 2 und 3).
Vergleichsbeispiel 2B: Verwendung einer 2-DAA-Kombination mit Ribavirin, um Behandlungs-naive Patienten zu behandeln, die mit Genotyp 1 , 2 oder 3 infiziert sind
Genotyp 1
[0116] Zehn zuvor unbehandelte Patienten, die mit HCV-Genotyp 1 infiziert waren, wurden mit einer 2-DAA-Kombination mit Ribavirin behandelt. Die Behandlung war Interferon-frei und wurde auf 12 Wochen ausgelegt. Die 2-DAA-Kombination schloss Verbindung 1/r (200/100 mg QD) und Verbindung 4 (25 mg QD) ein. Die Gewichts-basierte Dosierung von Ribavirin lag im Bereich von 1000 bis 1200 mg aufgeteilt in zweimal täglich. Bei Wochen 5, 6 und 7 der Behandlung zeigten neun von zehn Patienten keine detektierbare HCV RNA; und der restliche eine Patient hatte HCV-RNA-Spiegel von weniger als 25 IU/ml. Bei Woche 8 der Behandlung wurden fünf der neun Patienten getestet und sie zeigten keine detektierbare HCV RNA. Bei Wochen 9 und 10 der Behandlung wurden vier der fünf Patienten weiter getestet und man fand keine detektierbare HCV RNA. Bei Woche 1 1 wurden zwei der vier Patienten getestet und man fand keine detektierbare HCV RNA.
[0117] Zusätzliche Tests zeigten, dass alle der anfänglich zehn Patienten bei Wochen 8, 9, 10 und 11 der Behandlung keine detektierbare HCV RNA hatten. Bei Woche 12 zeigten neun der anfänglich 10 Patienten undetektierbare HCV RNA, und einer hatte HCV-RNA-Spiegel von weniger als 25 IU/ml. Bei Nachbehandlungswoche 2 wurden alle der zehn Patienten getestet (einschliesslich dem einen mit HCV-RNA-Spiegeln von weniger als 25 IU/ml bei Woche 12 der Behandlung), und alle zehn Patienten zeigten keine detektierbare HCV RNA. Bei Nachbehandlungswochen 4, 8 und 12 wurden alle der zehn Patienten getestet und man fand keine detektierbare HCV RNA. Acht der zehn Patienten wurden weiter getestet bei Nachbehandlungswoche 24 und man fand keine detektierbare HCV RNA.
[0118] Eine grössere klinische Studie unter Verwendung derselben Arzneistoffkombination zeigte eine ungefähr 90% SVR4-Rate und eine ungefähr 83% SVR12-Rate nach 12-wöchigem Behandlungsregime in Behandlungs-naiven Patienten. Unter diesen Patienten waren die SVR4- und SVR12-Raten (nicht virologische Fehler entfernt) in Genotyp-1 a-Patienten ungefähr 92 bzw. 95%. Alle diese SVR4- und SVR12-Raten basierten auf Beobachtungsdaten.
Genotyp 2
[0119] Zehn zuvor unbehandelte Patienten, die mit HCV-Genotyp 2 infiziert waren, wurden mit demselben Regime dieses Beispiels behandelt. Bei Woche 4 der Behandlung wurden alle der zehn Patienten getestet, und sie zeigten keine detektierbare HCV RNA. Bei Wochen 5 und 6 der Behandlung wurden alle der zehn Patienten getestet, und man fand keine detektierbare HCV RNA. Bei Wochen 9 bis 1 1 der Behandlung wurden alle der zehn Patienten weiter getestet, und neun von diesen zeigten keine detektierbare HCV RNA, und ein Patient zeigte HCV-RNA-Spiegel von weniger als 25 IU/ml. Bei Woche 12 der Behandlung wurden neuen der anfänglich zehn Patienten getestet, acht der neun Patienten zeigten keine detektierbare HCV RNA und einer zeigte detektierbare HCV RNA.
[0120] Dem Patienten, der detektierbare HCV RNA bei Woche 12 der Behandlung zeigte, wurde ein Durchbruch bestätigt bei Nachbehandlungswoche 2. Acht der anfänglich zehn Patienten wurden auch bei Nachbehandlungswoche 2 getestet und man fand keine detektierbare HCV RNA; acht der anfänglich zehn Patienten wurden weiter getestet bei Nachbehandlungswochen 4, 8 und 12 und man fand keine detektierbare HCV RNA; und drei der anfänglich zehn Patienten wurden weiter getestet bei Nachbehandlungswoche 24 und man fand keine detektierbare HCV RNA.
Genotyp 3
[0121 ] In ähnlicher Weise wurden zehn zuvor unbehandelte Patienten, die mit HCV-Genotyp 3 infiziert waren, mit demselben Regime dieses Beispiels behandelt. Bei Woche 5 der Behandlung hatten zwei Patienten einen viralen Rückfall; sieben der restlichen acht Patienten hatten keine detektierbare HCV RNA; und einer der restlichen acht Patienten hatte HCV-RNA-Spiegel von weniger als 25 IU/ml. Bei Woche 12 der Behandlung, und unter den acht Nicht-Durchbruch-Patienten wurde ein Patient aus der Studie verloren, ein anderer zeigte detektierbare HCV RNA, und die restlichen sechs zeigten keine detektierbare HCV RNA.
25 [0122] Bei Nachbehandlungswochen 2, 4 und 8 schienen zwei weitere Patienten einen Durchbruch zu haben, und sechs Patienten hatten keine detektierbare HCV RNA. Bei Nachbehandlungswochen 12 und 24 fanden fünf Patienten keine detektierbare HCV RNA.
[0123] Einer der zwei Patienten, die einen viralen Rückfall hatten bei Woche 5 der Behandlung, wurde mit einer Kombination aus Peginterferon und Ribavirin (P/RBV) beginnend bei Woche 12 behandelt. Nach vier Wochen der P/RBV-Behandlung wurde der Patient getestet und man fand keine detektierbare HCV RNA.
Vergleichsbeispiel 2C: Verwendung einer 2-DAA-Kombination mit Ribavirin, um Behandlungs-erfahrene Patienten zu behandeln, die mit Genotyp 1 infiziert sind
[0124] Sechzehn Behandlungs-erfahrene Patienten mit einer HCV-Genotyp-1 -Infektion wurden mit einer 2-DAA-Kombination mit Ribavirin für 12 Wochen behandelt. Die Behandlung war Interferon-frei. Die 2-DAA-Kombination schloss Verbindung 1/r (200/100 QD) und Verbindung 4 (25 mg QD) ein. Die Gewichts-basierte Dosierung von Ribavirin lag im Bereich von 1000 bis 1200 mg, aufgeteilt in zweimal täglich. Diese Patienten durchliefen zuvor eine Standard-Interferon-RibavirinTherapie, reagierten aber nicht (Interferon-Nullresponder).
[0125] Bei Woche 6 der Behandlung zeigten alle sechs Patienten keine detektierbare HCV RNA. Bei Woche 8 der Behandlung wurden alle sechs Patienten getestet und unter ihnen zeigten fünf keine detektierbare HCV RNA und einer hatte HCV-RNA-Spiegel von weniger als 25 IU/ml. Bei Wochen 10 und 12 der Behandlung wurden alle sechs Patienten getestet und man fand keine detektierbare HCV RNA.
[0126] Bei Nachbehandlungswochen 2 und 4 wurden alle sechs Patienten getestet, einer hatte einen Durchbruch und die restlichen fünf Patienten zeigten keine detektierbare HCV RNA. Bei Nachbehandlungswoche 8 und 12 wurden die fünf Nicht-Durchbruch-Patienten weiter getestet und man fand keine detektierbare HCV RNA. Eine grössere klinische Studie unter Verwendung derselben Arzneistoffkombination zeigte ungefähr 85% bis 90% SVR4- und SVR12-Raten nach einem 12-wöchigen Behandlungsregime in Interferon-Nullresondern. Unter diesen Patienten waren die SVR4- und SVR12-Raten (nicht virologische Fehler entfernt) in Genotyp-1 a-Patienten ungefähr 80%. Alle diese SVR4- und SVR12-Raten basierten auf Beobachtungsdaten.
Vergleichsbeispiel 2D: Verwendung einer 3-DAA-Kombination mit Ribavirin, um Behandlungs-naive oder Behandlungs-erfahrene Patienten zu behandeln, die mit Genotyp 1 infiziert sind
Behandlungs-naive Patienten
[0127] Sechs zuvor unbehandelte Patienten, die eine HCV-Genotyp-1 -Infektion hatten, wurden mit einer 3-DAA-Kombination mit Ribavirin für 8 Wochen behandelt. Die Behandlung war Interferon-frei. Die 3-DAA-Kombination schloss Verbindung 1/r (150/100 mg QD), Verbindung 2 (400 mg BID), und Verbindung 4 (25 mg QD) ein. Die Gewichts-basierte Dosierung von Ribavirin lag im Bereich 1000 bis 1200 mg, aufgeteilt in zweimal täglich. Bei Woche 8 der Behandlung hatten alle sechs Patienten keine detektierbare HCV RNA. Bei Nachbehandlungswochen 2, 4, 8, 12 und 24 hatten alle sechs Patienten keine detektierbare HCV RNA.
