ES2529143A2 - Combinación de al menos dos agentes antivirales de acción directa, ribavirina pero no interferón para uso de tratamiento del vhc - Google Patents

Combinación de al menos dos agentes antivirales de acción directa, ribavirina pero no interferón para uso de tratamiento del vhc Download PDF

Info

Publication number
ES2529143A2
ES2529143A2 ES201490004A ES201490004A ES2529143A2 ES 2529143 A2 ES2529143 A2 ES 2529143A2 ES 201490004 A ES201490004 A ES 201490004A ES 201490004 A ES201490004 A ES 201490004A ES 2529143 A2 ES2529143 A2 ES 2529143A2
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
combination
compound
treatment
hcv
weeks
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
ES201490004A
Other languages
English (en)
Other versions
ES2529143R1 (es
ES2529143B1 (es
Inventor
M. BERNSTEIN Barry
M MENON Rajeev
Amit Khatri
Sven Mensing
Sandeep Dutta
Daniel E. Cohen
Thomas J. Podsadecki
Scott C BRUN
Walid M. Awni
Emily O. Dumas
Cheri E. Klein
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
AbbVie Inc
Original Assignee
AbbVie Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=47046443&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=ES2529143(A2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by AbbVie Inc filed Critical AbbVie Inc
Publication of ES2529143A2 publication Critical patent/ES2529143A2/es
Publication of ES2529143R1 publication Critical patent/ES2529143R1/es
Application granted granted Critical
Publication of ES2529143B1 publication Critical patent/ES2529143B1/es
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/07—Tetrapeptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/401—Proline; Derivatives thereof, e.g. captopril
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/4025—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. cromakalim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4178—1,3-Diazoles not condensed 1,3-diazoles and containing further heterocyclic rings, e.g. pilocarpine, nitrofurantoin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/439—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom the ring forming part of a bridged ring system, e.g. quinuclidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A61K31/4725—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/7056—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing five-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
    • A61K31/7072—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid having two oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. uridine, uridylic acid, thymidine, zidovudine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/05—Dipeptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/06—Tripeptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Prostheses (AREA)

Abstract

Combinación de al menos dos agentes antivirales de acción directa, ribavirina pero no interferón, para uso de tratamiento del VHC. La presente invención presenta combinaciones de agentes antivirales para uso en terapias con ribavirina pero sin interferón en el tratamiento de VHC. Preferentemente, el tratamiento es durante un tiempo corto, tal como no más de 12 semanas. En un aspecto, el uso de las combinaciones de agentes antivirales en las terapias comprende administrar al menos dos agentes antivirales de acción directa y ribavirina a un sujeto con infección por VHC.

