CH92840A

CH92840A - Verfahren zur Darstellung von Ergotamintartrat.

Info

Publication number: CH92840A
Authority: CH
Inventors: Sandoz Chemische Fabri Vormals
Original assignee: Chem Fab Vormals Sandoz
Priority date: 1920-10-14
Filing date: 1920-10-14
Publication date: 1922-02-01

Description


      Verfahren    zur     Darstellung;    von     l,;rgotamintartrat.       Das nach Patent Nr. 86321 isolierte kristal  lisierte Hauptalkaloid aus Seeale     cornutnm.     das mit     "Ergot@imin"    bezeichnet wurde (siehe  beispielsweise Schweiz.     Med.    Wochenschrift.  1921, Nr. 23), ist als freie Base in Wasser  äusserst schwer     löslich    und daher in dieser  Form zur therapeutischen Anwendung, na  mentlich zur     parenteralen    Verabreichung, un  geeignet.

   Es wurde nun gefunden, dass die  zwar sehr schwache Base     Ergotamin    doch  genügend stark     basische        Eigenschaften    be  sitzt, um mit Säuren in Wasser leichter lös  liche, gegen Lackmus     allerdings    sauer reagie  rende Salze     zri    bilden.

       "Protz    der     Fnnpfind-          lichkeit    des     Frgotamins    gelingt es, wie im  folgenden beschrieben wird, bei     vorsichtigem     Arbeiten,     das    bisher noch     unbekannte        Ergo-          tamIntartrat        sowohl    in fester, kristallisierter  Form, wie in haltbaren, wässerigen     Lösun-          gen    in Konzentrationen zu bereiten,

   die zur       therapeutischeir        Verwendung    des     Alkaloides          ausreichen.    Als     Ausgangsmateri@@l        kann        rnan     sowohl die reine Base,     zurr    Beispiel ihre Kri  stallisation aus wasserhaltigem Aceton.  



  sie Patent Nr. 86321     ei"wähnt,    oder ein ergo  taminreiches     Alkaloidrohprodukt    verwenden    und in letzterem Fall die Salzbildung zur Ab  trennung des     Frgotamins    von     heglcitstoffen     verwenden.  



  Das Verfahren zur Darstellung von     Ergo-          tamintartrat    beruht     darauf,    dass man auf     Er-          gotarnin    eine     ausreichende    Menge von Wein  säure     nach    Art der Salzbildung einwirken       lässt.     



       Zur    Darstellung von     Urgotamintartrat    in  fester kristallisierter     Forrn    löst man die freie       Base        zweclcmällig    in mit Wasser mischbaren  indifferenten organischen     Lösungsmitteln,    wie  Alkohol oder     Holzgeist.    auf     und    fügt hierauf  die     Saure        zu,        worauf    die kristallinische     Aus-          scheidun@;

          von        Urgotamintartrat    einsetzt.     3e     nach der     zugegebenen        Säuremenge    als     Salz     mit 1 oder mit Molekül     Weinsäure    auf       Stickstoffatome    des     Urgotamins.    Das mit  einem     Cherschuss    von     Säure    bereitete säure  reichere Salz des     Er;

  gotamins    geht zufolge  der     scbwachbasischen    Natur des Alkaloides  beim     Umkristallisieren    leiht in säureärmeres  Salz     über.    Das reine-     Ergotaminmonotartrat     erhält     man    durch     vorsichtigen    Zusatz einer       Weinsäurelösung        zrr    einer     Lösung    des     Ergo-          tamins    in mit Wasser nicht mischbaren orga-    
EMI0002.0001     
  
    niscll:

  li <SEP> Lösttn-,slnitteln, <SEP> wie <SEP> Äther <SEP> und <SEP> Ben  zol. <SEP> s,Jange <SEP> eilte <SEP> Fällung <SEP> entsteht, <SEP> lind <SEP> Uni  krist@iHisieren <SEP> der <SEP> amorphen <SEP> Fällung <SEP> aus
<tb>  einen: <SEP> :lceignett#ii <SEP> Lösungsmittel, <SEP> z. <SEP> B. <SEP> Uolz  geist. <SEP> Charakteristisch <SEP> f111- <SEP> Frgotanlilltrlrtrilt
<tb>  ist <SEP> die <SEP> Neigung <SEP> zur <SEP> Bildung <SEP> von <SEP> Krist.llli  sationsverbindungen <SEP> mit <SEP> organischen <SEP> Lii  sungsmitteln, <SEP> wie <SEP> z. <SEP> B. <SEP> Metlivl- <SEP> und <SEP> Ätlivl  alkohol.
<tb>  