[0128] Neun zuvor unbehandelte Patienten, die eine HCV-Genotyp-1 -Infektion hatten, wurden mit einer 3-DAA-Kombination mit Ribavirin für 12 Wochen behandelt. Die Behandlung war Interferon-frei. Die 3-DAA-Kombination schloss Verbindung 1/r (150/100 mg QD oder 100/100 QD), Verbindung 2 (400 mg BID), und Verbindung 4 (25 mg QD) ein. Die Gewichts-basierte Dosierung von Ribavirin lag im Bereich 1000 bis 1200 mg aufgeteilt in zweimal täglich. Bei Woche 8 der Behandlung hatten alle neun Patienten keine detektierbare HCV RNA. Bei Woche 12 der Behandlung wurden alle neun Patienten getestet und man fand keine detektierbare HCV RNA. Bei Nachbehandlungswochen 2, 4, 8, 12 und 24 wurden alle der neun Patienten weiter getestet und sie zeigten keine detektierbare HCV RNA.
[0129] Eine grössere klinische Studie unter Verwendung derselben Arzneistoffkombination zeigte ungefähr 95% SVR4und SVR12-Raten nach 12-wöchigem Behandlungsregime in Behandlungs-naiven Patienten, und ungefähr 85 bis 90% SVR4- und SVR12-Raten nach 8-wöchigem Behandlungsregime in Behandlungs-naiven Patienten. Unter diesen Patienten waren die SVR4- und SVR12-Raten (nicht virologische Fehler entfernt) in Genotyp-1 a-Patienten ungefähr 98 nach 12-wöchigem Behandlungsregime, und ungefähr 85-90% nach 8-wöchigem Behandlungsregime. Alle diese SVR4- und SVR12-Raten basierten auf Beobachtungsdaten.
Behandlungs-erfahrene Patienten
[0130] Zehn Behandlungs-erfahrene Patienten mit HCV-Genotyp-1 -Infektion wurden mit einer 3-DAA-Kombination mit Ribavirin behandelt; vier Patienten wurden für 12 Wochen behandelt, ein Patient wurde für sechzehn Wochen behandelt und die restlichen fünf Patienten wurden für 24 Wochen behandelt. Die Behandlung war Interferon-frei. Die 3-DAA-Kombination schloss Verbindung 1/r (150/100 mg QD oder 100/100 mg QD), Verbindung 2 (400 mg BID), und Verbindung 4 (25 mg QD) ein. Die Gewichts-basierte Dosierung von Ribavirin lag im Bereich 1000 bis 1200 mg, aufgeteilt in zweimal täglich. Diese Patienten durchliefen zuvor eine Standard Interferon/Ribavirin-Therapie, reagierten aber nicht (Interferon-Nullresponder).
[0131 ] Bei Wochen 6, 8, 10 und 12 der Behandlung zeigten alle zehn Patienten keine detektierbare HCV RNA.
26 [0132] Bei Nachbehandlungswochen 2, 4, 8 und 12 fanden alle der vier Patienten in dem 12-wöchigen Behandlungsregime keine detektierbare HCV RNA; und zwei der vier Patienten wurden weiter getestet bei Nachbehandlungswoche 24 und man fand keine detektierbare HCV RNA. Bei Nachbehandlungswochen 2, 4, 8 und 12 fand der Patient in dem 16-wöchigen Behandlungsregime keine detektierbare HCV RNA. Alle fünf Patienten in dem 24-wöchigem Behandlungsregime wurden bei Nachbehandlungswochen 2 und 4 getestet, und man fand keine detektierbare HCV RNA; und vier der fünf Patienten wurden weiter getestet bei Nachbehandlungswoche 8 und man fand keine detektierbare HCV RNA; und einer der fünf Patienten wurde weiter getestet bei Nachbehandlungswoche 12 und man fand keine detektierbare HCV RNA.
[0133] Eine grössere klinische Studie unter Verwendung derselben Arzneistoffkombination zeigte ungefähr 90 bis 95% SVR4- und SVR12-Raten nach 12-wöchigem Behandlungsregime in Interferon-Nullrespondern. Unter diesen Patienten waren die SVR4- und SVR12-Raten (nicht virologische Fehler entfernt) in Genotyp-1 a-Patienten ungefähr 85-90%. Alle diese SVR4- und SVR12-Raten basierten auf Beobachtungsdaten.
Vergleichsbeispiel 3: Synergistische Konzentrationen von Verbindung 1 und Verbindung 2 in einem Genotyp-1 b-HCV-Replikonassay
[0134] Beispiele 3-5 sind zur Veranschaulichung und schränken den Schutzumfang dieser Offenbarung in keiner Weise ein. Ohne auf irgendeine Theorie gestützt zu sein, können die unerwarteten synergistischen Effekte aus der Kombination von unterschiedlichen Klassen von HCV-lnhibitoren (zum Beispiel eine Kombination aus einem Proteaseinhibitor (wie zum Beispiel Verbindung 1) und einem Polymeraseinhibitor (wie zum Beispiel Verbindung 2) oder einer Kombination aus einem Proteaseinhibitor (wie zum Beispiel Verbindung 1 ) und einem NS5A-lnhibitor (wie zum Beispiel Verbindung 4)) zu der Wirksamkeit der kurz andauernden, Interferon-freien Therapien der vorliegenden Technologie beitragen.
[0135] Materialien: Eine Replikonzelllinie wurde abgeleitet aus der menschlichen Hepatomazelllinie Huh7. Sie wurde abgeleitet von HCV-Genotyp 1 b (Con1 ) und ist ein bicistronisches sub-genomisches Replikon, im Wesentlichen ähnlich zu denjenigen, die beschrieben sind in Science 285(5424): 110-3 (1999). Das erste Cistron des Konstrukts enthält einen Glühwürmchen-Luciferase-Reproter und einen Neomycin-Phosphotransferase auswählbaren Marker. Replikonzellen wurden erhalten in Dulbecco’s Modified Eagle Medium (DMEM) enthaltend 100 lU/ml Penicillin, 100 mg/ml Streptomycin (Invitrogen), 200 mg/ml G418, ein Aminoglycosid-Antibiotikum (Invitrogen) und 10% fetales Rinderserum (FBS) bei 37 °C und 5% C02.
[0136] Replikonzellkultur: Replikonzellen bei einer Dichte von 5000 Zellen pro Auskerbung einer 96-Auskerbungen-Platte in 100 μΙ DMEM enthalten 5% FBS. Am folgenden Tag wurden Verbindungen 1 und 2 in Dimethylsulfoxid (DMSO) verdünnt, um einen 200X-Stock in einer Serie von 6 zweifachen Verdünnungen zu erzeugen. Die Verdünnungsserie wurde dann weiter 100x in dem Medium enthaltend 5% FBS verdünnt.
[0137] Kombinationsstudien: Kombinationsstudien wurden durchgeführt, um die Interaktionseffekte von therapeutischem Wirkstoff 1 und therapeutischem Wirkstoff 2 in dem oben beschriebenen Replikonassay zu bewerten. Der Zweck dieser Studien war, zu bestimmen, ob es Dosen oder Konzentrationen von jeder Verbindung gibt, wo sich eine Synergie oder ein Antagonismus mit der anderen Verbindung zeigt. Drei Experimente mit drei Platten in jedem Experiment wurden durchgeführt an drei separaten Tagen. Sechs Konzentrationen von Verbindung 1 alleine und sechs Konzentrationen von Verbindung 2 alleine wurden in jeder Platte untersucht. Zusätzlich wurden 36 Kombinationen von Konzentrationen der zwei Verbindungen für jede Platte untersucht. Die analysierte Variable war der Anteil der Hemmung des Luciferasesignals.
[0138] Die Verdünnungen von jeder Verbindung wurden mit den Verdünnungen der anderen Verbindung in Schachbrettmanier kombiniert. Die getesteten Konzentrationen wurden so gewählt, dass sichergestellt war, dass die IC50für jede Verbindung alleine in der Mitte des seriellen Verdünnungsbereichs liegt. Medium mit Inhibitor(en) wurde zu den Zellkulturplatten, welche bereits 100 μΙ von DMEM mit 5% FBS enthielten, hinzugefügt. Die Zellen wurden in einem Gewebekulturinkubator bei 37 °C und 5% C02für drei Tage inkubiert. Die Inhibitoreffekte der Verbindungen auf die HCV-Replikation wurden bestimmt durch Messen der Aktivität eines Luciferase-Reportergens unter Verwendung eines Luciferase-Assaysystem-Kits (Promega) gemäss den Angaben des Herstellers. Passiver Lysepuffer (30 μΙ, Promega) wurde zu jeder Auskerbung hinzugefügt, und die Platten wurden für 15 Minuten unter Schütteln inkubiert, um die Zellen zu lysieren. Luciferinlösung (100 μΙ, Promega) wurde zu jeder Auskerbung hinzugefügt und die Luciferaseaktivität wurde gemessen unter Verwendung eines Victor Interferon Luminometers (Perkin-Elmer). Die EC50zu bestimmen, wurden die Luciferase-Inhibitionsdaten analysiert unter Verwendung der GraphPad Prism 4 Software. Drei Experimente wurden mit drei Wiederholungen pro Experiment durchgeführt. Die prozentualen Inhibitionsergebnisse wurden analysiert hinsichtlich Synergie, Additivität und Antagonismus gemäss dem Prichard-and-Shipman-Modell (Antiviral Research 14: 181-206 (1990)).