Description

COMBINACiÓN DE AL MENOS DOS AGENTES ANTIVIRALES DE ACCiÓN DIRECTA, RIBAVIRINA PERO NO INTERFERÓN, PARA USO DE TRATAMIENTO DEL VHC
CAMPO DE LA INVENCiÓN La presente invención se refiere a combinaciones de agentes antivirales para uso en el tratamiento del virus de la hepatitis C (VHC) sin interferón.
10 ANTECEDENTES DE LA INVENCiÓN El VCH es un virus de ARN que pertenece al género Hepacivirus de la familia Flaviviridae. El virión del VHC con envoltura contiene un genoma de ARN de cadena positiva que codifica todas las proteínas específicas de virus conocidas en una sola fase de lectura abierta, ininterrumpida. La fase de lectura abierta comprende aproximadamente 9500 nucleótidos y
15 codifica una sola poliproteína grande de aproximadamente 3000 aminoácidos. La poliproteína comprende una proteína de núcleo, proteínas de envoltura E1 y E2, una proteína unida a membrana p7 y las proteínas no estructurales NS2, NS3, NS4A, NS4B, NS5Ay NS5B.
20 La infección crónica por VHC está asociada con patología hepática progresiva, incluyendo cirrosis y carcinoma hepatocelular. La hepatitis C crónica puede tratarse con peginterferón~ alfa en combinación con ribavirina. Aún existen limitaciones sustanciales con respecto a la eficacia y tolerabilidad ya que muchos usuarios padecen efectos secundarios y la eliminación viral del organismo es a menudo incompleta. Por lo tanto, existe una necesidad
25 de nuevas terapias para tratar la infección por VHC.
BREVE DESCRIPCiÓN DE LA INVENCiÓN Como un aspecto de la presente divulgación, se proporcionan combinaciones de agentes antivirales de acción directa para uso en el tratamiento de infección por VHC en un sujeto. El
30 uso de las combinaciones de agentes antivírales en el tratamiento de VHC comprende administrar al menos dos agentes antivirales de acción directa (AAD) y ribavirina durante un tiempo de no más de doce semanas, o durante otro tiempo expuesto en el presente documento. Preferentemente, la duración del tratamiento es de doce semanas. La duración del tratamiento también puede ser no superior a ocho semanas. Preferentemente, los dos o
35 más agentes antivirales de acción directa (AAD) y la ribavirina se administran en cantidades
eficaces para proporcionar una respuesta virológica sostenida (RVS) o conseguir otra medida de eficacia deseada en un sujeto. Al sujeto no se le administra interferón durante el régimen de tratamiento. Dicho de otra manera, los métodos excluyen la administración de interferón al sujeto, evitando por lo tanto los efectos secundarios asociados con el mismo. En algunas realizaciones, los métodos comprenden adicionalmente administrar al sujeto un inhibidor del citocromo P-450 (tal como ritonavir) para mejorar el perfil farmacocinético o la biodisponibilidad de uno o mas de los AAD.
De acuerdo con una primera realización de la invención, se proporciona una combinación de al menos dos agentes antivirales de acción directa (AAD) para uso de tratamiento del HCV, donde dichos al menos dos AAD comprenden PSI-7977 y GS-588S, y donde dicho tratamiento comprende la administración de ribavirina pero no interferón, y dicho tratamiento dura 8, 9, 10, 11 o 12 semanas, y donde dicho tratamiento es para un paciente que esta infectado por el HCV de genotipo 1. De acuerdo con una segunda realización de la invención, se proporciona una combinación de al menos dos agentes antivirales de acción directa (AAD) para uso de tratamiento del HCV, donde dichos al menos dos AAD comprenden PSI-7977 y un inhibidor de NSSA del HCV, y donde dicho tratamiento comprende la administración de ribavirina pero no interferón, y dicho tratamiento dura 8, 9, 10, 11 o 12 semanas, y donde dicho tratamiento es para un paciente que esta infectado por el genotipo 1 del HCV.
Como otro aspecto adicional, se proporcionan combinaciones de agentes antivirales de acción directa para uso en el tratamiento de una población de sujetos que padecen infección por VHC. El uso de las combinaciones de agentes antivirales en el tratamiento de infección por VHC comprende administrar al menos dos AAD, junto con ribavirina, a los sujetos durante un tiempo de no mas de 12 semanas. Preferentemente, los al menos dos AAD se administran a los sujetos en cantidades eficaces que darán como resultado la RVS u otra medición de eficacia en al menos aproximadamente el 50 % de la población, preferentemente al menos aproximadamente el 70 % de la población.
En los métodos anteriores así como en métodos descritos en el presente documento, los AAD y la ribavirina pueden administrarse en cualquiera de los esquemas y/o frecuencias de dosificación eficaces, por ejemplo, cada uno de ellos puede administrarse diariamente. Cada AAD puede administrarse por separado o en combinación, y cada AAD puede administrarse al menos una vez al día, al menos dos veces al día, o al menos tres veces al día. Del mismo
modo, la ribavirina puede administrarse al menos una vez al dia, al menos dos veces al dia,
o al menos tres veces al día, bien por separado o en combinación con uno o más de los
AAD.
En algunos aspectos, la presente divulgación proporciona combinaciones de agentes antivirales de acción directa para uso de tratamiento de infección de VHC que comprende administrar a un sujeto que lo necesite al menos dos AAD y ribavirina durante un tiempo de no más de doce semanas, en el que al sujeto no se le administra interferón durante ese tiempo. En algunos aspectos, los al menos dos AAD y la ribavirina se administran en una cantidad eficaz para producir la RVS. Algunos métodos comprenden adicionalmente administrar un inhibidor de citocromo P450 al sujeto. En algunos aspectos, la duración no es superior a ocho semanas.
De acuerdo con una realización de la invención, los al menos dos agentes antivirales de acción directa comprenden una combinación de PSI-7977 y BMS-790052 (daclatasvir). Aún De acuerdo con otra realización de la invención, los al menos dos agentes antivirales de acción directa comprenden una combinación de PSI-7977, BMS-650032 (asunaprevir) y BMS-790052 (daclatasvir).
En otro aspecto adicional, la presente divulgación proporciona combinaciones de agentes antivirales de acción directa (AAD) para uso de tratamiento de una población de sujetos que tienen infección del VHC, comprendiendo el método administrar al menos dos AAD a los sujetos durante un tiempo de no más de 12 semanas, en el que al menos dos AAD se administran a los sujetos en cantidades y durante un tiempo eficaz para proporcionar una RVS en al menos aproximadamente el 70 % de la población.
En otro aspecto, la presente divulgación representa una combinación de al menos dos AAD para su uso en el tratamiento de infección del VHC, en el que la duración del régimen de tratamiento no es mayor de doce semanas (por ejemplo, siendo la duración de 12 semanas;
o siendo la duración de 11 , 10, 9 u 8 semanas). El tratamiento comprende administrar los al menos dos AAD a un sujeto infectado por el VHC. Preferentemente, la duración del régimen de tratamiento es de doce semanas. La duración del tratamiento también puede durar por ejemplo, no más de ocho semanas (por ejemplo, siendo la duración de 8 semanas). El tratamiento incluye administrar ribavirina pero no incluye administrar interferón. El tratamiento también puede incluir administrar ritonavir u otro inhibidor de CYP3A4 (por
ejemplo, cobicistat) si uno de los AAD requiere potenciación farmacocinética. Los al menos dos AAD pueden administrarse simultánea o secuencialmente. Por ejemplo, un AAD puede administrarse una vez al día, y otro AAD puede administrarse dos veces al día. Para otro ejemplo, los dos AAD se administran una vez al día. Para otro ejemplo adicional, los dos AAD se ca-formulan en una sola composición y se administran simultáneamente (por ejemplo, una vez al día). El paciente que va a tratarse está infectado por el VHC de genotipo 1, tal como el genotipo 1 a o 1 b. Como otro ejemplo no limitante adicional, el paciente puede ser un paciente sin tratamiento previo contra el VHC, un paciente que ha sido tratado contra el VHC, un no respondedor a interferón (por ejemplo, un respondedor nulo, un respondedor parcial o un paciente que ha sufrido una recaída) o no ser un candidato para el tratamiento con interferón.
De acuerdo con uno de sus aspectos, la presente invención proporciona una combinación de al menos dos AAD para su uso en el tratamiento de infección por VHC, en el que dicha combinación comprende una combinación seleccionada de:
una combinación de PSI-7977 y BMS-790052, o
una combinación de PSI-7977, BMS-790052 y BMS-650032.
El tratamiento comprende administrar la combinación AAD a un sujeto infectado con genotipo 1 del VHC. La duración del régimen de tratamiento no es mayor de doce semanas (por ejemplo, siendo la duración de 12 semanas; o siendo la duración de 11 , 10, 9 u 8 semanas). Preferentemente, la duración del régimen de tratamiento es de doce semanas. La duración del tratamiento también puede ser por ejemplo, de no más de ocho semanas (por ejemplo, siendo la duración de 8 semanas;). El tratamiento incluye administrar ribavirina, pero no incluye administrar interferón. El tratamiento puede incluir administrar ritonavir u otro inhibidor de CYP3A4 (por ejemplo, cobicistat) si uno de los AAD requiere potenciación farmacocinética. Los al menos dos AAD pueden administrarse simultánea o secuencialmente. Por ejemplo, un AAD puede administrarse una vez al día, y otro AAD puede administrarse dos veces al día. Para otro ejemplo, los dos AAD se administran una vez al día. Para otro ejemplo adicional, los dos AAD se ca-formulan en una sola composición y se administran simultáneamente (por ejemplo, una vez al día). El paciente que va a tratarse está infectado con el genotipo 1 del VHC, tal como el genotipo 1 a o 1 b. Como ejemplo no limitante, el paciente puede ser un paciente sin tratamiento previo para el VHC, un paciente que ha recibido tratamiento para el VHC, un no respondedor a interferón (por ejemplo, un respondedor nulo), o no ser un candidato para el tratamiento con interferón.
De acuerdo con otro de sus aspectos, la presente invención repre senta una combinación de al menos dos AAD, para su uso en el tratamiento de infección por VHC, en el que dicha composición comprende la siguiente combinación:
una combinación de PSI-7977 y GS-5885.
El tratamiento comprende administrar la combinación de AAD descrita a un sujeto infectado con el genotipo 1 del VHC. La duración del régimen de tratamiento no es mayor de doce semanas (por ejemplo, siendo la duración de 12 semanas; o siendo la duración de 11 , 10, 9 u 8 semanas). Por ejemplo, la duración del régimen de tratamiento no es mayor de ocho semanas (por ejemplo, siendo la duración del tratamiento de 8 semanas). El tratamiento incluye administrar ribavirina pero no incluye administrar ¡ntelferón. El tratamiento puede incluir administrar ritonavir u otro inhibidor de CYP3A4 (por ejemplo, cobicistat) si uno de los AAD requiere potenciación farmacocinética. Los al menos dos AAD pueden administrarse simultánea °secuencialmente. Por ejemplo, un AAD puede administrarse una vez al día, y puede administrarse otro AAD dos veces al día. Para otro ejemplo, los dos AAD se administran una vez al día. Para otro ejemplo adicional, los dos AAD se co-formulan en una sola composición y se administran simultáneamente (por ejemplo, una vez al día). El paciente que va a tratarse puede infectarse con el genotipo 1 del VHC, tal como el genotipo 1 a o 1 b. Como un ejemplo no limitante, el paciente puede ser un paciente sin tratamiento previo para el VHC, un paciente que se ha tratado previamente para el VHC, un no respondedor a intelferón (por ejemplo, un respondedor nulo), o no un candidato para el tratamiento con interferón.
De acuerdo con uno de sus aspectos, la presente invención representa una combinación de PSI-7977 y BMS-790052 para su uso en el tratamiento de infección por VHC. El tratamiento comprende administrar la combinación AAD a un sujeto infectado con el genotipo 1 del VHC. La duración del tratamiento puede ser, por ejemplo, de no más de doce semanas (por ejemplo, siendo la duración de 12 semanas; o siendo la duración de 11, 10,9 u 8 semanas). Preferentemente, la duración del régimen de tratamiento es de doce semanas. La duración del tratamiento también puede ser, por ejemplo, de no más de ocho semanas (por ejemplo, siendo la duración de 8 semanas). El tratamiento incluye administrar ribavirina pero no incluye administrar interferón. El tratamiento puede incluir administrar ritonavir u otro inhibidor de CYP3A4 (por ejemplo, cobicistat) si uno de los AAD requiere potenciación farmacocinética. Los dos AAD pueden administrarse simultánea o secuencialmente. Por
ejemplo, un AAD puede administrarse una vez al dia, y el otro AAD puede administrarse dos veces al dia. Para otro ejemplo, los dos AAD se administran una vez al día. Para otro ejemplo adicional, los dos AAD se ca-formulan en una sola composición y se administran simultáneamente (por ejemplo, una vez al dia). El paciente que va a tratarse está infectado con el genotipo 1 del VHC, tal como el genotipo 1a o 1b. Como otro ejemplo no limitante, el paciente puede ser un paciente sin tratamiento previo para el VHC, un paciente que ya ha recibido tratamiento previo para el VHC, un no respondedor a interferón (por ejemplo, un respondedor nulo), o no ser un candidato para el tratamiento con interferón. En un ejemplo, el tratamiento dura 12 semanas, y el sujeto que va a tratarse es un paciente sin tratamiento previo infectado con el genotipo 1 del VHC. En otro ejemplo. el tratamiento dura 11 semanas y el sujeto que va a tratarse es un paciente sin tratamiento previo infectado con el genotipo 1 del VHC. En otro ejemplo adicional, el tratamiento dura 10 semanas, y el sujeto que va a tratarse es un paciente sin tratamiento previo infectado con el genotipo 1 del VHC. En otro ejemplo adicional, el tratamiento dura 9 semanas, y el sujeto que va a tratarse es un paciente sin tratamiento previo infectado con el genotipo 1 del VHC. En otro ejemplo adicional, el tratamiento dura 8 semanas, y el sujeto que va a tratarse es un paciente sin tratamiento previo infectado con el genotipo 1 del VHC. En otro ejemplo adicional, el tratamiento dura 12 semanas, y el sujeto que va a tratarse es un no respondedor (por ejemplo, un respondedor nulo) infectado con el genotipo 1 del VHC. En otro ejemplo, el tratamiento dura 11 semanas, y el sujeto que va a tratarse es un no respondedor (por ejemplo, un respondedor nulo) infectado con el genotipo 1 del VHC. En otro ejemplo adicional, el tratamiento dura 10 semanas, y el sujeto que va a tratarse es un no respondedor (por ejemplo, un respondedor nulo) infectado con el genotipo 1 del VHC. En otro ejemplo adicional, el tratamiento dura 9 semanas, y el sujeto que va a tratarse es un no respondedor (por ejemplo, un respondedor nulo) infectado con el genotipo 1 del VHC. En otro ejemplo adicional, el tratamiento dura 8 semanas, y el sujeto que va a tratarse es un no respondedor (por ejemplo, un respondedor nulo) infectado con el genotipo 1 del VHC.
De acuerdo con otro de sus aspectos, la presente invención representa una combinación de PSI-7977 y GS-5885 para su uso en el tratamiento de infección por genotipo 1 del VHC. El tratamiento comprende administrar la combinación AAD a un sujeto infectado con VHC. La duración del régimen de tratamiento no es más de doce semanas (por ejemplo, siendo la duración de 12 o 10 semanas). La duración del régimen de tratamiento también puede ser menor de 10 semanas. El tratamiento incluye administrar ribavirina pero no incluye administrar interferón. El tratamiento puede incluir administrar ritonavir u otro inhibidor de
CYP3A4 (por ejemplo, cobicistat) si uno de los AAD requiere potenciación farmacocinética. Los dos AAD pueden administrarse simultánea o secuencialmente. Por ejemplo, un AAD puede administrarse una vez al día, y el otro AAD puede administrarse dos veces al día. Para otro ejemplo, los dos AAD se administran una vez al día. Para otro ejemplo adicional, los dos AAD se co-formulan en una sola composición y se administran simultáneamente (por ejemplo, una vez al día). El paciente que va a tratarse está infectado con el genotipo 1 del VHC, tal como el genotipo 1a a 1 b. Como otro ejemplo no limitante, el paciente puede ser un paciente sin tratamiento previo para el VHC, un paciente tratado previamente para el VHC, un no respondedor a interferón (por ejemplo, un respondedor nulo), o no ser un candidato para el tratamiento con interferón. En otro ejemplo, el tratamiento dura 12 semanas, yel sujeto que va a tratarse es un paciente sin tratamiento previo infectado con el genotipo 1 del VHC. En otro ejemplo adicional, el tratamiento dura 12 semanas, y el sujeto que va a tratarse es un no respondedor (por ejemplo, un respondedor nulo) infectado con el genotipo 1 del V HC.
En otro aspecto, la presente divulgación representa combinaciones de agentes antivirales de acción directa para uso de tratamiento de infección por VHC, en el que el tratamiento comprende administrar a un sujeto que lo necesite al menos dos agentes antivirales de acción directa (AAD) y ribavirina , y el tratamiento no incluye la administración de interierón en el sujeto. El tratamiento puede durar, por ejemplo, y sin limitación, no más de 12 semanas, tal como 8, 9, 10, 11 o 12 semanas. Preferentemente, el tratamiento dura 12 semanas. El tratamiento también puede durar 8 semanas. El sujeto que va a tratarse puede ser, por ejemplo, un paciente sin tratamiento previo. El sujeto también puede ser un paciente que ha recibido tratamiento, o un no respondedor a interferón (por ejemplo, un respondedor nulo). El sujeto que va a tratarse está infectado con el genotipo 1 del VHC, por ejemplo, el genotipo 1 a del VHC.
De acuerdo con un aspecto de la presente divulgación, los al menos dos AAD comprenden un inhibidor de polimerasa del VHC y un inhibidor de NS5A del VHC. El tratamiento puede durar, por ejemplo y sin limitación, no más de 12 semanas, tal como 8, 9, 10, 11 Y 12 semanas. Preferentemente, el tratamiento dura 12 semanas. El tratamiento también puede durar 8 semanas. El sujeto que va a tratarse puede ser, por ejemplo, un paciente sin tratamiento previo. El sujeto también puede ser un paciente que ha recibido tratamiento o un no respondedor a interierón (por ejemplo, un respondedor nulo). Preferentemente, el sujeto que va a tratarse está infectado con el genotipo 1 del VHC, por ejemplo, el genotipo 1 a del
VHC. Como otro ejemplo no limitante, el sujeto que va a tratarse está infectado con el genotipo 3 del VHC.
De acuerdo con un aspecto de la presente divulgación, los al menos dos AAD comprenden un inhibidor nucleosidico o nucleotídico de polimerasa del VHC y un inhibidor de NS5A del VHC. El tratamiento puede durar, por ejemplo y sin limitación, no más de 12 semanas, tal como 8, 9, 10, 11 Y 12 semanas. Preferentemente, el tratamiento dura 12 semanas. El tratamiento también puede durar 8 semanas. El sujeto que va a tratarse puede ser, por ejemplo, un paciente sin tratamiento previo. El sujeto también puede ser un paciente que ha recibido tratamiento o un no respondedor a interierón (por ejemplo, un respondedor nulo). Preferentemente, el sujeto que va a tratarse está infectado con el genotipo 1 del VHC, por ejemplo, el genotipo 1 a del VHC. Como otro ejemplo no limitante, el sujeto que va a tratarse está infectado con el genotipo 3 del VHC.
De acuerdo con una realización de la presente invención, los al menos dos AAD comprenden PSI-7977 y daclatasvir. El tratamiento puede durar, por ejemplo y sin limitación, no más de 12 semanas, tal como 8, 9, 10, 11 o 12 semanas. Preferentemente, el tratamiento dura 12 semanas. El tratamiento también puede durar 8 semanas. El sujeto que va a tratarse puede ser, por ejemplo, un paciente sin tratamiento previo. El sujeto también puede ser un paciente que ha recibido tratamiento previo o un no respondedor a interierón (por ejemplo, un respondedor nulo). El sujeto que va a tratarse está infectado con el genotipo 1 del VHC, por ejemplo, el genotipo 1 a del VHC.
De acuerdo con una realización de la presente invención, los al menos dos AAD comprenden PSI-7977 y GS-5885. El tratamiento puede durar, por ejemplo y sin limitación, no más de 12 semanas, tal como 8, 9, 10, 11 o 12 semanas. Preferentemente, el tratamiento dura 12 semanas. El tratamiento también puede durar 8 semanas. El sujeto que va a tratarse puede ser, por ejemplo, un paciente sin tratamiento previo. El sujeto también puede ser un paciente que ha recibido tratamiento previo o un no respondedor a interierón (por ejemplo, un respondedor nulo). El sujeto que va a tratarse está infectado con el genotipo 1 del VHC, por ejemplo, genotipo 1 a del VHC.
En otro aspecto adicional, la presente invención representa combinaciones de AAD para uso de tratamiento de infección por VHC, en el que el tratamiento comprende administrar a un sujeto que lo necesita al menos dos AAD y ribavirina durante un tiempo suficiente para
conseguir una respuesta virológica sostenida. El tratamiento no incluye la administración de interferón. Puede usarse cualquier combinación AAD de la invención descrita en el presente documento. La duración puede ser, por ejemplo, de no más de 8 semanas o preferentemente de no más de 12 semanas.
Un régimen de tratamiento de la presente invención generalmente constituye un régimen de tratamiento completo, es decir, no se pretende un régimen posterior que contenga interferón. Por tanto, un tratamiento o uso descrito en el presente documento generalmente no incluye ningún tratamiento posterior que contenga interferón.
Otras características, objetos y ventajas de la presente invención se pondrán de manifiesto en la siguiente descripción detallada. Deberá entenderse sin embargo que la descripción detallada, aunque se indiquen realizaciones preferidas de la invención, se proporcionan únicamente a modo de ilustración, no limitativa. Para los expertos en la técnica serán obvios diversos cambios y modificaciones dentro del ámbito de la invención a partir de la descripción detallada.
BREVE DESCRIPCiÓN DE LOS DIBUJOS
La Figura 1 (comparativa) es una gráfica de superficie en 3-D que ilustra desviaciones de los efectos inhibidores esperados de diversas concentraciones del Compuesto 1 y Compuesto 2 en un ensayo de replicón del VHC del genotipo 1 b.
La Figura 2 (comparativa) es una gráfica de contorno que muestra concentraciones en las cuales el Compuesto 1 y el Compuesto 2 presentan interacciones sinérgicas, aditivas
o antagonistas en el ensayo de replicón del VHC del genotipo 1 b.
La Figura 3 (comparativa) es una gráfica de superficie en 3-D que ilustra desviaciones de los efectos inhibidores esperados de diversas concentraciones de Compuesto 1 y Compuesto 4 en un ensayo de replicón del VHC del genotipo 1 b.
La Figura 4 (comparativa) es una gráfica de contorno que muestra concentraciones en las cuales el Compuesto 1 y el Compuesto 4 presentan interacciones sinérgicas aditivas
o antagónicas en el ensayo de replicón del VHC del genotipo 1 b.
La Figura 5A (comparativa) es un gráfico de barras que muestra el porcentaje de células que contienen construcciones del replicón del genotipo 1 a del VHC que sobreviven después de tres semanas de exposición al agente terapéutico 1, agente terapéutico 2, agente terapéutico 4 o combinaciones de algunos o todos de estos agentes terapéuticos en presencia de G418.
La Figura 58 (comparativa) es otro gráfico de barras que muestra el porcentaje de supervivencia de células de replicón 1a-H77 cultivadas en presencia de G418, y dos o tres combinaciones MO, durante aproximadamente tres semanas.
La Figura 5C (comparativa) representa el efecto del Compuesto 1, Compuesto 4 y una combinación de los mismos en ensayos de reducción de ARN del VHC a largo plazo en líneas celulares de replicón 1a-H77.
La Figura 5D (comparativa) muestra el efecto del Compuesto 1, Compuesto 4 y una combinación de los mismos en ensayos de reducción de ARN del VHC a largo plazo en líneas celulares de replicón 1 b-Con1.
La Figura 6A (comparativa) muestra la mediana predicha y el intervalo de confianza al 90 % del porcentaje de RVS para diferentes duraciones de tratamiento de un régimen de 2-MD sin ribavirina; los 2 AAO incluyen el Compuesto 1 (en combinación con ritonavir, es decir, el Compuesto 1/r) y el Compuesto 2.
La Figura 68 (comparativa) ilustra la mediana predicha y el intervalo de confianza al 90 % del porcentaje de RVS para diferentes duraciones de tratamiento de un régimen de 2 AAO sin ribavirina; los 2 AAO incluyen el Compuesto 1 (en combinación con ritonavir, es decir, el Compuesto 1/r) y el Compuesto 4.
La Figura 6C (comparativa) representa la mediana predicha y el intervato de confianza al 90 % del porcentaje de RVS para diferentes duraciones de tratamiento de un régimen de 3-AAO sin ribavirina; los 3 AAO incluyen (i) el Compuesto 1 (en combinación con ritonavir, es decir, el Compuesto 1/r), (ii) el Compuesto 2 y (iii) el Compuesto 4.
La Figura 7 (comparativa) muestra el modelo de respuesta a exposición previsto frente al porcentaje observado de sujetos con ARN del VHC menores que un LOO a lo largo del tiempo en el estudio clínico descrito en el Ejemplo 1.
La Figura 8 demuestra el modelo de respuesta a exposición predicho frente al porcentaje observado de sujetos con RVS 12 en el estudio clínico descrito en el Ejemplo 2A.
La Figura 9 (comparativa) muestra la mediana predicha y el intervalo de confianza al 90 % de tasas RVS para diferentes duraciones de tratamiento de un régimen de 2-AAO que contiene BMS-790052 y BMS-650032.
La Figura 10 (invención) muestra la mediana predicha de tasas de RVS para diferentes duraciones de tratamiento de un régimen 3 AAO que contiene el Compuesto 1/r, el Compuesto 4 y PSI-7977.
La Figura 11 (comparativa) muestra la mediana predicha y el intervalo de confianza al 90 % del porcentaje de RVS para diferentes duraciones de tratamiento de un régimen de 1-AAD que contiene PSI-7977 y ribavirina.
La Figura 12 (invención) representa la mediana predicha y el intervalo de confianza al 90 % del porcentaje de RVS para diferentes duraciones de tratamiento de un régimen de
2-AAD que contiene daclatasvir (BM8-790052) 60 mg UVD y P81-79n 400 mg UVD.
La Figura 13 (comparativa) muestra la mediana predicha y el intervalo de confianza 5 al 90 % del porcentaje de RVS para diferentes duraciones de tratamiento de un régimen de
2-AAD que contiene TMC-435150 mg UVD y P81-7977 400 mg UVD.
La Figura 14 (comparativa) ilustra la mediana predicha y el intervalo de confianza al 90 % del porcentaje de RVS para diferentes duraciones de tratamiento de un régimen de 2AAO que contiene danoprevir 100 mg OVO ymericitabina 750 mg ovo.
10 La Figura 15 (comparativa) representa la mediana predicha y el intervalo de confianza al 90 % del porcentaje de RVS para diferentes duraciones de tratamiento de un
régimen de 2-AAD que contiene G8-9190 (tegobuvir) 30 mg DVD + G8-9451 200 mg UVD + G8-5885 90 mg UVD.
La Figura 16 muestra la mediana predicha y el intervalo de confianza al 90 % del 15 porcentaje de RVS para diferentes duraciones de tratamiento de los siguientes regímenes
combinados AAD: (1) (comparativa) G8-9451 200 mg UVD + G8-7977 (P81-7977) 400 mg UVD; (2) (invención) G8-5885 90 mg UVD + G8-7977 (P51-7977) 400 mg UVD, y (3) (invención) G8-9451 200 mg UVD + G5-5885 90 mg UVD + G5-7977 (P51-7977) 400 mg UVD.
20 La Figura 17 (comparativa) muestra la mediana predicha y el intervalo de confianza al 90 % del porcentaje de RVS para diferentes duraciones de tratamiento de un régimen de
2-AAD que contiene TMC-435150 mg UVD y daclatasvir (BM5-790052) 60 mg UVD.
DESCRIPCiÓN DETALLADA DE LA INVENCiÓN
25 La presente divulgación relativa al uso de combinaciones de agentes antivirales de acción directa para tratamiento del VHC pueden incluir administrar el agente terapéutico 1 a un sujeto.
35 Compuesto 1
El agente terapéutico 1 es el Compuesto 1 o una sal aceptable farmacéutica mente aceptable del mismo. El Compuesto 1 también se conoce como (2R, 6S, 13aS, 14aR, 16aS, Z)-N-( ciclopropilsulfonil)-6-(5-metilpirazin-2-carboxamido )-5,16-dioxo-2-(fenantridin-6-iloxi)-1 , 5 2, 3, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 13a, 14, 14a, 15, 16, 16a-hexadecahidrociclopropa [el pirrolo [1 , 2a] [1,4] diazaciclopentadecin-14a-carboxamida. El Compuesto 1 es un fuerte inhibidor de proteasa del VHC. La síntesis y formulación del Compuesto 1 se describen la Publicación de Solicitud de Patente de Estados Unidos N° 2010/0144608, en la Solicitud Provisional de Estados Unidos N° de serie 611339.964 presentada el 10 de marzo del 2010 y en la 10 Publicación de Solicitud de Patente de Estados Unidos N° 2011 /0312973 presentada el 8 de marzo del 2011. El agente terapéutico 1 incluye diversas sales del Compuesto 1. El agente terapéutiCO 1 puede administrarse en cualquier cantidad adecuada tal como, por ejemplo, en dosis de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 50 mg/kg de peso corporal, como alternativa de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 25 mg/kg de peso corporal. Como 15 ejemplos no limitantes, el agente terapéutico 1 puede administrarse en una cantidad de dosis diaria total de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 250 mg, preferentemente de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 250 mg, e incluye, aunque sin limitación, por ejemplo, aproximadamente 50 mg , aproximadamente 75 mg , aproximadamente 100 mg , aproximadamente 125 mg, aproximadamente 150 mg, aproximadamente 175 mg,
20 aproximadamente 200 mg, aproximadamente 225 mg, aproximadamente 250 mg y cantidades adecuadas entre estas.
El ritonavir u otro inhibidor del citocromo P-450 preferentemente se coadministra con el agente terapéutico 1 para mejorar el perfil farmacocinético del Compuesto 1.
25 El uso de las combinaciones en los métodos de la presente divulgación puede incluir administrar el agente terapéutico 2 a un sujeto. El agente terapéutico 2 es el Compuesto 2 o una sal del mismo.
El Compuesto 2 también se conoce como N-(6-(3-terc-butil-5-(2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin1 (2H)-il)-2-metoxifenil)naftalen-2-il) metanosulfonamida. Como se describe, por ejemplo en la Publicación Internacional N° W02009/039127, el agente terapéutico 2 incluye diversas
5 sales del Compuesto 2, tal como sales de sodio, sales de potasio, y sales de colina. El agente terapéutico 2 también incluye formas cristalinas del Compuesto 2 y sus sales tales como solvato, hidrato y formas cristalinas libres de disolvente del Compuesto 2 y sus sales. Las composiciones que comprenden el agente terapéutico 2 pueden prepararse como se describe, por ejemplo, en la Publicación Internacional N° W02009/039127.
10 El agente terapéutico 2 puede administrarse como un ácido libre, salo forma cristalina particular del Compuesto 2. En algunas realizaciones, el agente terapéutico 2 se administra como una sal de sodio. El agente terapéutico 2 puede administrarse en cualquier cantidad adecuada tal como, por ejemplo, en dosis de aproximadamente 5 mg/kg a aproximadamente
15 30 mg/kg. Como ejemplos no limitantes, el agente terapéutico 2 puede administrarse en una cantidad de dosis diaria total de aproximadamente 300 mg a aproximadamente 1800 mg, o de aproximadamente 400 mg a aproximadamente 1600 mg , o de aproximadamente 600 mg a aproximadamente 1800 mg, o de aproximadamente 800 mg a aproximadamente 1600 mg
o cualquier cantidad entre estos. En algunas realizaciones, la cantidad de dosificación diaria
20 para el agente terapéutico 2 es de aproximadamente 600 mg. En algunas realizaciones, la cantidad de dosificación diaria para el agente terapéutico 2 es de aproximadamente 800 mg. En algunas realizaciones, la cantidad de dosificación diaria total para el agente terapéutico 2 es de aproximadamente 1200 mg. En algunas realizaciones, la cantidad de dosificación diaria total para el agente terapéutico 2 es de aproximadamente 1600 mg.
25 El uso de las presentes combinaciones en los métodos de la presente divulgación puede incluir administrar el agente terapéutico 3 o una sal del mismo a un sujeto. El agente terapéutico 3 es el Compuesto 3 o una sal del mismo.
H
"
' 5./
/1\\
H
O O
0y 'y O
~" '"
1//
Compuesto 3
El Compuesto 3 también se conoce como (E)-N-(4-(3-terc-butil-5-(2,4-dioxo-3,4
5 dihidropirimidin-1 (2H)-il)-2-metoxiestiril)fenil) metanosulfonamida. Como se describe, por ejemplo, en la Publicación Internacional N° W020091039127, el agente terapéutico 3 incluye diversas sales del Compuesto 3, tal como sales de sodio, sales de potasio y sales de colina. El agente terapéutico 3 también incluye formas cristalinas del Compuesto 3 y sus sales tales como solvato, hidrato y formas cristalinas sin disolvente del Compuesto 3 y sus sales. Las
10 composiciones que comprenden el agente terapéutico 3 pueden prepararse como se describe, por ejemplo, en la Publicación Internacional N° W02009/039127.
El agente terapéutico 3 puede administrarse como un ácido libre, salo una forma cristalina particular del Compuesto 3. En algunas realizaciones, el Compuesto 3 se administra como 15 una sal de potasio. El agente terapéutico 3 puede administrarse en cualquier cantidad adecuada tal como, por ejemplo, en dosis de aproximadamente 0,5 mg/kg a aproximadamente 15 mg/kg o de aproximadamente 1 mg/kg a aproximadamente 10 mg/kg. Como ejemplos no limitantes, el agente terapéutico 3 puede administrarse en una cantidad de dosis diaria total de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 600 mg . En algunas 20 realizaciones, la cantidad de dosificación diaria total del agente terapéutico 3 es de aproximadamente 300 mg. En algunas realizaciones, la cantidad de dosificación diaria total del agente terapéutico 3 es de aproximadamente 320 mg. En algunas realizaciones, la cantidad de dosificación diaria total del agente terapéutico 3 es de aproximadamente 400 mg. En algunas realizaciones, la cantidad de dosificación diaria total del agente terapéutico
25 3 es de aproximadamente 600 mg ,
La presente invención incluye el agente terapéutico 4 o una sal del mismo en combinación
con PSI-7977 para administración a un sujeto. El agente terapéutico 4 es el Compuesto 4 o una sal del mismo.
Compuesto 4
El Compueslo 4 también se conoce como dimetil (25, 2'5)-1,1'-«25, 2'5)-2,2'-4,4'-«25, 55)-1-(4 -terc-butilfenil) pirrolidin-2,5, diil) bis (4,1-fenilen))bis (azanediil)bis( oxometilen )bis(pirrolidin-2, 1-diil)bis(3-metil-1-oxobutano-2, 1-<Jiil) dicarbamato. El Compuesto 4 puede prepararse como se describe, por ejemplo, en la Publicación de
10 Estados Unidos N° 20 10/0317568.
El agente terapéutico 4 puede administrarse como un ácido libre o una forma salina. El agente terapéutico 4 puede administrarse en cualquier cantidad adecuada tal como, por ejemplo, en dosis de aproximadamente 0,1 mg/kg a aproximadamente 200 mg/kg de peso 15 corporal o de aproximadamente 0,25 mg/kg a aproximadamente 100 mg/kg, ° de aproximadamente 0,3 mg/kg a aproximadamente 30 mg/kg. Como ejemplos no limitantes, el agente terapéutico 4 puede administrarse en una cantidad de dosis diaria total de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 300 mg, o de aproximadamente 25 mg a aproximadamente 200 mg, o de aproximadamente 25 mg a aproximadamente 50 mg o
20 cualquiera de las cantidades entre estas. En algunas realizaciones, la cantidad de dosificación diaria total del agente terapéutico 4 es de aproximadamente 25 mg.
Los al menos dos AAD son co-administrados con ribavirina, o un profármaco de la misma, en la misma o en distintas composiciones farmacéuticas. La ribavirina puede incluir 25 cualquier forma o formulación adecuada de ribavirina. Formulaciones ejemplares de ribavirina incluyen COPEGU5®, REBETOL® y RIBA5PHERE®. Un profármaco ejemplar de ribavirina es taribavirina que tiene el nombre químico de 1-j3-D-ribofuranosil-1,2,4-triazol-3carboxamidina. La ribavirina y la taribavirina pueden administrarse de acuerdo con la administración de ribavirina y taribavirina bien conocida en la técnica. En algunas
realizaciones, COPEGUS® o REBETOL® se administran en una cantidad de dosificación diaria de aproximadamente 500 mg a aproximadamente 1500 mg en una dosis o en dosis divididas. En algunas realizaciones, COPEGUS® o REBETOL® se administran en una cantidad de dosificación diaria de aproximadamente 800 mg. En algunas realizaciones, REBETOL® se administra en una cantidad de dosificación diaria de aproximadamente 1000 mg . En algunas realizaciones, COPEGUS® o REBETOL® se administran en una cantidad de dosificación diaria de aproximadamente 1200 mg. En algunas realizaciones, REBETOL® se administra en una cantidad de dosificación diaria de aproximadamente 1400 mg. Las dosificaciones adecuadas de ribavirina dependen del peso del sujeto, por ejemplo, aproximadamente 1000-1200 mg. Las dosificaciones diarias totales adecuadas de ribavirina incluyen, pero sin limitación, de aproximadamente 400 mg a aproximadamente 1400 mg al día, como alternativa de aproximadamente 800 mg a aproximadamente 1400 mg al día, como alternativa de aproximadamente 400 mg a aproximadamente 1200 mg, como alternativa de aproximadamente 800 mg a aproximadamente 1200 mg.
El tratamiento actual de referencia (SOC) para el tratamiento del VHC incluye un ciclo de tratamiento de interferón, por ejemplo, interferón pegilado (por ejemplo, interferón-alfa-2a pegilado o interferón-alfa-2b pegilado, tal como PEGASYS de Roche, o PEG-INTRON de Schering-Plough) y el fármaco antiviral ribavirina (por ejemplo, COPEGUS de Roche, REBETOL de Schering-Plough o RIBASPHERE de Three Rivers Pharmaceuticals). El tratamiento frecuentemente dura 24-48 semanas, dependiendo del genotipo del virus de la hepatitis C. Otros interferones incluyen, pero sin limitación, interferón-alfa-2a (por ejemplo, Roferon-A de Rache), interferón-alfa-2b (por ejemplo, Intron-A de Schering-Plough) e interferón alfacon-1 (interferón consenso) (por ejemplo, Infergen de Valeant). Menos del 50 % de los pacientes con infección crónica del VHC con el virus del genotipo 1 responden a esta terapia. Además, la terapia con interferón tiene muchos efectos secundarios que obstaculizan el cumplimiento por parte del paciente y da como resultado un abandono prematuro del tratamiento.
El tratamiento basado en interferón/ribavirina puede ser físicamente extenuante y puede conducir a una discapacidad temporal en algunos casos. Una proporción sustancial de pacientes padecerá una multitud de efectos secundarios que varían de un síndrome "de tipo gripal" (el más común , padecido durante algunos días después de inyección semanal de interferón) a efectos adversos graves incluyendo anemia, acontecimientos cardiovasculares y problemas psiquiátricos tales como suicidio o ideas suicidas. Esto último se agrava por el
estrés fisiológico general padecido por los pacientes. La ribavirina también tiene diversos efectos secundarios, incluyendo anemia, alta cantidad de píldoras (por ejemplo, 5-6 píldoras al día divididas OVO) y teratogenicidad limitando el uso en mujeres en edad reproductora.
Las combinaciones de agentes antivirales de acción directa de la presente invención proporcionan un tratamiento eficaz de infección por VHC sin el uso de interferón y durante un período de tiempo mas corto, de tal manera que la duración del tratamiento no supera las doce semanas, como alternativa no más de once semanas, como alternativa no mas de diez semanas, como alternativa no más de nueve semanas, o alternativamente no mas de ocho semanas.
En algunas realizaciones de la presente divulgación, la presente tecnología proporciona combinaciones de agentes antivirales de acción directa (AAO) para métodos de tratamiento de infección por VHC en un sujeto que comprende administrar al menos dos AAD con ribavirina en ausencia de interferón durante un tiempo no superior a doce semanas, como alternativa no mas de ocho semanas. Dicho de otra manera, los presentes métodos excluyen el interferón, o el sujeto no recibe interferón durante el tratamiento. Los al menos dos AAD pueden coadministrarse o pueden administrarse independientemente (con la misma o diferentes dosificaciones diferentes) y pueden administrarse una vez al día, como alternativa dos veces al día, como alternativa tres veces al día.
En algunas realizaciones, el uso de los agentes antivirales de acción directa para el tratamiento de VHC comprende la administración diaria de dos o más AAO, en el que un primer AAO puede administrarse una vez al día, dos veces al día o tres veces al día, y un segundo AAO puede administrarse una vez al día, dos veces al día, o tres veces al día. En algunas realizaciones, puede administrarse un tercer AAD una vez al día, dos veces al día o tres veces al día. Los AAD pueden coadministrarse o administrarse en diferentes tiempos o frecuencias. Preferentemente, en los métodos, al menos dos AAO y ribavirina se administran en cantidades eficaces para proporcionar una medición deseada de eficacia en el sujeto. Preferentemente, el tratamiento tiene efectos secundarios reducidos en comparación con los tratamientos que contienen interferÓn.
Para expresar la eficacia de los presentes métodos del tratamiento del VHC pueden usarse diversas mediciones. Una de estas mediciones es la respuesta virológica rapida (RVR) que significa que el VHC es indetectable en el sujeto después de 4 semanas de tratamiento, por
ejemplo, después de 4 semanas de administración de dos o más de los AAD y ribavirina. Otra medida es la respuesta virológica temprana (RVT), lo que significa que el sujeto tiene una reducción> 210g lO en carga viral después de 12 semanas de tratamiento. Otra medida es la RVT completa (RVTc), lo que significa que el VHC es indetectable en el suero del sujeto después de 12 semanas de tratamiento. Otra medida es la RVR ampliada (RVRa), lo que significa que se consigue RVR y RVTc, es decir, el VHC es indetectable a las 4 y 12 semanas. Otra medida es la presencia o ausencia de virus detectable al final de la terapia (FDT). Otra medida es (RVS), que, como se usa en el presente documento, significa que el virus es indetectable al final de la terapia y durante al menos 8 semanas después del final de la terapia (RVS8); preferentemente, el virus es indetectable al final de la terapia y durante al menos 12 semanas después del final de la terapia (RVS 12); más preferentemente, el virus es indetectable al final de la terapia y durante al menos 16 semanas después del final de la terapia (RVS16); y muy preferentemente, el virus es indetectable al final de la terapia y durante al menos 24 meses después del final de la terapia (RVS24). La RVS24 a menudo se considera una definición funcional de curación; y una tasa elevada de RVS a menos de 24 semanas después al tratamiento (por ejemplo, RVS8 o RVS12) puede ser predictiva de una alta tasa de RVS24. Del mismo modo, una tasa alta de RVS a menos de 12 semanas después dellratamiento (por ejemplo, RVS4 o RVS8) puede ser predictiva de una alta tasa de RVS8. Una alta tasa de FDT (por ejemplo, a la semana 8 o semana 12) también puede ser indicativa de una tasa de RVS12 o RVS24 significativa.
En algunas realizaciones, las cantidades de dos o más AAD y ribavirina, y/o la duración del régimen de tratamiento de los dos o más AAD y ribavirina, son eficaces para proporcionar una RVR en un sujeto, una RVT en un sujeto, una RVTc en un sujeto, una RVRe en un sujeto, o una ausencia de virus detectable al FDT en un sujeto. En algunas realizaciones, los presentes métodos comprenden tratar una población de sujetos que padecen infección por VHC (por ejemplo, en sujetos sin tratamiento previo), y los métodos comprenden administrar al menos dos AAD y ribavirina a los sujetos durante un tiempo no mayor de 12 semanas, o durante otro tiempo descrito en el presente documento, en el que los al menos dos AAD y la ribavirina se administran a los sujetos en cantidades eficaces para proporcionar una RVS (por ejemplo, RVS después de 8 semanas post-tratamiento, o una RVS después de 24 semanas posteriores al tratamiento) en al menos aproximadamente el 70 % de la población, como alternativa al menos aproximadamente el 75 % de la población, como alternativa al menos aproximadamente el 80 % de la población , como alternativa al menos aproximadamente el 85 % de la población, como alternativa al menos aproximadamente el
90 % de la población, como alternativa al menos aproximadamente el 95 % de la población, como alternativa aproximadamente el 100 % de la población. En algunas realizaciones, los presentes métodos comprenden tratar una población de sujetos que han experimentado IFN (por ejemplo, no responded ores a interferón) que tienen infección por VHC y los métodos comprenden administrar al menos dos AAO y ribavirina a los sujetos durante un tiempo no mayor de 12 semanas o durante otro tiempo descrito en el presente documento, en el que al menos dos AAO y ribavirina se administran a los sujetos en cantidades eficaces para proporcionar una RVS (por ejemplo, una RVS después de 8 semanas post-tratamiento o una RVS después de 24 semanas post-tratamiento) en al menos aproximadamente el 50 % de la población, como alternativa al menos aproximadamente el 55 % de la población, como alternativa al menos aproximadamente el 60 % de la población, como alternativa al menos aproximadamente el 65 % de la población. En otras realizaciones, la cantidad de los AAO y ribavirina y la duración del tratamiento son eficaces para proporcionar una o más de una RVS (por ejemplo, RVS después de 8 semanas post-tratamiento o una RVS después de 24 semanas post-tratamiento), y una RVR, una RVT, una RVTc y, una RVRe, o una ausencia de virus detectable a un FOT, en al menos aproximadamente el 50 % de la población , como alternativa al menos aproximadamente el 55 %, en al menos aproximadamente el 60 % de la población , como alternativa al menos aproximadamente el 65 % de la población, como alternativa al menos aproximadamente el 70 % de la población, como alternativa al menos aproximadamente el 75 % de la población, como alternativa al menos aproximadamente el 80 % de la población, como alternativa al menos aproximadamente el 85 % de la población, como alternativa al menos aproximadamente el 90 % de la población, como alternativa al menos aproximadamente el 95 % de la población, como alternativa aproximadamente el 100 % de la población. Por ejemplo, los presentes métodos comprenden administrar al menos dos AAO y ribavirina en cantidades y durante un tiempo eficaces para proporcionar una RVS (por ejemplo, RVS después de 8 semanas post-tratamiento o una RVS después de 24 semanas post-tratamiento) en un sujeto. En algunas realizaciones, la presente tecnología proporciona una RVS (por ejemplo, RVS después de 8 semanas post-tratamiento o RVS después de 24 semanas post-tratamiento) en al menos aproximadamente el 50 % de la población, como alternativa al menos aproximadamente el 55 % de la población, en al menos aproximadamente el 60 % de la población, preferentemente en al menos aproximadamente el 65 % de la población, preferentemente en al menos aproximadamente el 70 % de la población, preferentemente al menos aproximadamente el 75 % de los pacientes tratados por dichos métodos en el presente documento descrito más preferentemente en al menos el 80 % de la población y muy preferentemente en al menos 10
aproximadamente el 90 % de los pacientes que van a tratarse. En algunas realizaciones, un tratamiento para la presente tecnología proporciona una RVR o un nivel indetectable de ARN del VHC en la corriente sanguínea a las cuatro (4) semanas de tratamiento (preferentemente además de una RVS).
Una AAD de la presente divulgación incluye, pero sin limitación, un inhibidor de proteasa, un inhibidor de polimerasa del VHC, un inhibidor de NS5A del VHC, un inhibidor de NS3B del VHC, un inhibidor de NS4A del VHC, un inhibidor de NS5B del VHC, un inhibidor de entrada del VHC, un inhibidor de ciclofilina, un inhibidor de CD81, o un inhibidor del sitio de entrada a ribosoma interno. El inhibidor de polimerasa del VHC puede ser un inhibidor nucleosídico de polimerasa o un inhibidor no nucleosídico de polimerasa. El inhibidor de polimerasa del VHC puede ser un inhibidor nucleolídico de polimerasa o un inhibidor no nucleolídico de polimerasa.
En otro ejemplo adicional de este aspecto de la divulgación, la combinación de dos o más AAD comprende PSI-7977 y PSI-938. En otro ejemplo adicional, la combinación de dos o más AAD comprende PSI-7977 y TMC-435. En otro ejemplo adicional, la combinación de dos o mas AAD comprende BMS-790052 y BMS-650032. En otro ejemplo adicional, la combinación de dos o más AAD comprende GS-5885, GS-9190 y GS-9451 . En otro ejemplo adicional, la combinación de dos o más AAD comprende BI-201 335 Y BI-207127. En otro ejemplo adicional, la combinación de dos o más AAD comprende telaprevir y VX-222. En otro ejemplo, la combinación de dos o más AAD comprende GS-5885 y GS-9451 . En otro ejemplo adicional, la combinación de dos o más AAD incluye danoprevir (con ritonavir) y R7128. En una realización de la invención, la combinación de dos o más AAD incluye PSI7977 Y BMS-790052 (daclatasvir). En otro ejemplo adicional, la combinación de dos o más AAD incluye PSI-7977 y BMS-650032 (asunaprevir). En otra realización de la invención, la combinación de dos o mas AAD incluye PSI-7977, BMS-650032 (asunaprevir) y BMS790052 (daclatasvir). En otro ejemplo, la combinación de dos o más AAD incluye INX-189 y BMS-790052 (daclatasvir). En otro ejemplo adicional, la combinación de dos o más AAD incluye INX-189 y BMS-650032 (asunaprevir). En otro ejemplo adicional, la combinación de dos o más AAD incluye INX-189, BMS-650032 (asunaprevir) y BMS-790052 (daclatasvir). En otro ejemplo adicional, la combinación de dos o más AAD comprende TMC-435 y daclatasvir.