  Zur <SEP> Darstellung <SEP> von <SEP> Frgot@iinintartrat <SEP> <B>111</B>
<tb>  wässerigen <SEP> Lösungen, <SEP> sowohl <SEP> reinen, <SEP> als
<tb>  auch <SEP> solchen, <SEP> dellen <SEP> Konservierungsmittel,
<tb>  -vie <SEP> AIlzohol <SEP> und <SEP> Glyzerin, <SEP> zugesetzt <SEP> sind, <SEP> fügt
<tb>  man <SEP> dem <SEP> Lösungsmittel <SEP> die <SEP> ausreichende
<tb>  Meng-c <SEP> Säure <SEP> zti <SEP> und <SEP> versetzt <SEP> die <SEP> so <SEP> ver  dünnte <SEP> Säure <SEP> mit <SEP> einer <SEP> konzentriertere <SEP> Lö  sung <SEP> der <SEP> Ergotaininbase <SEP> in <SEP> einem <SEP> organischen
<tb>  Liisuli <SEP> -smittel, <SEP> z. <SEP> <B>13.</B> <SEP> Alkohol.

       
EMI0002.0002     
  
    Wie <SEP> die <SEP> freie <SEP> Base, <SEP> so <SEP> erleiden <SEP> auch
<tb>  Frgot.imintartrat <SEP> und <SEP> seine <SEP> Lösungen <SEP> naliient  lich <SEP> @trn <SEP> Licht <SEP> durch <SEP> Luftsauerstoff <SEP> oxyd < itive
<tb>  Ver;iiiderüngen <SEP> unter <SEP> Gelb- <SEP> und <SEP> Braiitif:

  i <SEP> i-  bung.Man <SEP> vermeidet <SEP> diesclhen, <SEP> indem <SEP> iuan
<tb>  bei <SEP> ciri- <SEP> Herstellung <SEP> und <SEP> bei <SEP> der <SEP> Aufbewall  runs  <SEP> T,-on <SEP> Ergotamintartrat <SEP> und <SEP> seiner <SEP> Löstiii  gen, <SEP> insbesondere <SEP> beim <SEP> Bereiten <SEP> und <SEP> Ab  füllen <SEP> "" on <SEP> Ini#,lztionslösungen <SEP> unier <SEP> Verwen  dinig
<tb>  sauerstoffreicr <SEP> Gase, <SEP> wie
<tb>  ltich,tflff <SEP> und <SEP> Kohlendioxyd <SEP> den <SEP> Luftzutritt
<tb>  t"[ <SEP> 1'1I <SEP> I <SEP> 17 <SEP> i@@ <SEP> C', <SEP> 1't.
<tb>  <I>Beispiel <SEP> 1:</I>
<tb>  Zii <SEP> <I>ein <SEP> ür</I> <SEP> sircienden <SEP> Lösung, <SEP> von <SEP> 3,5 <SEP> h
<tb>  t@-'rin@;illre <SEP> in <SEP> InO <SEP> cm:' <SEP> absolutem <SEP> Alkohol
<tb>  zieht <SEP> niau <SEP> rülu <SEP> filtrierte <SEP> Lösung <SEP> von <SEP> 15 <SEP> ;

  
<tb>  nach <SEP> I':itent <SEP> Nr. <SEP> X6321 <SEP> gewonnenem <SEP> Ergo  tamltl-hOhpi'OC(III:t <SEP> in <SEP> 100 <SEP> C1113 <SEP> allSoltitelll
<tb>  kolicll <SEP> tind <SEP> filtriert <SEP> nach <SEP> einigem <SEP> Stehen <SEP> lind
<tb>  .abkiil@l@n <SEP> roll <SEP> @l,iil <SEP> Ei.lotamintartrat <SEP> ab, <SEP> das
<tb>  sich <SEP> in <SEP> incKt <SEP> tii <SEP> stirctlileiiföriliigen <SEP> Büscheln
<tb>  ange@irdneten <SEP> drrhün <SEP> Prismen <SEP> ausscheidet.
<tb>  Fs <SEP> \'ri-licrt <SEP> sviii <SEP> Kristallösungsmittel <SEP> beim
<tb>  -I-rochiicu <SEP> mehreren <SEP> "Pagen <SEP> in <SEP> (1;r
<tb>  Kult(' <SEP> sC11)st <SEP> i111 <SEP> i@ciC11\"alinlll@l <SEP> über <SEP> Phosphol'  pcnto.x.r-d <SEP> <B>11111-</B> <SEP> Beien <SEP> Trocknen
<tb>  itl <SEP> der <SEP> @ ürinr <SEP> urfolgt <SEP> bis <SEP> ztli- <SEP> Gewichtskon  stanz <SEP> Clil <SEP> 11e11:

  '1' <SEP> t <SEP> ll'@C'ILhtS@\el'lI@St. <SEP> D1'2 <SEP> St12k  stoffbcst@mnl@m <SEP> Il@iclI <SEP> Kieldahl <SEP> ergillt <SEP> dann     
EMI0002.0003     
  
    bei <SEP> langem <SEP> Erhitzen <SEP> der <SEP> schwer <SEP> zerstör  baren <SEP> Substanz <SEP> den <SEP> von <SEP> der <SEP> Theorie <SEP> fiii- <SEP> das
<tb>  Bitartrat <SEP> geforderten <SEP> Wert <SEP> von <SEP> 9,5 <SEP>  .@, <SEP> i11.
<tb>  



  <I>Beispiel <SEP> 2:</I>
<tb>  Zur <SEP> Darstellung <SEP> des <SEP> Ergotaminmonotar  trates <SEP> werden <SEP> 10,0 <SEP> g <SEP> getrocknetes <SEP> Ergotainin
<tb>  in <SEP> 100 <SEP> cm3 <SEP> warmem <SEP> Alkohol <SEP> gelöst <SEP> und <SEP> mit
<tb>  einer <SEP> heissen <SEP> Lösung <SEP> von <SEP> 1,3 <SEP> g <SEP> Weinsäure <SEP> in
<tb>  25 <SEP> cm' <SEP> Alkohol <SEP> versetzt. <SEP> Bei <SEP> langsamem <SEP> Fr  kaltenlassen <SEP> scheidet <SEP> sich <SEP> das <SEP> Salz <SEP> in <SEP> rhom  bischen <SEP> Blättchen, <SEP> die <SEP> meist <SEP> zu <SEP> strahligen
<tb>  Kristallaggregaten <SEP> vereinigt <SEP> sind, <SEP> aus. <SEP> Nach
<tb>  mehrstündigem <SEP> Stellen <SEP> zuletzt <SEP> in <SEP> der <SEP> Kälte
<tb>  wird <SEP> abgesaugt <SEP> und <SEP> mit <SEP> Alkohol <SEP> und <SEP> etwas
<tb>  Äther <SEP> nachgewaschen. <SEP> Nach <SEP> dein <SEP> Entv:

  eichen
<tb>  des <SEP> Äthers <SEP> verliert <SEP> das <SEP> Salz <SEP> iin <SEP> Kohlens'iiirc  strom <SEP> bei <SEP> 105 <SEP> " <SEP> @@'@iln-ciltl <SEP> -I <SEP> Stiniclen <SEP> etwa <SEP> 6
<tb>  seines <SEP> Gewichtes <SEP> Kristallalkohol, <SEP> um <SEP> darauf
<tb>  im <SEP> Hochvakuum <SEP> bei <SEP> <B>10.5'</B> <SEP> bis <SEP> zur <SEP> Gewichts  konstanz <SEP> abermals <SEP> 2,5 <SEP>  .@ <SEP> :in <SEP> Gewicht <SEP> einzu  büssen. <SEP> Das <SEP> Präparat <SEP> zeigt <SEP> dann <SEP> die <SEP> Zlasam  rn'2nsetzung <SEP> l:: <SEP> 64,0 <SEP>  0; <SEP> 1-I: <SEP> 5.9 <SEP> N: <SEP> 10,6
<tb>  Für <SEP> Ergotaminmonotartrat
<tb>  H,;0" <SEP> berechnet <SEP> sich <SEP> C: <SEP> 64,00 <SEP> H: <SEP> 5.g3 <SEP> "' <SEP> .
<tb>  10,67 <SEP> nu.
<tb>  