[0139] Kombinationsanalyse: Prichard and Shipman schlugen eine direkte Herangehensweise vor, um dieses ArzneistoffArzneistoff-Wechselwirkungsproblem zu lösen. Das Verfahren war in der Lage, theoretische additive Effekte direkt aus den individuellen Dosis-Antwort-Kurven, die in dem Assay bestimmt wurden, zu berechnen. Die berechnete theoretische Additivität wurde dann verglichen mit der experimentellen Dosis-Antwort-Oberfläche, und danach subtrahiert, um irgendwelche Bereiche von aberrierender Wechselwirkung aufzudecken. Die folgende Gleichung wurde verwendet, um die theoretischen additiven Effekte zu berechnen:
Z = X + Y(1 - X) = X + Y - XY,
27 worin Z die Gesamtinhibition ist, die durch die Kombination der Arzneistoffe X und Y erzeugt wurde, wobei X und Y die Hemmung repräsentieren, die durch die Arzneistoffe X bzw. Y alleine erzeugt wurde.
[0140] Ein Unterschied zwischen dem tatsächlich beobachteten Anteil der Hemmung und dem vorhergesagten Wert wurde berechnet für jede Konzentrationskombination für jede Platte in jedem Experiment, um zu bestimmen, ob der beobachtete kombinierte Effekt grösser war als der theoretische additive Effekt Z, der aus der Gleichung oben berechnet wurde. Für jede Konzentrationskombination wurden die Wiederholungen (quer über alle Platten und Experimente) verwendet, um eine mittlere Differenz zwischen beobachteten und vorhergesagtem Anteil der Hemmung, ihren Standardfehler und ihren zweiseitigen 95%igen Konfidenzintervall.
[0141 ] Die Synergie oder der Antagonismus einer Konzentrationskombination wurde bestimmt, basierend auf den folgenden 2 Regeln: Erstens, der 95%-CI der mittleren Differenz zwischen beobachtetem und vorhergesagtem Anteil der Hemmung wurde bei jeder Konzentrationskombination berechnet. Wenn die untere Grenze des 95%-CI grösser ist als null, dann wird die Arzneistoffkombination als einen synergistischen Effekt habend erachtet; wenn die obere Grenze der 95%-CI weniger als null ist, dann würde die Arzneistoffkombination als einen antagonistischen Effekt habend erachtet; ansonsten besteht kein signifikanter Antagonismus oder Synergie bei dieser Konzentrationskombination.
[0142] Zweitens, muss der synergistische oder antagonistische Effekt seine relative mittlere Differenz haben, die absolulte mittlere Differenz geteilt durch ihre entsprechende beobachtete mittlere Hemmung, grösser als 1 %. Indem dies getan wurde, konnten kleine Differenzen von statistischer Signifikanz, die durch sehr kleine Varianz bewirkt wurde, ausgeschlossen werden.
[0143] Kombination von therapeutischem Wirkstoff 1 und therapeutischem Wirkstoff 2: Die inhibitorischen Effekte auf Replikons, erzeugt durch jeden Arzneistoff alleine oder in Kombination mit dem anderen bei Konzentrationen von bis zu zehnfach oberhalb der EC50, wurden in dem Genotyp-1 b-(Con1 )-Replikon untersucht unter Verwendung eines Schachbrett-Titrationsmusters (zweifache serielle Verdünnungen) in einem Standard drei Tage antiviralen Assay. Die getesteten Konzentrationen wurden gewählt, um sicherzustellen, dass die EC50-Werte der Verbindungen in der Mitte des seriellen Verdünnungsbereichs waren. Für Verbindung 1 lagen die Konzentrationen im Bereich von 0,031 nM bis 1 ,0 nM. Für Verbindung 2 lagen die Konzentrationen im Bereich von 0, 125 nM bis 4,0 nM. Synergie, Additivität und Antagonismus wurden bewertet unter Verwendung des Prichard-and-Shipman-Modells.
[0144] Ergebnisse: Die Ergebnisse der Assayanalyse sind in Tabelle 2 veranschaulicht.
[0145] Tabelle 3 unten listet die Kombinationen der Konzentrationen von Verbindung 1 und Verbindung 2 mit statistisch signifikanten synergistischen oder antagonistischen Effekten auf, basierend auf der Prichard-and-Shipman-Modellanalyse. Für jede Kombination von Kombinationen schliesst Tabelle 3 die mittlere Differenz in dem beobachteten und vorhergesagten Bruch der Hemmung ein, die Standardabweichung oder den Fehler der mittleren Differenz und die oberen und unteren Grenzen des 95%-Vertrauensintervalls.
[0146] Gemäss Tabelle 2 haben alle Kombinationen der Verbindung 1 und Verbindung 2, die in der Tabelle aufgelistet sind, statistisch signifikante synergistische Effekte.
[0147] Die Ergebnisse, die in Tabelle 2 gezeigt sind, demonstrieren, dass die Kombination aus therapeutischem Wirkstoff 1 und therapeutischem Wirkstoff 2 eine Additivität oder Synergie bei den meisten der Konzentrationskombinationen der zwei Wirkstoffe erzielt. Zusammengenommen schlagen diese In-vitro-Replikonergebnisse vor, dass der therapeutische Wirkstoff 2 einen signifikanten antiviralen Effekt in Patienten erzeugen sollte, wenn er in Kombination mit dem therapeutischen Wirkstoff 1 in Patienten, die mit HCV infiziert sind, verabreicht wird.
Tabelle 3 [0148]
Verbindung 2, nM
Verbindung 1, nM
Mittlere Differenz Standardfehler der im Bruch der Hem- mittleren Differenz mung: beobachtet - vorhergesagt
Untere 95% Vertrauensgrenze
Obere 95% Vertrauensgrenze
.125
.125
.125
.250
.250
.500
.12500
.25000
.50000
.25000c
.50000
.06250
0.06176
0.05321
0.01 176
0.06626
0.01061
0.04373
0.023352
0.022199
0.002680
0.020630
0.002677
0.014897
0.007912
0.002024
0.005583
0.018692
0.004438
0.009375
0.11561
0.10440
0.01794
0.11384
0.01679
0.07808
28 Verbindung 2, nM
Verbindung 1, nM
Mittlere Differenz Standardfehler der im Bruch der Hem- mittleren Differenz mung: beobachtet - vorhergesagt
Untere 95% Vertrauensgrenze
Obere 95% Vertrauensgrenze
.500
.12500
.500
.500
1.00
1.00
1.00
1.00
2.00
2.00
2.00
4.00
4.00
4.00
.25000
.50000
.06250
.12500
.25000
.50000
.06250
.12500
.25000
.03125
.06250
.12500
4.00
.25000
0.10416
0.09327
0.01422
0.06696
0.14103
0.1 1027
0.01365
0.05974
0.10032
0.071 17
0.03235
0.05141
0.06572
0.03452
0.026757
0.019859
0.003333
0.020488
0.021289
0.016762
0.002312
0.007690
0.01 1820
0.009428
0.003950
0.004313
0.004692
0.004775
0.042454
0.047471
0.006535
0.019715
0.091939
0.071617
0.008315
0.042004
0.073066
0.049428
0.023236
0.041470
0.054901
0.023509
0.16586
0.13906
0.02191
0.1 1421
0.19013
0.14892
0.01898
0.07747
0.12758
0.09291
0.04145
0.06136
0.07654
0.04553
Vergleichsbeispiel 4: Synergistische Konzentrationen von Verbindung 1 und Verbindung 4 im Genotyp-1 b-HCV-Replikonassay
[0149] Materialien: Die Replikonzelllinie wurde abgeleitet von der menschlichen Hepatomzelllinie Huh7. Sie wurde abgeleitet von HCV-Genotyp 1 b (Con1 ) und ist ein bicistronisches subgenomisches Replikon, im Wesentlichen ähnlich zu denjenigen, die beschrieben sind in Science 285(5424): 1 10-3 (1999). Das erste Cistron des Konstrukts enthält einen Glühwürmchen-Luciferase-Reporter und einen Neomycin-Phosphotransferase auswählbaren Marker. Replikonzellen wurden gehalten in Dulbecco’s Modified Eagle Medium (DMEM) enthaltend 100 IU/ml Penicillin, 100 mg/ml Streptomycin (Invitrogen), 200 mg/ml G418 (Invitrogen) und 10% fetales Rinderserum (FBS) bei 37 °C und 5% C02.
[0150] Replikonzellkultur: Replikonzellen wurden gesät bei einer Dichte von 5000 Zellen pro Auskerbung einer 96-Auskerbungen-Platte in 100 μΙ DMEM enthaltend 5% FBS. Am folgenden Tag wurden die Verbindungen verdünnt in Dimethylsulfoxid (DMSO), um einen 200X-Stock in einer Serie von 6 zweifachen Verdünnungen zu erzeugen. Die Verdünnungsserien wurden dann weiter 100-fach in dem Medium enthaltend 5% FBS verdünnt.