Se descubrió inesperadamente que un tratamiento sin interferón usando una combinación
de dos o más AAO, junto con ribavirina, y durante un tiempo no superior a 12 semanas, podria conseguir una RVS significativa. En muchos casos, dicho tratamiento puede conseguir una RVS en al menos aproximadamente el 75 % de los pacientes y en algunos casos, dicho tratamiento puede conseguir una RVS en al menos aproximadamente el 85 % de los pacientes, y en determinados casos, dicho tratamiento puede conseguir una RVS en al menos aproximadamente el 90 % de los pacientes. También fue sorprendente que dicho tratamiento pudiese conseguir una supresión viral significativa incluso a las 4 semanas del tratamiento. En algunas realizaciones, el tratamiento sin interferón usando una combinación de dos o más AAO junto con ribavirina y durante un tiempo no superior a 12 semanas, podría conseguir una RVS significativa en no responded ores a interferón, por ejemplo, el tratamiento podía conseguir una RVS en al menos aproximadamente el 50 % de los pacientes en la población no responded ora a interferón, preferentemente al menos aproximadamente el 60 % de los pacientes en la población no respondedora a interferón, más preferentemente al menos aproximadamente el 65 % de los pacientes en la población no respondedora a interferón.
Por consiguiente, en un aspecto, la presente divulgación representa un método de tratamiento de infección por VHC que comprende administrar a un paciente que lo necesite una cantidad eficaz de una combinación de dos o más AAO, junto con una cantidad eficaz de ribavirina. El tratamiento dura 8 semanas y no incluye la administración de ningún interferón. Los AAO y la ribavirina pueden administrarse a la misma frecuencia o a diferentes dosificaciones de frecuencia. El paciente que va a tratarse puede ser un paciente sin tratamiento previo, un paciente que se ha tratado, incluyendo, pero sin limitación, un paciente que ha sufrido una recaída, un respondedor parcial a interferón, un no respondedor a interferón (por ejemplo, un respondedor nulo) o un paciente que no puede tomar interferón. El paciente puede estar infectado con el genotipo 1 del VHC, tal como el genotipo 1 a del VHC o el genotipo 1 b del VHC Los AAD pueden administrarse aproximadamente al mismo tiempo o en diferentes momentos y pueden formularse en una sola formulación o formularse en diferentes composiciones. Cada AAD puede seleccionarse de inhibidores de proteasa del VHC, inhibidores de polimerasa del VHC, inhibidores de NS5A del VHC. Por ejemplo, la combinación de dos o más AAD puede ser una combinación de al menos un inhibidor de proteasa del VHC y al menos un inhibidor de polimerasa del VHC (por ejemplo, una combinación de al menos un inhibidor de proteasa del VHC y al menos un inhibidor no nucleosídico de polimerasa, o una combinación de al menos un inhibidor de proteasa del VHC y al menos un inhibidor nucleosídico o nucleotídico de polimerasa, o una combinación
de al menos un inhibidor de proteasa del VHC, al menos un inhibidor nucleosídico o nucleotídico de polimerasa y al menos un inhibidor no nucleosidico). Para otro caso, la combinación de los dos o más AAD puede ser una combinación de al menos un inhibidor de proteasa del VHC y al menos un inhibidor de NS5A del VHC. Para otro ejemplo adicional, la combinación de dos o más AAD puede ser una combinación de al menos un inhibidor de proteasa del VHC, al menos un inhibidor de polimerasa del VHC, y al menos un inhibidor de NS5A del VHC. Para otro ejemplo, la combinación de dos o más AAD puede ser una combinación de al menos dos inhibidores de polimerasa del VHC (por ejemplo, una combinación de al menos dos inhibidores nucleosídicos de polimerasa, o una combinación de al menos un inhibidor nucleosídico o nucleotídico de polimerasa y al menos un inhibidor no nucleosídico o nucleotídico de polimerasa, o una combinación de al menos dos inhibidores no nucleosídices de polimerasa). Para otro ejemplo, la combinación de dos o más AAD puede ser una combinación de al menos dos inhibidores de proteasa del VHC. Para otro caso, la combinación de dos o más AAD puede ser una combinación de al menos dos inhibidores de NS5A del VHC. Para otro ejemplo, la combinación de dos o más AAD puede ser una combinación de al menos un inhibidor de polimerasa del VHC y al menos un inhibidor de NS5A (por ejemplo, una combinación de al menos un inhibidor de NS5A del VHC y al menos un inhibidor no nucleosídico o no nucleotídico de polimerasa, o una combinación de al menos un inhibidor de NS5A del VHC y al menos un inhibidor nucleosídico o nucleotídico de polimerasa o una combinación de al menos un inhibidor de NS5A del VHC, al menos un inhibidor nucleosídico o nucleotídico de polimerasa y al menos un inhibidor no nucleosídico de polimerasa). En un ejemplo, la combinación de dos o más AAD es una combinación del Compuesto 1 (o una sal del mismo) y el Compuesto 2 (o una sal del mismo). El Compuesto 1 (o una sal del mismo) puede ce-formularse con ritonavir. En otro ejemplo, la combinación de dos o más AAD es una combinación del Compuesto 1 (o una sal del mismo) y el Compuesto 3 (o una sal del mismo). El Compuesto 1 (o una sal del mismo) puede ce-formularse con ritonavir. En otro ejemplo adicional, la combinación de dos
o más AAD es una combinación del Compuesto 1 (o una sal del mismo) y el Compuesto 4 (o una sal del mismo). El Compuesto 1 (o una sal del mismo) puede co-formularse con ritonavir. En un ejemplo adicional, la combinación de dos o más AAD es una combinación del Compuesto 1 (o una sal del mismo), el Compuesto 2 (o una sal del mismo) y el Compuesto 4 (o una sal del mismo). El Compuesto 1 (o una sal del mismo) puede coformularse con ritonavir. En otro ejemplo adicional, la combinación de dos o más AAD es una combinación del Compuesto 1 (o una sal del mismo), el Compuesto 3 (o una sal del mismo) y el Compuesto 4 (o una sal del mismo). El Compuesto 1 puede ce-formularse con
ritonavir. En otro ejemplo adicional de la presente invención, la combinación de dos o más AAD comprende PSI-7977 y PSI-938. En otro ejemplo adicional, la combinación de dos o más AAD comprende PSI-7977 y TMC-435. En otro ejemplo adicional, la combinación de dos o más AAD comprende BMS-790052 y BMS-650032. En otro ejemplo adicional, la combinación de dos o más AAD comprende GS-5885, GS-9190 y GS-9451 . En otro ejemplo adicional, la combinación de dos o más AAD comprende 81-201335 y 81-207127. En otro ejemplo adicional, la combinación de dos o más AAD comprende telaprevir y VX-222. En otro ejemplo, la combinación de dos o más AAD comprende GS-5885 y GS-9451. En otro ejemplo adicional, la combinación de dos o más AAD incluye danoprevir (con ritonavir) y R7128. De acuerdo con una realización de la presente invención, la combinación de dos o mas AAD incluye PSI-7977 y BMS-790052 (daclatasvir). En otro ejemplo adicional, la combinación de dos o más AAD incluye PS I-7977 y BMS-650032 (asunaprevir). Aún en otra realización de la presente invención, la combinación de dos o más AAD incluye PSI-7977, BMS-650032 (asunaprevir) y BMS-790052 (daclatasvir). En otro ejemplo de la presente divulgación, la combinación de dos o mas AAD incluye INX-189 y BMS-790052 (daclatasvir). En otro ejemplo adicional, la combinación de dos o más AAD incluye INX-189 y BMS650032 (asunaprevir). En otro ejemplo adicional, la combinación de dos o más AAD incluye INX-189, BMS-650032 (asunaprevir) y BMS-790052 (daclatasvir). En otro ejemplo adicional, la combinación de dos o más AAD incluye mericitabina y danoprevir. En otro ejemplo adicional, la combinación de dos o más AAD incluye INX-189, daclatasvir y BMS-791325. De acuerdo con la presente invención, la combinación de dos o más AAD incluye PSI-7977 y GS-5885. En otro ejemplo adicional, la combinación de dos o más AAD comprende TMC435 y daclatasvir. En otra realización de la presente invención, la combinación de dos o más AAD incluye PSI-7977, el Compuesto 1 (con ritonavir), y el Compuesto 4. En otro ejemplo adicional de la presente divulgación, el método comprende administrar 100 o 200 mg del Compuesto 1 junto con 100 mg de ritonavir una vez al día, y 25 mg del Compuesto 4 una vez al día. En otro ejemplo adicional, el método comprende administrar 150 mg o 250 mg del Compuesto 1 junto con 100 mg de ritonavir una vez al día y 400 mg del Compuesto 2 dos veces al día. En otro ejemplo, el método comprende administrar 150 mg del Compuesto 1 junto con 100 mg de ritonavir una vez al día, y 400 mg del Compuesto 3 una vez al dia. En otro ejemplo, el método comprende administrar 150 mg del Compuesto 1 junto con 100 mg de ritonavir una vez al día, y 400 mg del Compuesto 3 dos veces al día. En otro ejemplo, el método comprende administrar 100 o 150 mg del Compuesto 1 junto con 100 mg de ritonavir una vez al día, 25 mg del Compuesto 4, una vez al día, y 400 mg del Compuesto 2 dos veces al día. En otro ejemplo, el método comprende administrar 100 o 150 mg del 10
Compuesto 1 junto con 100 mg de ritonavir una vez al dia, 25 mg del Compuesto 4 una vez al dia, y 400 mg del Compuesto 3 dos veces al dia. La ribavirina puede administrarse basándose en el peso del paciente yen muchos casos, de 1000 a 1200 mg dividido en dos veces al día. Otros AAO pueden también incluirse en un régimen de tratamiento de acuerdo con este aspecto de la divulgación. En cualquier aspecto, realización y ejemplo de esta solicitud, pueden usarse 250 mg OVO para el Compuesto 2 en lugar de 400 mg OVO; se descubrió inesperadamente que aumentando la cantidad del aglutinante (por ejemplo, copovidona) en una formulación sólida del Compuesto 2 (o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo), la biodisponibilidad del Compuesto 2 (o dicha sal) puede mejorarse significativamente de modo que 250 mg de Compuesto 2 (o dicha sal) en la formulación mejorada fue bioequivalente a 400 mg del Compuesto 2 (o dicha sal) en la formulación original.
En otro aspecto adicional, la presente divulgación representa combinaciones de agentes antivirales de acción directa (AAO) para uso en un método de tratamiento del VHC que comprende administrar a un paciente que lo necesite una cantidad eficaz de una combinación de dos o más AAO, junto con una cantidad eficaz de ribavirina. El tratamiento dura 12 semanas y no incluye la administración de ningún interferón. Los AAD y la ribavirina pueden administrarse a la misma o a una diferente frecuencia de dosificación. El paciente que va a tratarse puede ser un paciente sin tratamiento previo, un paciente que se ha tratado, incluyendo, pero sin limitación, un paciente que ha sufrido una recaída, un respondedor parcial a interferón, un no respondedor a interferón (por ejemplo, un respondedor nulo) o un paciente que no puede tomar interferón. El paciente puede estar infectado con el genotipo 1 del VHC, tal como el genotipo 1a del VHC o genotipo 1b del VHC Los AAO pueden administrarse aproximadamente al mismo tiempo o a diferentes tiempos y pueden ca-formularse en una sola formulación o formularse en composiciones diferentes. Cada AAD puede seleccionarse de inhibidores de proteasa del VHC, inhibidores de polimerasa del VHC, o inhibidores de NS5A del VHC. Por ejemplo, la combinación de dos o más AAD puede ser una combinación de al menos un inhibidor de proteasa del VHC y al menos un inhibidor de polimerasa del VHC (por ejemplo, una combinación de al menos un inhibidor de proteasa del VHC y al menos un inhibidor no nucleosídico de polimerasa o una combinación de al menos un inhibidor de proteasa del VHC y al menos un inhibidor nucleosídico o nucleotídico de polimerasa o una combinación de al menos un inhibidor de proteasa del VHC, al menos un inhibidor nucleosídico o nucleotídico de polimerasa y al menos un inhibidor no nucleosídico). En otro ejemplo, la combinación de dos o más AAD
puede ser una combinación de al menos un inhibidor de proteasa del VHC y al menos un inhibidor de NS5A del VHC. Para otro ejemplo adicional, la combinación de dos o más AAD puede ser una combinación de al menos un inhibidor de proteasa del VHC, al menos un inhibidor de polimerasa del VHC, y al menos un inhibidor de NS5A del VHC. En otro ejemplo, la combinación de dos o más AAD puede ser una combinación de al menos dos inhibidores de polimerasa del VHC (por ejemplo, una combinación de al menos dos inhibidores nucleosidicos de polimerasa, o una combinación de al menos un inhibidor nucleosídico o nucleotídico de polimerasa y al menos un inhibidor no nucleosídico de polimerasa, o una combinación de al menos dos inhibidores no nucleosídicos de polimerasa). En otro ejemplo, la combinación de dos o más AAD puede ser una combinación de al menos dos inhibidores de proteasa del VHC. En otro ejemplo, la combinación de dos o más AAD puede ser una combinación de al menos dos inhibidores de NS5A del VHC. En otro ejemplo, la combinación de dos o más AAD puede ser una combinación de al menos un inhibidor de polimerasa del VHC y al menos un inhibidor de NS5A (por ejemplo, una combinación de al menos un inhibidor de NS5A del VHC y al menos un inhibidor no nucleosídico de polimerasa o una combinación de al menos un inhibidor de NS5A del VHC y al menos un inhibidor nucleosídico o nucleotídico de polimerasa, o una combinación de al menos un inhibidor de NS5A del VHC, al menos un inhibidor nucleosidico o nucleotidico de polimerasa y al menos un inhibidor no nucleosídico). En un ejemplo, la combinación de dos
o más AAD es una combinación del Compuesto 1 (o una sal del mismo) y el Compuesto 2 (o una sal del mismo). El Compuesto 1 (o una sal del mismo) puede co-formularse con ritonavir. En otro ejemplo, la combinación de dos o más AAD es una combinación del Compuesto 1 (o una sal del mismo) y el Compuesto 3 (o una sal del mismo). El Compuesto 1 (o una sal del mismo) puede co-formularse con ritonavir. En otro ejemplo más, la combinación de dos o más AAD es una combinación del Compuesto 1 (o una sal del mismo) y el Compuesto 4 (o una sal del mismo). El Compuesto 1 (o una sal del mismo) puede coformularse con ritonavir. En un ejemplo adicional, la combinación de dos o más AAD es una combinación del Compuesto 1 (o una sal del mismo), el Compuesto 2 (o una sal del mismo) y el Compuesto 4 (o una sal del mismo). El Compuesto 1 (o una sal del mismo) puede coformularse con ritonavir. En otro ejemplo adicional, la combinación de dos o más AAD es una combinación del Compuesto 1 (o una sal del mismo), el Compuesto 3 (o una sal del mismo) y el Compuesto 4 (o una sal del mismo). El Compuesto 1 (o una sal del mismo) puede co-formularse con ritonavir. En otro ejemplo adicional, la combinación de dos o más AAD comprende PSI-7977 y PSI-938. En otro ejemplo adicional, la combinación de dos o más AAD comprende PSI-7977 y TMC-435. En otro ejemplo adicional, la combinación de
dos o más AAD comprende TMC-435 y daclatasvir. En otro ejemplo adicional, la combinación de dos o más AAD comprende BMS-790052 y BMS-650032. En otro ejemplo adicional, la combinación de dos o más AAD comprende GS-5885, GS-9190 y GS-9451 . En otro ejemplo adicional, la combinación de dos o más AAD comprende 81-201335 y BI207127. En otro ejemplo adicional, la combinación de dos o más AAD comprende telaprevir y VX-222. En otro ejemplo, la combinación de dos o más AAD comprende GS-5885 y GS9451 . En otro ejemplo adicional, la combinación de dos o más AAD incluye danoprevir (con ritonavir) y R7128. De acuerdo con una realización de la presente invención, la combinación de dos o más AAD incluye PSI-7977 y BMS-790052 (daclatasvir). En otro ejemplo de la presente divulgación, la combinación de dos o más AAD incluye PSI-7977 y BMS-650032 (asunaprevir). De acuerdo con otra realización de la presente invención, la combinación de dos o más AAD incluye PSI-7977, BMS-650032 (asunaprevir) y BMS-790052 (daclatasvir). En otro ejemplo de la presente divulgación, la combinación de dos o más AAD incluye INX189 y BMS-790052 (daclatasvir). En otro ejemplo adicional, la combinación de dos o más AAD incluye INX-189 y BMS-650032 (asunaprevir). En otro ejemplo adicional, la combinación de dos o más AAD incluye INX-189, BMS-650032 (asunaprevir) y BMS-790052 (daclatasvir). En otro ejemplo adicional, la combinación de dos o más AAD incluye mericitabina y danoprevir. En otro ejemplo adicional, la combinación de dos o más AAD incluye INX-189, daclatasvir y BMS-791325. De acuerdo con otra realización de la presente invención, la combinación de dos o más AAD incluye PSI-7977 y GS-5885. En otro ejemplo adicional, el método de la presente divulgación comprende administrar 100 o 200 mg del Compuesto 1 junto con 100 mg de ritonavir una vez al dia, y 25 mg del Compuesto 4 una vez al día. En otro ejemplo adicional, el método comprende administrar 150 mg o 250 mg del Compuesto 1 junto con 100 mg de ritonavir una vez al día y 400 mg del Compuesto 2 dos veces al día. En otro ejemplo, el método comprende administrar 150 mg del Compuesto 1 junto con 100 mg de ritonavir una vez al día y 400 mg del Compuesto 3 una vez al día. En otro ejemplo, el método comprende administrar 150 mg del Compuesto 1 junto con 100 mg de ritonavir una vez al día y 400 mg del Compuesto 3 dos veces al día. En otro ejemplo, el método comprende administrar 100 o 150 mg del Compuesto 1 junto con 100 mg de ritonavir una vez al día, 25 mg del Compuesto 4 una vez al día y 400 mg del Compuesto 2 dos veces al día. En otro ejemplo, el método comprende administrar 100 o 150 mg del Compuesto 1 junto con 100 mg de ritonavir una vez al día, 25 mg del Compuesto 4 una vez al dia y 400 mg del Compuesto 3 dos veces al día. La ribavirina puede administrarse basándose en el peso del paciente y en muchos casos dividida de 1000 a 1200 mg dos veces al día. Otros AAD también pueden incluirse en un régimen de tratamiento de acuerdo
con este aspecto de la divulgación.
En otro aspecto adicional de la presente divulgación, la presente tecnología representa un método de tratamiento del VHC que comprende administrar a un paciente que lo necesite una cantidad eficaz de una combinación de dos o más AAD, junto con una cantidad eficaz de ribavirina. El tratamiento dura 11 semanas y no incluye la administración de ningún interferón. Los AAD y la ribavirina pueden administrarse a la misma o a una diferente frecuencia de dosificación. El paciente que va a tratarse puede ser un paciente sin tratamiento previo, un paciente que se ha tratado incluyendo, pero sin limitación, un paciente que ha sufrido una recaída, un respondedor parcial a interferón, un no respondedor a interferón (por ejemplo, un respondedor nulo) o un paciente que no puede tomar interferón. El paciente puede estar infectado con el genotipo 1 del VHC, tal como el genotipo 1 a del VHC o genotipo 1 b del VHC Los AAD pueden administrarse aproximadamente al mismo tiempo o a diferentes tiempos y pueden ce-formularse en una sola formulación o formularse en composiciones diferentes. Cada AAD puede seleccionarse de inhibidores de proteasa del VHC, inhibidores de polimerasa del VHC, o inhibidores de NS5A del VHC. Por ejemplo, la combinación de dos o más AAD puede ser una combinación de al menos un inhibidor de praleasa del VHC y al menos un inhibidor de polimerasa del VHC (por ejemplo, una combinación de al menos un inhibidor de proteasa del VHC y al menos un inhibidor no nucleosídico de polimerasa o una combinación de al menos un inhibidor de proteasa del VHC y al menos un inhibidor nucleosídico o nucleotídico de polimerasa o una combinación de al menos un inhibidor de proteasa del VHC o al menos un inhibidor nucleosídico o nucleotídico de polimerasa y al menos un inhibidor no nucleosídico). En otro ejemplo, la combinación de dos o más AAD puede ser una combinación de al menos un inhibidor de proteasa del VHC y al menos un inhibidor de NS5A del VHC. Para otro ejemplo adicional, la combinación de dos o más AAD puede ser una combinación de al menos un inhibidor de proteasa del VHC, al menos un inhibidor de polimerasa del VHC, y al menos un inhibidor de NS5A del VHC. En otro ejemplo, la combinación de dos o más AAD puede ser una combinación de al menos dos inhibidores de polimerasa del VHC {por ejemplo. una combinación de al menos dos inhibidores nucleosídicos de polimerasa, o una combinación de al menos un inhibidor nucleosídico o nucleotídico de polimerasa y al menos un inhibidor no nucleosídico de polimerasa, o una combinación de al menos dos inhibidores no nucleosídicos de polimerasa). En otro ejemplo, la combinación de dos o más AAD puede ser una combinación de al menos dos inhibidores de proteasa del VHC. En otro ejemplo, la combinación de dos o más AAD puede ser una combinación de al menos dos inhibidores de 10
NS5A del VHC. En otro ejemplo, la combinación de dos o más AAD puede ser una combinación de al menos un inhibidor de polimerasa del VHC y al menos un inhibidor de NS5A (por ejemplo, una combinación de al menos un inhibidor de NS5A del VHC y al menos un inhibidor no nucleosidico de polimerasa, o una combinación de al menos un inhibidor de NS5A del VHC y al menos un inhibidor nucleosídico o nucleotídico de polimerasa, o una combinación de al menos un inhibidor de NS5A del VHC, al menos un inhibidor nucleosídico
o nucleotídico de polimerasa y al menos un inhibidor no nucleosídico de polimerasa). En un ejemplo, la combinación de dos o más AAD es una combinación del Compuesto 1 (o una sal del mismo) y el Compuesto 2 (o una sal del mismo). El Compuesto 1 (o una sal del mismo) puede co-formularse con ritonavir. En otro ejemplo, la combinación de dos o más AAD es una combinación del Compuesto 1 (o una sal del mismo) y el Compuesto 3 (o una sal del mismo). El Compuesto 1 (o una sal del mismo) puede CQ-formularse con ritonavir. En otro ejemplo más, la combinación de dos o más AAD es una combinación del Compuesto 1 (o una sal del mismo) y el Compuesto 4 (o una sal del mismo). El Compuesto 1 (o una sal del mismo) puede CQ-formularse con ritonavir. En un ejemplo adicional, la combinación de dos o más AAD es una combinación del Compuesto 1 (o una sal del mismo), el Compuesto 2 (o una sal del mismo) y el Compuesto 4 (o una sal del mismo). El Compuesto 1 (o una sal del mismo) puede co-formularse con ritonavir. En otro ejemplo adicional, la combinación de dos
o más AAD es una combinación del Compuesto 1 (o una sal del mismo), el Compuesto 3 (o una sal del mismo) y el Compuesto 4 (o una sal del mismo). El Compuesto 1 (o una sal del mismo) puede ca-formularse con ritonavir. En otro ejemplo adicional, la combinación de dos
o más AAD comprende PSI-7977 y PSI-938. En otro ejemplo adicional, la combinación de dos o más AAD comprende PSI-7977 y TMC-435. En otro ejemplo adicional, la combinación de dos o más AAD comprende TMC-435 y daclatasvir. En otro ejemplo adicional, la combinación de dos o más AAD comprende BMS-790052 y BMS-650032. En otro ejemplo adicional, la combinación de dos o más AAD comprende GS-5885, GS-9190 y GS-9451 . En otro ejemplo adicional, la combinación de dos o más AAD comprende BI-201335 y BI207127. En otro ejemplo adicional, la combinación de dos o más AAD comprende telaprevir y VX-222. En otro ejemplo, la combinación de dos o más AAD comprende GS-5885 y GS9451. En otro ejemplo adicional, la combinación de dos o más AAD incluye danoprevir (con ritonavir) y R7128. De acuerdo con una realización de la presente invención, la combinación de dos o más AAD incluye PSI-7977 y BMS-790052. En otra ejemplo de la presente divulgación, la combinación de dos o más AAD incluye PSI-7977 y BMS-650032 (asunaprevir). De acuerdo con una realización de la presente invención, la combinación de dos o más AAD incluye PSI-7977, BMS-650032 (asunaprevir) y BMS-790052 (daclatasvir).
En otro ejemplo de la presente divulgación, la combinación de dos o más AAD incluye INX189 y BMS-790052 (daclatasvir). En otro ejemplo adicional, la combinación de dos o más AAD incluye INX-189 y BMS-650032 (asunaprevir). En otro ejemplo adicional, la combinación de dos o más AAD incluye INX-189, BMS-650032 (asunaprevir) y BMS-790052 (daclatasvir). En otro ejemplo adicional, la combinación de dos o más AAD incluye mericitabina y danoprevir. En otro ejemplo adicional, la combinación de dos o más AAD incluye INX-189, daclatasvir y BMS-791325. De acuerdo con otra realización de la presente invención, la combinación de dos o más AAD incluye PSI-7977 y GS-5885. En otro ejemplo de la presente divulgación, el método comprende administrar 100 o 200 mg del Compuesto 1 junto con 100 mg de ritonavir una vez al día. y 25 mg del Compuesto 4 una vez al día. En otro ejemplo adicional, el método comprende administrar 150 mg o 250 mg del Compuesto 1 junto con 100 mg de ritonavir una vez al día y 400 mg del Compuesto 2 dos veces al día. En otro ejemplo, el método comprende administrar 150 mg del Compuesto 1 junto con 100 mg de ritonavir una vez al día y 400 mg del Compuesto 3 una vez al día. En otro ejemplo, el método comprende administrar 150 mg del Compuesto 1 junto con 100 mg de ritonavir una vez al día y 400 mg del Compuesto 3 dos veces al día. En otro ejemplo, el método comprende administrar 100 o 150 mg del Compuesto 1 junto con 100 mg de ritonavir una vez al dia, 25 mg del Compuesto 4 una vez al dia y 400 mg del Compuesto 2 dos veces al día. En otro ejemplo, el método comprende administrar 100 o 150 mg del Compuesto 1 junto con 100 mg de ritonavir una vez al día, 25 mg del Compuesto 4 una vez al día y 400 mg del Compuesto 3 dos veces al día. La ribavirina puede administrarse basándose en el peso del paciente yen muchos casos dividida de 1000 a 1200 mg dos veces al día. Otros AAD también pueden incluirse en un régimen de tratamiento de acuerdo con este aspecto de la divulgación.
En otro aspecto adicional, la presente divulgación representa un método de tratamiento del VHC que comprende administrar a un paciente que lo necesite una cantid ad eficaz de una combinación de dos o más AAD, junto con una cantidad eficaz de ribavirina. El tratamiento dura 10 semanas y no incluye la administración de ningún interferón. Los AAD y la ribavirina pueden administrarse a la misma o a una diferente frecuencia de dosificación. El paciente que va a tratarse puede ser un paciente sin tratamiento previo, a un paciente que se ha tratado incluyendo, pero sin limitación, un paciente que ha sufrido una recaída, un respondedor parcial a interferón, un no respondedor a interferón (por ejemplo, un respondedor nulo) o un paciente que no puede tomar interferón. El paciente puede estar infectado con el genotipo 1, tal como el genotipo 1 a o genotipo 1 b del VHC. Los AAD
pueden administrarse aproximadamente al mismo tiempo o a diferentes tiempos y pueden co-formularse en una sola formulación o formularse en composiciones diferentes. Cada AAD puede seleccionarse de inhibid ores de proteasa del VHC, inhibidores de polimerasa del VHC, o inhibidores de NS5A del VHC. Por ejemplo, la combinación de dos o más AAD puede ser una combinación de al menos un inhibidor de proteasa del VHC y al menos un inhibidor de polimerasa del VHC (por ejemplo, una combinación de al menos un inhibidor de proteasa del VHC y al menos un inhibidor no nucleosídico de polimerasa, o una combinación de al menos un inhibidor de proteasa del VHC y al menos un inhibidor nucleosídico o nucleolídico de polimerasa, o una combinación de al menos un inhibidor de proteasa del VHC y al menos un inhibidor nucleosidico o nucleotidico de polimerasa y al menos un inhibidor no nucleosídico). En otro ejemplo, la combinación de dos o más AAD puede ser una combinación de al menos un inhibidor de proteasa del VHC y al menos un inhibidor de NS5A del VHC. En otro ejemplo adicional, la combinación de dos o más AAD puede ser una combinación de al menos un inhibidor de proteasa del VHC, al menos un inhibidor de polimerasa del VHC, y al menos un inhibidor de NS5A del VHC. En otro ejemplo, la combinación de dos o más AAD puede ser una combinación de al menos dos inhibidores de polimerasa del VHC (por ejemplo, una combinación de al menos dos inhibidores nucleosídicos de polimerasa, o una combinación de al menos un inhibidor nucleosídico o nucleotidico de polimerasa y al menos un inhibidor no nucleosídico de polimerasa, o una combinación de al menos dos inhibidores no nucleosidicos de polimerasa). En otro ejemplo, la combinación de dos o más AAD puede ser una combinación de al menos dos inhibidores de proteasa del VHC. En otro ejemplo, la combinación de dos o más AAD puede ser una combinación de al menos dos inhibidores de NS5A del VHC. En otro ejemplo, la combinación de dos o más AAD puede ser una combinación de al menos un inhibidor de polimerasa del VHC y al menos un inhibidor de NS5A (por ejemplo, una combinación de al menos un inhibidor de NS5A del VHC y al menos un inhibidor no nucleosidico de polimerasa
o una combinación de al menos un inhibidor de NS5A del VHC y al menos un inhibidor nucleosidico o nucleotidico de polimerasa, o una combinación de al menos un inhibidor de NS5A del VHC, al menos un inhibidor nucleosídico o nucleolídico de polimerasa y al menos un inhibidor no nucleosídico de polimerasa). En un ejemplo, la combinación de dos o más AAD es una combinación del Compuesto 1 (o una sal del mismo) y el Compuesto 2 (o una sal del mismo). El Compuesto 1 (o una sal del mismo) puede co-formularse con ritonavir. En otro ejemplo, la combinación de dos o más AAD es una combinación del Compuesto 1 (o una sal del mismo) y el Compuesto 3 (o una sal del mismo). El Compuesto 1 (o una sal del mismo) puede co-formularse con ritonavir. En otro ejemplo más, la combinación de dos o
más AAD es una combinación del Compuesto 1 (o una sal del mismo) y el Compuesto 4 (o una sal del mismo). El Compuesto 1 (o una sal del mismo) puede co-formularse con ritonavir. En un ejemplo adicional, la combinación de dos o más AAD es una combinación del Compuesto 1 (o una sal del mismo), el Compuesto 2 (o una sal del mismo) y el Compuesto 4 (o una sal del mismo). El Compuesto 1 (o una sal del mismo) puede coformularse con ritonavir. En otro ejemplo adicional, la combinación de dos o más AAD es una combinación del Compuesto 1 (o una sal del mismo), el Compuesto 3 (o una sal del mismo) y el Compuesto 4 (o una sal del mismo). El Compuesto 1 (o una sal del mismo) puede co-formularse con ritonavir. En otro ejemplo adicional, la combinación de dos o más AAD comprende PSI-7977 y PSI-938. En otro ejemplo adicional, la combinación de dos o más AAD comprende PSI-7977 y TMC-435. En otro ejemplo adicional, la combinación de dos o más AAD comprende TMC-435 y daclatasvir. En otro ejemplo adicional, la combinación de dos o más AAD comprende BMS-790052 y BMS-650032. En otro ejemplo adicional, la combinación de dos o más AAD comprende GS-5885, GS-9190 y GS-9451. En otro ejemplo adicional, la combinación de dos o mas AAD comprende BI-201335 y BI207127. En otro ejemplo adicional, la combinación de dos o más AAD comprende telaprevir y VX-222. En otro ejemplo, la combinación de dos o más AAD comprende GS-5885 y GS9451 . En otro ejemplo adicional, la combinación de dos o mas AAD incluye danoprevir (con ritonavir) y R7128. De acuerdo con una realización de la presente invención, la combinación de dos o más AAD incluye PSI-7977 y BMS-790052. En otro ejemplo de la presente divulgación, la combinación de dos o más AAD incluye PSI-7977 y BMS-650032 (asunaprevir). De acuerdo con otra realización de la presente invención, la combinación de dos o mas AAD incluye PSI-7977, BMS-650032 (asunaprevir) y BMS-790052 (daclatasvir). En otro ejemplo de la presente divulgación, la combinación de dos o más AAD incluye INX189 Y BMS-790052 (daclatasvir). En otro ejemplo adicional, la combinación de dos o más AAD incluye INX-189 y BMS-650032 (asunaprevir). En otro ejemplo adicional, la combinación de dos o mas AAD incluye INX-189, BMS-650032 (asunaprevir) y BMS-790052 (daclatasvir). En otro ejemplo adicional, la combinación de dos o más AAD incluye mericitabina y danoprevir. En otro ejemplo adicional, la combinación de dos o más AAD incluye INX-189, daclatasvir y BMS-791325. De acuerdo con otra realización de la presente invención, la combinación de dos o mas AAD incluye PSI-7977 y GS-5885. En otro ejemplo adicional, el método de la presente divulgación comprende administrar 100 o 200 mg del Compuesto 1 junto con 100 mg de ritonavir una vez al día, y 25 mg del Compuesto 4 una vez al día. En otro ejemplo adicional, el método comprende administrar 150 mg o 250 mg del Compuesto 1 junto con 100 mg de ritonavir una vez al día y 400 mg del Compuesto 2 dos 10
veces al dia. En otro ejemplo, el método comprende administrar 150 mg del Compuesto 1 junto con 100 mg de ritonavir una vez al día y 400 mg del Compuesto 3 una vez al día. En otro ejemplo, el método comprende administrar 150 mg del Compuesto 1 junto con 100 mg de ritonavir una vez al día y 400 mg del Compuesto 3 dos veces al día. En otro ejemplo, el método comprende administrar 100 o 150 mg del Compuesto 1 junto con 100 mg de ritonavir una vez al día, 25 mg del Compuesto 4 una vez al día y 400 mg del Compuesto 2 dos veces al dia. En otro ejemplo, el método comprende administrar 100 o 150 mg del Compuesto 1 junto con 100 mg de ritonavir una vez al día, 25 mg del Compuesto 4 una vez al día y 400 mg del Compuesto 3 dos veces al día. La ribavirina puede administrarse basándose en el peso del paciente y en muchos casos dividida de 1000 a 1200 mg dos veces al dia. Otros AAO también pueden incluirse en un régimen de tratamiento de acuerdo con este aspecto de la divulgación.
En otro aspecto adicional de la divulgación, la presente tecnología representa un método de tratamiento del VHC que comprende administrar a un paciente que lo necesite una cantidad eficaz de una combinación de dos o más AAO, junto con una cantidad eficaz de ribavirina. El tratamiento dura 9 semanas y no incluye la administración de ningún interferón. Los AAO y la ribavirina pueden administrarse a la misma o a una diferente frecuencia de dosificación. El paciente que va a tratarse puede ser un paciente sin tratamiento previo, a un paciente que se ha tratado, incluyendo, pero sin limitación, un paciente que ha sufrido una recaída, un respondedor parcial a interferón, un no respondedor a interferón (por ejemplo, un respondedor nulo) o un paciente que no puede tomar interferón. El paciente puede estar infectado con el genotipo 1, tal como el genotipo 1 a del VHC o genotipo 1 b del VHC Los AAO pueden administrarse aproximadamente al mismo tiempo o a diferentes tiempos y pueden ce-formularse en una sola formulación o formularse en composiciones diferentes. Cada AAO puede seleccionarse de inhibidores de proteasa del VHC, inhibidores de polimerasa del VHC, o inhibidores de NS5A del VHC. Por ejemplo, la combinación de dos o más AAO puede ser una combinación de al menos un inhibidor de proteasa del VHC y al menos un inhibidor de polimerasa del VHC (por ejemplo, una combinación de al menos un inhibidor de proteasa del VHC y al menos un inhibidor no nucleosídico de polimerasa o una combinación de al menos un inhibidor de proteasa del VHC y al menos un inhibidor nucleosídico o nucleotídico de polimerasa o una combinación de al menos un inhibidor de proteasa del VHC, al menos un inhibidor nucleosídico o nucleotídico de polimerasa y al menos un inhibidor no nucleosídico). En otro ejemplo, la combinación de dos o más AAO puede ser una combinación de al menos un inhibidor de proteasa del V HC y al menos un
inhibidor de NS5A del VHC. Para otro ejemplo adicional, la combinación de dos o más AAD puede ser una combinación de al menos un inhibidor de proteasa del VHC, al menos un inhibidor de polimerasa del VHC, y al menos un inhibidor de NS5A del VHC. En otro ejemplo, la combinación de dos o más AAD puede ser una combinación de al menos dos inhibidores de polimerasa del VHC (por ejemplo, una combinación de al menos dos inhibidores nucleosídicos de polimerasa, o una combinación de al menos un inhibidor nucleosídico o nucleotídico de polimerasa y al menos un inhibidor no nucleosídico o nucleotídico de polimerasa, o una combinación de al menos dos inhibidores no nucleosídicos de polimerasa). En otro ejemplo. la combinación de dos o más AAD puede ser una combinación de al menos dos inhibidores de proteasa del VHC. En otro ejemplo, la combinación de dos o más AAD puede ser una combinación de al menos dos inhibidores de NS5A del VHC. En otro ejemplo, la combinación de dos o más AAD puede ser una combinación de al menos un inhibidor de polimerasa del VHC y al menos un inhibidor de NS5A (por ejemplo, una combinación de al menos dos inhibidores de NS5A del VHC y al menos un inhibidor no nucleosídico de polimerasa, o una combinación de al menos un inhibidor de NS5A del VHC y al menos un inhibidor nucleosídico o nucleotídico de polimerasa, o una combinación de al menos un inhibidor de NS5A del VHC, al menos un inhibidor nucleosídico o nucleotídico de polimerasa y al menos un inhibidor no nucleosídico de polimerasa). En un ejemplo, la combinación de dos o más AAD es una combinación del Compuesto 1 (o una sal del mismo) y el Compuesto 2 (o una sal del mismo). El Compuesto 1 (o una sal del mismo) puede co~formularse con ritonavir. En otro ejemplo, la combinación de dos o más AAD es una combinación del Compuesto 1 (o una sal del mismo) y el Compuesto 3 (o una sal del mismo). El Compuesto 1 (o una sal del mismo) puede co~ formularse con ritonavir. En otro ejemplo más, la combinación de dos o más AAD es una combinación del Compuesto 1 (o una sal del mismo) y el Compuesto 4 (o una sal del mismo). El Compuesto 1 (o una sal del mismo) puede co-formularse con ritonavir. En un ejemplo adicional, la combinación de dos o más AAD es una combinación del Compuesto 1 (o una sal del mismo), el Compuesto 2 (o una sal del mismo) y el Compuesto 4 (o una sal del mismo). El Compuesto 1 (o una sal del mismo) puede co~formularse con ritonavir. En otro ejemplo adicional, la combinación de dos o más AAD es una combinación del Compuesto 1 (o una sal del mismo), el Compuesto 3 (o una sal del mismo) y el Compuesto 4 (o una sal del mismo). El Compuesto 1 (o una sal del mismo) puede co-formularse con ritonavir. En otro ejemplo adicional, la combinación de dos o más AAD comprende PSI-7977 y PSI-938. En otro ejemplo adicional, la combinación de dos o más AAD comprende PSI7977 Y TMC-435. En otro ejemplo adicional, la combinación de dos o más AAD comprende 10
TMC-435 y daclatasvir. En otro ejemplo adicional, la combinación de dos o más AAD comprende BMS-790052 y BMS-650032. En otro ejemplo adicional, la combinación de dos o más AAD comprende G8-5885, G8-9190 y G8-9451 . En olro ejemplo adicional, la combinación de dos o más AAD comprende BI-201335 y BI-207127. En otro ejemplo adicional, la combinación de dos o más AAD comprende telaprevir y VX-222. En otro ejemplo, la combinación de dos o más AAD comprende GS-5885 y GS-9451. En otro ejemplo adicional, la combinación de dos o más AAD incluye danoprevir (con ritonavir) y R7128. De acuerdo con otra realización de la invención, la combinación de dos o más AAD incluye PSI-7977 y BMS-790052. En otro ejemplo de la presente divulgación, la combinación de dos o más AAD incluye PSI-7977 y BMS-650032 (asunaprevir). En otro ejemplo adicional, la combinación de dos o más AAD incluye PSI-7977, BMS-650032 (asunaprevir) y BMS-790052 (daclatasvir). En otro ejemplo de la presente divulgación, la combinación de dos o más AAD incluye INX-189 y BMS-790052 (daclatasvir). En otro ejemplo adicional, la combinación de dos o más AAD incluye INX-189 y BMS-650032 (asunaprevir). En otro ejemplo adicional, la combinación de dos o más AAD incluye INX-1S9, BM8-650032 (asunaprevir) y BMS-790052 (daclatasvir). En otro ejemplo adicional, la combinación de dos
o más AAD incluye mericitabina y danoprevir. En otro ejemplo adicional, la combinación de dos o más AAD incluye INX-1S9, dacialasvir y BM8-791325. De acuerdo con olra realización de la presente invención, la combinación de dos o más AAD incluye PSI-7977 y GS-5885. En otro ejemplo adicional, el método de la presente divulgación comprende administrar 100
o 200 mg del Compuesto 1 junto con 100 mg de ritonavir una vez al día, y 25 mg del Compuesto 4 una vez al día. En otro ejemplo adicional, el método comprende administrar 150 mg o 250 mg del Compuesto 1 junto con 100 mg de ritonavir una vez al día y 400 mg del Compuesto 2 dos veces al día. En otro ejemplo, el método comprende administrar 150 mg del Compuesto 1 junto con 100 mg de ritonavir una vez al día y 400 mg del Compuesto 3 una vez al día. En otro ejemplo, el método comprende administrar 150 mg del Compuesto 1 junto con 100 mg de ritonavir una vez al día y 400 mg del Compuesto 3 dos veces al día. En otro ejemplo, el método comprende administrar 100 o 150 mg del Compuesto 1 junto con 100 mg de ritonavir una vez al día, 25 mg del Compuesto 4 una vez al día y 400 mg del Compuesto 2 dos veces al día. En otro ejemplo, el método comprende administrar 100 o 150 mg del Compuesto 1 junto con 100 mg de ritonavir una vez al dia, 25 mg del Compuesto 4 una vez al día y 400 mg del Compuesto 3 dos veces al día. La ribavirina puede administrarse basándose en el peso del paciente y en muchos casos dividida de 1000 a 1200 mg dos veces al día. Otros AAD también pueden incluirse en un régimen de tratamiento de acuerdo con este aspecto de la divulgación.
En otra realización, la presente invención proporciona tratamiento sin interferón que comprende administrar diariamente dos AAD con ribavirina, en el que los dos AAD incluyen PSI-7977 y un inhibidor de NS5A, por ejemplo BMS-790052 durante un tiempo no superior a doce semanas (por ejemplo, no más de once semanas) preferentemente no más de ocho semanas.
En algunos ejemplos, la presente divulgación proporciona un método de tratamiento de la infección por el virus de la hepatitis C en un sujeto que comprende administrar diariamente un inhibidor de proteasa del VHC y un inhibidor de polimerasa del VHC al sujeto en ausencia de interferón durante un tiempo no superior a más de doce semanas, preferentemente no más de ocho semanas. En algunas realizaciones, ritonavir (o un equivalente del mismo) se co-administra con uno o más inhibidores de proteasa para mejorar la farmacocinética del inhibidor (o inhibidores) de proteasa. El tratamiento comprende adicionalmente administrar ribavirina al paciente. En algunas realizaciones, el inhibidor de polimerasa del VHC es al menos un inhibidor nucleosídico o nucleotídico de polimerasa o al menos un inhibidor no nucleosídico de polimerasa. En algunas realizaciones, puede administrarse tanto un inhibidor nucleosídico o nucleotídico de polimerasa como un inhibidor no nucleosídico de polimerasa.
Los métodos de la presente divulgación como se describe en el presente documento pueden usarse para tratar un paciente sin tratamiento previo o un paciente ya tratado. Los pacientes que ya han sido tratados incluyen no respondedores a interferón, respondedores parciales (pacientes cuyos niveles de ARN del VHC disminuyeron pero nunca fueron no detectables) y pacientes que sufrieron recaída (pacientes que consiguieron niveles indetectables de ARN del VHC durante terapia pero sufrieron efecto rebote). Los métodos de la presente tecnología también pueden usarse para tratar pacientes que no eran candidatos para el tratamiento con interferón. Los pacientes que no son candidatos para el tratamiento con interferón incluyen, pero sin limitación, uno o más de los siguientes grupos: pacientes intolerantes a interferón, pacientes que rechazan tomar el tratamiento de interferón, pacientes con afecciones médicas que los excluyen de tomar interferón y pacientes que tienen un riesgo aumentado de efectos secundarios o infección tomando interferón.
En algunas realizaciones, se administra un inhibidor del citocromo P-450, por ejemplo, ritonavir, en la misma composición o en composiciones farmacéuticas individuales, con el
inhibidor de proteasa (por ejemplo, el Compuesto 1 (o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo» para mejorar el perfil farmacocinético. Un inhibidor del citocromo P450 reduce el metabolismo de algunos inhibidores de proteasa, tal como el Compuesto 1, mejorando por lo tanto el perfil farmacocinético y la biodisponibilidad del inhibidor de proteasa, por ejemplo el Compuesto 1. Más preferentemente, el Compuesto 1 (o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo) se co-formula con ritonavir en la misma forma de dosificación. Otros inhibidores del citocromo P450, tales como cobicistat, también pueden administrarse en lugar de ritonavir, para mejorar el perfil farmacocinético del Compuesto 1 (o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo).
Los inhibidores del citocromo P450, tal como ritonavir, pueden co-administrarse con los AAD, secuencial o simultáneamente, en la misma o en diferentes composiciones. En algunas realizaciones, los inhibidores del citocromo P450 se administran para mejorar el perfil farmacocinético de al menos uno de los AAD. Sin querer ligarse a ninguna teoría, un inhibidor del citocromo P450 también puede reducir el desarrollo de cepas resistentes del VHC cuando se co-administran con un AAD, proporcionando por lo tanto la eficacia de un tratamiento más corto. En algunas realizaciones, el ritonavir se ca-administra con el agente terapéutico 1. En algunas realizaciones, el ritonavir se co-administra con el agente terapéutico 1 en las mismas composiciones.
En algunos ejemplos, la presente divulgación proporciona un método de tratamiento de la infección por VHC que comprende administrar al menos un inhibidor de proteasa y al menos un inhibidor de polimerasa del VHC con ribavirina en un ciclo de tratamiento de no más de, o menos de, ocho semanas en ausencia de interferón. En algunos ejemplos, el inhibidor de polimerasa del VHC es el Compuesto 1 (o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo).
En algunos ejemplos, la presente divulgación proporciona un método de tratamiento de infección por VHC sin el uso de interferón, comprendiendo el método administrar al menos dos AAD y ribavirina a un paciente que necesite dicho tratamiento, en el que al menos los dos AAD incluyen al menos un inhibidor de proteasa y al menos un inhibidor de polimerasa del VHC. En algunos ejemplos, los al menos dos AAD incluyen el agente terapéutico 1 con al menos un inhibidor de polimerasa del VHC. En algunos ejemplos, el inhibidor de polimerasa del VHC es al menos un inhibidor no nucleosídico de polimerasa. En algunos ejemplos, el inhibidor no nucleosídico de polimerasa es el agente terapéutico 2 o el agente terapéutico 3 o una combinación de los mismos.
En algunos ejemplos, la presente divulgación proporciona un método de tratamiento de infección por VHC sin el uso de interferón, comprendiendo el método administrar un inhibidor de proteasa del VHC, preferentemente el agente terapéutico 1, con al menos un inhibidor de NS5A del VHC a un paciente que necesite dicho tratamiento. En algunos ejemplos, el inhibidor de NS5A es el agente terapéutico 4.
En algunos ejemplos, la presente divulgación proporciona un método de tratamiento de infección por VHC sin el uso de interferón, comprendiendo el método administrar al menos tres AAD y ribavirina a un sujeto durante no más de 8 semanas sin la administración de interferón. Los al menos tres AAD pueden ser al menos un inhibidor de proteasa, al menos un inhibidor de polimerasa del VHC y al menos un inhibidor de NS5A. En una realización preferida, el al menos un inhibidor de proteasa es el agente terapéutico 1, el al menos un inhibidor de polimerasa es el agente terapéutico 2 o el agente terapéutico 3 y el al menos un inhibidor de N55A es el agente terapéutico 4.
Los inhibidores de proteasa del VHC preferidos incluyen, pero sin limitación, el agente terapéutico 1, telaprevir (Vertex), boceprevir (Merck), BI-201335 (Boehringer Ingelheim), G59451 (Gilead) y BMS-650032 (6MS). Otros inhibidores de proteasa adecuados incluyen, pero sin limitación, ACH-1095 (Achillion), ACH-1625 (Achillion), ACH-2684 (Achillion), AVL181 (Avila), AVL-192 (Avila), BM5-650032 (BM5), danoprevir (G7227/ITMN-191 , Roche), G5-9132 (Gilead), G5-9256 (Gilead), IDX-136 (Idenix), IDX-316 (Idenix), IDX-320 (Idenix), M-5172 (Merck), narlaprevir (5chering-Plough Corp), PHX-1766 (Phenomix), TMC-435 (Tibotec), vaniprevir (MK-7009, Merck), VBY708 (Virobay), VX-500 (Vertex), VX-813 (Vertex), VX-985 (Vertex), o una combinación de los mismos.
Los inhibidores no nucleosídicos de polimerasa del VHC preferidos para uso en la presente divulgación incluyen, pero sin limitación, el agente terapéutico 2, el agente terapéutico 3, G5-9190 (Gilead), BI-207127 (Boehringer Ingelheim), y VX-222 (VCH-222) (Vertex y ViraChem). Los inhibidores nucleotídicos de polimerasa del VHC preferidos incluyen, pero sin limitación, PSI-7977 (Pharmasset), y PSI-938 (Pharmasset). Otros ejemplos adecuados y no limitantes de inhibidores de polimerasa del VHC adecuados incluyen ANA-598 (Anadys), BI-207127 (Boehringer Ingelheim), BILB-1941 (Boehringer Ingelheim), BM5-791325 (BM5), filibuvir, GL59728 (Glaxo), GL60667 (Glaxo), G5-9669 (Gilead), IDX-375 (Idenix), MK-3281 (Merck), tegobuvir, TMC-647055 (Tibotec), VCH-759 (Vertex y ViraChem), VCH-916