[0151 ] Kombinationsstudien: Kombinationsstudien wurden durchgeführt, um die Interaktionseffekte von therapeutischem Wirkstoff 1 und therapeutischem Wirkstoff 4 in dem oben beschriebenen Replikonassay zu bewerten. Der Zweck dieser Studien war, die Dosen oder Konzentrationen von jeder Verbindung zu bestimmen, wo Synergismus oder Antagonismus mit der anderen Verbindung gezeigt wird. Drei Experimente mit drei Platten in jedem Experiment wurden an drei separaten Tagen durchgeführt. Sechs Konzentrationen von Verbindung 1 alleine und sechs Konzentrationen von Verbindung 2 alleine wurden in jeder Platte untersucht. Zusätzlich wurden 36 Kombinationen von Konzentrationen der zwei Verbindungen für jede Platte untersucht. Die analysierte Variable war der Anteil der Hemmung des Luciferasesignals.
[0152] Die Verdünnungen von jeder Verbindung wurden mit den Verdünnungen der anderen Verbindung in einem Schachbrettmuster kombiniert. Die getesteten Konzentrationen wurden gewählt, um sicherzustellen, dass die EC50für jede Verbindung alleine in der Mitte des seriellen Verdünnungsbereichs liegt. Medium mit Inhibitor(en) wurde zu den Zellkulturplatten hinzugefügt, die bereits 100 μΙ DMEM mit 5% FBS enthielten. Die Zellen wurden in einem Gewebekulturinkubator bei 37 °C und 5% C02für drei Tage inkubiert. Die Inhibitoreffekte der Verbindungen auf die HCV-Replikation wurde bestimmt durch Messen der Aktivität eines Luciferase-Reportergens und unter Verwendung eines Luciferase-AssaysystemKits (Promega) gemäss den Angaben des Herstellers. Passiver Lysepuffer (30 ml, Promega) wurde zu jeder Auskerbung hinzugefügt, und die Platten wurden für 15 Minuten unter Schütteln inkubiert, um die Zellen zu lysieren. Luciferinlösung (100 μΙ, Promega) wurde zu jeder Auskerbung hinzugefügt und die Luciferaseaktivität wurde gemessen unter Verwendung eines Victor-Interferon-Luminometers (Perkin-Elmer). Um die EC50zu bestimmen, wurden die Luciferase-Hemmungsda-
29 ten analysiert unter Verwendung der GraphPad Prism 4 Software. Drei Experimente wurden durchgeführt mit drei Wiederholungen pro Experiment. Die prozentualen Inhibitionsergebnisse wurden analysiert hinsichtlich Synergie, Additivität und Antagonismus gemäss dem Prichard-and-Shipman-Modell (Antiviral Research 14: 181-206 (1990)).
[0153] Kombinationsanalyse: Die Prichard-and-Shipman-Herangehensweise zur Berechnung der theoretischen additiven Effekte (beschrieben in Beispiel 3) wurde für dieses Beispiel verwendet.
[0154] Der Unterschied zwischen dem aktuellen beobachteten Anteil der Hemmung und dem vorbestimmten Wert wurde für jede Konzentrationskombination für jede Platte in jedem Experiment berechnet, um zu bestimmen, ob der beobachtete kombinierte Effekt grösser war als der theoretische additive Effekt Z, der aus der Prichard-and-Shipman-Gleichung berechnet wurde. Für jede Konzentrationskombination wurden die Wiederholungen (quer über alle Platten und Experimente) verwendet, um eine mittlere Differenz zwischen dem beobachteten und vorhergesagten Anteil der Hemmung, ihre Standardabweichung und ihren zweiseitigen 95%-Konfidenzintervall.
[0155] Synergie oder Antagonismus für eine Konzentrationskombination wurde bestimmt basierend auf denselben Regeln, die in Beispiel 3 dargelegt sind.
[0156] Kombination von therapeutischem Wirkstoff 1 und therapeutischem Wirkstoff 4: Die inhibitorischen Effekte im Replikon, erzeugt durch jeden Arzneistoff alleine oder in Kombination mit dem anderen bei Konzentrationen von bis zu zehnfach über der EC50, wurden in dem Genotyp-1 b-(Con1)-Replikon untersucht unter Verwendung eines Schachbrett-Titrationsmusters (zweifache serielle Verdünnungen) in dem Standard drei Tage antiviralen Assay. Die getesteten Konzentrationen wurden so gewählt, um sicherzustellen, dass die EC50-Werte der Verbindungen in der Mitte des seriellen Verdünnungsbereichs waren. Für Verbindung 4 lagen die Konzentrationen im Bereich von 0, 000 nM bis 0, 0063 nM und für Verbindung 1 lagen die Konzentrationen im Bereich von 0,023 nM bis 0,75 nM. Synergie, Additivität und Antagonismus wurden bewertet unter Verwendung des Prichard-and-Shipman-Modells.
[0157] Ergebnisse: Die Ergebnisse der Assayanalyse sind in Tabelle 3 veranschaulicht.
[0158] Tabelle 4 unten listet Kombinationen von Konzentrationen von Verbindung 1 und Verbindung 4 auf mit statistisch signifikanten synergistischen oder antagonistischen Effekten basierend auf der Prichard-and-Shipman-Modellanalyse. Für jede Kombination von Konzentrationen schliesst Tabelle 4 die mittlere Differenz in dem beobachteten und vorhergesagten Abschnitt der Hemmung, die Standardabweichung oder den Fehler der mittleren Differenz, und die oberen und unteren Grenzen des 95%-Konfidenzintervalls ein.
[0159] Gemäss Tabelle 4 haben die meisten der Kombinationen von Verbindung 1 und Verbindung 4, die in der Tabelle aufgelistet sind, statistisch signifikante synergistische Effekte. Eine kleine Menge von Antagonismus wurde bei den niedrigsten Konzentrationen von Verbindung 1 beobachtet.
[0160] Die Ergebnisse, die in Tabelle 4 präsentiert sind, zeigen, dass die Kombination aus therapeutischem Wirkstoff 4 und therapeutischem Wirkstoff 1 eine Additivität erzielt höchstens bei den Konzentrationskombinationen der zwei Wirkstoffe und eine Synergie erzielt bei bestimmten Konzentrationkombinationen, insbesondere bei niedrigen Konzentrationen von therapeutischem Wirkstoff 4 und Mittelbereichs-Konzentrationen von therapeutischem Wirkstoff 1. Zusammengenommen legen diese In-vitro-Replikon-Ergebnisse nahe, dass der therapeutische Wirkstoff 4 einen signifikanten antiviralen Effekt in Patienten erzeugen sollte, wenn er in Kombination mit therapeutischem Wirkstoff 1 in Patienten, die mit HCV infiziert sind, verabreicht wird.
Tabelle 4 [0161]
Verbindung 4, Verbindung 1, nM nM
Mittlere Differenz im Standardfehler der Untere 95% Ver-
Bruch der mittleren Differenz trauensgrenze
Hemmung: beobachtet vorhergesagt
Obere 95% Vertrauensgrenze
0.000197
0.000394
0.000394
0.000788
0.000788
0.001575
0.001575
0.375000
0.187500
0.375000
0.187500
0.375000
0.023438
0.046875
0.09895
0.16900
0.11401
0.15349
0.09992
-0.08326
-0.11894
0.033975
0.038934
0.027710
0.038860
0.027266
0.027126
0.026099
0.02060
0.07922
0.0501 1
0.06388
0.03704
-0.14582
-0.17913
0.17729
0.25878
0.17791
0.24310
0.16279
-0.02071
-0.05876
30 Verbindung 4, Verbindung 1 , Mittlere Differenz im Standardfehler der Untere 95% Ver- Obere 95% VernM nM Bruch der mittleren Differenz trauensgrenze trauensgrenze
Hemmung: beobachtet vorhergesagt
0.001575
0.003150
0.003150
0.187500
0.023438
0.046875
0.07958
-0.10156
-0.08091
0.020080
0.03328
0.12588
0.018406
0.014615
-0.14401
-0.11462
-0.05912
-0.04721
Vergleichsbeispiel 5: Reduktion von HCV-infizierten Zellen mit Kombinationen von therapeutischen Wirkstoffen 1 , 2 und 4
[0162] Um die Häufigkeit von resistenten Replikonkolonien, ausgewählt durch den therapeutischen Wirkstoff 1 , den therapeutischen Wirkstoff 2, den therapeutischen Wirkstoff 4 oder verschiedene Kombinationen dieser Wirkstoffe zu bestimmen, wurde die stabile subgenomische Replikonzelllinie abgeleitet vom HCV-Genotyp 1 a (H77; Genbank Zugriffsnummer AF01 1751 ) verwendet. Das Replikonkonstrukt war bicistronisch und die Zelllinie wurde erzeugt durch Einführen der Konstrukte in Zelllinie, die von der menschlichen Hepatomzelllinie Huh-7 abgeleitet sind. Das Replikon hat auch einen Glühwürmchen-Luciferase-Reporter und einen Neomycin-Phosphotransferase (Neo) auswählbaren Marker. Die zwei kodierenden Regionen, abgetrennt durch die FMDV-2a-Protease, umfassen das erste Cistron des bicistronischen Replikonkonstrukts, wobei das zweite Cistron die HCV NS3-NS5B kodierende Region mit Zugabe von adaptiven Mutationen E1202G, K1691 R, K2040R und S2204I enthält. Diese HCV-Replikonzelllinie wurde gehalten in Dulbecco’s modified Eagles Medium (DMEM; Invitrogen) enthaltend 10% (v/v) fetales Rinderserum, 100 lU/ml Penizillin, 100 pg/ml Streptomycin, und 200 pg/ml G418 (alle von Invitrogen). 1 a-H77-Replikonzellen (105-106) wurden in 150-mm-Zellkulturplatten platziert und in der Anwesenheit von G418 (400 pg/ml) und Verbindung 1 , Verbindung 2 und/oder Verbindung 4 platziert, bei Konzentrationen, die entweder 10-fach (10X) oder 100-fach (100X) oberhalb des EC50-Wertes für die HCV-Genotyp-1 a-Replikonzelllinie gezüchtet. Die EC50-Werte für Verbindung 1 , Verbindung 2 und Verbindung 4, die für dieses Experiment verwendet wurden, waren 0,9, 7,7 bzw. 0,01 nM. Nach drei Wochen Behandlung war die Mehrzahl von Replikonzellen befreit von Replikon RNA und deshalb nicht in der Lage in dem G418-enthaltenden Medium zu überleben, da die Replikon-RNA den Neomarker einschloss, der eine G418 Resistenz überträgt. Die Zellen, die resistente Replikonvarianten enthielten, überlebten und bildeten Kolonien, und diese Kolonien wurden gefärbt mit 1% Kristall violett in 10% Protokoll SafeFix II Reagenz (Fisher Scientific) und gezählt. Wie in Fig. 5A gezeigt, führte die Kombination aus Verbindung 4 plus entweder Verbindung 1 oder Verbindung 2 bei entweder 10-fach oder 100-fach oberhalb ihrem entsprechenden EC50-Wert zu signifikant weniger Kolonien als entweder Verbindung 1 , Verbindung 2 oder Verbindung 4 alleine bei 10-fach oder 100-fach oberhalb ihrem entsprechenden EC50-Wert.
[0163] Vorwiegend resistente Varianten gewählt von Verbindung 1 , 2 oder 4 in Genotyp-1 -Replikons wurden auch bestimmt. Für Verbindung 1 schliessen die vorherrschenden Resistenzvarianten in 1 a-H77-Replikons R155K, D168A und D168V mit Faltresistenz von 26, 48 bzw. 128 ein; und die vorherrschenden Resistenzvarianten in 1 b-Con1 -Replikons schliessen R155K, A156T und D168V mit Faltresistenz von 48, 9 bzw. 190 ein. Für Verbindung 2 schliessen die vorherrschenden Resistenzvarianten in 1 a-H77-Replikons C316Y, M414T, Y448C und S556G mit Faltresistenz von 1600, 36, 980 bzw. 15 ein; und die vorherrschenden Resistenzvarianten in 1 b-Con1 -Replikons schliessen C316Y, M414T und D559G mit Faltresistenz von 1400, 26 bzw. 100 ein. Für Verbindung 4 schliessen die vorherrschenden Resistenzvarianten in 1 a-H77Replikons M28T, M28V, Q30R, Y93C und Y93H mit Faltresistenz von 9000, 60, 800, 1700 bzw. 41.000 ein; und die vorherrschenden Resistenzvarianten in 1 b-Con1 -Replikons schliessen Y93H mit Faltresistenz von 55 ein. Diese Experimente zeigten auch, dass im Genotyp 1 a eine Anzahl von Varianten gewählt durch Verbindungen 2 oder 4 höhere Spiegel von Resistenz übertrugen als diejenigen, die durch Verbindung 1 ausgewählt wurden, und dass im Genotyp 1 b eine Variante (C316Y) ausgewählt durch Verbindung 2 einen höheren Spiegel an Resistenz übertrug als diejenigen, die entweder durch Verbindung 1 oder Verbindung 4 ausgewählt wurden.
[0164] Die obigen Beispiele zeigen, dass die Kombination aus zwei unterschiedlichen Klassen, von DAAs (z. B. eine Kombination aus einem HCV-Proteaseinhibitor und einem HCV-Polymeraseinhibitor, oder eine Kombination aus einem HCV-Proteaseinhibitor und HCV-NS5A-lnhibitor, oder eine Kombination aus einem HCV-Polymeraseinhibitor und einem HCV-NS5A-lnhibitor) zu einer verbesserten Resistenzbarriere in Patienten führen kann, relativ zu einem einzigen DAA alleine, während die Kombination aus drei unterschiedlichen Klassen von DAAs (zum Beispiel eine Kombination aus einem HCV-Proteaseinhibitor, einem HCV-Polymeraseinhibitor, und einem HCV-NS5A-lnhibitor) zu noch einer signifikanteren Resistenzbarriere führen kann. Es wird erwartet, dass eine Verbesserung in der Resistenzbarriere, erzielt durch die Co-Verabreichung von mehrfachen DAAs aus unterschiedlichen Klassen oder mit einem unterschiedlichen Wirkmechanismus, mit einer verbesserten Wirksamkeit in Patienten korreliert.
31 Beispiel 6: Erstellen eines klinischen Modells für Interferon-freie DAA-Kombinationstherapien
[0165] Dieses Beispiel beschreibt ein neues klinisches Modell für die Einschätzung von optimalen Dosen und Dauern von Interferon-freien HCV-Therapien unter Verwendung von Kombination von unterschiedlichen DAAs. Dieses Modell sagte annehmbar die Wirksamkeit von vielzähligen DAA-Kombinationen in Interferon-freien, kurz dauernden Therapien voraus.
[0166] Ein mechanistisches Modell wurde verwendet, um das Verhältnis zwischen DAA-Expositionen und antiviraler Wirksamkeit in HCV-infizierten Subjekten zu entwickeln. Dieses Modell wurde verwendet, um klinische Studien-Simulationen von klinischen Ergebnissen nach der Verabreichung von verschiedenen DAA-Kombinationsregimes (zum Beispiel spezifische DAA-Kombinationen und unterschiedliche Dosen von DAAs) und Therapiedauern durchzuführen.
[0167] Zahlreiche DAAs wurden umfangreich dokumentiert, um Mutanten nach einer kurzen Dauer der Monotherapie (zum Beispiel weniger als 1 Woche) zu selektieren. Das virale dynamische Modell dieses Beispiels schloss einzelne und doppelte Mutanten ein. Spezifisch schloss das Modell zwei einzelne Mutanten und einen doppelten Mutanten für jedes der zwei DAA-Kombinationsregimes ein. Somit schloss ein 2-DAA-Kombinationsregime (zum Beispiel eine Kombination aus einem Proteaseinhibitor und einem NS5A-lnhibitor) 2 einzelne Mutanten und einen doppelten Mutanten ein. Eine 3-DAA-Kombination (zum Beispiel eine Kombination aus einem Proteaseinhibitor, einem Polymeraseinhibitor und einem NS5A-lnhibitor, wie zum Beispiel eine Kombination aus einem Proteaseinhibitor, einem Nicht-Nukleosid-Polymeraseinhibitor (NNPI) und einem NS5A-I nhibitor) schloss 3 einzelne und zwei doppelte Mutanten ein.
[0168] Das Modell hat 3 Komponenten: Hepatocyten (uninfiziert oder Zielzelle), infizierte Zelle und virale Dynamiken. Die Differenzialgleichungen, die die Dynamiken der 3 Komponenten beschreiben, sind wie folgt:
[0169] (1) Hepatocyten (uninfiziert oder Zielzelle) Dynamiken dT/dt = s-de*T-(1-r|)*ß*T*(VLWT + VLPoly + VLProt + VLNS5A + VLNS5AProt + VLPolyProt)
[0170] (2) Infizierte Zelle Dynamiken
(a) Infiziert mit Wild-Typ-Virus d IWT/dt = (1 -η)*β *T* VLWT - 6 *TWT
(b) Infiziert mit Polymerase Mutanten-Virus d IPoly/dt = (1-η)*β *T*VLPoly - 5*IPoly
(c) Infiziert mit Protease Mutanten-Virus d IProt/dt = (1-η)*β *T* VLProt - 5 *IProt
(d) Infiziert mit NS5A Mutanten-Virus d INS5A/dt = (1-η)*β *T*VLNS5A - δ *INS5A
(e) Infiziert mit Protease-NS5A doppeltem Mutanten-Virus d lNS5AProt/dt = (1-η)*β *T*VLNS5AProt - δ *INS5AProt
(f) Infiziert mit Protease-Polymerase doppeltem Mutanten-Virus d IPolyProt/dt = ( l -η)<:|:>β<:;:>Τ<:;:>VLPolyProt - δ *IPolyProt
[0171] (3) Virale Dynamiken
(a) Wild-Typ-Virus d VLWT/dt = (1-3*μ)Υ (l-Effl IWT + μ *(p*(l-Eff2)*Fitl *IPoly + p (l-Eff3) WlProt + p*(l-
Eff4)*Fit3*INS5A)- c*VLWT
(b) Polymerase Mutanten-Virus d VLPoly/dt = (l- μ -φ)* p*(l-Eff2)*Fitl *IPoly + μ * p*(l-Effl)*IWT + φ * p*(l-Eff5)*Fit4* TPoly-
Prot - e*VLPoly
(c) Protease Mutanten-Virus d VLProt/dt = ( I - μ - 2*φ)* p*(l-Eff3)*Fit2*IProt + μ * p*(l-Eff3)*IWT + φ *(p*(lEff5)*Fit4*IPolyProt + p*(l-Eff6)*Fit5*INS5AProt) - c*VLProt
(d) NS5A Mutanten-Virus d VLNS5 A/dt = (1 - μ - φ)*ρ*(1-ΕίΓ4)*Ρϊί3*ΙΝ85Α + μ *p*(l-Effl)*IWT + φ *p*(l-
Eff6) * F it5 *INS5 AProt - c*VLNS5A
(e) NS5A und Protease doppelter Mutanten-Virus d VLNS5AProt/dt = (1-2* <]>)*p*(l-Eff6)*Fit5*INS5AProt + Φ *(p*(l-Eff4)*Fit3<sS=>INS5A + p*(l-
Eff3)*Fit2*IProt ) - c*VLNS5AProt
(f) Poly und Protease Mutant doppelter Mutanten-Virus
32 d VLPolyProt/dt = ( 1-2* φ)*ρ*( 1 -Eff5)*Fit4*IPolyProt + φ *(p*(l-Eff2)*Fitl *IPoly + p*(l-
Efß)*Fit2*IProt) - c*VLPolyProt
[0172] Die Parameter, die in den obigen Gleichungen verwendet wurden, sind in Tabelle 5 beschrieben.