(ViraChem), VX-759 (Vertex), GS-6620 (Gilead), IDX-102 (Idenix), IDX-184 (Idenix), INX-189 (Inhibitex), MK-0608 (Merck), RG7128 (Roche), TMC64912 (Medivir), GSK625433 (GlaxoSmithKline), BCX-4678 (BioCryst), ALS-2200 (Alios BioPharmaNertex), ALS-2158
(Alios BioPharmaNertex), O una combinación de los mismos. Un inhibidor de polimerasa
puede ser un inhibidor nucleosídico de polimerasa, tal como GS-6620 (Gilead), IOX-102
(Idenix), IDX-184 (Idenix), INX-189 (Inhibitex), MK-0608 (Merck), PSI-7977 (Pharmasset), PSI-938 (Pharmasset), RG7128 (Roche), TMC64912 (Medivir), ALS-2200 (Alios
BioPharmaNertex). ALS-2158 (Alios BioPharmaNertex), o una combinación de los mismos. Un inhibidor de polimerasa también puede ser un inhibidor no nucleosídico de polimerasa,
tal como PF-00868554 (Pfizer), ANA-598 (Anadys), BI-207127 (Boehringer Ingelheim), BILB1941 (Boehringer Ingelheim), BMS-791325 (BMS), filibuvir, GL59728 (Glaxo), GL60667 (Glaxo), GS-9669 (Gilead), IDX-375 (Idenix), MK-3281 (Merck), tegobuvir, TMC-647055 (Tibotec), VCH-759 (Vertex y ViraChem), VCH-916 (ViraChem), VX-222 (VCH-222) (Vertex
y ViraChem), VX-759 (Vertex) o una combinación de los mismos. La presente invención
emplea un inhibidor nucieotidico de la polimerasa del VCH que es PSI-7977 (Pharmasset).
Los inhibidores de NS5A preferidos de la presente invención incluyen, pero sin limitación, el
agente terapéutico 4, BMS-790052 (BMS) y GS-5885 (Gilead). Los ejemplos no limitantes
de inhibidores de NS5A adecuados incluyen GSK62336805 (GlaxoSmithKline), ACH-2928
(Achillion), AZD2836 (Astra-Zeneca), AZD7295 (Astra-Zeneca), BMS-790052 (BMS), BMS824393 (BMS), GS-5885 (Gilead), PPI-1301 (Presidio), PPI-461 (Presidio) A-831 (Arrow
Therapeutics), A-689 (Arrow Therapeutics) o una combinación de los mismos.
Ejemplos no limitan tes de inhibidores de ciclofilina adecuados incluyen alisporovir (Novartis
y Oebiopharm), NM-81 1 (Novartis), SCY-635 (Scynexis), o una combinación de los mismos.
Los ejemplos no limitantes de inhibidores de entrada del VHC adecuados incluyen ITX-4520 (iTherx), ITX-5061 (iTherx), o una combinación de los mismos.
Los ejemplos específicos de otros agentes AAO que son adecuados para su uso en los métodos de tratamiento de VHC de la presente divulgación incluyen, pero sin limitación, AP
H005, A-831 (Arrow Therapeutics) (inhibidor de NS5A), A-689 (Arrow Therapeutics) (inhibidor de NS5A), INX08189 (Inhibitex) (inhibidor de polimerasa), ITMN-191 (Intermune/Roche) (inhibidor de NS3/4A proteasa), VBY-376 (inhibidor de proteasa) (Virobay), ACH-1625 (Achillion, inhibidor de proteasa), IDX136 (Idenix, inhibidor de
proteasa), IDX316 (Idenix, inhibidor de proteasa), VX-813 (Vertex), SCH 900518 (ScheringPlough), TMC-435 (Tibotec), ITMN-191 (Intermune, Roche), MK-7009 (Merck), IDX-PI (Novartis), R7128 (Roche), PF-868554 (Pfizer) (inhibidor no nucleosidico de polimerasa), PF-4878691 (Pfizer), IDX-184 (Idenix), IDX-375 (Idenix, inhibidor de polimerasa NS5B), PPI461 (Presidio), BILB-1941 (Boehringer Ingelheim), GS-9190 (Gilead), BMS-790052 (BMS), CTS-1027 (Conatus), GS-9620 (Gilead), PF-4878691 (Pfizer), R05303253 (Roche), ALS2200 (Alios BioPharmaNertex), ALS-2158 (Alios BioPharmaNertex), GSK62336805
(GlaxoSmithKline) o una combinación de los mismos.
En otra realización, la presente divulgación proporciona tratamiento sin interferón que comprende administrar diariamente dos AAD con ribavirina, en el que los dos AAD incluyen un inhibidor de polimerasa del VHC, PSI-7977, y un inhibidor de NS5A, por ejemplo BMS790052 durante un tiempo de no más de once semanas, preferentemente no más de ocho semanas. El PSI-7977 y BMS-790052 se administran en una cantidad eficaz para
proporcionar una RVS (por ejemplo, una RVS8, RVS12, RVS16 o RVS24) con una duración
de tratamiento de no más de once semanas, no más de diez semanas, no más de nueve semanas o no más de ocho semanas. Los pacientes pueden ser pacientes sin tratamiento
previo o pacientes que ya han recibido tratamiento. El paciente tiene el genotipo 1 del VHC,
tal como 1a o 1b. El PSI-7977 puede proporcionarse en una dosis diaria total de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 500 mg , como alternativa de aproximadamente 200 mg a aproximadamente 400 mg, incluyendo, pero sin limitación, por ejemplo, aproximadamente 100 mg, aproximadamente 150 mg, aproximadamente 200 mg, aproximadamente 250 mg, aproximadamente 300 mg, aproximadamente 350 mg, aproximadamente 400 mg, aproximadamente 450 mg, aproximadamente 500 mg. El BMS790052 puede administrarse en combinación con PSI-7977 a cualquier dosis diaria de PSI7977 proporcionada anteriormente. El BMS-790052 (BMS) puede tener una dosis diaria total de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 200 mg, como alternativa de
aproximadamente
50 mg a aproximadamente 100 mg , incluyendo, pero sin limitación ,
aproximadamente
10 mg, aproximadamente 20 mg, aproximadamente 30 mg,
aproximadamente
40 mg, aproximadamente 50 mg, aproximadamente 60 mg,
aproximadamente
75 mg, aproximadamente 100 mg , aproximadamente 125 mg,
aproximadamente 150 mg o aproximadamente 200 mg. En un ejemplo adecuado, el PSI7977 se administra en una dosis diaria total de 400 mg y BMS-790052 se administra en una dosis diaria total de 60 mg.
Las estructuras químicas de algunos de estos inhibidores de VHC incluidos en la presente divulgación como publican numerosas fuentes se proporcionan a continuación:
Telaprevir
81·201335
TMC435 (TMC435 350)
"y'
}-\~~J)(.,
o \ v
Vaniprevir, MK-7009
F
~
H
L~ IJ
= H (~.
"'tI .... 0
' I
\ I / VHUI
Il.'''¡ ..0\\(/0
'1 ' l S~H OH 1 1"..-:; H
:. ti, """",
H ~ H
I/~
" O
ANA-598 (Srtrobuvir)
1%J(l!:lU,<,lf • GS-333126 (GS-9190 O legobuvlr)
(,;,§'·'Í451
G8-9451
Mericitabina (R-4048 O RG7128 O R7128)
IDX-184
o
filibuvir (PF-00868554)
18-09-20 14
PSI-7977 (GS 7 977)
-
HGI
'"
Diclorhidrato de d aclatasvir
o NH
el ""N. Á
BIT-225
PSI-352938
INX-189
GS-9256
G5-5885
Alisporivir (Dcbio 025)
¡
TMC-647055
El BMS-791 es preferentemente
o
Como se usa en el presente documento, el BMS-791325 también puede ser
20 Véase también las publicaciones en http://www1.eas1.eu/eas1201/program/Posters/Abstract680.htm y http://c1inicaltrials.gov/show/NCT00664625. Para GS-5885, véase las publicaciones en http://www.natap.org/2011 /EASUEASL_68.htm; http://www1.eas1.eu/easI2011/program/Posters/Abstract1097.htm y http://
25 clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01 353248.
Cualquier inhibidor del VHC o AAD descrito en el presente documento incluye sus formas salinas adecuadas cuando se usa en tratamientos terapéuticos o formulaciones farmacéuticas.
30 La siguiente tabla enumera ejemplos no limitantes de los regímenes de tratamiento de la presente divulgación. En cada régimen de tratamiento, los al menos dos AAD con o sin ritonavir se administran diariamente a un paciente con VHC bajo dicho tratamiento. Cada tratamiento es sin interferón. La administración de ribavirina se incluye en cada régimen.
35 Cada régimen de tratamiento también puede comprender opcionalmente administrar uno o
más AAD adicionales distintos al paciente. La duración de cada régimen de tratamiento puede durar, por ejemplo, y sin limitación, no más de 12 semanas, no más de 11 semanas, no más de 10 semanas, no más de 9 semanas, no más de 8 semanas, como alternativa no más de 7 semanas, como alternativa no más de 6 semanas, como alternativa no más de 5
5 semanas, como alternativa no más de 4 semanas y puede depender de la respuesta del paciente. En cualquier régimen proporcionado descrito a continuación, los fármacos pueden, por ejemplo y sin limitación, estar ca-formulados en una sola forma de dosificación sólida cuando cada uno tiene la misma frecuencia de dosificación.
10 Por ejemplo, dos o más fármacos en un régimen pueden ca-formularse en formas amorfas o dispersas molecularmente en una matriz que comprende un polímero hidrosoluble y opcionalmente un tensioactivo; en otro ejemplo, el agente terapéutico 1 y el ritonavir (RTV) se formulan en una forma amorfa o se dispersan molecularmente en una matriz que comprende un polímero hidrosoluble y opcionalmente un tensioactivo y el agente terapéutico
15 3 se combina con el compuesto 1 amorfo y RTV en una sola forma de dosificación sólida. En otro caso adicional, el Compuesto 1 y el RTV se formulan en una forma de dosificación diferente de la del agente terapéutico 3.
Tabla 1 20 Ejemplos no limitantes de regímenes de tratamiento sin interferón con dos o más AAD (con ribavirina** y con o sin ritonavir)
Régimen
Fármacos usados en el tratamiento Dosificaciones diarias totales adecuadas
1
Agente terapéutico 1*+ De 150 a 250 mg (pref. 150, 200, 250 mg)
Agente terapéutico 4
De 5 mg a 300 mg (pref. 25 mg)
2
Agente terapéutico 1*+ De 150 a 250 mg (pref. 150, 200, 250 mg)
Agente terapéutico 4+
De 5 mg a 300 mg (pref. 25 a 200 mg)
Agente terapéutico 2
De 300 a 1800 mg (pref. 400 u 800 mg)
3
Agente terapéutico 1*+ De 150 a 250 mg (pref. 150 mg o 250 mg)
Agente terapéutico 3+
De 50 mg a 1000 mg (pref. 400 mg)
Agente terapéutico 4
De 5 mg a 300 mg (pref. 25 mg a 200 mg, más pref. 25 mg)
4
Agente terapéutico 1*+ De 150 a 250 mg (150 mg. 200 mg o 250 mg)
Agente terapéutico 2
De 300 a 1800 mg (pref. 200 mg, 800 mg)
Régimen
Fármacos usados en el tratamiento Dosificaciones diarias totales adecuadas
5
Agente terapéutico 1*+ De 50 mg a 250 mg (pref. 50 mg o 250 mg)
Agente terapéutico 3
De 50 mg a 1000 mg (pref. 400 a 800 mg)
6
PSI-7977+ De 100 mg a 500 mg (pref. 200, 400 mg)
PSI-938
De 100 mg a 500 mg (pref. 300 mg)
7
8MS-790052+ De 10 mg a 200 mg (pref. 60 mg)
BMS-650032
De 300 mg a 1500 mg (pref. 120 mg )
8
GS-5885+ De 3 mg a 200 mg (pref. 30 mg a 90 mg)
GS-91900
De 30 mg a 90 mg (pref. 60 mg)
GS-9451
De 100 mg a 500 mg (pref. 200 mg)
9
GS-5885+ De 3 mg a 200 mg (pref. 30 a 90 mg )
GS-9451
De 100 mg a 500 mg (pref. 200 mg)
10
81-201335+ De 100 mg a 400 mg (pref. 120 mg o 240 mg)
BI-207127
De 300 mg a 3600 mg (pre!. 1200 mg a 2100 mg)
11
PSI-7977+ De 100 mg a 500 mg (pref. 400 mg)
TMC-435
De 25 mg a 200 mg (pref. 75 mg a 150 mg)
12
Telaprevir + De 1000 mg a 2500 mg (pref. 2250 mg)
VX-222
De 200 mg a 800 mg
13
Danoprevir*+ De 100 mg a 2000 mg (pref. 200 mg a 400 mg)
R7128
De 100 mg a 2000 mg (pref. 200 mg , 400 mg , 1000 mg o 2000 mg)
14
Danoprevir+ De 100 mg a 2000 mg (pref. 800 mg o 1000 mg , o 1800 mg o 2000 mg )
R7128
De 100 mg a 2000 mg (pref. 200 mg, 400 mg , 1000 mg o 2000 mg)
15
PSI-7977+ De 100 mg a 500 mg (pref. 400 mg)
Daclalasvir (8MS-790052)
10-200 mg (pref. 60 mg)
16
PSI-7977+ De 100 mg a 2000 mg (pref. 1800 mg o 2000 mg)
Asunaprevir (8MS-650032)
De 300 a 1500 mg (pref. 1200 mg)
Régimen
Fármacos usados en el tratamiento Dosificaciones diarias totales adecuadas
17
PSI-7977+ De 100 mg a 500 mg (pref. 400 mg)
Daclatasvir (BMS-790052)
De 10 a 200 mg (pref. 60 mg)
Asunaprevir (BMS-650032)
De 300 a 1500 mg (pre!. 1200 mg)
-
• Puede anadlrse ntonavlr o un equivalente adecuado a uno cualquiera de estos tratamientos como se describe y puede añadirse a cualquiera de estos tratamientos a una dosificación total diaria como se describe en la presente tecnología; preferentemente el ritonavir se co-formula con el agente terapéutico 1 o danoprevir; la dosis de ritonavir es preferentemente de 100 mg. Pref. = Preferido ** En cada régimen, preferentemente se usa ribavirina en una cantidad basada en peso
de 400 mg a 1400 mg (Pref. 1000-1200 mg)
Ejemplos no limitantes adicionales de regímenes de tratamiento sin interferón de acuerdo con la presente divulgación con dos o más AAD, con ribavirina y con o sin ritonavir o un equivalente adecuado, incluyendo lo siguiente: (a) agente terapéutico 1 a una dosis diaria total de 5 mg a 150 mg (pref. 5 mg, 25 mg , 50 mg o 100 mg) con ritonavir o un equivalente adecuado, y el agente terapéutico 4 a una dosis diaria total de 5 mg a 150 mg (pref. 5 mg, 25 mg, 50 mg o 100 mg); (b) Agente Terapéutico 1 a una dosis diaria total de 5 mg a 200 mg
(pre!. 5 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg) con ritonavir o un equivalente adecuado, Agente
Terapéutico 4 a una dosis diaria total de 5 mg a 200 mg (pref. 25 mg o 100 mg) y Agente
Terapéutico 2 a una dosis diaria total de 200 mg a 800 mg (pref. 400 mg u 800 mg); (e)
agente terapéutico 1 a una dosis diaria total de 5 mg a 150 mg (pref. 5 mg, 25 mg, 50 mg o 100 mg) con ritonavir o un equivalente adecuado, Agente Terapéutico 3 a una dosis diaria total de 100 mg a 600 mg (pref. 400 mg), y Agente Terapéutico 4 a una dosis diaria total de
5 mg a 300 mg (pre!. 25 mg a 200 mg , mas pref. 25 mg); (d) Agente Terapéutico 1 a una dosis diaria total de 5 mg a 150 mg (pre!. 5 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg) con ritonavir o un
equivalente adecuado y Agente Terapéutico 2 a una dosis diaria total de 200-800 mg ; (e) GS-5885 a una dosis diaria total de 3-200 mg (pref. 30-90 mg). GS-9190 a una dosis diaria
total de 30-90 mg (pre!. 60 mg), y GS-9451 a una dosis diaria total de 100-500 mg (pre!. 200 mg); (f) G5-5885 a una dosis diaria total de 3 mg a 200 mg (pref. 30 mg, 60 mg o 90 mg) y GS-9451 a una dosis diaria total de 100 mg a 500 mg (pre!. 200 mg ); (g) BI-201335 a una
dosis diaria total de 100 mg a 400 mg (pref. 120 mg , 240 mg), y 81-207127 a una dosis diaria
total de 300 mg a 3600 mg (pref. 1200 o 1500 mg, 1800 mg 02100 mg); (h) PSI-7977 a una dosis diaria total de 100 mg a 500 mg (pref. 100, 200 mg) y TMC-435 a una dosis diaria total
de 25 mg a 200 mg (pref. 75 mg . 100 mg o 150 mg); (i) telaprevir a una dosis diaria total de 1000 mg a 2500 mg (pref. 1500 mg o 2250 mg). yVX-222 a una dosis diaria total de 100 mg a 800 mg (pref. 100 mg. 200 mg. 400 mg. 600 mg o 800 mg); U) INX-189 a una dosis diaria total de 5 mg a 400 mg (pref. 50 mg, 100 mg 0200 mg), y daclatasvir (BMS-790052) a una dosis diaria total de 10 mg a 200 mg (pref. 60 mg); (k) INX-189 a una dosis diaria total de 5 mg a 400 mg (pref. 50 mg, 100 mg o 200 mg) y asunaprevir (BMS-650032) a una dosis diaria total de 300 mg a 1500 mg (pref. 1200 mg); y (1) INX-189 a una dosis diaria total de 5 mg a 400 mg (pre!. 50 mg, 100 mg o 200 mg ), daclatasvir (BMS-790052) a una dosis diaria
total de 10 mg a 200 mg (pref. 50 mg) y asunaprevir (BMS-550032) a una dosis diaria total de 300 mg a 1500 mg (pref. 1200 mg). En cualquiera de estos ejemplos, el ritonavir o un equivalente adecuado pueden añadirse a uno cualquiera de estos tratamientos como se describe y puede añadirse a cualquiera de estos tratamientos a una dosificación total diaria como se describe en la presente tecnología; preferentemente el ritonavir se ce-formula con el Agente Terapéutico 1 o danoprevir; la dosis de ritonavir es preferentemente de 100 mg. En estos ejemplos, preferentemente la ribavirina se usa en una cantidad basada en peso de
400 mg a 1400 mg (pref. 1000 a 1200 mg).
Los tratamientos de la presente divulgación pueden ser eficaces en el tratamiento de infección del VHC contra los genotipos 1, 2, 3, 4, 5, 6, del VHC incluyendo los subgenotipos, tales como 1a, 1b, 2a y 3a.
En general y dependiendo de las afecciones de los pacientes, la dosis diaria total de los AAD de la presente divulgación puede administrarse (bien como una dosis sencilla o dividida) en cantidades de aproximadamente 0,001 mg/kg a aproximadamente 200 mg/kg, de aproximadamente 0,001 mg/kg a aproximadamente 30 mg/kg, de aproximadamente 0,001 mg/kg a aproximadamente 30 mg/kg, o de aproximadamente 0,01 mg/kg, a aproximadamente 10 mg/kg (es decir, mg del compuesto o sal por kg de peso corporal) e incluye cualquiera de las cantidades o intervalos entre ellas, incluyendo, pero sin limitación,
incrementos de 0,001 mg/kg, 0,005 mg/kg , 0,01 mg/kg, 0,05 mg/kg, y factores múltiples de
los mismos (por ejemplo, 0,25x, 0,5x, 1x, 2x, 3x, 5x, 10x, 100x, etc.). Las dosificaciones adecuadas de los AAD de la presente tecnología incluyen, pero sin limitación de aproximadamente 25 mg a aproximadamente 2000 mg , de aproximadamente 25 mg a aproximadamente 1500 mg, de aproximadamente 25 mg a aproximadamente 1600 mg, de aproximadamente 25 mg a aproximadamente 1000 mg , de aproximadamente 25 mg a aproximadamente 800 mg, de aproximadamente 25 mg a aproximadamente 500 mg, de
aproximadamente 25 mg a aproximadamente 250 mg , de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 2000 mg, de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 1500 mg, de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 1600 mg , de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 1000 mg, de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 800 mg, de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 500 mg , de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 250 mg, e incluyen, pero sin limitación, por ejemplo, aproximadamente 25 mg, aproximadamente 30 mg, aproximadamente 35 mg, aproximadamente 40 mg, aproximadamente 45 mg, aproximadamente 50 mg, aproximadamente 55 mg, aproximadamente 60 mg, aproximadamente 65 mg, aproximadamente 70 mg, aproximadamente 80 mg, aproximadamente 90 mg, aproximadamente 95 mg, aproximadamente 100 mg, aproximadamente 110 mg, aproximadamente 120 mg, aproximadamente 130 mg, aproximadamente 140 mg, aproximadamente 150 mg, aproximadamente 160 mg, aproximadamente 165 mg, aproximadamente 170 mg, aproximadamente 180 mg, aproximadamente 190 mg, aproximadamente 200 mg, aproximadamente 210 mg, aproximadamente 220 mg, aproximadamente 230 mg, aproximadamente 250 mg, e incluyen cualquier incremento entre ellas incluyendo incrementos de aproximadamente 1 mg, aproximadamente 2 mg, aproximadamente 3 mg, aproximadamente 4 mg, aproximadamente 5 mg, aproximadamente 6 mg, aproximadamente 10 mg, aproximadamente 15 mg, aproximadamente 20 mg, aproximadamente 25 y múltiplos de los mismos (por ejemplo, 0,25x, 0,5x, 1x, 2x, 3x, 5x, 10x, 100x, etc.). Sin embargo se entenderá que el nivel de dosis específico para cualquier paciente particular dependerá de diversos factores incluyendo la actividad del compuesto específico empleado, la edad, peso corporal, salud general, sexo, dieta, tiempo de administración, vía de administración, tasa de excreción, combinación farmacológica y la gravedad de la enfermedad que se somete a terapia.
El inhibidor del citocromo P-450 puede administrarse en cualquier cantidad adecuada tal como, por ejemplo, en dosis de aproximadamente 0,3 mg/kg a aproximadamente 2 mg/kg o de aproximadamente 0,6 mg/kg a aproximadamente 1,5 mg/kg. Como ejemplos no limitan tes, el inhibidor del citocromo P-450 puede administrarse en una dosis diaria total de aproximadamente 25 mg a aproximadamente 300 mg o de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 250 mg, o de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 200 mg. En algunas realizaciones, el inhibidor del citocromo P-450 se administra en una dosis diaria total de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 400 mg, preferentemente de aproximadamente 100 mg . En algunas realizaciones, el inhibidor del citocromo P-450 se
administra en una cantidad de dosis diaria total de aproximadamente 25 mg. En algunas realizaciones, el inhibidor de citocromo P-450 se administra en una cantidad de dosis diaria total de aproximadamente 50 mg. En algunas realizaciones, el inhibidor del citocromo P-450 se administra en una cantidad de dosis diaria total de aproximadamente 75 mg. En algunas realizaciones, el inhibidor del citocromo P-450 se administra en una cantidad de dosis diaria total de aproximadamente 100 mg. En algunas realizaciones, el inhibidor del citocromo P450 se administra en una cantidad de dosis diaria total de aproximadamente 125 mg.
El uno o más AAD y ribavirina pueden administrarse, por ejemplo y sin limitación, simultánea
o secuencialmente, ya la misma frecuencia o a diferentes frecuencias. Por ejemplo, un AAD puede administrarse inmediatamente antes o después de la administración de otro AAD. Entre la administración de un AAD y el otro AAD puede existir un corto retraso o intervalo de tiempo. La frecuencia de administración también puede ser diferente. Por ejemplo, un primer AAD puede administrarse una vez al día y un segundo AAD puede administrarse dos veces
o tres veces al día. Por ejemplo, un primer AAD con o sin ritonavir puede administrarse una vez al día y un segundo AAD puede administrarse dos veces al día.
Los AAD de la presente divulgación pueden co-formularse en una forma de dosificación sencilla. Como ejemplos no limitantes de formas de dosificación adecuadas se incluyen formas de dosificación líquidas o sólidas. Por ejemplo, una forma de dosificación del Compuesto 1 como una forma de dosificación sólida se describe en la Publicación de Solicitud de Patente de Estados Unidos N° 2011/0312973, presentada el 8 de marzo de 2011 y titulada "Solid Compositions". Más preferentemente, la forma de dosificación es una forma de dosificación sólida en la que al menos uno de los AAD está en una forma amorfa, o muy preferentemente dispersada molecularmente en una matriz que comprende un polímero hidrosoluble farmacéuticamente aceptable y un tensioactivo farmacéuticamente aceptable. Los otros AAD también pueden estar en una forma amorfa o dispersados molecularmente en la matriz o formularse en una forma diferente (o formas diferentes) (por ejemplo, en una forma cristalina).
Los AAD de la presente divulgación pueden co-formularse en diferentes formas de dosificación. Se entenderá que la dosificación diaria total de los compuestos y composiciones para administrar las decidirá el médico tratante dentro del ámbito del buen criterio médico.
Debe entenderse que las realizaciones descritas anteriormente y los siguientes ejemplos se proporcionan a modo de ilustración no limitante. Diversos cambios y modificaciones dentro
del ámbito de las reivindicaciones anexas se pondrán de manifiesto para los expertos en la técnica a partir de la presente descripción.
Ejemplo 1. (Comparativo) Uso de la combinación de 2 AAD con ribavirina (RBV) para tratar
sujetos sin tratamiento previo infectados con el genotipo 1 del VHC Los sujetos no tratados previamente que tienen infección por VHC se trataron con un inhibidor de proteasa (en combinación con ritonavir), un inhibidor de polimerasa y ribavirina. El tratamiento fue sin interferón.
Los sujetos incluyeron 11 sujetos infectados con el genotipo 1 del VHC no cirróticos sin tratamiento previo entre 18 y 65 años de edad. Todos los sujetos tenían el genotipo IL28B
CC. Todos los sujetos completaron 12 semanas de terapia con el Compuesto 1 y ritonavir (Compuesto l /r) administrado en combinación con el Compuesto 3 y ribavirina (RBV). El Compuesto 1 (150 mg una vez al día (UVD» se administró con 100 mg UVD de ritonavir, 400 mg UVD del Compuesto 3, y cantidades basadas en el peso de RBV (1000-1200 mg/dia
administrado dos veces al día) en sujetos sin tratamiento previa infectados con el genotipo (GT) 1 del VHC.
Los niveles de ARN del VHC se midieron mediante el ensayo de TaqMan. Cinco de los once sujetos tenían ácido ribonucleico de la hepatitis C (ARN del VHC) < 25 Ul/ml (es decir, por debajo del límite de cuantificación) a las 2 semanas. Otros cinco sujetos tenían niveles indetectables de ARN del VHC a las 2 semanas. A la 3a semana, tres de los once sujetos tenían niveles de ARN del VHC menores de 25 Ul/ml y ocho sujetos tenían niveles indetectables de ARN del VHC. Diez de los once sujetos tenían niveles indetectables de ARN del VHC a las 4 semanas y un sujeto tenía un nivel de ARN del VHC menor de 25 Ul/ml. Los once sujetos tenían niveles indetectables de ARN del VHC a las 5 semanas. Los niveles de ARN del VHC permanecieron indetectables en todos los sujetos a la semana 6, 7, 8, 9, 10, 11 Y 12.Todos los sujetos tenían niveles indetectables de ARN del VHC a las 2 y 4 semanas postratamiento. A las 8 y 12 semanas postratamiento, un solo sujeto tuvo un ARN del VHC detectable (rebrote), y los 10 sujetos restantes no tuvieron ningún nivel detectable de ARN del VHC. Adicionalmente estos diez sujetos restantes se sometieron a ensayo a las 16 y 24 semanas postratamiento y todos ellos tuvieron niveles indetectables de ARN del VHC en ambos momentos. Uno de los diez sujetos restantes inesperadamente mostró ARN
del VHC detectable a la semana 36 postratamiento.
Ejemplo 2A. (Comparativo) Uso de combinación de 2-AAD con ribavirina para tratar sujetos sin tratamiento previo o no respondedores infectados con el genotipo 1 del VHC
5 Grupo 1. Se trataron sujetos previamente no tratados que tenían infección por VHC con un inhibidor de proteasa (en combinación con ritonavir), un inhibidor de polimerasa y ribavirina. El tratamiento fue sin interferón.
Se incluyeron 19 sujetos sin tratamiento previo entre 18 y 65 años de edad. Un sujeto
10 abandonó el estudio a la 3a semana. Los 18 sujetos restantes completaron las 12 semanas de la terapia con el Compuesto 1/r administrado en combinación con el Compuesto 2 y RBV. El Compuesto 1 (250 mg UVD) se administró con 100 mg UVD de ritonavir, 400 mg OVO del Compuesto 2 y RBV en sujetos sin tratamiento previo infectados con el GT1 del VHC.
15 Grupo 2. Se trataron sujetos previamente no tratados que tenían infección por VHC con un inhibidor de proteasa (en combinación con ritonavir), un inhibidor de polimerasa, y ribavirina. El tratamiento fue sin interferón.
Los sujetos incluyeron 14 sujetos sin tratamiento previo con edades entre 18 y 65 años. Un
20 sujeto abandonó el estudio a la semana 1. Después de esto, un total de 13 sujetos se sometieron a estudio. Los trece sujetos completaron las 12 semanas de la terapia con el Compuesto 1/r administrado en combinación con el Compuesto 2 y RBV. El Compuesto 1 (150 mg UVO) se administró con 100 mg de ritonavir UVO, 400 mg del compuesto 2 OVO Y RBV en sujetos sin tratamiento previo infectados con el GT1 del VHC.
25 Grupo 3. Se trataron no responded ores a peginterferón + ribavirina (P/RBV) con un inhibidor de proteasa (en combinación con ritonavir), un inhibidor de polimerasa, y ribavirina. El tratamiento fue sin interferón.
30 Los sujetos incluyeron 17 no respondedores a P/RBV con edades entre 18 y 65 años. Los sujetos se trataron con el Compuesto 1/r administrado en combinación con el Compuesto 2 y RBV durante 12 semanas. El Compuesto 1 (150 mg UVO) se administró con 100 mg UVO de ritonavir, 400 mg OVO del Compuesto 2 y RBV en no respondedores P/RBV infectados con el GT1 del VHC. Durante el tratamiento, cuatro pacientes tuvieron rebrotes y
35 abandonaron el estudio antes de la semana 7.
Las caracteristicas de la linea basal de los pacientes se muestran en la siguiente tabla. Tabla 2
Grupo 1
Grupo 2 Grupo 3
Genotipo (1a/1b)
17/2 11/3 16/1
IL28B: CC CT TT Ind etermi nado
10 7 2 O 5 7 2 O O 11 5 1
ARN del VHC de línea basal media (Iog UI/ml)
6,4 [4,1-7,2) 6,9 [3,1-7,5) 6,9 [6,0-7,8)
Resultados del Grupo 1. Diez de los diecinueve sujetos tenian ARN del VHC < 25 Ul/ml a las 2 semanas. Otros ocho tuvieron niveles indetectables de ARN del VHC a las 2 semanas. A la 33 semana, un sujeto abandonó, cuatro de los restantes 18 sujetos tuvieron niveles de ARN del VHC menores de 25 Ul/ml y catorce de los 18 sujetos restantes tuvieron niveles
10 indetectables de ARN del VHC. A la 4' semana, dieciséis de los 18 sujetos restantes tuvieron niveles indetectables de ARN del VHC; un sujeto tuvo ARN del VHC < 25 Ul/ml. A la semana 5, los 18 sujetos restantes tuvieron niveles indetectables de ARN del VHC. A la semana 6, diecisiete de los 18 sujetos restantes tuvieron niveles indetectables de ARN del VHC y un sujeto tuvo ARN del VHC < 25 UI/ml. A las semanas 7, 8, 9, 10, 11 Y 12, los 18
15 sujetos restantes tuvieron niveles indetectables de ARN del VHC (un sujeto no se sometió a ensayo en la semana 12). A las 2, 4, 8 Y 12 semanas postratamiento los 18 sujetos restantes (incluyendo el que no se sometió a ensayo la semana 12 durante el tratamiento) tuvieron niveles indetectables de ARN del VHC. A la semana 24 postratamiento, dieciséis de los 18 sujetos restantes se sometieron a ensayo y los diecisiete sujetos sometidos a ensayo
20 tuvieron niveles indetectables de ARN del VHC. La semana 24 postratamiento, los 18 sujetos restantes se sometieron a ensayo y se encontró que no tenían niveles detectables
de ARN del VHC.
Un estudio clínico mayor usando la misma combinación farmacológica mostró
25 aproximadamente 85-90 % de RVS4 y RVS12 después de un régimen de tratamiento de 12 10
semanas en pacientes sin tratamiento previo. Entre estos pacientes, las tasas de RVS4 y RVS12 (eliminados los fallos no virológicos) en pacientes con el genotipo 1a eran aproximadamente el 86 y 82 % respectivamente. Todas estas tasas de RVS4 y RVS12 se basaron en datos observados.
Resultados del Grupo 2. De los trece sujetos sometidos a ensayo, seis tuvieron ARN del VHC < 25 Ullml a las 2 semanas. Otros seis sujetos tuvieron niveles indetectables de ARN del VHC a las 2 semanas. A la semana 3, dos sujetos tuvieron niveles de ARN del VHC menores de 25 Ul/ml y diez sujetos tuvieron niveles indetectables de ARN del VHC. Once de los trece sujetos tuvieron niveles indetectables de ARN del VHC a las 4 semanas y dos tuvieron ARN del VHC < 25 Ul/ml. A las semanas 5, 6, 7, 8, 9 Y 10, los trece sujetos que se sometieron a ensayo tuvieron niveles indetectables de ARN del VHC. Un sujeto tuvo niveles detectables de ARN del VHC a la semana 11 (los 12 sujetos restantes tuvieron niveles indetectables de ARN del VHC en la semana 11 ), pero los niveles de ARN del VHC en ese sujeto, así como en todos los otros sujetos, eran indetectables a la semana 12. A las semanas 2, 4, 8 Y 12 postratamiento, los trece sujetos sometidos a ensayo (incluyendo los dos que habían tenido niveles detectables de ARN del VHC a la semana 11 durante el tratamiento) tuvieron niveles ¡ndetectables de ARN del VHC. A las 24 semanas postratamiento, doce de los trece sujetos se sometieron a ensayo y se encontró que no tenían niveles detectables de ARN del VHC.
Resultados del Grupo 3. Siete de los diecisiete sujetos sometidos a ensayo tuvieron ARN del VHC < 25 Ul/ml a las 2 semanas. Otros siete sujetos tuvieron niveles indetectables de ARN del VHC a las 2 semanas. Tres sujetos tuvieron niveles detectables de ARN del VHC a las 2 semanas. A la 3a semana, tres sujetos tuvieron niveles de ARN del VHC menores de 25 Ul/ml, doce sujetos tuvieron niveles indetectables de ARN del VHC y dos sujetos tuvieron niveles detectables de ARN del VHC. A la 4a semana, dos sujetos tuvieron niveles de ARN del VHC menores de 25 Ul/ml, trece sujetos tuvieron niveles indetectables de ARN del VHC y dos sujetos tuvieron niveles detectables de ARN del VHC. Dieciséis sujetos se sometieron a ensayo a las 5 semanas; trece sujetos tuvieron niveles indetectables de ARN del VHC y tres sujetos tuvieron niveles detectables del ARN del VHC. Quince sujetos se sometieron a ensayo a las 6 semanas; doce sujetos tuvieron niveles indetectables del ARN del VHC y tres sujetos tuvieron niveles detectables de ARN del VHC. Los trece sujetos que se sometieron a ensayo a las 7 semanas tuvieron niveles indetectables de ARN del VHC. Doce de los trece sujetos que se sometieron a ensayo a las 8 semanas tuvieron niveles detectables de ARN
del VHC; un sujeto tuvo niveles de ARN del VHC menores de 25 UI/ml. Los diez sujetos que se sometieron a ensayo a las 9 semanas tuvieron niveles indetectables de ARN del VHC. Doce de los trece sujetos que se sometieron a ensayo a las 9 semanas tuvieron niveles indetectables de ARN del VHC; un sujeto tuvo niveles detectables de ARN del VHC. Doce de los trece sujetos que se sometieron a ensayo a las 10 semanas tuvieron niveles indetectables de ARN del VHC; un sujeto tuvo niveles detectables de ARN del VHC. Once de los doce sujetos que se sometieron a ensayo a las 11 semanas tuvieron niveles indetectables de ARN del VHC; un sujeto tuvo niveles de ARN del VHC menores de 25 UI/ml. Diez de los doce sujetos que se sometieron a ensayo a la semana 12 del tratamiento tuvieron niveles indetectables de ARN del VHC; un sujeto tuvo niveles de ARN del VHC menor de 25 Ullml y otro sujeto tuvo niveles detectables de ARN del VHC. El sujeto que tuvo niveles de ARN del VHC menores de 25 UI/ml a la semana 12 del tratamiento tuvo rebrote a la semana 2 postratamiento. A las semanas 2 y 4 postratamiento, diez sujetos que tuvieron ARN del VHC indetectable a la semana 12 del tratamiento se sometieron a ensayo: ocho de los diez sujetos tuvieron niveles indetectables de ARN del VHC y los dos sujetos restantes tuvieron ARN del VHC detectable (rebrote). Los ocho sujetos que tenían ARN del VHC indetectable a las 2 y 4 semanas postratamiento se sometieron adicionalmente a ensayo a las 8 y 12 semanas postratamiento y se encontró que no tenían ARN del VHC detectabte.
Los diecisiete sujetos no responded ores del grupo 3 incluyeron 6 responded ores nulos y 11 respondedores parciales. Tres de los seis respondedores nulos y cinco de los once respondedores parciales consiguieron RVS12.
El estudio también mostró que el genotipo del hospedador IL28B parecía no tener un impacto significativo sobre RVS12 en este estudio (incluyendo los grupos 1,2 Y3).
Ejemplo 28. (Comparativo) Uso de combinaciones de 2 AAD con ribavirina para tratar sujetos sin tratamiento previo infectados con el genotipo 1, 2 o 3
Genotipo 1
Diez sujetos sin tratamiento previo infectados con el genotipo 1 del VHC se trataron con una combinación de 2 AAD con ribavirina. El tratamiento era sin interferón y se diseñó para una duración de 12 semanas. La combinación de 2 AAD incluyó el Compuesto 1/r (200/100 mg UVD) y el Compuesto 4 (25 mg UVD). La dosificación basada en peso de ribavirina varió de 1000 a 1200 mg dividido dos veces al día. A las semanas 5, 6 Y 7 del tratamiento, nueve de los diez sujetos mostraron ARN del VHC no detectable y el sujeto restante tuvo niveles de
ARN del VHC menor de 25 Ul/ml. A la semana 8 del tratamiento, cinco de los nueve sujetos se sometieron a ensayo y se demostró que no había ARN del VHC detectable. A las semanas 9 y 10 del tratamiento, cuatro de los cinco sujetos se sometieron a ensayo adicionalmente y se encontró que no tenía ARN del VHC detectable. A la semana 11 , dos de los cuatro sujetos se sometieron a ensayo y se encontró que no ten ían ARN del VHC detectable.
Ensayos adicionales demostraron que los diez sujetos iniciales a las semanas 8, 9, 10 Y 11 del tratamiento no tuvieron ARN del VHC detectable. La semana 12, nueve de los diez sujetos iniciales mostraron ARN del VHC indetectable y uno tuvo niveles de ARN del VHC menor de 25 Ullml. A la semana 2 postratamiento, los diez sujetos se sometieron a ensayo (incluyendo el que tenía niveles de ARN del VHC menores de 25 Ul/ml a la semana 12 del tratamiento) y ninguno de los diez sujetos mostró ARN del VHC detectable. A las 4,8 Y 12 semanas postratamiento, los diez sujetos se sometieron a ensayo y se encontró que no tenían ARN del VHC detectable. Ocho de los diez sujetos se sometieron a ensayo adicionalmente a la semana 24 postratamiento y se encontró que no tenían ARN del VHC detectable.
Un estudio clinico mayor usando la misma combinación farmacológica mostró una tasa de RVS4 de aproximadamente el 90 % y una tasa de RVS12 de aproximadamente el 83 % después de un régimen de tratamiento de 12 semanas en pacientes sin tratamiento previo. Entre estos pacientes, las tasas de RVS4 y RVS12 (eliminados fallos no virológicos) en pacientes con el genotipo 1 eran aproximadamente del 92 y 85 %, respectivamente. Todas estas tasas RVS4 y RVS12 se basaron en datos observados.
Genotipo 2
Se trataron diez sujetos previamente no tratados infectados con el genotipo 2 del VHC con el mismo régimen de este ejemplo. A la semana 4 del tratamiento, los diez sujetos se sometieron a ensayo y se no observó ARN del VHC detectable. A las semanas 5 y 6 del tratamiento, los diez sujetos se sometieron a ensayo y no se encontró ARN del VHC detectable. A las semanas 9-11 del tratamiento, los diez sujetos se sometieron a ensayo adicionalmente y nueve de ellos no mostraron ARN del VHC detectable y un sujeto mostró niveles de ARN del VHC menores de 25 Ul/ml. A la semana 12 del tratamiento, nueve de los diez sujetos iniciales se sometieron a ensayo, se encontró que ocho de los nueve sujetos no tenian ARN del VHC detectable y uno mostró ARN del VHC detectable.
Se confirmó rebrote del sujeto que mostraba ARN del VHC detectable en la semana 12 del tratamiento a la semana 2 postratamiento. Ocho de los diez sujetos iniciales también se sometieron a ensayo a la semana 2 post-tratamiento y no se encontró ARN del VHC detectable, ocho de los diez sujetos iniciales se sometieron a ensayo adicionalmente a las semanas 4, 8 y 12 post-tratamiento y se encontró que no tenían ARN del VHC detectable; y tres de los diez sujetos iniciales se sometieron a ensayo adicionalmente a la semana 24 postratamiento y se encontró que no ten ían ARN del VHC detectable.
Genotipo 3
De manera similar, diez sujetos previamente no tratados infectados con el genotipo 3 del VHC se trataron con el mismo régimen de este ejemplo. A la semana 5 del tratamiento, dos sujetos tuvieron recaída viral; siete de los ocho sujetos restantes no tuvieron ARN del VHC detectable; y uno de los ocho sujetos restantes tuvo niveles de ARN del VHC menores de 25 UI/ml. A la semana 12 del tratamiento, y entre los ocho sujetos sin rebrote, un sujeto abandonó el estudio, otro mostró ARN del VHC detectable y se encontró que los seis restantes no tenian ARN del VHC detectable.
A las semanas 2, 4 Y 8 postratamiento, dos sujetos más parecían tener rebrote y seis sujetos no tuvieron ARN del VHC detectable. Las semanas 14 y 24 postratamiento se encontró que cinco sujetos tenían ARN del VHC detectable.
Uno de los dos sujetos que tenían recaída viral a la semana 5 del tratamiento se trató con una combinación de peginterferón y ribavirina (P/RBV) comenzando a la semana 12. Después de cuatro semanas del tratamiento con P/RBV, el sujeto se sometió a ensayo y se encontró que no tenía ARN del VHC detectable.
Ejemplo 2C. (Comparativo) Uso de una combinación 2 AAD con ribavirina para tratar sujetos que ya habían sido tratados infectados con el genotipo 1 Seis sujetos que ya habían recibido tratamiento con infección del genotipo 1 del VHC se trataron con una combinación de 2 AAD con ribavirina durante 12 semanas. El tratamiento carecía de interferón. La combinación de 2 AAD incluía el Compuesto 1/r (200/100 mg UVD) y el Compuesto 4 (25 mg UVD). La dosificación basada en peso de ribavirina varió de 1000 a 1200 mg dividido dos veces al día. Estos pacientes previamente se habían expuesto a un terapia convencional de interferón/ribavirina pero no respondieron a la misma
(respondedores nulos a interferón).
A la 6a semana del tratamiento, ninguno de los seis sujetos mostró ARN del VHC detectable. A la semana 8 del tratamiento, los seis sujetos se sometieron a ensayo y, entre ellos, cinco no mostraron ARN del VHC detectable y uno tuvo niveles de ARN del VHC menor de 25 UI/ml. A las semanas 10 y 12 del tratamiento, los seis sujetos se sometieron a ensayo y se observó que no había ARN del VHC detectable.
A las 2 y 4 semanas postratamiento, los seis sujetos se sometieron a ensayo, uno tuvo rebrote y se encontró que los cinco sujetos restantes no tenían ARN del VHC detectable. A la semana 8 y 12 postratamiento, los cinco sujetos sin rebrote se sometieron a ensayo adicionalmente y se encontró que no tenían ARN del VHC detectable.
Un estudio clínico más prolongado usando la misma combinación farmacológica mostró tasas de aproximadamente 85 %-90 % de RVS4 y RVS12 después de un régimen de tratamiento de 12 semanas en respondedores nulos a interferón. Entre estos pacientes, las tasas de RVS4 y RVS12 (eliminados fallos no virológicos) en pacientes con el genotipo 1a eran de aproximadamente el 80 %. Todas estas tasas de RVS4 y RVS12 se basaron en datos observados.
Ejemplo 20. (Comparativo) Uso de una combinación de 3 AAD con ribavirina para tratar sujetos sin tratamiento previo o previamente tratados infectados con el genotipo 1
Pacientes sin tratamiento previo
Seis sujetos sin tratamiento previo que tenían infección con el genotipo 1 del VHC se trataron con una combinación de 3 AAD con ribavirina durante 8 semanas. El tratamiento carecía de interferón. La combinación de 3 AAD incluía Compuesto 1/R (150/100 mg UVD), Compuesto 2 (400 mg DVD), y Compuesto 4 (25 mg UVD). La dosificación basada en peso de ribavirina variaba de 1000 a 1200 mg dividida dos veces al día. A la semana 8 del tratamiento, ninguno de los seis sujetos tuvo ARN del VHC detectable. A las semanas 2, 4, 8,12 y 24 postratamiento, ninguno de los seis sujetos tuvo ARN del VHC detectable.
Nueve sujetos sin tratamiento previo que tenían infección por genotipo 1 del VHC se trataron con una combinación de 3 AAD con ribavirina durante 12 semanas. El tratamiento carecia de interferón. La combinación de 3 AAD incluía Compuesto 1/r (150/100 mg UVD 0100/100 mg UVD), Compuesto 2 (400 mg DVD) y Compuesto 4 (25 mg UVD). La dosificación basada
en peso de ribavirina varió de 1000 a 1200 mg dividida dos veces al día . A la semana 8 del tratamiento, ninguno de los nueve sujetos tuvo ARN del VHC detectable. A la semana 12 del tratamiento, los nueve sujetos se sometieron a ensayo y no se encontró ARN del VHC detectable. A las 2, 4, 8, 12 Y 24 semanas postratamiento, los nueve sujetos se sometieron adicionalmente a ensayo y no mostraron niveles detectables de ARN del VHC.
Un estudio clínico más prolongado usando la misma combinación farmacológica mostró tasas de aproximadamente 95 % de RVS4 y RVS12 después de un régimen de tratamiento de 12 semanas en pacientes sin tratamiento previo y tasas de aproximadamente 85-90 % de RVS4 y RVS12 después de un régimen de tratamiento de 8 semanas en pacientes sin tratamiento previo. Entre estos pacientes, las tasas de RVS4 y RVS12 (eliminados fallos no virológicos) en pacientes con el genotipo 1a eran de aproximadamente 98 % después de un régimen de tratamiento de 12 semanas y aproximadamente 85-90 % después de un régimen de tratamiento de 8 semanas. Todas estas tasas de RVS4 y RVS12 se basaron en datos observados.
Pacientes que ya habían recibido tratamiento
Diez sujetos que ya habian recibido tratamiento con infección del genotipo 1 del VHC se trataron con una combinación de 3 AAD con ribavirina: cuatro sujetos se trataron durante 12 semanas, un sujeto se trató durante un tratamiento de 16 semanas y los cinco sujetos restantes se trataron durante un tratamiento de 24 semanas. El tratamiento carecía de interferón. La combinación de 3 AAD incluía Compuesto 1/r (150/100 mg UVD o 100/100 mg UVO), Compuesto 2 (400 mg OVO), y el Compuesto 4 (25 mg UVO). La dosificación basada en peso de ribavirina variaba de 1000 a 1200 mg dividido dos veces al día. Estos pacientes se habían sometido previamente a terapia convencional de interferón/ribavirina pero no fueron sensibles (responded ores nulos a interferón).
A las semanas 6, 8, 10 Y 12 del tratamiento, los diez sujetos mostraron ARN del VHC no detectable.
A las semanas 2, 4, 8 Y 12 postratamiento se encontró que ninguno de los cuatro sujetos en el régimen de tratamiento de 12 semanas tenían ARN del VHC detectable; y dos de los cuatro sujetos se sometieron a ensayo adicionalmente a la semana 24 postratamiento y no se encontró ARN del VHC detectable. A las semanas 2, 4, 8 Y 12 postratamiento, se encontró que el sujeto en el régimen de tratamiento de 16 semanas no tenía ARN del VHC
detectable. Los cinco sujetos en el régimen de tratamiento de 24 semanas se sometieron a ensayo a las semanas 2 y 4 postratamiento y se encontró que no tenían ARN del VHC detectable; y cuatro de los cinco sujetos se ensayaron adicionalmente a la semana 8 postratamiento y se observó que no tenian ARN del VHC detectable y uno de los cinco sujetos se sometió a ensayo adicionalmente a la semana 12 postratamiento y se encontró que no tenía ARN del VHC detectable.
Un estudio clínico mayor usando la misma combinación farmacológica mostró unas tasas de aproximadamente 90-95 % de RVS4 y RVS12 después de un régimen de tratamiento de 12 semanas en responded ores nulos a interferón. Entre estos pacientes, las tasas RVS4 y RVS12 (eliminados fallos no virológicos) en pacientes con genotipo 1a eran de aproximadamente 85-90 %. Todas estas tasas de RVS4 y RVS12 se basaron en datos observados.
Ejemplo 3. (Comparativo) Concentraciones sinérgicas del Compuesto 1 y Compuesto 2 en un ensayo de replicón del VHC del genotipo 1 b. Los Ejemplos 3-5 son para ilustrar y no para limitar el alcance de la presente descripción de ninguna manera. Sin querer ligarse a ninguna teoría, los efectos sinérgicos inesperados de combinar diferentes clases de inhibidores del VHC (por ejemplo, una combinación de un inhibidor de proteasa (tal como el Compuesto 1) Y un inhibidor de polimerasa (tal como el Compuesto 2), o una combinación de un inhibidor de proteasa (tal como el Compuesto 1) Y un inhibidor de NS5A (tal como el Compuesto 4» puede contribuir a la eficacia de terapias libres de interferón de corta duración de la presente tecnología.
Materiales: Una línea celular de replicón derivó de la línea celular de hepatoma humano Huh7. Esta derivaba del genotipo 1b del VHC (Con1) y es un replicón subgenómico bicistrónico, esencialmente similar al descrito en Science 285 (5424): 110-3 (1999). El primer cistrón de la construcción contiene un marcador de selección indicador de luciferasa de luciérnaga y una neomicin fosfotransferasa. Las células del replicón se mantuvieron en medio de Eagle modificado por Dulbecco (DMEM) que contenía 100 Ul/ml de penicilina, 100 mg/ml de estreptomicina (Invitrogen), 200 mg/ml de G418, un antibiótico aminoglucósido (Invitrogen) y suero bovino fetal (SBF) al 10 % a 37 oC y 5 % de C02.
Cultivo de células de replicón: las células de replicón se sembraron a una densidad de 5000
células por pocillo de una placa de 96 pocillos en DMEM 100 ~I que contenia SBF al 5 %. Al
dia siguiente los Compuestos 1 y 2 se diluyeron en dimetilsulfóxido (DMSO) para generar una reserva 200X en una serie de 6 diluciones dobles. Las series de dilución se diluyeron después adicionalmente 100 veces en el medio que contenia SBF al 5 %.
Estudios de combinación: se realizaron estudios de combinación para evaluar los efectos de interacción del Agente Terapéutico 1 y Agente Terapéutico 2 en el ensayo de replicón descrito anteriormente. La finalidad de estos estudios era determinar si hay dosis o concentraciones de cada compuesto en las que se demuestra la sinergia o antagonismo con el otro compuesto. Tres experimentos con tres placas en cada experimento se realizaron en tres días separados. Seis concentraciones del Compuesto 1 en solitario y seis concentraciones del Compuesto 2 en solitario se ensayaron en cada placa. Además, se ensayaron 36 combinaciones de concentraciones de los dos compuestos en cada placa. La variable analizada fue la fracción de inhibición de la señal de la luciferasa.
Las diluciones de cada compuesto se combinaron con las diluciones del otro compuesto en un patrón de tablero de ajedrez. Las concentraciones ensayadas se seleccionaron para garantizar que la CEso de cada compuesto en solitario está en la mitad del intervalo de la dilución en serie. El medio con inhibidor (o inhibidores) se añadió a las placas de cultivo celular que ya contenían 100 JlI de DMEM con SBF al 5 %. Las células se incubaron en una incubadora de cultivo tisular a 37 oC y COz al 5 % durante tres días. Los efectos inhibidores de los compuestos sobre la replicación del VHC se determinaron midiendo la actividad de un gen indicador de luciferasa usando un kit del sistema de ensayo de luciferasa (Promega) siguiendo las instrucciones del fabricante. A cada pocillo se añadió tampón de lisis Passive (30 ~d , Promega) y las placas se incubaron durante 15 minutos con balanceo para lisar las
células. Se añadió solución de luciferina (100 ~ll , Promega) a cada pocillo y se midió la actividad luciferasa usando un luminómetro Victor 11 (Perkin-Elmer). Para determinar la CEso, los datos de inhibición de luciferasa se analizaron usando el programa informático GraphPad Prism 4. Se realizaron tres experimentos con tres copias por experimento. Los resultados de porcentaje de inhibición se analizaron con respecto a sinergia, aditividad y antagonismo de acuerdo con el modelo de Pritchard y Shipman (Antiviral Research 14: 181-206 (1990)).
Análisis de combinación: Prichard y Shipman propusieron una estrategia directa para resolver este problema de interacción fármaco-fármaco. El método podía calcular los efectos aditivos teóricos directamente partir de curvas de respuesta a la dosis individuales determinadas en el ensayo. La aditividad teórica calculada se comparó después con la
superficie de respuesta a dosis experimental y posteriormente se restó para revelar cualquier área de interacción aberrante. Para calcular los efectos aditivos teóricos se utilizó la siguiente ecuación:
z = X + Y (1 -X) = X + Y -XY. en la que Z es la inhibición total producida por la combinación de los fármacos X y Y, representando X y Y la inhibición producida por los fármacos X y Y en solitario respectivamente.