Tabelle 5: Virale Dynamik-Parameter [0173]
Parameter voni
T de
Beschreibung
Produktion nullter Ordnung Hepatocyten
Anzahl von Ziel- oder uninfizierten Hepatocyten
Geschwindigkeitskonstante erster Ordnung für den Tod von Hepatocyten
Geschwindigkeitskonstante für die Infektion von Hepatocyten durch den Virus
^ |Geschwindigkeitskonstante erster
:Ordnung für den Tod von infizierten ;Hepatocyten j partielle Reduktion der Geschwindigkeitskonstante für die Infektion von Hepatocyten durch den Virus
Möglichkeit der Bildung von einzelneni Mutanten und Mutation zurück zum Wild-· Typ
Möglichkeit der Bildung von doppelten Mutanten und Mutation zurück zu einzelnem Mutant
!Produktionsgeschwindigkeit des Wild-Typ Virus c Clearance-Rate des Virus
Effl, Eff2, Eff3, Eff4 Hemmung der Produktion von Wild-Typ-, Polymerase-, Protease-, bzw.NS5AMutant
Eff5, Eff6 Hemmung der Produktion von PolymeraseProtease- bzw. NS5A-Protease doppel Mutant
Fitl, Fit2, Fit3 Fitness von Polymerase-, Protease- bzw. NS5A-Mutant relativ zum Wild-Typ-Virus
Fit4, Fit5 Fitness von Polymerase-, Protease- bzw. NS5A-Protease Doppelmutant relativ zum Wild-Typ-Virus
IWT, Ipoly, Iprot, INS5A Anzahl von Zellen, die mit Wild-Typ-, Polymerase-, Protease-, bzw.NS5AMutanten infiziert sind
Ipoly-Prot, INS5A-Prot Anzahl von zellen, die mit Polymerase-, Protease- bzw.NS5A-Protease Doppelmutant infiziert sind
33 VLWT, VLPoly, VLProt,Virale Last für Wild-Typ-Virus,
VLNS5A Polymerase-, Protease- bzw.NS5A-
Mutantenvirus
VLPoly-Prot, VLNS5A-Prot\Virale Last für Polymerase-, Protease; ibz. NS5A-Protease Doppelmutant
[0174] Wie in den Differenzialgleichungen für die viralen Dynamiken gezeigt, ist der Effekt von DAA als eine Hemmung der Produktion der viralen Last eingeschlossen. Zum Beispiel ist der Effekt von DAA(s) auch die Produktion des Wild-Typ-Virus gegen als (1 -Eff 1 ) worin Eff 1 der Bruch der viralen Produktion ist, die gehemmt wird. In der Abwesen heit von Arzneistoff Eff1 =0 und in der Anwesenheit von Arzneistoff nimmt Eff1 einen Wert zwischen 0 und 1 an. Eff 1 ist beschrieben unter Verwendung eines Emax-Modells:
Effl = Emax*Conc/(EC5o + Conc) worin Emax die maximale Hemmung darstellt, Conc ist die Plasma-DAA-Konzentration und EC50ist die Konzentration, die die Produktion der viralen Last um 50% hemmt. Da die fold-change in der EC50für die Mutanten verglichen mit dem Wild-Typ-Virus auf Werten basierte, die von In-vitro-Replikonstudien erhalten wurden, wurde die EC50nur für den WildTyp-Virus geschätzt.
[0175] Für DAA-Kombinationen wurde angenommen, dass der Effekt multiplikativ ist und wurde wie folgt eingeschlossen:
(l-Effl) = ( 1 -EffDAA1)*( 1 -EffDAA2)*(l -EffDAA3)
[0176] Der Effekt von Ribavirin (RBV) kann auch zu der Infektionsrate als ein Emax-Modell addiert werden. In der Anwesenheit von Ribavirin nimmt die Infektionsrate ab, um einen Faktor ( 1- °^ worin η<=>COIICRBV /( EC50-RBV + COIICRBV)
[0177] Das Modell schliesst keinen Doppelmutanten zu den Polymerase + NS5A-lnhibitoren ein. In 3-DAA-Regimes ist ein Polymerase + NS5A-Doppelmutant oft vom Wild-Typ für den Proteaseinhibitor. Somit wurde nicht erwartet, dass dieser Doppelmutant signifikant die klinischen Ergebnisse für eine 3-DAA-Regimesimulation beeinflusst. Auf der anderen Seite kann das Modell leicht angepasst werden, um ein 2-DAA-Regime zu simulieren, das einen Polymeraseinhibitor und einen NS5A-lnhibitor enthält, indem der Polymeraseinhibitor (zum Beispiel PSI-7977) als ein Proteaseinhibitor in dem Modell behandelt wird.
[0178] Die niedrigste verfügbare Detektionsgrenze (LOD) von viralen Belastungsassays ist 10 IU/ml. Wenn man 3 Virionpartikel pro IU annimmt, bedeutet dies ungefähr 0,5 Millionen Viren im Körper bei LOD. Somit müssen Subjekte für einen signifikanten Zeitraum nach dem ihre virale Belastung unterhalb der LOD fällt behandelt werden, um eine Heilung zu erzielen. Diese Dauer hängt ab von der Potenz der Verbindungen und der individuellen Reaktion auf die Therapie.
[0179] Um die erforderliche Dauer für eine Heilung vorauszusagen, wurde ein «Schwellen»-Konzept verwendet. Für Simulationen wurde angenommen, dass ein HCV-infiziertes Subjekt SVR erreicht, wenn die virale Last weniger als 1 Virion in dem Gesamtplasma und dem extrazellulären Flüssigkeitsvolumen (ungefähr 15000 ml) erreicht, d.h. Messung einer viralen Belastung von <1 Kopie/15000 ml oder <0,33 IU/15000 ml. Dies übersetzt sich in ungefähr 5 log IU/ml. Cf. Snoeck E et al. , CLIN PHARMACOL THER. 87 (6):706-13 (2010) worin, basierend auf Daten von Patienten, die mit peg-IFN und Ribavirin behandelt wurden, geschätzt wurde, dass Subjekte SVR erreichen, wenn die vorhergesagte Anzahl von infizierten Zellen unter 1 fiel. Während solche niedrigen viralen Belastungen nicht experimentell gemessen werden können, können sie unter Verwendung des viralen Dynamik-Modells simuliert werden.
[0180] Das Modell kann verwendet werden, um SVR für irgendeine Kombination von DAAs vorherzusagen, mit oder ohne Interferon, und mit oder ohne Ribavirin.
[0181 ] Als nicht einschränkende Beispiele wurden verschiedene Interferon-freie Behandlungsregimes unter Verwendung von unterschiedlichen Kombinationen aus Verbindung 1 , Verbindung 2 und/oder Verbindung 4 mit oder ohne Ribavirin bewertet unter Verwendung des Modells dieses Beispiels. Die folgende Herangehensweise wurde verwendet, um Mutanten in das Modell einzuschliessen: a. ein einzelner Mutant pro DAA b. ein doppelter Mutant pro DAA-Kombination
[0182] Für eine Kombination aus zwei DAAs, zum Beispiel eine Kombination aus Verbindung 1 und Verbindung 2, schloss das Modell einen Mutanten resistent gegen Verbindung 1 , einen Mutanten resistent gegen Verbindung 2, und einen doppelten Mutanten resistent gegen sowohl Verbindung 1 als auch Verbindung 2 ein. Verbindung 1 wird co-verabreicht oder co-formuliert mit Ritonavir (oder einem anderen Pharmakokinetikverbesserer), um die Arzneimittel-Aussetzung des Arzneistoffs zu verbessern.
[0183] Ein doppelter Mutant gegen Verbindung 2 und Verbindung 4 war nicht in dem Modell eingeschlossen. In den 3-DAA-Regimes ist ein Verbindung 2 / Verbindung 4 Doppelmutant wahrscheinlich Wild-Typ für Verbindung 1 aufgrund der hohen Potenz und dem Resistenzprofil von Verbindung 1. somit wird nicht erwartet, dass der Verbindung 2 / Verbindung 4 Doppelmutant die klinischen Ergebnisse für Behandlungen, die Verbindung 1 enthalten, beeinflusst.
34 [0184] Einzelne Mutanten, die in das Modell eingeschlossen waren, basierten auf Mutanten, die für die einzelnen DAAs in den Phase 1 b und 2a Studien beobachtet wurden (zum Beispiel klinische Studien M10-351 , M12-1 16, und M1 1 -602). Für Doppelmutanten mit Resistenz gegen 2 DAA-Klassen wurde angenommen, dass die Empfindlichkeit (EC50) von Doppelmutanten zu Arzneistoff eine Kombination aus 2 Einzelmutanten ist. Somit waren für Verbindung 1 und Verbindung 2 die einzelnen Mutanten D168V bzw. M414T, und der Doppelmutant war D168V-M414T. In diesem Szenario würde der D168V-Mutant weniger empfindlich gegenüber Verbindung 1 sein, wäre aber so empfindlich gegenüber Verbindung 2 wie der Wild-Typ-Virus. In ähnlicher Weise würde der M414T-Mutant weniger empfindlich sein gegenüber Verbindung 2, aber wäre so empfindlich gegenüber Verbindung 1 wie der Wild-Typ-Virus. Der Doppelmutant D168V-M414T wäre weniger empfindlich gegenüber sowohl Verbindung 1 als auch Verbindung 2.
[0185] Die fold-Änderung in der EC50für die Mutanten verglichen mit dem Wild-Typ-Virus basierte auf Werten, die aus In-vitro-Replikonstudien erhalten wurden. Da die Monotherapiedaten für Verbindung 4 eine Vielfalt von Mutanten mit unterschiedlichen EC50anzeigten, wurde ein Wert von 1000x-facher Änderung in der EC50verwendet für Verbindung 4 für Entwicklung und Simulationen.
[0186] Die Basislinien-Prävalenz der Mutanten wurde geschätzt während dem Model Fitting, während die Mutationsrate auf Literaturwerten basierte. Sowohl die Basislinien-Prävalenz als auch die Mutationsrate bestimmten die Mutanten-Fitness.
[0187] Pharmakokinetische Daten und virale Belastungsdaten von 140 Behandlungs-naiven HCV-infizierten Subjekten wurden verwendet, um das Modell zu konstruieren. Für die Entwicklung basierte die Anzahl von Zielzellen an der Basislinie, die Anzahl von infizierten Zellen an der Basislinie, die Sterberate der Zielzellen und die Mutationsraten auf Literaturwerten. Siehe zum Beispiel Snoeck et al. supra; Rong et al. SCI TRANSL MED. 2(30):30ra32 (2000); Neal and Pravin, ACOP 2009 (http://2009.go-acop.org/sites/all/assets/webform/Lauren-Neal_ACoP_2009.pdf; Neumann et al. SCIENCE 282 (5386): 103-7 (1998); Shudo et al. ANTIVIR THER. 13(7):919-26 (2008); und Dahari et al. J THEOR BIOL. 247 (2):371-81 (2007). Die Produktionsrate des Virus und die Infektionsrate des Virus wurden von anderen Parametern in dem Modell abgeleitet. Alle anderen Parameter wurden geschätzt. Das Erstellen eines Expositions-antiviralen Reaktionsmodells wurde durchgeführt unter Verwendung von NONMEM 7.2.
[0188] Klinische Versuchssimulationen wurden durchgeführt unter Verwendung von Trial Simulator Version 2.2.1. Fünfzig Subjekte und 50 Wiederholungen wurden für jede Behandlung simuliert. Eine Subjekt-Ausfallrate von der Studie aufgrund von irgendeinem Grund wurde als 8% angenommen über 24 Wochen, basierend auf verfügbarer Literatur über Versuche in Subjekten mit HCV. Alle Simulationen wurden in der Annahme einer 100% Compliance durchgeführt. Covariate, die in die Simulationen eingeschlossen waren, waren Genotyp-1 a/1 b-Status. Die simulierten klinischen Ergebnisse schlossen ein: (1 ) den Prozentsatz von Subjekten unter der Detektionsgrenze (LOD) von 10 IU/ml und (2) den Prozentsatz von Subjekten, die SVR erzielten.
[0189] Die klinischen Studien-Simulationen wurden durchgeführt, um die optimale Dosis und Dauer für SVR zu bestimmen. Über 80 Szenarios wurden simuliert, um den Prozentsatz von Subjekten vorherzusagen mit SVR nach Verabreichung von verschiedenen 2- und 3-DAA-Kombinationen (zum Beispiel 1 - Verbindung 2, oder Verbindung 1 + Verbindung 4, oder Verbindung 1 + Verbindung 2 + Verbindung 4), ohne RBV, in einem Bereich von Dosen für jeden DAA (zum Beispiel Verbindung 1/Ritonavir bei 250/100, 150/100 oder 100/100 mg QD, Verbindung 4 bei 5, 25 oder 100 mg QD, und Verbindung 2 bei 400 oder 800 mg BID) und durch einen Bereich von Behandlungsdauern hindurch (zum Beispiel 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16 und 24 Wochen).
[0190] Die optimale Dosis und Dauer wurden vorhergesagt basierend auf dem Prozentsatz von Subjekten mit einer viralen Belastung von weniger als -5log IU/ml Schwelle für SVR.
[0191 ] Einer der Vorteile, den das Modell bietet, ist, dass es die Untersuchung von verschiedenen viralen Parametern und ihren Effekten auf die Dosis, die Dauer und SVR erlaubt. Zum Beispiel können, während es sehr schwer bzw. unmöglich ist, den Effekt von Mutanten-Parametern experimentell zu bestimmen, sie untersucht werden unter Verwendung des Modells. Somit kann SVR in einer Patientenpopulation, die unterschiedliche Mutanten haben, mit dem Modell vorhergesagt werden.
Vergleichsbeispiel 7: Klinische Modellgebung für Interferon-freie DAA-Kombinationstherapien, die BMS-7090052 und BMS-659932 enthielten
[0192] Das oben beschriebene Modell wurde auch verwendet, um den SVR-Prozentsatz von Interferon-freien Behandlungsregimes vorherzusagen, enthaltend BMS-790052 und BMS-650032 ohne Ribavirin, basierend auf existierenden veröffentlichten klinischen Daten einschliesslich zwei Phase-1 - und eine Phase-2-Studie von BMS-790052 und eine Phase 1 - und eine Phase-2a-Studie von BMS-650032.
Beispiel 8: Klinische Modellgebung für Interferon-freie Therapien, die PSI-7977 enthalten
[0193] In ähnlicher Weise wurde ein Modell erstellt für ein 3-DAA-Regime ohne Interferon und Ribavirin für Genotyp-1 -Patienten basierend auf existierenden klinischen Daten. Das 3-DAA-Regime enthält 200/100 mg QD Verbindung 1/r, 50 mg QD Verbindung 4, und 400 mg QD PSI-7977. Fig. 10 zeigt die vorhergesagten mittleren SVR-Raten für unterschiedliche Behandlungsdauern dieser 3-DAA-Kombination. Es wurde vorausgesagt, dass diese 3-DAA-Kombination über 60% SVR
35 in 6 Wochen und über 80% SVR bei einer Dauer von 8 Wochen, 10 Wochen, 12 Wochen oder einer längeren Behandlung haben. Es wird erwartet, dass ähnliche Regimes, die aber Ribavirin enthalten, oder Regimes mit ähnlichen Dosierungen von Verbindung 1/r, Verbindung 4 und PSI-7977 mit oder ohne Ribavirin ähnliche SVR-Raten erzielen.
[0194] Das Modell kann auch verwendet werden, um SVR vorherzusagen, für Regimes, die einen einzigen DAA oder einen einzigen DAA mit Ribavirin enthalten. Zum Beispiel wurden die Modellvoraussagen für PSI-7977 + Ribavirin für verschiedene Dauern für die Behandlung von HCV-Genotyp-1 -Behandlungs-naiven Patienten erhalten. Fig. 1 1 zeigt den vorhergesagten mittleren Wert und 90%-Konfidenzintervall des SVR-Prozentsatzes für verschiedene Behandlungsdauern eines Regimes, das PSI-7977 (als den einzigen DAA; 400 mg QD) und Ribavirin (600 mg BID) enthält. Der 90%-Konfidenzintervall für den vorausgesagten SVR (der vertikale Balken an der Spitze von jeder entsprechenden vorhergesagten SVR-Prozentsatzsäule) ist auch in Fig. 1 1 angegeben. Die Voraussage basierte auf den bereits veröffentlichten klinischen Daten für PSI-7977. Die SVR-Rate für PSI-7977 + Ribavirin wurde mit um 75-90% vorausgesagt nach 12 Wochen Dosierung und für ungefähr 55-75% nach 8 Wochen Dosierung, in Genotyp-1 -Patienten. Ähnliche SVR-Prozentsätze für Genotyp-1 -Behandlungs-naive Patienten werden erwartet für ähnliche Regimes, die ähnliche PSI-7977 QD Dosierung (zum Beispiel 200-600 QD) und Gewichtsbasierende Mengen von Ribavirin (zum Beispiel 1000 bis 1200 mg, die zweimal täglich geteilt wurden) enthielten.