Se calculó una diferencia entre la fracción de inhibición real observada y el valor previsto para cada combinación de concentración para cada placa en cada experimento para determinar si el efecto combinado observado era mayor que el efecto aditivo teórico Z calculado a partir de la ecuación anterior. Para cada combinación de concentración, las copias (a través de todas las placas y experimentos) se usaron para calcular una diferencia media entre la fracción observada y la prevista de inhibición, su error típico y su intervalo de confianza al 95 % de dos caras.
La sinergia o antagonismo de una combinación de concentración se determinó basándose en las siguientes 2 reglas: en primer lugar, se calculó el le al 95 % de la diferencia media entre la fracción observada y la prevista de inhibición a cada combinación de concentración. Si el límite inferior del IC al 95 % es mayor que cero, entonces se consideraría que la combinación farmacológica tiene un efecto sinérgico. Si el límite superior del IC al 95 % es menor de cero, entonces se consideraría que la combinación farmacológica tiene un efecto antagonista; de otro modo, no hay antagonismo o sinergia significativo a esta combinación de concentración.
En segundo lugar, el efecto sinérgico o antagonista debe tener su diferencia media relativa, la diferencia media absoluta dividida entre su inhibición media observada correspondiente, mayor del 1 %. Haciendo esto, se podrían excluir pequeñas diferencias de significación estad ística producidas por una varianza muy pequeña.
Combinación del Agente Terapéutico 1 y Agente Terapéutico 2: los efectos inhibidores sobre los replicones producidos por cada fármaco en solitario o en combinación con el otro a concentraciones hasta diez veces por encima de la CEso se examinaron en el replicón del genotipo 1b (Con1) utilizando un patrón de titulación en tablero de ajedrez (diluciones en serie de factor 2) en un ensayo antiviral convencional de tres días. Las concentraciones
ensayadas se seleccionaron para garantizar que los valores CEso de los compuestos estaban en el medio del intervalo de dilución en serie. Para el Compuesto 1, las concentraciones variaban de 0,031 nM a 1,0 nM. Para el Compuesto 2, las concentraciones variaban de 0,125 nM a 4,0 nM. La sinergia, aditividad y antagonismo se evaluaron usando el modelo de Pritchard y Shipman.
Resultados: Los resultados de este análisis de ensayo se ilustran en las Figuras 1 y 2 Y en la Tabla 3. En la representación gráfica de superficie 3-D en la Figura 1, las desviaciones a partir de las interacciones esperadas entre el Compuesto 1 y el Compuesto 2 son exclusivamente aditivas a concentraciones asociadas con un plano horizontal al °%. Las interacciones sinérgicas entre el Compuesto 1 y el Compuesto 2 aparecen como un pico por encima del plano horizontal con una altura correspondiente al porcentaje por encima de la aditividad calculada. Las interacciones antagonistas entre el Compuesto 1 y el Compuesto 2 aparecían como un foso o depresión por debajo del plano horizontal con un valor negativo lo que significa el porcentaje por debajo de la aditividad calculada. Las interacciones sinérgicas aparecen como gris oscuro, las interacciones aditivas aparecen en blanco y las interacciones antagonistas aparecen punteadas.
Como se ilustra en la representación de superficie 3-D de la Figura 1 y en la representación de contorno de la Figura 2, existe un efecto aditivo o sinérgico en la mayoría de las concentraciones del Compuesto 1 y Compuesto 2. En particular, hay una región de concentración que muestra sinergia en la mayoría de las concentraciones del Compuesto 1 ya las concentraciones de dosis bajas a intermedias del Compuesto 2.
La siguiente Tabla 3 enumera combinaciones de las concentraciones del Compuesto 1 yel Compuesto 2 con efectos sinérgicos o antagonistas estadísticamente significativos basándose en el análisis del modelo de Prichard y Shipman. Para cada combinación de concentraciones, la Tabla 3 incluye la diferencia media en la fracción de inhibición observada y prevista, la desviación o error típico de la diferencia media, y los límites superior e inferior del intervalo de confianza al 95 %.
De acuerdo con la Tabla 3, todas las combinaciones del Compuesto 1 y Compuesto 2 enumeradas en la tabla tienen efectos sinérgicos estadísticamente significativos.
Los resultados presentados en las Figuras 1 y 2 Y en la Tabla 3 demuestran que la
combinación del Agente Terapéutico 1 y Agente Terapéutico 2 consigue aditividad o sinergia a la mayoría de las combinaciones de concentración de los dos agentes. Considerados en su conjunto, estos resultados de replicón in vitro sugieren que el Agente Terapéutico 2 debe producir un efecto antiviral significativo en pacientes cuando se administra en combinación con el Agente Terapéutico 1 en pacientes infectados por el VHC.
Tabla 3
Diferencia
media en la
Error típico Límite de Límite de
Compuesto
Compuesto
fracción de de la confianza confianza al
2 nM
1 nM inhibición: diferencia a195% 95 %
observado-
media inferior superior
predicho
0,125
0,12500 0,06176 0,023352 0,007912 0,1 1561
0,125
0,25000 0,05321 0,022199 0,002024 0,10440
0,125
0,50000 0,01176 0,002680 0,005583 0,01794
0,250
0,25000c 0,06626 0,020630 0,018692 0,11384
0,250
0,50000 0,01061 0,002677 0,004438 0,01679
0,500
0,06250 0,04373 0,014897 0,009375 0,07808
0,500
0,12500 0,10416 0,026757 0,042454 0,16586
0,500
0,25000 0,09327 0,019859 0,047471 0,13906
0,500
0,50000 0,01422 0,003333 0,006535 0,02191
1,00
0,06250 0,06696 0,020488 0,019715 0,11421
1,00
0,12500 0,14103 0,021289 0,091939 0,19013
1,00
0,25000 0,016762 0,071617 0,11 027 0,14892
1,00
0,50000 0,01365 0,002312 0,008315 0,01898
2,00
0,06250 0,05974 0,007690 0,042004 0,07747
2,00
0,12500 0,10032 0,011 820 0,073066 0,12758
2,00
0,25000 0,07117 0,009428 0,049428 0,09291
4,00
0,03125 0,03235 0,003950 0,023236 0,04145
4,00
0,06250 0,05141 0,004313 0,041470 0,06136
4,00
0,12500 0,06572 0,004692 0,054901 0,07654
4,00
0,25000 0,03452 0,004775 0,023509 0,04553
Ejemplo 4. (Comparativo) Concentraciones sinérgicas del Compuesto 1 y Compuesto 4 en
68 10
el ensayo con replicón del VHC genotipo 1 b. Materiales: La línea celular de replicón derivó de la línea celular de hepatoma humano Huh7. Esta derivaba del genotipo 1 b del VHC (Con1) y es un replicón subgenómico bicistrónico, esencialmente similar a los descritos en Science 285 (5424): 110-3 (1999). El primer cistrón de la construcción contiene un marcador de selección indicador de luciferasa de luciérnaga y una neomicin fosfotransferasa. Las células del replicón se mantuvieron en medio de Eagle modificado por Dulbecco (DMEM) que contenía 100 Ul/ml de penicilina, 100 mg/ml de estreptomicina (Invitrogen), 200 mg/ml de G418, un antibiótico aminoglucósido (lnvitrogen) y suero bovino fetal (SBF) al 10 % a 37 oC y 5 % de C02.
Cultivo de células de replicón: las células de replicón se sembraron a una densidad de 5000 células por pocillo de una placa de 96 pocillos en 1 00 ~d de DMEM que contenía SBF al 5 %. Al día siguiente los Compuestos 1 y 2 se diluyeron en dimetilsulfóxido (DMSO) para generar una reserva 200X en una serie de factor de dilución 6. Las series de dilución se diluyeron después adicionalmente 100 veces en el medio que contenía SBF al5 %.
Estudios de combinación: se realizaron estudios de combinación para evaluar los efectos de interacción del Agente Terapéutico 1 y Agente Terapéutico 4 en el ensayo de replicón descrito anteriormente. La finalidad de estos estudios era determinar si hay dosis o concentraciones de cada compuesto en las que se demuestra la sinergia o antagonismo con el otro compuesto. Se realizaron tres experimentos con tres placas en cada experimento en tres d ¡as separados. Se ensayaron seis concentraciones del Compuesto 1 en solitario y seis concentraciones del Compuesto 2 en solitario en cada placa. Además, se ensayaron 36 combinaciones de concentraciones de los dos compuestos en cada placa. La variable analizada fue la fracción de inhibición de la señal de la luciferasa.
Las diluciones de cada compuesto se combinaron con las diluciones del otro compuesto en un patrón de tablero de ajedrez. Las concentraciones ensayadas se seleccionaron para garantizar que la CEso de cada compuesto en solitario fuera la mitad del intervalo de la dilución en serie. El medio con inhibidor (o inhibidores) se añadió a las placas de cultivo celular que ya contenían 100 JlI de DMEM con SBF al 5 %. Las células se incubaron en una incubadora de cultivo tisular a 37 oC y CO2 al 5 % durante tres días. Los efectos inhibidores de los compuestos sobre la replicación del VHC se determinaron midiendo la actividad de un gen indicador de luciferasa usando un kit del sistema de ensayo de luciferasa (Promega) siguiendo las instrucciones del fabricante. A cada pocillo se añadió tampón de lisis Passive
5
(30 ¡..LI , Promega) y las placas se incubaron durante 15 minutos con balanceo para lisar las células. Se añadió solución de luciferina (100 ¡..LI, Promega) a cada pocillo y se midió la actividad luciferasa usando un luminómetro Victor 11 (Perkin-Elmer). Para determinar la CEso, los datos de inhibición de luciferasa se analizaron usando el programa informático GraphPad Prism 4. Se realizaron tres experimentos con tres copias por experimento . Los resu ltados de porcentaje de inhibición se analizaron con respecto a sinergia, aditividad y antagonismo de acuerdo con el modelo de Pritchard y Shipman (Antiviral Research 14: 181-206 (1990)).
1°
Análisis de combinación: Para el presente ejemplo se usó el enfoque de Prichard y Shipman para calcular efectos aditivos teóricos (descrito en el ejemplo 3).
15
Se ca lculó la diferencia entre la fracción de inhibición real observada y el valor previsto para cada combinación de concentración para cada placa en cada experimento para determinar si el efecto combinado observado era mayor que el efecto aditivo teórico Z calculado a partir de la ecuación de Prichard y Shipman. Para cada combinación de concentración, las copias (a través de todas las placas y experimentos) se usaron para calcular una diferencia media entre la fracción observada y la prevista de inhibición, su error típico y su intervalo de confianza al 95 % de dos caras.
20
La sinergia o antagonismo de una combinación de concentración se determinó basándose en las mismas normas expuestas en el Ejemplo 3.
25 30
Combinación del Agente Terapéutico 1 y Agente terapéutico 4: Los efectos inhibidores en replicón producidos por cada fármaco en solitario o en combinación con el otro a concentraciones de hasta diez veces por encima de la CEso se examinaron en el replicón del genotipo 1 b (Con 1) usando un patrón de titulación en tablero de ajedrez (diluciones en serie de factor dos) en el ensayo antiviral de tres días convencional. Las concentraciones ensayadas se seleccionaron para garantizar que los valores CEso de los compuestos estuvieran en el centro del intervalo de la dilución en serie. Para el Compuesto 4, las concentraciones variaban de 0,0002 nM a 0,0063 nM y para el Compuesto 1, las concentraciones variaban de 0,023 nM a 0,75 nM. La sinergia, aditividad y antagonismo se evaluaron usando el modelo de Pritchard y Shipman.
35
Resultados: Los resultados de este análisis del ensayo se ilustran en las Figuras 3 y 4 Y en la Tabla 4. En la representación de superficie 3-D de la Figura 3, las desviaciones de las
interacciones esperadas entre el Compuesto 1 y Compuesto 4 son exclusivamente aditivas a concentraciones asociadas con un plano horizontal al O %. Las interacciones sinérgicas entre el Compuesto 1 y el Compuesto 4 aparecían como un pico por encima del plano horizontal con una altura correspondiente al porcentaje por encima de la aditividad calculada . Las interacciones antagonistas entre el Compuesto 1 y el Compuesto 4 aparecían como un foso o depresión por debajo del plano horizontal con un valor negativo lo que significa un porcentaje por debajo de la aditividad calculada. Las interacciones sinérgicas aparecen como sombras de color gris oscuro, las interacciones aditivas aparecen en blanco y las interacciones antagonistas aparecen punteadas.
Como se ilustra en la representación de superficie 3-D de la Figura 3 y en la representación contorno de la Figura 4, existe un efecto aditivo o sinérgico a la mayoría de las concentraciones del Compuesto 1 y el Compuesto 4. En particular, hay una región de concentración que muestra sinergia a las concentraciones de dosis más bajas del Compuesto 4 y a concentraciones de dosis intermedias del Compuesto 1.
La siguiente Tabla 4 enumera combinaciones de concentraciones del Compuesto 1 y Compuesto 4 con efectos sinérgicos o antagonistas estadísticamente significativos basándose en el análisis del modelo de Prichard y Shipman. Para cada combinación de concentraciones, la Tabla 4 incluye la diferencia media en la fracción de inhibición observada y prevista, la desviación típica o error de la diferencia media y los límites superior e inferior del intervalo de confianza al 95 %.
De acuerdo con la Tabla 4, la mayoría de las combinaciones del Compuesto 1 y Compuesto 4 indicadas en la tabla tiene efectos sinérgicos estadísticamente significativos. Se observó una pequeña cantidad de antagonismo a las concentraciones más bajas del Compuesto 1.
Los resultados presentados en las Figuras 3 y 4 Y en la Tabla 4 demuestran que la combinación del Agente Terapéutico 4 y el Agente TerapéutiCO 1 consigue aditividad en la mayoría de las combinaciones de concentraciones de los dos agentes y consigue sinergia a determinadas combinaciones de concentraciones, en particular, a concentraciones bajas del Agente Terapéutico 4 y concentraciones intermedias del Agente Terapéutico 1. Considerados en su conjunto, estos resultados de replicones in vitro sugieren que el Agente Terapéutico 4 debe producir un efecto antiviral significativo en pacientes cuando se administra en combinación con el Agente Terapéutico 1 en pacientes infectados con el VHC.
Tabla 4
Compuesto
Compuesto
Diferencia Error Límite de Límite de
4nM
1 nM media en la típico de confianza confianza
fracción de
la a195% a195%
inhibición:
diferencia inferior superior
observado-
media
predicho
0,000197
0,375000 0,09895 0,033975 0,02060 0,17729
0,000394
0,187500 0,16900 0,038934 0,07922 0,25878
0,000394
0,375000 0,11401 0,027710 0,0501 0,17791
0,000788
0,187500 0,15349 0,038860 0,06388 0,24310
0,000788
0,375000 0,09992 0,027266 0,03704 0,16279
0,001575
0,023438 -0,08326 0,027126 -0,14582 -0,02071
0,001575
0,046875 -0,17913 0,026099 -0,11 894 -0,05876
0,001575
0,187500 0,07958 0,020080 0,03328 0,12588
0,003150
0,023438 -0,10156 0,018406 -0,14401 -0,05912
0,003150
0,046875 -0,08091 0,014615 -0,11462 -0,04721
Ejemplo 5. (Comparativo) Reducción de células infectadas por VHC con combinaciones de los Agentes Terapéuticos 1, 2 Y 4
5 Para cuantificar la frecuencia de las colonias de replicón resistentes seleccionadas por el Agente Terapéutico 1, Agente Terapéutico 2, Agente Terapéutico 4 o diversas combinaciones de estos agentes, se utilizó la línea celular de replicón subgenómica estable derivada del genotipo 1 a del VHC (H77; número de registro Genbank AF011751). La construcción del replicón era bicistrónica y la línea celular se generó introduciendo las
10 construcciones en lineas celulares derivadas de la línea celular de hepatoma humano Huh
7. El replicón también tenía un indicador de luciferasa de luciérnaga y un marcador de selección de neomicina fosfotransferasa (Neo). Las dos regiones codificantes, separadas por la proteasa FMDV 2a, comprenden el primer cistrón de la construcción de replicón bicistrónico, conteniendo el segundo cistrón la región codificante de NS3-NS5B del VHC con
15 la adición de mutaciones adaptativas E1202G, K1691R, K2040R y 822041. Esta línea celular de replicón del VHC se mantuvo en medio de Eagle modificado por Dulbecco (DMEM; Invitrogen) que contenía suero bovino fetal al 10 % (v/v), 100 UI/ml de penicilina, 100 I-lg/ml de estreptomicina y 200 Jlg/ml de G418 (todos de Invitrogen). Las células de replicón 1 a-H77 (105-106) se sembraron en placas de cultivo celular de 150 mm y se
cultivaron en presencia de G418 (400 ¡..Lg/ml) y Compuesto 1, Compuesto 2 y/o Compuesto 4 a concentraciones que eran o bien 10 veces (10X) o 100 veces (100X) por encima del valor CE50 para la línea celular del replicón del genotipo 1a del VHC. Los valores CE50 del Compuesto 1, Compuesto 2 y Compuesto 4 usados para este experimento eran 0,9, 7,7 Y 0,01 nM, respectivamente. Después de tres semanas de tratamiento, la mayoría de las células de replicón se vaciaron de ARN de replicón y, por lo tanto, eran incapaces de sobrevivir en medio que contenía G418 ya que el ARN del replicón incluía el marcador neo que confiere resistencia a G418. Las células que contenían variantes de replicón resistentes sobrevivieron y formaron colonias y estas colonias se tiñeron con violeta cristal al 1 % en reactivo Protocol SafeFix 11 al10 % (Fisher Scientific) y se contaron. Como se muestra en la Figura 5A, la combinación del Compuesto 4 más cualquiera del Compuesto 1 o Compuesto 2, a cualquiera de las 10 veces o 100 veces anteriores sus valores de CE50 respectivos dieron como resultado colonias significativamente menores que el Compuesto 1, Compuesto 2 o Compuesto 4 en solitario a 10 veces o 100 veces por encima de su valor CE50 respectivo.
La Figura 5B ilustra el porcentaje de colonias que sobreviven con combinaciones de dos frente a tres AAO. En los ensayos de supervivencia de colonias, se cultivaron células de replicón 1 a-H77 en presencia de una combinación de AAD y G418 durante aproximadamente tres semanas, tiempo después del cual las células que contenían variantes de replicón resistentes habían formado colonias. Las células se tiñeron con violeta de cristal y se contaron. "Triple combinación" es o bien una combinación de los Compuestos 1, 2 Y 4 a concentraciones de 5 veces (5X) por encima de sus valores CE50 respectivos o una combinación de los Compuestos 1, 2 Y 4 a concentraciones de 10 veces (10X) sobre sus valores CE50 respectivos.
Las Figuras 5C y 50 muestran el efecto de una combinación de los Compuestos 1 y 4 en ensayos de reducción de ARN del VHC a largo plazo en líneas celulares de replicón de genotipo 1. En los ensayos de reducción de ARN de replicón a largo plazo, 106 células de replicón se sembraron en placas en ausencia de G418. Los inhibidores a concentraciones de cualquiera de 10 veces (10X) o 100 veces (100X) sobre sus valores CE50 respectivos se añadieron y las células se cultivaron a aproximadamente una confluencia del 95 % (4 días). En cada pase, 106 células se eliminaron y se congelaron, y 106 células adicionales se pasaron a otro matraz con medios recientes e inhibidores. El ARN se extrajo de las 106 células y el ARN del VHC se midió en un ensayo RT-PCR en tiempo real. Las Figuras 5C y
50 muestran que tanto en las células de replicón 1a como 1b, la combinación de los Compuestos 1 y 4, cada una a 10 veces por encima de CEso, es más eficaz al eliminar las células de replicón que 100 veces por encima del CEso de cualquier inhibidor en solitario.
También se determinaron las variantes resistentes predominantes seleccionadas por el Compuesto 1, 2 o 4 en replicones del genotipo 1. Para el Compuesto 1, las variantes de resistencia predominantes en replicones 1a-H77 incluyen R155K, 0168A Y 0168V con un factor de resistencia de 26, 48 Y 128, respectivamente; y las variantes de resistencia predominantes en replicones 1b-Con1 incluyen R155K, A156T Y 0168V con un factor de resistencia de 48, 9 Y 190, respectivamente. Para el Compuesto 2, las variantes de resistencia predominantes en replicones 1a-H77 incluyen C316Y, M414T, Y448C Y S556G con un factor de resistencia de 1600, 36, 980 Y 15, respectivamente; y las variantes de resistencia predominantes en replicones 1b-Con1 incluyen C316Y, M414T y 0559G con un factor de resistencia de 1400, 26 Y 100, respectivamente. Para el Compuesto 4, las variantes de resistencia predominantes en replicones 1a-H77 incluyen M28T, M28V, Q30R, Y93C y Y93H con un factor de resistencia de 9000, 60, 800, 1700 Y 41000, respectivamente; y las variantes de resistencia predominantes en replicones 1b-Con1 incluyen Y93H con un factor de resistencia de 55. Estos experimentos también mostraron que en el genotipo 1 a, diversas variantes seleccionadas por los Compuestos 2 o 4 conferían niveles más elevados de resistencia que las seleccionadas por el Compuesto 1 y que en el genotipo 1 b, una variante (C316Y) seleccionada por el Compuesto 2 confería un nivel más elevado de resistencia que las seleccionadas por el Compuesto 1 o Compuesto 4.
Los ejemplos anteriores muestran que la combinación de dos diferentes clases de AAD (por ejemplo, una combinación de un inhibidor de proteasa del VHC y un inhibidor de polimerasa del VHC o una combinación de inhibidor de proteasa del VHC y un inhibidor de NS5A del VHC o una combinación de un inhibidor de polimerasa del VHC y un inhibidor de NS5A del VHC) puede conducir a una barrera de resistencia mejorada en pacientes con respecto a una AAO en solitario, aunque la combinación de tres clases diferentes de AAO (por ejemplo, una combinación de un inhibidor de proteasa del VHC, un inhibidor de polimerasa del VHC y un inhibidor de NS5A del VHC) puede conducir a una barrera incluso más significativa de resistencia. Se espera que la mejora en la barrera a resistencia conseguida a través de la co-administración de AAO múltiples de diferentes clases o con diferente mecanismo de acción se correlacione con una eficacia mejorada en pacientes.
Ejemplo 6. Modelo clínico para terapias de combinación de AAD sin interferón Este ejemplo describe un nuevo modelo clínico para evaluar dosis y duraciones óptimas de terapias con VHC sin interferón usando combinaciones de diferentes AAD. Este modelo predijo razonablemente la eficacia de numerosas combinaciones AAD en terapias de corta
5 duración libres de interferón.
Se usó un modelo mecánico para modelar la relación entre exposiciones a AAD y eficacia antiviral en sujetos infectados por VHC. Este modelo se usó para realizar simulaciones de ensayos clínicos de resultados clínicos después de administración de diversos regímenes de
10 combinaciones AAD (por ejemplo, combinaciones AAD específicas y diferentes dosis de AAD) y duraciones de terapia.
Numerosos AAD se han documentado ampliamente para seleccionar mutantes después de una corta duración de monoterapia (por ejemplo, menor de 1 semana). El modelo dinámico 15 viral de este Ejemplo incluyó mutantes sencillos y dobles. Específicamente, el modelo incluye 2 mutantes sencillos y un mutante doble para cada uno de los 2 regímenes de combinación AAD. Por tanto, un régimen de combinación de 2 AAD (por ejemplo , una combinación de un inhibidor de proteasa y un inhibidor de NS5A) incluye 2 mutantes sencillos y un mutante doble. Una combinación de 3 AAD (por ejemplo, una combinación de
20 un inhibidor de proteasa, un inhibidor de polimerasa y un inhibidor de NS5A, tal como una combinación de un inhibidor de proteasa, un inhibidor no nucleosídico de polimerasa (NNPI) y un inhibidor de NS5A) incluyó 3 mutantes sencillos y 2 mutantes dobles.
El modelo tiene 3 componentes: hepatocitos (células no infectadas o diana), células 25 infectadas y dinámicas virales. Las ecuaciones diferenciales describen la dinámica de los 3 componentes de la siguiente manera:
(1) Dinámica de hepatocitos (células no infectadas o diana) dT I dt = s -de'T-(1-~)TT' (VLWT + VLPoly + VLProt + VLNS5A + VLNS5AProt + VLPolyProt)
30 (2) Dinámica de células infectadas
(a) infectadas con virus de tipo silvestre
d IWT/dt = (1-~)TT' VLWT -o 'IWT
(b) infectados con virus mutante de polimerasa
d IPoly/dt = (1-~)"WT' VLPoly -o'IPoly
35 (e) infectados con virus mutante de proteasa
IProUdl = (1-~r~'r VLProl -1) 'IProl
(d) infectado con virus mutante de NS5A
d INS 5A1dl = (1-~r~ 'r VLNS5A -1)' INS5A
(e) infectado con virus mutante doble de proteasa-NS5A
5 d INS5AProUdl = (1-~rP'T' VLNS5AProl -1)' INS5AProl
(f) infectado con virus mutante doble de proteasa-polimerasa
d IPolyProUdl = (I-~)'p'r VLPolyProl -1) , IPolyProl
(3) Dinámica viral
(a) Virus de tipo silvestre
d VLWT/dt = (I-1 '~)'p'( I-EffI)'IWT+ ~ '(p'(I-Eff2)'Fit 1'lPoly + p'(I-EflJ)'Fit2'IProt + p*(IEff4)'Fitl' INSSA)-c'VLWT
b) Virus mutante de polimerasa
d VLPoly/dt = (1-~ -~)* p*(I-Effl)' Fill *lPoly + ~ * p'(I-Effl )' IWT + ~ , p'( l-EffS)' FiI4' lPoly
Prot -c*VLPoly
(e) Virus mutante de proteasa
d VLProtldl = ( 1-~ -2'~)' p*(I-Eff3)*FiI2*IProt + ~'p*( I-Eff3)*IWT + ~ '(p'( IEffS)' Fi14' IPolyProl + p'(I-Eff6)' FiIS'INSSAPrOI) -c*VLProt
15 Id) Virus mutante de NS5A
d VLNSSNdt = (1-~ -~)*p*(I-Eff4)*Fit3*INSSA + ~ *p*(I-EffI)*IWT + ~ *p*(IEff6)'FitS'lNSSAProl-c'VLNS5A
(e) Virus mutante doble de NSSA y proteasa
d VLNS5AProt/dt = (1-2' ~)*p*{I-Eff6)*Fit5'lNS5AProt + ~ *(p*(I-Eff4)*Fit3*INS5A + p*( IEff3)*Fit2*lProt) -c'VLNS5AProl
20 (f) Virus mutante doble de mutante de poli y proteasa
d VLPolyProt/dl = (1-2' ~)*p*{I-Eff5)'Fit4 *IPolyProl + ~ *(p'(I-Eff2)*Fit 1 *IPoly + p'(JEff3)'FiI2 ' lProt) -c'VLPolyProt
Los parámetros usados en las ecuaciones anteriores se describen en la Tabla 5.
Tabla 5. Parámetros de dinámica viral
Parámetro
Descripción
s
Producción de hepatocitos de orden cero
T
Número de hepatocitos diana o no infectados
de
Constante de velocidad de primer orden para la muerte hepatocitos de
~
Constante de velocidad para la infección de hepatocitos por virus
o
Constante de velocidad de primer orden para la muerte hepatocitos infectados de
~
Reducción fraccional de la constante de velocidad para la infección de hepatocitos por virus
~
Probabilidad de la formación de mutantes simples y mutación de nuevo a tipo silvestre
~
Probabilidad de la formación de mutan tes dobles y mutación de nuevo a mutante sencillo
p
Velocidad de producción de virus de tipo silvestre
e
Tasa de eliminación del virus
Eff1 , Eff2, Eff3, Eff4
Inhibición de la producción de tipo silvestre, mutante de polimerasa, proteasa y NS5A, respectivamente
Eff5, Eff6
Inhibición de la producción de mutante doble de proteasa-NS5A y polimerasa-proteasa, respectivamente
Fi11, Fi12, Fil3
Estado físico de mutan te de polimerasa, proteasa y NS5A con respecto al virus de tipo silvestre, respectivamente
Fi14, Fil5
Estado físico de mutante doble de polimerasa-proteasa y NS5A proteasa con respecto a virus de tipo silvestre, respectivamente
IWT, IPoly, Iprol, INS5A
Número de células infectadas con tipo silvestre, mutantes de polimerasa , proteasa y NS5A, respectivamente
IPoly, Prol, INS5A-Prol
Número de células infectadas con mutante doble de polimerasaproteasa y NS5A-proteasa, respectivamente
VL TWT, VLPoly, VLProl, VLN5A
Carga viral para virus de tipo silvestre, virus mutante de polimerasa , proteasa y NS5A, respectivamente
VLPoly-Prot, VLNS5A-Prot
Carga viral para doble mutante de polimerasa-proteasa y NS5Aproteasa, respectivamente
Como se muestra en las ecuaciones diferenciales para dinámica viral, el efecto del AAD se incluye como una inhibición de la producción de carga viral. Por ejemplo, el efecto del AAD (o los ADD) sobre la producción de virus de tipo silvestre se proporciona como (1-Eff1)'" p en la que Eff1 es la fracción de producción viral que se inhibe. En ausencia del fármaco Eff1 = O
5 Y en presencia del fármaco Eff1 toma un valor entre O y 1. Eff1 se describe usando un modelo Emax: Eff1 = Emax·Conc/(CEso + Conc)
en el que Emax representa la inhibición máxima, Conc es la concentración AAD en plasma y
10 CEso es la concentración que inhibe la producción de carga viral al 50%. Como factor de cambio en CEso para los mutantes en comparación con el virus de tipo silvestre se basó en valores obtenidos a partir de estudios de replicación in vitro, CEso se calculó solo para los virus de tipo silvestre.
15 Para combinaciones AAD, se supuso que el efecto era multiplicativo y se incorporó de la siguiente manera:
El efecto de ribavirina (RBV) se añadió sobre la tasa de infección p como un modelo Emax. 20 En presencia de ribavirina, la tasa de infección disminuye a un factor (1-r,) en el que
El modelo no incluye un mutante doble a los inhibidores de polimerasa + NS5A. En un
25 régimen de 3-AAD, un mutante doble de polimerasa + NS5A es frecuentemente de tipo silvestre para el inhibidor de proteasa. Por tanto, no se espera que este mutante doble afecte significativamente a los resultados clínicos para una simulación de régimen de 3AAD. Por otro lado, el modelo puede adaptarse fácilmente para simular un régimen de 2DAA que contiene un inhibidor de polimerasa y un inhibidor de NS5A tratando el inhibidor de
30 polimerasa (por ejemplo, PSI-7977) como un inhibidor de proteasa en el modelo.
El límite de detección (LDD) más bajo disponible de los ensayos de carga viral es de 10 Ul/ml. Suponiendo 3 partículas de virión por UI, esto constituye aproximadamente 0,5 millones de virus en el organismo a LDD. Por tanto, los sujetos tienen que tratarse durante 35 un periodo significativo de tiempo después de que su carga viral se encontrase por debajo
del LDO para conseguir curación . Esta duración depende de la fuerza de los compuestos y de la respuesta individual a la terapia.
Para predecir la duración necesaria para curar se usó un concepto "umbral". Para simulaciones, se supuso un sujeto infectado por VHC para conseguir una RVS cuando la carga viral alcanza menos de 1 virión en el plasma total y un volumen de fluido extracelular (aproximadamente 15000 mi), es decir, una medición de carga viral de < 1 copia/15000 mi o < 0,33 UI/15000 mI. Esto se traduce a aproximadamente de 510g UI/ml. Consúltese. Snoeck E et al., CLlN PHARMACOL THER, 87 (6): 706-13 (2010), en el que basandose en los datos de pacientes tratados con peg-IFN y ribavirina, se calculó que los sujetos conseguían una RVS cuando el número previsto de células infectadas se encontró por debajo de 1. Aunque dichas cargas virales bajas no pueden medirse experimentalmente, pueden simularse usando el modelo de dinámica viral.
El modelo puede usarse para predecir RVS para cualquier combinación de los AAO con o sin interferón y con o sin ribavirina .
Como ejemplos no limitantes, diversos regímenes de tratamiento sin interferón usando diferentes combinaciones de Compuesto 1, Compuesto 2 y/o Compuesto 4, con o sin ribavirina, se evaluaron usando el modelo de este Ejemplo. Se usó la siguiente estrategia para incluir mutantes en el modelo:
a.
Un solo mutante por AAO
b.
Un mutante doble por combinación de AAO
Para una combinación de dos AAO, por ejemplo, una combinación del Compuesto 1 y Compuesto 2, el modelo incluyó un mutante resistente al Compuesto 1, un mutante resistente al Compuesto 2 y un mutante resistente doble tanto al Compuesto 1 como al Compuesto 2. El Compuesto 1 se co-administró o se co-formuló con ritonavir (u otro potenciador farmacocinético) para mejorar su exposición farmacológica.
Un mutante doble de Compuesto 2 y Compuesto 4 no se incluyó en el modelo. En los regímenes de 3-AAO, un mutante doble de Compuesto 2/Compuesto 4 es probablemente de tipo silvestre para el Compuesto 1 debido a la alta fuerza y perfil resistente del Compuesto 1. Por lo tanto, no se espera que el mutante doble de Compuesto 2/Compuesto 4 influya en los resultados clínicos para tratamientos que contienen el Compuesto 1.
Los rnutantes sencillos incluidos en el modelo se basaban en mutantes observados para los ADD individuales en estudios en fase 1b y 2a (por ejemplo, estudios clínicos M10-351 , M12116 Y M11-602). Para mutantes dobles con resistencia a clases de 2-AAD, se supuso que la sensibilidad (CEso) de mutantes dobles para el fármaco era una combinación de los 2 mutantes sencillos. Por tanto, para el Compuesto 1 y el Compuesto 2, los mutantes sencillos eran D168V y M414T, respectivamente, y el mutante doble era D168V-M414T. En este escenario, el mutante D168V debe ser menos sensible al Compuesto 1 pero debe ser tan sensible al Compuesto 2 como el virus de tipo silvestre. De manera similar, el mutante M414T debe ser menos sensible al Compuesto 2 pero debe ser tan sensible al Compuesto 1 como el virus de tipo silvestre. El mutante doble D168V-M414T debe ser menos sensible tanto al Compuesto 1 como al Compuesto 2.
El factor de cambio en el valor CEso para los mutantes en comparación con los virus de tipo silvestre se basó en los valores obtenidos a partir de estudios de replicón in vilro. Dado que los datos de monoterapia del Compuesto 4 indicaron una diversidad de mutantes con diferentes valores CEso, se usó un valor de factor de cambio de 1000X en CEso para el Compuesto 4 para el modelado y simulaciones.
La frecuencia de la línea basal de los mutantes se calculó durante el ajuste al modelo, mientras que la tasa de mutación se basó en valores bibliográficos. Tanto la frecuencia de la línea basal como la tasa de mutación determinaron el estado físico de mutantes.
Los datos farmacocinéticos y los datos de carga viral de 140 sujetos infectados por VHC no tratados previamente se usaron para construir el modelo. Para el modelado, el número de células diana en la línea basal, el número de células infectadas en la línea basal y la tasa de mortalidad de células diana y tasas de mutación se basaban en valores bibliográficos. Véase, por ejemplo, Snoeck el al. mencionado anteriormente; Rong el al. SCI TRANSL MEO. 2 (30): 30ra32 (2000); Neal y Pravin , ACOP 2009 (http://2009.go-acop.org/siteslall/assets/webform/lauren-NeaLACoP _2009.pdf); Neumann el al. SCIENCE 282 (5386): 103-7 (1998); Shudo el al. ANTIVIR THER. 13 (7): 919-26 (2008), Y Oahari el al. J THEOR BIOl. 247 (2):371-81 (2007). la tasa de producción de virus y tasa de infección de virus derivaba de otros parámetros en el modelo. Todos los otros parámetros se calcularon. Se realizó un modelo de respuesta a exposición antiviral usando NONMEM 7.2.
Se realizaron simulaciones de estudios clínicos usando la versión 2.2.1 de Trial Simulator. Se simularon 50 sujetos y 50 copias para cada tratamiento. Se supuso que una tasa de abandono de sujetos del estudio debida a cualquier razón era del 8 % a las 24 semanas basándose en la bibliografía disponible sobre ensayos en sujetos con VHC . Todas las simulaciones se realizaron suponiendo un 100 % de cumplimiento. Las covariantes incluidas en la simulación eran el estatus del genotipo 1a/1b. Los resultados clínicos simulados incluyeron: (1) porcentaje de sujetos por debajo del límite de detección (LOO), de 10 UI/ml y
(2) porcentaje de sujetos que consiguen RVS.
Se realizaron simulaciones de ensayos clínicos para determinar la dosis y la duración óptima para la RVS. Se simularon más de 80 escenarios para predecir el porcentaje de sujetos con RVS después de la administración de diversos combinaciones de 2 y 3-AAO (por ejemplo, Compuesto 1 + Compuesto 2, o Compuesto 1 + Compuesto 4, o Compuesto 1 + Compuesto 2 + Compuesto 4), sin R8V a un intervalo de dosis para cada AAO (por ejemplo, Compuesto 1/ritonavir a 250/100, 150/100 o 100/100 mg UVD, Compuesto 4 a 5, 25 o 100 mg UVD y Compuesto 2 a 400 u 800 mg OVO) y a través de un intervalo de duraciones de tratamiento (por ejemplo, 2. 4, 6, 8, 10, 12, 16 Y 24 semanas).
La dosificación y duración óptimas se predijeron basándose en el porcentaje de sujetos con carga viral menor de -5 log UI/ml, umbral para RVS. Los resultados seleccionados y relevantes de simulación para las combinaciones de 2 y 3 AAO de los Compuestos 1, 2 y/o 4 se muestran en las Figuras 6A, 68 Y 6C para dos diferentes dosis del Compuesto 1. La Figura 6A muestra la mediana del porcentaje de RVS prevista ("% RVS") y un intervalo de confianza al 90 % (la barra vertical en la parte superior de cada columna de porcentaje de RVS) para diferentes duraciones de tratamiento usando una combinación del Compuesto 1 y Compuesto 2; la Figura 68 muestra la mediana predicha y el intervalo de confianza al 90 % para diferentes duraciones de tratamiento usando una combinación del Compuesto 1 y el Compuesto 4; y la Figura 6C muestra la mediana predicha y el intervalo de confianza al 90 % para diferentes duraciones de tratamiento usando una combinación del Compuesto 1, Compuesto 2 y Compuesto 4. En cada simulación, se incluyó la RBV y el Compuesto 1 se usó con 100 mg de ritonavir y los sujetos eran pacientes sin tratamiento previo del genotipo 1 del VHC. La RVS24 es menor que la RVS12 en algunos casos debido a abandono; no se predice necesariamente que duraciones más prolongadas mejoren la RVS pero podrían dar como resultado más abandonos lo que da como resultado una RVS inferior.
El modelo predecía que a las 8-12 semanas de dosificación al menos del 80 al90 % de los sujetos podían conseguir una RVS con combinaciones de 2 y 3 AAo. El modelo también predijo que las duraciones más cortas de 8 semanas podían curar un número significativo de sujetos. Se predijo que un régimen de 2-AAD curaba más del 40 % de los sujetos y se predijo que un régimen de 3-AAD curaba aproximadamente el 60 % de los sujetos solo con 6 semanas de administración. No se esperaba que la administración durante un tiempo superior a 12 semanas aumentase el porcentaje de sujetos con RVS significativamente. Se previó que la adición del 3° AAO acortaría la duración del tratamiento de 2 a 4 semanas ya que se predijo que las duraciones óptimas para la combinación de 3-AAD del Compuesto 1, Compuesto 2 y Compuesto 4 eran de 8-10 semanas.
Las Figuras 6A, 68 Y 6C ilustran las predicciones para las combinaciones AAD sin ribavirina. El modelo también predice porcentajes similares o comparables de RVS para estas combinaciones de AAD cuando se usan con ribavirina. Además, el efecto de interferón (por ejemplo, interferón pegilado) también puede añadirse incorporando interferón similar a un AAo pero sin ningún mutante resistente.
Una de las ventajas que proporciona el modelo es que permite examinar diversos parámetros virales y su efecto sobre la dosis, duración y RVS. Por ejemplo, aunque determinar experimentalmente el efecto de los parámetros de mutante es muy difícil si no imposible, pueden examinarse usando el modelo. Por lo tanto, la RVS en la población de pacientes que tienen diferentes mutantes puede predecirse con el modelo.
El modelo se usó para simular el tratamiento descrito en el Ejemplo 1 que incluyó 150/100 mg del Compuesto 1/ritonavir UVO + 400 mg del Compuesto 3 UVO + cantidades basadas en peso de RBV OVO durante 12 semanas y el porcentaje de sujetos con ARN del VHC menor que LOO a las 2, 4, 8, 10 Y 12 semanas se resume en la Figura 7. La media predicha frente al porcentaje observado de sujetos con una LOO por debajo ("% LOO") a semanas respectivas se muestra en la Figura 7 .Los intervalos de confianza al 95 % para los datos predichos (la barra vertical en la parte superior de cada columna de porcentaje de LOO predicha respectiva) también se indican. Como se muestra en la Figura 7, el modelo predijo razonablemente el resultado clínico del % LDO.
El modelo también se usó para simular el tratamiento descrito en el Ejemplo 2A. La media predicha frente al porcentaje de RVS observado ("% RVS") después de 12 semanas de
tratamiento se muestra en la Figura 8. Los intervalos de confianza al 95 % para los datos predichos (la barra vertical en la parte superior de cada columna de porcentaje de RVS predicho respectiva) también se indican. Como se muestra en la Figura 8, los porcentajes de RVS predichos se alinean bien con los porcentajes de RVS observados. Las simulaciones también predicen que el mismo régimen de tratamiento al descrito en el Ejemplo 2A pero sin ribavirina tiene porcentajes de LDD similares o comparables para diferentes duraciones de tratamiento.
El modelo dinámico viral de respuesta a exposición de este ejemplo proporcionó un método cuantitativo para predecir razonablemente la RVS para diversas combinaciones de compuestos antivirales. Basándose en el modelado de respuesta antiviral-exposición y en las simulaciones de ensayos clínicos, se demostró que (1) la adición de un 3° AAD a una combinación de 2 AAD puede reducir la duración óptima del tratamiento y/o aumentar la RVS; (2) 8-12 semanas de administración es la duración óptima de terapia para combinaciones de 2 y 3 AAO del Compuesto l lr, Compuesto 2 y Compuesto 4; y (3) se ha predicho que duraciones más cortas que 8 semanas de tratamiento sin interferón curan un porcentaje significativo de los sujetos.
Ejemplo 7. (Comparativo) Modelo clínico para terapias de combinación AAD sin Inlerferón que conlienen BMS-790052 y BMS-650032 El modelo descrito anteriormente también se usó para predecir el porcentaje de RVS de regímenes de tratamiento sin interferón que contenía BMS-790052 y BMS-650032 sin ribavirina basándose en los datos clínicos existentes publicados que incluyen dos estudios en Fase 1 y uno en Fase 2 de BMS-790052 y un estudio en Fase 1 y uno en Fase 2a de BMS-650032. La Figura 9 muestra el porcentaje de RVS medio predicho y el intervalo de confianza al 90 % de RVS para diferentes duraciones de tratamiento de un régimen de 2AAO que contiene BMS-790052 (60 mg UVO) y BMS-650032 (600 OVO) en sujetos sin tratamiento previo del genotipo 1. Se predijo que la combinación de BMS-790052 (60 mg UVO), más BMS-650032 (600 mg OVO) en sujetos de genotipo 1 conseguía una RVS mejorada para duraciones de 12 semanas o más con tasas de RVS predichas de aproximadamente 70 % durante 10 semanas de dosificación. Se espera que regímenes similares pero que contienen ribavirina, o regímenes con similares dosificaciones de BMS790052 y BMS-650032 con o sin ribavirina consigan similares tasas de RVS.
Ejemplo 8. Modelo clínico para terapias sin interferón que contienen PSI-7977
Del mismo modo, se diseñó un régimen de 3-AAo sin interferón y ribavirina para pacientes con el genotipo 1 basándose en los datos clínicos existentes. El régimen de 3-AAo contiene 200/100 mg UVD del Compuesto 1/r, 50 mg UVD del Compuesto 4 y 400 mg UVD de PSI7977. La Figura 10 representa las medianas de las tasas de RVS predichas para diferentes duraciones de tratamiento de esta combinación de 3-AAo. Se predijo que esta combinación de 3-AAo tenia una RVS superior al 60 % a las 6 semanas y una RVS superior al 80 % a una duración de 8 semanas, 10 semanas, 12 semanas o un tratamiento más largo. Se espera que regímenes similares pero que contienen ribavirina o regímenes con similares dosificaciones del Compuesto 1/r, Compuesto 4 y PSI-7977 con o sin ribavirina, consigan similares tasas de RVS.
El modelo también puede usarse para predecir RVS para regímenes que contienen una sola AAo o una sola AAo con ribavirina. Por ejemplo, se obtuvieron las predicciones del modelo para PSI-7977 + ribavirina para diversas duraciones para el tratamiento de pacientes sin tratamiento previo con el genotipo 1 del GCV. La Figura 11 representa la mediana predicha y el intervalo de confianza al 90 % del porcentaje de RVS para diferentes duraciones de tratamiento de dicho régimen que contiene PSI-7977 (como el único AAD; 400 mg UVD) y ribavirina (600 mg OVO). El intervalo de confianza al 90 % para la RVS predicha (la barra vertical en la parte superior de cada columna de porcentaje de RVS predicha) también se indica en la Figura 11 . La predicción se basó en los datos clínicos ya publicados para PSI7977. Se predijo que la tasa de RVS para PSI-7977 + ribavirina era aproximadamente 75-90 % después de 12 semanas de dosificación y aproximadamente 55-75 % después de 8 semanas de dosificación en sujetos con el genotipo 1. Se esperan porcentajes de RVS similares para los pacientes sin tratamiento previo del genotipo 1 para regímenes similares que contienen dosificación similar de PSI-7977 UVO (por ejemplo, 200 a 600 mg UVo) y cantidades basadas en peso de ribavirina (por ejemplo, 1000 a 1200 mg dividido dos veces al dial.
Se usaron datos de dos estudios en Fase 1 y uno en Fase 2 de daclatasvir (BMS-790052) y un estudio en Fase 1 y un estudio en Fase 2 de PSI-7977 para estimar los parámetros del modelo dinámico viral y farmacocinético. Las predicciones para una combinación de 2-AAo con daclatasvir (BMS-790052) y PSI-7977 en pacientes sin tratamiento previo del genotipo 1 se muestran en la Figura 12. El modelo predijo que después de 10-12 semanas de dosificación con la combinación de daclatasvir y PSI-7977 sin ribavirina, al menos el 90 %
de los pacientes sin tratamiento previo con el genotipo 1 del VHC pueden conseguir una RVS. Se predicen similares o mejores tasas de RVS si la ribavirina se incluye en los regimenes.
De manera similar, los datos de un estudio en Fase 1 a de TMC-435 y un estudio en Fase 1 y un estudio en Fase 2 de PSI-7977 se usaron para calcular los parámetros del modelo dinámico viral y farmacocinético. Las predicciones para una combinación de 2-AAD con TMC-435 y PSI-7977 en pacientes sin tratamiento previo con genotipo 1 se muestran en la Figura 13. El modelo predice que después de 10-12 semanas de dosificación con la combinación de TMC-435 y PSI-7977 sin ribavirina, al menos el 90 % de los pacientes con VHC pueden conseguir RVS. Se predicen similares o mejores tasas de RVS si la ribavirina se incluye en los regímenes.
Ejemplo 9. (Comparativo) Modelo clínico para terapias de combinación de AAD sin interferón que contienen danoprevir y mericitabina Además, los datos de un estudio en Fase 1 y un estudio en Fase 2 de danoprevir y mericitabina se usaron para calcular los parámetros del modelo dinámico viral y farmacocinético. Ritonavir se coadministró con danoprevir para mejorar la farmacocinética de danoprevir. Las predicciones para una combinación de 2-AAD con danoprevir y mericitabina en pacientes sin tratamiento previo con el genotipo 1 se muestran en la Figura
14. El modelo predice que después de 16 semanas de dosificación con la combinación de danoprevir y mericitabina sin ribavirina, al menos el 90 % de los pacientes con VHC pueden conseguir RVS. Se predicen similares o mejores tasas de RVS si se incluye ribavirina en los regímenes.
Ejemplo 10. (Comparativo) Modelo clínico para terapias de combinación AAD sin interferón que contienen tegobuvir (G5-9190), G5-9451 y G5-5885 Los dalos de esludios en Fase 1 y Fase 2 de G5-9190 (Iegobuvir), G5-9451 y G5-5885 se usaron para calcular los parámetros del modelo dinámico viral y farmacocinético. Las predicciones para la combinación con G5-9190 (Iegobuvir), G5-9451 y G5-5885 en pacientes sin tratamiento previo con el genotipo 1 se muestran en la Figura 15. El modelo predice que después de 12 semanas de dosificación con la combinación de GS-9190 (tegobuvir) + GS-9451 + GS-5885 + RBV, aproximadamente el 70 % de los pacientes sin tratamiento previo del genotipo 1 pueden conseguir una RVS y después de 24 semanas de tratamiento> 80 % de pacientes sin tratamiento previo con el genotipo 1 pueden conseguir
RVS. Se esperan similares o mejores tasas de RVS cuando se incluye ribavirina en el régimen.
Ejemplo 11. Modelo clínico para terapias de combinación ADD sin interferón que
5 contienen P51-7977 (G5-7977) Los datos de estudios en Fase 1 y Fase 2 de GS-9451 y GS-7977 (PSI-7977) se usaron para calcular los parámetros del modelo dinámico viral y farmacocinético. Las predicciones para la combinación con GS-9451 y GS-7977 (PSI-7977) en pacientes sin tratamiento previo con el genotipo 1 se muestran en la Figura 16.
10 Los datos de los estudios en Fase 1 y Fase 2 de GS-5885 y GS-7977 (PSI-7977) se usaron para calcular los parámetros del modelo dinámico viral y farmacocinético. Las predicciones para la combinación con GS-5885 y GS-7977 (PSI-7977) en pacientes sin tratamiento previo con el genotipo 1 se muestran en la Figura 16.
15 Los datos de estudios en Fase 1 y Fase 2 de GS-9451 , GS-5885 y GS-7977 (PSI-7977) se usaron para calcular los parámetros del modelo dinámico viral y farmacocinético. Las predicciones para las combinaciones con GS-9451 , GS-5885 y GS-7977 (PS I-7977) en pacientes sin tratamiento previo con el genotipo 1 se muestran en la Figura 16.
El modelo predice que después de 12 semanas de dosificación con la combinación de GS9451 y GS-7977 (PS I-7977) o la combinación de GS-5885 y GS-7977 (PS I-7977), o la combinación de GS-9451 , GS-5885 y GS-7977 (PSI-7977) al menos el 90 % de los pacientes sin tratamiento previo con el genotipo 1 pueden conseguir una RVS. Se esperan
25 similares o mejores tasas de RVS cuando la ribavirina se incluye en estos reg imenes.
Ejemplo 12. (Comparativo) Modelo clínico para terapias de combinación AAD sin interferón que contienen TMC-43 y daclatasvir (BMS-790052) Los datos a partir de un estudio en Fase 1a de TMC-435 y a partir de dos estudios en Fase
30 1 Y uno en Fase 2 de daclatasvir (BMS-790052) se usaron para calcular los parámetros del modelo dinámico viral y farmacocinético. Las predicciones para la combinación con TMC435 y daclatasvir en pacientes sin tratamiento previo con el genotipo 1 se muestran en la Figura 17.
35 El modelo predice que después de 12 semanas de dosificación con la combinación de TMC
435 Y daclatasvir (BMS-790052), aproximadamente el 80% de los pacientes sin tratamiento previo con el genotipo 1 pueden conseguir RVS. Se esperan similares o mejores tasas de RVS cuando la ribavirina se incluye en estos regímenes.
5 La anterior descripción de la presente invención proporciona ilustración y descripción, pero no pretende ser exhaustiva o limitar la invención a la específica descrita. Son posibles modificaciones y variaciones a la luz de las enseñanzas anteriores o pueden adquirirse a partir de la práctica de la invención. Por lo tanto, se observa que el alcance de la invención se define por las reivindicaciones y sus equivalentes.