[0195] Daten von zwei Phase-1 - und einer Phase-2-Studie von Daclatasvir (BMS-790052) und einer Phase-1 - und einer Phase-2-Studie von PSI-7977 wurden verwendet zur Abschätzung der Pharmakokinetik und viralen Dynamik-Modell-Parameter. Die Voraussagen für eine 2-DAA-Kombination mit Daclatasvir (BMS-790052) und PSI-7977 in Genotyp-1 -naiven Patienten sind in Fig. 12 gezeigt. Das Modell sagte voraus, dass nach 10-12 Wochen Dosierung mit der Kombination aus Daclatasvir und PSI-7977 ohne Ribavirin mindestens 90% der HCV-Genotyp-1 -naiven Patienten SVR erzielen kann. Ähnliche oder SVR-Raten werden vorhergesagt, wenn Ribavirin in die Regimens eingeschlossen wird.
[0196] In ähnlicher Weise wurden die Daten von einer Phase-1 a-Studie von TMC-435 und einer Phase-1 - und einer Phase-2-Studie von PSI-7977 verwendet zur Abschätzung der Pharmakokinetik und der viralen Dynamik-Modell-Parameter. Die Voraussagen für eine 2-DAA-Kombination mit dem TMC-435 und PSI-7977 in Genotyp-1 -naiven Patienten sind in Fig. 13 gezeigt. Das Modell sagt voraus, dass nach 10-12 Wochen Dosierung mit der Kombination aus TMC-435 und PSI-7977 ohne Ribavirin mindestens 90% der HCV-Patienten SVR erzielen können. Ähnliche oder SVR-Raten werden vorhergesagt, wenn Ribavirin in die Regimens eingeschlossen wird.
Vergleichsbeispiel 9: Klinische Modellgebung für Interferon-freie DAA-Kombinationstherapien, die Danoprevir und Mercitabin enthalten
[0197] Zusätzlich wurden Daten von einer Phase-1 - und einer Phase-2-Studie von Danoprevir und Mercitabin verwendet zur Abschätzung der Pharmakokinetik und viralen Dynamik-Modell-Parameter. Ritonavir wurde co-verabreicht mit Danoprevir, um die Pharmakokinetiken von Danoprevir zu verbessern.
Beispiel 10: Klinische Modellgebung für Interferon-freie DAA-Kombinationstherapien, die Tegobuvir (GS-9190), GS-9451 und GS-5885 enthalten
[0198] Daten aus Phase-1 - und Phase-2-Studien von GS-9190 (Tegobuvir), GS-9451 und GS-5885 wurden verwendet zur Abschätzung der Pharmakokinetik und viralen Dynamik-Modell-Parameter. Die Voraussagen für die Kombination mit GS-9190 (Tegobuvir), GS-9451 und GS-5885 in Genotyp-1 -naiven Patienten sind in Fig. 15 gezeigt. Das Modell sagt voraus, dass nach 12 Wochen Dosierung mit der Kombination aus GS-9190 (Tegobuvir) + GS-9451 + GS-5885 + RBV ungefähr 70% der Genotyp-1 -naiven Patienten SVR erzielen kann, und nach 24 Wochen Behandlung über 80% der Genotyp-1 -naiven Patienten SVR erzielen kann. Ähnliche oder SVR-Raten werden vorhergesagt, wenn Ribavirin in die Regimens eingeschlossen wird.
Beispiel 11 : Klinische Modellgebung für Interferon-freie DAA-Kombinantionstherapien, die PSI-7977 (GS-7977) enthalten
[0199] Daten aus Phase-1 - und Phase-2-Studien von GS-9451 und GS-7977 (PSI-7977) wurden verwendet zur Abschätzung der Pharmakokinetik und viralen Dynamik-Modell-Parametern. Die Voraussagen für die Kombination mit GS-9451 und GS-7977 (PSI-7977) in Genotyp-1 -naiven Patienten sind in Fig. 16 gezeigt.
[0200] Daten von Phase-1 - und Phase-2-Studien von GS-5885 und GS-7977 (PSI-7977) wurden verwendet zur Abschätzung der Pharmakokinetik und viralen Dynamik-Modell-Parametern. Die Voraussagen für die Kombination mit GS-5885 und GS-7977 (PSI-7977) in Genotyp-1 -naiven Patienten sind in Fig. 16 gezeigt.
[0201 ] Daten von Phase-1 - und Phase-2-Studien von GS-9451 , GS-5885, und GS-7977 (PSI-7977) wurden verwendet zur Abschätzung der Pharmakokinetik und viralen Dynamik-Modell-Parameter. Die Voraussagen für die Kombination mit GS-9451 , GS-5885 und GS-7977 (PSI-7977) in Genotyp-1 -naiven Patienten sind in Fig. 16 gezeigt.
[0202] Das Modell sagt voraus, dass nach 12 Wochen Dosierung mit der Kombination aus GS-9451 und GS-7977 (PSI7977) oder der Kombination von GS-5885 und GS-7977 (PSI-7977), oder der Kombination von GS-9451 , GS-5885 und
36

Claims (12)

  1. GS-7977 (PSI-7977) mindestens 90% der Genotyp-1 -naiven Patienten SVR erzielen kann. Ähnliche oder SVR-Raten werden vorhergesagt, wenn Ribavirin in die Regimens eingeschlossen wird. Vergleichsbeispiel 12: Klinische Modellgebung für Interferon-freie DAA-Kombinationstherapien, die TMC-435 und Daclatasvir (BMS-790052) enthalten [0203] Daten von einer Phase-1 a-Studie von TMC-435 und von zwei Phase-1 - und einer Phase-2-Studie von Daclatasvir (BMS-790052) wurden verwendet zur Abschätzung der Pharmakokinetik und viralen Dynamik-Modell-Parameter. [0204] Das Modell sagt voraus, das nach 12 Wochen Dosierung mit der Kombination aus TMC-435 und Daclatasvir (BMS790052), ungefähr 80% der Genotyp-1 -naiven Patienten SVR erzielen kann. Ähnliche oder SVR-Raten werden vorhergesagt, wenn Ribavirin in die Regimens eingeschlossen wird. [0205] Die vorhergehende Beschreibung der vorliegenden Erfindung liefert eine Veranschaulichung und Beschreibung, soll aber nicht erschöpfend sein oder die Erfindung auf genaues Offenbartes einschränken. Modifikationen und Variationen sind möglich angesichts der oben genannten Lehren oder können aus der Praxis der Erfindung erworben werden. Somit wird angemerkt, dass der Schutzumfang der Erfindung durch die Ansprüche und ihre Äquivalente definiert wird. Patentansprüche 1. Verwendung von mindestens zwei direkt wirkenden antiviralen Wirkstoffen (DAAs) und von Ribavirin zur Herstellung von Zusammensetzungen zur kombinierten oder separaten Verabreichung zur Behandlung von HCV in einem Patienten, der mit HCV-Genotyp 1 infiziert ist, worin die besagten mindestens zwei DAAs PSI-7977 und GS-5885 umfassen, worin die Behandlung die Verabreichung von Interferon nicht einschliesst, und worin die besagte Behandlung für 8, 9, 10, 1 1 oder 12 Wochen andauert.
  2. 2. Verwendung gemäss Anspruch 1 , worin der besagte Patient ein Behandlungs-naiver Patient ist.
  3. 3. Verwendung gemäss Anspruch 1 , worin der besagte Patient mit HCV-Genotyp 1 a infiziert ist.
  4. 4. Verwendung gemäss Anspruch 1 , worin die zwei DAAs einmal täglich verabreicht werden.
  5. 5. Verwendung gemäss Ansprach 1 , worin die zwei DD As in einer einzelnen Zusammensetzung co-formuliert werden und einmal täglich gleichzeitig verabreicht werden.
  6. 6. Verwendung gemäss Anspruch 2, worin GS-588590 mg QD und PSI-7977400 mg QD verabreicht werden.
  7. 7. Verwendung gemäss Anspruch 6, worin die besagte Behandlung 8 Wochen andauert.
  8. 8. Verwendung gemäss Anspruch 6, worin die besagte Behandlung 12 Wochen andauert.
  9. 9. Verwendung gemäss Anspruch 1 , worin die besagte Behandlung 8 Wochen andauert.
  10. 10. Verwendung gemäss Anspruch 9, worin der besagte Patient ein Behandlungs-naiver Patient ist.
  11. 1 1. Verwendung gemäss Anspruch 1 , worin die besagte Behandlung 12 Wochen andauert.
  12. 12. Verwendung gemäss Anspruch 11 , worin der besagte Patient ein Behandlungs-naiver Patient ist. 37
CH00095/14A 2011-10-21 2012-10-19 Verfahren zur Behandlung von HCV, umfassend mindestens zwei direkt wirkende antivirale Wirkstoffe, Ribavirin, aber nicht Interferon. CH707029B1 (de)

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