Claims (19)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Una combinación de al menos dos agentes antivirales de acción directa (AAD) para uso de tratamiento del HCV, donde dichos al menos dos AAD comprenden PSI-7977 y GS
    5 5885, Y donde dicho tratamiento comprende la administración de ribavirina pero no interferón, y dicho tratamiento dura 8, 9, 10, 11 o 12 semanas, y donde dicho tratamiento es para un paciente que está infectado por el HCV de genotipo 1.
  2. 2. La combinación de la reivindicación 1, donde dicho paciente es un paciente sin 10 tratamiento previo.
  3. 3. La combinación de la reivindicación 1, donde dicho paciente está infectado por el HCV de genotipo 1 a.
    15 4. La combinación de la reivindicación 1, donde los dos AAD se administran una vez al día.
  4. 5. La combinación de la reivindicación 1, donde los dos AAD se coformulan en una sola
    composición y se coadministran una vez al día. 20
  5. 6.
    La combinación de la reivindicación 2, donde GS-5885 se administra a 90 mg UVD y PSI-7977 se adminislra a 400 mg UVD.
  6. 7.
    La combinación de la reivindicación 6, donde dicho tratamiento dura 8 semanas.
  7. 8.
    La combinación de la reivindicación 6, donde dicho tratamiento dura 12 semanas.
  8. 9.
    La combinación de la reivindicación 1, donde dicho tratamiento dura 8 semanas.
    30 10. La combinación de la reivindicación 9, donde dicho paciente es un paciente sin tratamiento previo.
  9. 11. La combinación de la reivindicación 1, donde dicho tratamiento dura 12 semanas.
    35 12. La combinación de la reivindicación 11 , donde dicho paciente es un paciente sin
    tratamiento previo.
  10. 13.
    Una combinación de al menos dos agentes antivirales de acción directa (AAD) para uso de tratamiento del HCV, donde dichos al menos dos AAD comprenden PSI-7977 y un inhibidor de NS5A del HCV, y donde dicho tratamiento comprende la administración de ribavirina pero no interferón, y dicho tratamiento dura 8, 9, 10, 11 o 12 semanas, y donde dicho tratamiento es para un paciente que esta infectado por el genotipo 1 del HCV.
  11. 14.
    La combinación de la reivindicación 13, donde dicho paciente es un paciente sin tratamiento previo.
  12. 15.
    La combinación de la reivindicación 13, donde dicho paciente esta infectado por el genotipo 1a del HCV.
  13. 16.
    La combinación de la reivindicación 13, donde los dos AAD se administran una vez al día .
  14. 17.
    La combinación de la reivindicación 13, donde los dos AAD se coformulan en una sola composición y se coadministran una vez al día.
  15. 18.
    La combinación de la reivindicación 14, donde PSI-7977 se administra a 400 mg UVD.
  16. 19.
    La combinación de la reivindicación 13, donde dicho tratamiento dura 8 semanas.
  17. 20.
    La combinación de la reivindicación 19, donde dicho paciente es un paciente sin tratamiento previo.
  18. 21.
    La combinación de la reivindicación 13, donde dicho tratamiento dura 12 semanas.
  19. 22.
    La combinación de la reivindicación 21 , donde dicho paciente es un paciente sin tratamiento previo.
ES201490004A 2011-10-21 2012-10-19 Combinación de al menos dos agentes antivirales de acción directa, ribavirina pero no interferón para uso de tratamiento del vhc Expired - Fee Related ES2529143B1 (es)

Applications Claiming Priority (15)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201161550352P 2011-10-21 2011-10-21
US61/550352 2011-10-21
US201161562181P 2011-11-21 2011-11-21
US61/562181 2011-11-21
US201261587225P 2012-01-17 2012-01-17
US61/587225 2012-01-17
US201261600276P 2012-02-17 2012-02-17
US61/600276 2012-02-17
US201261619870P 2012-04-03 2012-04-03
US61/619870 2012-04-03
US201261656251P 2012-06-06 2012-06-06
US61/656251 2012-06-06
US201261711830P 2012-10-10 2012-10-10
US61/711830 2012-10-10
PCT/US2012/061075 WO2013059630A1 (en) 2011-10-21 2012-10-19 Methods for treating hcv comprising at least two direct acting antiviral agent, ribavirin but not interferon.

Publications (3)

Publication Number Publication Date
ES2529143A2 true ES2529143A2 (es) 2015-02-17
ES2529143R1 ES2529143R1 (es) 2015-03-10
ES2529143B1 ES2529143B1 (es) 2015-10-26

Family

ID=47046443

Family Applications (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES201490004A Expired - Fee Related ES2529143B1 (es) 2011-10-21 2012-10-19 Combinación de al menos dos agentes antivirales de acción directa, ribavirina pero no interferón para uso de tratamiento del vhc
ES201431517A Withdrawn - After Issue ES2572328B1 (es) 2011-10-21 2012-10-19 Combinación de al menos dos agentes antivirales de acción directa y ribavirina pero no interferón, para su uso en el tratamiento del vhc
ES12189198.0T Pending ES2527510T1 (es) 2011-10-21 2012-10-19 Métodos para el tratamiento del VHC que comprenden al menos dos agentes antivirales de acción directa, ribavirina pero no interferón
ES201431519A Withdrawn - After Issue ES2572329B1 (es) 2011-10-21 2012-10-19 Combinación de al menos dos agentes antivirales de acción directa y ribavirina pero no interferón, para uso en el tratamientodel vhc

Family Applications After (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES201431517A Withdrawn - After Issue ES2572328B1 (es) 2011-10-21 2012-10-19 Combinación de al menos dos agentes antivirales de acción directa y ribavirina pero no interferón, para su uso en el tratamiento del vhc
ES12189198.0T Pending ES2527510T1 (es) 2011-10-21 2012-10-19 Métodos para el tratamiento del VHC que comprenden al menos dos agentes antivirales de acción directa, ribavirina pero no interferón
ES201431519A Withdrawn - After Issue ES2572329B1 (es) 2011-10-21 2012-10-19 Combinación de al menos dos agentes antivirales de acción directa y ribavirina pero no interferón, para uso en el tratamientodel vhc

Country Status (28)

Country Link
US (2) US8853176B2 (es)
EP (1) EP2583677A3 (es)
JP (2) JP5677645B2 (es)
CN (2) CN103826627B (es)
AR (1) AR088463A1 (es)
AU (1) AU2013201406B2 (es)
BR (1) BR112014006314A2 (es)
CA (1) CA2811203C (es)
CH (1) CH707029B1 (es)
CL (1) CL2014000777A1 (es)
CY (1) CY20152200001T2 (es)
DE (5) DE112012002748T5 (es)
DK (1) DK2583677T1 (es)
DO (1) DOP2014000049A (es)
EA (1) EA201490837A1 (es)
ES (4) ES2529143B1 (es)
GB (4) GB2515941A (es)
HK (2) HK1199816A1 (es)
IL (2) IL230625A0 (es)
MX (1) MX2014004727A (es)
PH (2) PH12014500832A1 (es)
PT (2) PT107894A (es)
SE (2) SE1450019A1 (es)
SG (1) SG2014011647A (es)
TW (1) TWI532487B (es)
UY (1) UY34402A (es)
WO (1) WO2013059630A1 (es)
ZA (1) ZA201507080B (es)

Families Citing this family (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10201584B1 (en) * 2011-05-17 2019-02-12 Abbvie Inc. Compositions and methods for treating HCV
MD4589C1 (ro) 2011-09-16 2019-03-31 Gilead Pharmasset Llc Compoziţie farmaceutică cu conţinut de sofosbuvir şi utilizarea acesteia în tratamentul hepatitei virale C
US8466159B2 (en) 2011-10-21 2013-06-18 Abbvie Inc. Methods for treating HCV
SG2014011670A (en) * 2011-10-21 2014-10-30 Abbvie Inc Combination treatment (eg. with abt-072 or abt -333) of daas for use in treating hcv
US8492386B2 (en) 2011-10-21 2013-07-23 Abbvie Inc. Methods for treating HCV
BR112014006314A2 (pt) 2011-10-21 2017-04-11 Abbvie Inc métodos para tratamento do vírus da hepatite c (hcv) compreendendo pelo menos dois agentes antivirais de atuação direta, ribavirina, sem interferon
US8889159B2 (en) 2011-11-29 2014-11-18 Gilead Pharmasset Llc Compositions and methods for treating hepatitis C virus
US9326973B2 (en) 2012-01-13 2016-05-03 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
JP2015522022A (ja) * 2012-06-27 2015-08-03 アッヴィ・インコーポレイテッド Ｈｃｖの処置に使用するためのａｂｔ−４５０およびリトナビルおよび例えばａｂｔ−０７２および／またはａｂｔ−３３３の併用処置
MX351816B (es) 2013-01-31 2017-10-30 Gilead Pharmasset Llc Formulacion de combinacion de dos compuestos antivirales.
WO2014137929A1 (en) * 2013-03-04 2014-09-12 Gilead Pharmasset Llc Methods for treating hepatitis c virus
RS56202B1 (sr) 2013-03-14 2017-11-30 Abbvie Inc Kombinacija dva antivirotika za lečenje hepatitisa c
PL2968302T3 (pl) 2013-03-14 2018-04-30 Abbvie Inc. Kombinacja bezpośrednio działających środków przeciwwirusowych i rybawiryny do leczenia pacjentów z HCV
US11484534B2 (en) 2013-03-14 2022-11-01 Abbvie Inc. Methods for treating HCV
US20140343008A1 (en) * 2013-05-16 2014-11-20 Gilead Pharmasset Llc Hepatitis c treatment
CN105451736A (zh) * 2013-07-02 2016-03-30 艾伯维公司 用于治疗hcv的方法
US9717712B2 (en) 2013-07-02 2017-08-01 Bristol-Myers Squibb Company Combinations comprising tricyclohexadecahexaene derivatives for use in the treatment of hepatitis C virus
US20150023913A1 (en) 2013-07-02 2015-01-22 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C Virus Inhibitors
JP2016523924A (ja) * 2013-07-02 2016-08-12 アッヴィ・インコーポレイテッド Ｈｃｖの治療方法
US9775831B2 (en) 2013-07-17 2017-10-03 Bristol-Myers Squibb Company Combinations comprising biphenyl derivatives for use in the treatment of HCV
PT3038601T (pt) 2013-08-27 2020-06-30 Gilead Pharmasset Llc Formulação combinada de dois compostos antivirais
WO2015095572A1 (en) * 2013-12-19 2015-06-25 Abbvie Inc. Methods for treating liver transplant recipients
WO2015116594A1 (en) * 2014-01-28 2015-08-06 Abbvie Inc. Dose adjustment in combination therapy of hepatitis c
AU2015240754B2 (en) 2014-04-02 2020-06-25 Abbvie Inc. Methods for treating HCV
TWI721947B (zh) 2014-06-11 2021-03-21 美商基利法瑪席特有限責任公司 抗病毒化合物的固態形式
US20160375017A1 (en) 2015-06-26 2016-12-29 Abbvie Inc. Solid Pharmaceutical Compositions for Treating HCV
EP3313398A4 (en) * 2015-06-29 2019-03-27 AbbVie Inc. METHODS OF TREATING HCV
WO2017023631A1 (en) 2015-08-06 2017-02-09 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis c virus inhibitors
CN109689063B (zh) 2016-04-28 2026-02-27 埃默里大学 含有炔烃的核苷酸和核苷治疗组合物及其相关用途
JP2018131439A (ja) * 2017-02-14 2018-08-23 アッヴィ・インコーポレイテッド Ｈｃｖを処置する方法

Family Cites Families (400)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5026687A (en) 1990-01-03 1991-06-25 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Treatment of human retroviral infections with 2',3'-dideoxyinosine alone and in combination with other antiviral compounds
AU4671193A (en) 1992-07-13 1994-01-31 Kenneth E. Sherman Composition and method of treating hepatitis b
US6107027A (en) 1994-12-14 2000-08-22 University Of Washington Ribozymes for treating hepatitis C
GB9505025D0 (en) 1995-03-13 1995-05-03 Medical Res Council Chemical compounds
US6387365B1 (en) 1995-05-19 2002-05-14 Schering Corporation Combination therapy for chronic hepatitis C infection
US5980884A (en) 1996-02-05 1999-11-09 Amgen, Inc. Methods for retreatment of patients afflicted with Hepatitis C using consensus interferon
GB9605293D0 (en) 1996-03-13 1996-05-15 Glaxo Group Ltd Medicaments
US5922757A (en) 1996-09-30 1999-07-13 The Regents Of The University Of California Treatment and prevention of hepatic disorders
WO1998019670A2 (en) 1996-11-01 1998-05-14 Thomas Najarian Combination therapy of hepatitis c infections
IL119833A (en) 1996-12-15 2001-01-11 Lavie David Hypericum perforatum extracts for the preparation of pharmaceutical compositions for the treatment of hepatitis
US6010890A (en) 1997-04-29 2000-01-04 New York Blood Center, Inc. Method for viral inactivation and compositions for use in same
US6103706A (en) 1997-04-29 2000-08-15 New York Blood Center, Inc. Methods for treating viral infections
US6143752A (en) 1997-08-01 2000-11-07 Oren; Ran Method for preventing or arresting liver damage in humans
EP0903148B1 (en) 1997-09-21 2001-10-10 Schering Corporation Combination therapy for eradicating detectable HCV-RNA in patients having chronic hepatitis C infection
US6455051B1 (en) 1997-10-13 2002-09-24 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Ameliorant for hepatitis C therapeutic effect and application thereof
FR2771637B1 (fr) 1997-12-01 2003-10-24 Hutchinson Utilisation d'un halogenure de dialkyldialkylammonium par voie parenterale dans les infections bacteriennes et virales
WO1999029321A1 (en) 1997-12-11 1999-06-17 The Chancellor, Masters And Scholars Of The University Of Oxford Inhibition of membrane-associated viral replication
AU1703799A (en) 1997-12-17 1999-07-05 Cornell Research Foundation Inc. Cyclooxygenase-2 inhibition
US7462605B2 (en) 1998-01-23 2008-12-09 Celmed Oncology (Usa), Inc. Phosphoramidate compounds and methods of use
CA2326535A1 (en) 1998-03-27 1999-10-07 Regents Of The University Of Minnesota Nucleosides with antiviral and anticancer activity
JP2000007578A (ja) 1998-06-24 2000-01-11 Hiroaki Okushin Ｃ型肝炎ウイルスの陰性化のための投薬システム
PT1091975E (pt) 1998-07-01 2006-05-31 Debiopharm Sa Nova ciclosporina com um perfil de actividade melhorado
RU2158604C2 (ru) 1998-07-03 2000-11-10 Толоконская Наталья Петровна Способ лечения вирусного гепатита c
US6323180B1 (en) 1998-08-10 2001-11-27 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd Hepatitis C inhibitor tri-peptides
US6403564B1 (en) 1998-10-16 2002-06-11 Schering Corporation Ribavirin-interferon alfa combination therapy for eradicating detectable HCV-RNA in patients having chronic hepatitis C infection
AU762395B2 (en) 1998-10-16 2003-06-26 Schering Corporation Ribavirin-interferon alfa combination therapy for eradicating detectable HCV-RNA in patients having chronic hepatitis C infection
US20080275005A1 (en) 1998-11-25 2008-11-06 Murphy Michael P Mitochondrially targeted antioxidants
EP1140143A2 (en) 1998-12-18 2001-10-10 Schering Corporation Ribavirin-pegylated interferon alfa induction hcv combination therapy
WO2000037097A1 (en) 1998-12-18 2000-06-29 Schering Corporation Ribavirin-interferon alfa induction hcv combination therapy
US6824768B2 (en) 1998-12-18 2004-11-30 Schering Corporation Ribavirin-pegylated interferon alfa induction HCV combination therapy
JP2000212099A (ja) 1999-01-19 2000-08-02 Mochida Pharmaceut Co Ltd ウイルス性肝炎治療剤
CN1344170A (zh) 1999-02-13 2002-04-10 坡里坡勒斯技术股份有限公司 用广谱脉冲光灭活病原体的方法
AU5425400A (en) 1999-04-12 2000-11-14 University Of Madras A pharmaceutical formulation useful for the treatment of hepatitis B, hepatitis C and other viral infections of the liver and a process for its preparation
US6849254B1 (en) 1999-04-19 2005-02-01 Schering Corporation HCV combination therapy
HK1053126A1 (zh) 1999-07-22 2003-10-10 新生物生物公司 酶催化的治疗活化
HUP0202525A3 (en) 1999-08-13 2003-11-28 Hoffmann La Roche Mycophenolate mofetil in association with peg-ifn-alpha, medicaments and kit comprising thereof
US20050245502A1 (en) 1999-08-23 2005-11-03 Phoenix Biosciences Treatments for viral infections
KR100392292B1 (ko) 2000-01-07 2003-07-22 주식회사 펩트론 5원환 융합 방향족 헤테로사이클릭 화합물을 유효성분으로 하는 hcv 치료제 조성물
WO2001077091A2 (en) 2000-04-05 2001-10-18 Tularik Inc. Ns5b hcv polymerase inhibitors
EP1270737A4 (en) 2000-04-07 2004-06-16 Shionogi & Co TEST PROCEDURE WITH PRE-INCUBATION STEP
EP2011889B1 (en) 2000-04-18 2011-09-28 Virco BVBA Methods for measuring drug resistance against HCV
US6415797B1 (en) 2000-07-07 2002-07-09 First Circle Medical, Inc. Treatment of human herpesviruses using hyperthermia
SK288064B6 (sk) 2000-07-21 2013-04-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Peptide compounds, pharmaceutical compositions comprising them and their use
US7244721B2 (en) 2000-07-21 2007-07-17 Schering Corporation Peptides as NS3-serine protease inhibitors of hepatitis C virus
RU2003102887A (ru) 2000-08-02 2004-07-27 Орто-Макнейл Фармасьютикал, Инк. (Us) Усовершенствованная противовирусная и противоопухолевая химиотерапии путем введения эритропоэтина
SV2003000617A (es) 2000-08-31 2003-01-13 Lilly Co Eli Inhibidores de la proteasa peptidomimetica ref. x-14912m
US20040106539A1 (en) 2000-10-12 2004-06-03 Ulrich Schubert Agents for the treatment of viral infections
WO2002030259A2 (en) 2000-10-13 2002-04-18 Monash University Disease prevention by reactivation of the thymus
AU2002213343A1 (en) 2000-10-18 2002-04-29 Schering Corporation Ribavirin-pegylated interferon alfa HCV combination therapy
FR2815543B1 (fr) 2000-10-19 2003-10-24 Sedat Seringue d'auto-injection d'un melange extemporane
JP2004537500A (ja) 2000-10-20 2004-12-16 ジェネティクス インスティテュート，エルエルシー 腫瘍の増殖の阻害および免疫応答の増強のための方法および組成物
AU2002235126A1 (en) 2000-11-08 2002-05-21 Slil Biomedical Corporation Novel polyamine analog-amino acid conjugates useful as anticancer agents
AU2002245081A1 (en) 2000-12-06 2002-07-16 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Single therapy and combination therapy involving drugs with target cellular proteins and drugs which target pathogen-encoded proteins
US7105499B2 (en) 2001-01-22 2006-09-12 Merck & Co., Inc. Nucleoside derivatives as inhibitors of RNA-dependent RNA viral polymerase
IL156641A0 (en) 2001-01-22 2004-01-04 Merck & Co Inc Nucleoside derivatives as inhibitors of rna-dependent rna viral polymerase
CN1245215C (zh) 2001-02-28 2006-03-15 四川省生物工程研究中心 重组高效复合干扰素用作乙型肝炎表面抗原和e抗原抑制剂
GB0107924D0 (en) 2001-03-29 2001-05-23 Angeletti P Ist Richerche Bio Inhibitor of hepatitis C virus NS3 protease
US6673775B2 (en) 2001-04-18 2004-01-06 Schering Corporation Ribavirin-interferon alfa combination therapy for eradicating detectable HCV-RNA in patients having chronic hepatitis C infection
AU2002259130A1 (en) 2001-05-03 2002-11-18 Eli Lilly And Company Agents for treatment of hcv and methods of use
US6833351B2 (en) 2001-05-21 2004-12-21 Douglas T. Dieterich Method of treating anemia caused by ribavirin treatment of hepatitis C using erythropoietin alpha
EP1414498A2 (en) 2001-06-29 2004-05-06 Maxygen Aps Stabilized formulations of interferons with sulfoalkyl ether cyclodextrins
US20030138403A1 (en) 2001-06-29 2003-07-24 Maxygen Aps Interferon formulations
BR0211336A (pt) 2001-07-20 2004-09-28 Intermune Inc Métodos para o tratamento da fibrose do fìgado
WO2003024461A1 (en) 2001-09-20 2003-03-27 Schering Corporation Hcv combination therapy
US20050031585A1 (en) 2001-09-28 2005-02-10 Hsu Henry H. Method for treating hepatitis c virus infection in treatment failure patients
PL369129A1 (en) 2001-09-28 2005-04-18 Intermune, Inc. Method for treating hepatitis c virus infection in treatment failure patients
EP1450838A4 (en) 2001-10-05 2005-09-28 Intermune Inc METHOD FOR THE TREATMENT OF HEPATITIS INFECTIONS WITH A MULTIPHASIC INTERFERON DELIVERY PROFILE
AR037131A1 (es) 2001-10-31 2004-10-20 Schering Corp Formulaciones de jarabe de ribavirina
WO2003037908A1 (en) 2001-10-31 2003-05-08 Ribapharm Inc. Antiviral combination therapy and compositions
EP1444330A1 (en) 2001-11-07 2004-08-11 Kirin Beer Kabushiki Kaisha Expansion of t cells in vitro and expanded t cell populations
AUPR879601A0 (en) 2001-11-09 2001-12-06 Biota Scientific Management Pty Ltd Novel chemical compounds and their use
WO2003049760A1 (en) 2001-12-07 2003-06-19 Intermune, Inc. Compositions and method for treating hepatitis virus infection
US6936629B2 (en) 2001-12-21 2005-08-30 Virochem Pharma Inc. Compounds and methods for the treatment or prevention of flavivirus infections
US6906190B2 (en) 2002-01-04 2005-06-14 Ribapharm Inc. Inhibitors for de novo-RNA polymerases and methods of identifying targets for same
RU2212248C1 (ru) 2002-01-21 2003-09-20 Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования Санкт-Петербургская государственная медицинская академия им. И.И. Мечникова Способ лечения больных хроническим вирусным гепатитом c
WO2003072135A2 (en) 2002-02-26 2003-09-04 North Shore-Long Island Jewish Research Insitute Inhibition of inflammatory cytokine production by stimulation of brain muscarinic receptors
CA2383243A1 (en) 2002-04-23 2003-10-23 Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale (Inserm) Method for inhibiting fibrogenesis
MY140680A (en) 2002-05-20 2010-01-15 Bristol Myers Squibb Co Hepatitis c virus inhibitors
WO2003101199A1 (en) 2002-05-31 2003-12-11 Schering Corporation Combination therapy for rna virus infections involving ribavirin and impdh inhibitors
TWI334785B (en) 2002-06-03 2010-12-21 Serono Lab Use of recombinant ifn-β1a and pharmaceutical composition comprising recombinant ifn-β1a for the treatment of hcv infection in patients of asian race
US7608600B2 (en) 2002-06-28 2009-10-27 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Modified 2′ and 3′-nucleoside prodrugs for treating Flaviviridae infections
PT1537878E (pt) 2002-07-03 2010-11-18 Ono Pharmaceutical Co Composições de imunopotenciação
ITMI20021860A1 (it) 2002-08-28 2004-02-29 Scalia Antonio Cassar Impiego dei triptani come agenti antivirali.
AU2002356422A1 (en) 2002-11-01 2004-05-25 Cadila Healthcare Limited Mthod for producing recombinant human interferon alpha 2b polypeptide in pichia pastoris
WO2004043435A2 (en) 2002-11-13 2004-05-27 Control Delivery Systems, Inc. Systemic delivery of antiviral agents
AU2003295773A1 (en) 2002-11-21 2004-06-18 Novacea, Inc. Treatment of liver disease with active vitamin d compounds
EP1596846A2 (en) 2003-02-18 2005-11-23 Pfizer Inc. Inhibitors of hepatitis c virus, compositions and treatments using the same
AU2003225670A1 (en) 2003-02-28 2004-09-28 Intermune, Inc. Interferon drug therapy for the treatment of viral diseases and liver fibrosis
WO2004078127A2 (en) 2003-02-28 2004-09-16 Intermune, Inc. Continuous delivery methods for treating hepatitis virus infection
WO2005016288A2 (en) 2003-02-28 2005-02-24 Intermune, Inc. Methods and compositions for treatment of viral diseases
TWI269656B (en) 2003-03-05 2007-01-01 Original Image Co Ltd Therapeutical composition for hepatitis C
UA64191A (en) 2003-03-14 2004-02-16 Yevhenii Mykhailovych Neiko Method for treating chronic hepatitises of various etiology
US20040198840A1 (en) 2003-04-02 2004-10-07 Deloach Reuben Edwin Hydrazide substrate safely shuts down disease activated protease to halt viral replication, cancerous cell division, and toxic protein generation
ES2320771T3 (es) 2003-04-16 2009-05-28 Bristol-Myers Squibb Company Inhibidores peptidicos de isoquinolina macrociclicos del virus de la hepatitis c.
US20040258663A1 (en) 2003-05-08 2004-12-23 Nastech Pharmaceutical Company Inc. Compositions and methods for enhanced mucosal delivery of interferon alpha
US20050009877A1 (en) 2003-05-15 2005-01-13 Henry Lu Methods of identifying HCV NS5B polymerase inhibitors and their uses
NZ544076A (en) 2003-05-21 2009-04-30 Boehringer Ingelheim Int Hepatitis C inhibitor compounds
WO2005003147A2 (en) 2003-05-30 2005-01-13 Pharmasset, Inc. Modified fluorinated nucleoside analogues
US20050187170A1 (en) 2003-06-16 2005-08-25 Biocryst Pharmaceuticals, Inc. Enhancing the efficiency of RNA polymerase inhibitors by using inosine monophosphate dehydrogenase inhibitors
CN101014349A (zh) 2003-06-20 2007-08-08 病毒基因混和公司 抗病毒组合物及其使用方法
AU2004260009A1 (en) 2003-07-11 2005-02-03 Oregon Health And Science University Methods of treatment and disgnosis using modulators of virus-induced cellular gene sequences
MD2549G2 (ro) 2003-07-18 2005-08-31 Национальный Научно-Практический Центр Превентивной Медицины Министерства Здравоохранения Республики Молдова Metodă de tratament a hepatitei virale cronice C.
GB0317009D0 (en) 2003-07-21 2003-08-27 Univ Cardiff Chemical compounds
WO2005018330A1 (en) 2003-08-18 2005-03-03 Pharmasset, Inc. Dosing regimen for flaviviridae therapy
JP2007504232A (ja) 2003-09-05 2007-03-01 アナディス ファーマシューティカルズ インク Ｃ型肝炎ウイルス感染治療用のｔｌｒ７リガンド及びそのプロドラッグの投与
JPWO2005023289A1 (ja) 2003-09-08 2007-11-01 株式会社インテレクチャル・プロパティ・コンサルティング 慢性ｃ型肝炎を治療するための医薬組成物
AR045870A1 (es) 2003-10-11 2005-11-16 Vertex Pharma Terapia de combinacion para la infeccion de virus de hepatitis c
TW201245229A (en) 2003-10-14 2012-11-16 Hoffmann La Roche Macrocyclic carboxylic acids and acylsulfonamides as inhibitors of HCV replication
US7491794B2 (en) 2003-10-14 2009-02-17 Intermune, Inc. Macrocyclic compounds as inhibitors of viral replication
WO2005038056A1 (en) 2003-10-14 2005-04-28 Intermune, Inc. Combination therapy for the treatment of viral diseases
US20050085528A1 (en) 2003-10-17 2005-04-21 Pfizer Inc. Parmaceutical
WO2005040816A1 (en) 2003-10-24 2005-05-06 Immunaid Pty Ltd Method of therapy
DK1677827T3 (da) 2003-10-27 2009-03-30 Vertex Pharma Kombinationer til HCV-behandling
WO2005043118A2 (en) 2003-10-27 2005-05-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Drug discovery method
UA68233A (en) 2003-11-25 2004-07-15 Univ Zaporizhia State Medical Method for treating chronic hepatitis c
US7078064B2 (en) 2003-12-03 2006-07-18 George Zabrecky Compositions and methods useful for treating and preventing chronic liver disease, chronic HCV infection and non-alcoholic steatohepatitis
EP1706403B9 (en) 2003-12-22 2012-07-25 K.U.Leuven Research & Development Imidazo[4,5-c]pyridine compounds and methods of antiviral treatment
WO2005062949A2 (en) 2003-12-23 2005-07-14 Intermune, Inc. Method for treating hepatitis virus infection
WO2005067454A2 (en) 2003-12-23 2005-07-28 Valeant Pharmaceuticals North America Combination therapy for treating hepatitis c virus infection
WO2005067963A1 (en) 2003-12-23 2005-07-28 Intermune, Inc. Use of polyethylene glycol-modified interferon-alpha in therapeutic dosing regimens
DE10361944A1 (de) 2003-12-31 2005-07-28 Viromics Gmbh Mittel zur Hemmung der Virusreplikation durch Regulation der Proteinfaltung
US20080004236A1 (en) 2004-02-06 2008-01-03 Comper Wayne D High Dose, Short Interval Use of Sulfated Polysaccharides for Treatment of Infections
TW200536528A (en) 2004-02-27 2005-11-16 Schering Corp Novel inhibitors of hepatitis C virus NS3 protease
CA2563058C (en) 2004-04-22 2012-10-16 Howard J. Smith & Associates Pty Ltd Supportive treatment of liver disease
PT1747023E (pt) 2004-05-04 2011-04-11 Univ Leland Stanford Junior Métodos e composições para reduzir quantidades de genoma viral numa célula alvo
WO2005108418A1 (en) 2004-05-06 2005-11-17 Conjuchem Biotechnologies Inc. Compounds for specific viral target
AR049635A1 (es) 2004-05-06 2006-08-23 Schering Corp (1r,2s,5s)-n-((1s)-3-amino-1-(ciclobutilmetil)-2,3-dioxopropil)-3-((2s)-2-((((1,1-dimetiletil)amino)carbonil)amino)-3,3-dimetil-1-oxobutil)-6,6-dimetil-3-azabiciclo(3.1.0)hexan-2-carboxamida como inhibidor de la ns3/ns4a serina proteasa del virus de la hepatitis c
WO2006016930A2 (en) 2004-05-14 2006-02-16 Intermune, Inc. Methods for treating hcv infection
EP1753775B1 (en) 2004-05-25 2012-12-26 Boehringer Ingelheim International GmbH Process for preparing acyclic hcv protease inhibitors
TWI389688B (zh) 2004-06-08 2013-03-21 Vertex Pharma Vx-950之形態與調配物及其製備方法與用途
KR20070036175A (ko) 2004-07-14 2007-04-02 노파르티스 아게 Ｃ형 간염(ｈｃｖ)의 치료를 위한 시클로스포린과ｐｅｇ화된 인터페론의 조합 제제의 용도
CN101023094B (zh) 2004-07-21 2011-05-18 法莫赛特股份有限公司 烷基取代的2-脱氧-2-氟代-d-呋喃核糖基嘧啶和嘌呤及其衍生物的制备
EP1627641A1 (en) 2004-08-04 2006-02-22 Victor Eluwa Pharmaceutical compositions comprising metal oxides and uses thereof
US7153848B2 (en) 2004-08-09 2006-12-26 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of HCV replication
US7348425B2 (en) 2004-08-09 2008-03-25 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of HCV replication
WO2006037052A2 (en) 2004-09-27 2006-04-06 Government Of The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services National Institutes Of Health Modulating mxa expression
SG191661A1 (en) 2004-10-01 2013-07-31 Vertex Pharma Hcv ns3-ns4a protease inhibition
KR101191833B1 (ko) 2004-10-01 2012-10-16 데비오팜 에스 에이 씨형 간염 감염의 치료용［디-멜라］3-［에트발］4-시클로스포린의 이용 및 상기［디-멜라］3-［에트발］4-시클로스포린으로 구성되는 약학 조성물
US7723310B2 (en) 2004-10-18 2010-05-25 Three Rivers Pharmaceuticals, Llc Large dose ribavirin formulations
WO2006043153A2 (en) 2004-10-20 2006-04-27 Michel Xilinas Use of zinc and copper chelators for the treatment of viral diseases
US20060228333A1 (en) 2004-10-20 2006-10-12 Kye-Hyung Paik Methods for control of tumors and chronic infections by modulating immunologically informed carriers homing to tolerogenic organs or tissues
JP2008517987A (ja) 2004-10-26 2008-05-29 イステイチユート・デイ・リチエルケ・デイ・ビオロジア・モレコラーレ・ピ・アンジエレツテイ・エツセ・ピー・アー 抗ウイルス薬としての四環式インドール誘導体
TW201424733A (zh) 2004-10-29 2014-07-01 Vertex Pharma 劑量型式
US7592315B2 (en) 2004-11-02 2009-09-22 Schering Corporation Peptide viral entry inhibitors
US20060105063A1 (en) 2004-11-18 2006-05-18 Kent Hann Synergic combination of compositions containing aloe vera isolates and their therapeutic application
WO2006063149A1 (en) 2004-12-09 2006-06-15 Regents Of The University Of Minnesota Nucleosides with antiviral and anticancer activity
TW200633718A (en) 2004-12-16 2006-10-01 Applied Research Systems Treatment of hepatitis c in the asian population
DE102004061746A1 (de) 2004-12-22 2006-07-06 Bayer Healthcare Ag Alkinyl-substituierte Thiophene
EP1674104A1 (en) 2004-12-24 2006-06-28 Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale (Inserm) Uridine derivatives as antiviral drugs against a flaviviridae, especially HCV
EP1679065A1 (en) 2005-01-07 2006-07-12 OctoPlus Sciences B.V. Controlled release compositions for interferon based on PEGT/PBT block copolymers
CN101107264A (zh) 2005-01-17 2008-01-16 捷瑞尼股份公司 C5a受体拮抗剂
US7655254B2 (en) 2005-02-03 2010-02-02 Intarcia Therapeutics, Inc. Implantable device for continuous delivery of interferon
AU2006221080A1 (en) 2005-02-09 2006-09-14 Migenix Inc. Compositions and methods for treating or preventing flaviviridae infections
WO2006089113A2 (en) 2005-02-18 2006-08-24 Intermune, Inc. Biomarkers for predicting liver fibrosis treatment efficacy
WO2006091610A2 (en) 2005-02-23 2006-08-31 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Inhibitors of enveloped virus infectivity
WO2006130217A2 (en) 2005-04-01 2006-12-07 The Regents Of The University Of California Substituted phosphate esters of nucleoside phosphonates
US20060229293A1 (en) 2005-04-06 2006-10-12 Addiction Research Institute, Inc. Compositions for the treatment of hepatitis C and methods for using compositions for the treatment of hepatitis C
EP1865967A4 (en) 2005-04-08 2011-02-09 Chimerix Inc COMPOUNDS, COMPOSITIONS AND METHODS FOR TREATING VIRAL INFECTIONS AND OTHER DISEASES
WO2006113431A2 (en) 2005-04-13 2006-10-26 University Of Massachusetts Dual functional oligonucleotides for use as anti-viral agents
US20060241144A1 (en) 2005-04-20 2006-10-26 Albert Cha Method for treating apathy syndrome
CA2607359C (en) 2005-05-13 2011-08-09 Virochem Pharma Inc. Compounds and methods for the treatment or prevention of flavivirus infections
WO2006127289A1 (en) 2005-05-20 2006-11-30 Valeant Research & Development Treatment of hcv with subtherapeutic doses of ribavirin
WO2006127482A1 (en) 2005-05-20 2006-11-30 Bioenvision, Inc. Methylene blue therapy of viral disease
US20060269516A1 (en) 2005-05-26 2006-11-30 Schering Corporation Interferon-IgG fusion
WO2006130532A2 (en) 2005-05-31 2006-12-07 Novartis Ag Treatment of liver diseases in which iron plays a role in pathogenesis
US7793040B2 (en) 2005-06-01 2010-09-07 Microsoft Corporation Content addressable memory architecture
KR20080021634A (ko) 2005-06-02 2008-03-07 쉐링 코포레이션 약제학적 조성물 및 이를 사용한 치료 방법
EP1891089B1 (en) 2005-06-02 2014-11-05 Merck Sharp & Dohme Corp. HCV protease inhibitors in combination with food
US20070021351A1 (en) 2005-06-02 2007-01-25 Schering Corporation Liver/plasma concentration ratio for dosing hepatitis C virus protease inhibitor
US20060275366A1 (en) 2005-06-02 2006-12-07 Schering Corporation Controlled-release formulation
WO2006130688A2 (en) 2005-06-02 2006-12-07 Schering Corporation Compounds for inhibiting cathepsin activity
US20060276407A1 (en) 2005-06-02 2006-12-07 Schering Corporation Methods of treating hepatitis C virus
US20070207949A1 (en) 2005-06-02 2007-09-06 Anima Ghosal Medicaments and methods combining a HCV protease inhibitor and an AKR competitor
US20070004635A1 (en) 2005-06-02 2007-01-04 Schering Corporation Method of treating interferon non-responders using HCV protease inhibitor
WO2006130626A2 (en) 2005-06-02 2006-12-07 Schering Corporation Method for modulating activity of hcv protease through use of a novel hcv protease inhibitor to reduce duration of treatment period
WO2006130666A2 (en) 2005-06-02 2006-12-07 Schering Corporation Medicaments and methods combining a hcv protease inhibitor and an akr competitor
US20070237818A1 (en) 2005-06-02 2007-10-11 Malcolm Bruce A Controlled-release formulation of HCV protease inhibitor and methods using the same
US20070232527A1 (en) 2005-06-02 2007-10-04 Anima Ghosal Medicaments and methods combining a HCV protease inhibitor and an AKR competitor
US20060276406A1 (en) 2005-06-02 2006-12-07 Schering Corporation Methods of treating hepatitis C virus
SG162753A1 (en) 2005-06-07 2010-07-29 Univ Yale Methods of treating cancer and other conditions or disease states using lfmau and ldt
RU2293572C1 (ru) 2005-07-18 2007-02-20 Гюнтер Хаазе Способ лечения хронического вирусного гепатита с генотип-2 с умеренной активностью
US7470664B2 (en) 2005-07-20 2008-12-30 Merck & Co., Inc. HCV NS3 protease inhibitors
PE20070211A1 (es) 2005-07-29 2007-05-12 Medivir Ab Compuestos macrociclicos como inhibidores del virus de hepatitis c
WO2007016589A2 (en) 2005-08-02 2007-02-08 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of serine proteases
EP1924596A4 (en) 2005-08-12 2009-07-29 Human Genome Sciences Inc ALBUM INFUSION PROTEINS
DE102005038768A1 (de) 2005-08-16 2007-02-22 Toximed Gmbh Pharmazeutischer Wirkstoff gegen Borreliose
EP2194043B1 (en) 2005-08-19 2013-12-25 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Processes
WO2007030560A2 (en) 2005-09-08 2007-03-15 Philadelphia Health & Education Corporation, D/B/A Drexel University College Of Medicine Identification of modulators of serine protease inhibitor kazal and their use as anti-cancer and anti-viral agents
US7531164B2 (en) 2005-10-21 2009-05-12 Duke University Preventing bacterial or viral infectivity and composition containing infection preventing additive
IE20050723A1 (en) 2005-10-28 2007-05-30 Patrick T Prendergast Anti-mineralocorticoid therapy of infection
WO2007056016A2 (en) 2005-11-02 2007-05-18 Kemia, Inc. Bisamide cytokine inhibitors
RU2306134C2 (ru) 2005-11-07 2007-09-20 Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Самарский Государственный медицинский университет" Способ базисного лечения хронического вирусного гепатита c
EP1951748B1 (en) 2005-11-11 2013-07-24 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis c virus variants
WO2007058384A1 (en) 2005-11-17 2007-05-24 Osaka University Method of suppressing replication of hepatitis c virus, inhibitor of replication of the virus and method of screening for the same
RU2326115C2 (ru) 2005-11-21 2008-06-10 Ефаг АО Соли 1-алкиламино-1-дезоксиполиолов с 9-оксоакридин-10-уксусной кислотой, лекарственные препараты на их основе, применение, способы профилактики и лечения
AR057623A1 (es) 2005-11-28 2007-12-05 Omega Bio Pharma H K Ltd Materiales y metodos para el tratamiento de las infecciones virales
CA2632903C (en) 2005-12-02 2015-11-24 Vianova Labs, Inc. Treatment of cancer and other diseases
WO2007065829A1 (en) 2005-12-09 2007-06-14 F. Hoffmann-La Roche Ag Antiviral nucleosides
WO2007075896A2 (en) 2005-12-22 2007-07-05 Kemia, Inc. Heterocyclic cytokine inhibitors
RU2306934C1 (ru) 2005-12-28 2007-09-27 ГОУ ВПО Омская Государственная Медицинская Академия Способ лечения больных хроническим вирусным гепатитом c
US8633230B2 (en) 2006-01-09 2014-01-21 Jean-Francois Rossignol Viral hepatitis treatment
MD20060037A (ro) 2006-01-24 2007-07-31 Национальный Научно-Практический Центр Превентивной Медицины Министерства Здравоохранения Республики Молдова Metodă de tratament al hepatitei virale acute C
TW200808308A (en) 2006-02-09 2008-02-16 Schering Corp Novel HCV inhibitor combinations and methods
JP2009526070A (ja) 2006-02-09 2009-07-16 シェーリング コーポレイション Ｈｃｖプロテアーゼ阻害薬とｈｃｖポリメラーゼ阻害薬との組み合わせ、ならびにそれらに関連する処置の方法
US8039475B2 (en) 2006-02-27 2011-10-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Co-crystals and pharmaceutical compositions comprising the same
WO2007109080A2 (en) 2006-03-16 2007-09-27 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Deuterated hepatitis c protease inhibitors
JP2009530415A (ja) 2006-03-20 2009-08-27 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 医薬組成物
SG170087A1 (en) 2006-03-20 2011-04-29 Vertex Pharma Pharmaceutical compositions
WO2007111866A2 (en) 2006-03-23 2007-10-04 Schering Corporation Combinations of hcv protease inhibitor(s) and cyp3a4 inhibitor(s), and methods of treatment related thereto
US8895531B2 (en) 2006-03-23 2014-11-25 Rfs Pharma Llc 2′-fluoronucleoside phosphonates as antiviral agents
AU2007248493B2 (en) 2006-05-04 2010-09-30 The Rockefeller University HCV coreceptor and methods of use thereof
US20100256217A1 (en) 2006-05-22 2010-10-07 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Antiviral inhibition of casein kinase ii
DE102006026464A1 (de) 2006-06-01 2007-12-06 Virologik Gmbh Innovationszentrum Medizintechnik Und Pharma Pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung von Virusinfektionen und / oder Tumorerkrankungen durch Inhibition der Proteinfaltung und des Proteinabbaus
WO2007143164A1 (en) 2006-06-02 2007-12-13 San Diego State University Research Foundation Compositions and methods for ameliorating hyperlipidemia
CA2654130A1 (en) 2006-06-04 2007-12-13 Cellartis Ab Novel hepatocyte-like cells and hepatoblast-like cells derived from hbs cells
EP2035005A4 (en) 2006-06-09 2011-07-06 Kemia Inc THERAPY BASED ON CYTOKINE INHIBITORS
WO2007149382A2 (en) 2006-06-19 2007-12-27 The Cleveland Clinic Foundation Therapeutic compositions and methods useful in treating hepatitis
RU2008152171A (ru) 2006-07-05 2010-08-10 Интермьюн, Инк. (Us) Новые ингибиторы вирусной репликации гепатита с
US20080081791A1 (en) 2006-07-06 2008-04-03 Weida Huang Methods of using combinations of siRNAs for treating a disease or a disorder, and for enhancing siRNA efficacy in RNAi
ES2388969T3 (es) 2006-07-07 2012-10-22 Gilead Sciences, Inc. Compuestos antivirales de fosfinato
NZ574605A (en) 2006-07-13 2011-11-25 Achillion Pharmaceuticals Inc 4-amino-4-oxobutanoyl peptides as inhibitors of viral replication
WO2008022006A2 (en) 2006-08-11 2008-02-21 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Arylalkoxyl hepatitis c virus protease inhibitors
US20100158862A1 (en) 2006-08-11 2010-06-24 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C Virus Inhibitors
US8329159B2 (en) 2006-08-11 2012-12-11 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
EP1886685A1 (en) 2006-08-11 2008-02-13 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods, uses and compositions for modulating replication of hcv through the farnesoid x receptor (fxr) activation or inhibition
CA2666814A1 (en) 2006-08-21 2008-05-29 United Therapeutics Corporation Combination therapy for treatment of viral infections
US7655419B2 (en) 2006-08-25 2010-02-02 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Methods and compositions for identifying anti-HCV agents
BRPI0715714A2 (pt) 2006-08-25 2014-03-11 Wyeth Corp Métodos para diminuir a frequência de emergência de uma infecção viral de hepatite c resistente ao tratamento, para atrasar a emergência de uma infecção viral de hepatite c resistente ao tratamento, para diminuir o nível de resistência de uma infecção viral de hepatite c resistente ao tratamento, para diminuir a emergência de uma infecção viral de hepatite c resistente a hcv-796, para identificar um indivíduo com uma probabilidade diminuída de responder a uma terapia viral anti-hepatite c, para monitorar, diagnosticar ou prognosticar a infecção viral de hepatite c resistente ao tratamento em um paciente, para monitorar o curso de tratamento de uma infecção viral de hepatite c em um paciente, para prognosticar o desenvolvimento de um ainfecção viral de hepatite c resistente ao tratamento em um paciente, para monitorar a infecção viral de hepatite c em um paciente e para diagnosticar o desenvolvimento de uma infecção viral de hepatite ao tratamento em um paciente
TW200815384A (en) 2006-08-25 2008-04-01 Viropharma Inc Combination therapy method for treating hepatitis C virus infection and pharmaceutical compositions for use therein
US9216197B2 (en) 2006-09-11 2015-12-22 Biomas Ltd. Topical formulations of tellurium-containing compounds
KR20090064453A (ko) 2006-09-14 2009-06-18 휴먼 게놈 사이언시즈, 인코포레이티드 알부민 융합 단백질
WO2008033466A2 (en) 2006-09-14 2008-03-20 Combinatorx (Singapore) Pre. Ltd. Compositions and methods for treatment of viral diseases
WO2008039179A1 (en) 2006-09-26 2008-04-03 Addiction Research Institute, Inc. Compositions for the treatment of hepatitis c and methods for using compositions for the treatment of hepatitis c
KR101057239B1 (ko) 2006-10-10 2011-08-16 에프. 호프만-라 로슈 아게 뉴클레오사이드 리보푸라노실 피리미딘의 제조
US7777395B2 (en) 2006-10-12 2010-08-17 Eastman Kodak Company Continuous drop emitter with reduced stimulation crosstalk
EP2086982B1 (en) 2006-10-27 2018-08-29 Merck Sharp & Dohme Corp. Hcv ns3 protease inhibitors
CN101568538B (zh) 2006-11-15 2012-09-05 Viro化学制药公司 用于治疗或预防黄病毒属感染的噻吩类似物
US20100093824A1 (en) 2006-11-29 2010-04-15 Judith Frydman Methods of treating viral infection
EP2099430A2 (en) 2006-12-07 2009-09-16 Schering Corporation Ph sensitive matrix formulation
RU2336096C1 (ru) 2006-12-14 2008-10-20 ООО Медицинский центр "Столица" Способ лечения гепатита с
RU2345787C2 (ru) 2006-12-25 2009-02-10 Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Самарский Государственный медицинский университет" Способ лечения хронического вирусного гепатита с
US20080261913A1 (en) 2006-12-28 2008-10-23 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of liver disorders
CN101668538A (zh) 2007-01-08 2010-03-10 芬诺密克斯公司 大环类丙型肝炎蛋白酶抑制剂
WO2008089034A2 (en) 2007-01-11 2008-07-24 Kemia, Inc. Cytokine inhibitors
US7645732B2 (en) 2007-01-24 2010-01-12 Board Of Regents, The University Of Texas System Treating hepatitis C virus infection
CN101589040A (zh) 2007-02-01 2009-11-25 泰博特克药品有限公司 Hcv巨环抑制剂的多晶形
TWI426918B (zh) 2007-02-12 2014-02-21 Merck Sharp & Dohme Ｉｌ-２３拮抗劑於治療感染之用途
EP2125026B1 (en) 2007-02-21 2014-09-24 AllAccem, Inc. Bridged polycyclic compound based compositions for the inhibition and amelioration of disease
US8759353B2 (en) 2007-02-27 2014-06-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Co-crystals and pharmaceutical compositions comprising the same
WO2008106167A1 (en) 2007-02-28 2008-09-04 Conatus Pharmaceuticals, Inc. Combination therapy comprising matrix metalloproteinase inhibitors and caspase inhibitors for the treatment of liver diseases
MD3477G2 (ro) 2007-03-21 2008-08-31 Николае БОДРУГ Metodă de tratament al hepatitei virale cronice C
WO2008116194A2 (en) 2007-03-22 2008-09-25 Innovative Biologics, Inc. Blockers of pore-forming virulence factors and their use as anti-infectives
US20100129437A1 (en) 2007-03-23 2010-05-27 Bbb Holding B.V. Targeted intracellular delivery of antiviral agents
US7964580B2 (en) 2007-03-30 2011-06-21 Pharmasset, Inc. Nucleoside phosphoramidate prodrugs
WO2008124384A2 (en) 2007-04-03 2008-10-16 Aegerion Pharmaceuticals, Inc. Combinations of mtp inhibitors with cholesterol absorption inhibitors or interferon for treating hepatitis c
US20080269205A1 (en) 2007-04-27 2008-10-30 Ondine International, Ltd. Methods to prevent vertical transmission of infectious diseases
CN101678122A (zh) 2007-04-27 2010-03-24 奇默里克斯公司 在核苷给药的受体中降低肾中毒性的方法
US20090155209A1 (en) 2007-05-03 2009-06-18 Blatt Lawrence M Novel macrocyclic inhibitors of hepatitis c virus replication
JP2010526143A (ja) 2007-05-04 2010-07-29 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ｈｃｖ感染の処置のための併用療法
KR20100027134A (ko) 2007-05-10 2010-03-10 인터뮨, 인크. Ｃ형 간염 바이러스 복제의 신규 펩티드 억제제
WO2008144072A1 (en) 2007-05-21 2008-11-27 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Dose forms comprising vx- 950 and their dosage regimen
RU2348412C1 (ru) 2007-06-01 2009-03-10 Лариса Леонидовна Попова Способ профилактики рецидива хронического вирусного гепатита с после достижения вирусологической ремиссии
WO2008154248A1 (en) 2007-06-06 2008-12-18 Inova Health System Prognostic chronic hepatitis c biomarkers
CA2691442C (en) 2007-06-29 2014-01-21 Gilead Sciences, Inc. Antiviral compounds
CN100532388C (zh) 2007-07-16 2009-08-26 郑州大学 2’-氟-4’-取代-核苷类似物、其制备方法及应用
MX2010000965A (es) 2007-07-25 2010-03-09 Biolex Therapeutics Inc Productos de farmaco de interferon de liberacion controlada y tratamiento de la infeccion del virus de hepatitis c usando los mismos.
WO2009015389A2 (en) 2007-07-26 2009-01-29 Entra Pharmaceuticals Inc. Skin-patch pump comprising a changing-volume electrochemical actuator
BRPI0814737B8 (pt) 2007-08-03 2021-05-25 Biotron Ltd composição para o tratamento de hcv, e, uso de uma composição
US8629171B2 (en) 2007-08-08 2014-01-14 Bristol-Myers Squibb Company Crystalline form of methyl ((1S)-1-((25)-2-(5-(4'-(2-((25)-1((2S)-2-((methoxycarbonyl)amino)-3-methylbutanoyl)-2-pyrrolidinyl)-1H-imidazol-2-yl)-1-pyrrolidinyl)carbonyl)-2-methylpropyl)carbamate dihydrochloride salt
US7728027B2 (en) 2007-08-08 2010-06-01 Bristol-Myers Squibb Company Process for synthesizing compounds useful for treating hepatitis C
US20110166092A1 (en) 2007-08-20 2011-07-07 Anadys Pharmaceuticals, Inc. Dosing methods for treating disease
AU2008297015B2 (en) 2007-08-30 2013-08-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Co-crystals and pharmaceutical compositions comprising the same
WO2009033183A2 (en) 2007-09-08 2009-03-12 University Of Florida Research Foundation Compounds and methods for treatment of hcv and conditions associated with cd81 binding
US20090076100A1 (en) 2007-09-13 2009-03-19 Protia, Llc Deuterium-enriched gsk625433
HRP20110637T1 (hr) 2007-09-14 2011-10-31 Schering Corporation Metoda liječenja pacijenata sa hepatitisom c
ATE519746T1 (de) 2007-09-17 2011-08-15 Abbott Lab Antiinfektiöse pyrimidine und anwendungen davon
UA117800C2 (uk) 2007-09-17 2018-10-10 Еббві Айрленд Анлімітед Компані Похідні урацилу або тиміну для лікування гепатиту с
EP2203168B1 (en) 2007-09-18 2014-07-16 Stanford University Compositions for treating a flaviviridae family viral infection
US20090082414A1 (en) 2007-09-26 2009-03-26 Protia, Llc Deuterium-enriched viramidine
US20090082366A1 (en) 2007-09-26 2009-03-26 Protia, Llc Deuterium-enriched telaprevir
US9775871B2 (en) 2007-10-03 2017-10-03 Sabell Corporation Herbal compositions and methods for treating hepatic disorders
US20110270212A1 (en) 2007-10-05 2011-11-03 Medtronic, Inc. Pharmacokinetic control for optimized interferon delivery
WO2009061395A2 (en) 2007-11-05 2009-05-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Hcv combination therapies
JP5349486B2 (ja) 2007-11-15 2013-11-20 マダウス ゲーエムベーハー 肝炎の治療のためのシリビニン成分
CN101903391B (zh) 2007-12-21 2013-04-03 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 大环化合物的制备方法
CN101951769B (zh) 2007-12-21 2014-12-31 阿维拉制药公司 Hcv蛋白酶抑制剂和其用途
US8202996B2 (en) 2007-12-21 2012-06-19 Bristol-Myers Squibb Company Crystalline forms of N-(tert-butoxycarbonyl)-3-methyl-L-valyl-(4R)-4-((7-chloro-4-methoxy-1-isoquinolinyl)oxy)-N- ((1R,2S)-1-((cyclopropylsulfonyl)carbamoyl)-2-vinylcyclopropyl)-L-prolinamide
WO2009085267A1 (en) 2007-12-27 2009-07-09 Epiphany Biosciences Antiviral compounds
CA2717792A1 (en) 2008-03-07 2009-09-11 Santaris Pharma A/S Pharmaceutical compositions for treatment of microrna related diseases
JP5283106B2 (ja) 2008-03-14 2013-09-04 国立大学法人 熊本大学 Ｃ型肝炎ウイルス阻害剤
US20100009970A1 (en) 2008-03-19 2010-01-14 Combinatorx (Singapore) Pte. Ltd. Compositions and methods for treatment of viral diseases
US20110045001A1 (en) 2008-03-28 2011-02-24 Biontex Laboratories Gmbh Transfection results of non-viral gene delivery systems by influencing of the innate immune system
CN102026990A (zh) 2008-04-15 2011-04-20 因特蒙公司 丙型肝炎病毒复制的新颖抑制剂
EA201071230A1 (ru) 2008-04-23 2011-06-30 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед Лечение инфекций вирусом гепатита с телапревиром (vx-950) у пациентов, не отвечающих на лечение пегилированным интерфероном-альфа-2а/2в и рибавирином
DE102008029669A1 (de) 2008-05-16 2009-11-19 Schlaak, Jörg Friedrich, Prof. Dr. med. Neue Therapeutika für die Hepatitis-Therapie
WO2009149179A2 (en) 2008-06-03 2009-12-10 Aethlon Medical Inc. Enhanced antiviral therapy methods and devices
EP2296691A1 (en) 2008-06-05 2011-03-23 ZymoGenetics, L.L.C. Use of pegylated type iii interferons for the treatment of hepatitis c
BRPI0915109A2 (pt) 2008-06-10 2016-02-10 Janssen Pharmaceutica Nv regime de dosagem do telaprevir
EP2349257B1 (en) 2008-06-17 2013-11-27 Universidade Federal de Minas Gerais-UFMG Use of paf receptor for treating infections caused by flaviviridae
BRPI0916235B8 (pt) 2008-07-22 2021-05-25 Merck Sharp & Dohme composto, composição farmacêutica, e, uso do composto ou da composição
AU2009274508A1 (en) 2008-07-25 2010-01-28 The Regents Of The University Of Colorado Methods for treating viral disorders
RU2373952C1 (ru) 2008-07-30 2009-11-27 Юрий Михайлович Амбалов Способ лечебного питания больных хроническим гепатитом с, получающих комплексную противовирусную терапию
EP2323979A4 (en) 2008-08-06 2012-03-07 Sciclone Pharmaceuticals Inc TREATMENT OR PREVENTION OF HEPATITIS C WITH IMMUNOMODULATOR COMPOUNDS
BRPI0916609A2 (pt) 2008-08-07 2015-08-04 Hoffmann La Roche Processo para a preparação de um macrociclo
WO2010017432A1 (en) 2008-08-07 2010-02-11 Schering Corporation Pharmaceutical formulations of an hcv protease inhibitor in a solid molecular dispersion
US20100092479A1 (en) 2008-08-18 2010-04-15 Combinatorx (Singapore) Pte. Ltd. Compositions and methods for treatment of viral diseases
WO2010020676A1 (en) 2008-08-20 2010-02-25 Vib Vzw The use of topoisomerase type i inhibitors to treat viral infections
CA2735439A1 (en) 2008-08-28 2010-03-04 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Analysis of hcv genotypes
JP5409636B2 (ja) 2008-08-29 2014-02-05 国立大学法人大阪大学 抗ｃ型肝炎ウイルス組成物
WO2010027921A1 (en) 2008-09-03 2010-03-11 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Co-crystals and pharmaceutical formulations comprising the same
UY32099A (es) 2008-09-11 2010-04-30 Enanta Pharm Inc Inhibidores macrocíclicos de serina proteasas de hepatitis c
ES2474992T3 (es) 2008-09-16 2014-07-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh Formas cristalinas de un derivado de 2-tiazolil-4-quinolinil-oxi, un potente inhibidor de HCV
AU2009293493B2 (en) 2008-09-17 2014-09-18 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination of HCV NS3 protease inhibitor with interferon and ribavirin
WO2010031832A2 (en) 2008-09-18 2010-03-25 Ortho-Mcneil-Janssen Pharmaceuticals, Inc Synergistic combinations of a macrocyclic inhibitor of hcv and a thiophene-2-carboxylic acid derivative
MX2011003121A (es) 2008-09-24 2011-04-21 Vertex Pharma Regimen terapeutico que comprende polietilenglicol-interferon, ribavirina y vx-950 para el tratamiento de la hepatitis.
US8759010B2 (en) 2008-09-26 2014-06-24 Inserm (Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale) Host cell kinases as targets for antiviral therapies against HCV infection
WO2010038796A1 (ja) 2008-09-30 2010-04-08 持田製薬株式会社 Ｃ型肝炎治療剤
EP2341924A4 (en) 2008-10-02 2013-01-23 David Gladstone Inst METHOD FOR THE TREATMENT OF HEPATITIS C VIRUS INFECTIONS
WO2010042683A1 (en) 2008-10-08 2010-04-15 The Charlotte-Mecklenburg Hospital Authority D/B/A Carolinas Medical Center Treating hepatitis c virus infection with over-expression of microrna-196
AP2011005695A0 (en) 2008-10-15 2011-06-30 Intermune Inc Therapeutic antiviral poptides.
WO2010049438A2 (en) 2008-10-30 2010-05-06 Innate Pharma Improved methods of using phosphoantigens for the treatment of diseases
EP2358439A1 (en) 2008-11-05 2011-08-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods for treating hepatitis c virus infection
DK2358355T3 (da) 2008-11-21 2013-12-16 Boehringer Ingelheim Int Farmaceutisk sammensætning af en potent HCV-inhibitor til oral indgivelse
CN102245599B (zh) 2008-12-10 2014-05-14 艾其林医药公司 作为病毒复制抑制剂的新的4-氨基-4-氧代丁酰基肽
EP2356236B1 (en) 2008-12-11 2015-07-29 Xiangxue Group (Hong Kong) Company Limited siRNA COMPOSITIONS AND METHODS FOR POTENTLY INHIBITING VIRAL INFECTION
CN102257159A (zh) 2008-12-18 2011-11-23 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 用于hcv治疗应答的生物标志物
WO2010075517A2 (en) 2008-12-23 2010-07-01 Pharmasset, Inc. Nucleoside analogs
EP2808402A3 (en) 2008-12-29 2015-03-25 Yissum Research Development Company of the Hebrew University of Jerusalem Ltd. Methods of predicting responsiveness to interferon treatment
US8840934B2 (en) 2009-01-02 2014-09-23 Rainbow Pharmaceutical Sa Uses of ammonium chloride
US8759318B2 (en) 2009-01-09 2014-06-24 Inhibitex, Inc. Phosphoramidate derivatives of guanosine nucleoside compounds for treatment of viral infections
RU2398582C1 (ru) 2009-01-19 2010-09-10 Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Санкт-Петербургская государственная медицинская академия им. И.М. Мечникова Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию" Способ лечения хронического вирусного гепатита с 1-генотипа с умеренной активностью и репликативностью
EP2396028A2 (en) 2009-02-12 2011-12-21 Vertex Pharmceuticals Incorporated Hcv combination therapies comprising pegylated interferon, ribavirin and telaprevir
US8101643B2 (en) 2009-02-27 2012-01-24 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Benzimidazole derivatives
AR075584A1 (es) 2009-02-27 2011-04-20 Intermune Inc COMPOSICIONES TERAPEUTICAS QUE COMPRENDEN beta-D-2'-DESOXI-2'-FLUORO-2'-C-METILCITIDINA Y UN DERIVADO DE ACIDO ISOINDOL CARBOXILICO Y SUS USOS. COMPUESTO.
WO2010101649A2 (en) 2009-03-05 2010-09-10 Pablo Gastaminza Sigma 1 receptor inhibition as a novel therapeutical approach against hepatitis c virus infection
AU2010220324A1 (en) 2009-03-05 2011-09-01 Ascendis Pharma As Interferon alpha carrier prodrugs
ES2599979T3 (es) 2009-04-24 2017-02-06 Roche Innovation Center Copenhagen A/S Composiciones farmacéuticas para el tratamiento de pacientes de VHC que no responden al interferón
HRP20181306T1 (hr) 2009-04-25 2018-10-19 F. Hoffmann - La Roche Ag Metode za poboljšavanje farmakokinetike
EP2857394A1 (en) * 2009-05-13 2015-04-08 Gilead Pharmasset LLC Antiviral compounds
US8618076B2 (en) 2009-05-20 2013-12-31 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside phosphoramidates
TWI583692B (zh) 2009-05-20 2017-05-21 基利法瑪席特有限責任公司 核苷磷醯胺
MX2011012311A (es) 2009-05-21 2011-12-14 Schering Corp Marcadores geneticos asociados con la respuesta al interferon alfa.
AU2010258769C1 (en) 2009-06-11 2016-04-28 Abbvie Ireland Unlimited Company Anti-Viral Compounds
TW201111381A (en) 2009-06-23 2011-04-01 Gilead Sciences Inc Pharmaceutical combinations useful for treating HCV
US20100324059A1 (en) 2009-06-23 2010-12-23 Gilead Sciences, Inc. Pharmaceutical compositions useful for treating hcv
TW201105323A (en) 2009-06-23 2011-02-16 Gilead Sciences Inc Pharmaceutical compositions useful for treating HCV
CA3038405C (en) 2009-06-26 2022-02-01 Romark Laboratories L.C. Compounds and methods for treating influenza
EA023433B1 (ru) 2009-07-07 2016-06-30 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх Фармацевтическая композиция ингибитора протеазы вируса гепатита c
RU2400229C1 (ru) 2009-07-13 2010-09-27 Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Санкт-Петербургская государственная медицинская академия им. И.И. Мечникова Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию" СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКИМ ВИРУСНЫМ ГЕПАТИТОМ С, ГЕНОТИПОМ 3а
US20110020272A1 (en) 2009-07-24 2011-01-27 Ulrich Schubert Combination therapy for treating hepatitis viral infection
WO2011014882A1 (en) 2009-07-31 2011-02-03 Medtronic, Inc. CONTINUOUS SUBCUTANEOUS ADMINISTRATION OF INTERFERON-α TO HEPATITIS C INFECTED PATIENTS
KR20120040725A (ko) 2009-07-31 2012-04-27 위니버르시티 오브 베른 Ｈｃｖ 감염 환자에서 ｃ형 간염 결과를 진단 또는 예측하기 위한 방법
CN102470158A (zh) 2009-08-27 2012-05-23 默沙东公司 制备丙型肝炎病毒的蛋白酶抑制剂的工艺方法
US20110086869A1 (en) 2009-09-24 2011-04-14 The Trustees Of Boston University Methods for treating viral disorders
US20110082182A1 (en) 2009-10-01 2011-04-07 Intermune, Inc. Therapeutic antiviral peptides
US8415374B2 (en) 2009-10-12 2013-04-09 Bristol-Myers Squibb Company Combinations of hepatitis C virus inhibitors
US9174988B2 (en) 2009-10-27 2015-11-03 Trustees Of Boston University Small molecule inhibitors of hepatitis C virus
WO2011056650A2 (en) 2009-10-27 2011-05-12 Michael Zasloff Methods and compositions for treating and preventing viral infections
AU2010313497B2 (en) 2009-10-30 2013-08-01 Boehringer Ingelheim International Gmbh Dosage regimens for HCV combination therapy comprising BI201335, interferon alpha and ribavirin
US20120282224A1 (en) 2009-11-09 2012-11-08 Albrecht Janice K Markers associated with ribavirin-induced anemia
US20110117055A1 (en) 2009-11-19 2011-05-19 Macdonald James E Methods of Treating Hepatitis C Virus with Oxoacetamide Compounds
US8623416B2 (en) 2009-11-25 2014-01-07 Michael Zasloff Formulations comprising aminosterols
JP5536229B2 (ja) 2009-12-18 2014-07-02 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｈｃｖ併用療法
US20110150836A1 (en) 2009-12-22 2011-06-23 Gilead Sciences, Inc. Methods of treating hbv and hcv infection
MX348474B (es) 2009-12-23 2017-06-14 Novartis Ag * Lipidos, composiciones de lipido, y metodos de uso de los mismos.
RU2424794C1 (ru) 2009-12-30 2011-07-27 Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Уральская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию" (ГОУ ВПО УГМА Росздрава) Способ лечения врожденного гепатита с у детей первого года жизни
WO2011094489A1 (en) 2010-01-29 2011-08-04 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Therapies for treating hepatitis c virus infection
MY156888A (en) * 2010-03-10 2016-04-15 Abbvie Bahamas Ltd Solid Compositions
US8530497B2 (en) 2010-03-11 2013-09-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh Crystalline salts of a potent HCV inhibitor
RS54368B1 (sr) 2010-03-31 2016-04-28 Gilead Pharmasset Llc Kristalni (s)-izopropil 2-(((s)-(((2r,3r,4r,5r)-5-(2,4-diokso-3,4-dihidropirimidin-1-(2h)-il)-4-fluoro-3-hidroksi-4-metiltetrahidrofuran-2-il)metoksi)(fenoksi)fosforil)amino)propanoat
WO2011156757A1 (en) 2010-06-10 2011-12-15 Gilead Sciences, Inc. Combination of anti-hcv compounds with ribavirin for the treatment of hcv
NZ605440A (en) 2010-06-10 2014-05-30 Abbvie Bahamas Ltd Solid compositions comprising an hcv inhibitor
US8592372B2 (en) 2010-06-29 2013-11-26 King Saud University Liver Disease Pharmaceutical composition and method of use to improve organ function
RU2429877C1 (ru) 2010-06-30 2011-09-27 Общество с ограниченной ответственностью "ИНГИЛС" Способ лечения хронического вирусного гепатита с
EP2593105A1 (en) 2010-07-14 2013-05-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Palatable pharmaceutical composition comprising vx-950
CN103108651A (zh) 2010-07-30 2013-05-15 默沙东公司 Cyp3a药物代谢的抑制
US20120196272A1 (en) 2010-08-05 2012-08-02 Roche Molecular Systems, Inc. Prediction of HCV Viral Kinetics in Interferon-Free Treatment
US20120196794A1 (en) * 2010-08-06 2012-08-02 Bristol-Myers Squibb Company Combinations of Hepatitis C Virus Inhibitors
JP6012605B2 (ja) 2010-09-22 2016-10-25 アリオス バイオファーマ インク． 置換されたヌクレオチドアナログ
JP2013544232A (ja) 2010-09-29 2013-12-12 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション 多環式複素環誘導体ならびにウィルス疾患の治療のための方法およびそれの使用
MA34547B1 (fr) 2010-09-30 2013-09-02 Boehringer Ingelheim Int Traitement d'association pour traiter une infection par le vhc
US20120107278A1 (en) 2010-10-29 2012-05-03 Pharmasset, Inc. Abbreviated hcv therapy for hcv infected patients with il28b c/c genotype
EP2654900A1 (en) 2010-12-20 2013-10-30 Gilead Sciences, Inc. Combinations for treating hcv
EP2725902A4 (en) 2011-04-06 2015-06-24 Univ Princeton ANTIVIRAL COMBINATION THERAPY
JP2014522814A (ja) 2011-06-23 2014-09-08 ステラ・アンパルトセルスカブ Ｈｃｖ併用療法
WO2013000856A1 (en) 2011-06-30 2013-01-03 Santaris Pharma A/S Hcv combination therapy
KR20140064765A (ko) 2011-06-30 2014-05-28 스텔라 에이피에스 Hcv 조합 치료
WO2013024158A1 (en) 2011-08-17 2013-02-21 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Combinations of protein kinase inhibitors and interferons or of protein kinase inhibitors and direct acting antivirals for the treatment and the prevention of hcv infection
WO2013025975A1 (en) 2011-08-17 2013-02-21 Glaxosmithkline Llc Combination treatments for hepatitis c
WO2013024155A1 (en) 2011-08-17 2013-02-21 Inserm (Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale) Combinations of anti-hcv-entry factor antibodies and direct acting antivirals for the treatment and the prevention of hcv infection
PH12014500386A1 (en) 2011-08-24 2019-10-07 Glaxosmithkline Llc Combination treatment for hepatitis c
MD4589C1 (ro) 2011-09-16 2019-03-31 Gilead Pharmasset Llc Compoziţie farmaceutică cu conţinut de sofosbuvir şi utilizarea acesteia în tratamentul hepatitei virale C
CN103781496A (zh) 2011-09-16 2014-05-07 艾伯维公司 用于治疗hcv的方法
US8466159B2 (en) 2011-10-21 2013-06-18 Abbvie Inc. Methods for treating HCV
SG2014011670A (en) 2011-10-21 2014-10-30 Abbvie Inc Combination treatment (eg. with abt-072 or abt -333) of daas for use in treating hcv
US8492386B2 (en) 2011-10-21 2013-07-23 Abbvie Inc. Methods for treating HCV
BR112014006314A2 (pt) 2011-10-21 2017-04-11 Abbvie Inc métodos para tratamento do vírus da hepatite c (hcv) compreendendo pelo menos dois agentes antivirais de atuação direta, ribavirina, sem interferon
IN2014CN03113A (es) 2011-10-31 2015-07-03 Merck Sharp & Dohme
US20130137084A1 (en) 2011-11-28 2013-05-30 Roche Molecular Systems, Inc. Single Nucleotide Polymorphism on Chromosome 15 That Predicts HCV Treatment Responses
WO2013096680A1 (en) 2011-12-22 2013-06-27 Alios Biopharma, Inc. Substituted phosphorothioate nucleotide analogs

Also Published As

Publication number Publication date
DE202012012958U1 (de) 2014-08-12
MX2014004727A (es) 2014-07-28
ES2572329B1 (es) 2017-08-24
PT107665A (pt) 2014-07-16
AU2013201406B2 (en) 2014-10-02
ES2572328B1 (es) 2017-08-24
TW201321005A (zh) 2013-06-01
SE1450019A1 (sv) 2014-01-10
HK1199816A1 (en) 2015-07-24
UY34402A (es) 2013-05-31
CN104383541A (zh) 2015-03-04
WO2013059630A1 (en) 2013-04-25
DOP2014000049A (es) 2014-04-15
SG2014011647A (en) 2014-08-28
DE202012012956U1 (de) 2014-10-16
CA2811203A1 (en) 2013-04-21
CA2811203C (en) 2015-05-05
ES2529143R1 (es) 2015-03-10
DE112012003510T5 (de) 2015-03-19
ES2572328R1 (es) 2016-11-03
EP2583677A2 (en) 2013-04-24
GB201400676D0 (en) 2014-03-05
PH12014502848A1 (en) 2016-01-25
ES2572329R1 (es) 2016-11-03
US8853176B2 (en) 2014-10-07
CH707029B1 (de) 2015-03-13
PH12014500832A1 (en) 2022-12-02
US9452194B2 (en) 2016-09-27
DE112012002748T5 (de) 2014-07-31
ES2572329A2 (es) 2016-05-31
JP2015057395A (ja) 2015-03-26
PT107894A (pt) 2014-10-31
ES2527510T1 (es) 2015-01-26
DE202012013111U1 (de) 2015-01-14
GB201408665D0 (en) 2014-07-02
GB201418010D0 (en) 2014-11-26
IL230747A0 (en) 2014-03-31
US20150024999A1 (en) 2015-01-22
AR088463A1 (es) 2014-06-11
GB2515941A (en) 2015-01-07
IL230625A0 (en) 2014-03-31
AU2013201406A1 (en) 2013-05-09
CN103826627A (zh) 2014-05-28
ES2572328A2 (es) 2016-05-31
JP5677645B2 (ja) 2015-02-25
HK1200015A1 (en) 2015-07-31
BR112014006314A2 (pt) 2017-04-11
JP2014532627A (ja) 2014-12-08
CN103826627B (zh) 2016-02-24
US20130102557A1 (en) 2013-04-25
CY20152200001T2 (el) 2015-04-29
ES2529143B1 (es) 2015-10-26
ZA201507080B (en) 2017-03-29
EA201490837A1 (ru) 2014-11-28
SE1450130A1 (sv) 2014-05-07
NZ609052A (en) 2016-06-24
CL2014000777A1 (es) 2014-09-05
GB201601074D0 (en) 2016-03-02
DK2583677T1 (da) 2015-01-19
TWI532487B (zh) 2016-05-11
EP2583677A3 (en) 2013-07-03
GB2506086A (en) 2014-03-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2529143B1 (es) Combinación de al menos dos agentes antivirales de acción directa, ribavirina pero no interferón para uso de tratamiento del vhc
JP5677646B2 (ja) Ｈｃｖの治療に使用するためのｄａａの（例えばａｂｔ−０７２もしくはａｂｔ−３３３との）併用治療
CA2851104C (en) Methods for treating hcv
US20140057835A1 (en) Methods for treating hcv
ES2529144B1 (es) Combinación de aad para uso en el tratamiento del vhc
AU2015100973B4 (en) Methods for treating HCV
AU2013201758B2 (en) Methods for treating HCV
HK1182316A (en) Methods for treating hcv comprising at least two direct acting antiviral agent, ribavirin but not interferon
HK1182317A (en) Mono (psi-7977) or combination treatment of daas for use in treating hcv
AU2015201020A1 (en) Methods for treating HCV
AU2015200715A1 (en) Methods for treating HCV

Legal Events

Date Code Title Description
FG2A Definitive protection

Ref document number: 2529143

Country of ref document: ES

Kind code of ref document: B1

Effective date: 20151026

FD2A Announcement of lapse in spain

Effective date: 20210915