  <I>Beispiel, <SEP> 3:</I>
<tb>  Zui- <SEP> Bereitung <SEP> einer <SEP> haltbaren <SEP> einproinil  ligen <SEP> Lösung <SEP> von <SEP> Ergotamintartrat <SEP> löst <SEP> nian
<tb>  0,9 <SEP> g <SEP> Ergotamin <SEP> in <SEP> 50 <SEP> g <SEP> Alkohol <SEP> und <SEP> giesst
<tb>  diese <SEP> Lösung <SEP> in <SEP> eine <SEP> Mischung <SEP> von <SEP> 150
<tb>  Glyzerin <SEP> und <SEP> 800 <SEP> g <SEP> Wasser, <SEP> die <SEP> 0,20g <SEP> Wein  säure <SEP> enthält. <SEP> Die <SEP> Base <SEP> geht <SEP> sofort <SEP> als <SEP> 'Salz
<tb>  in <SEP> Lösung.

   <SEP> Um <SEP> den <SEP> Luftsauerstoff <SEP> fernzuhal  ten, <SEP> 1=isst <SEP> man <SEP> einen <SEP> kräftigen <SEP> Strom <SEP> von
<tb>  Kohlendioxyd <SEP> durch <SEP> Lösung <SEP> und <SEP> Gefässe
<tb>  gehen <SEP> und <SEP> erhält <SEP> auf <SEP> diese <SEP> Weise <SEP> zine <SEP> was  serlielle <SEP> und <SEP> bei <SEP> Luftabschluss <SEP> haltbare <SEP> Lö  sung <SEP> fiii- <SEP> zuverlässigen <SEP> medizinischen <SEP> <B>Ge-</B>
<tb>  <B>brauch.</B>

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Darst,llung von Ergotalnin- tartrat, dadurch gekennzeichnet, dass rnan auf Ergotamin eine ausreichende Menge voll Weinsäure nach Art der Salzbildung einwir ken U-sst. Ergotamintartrat ist in Wasser leichter löslich als die freie Base und reagiert gegen Lackmus sauer. Das mit Cinein Üher- schuss von Weinsäure bereitete

säurereichere Salz geht zufolge der schwachbasischen Na tur des Ergotainins heim Umkristallisieren leicht in das säureärmere Salz Tiber. Charak teristisch für Urgotamintartrat ist die Nei gung zur Bildung von Kristallis.itionsverbin- dungen mit organischen Lösungsmitteln. Das Ergotarnintartrat erleidet wie die freie Base durch Luftsauerstoff namentlich ain Licht oxydative

Veränderungen unter Gelb- und Braunfä rbinig. UNTERANSPR(TCIIE 1. Verfahren gemäss Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dafi man als Ausgangs- material reines Ergotamin verwendet. 2.

Verfahren gcm@ih Patentanspruch, dacliil,ai gekennzeichnet, dass nian als Ausgangs material ein ergotaiuinreiches Alkaloidi-oi- produkt verwendet. ö. Verfahren gemäss Piitentanspruch, dadurch gekennzeichnet,

dali iuan zier Piirstallnng von Ergotamintartrat in fester kristalli sierter Foren die freie Base in mit \Nasser mischbaren indifferenten organischen LÖ- sungsmitteln auflöst und hierauf durch Zu- fiiL:en der Weinsäure die kristallinische Ausscheidung von Ergotamintartrat he wirkt.

4. Verfahren gemäss) Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man zur Darstellung von Frgotaminnionotartrat durch vor sichtigen Zusatz der Weinsäure das Alka loid aus einer Lösung in einem mit Wasser nicht mischbaren organischen Lesungs mittel als Tartrat ausfällt und die amorphe Fällung ans einem geeigneten Lösungs mittel umkristallisiert. Verfahren gemäss Patentanspruch, dadurch g2kennzeiclinet,

dass man zur Darstellung von Ergotamint.irtrat in wässeriger Li9- sung dem Lösungsmittel die ausreichende Menge Säure zusetzt und die so verdünnte Säure mit einer konzentrierten Lösung des Ergotamins in einem organischen Lösungs mittel versetzt. 6.

Verfahren gemäss Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die oxydative Veränderung heim Herstellen und Auf- bewahren von Ergotamintartrat und seiner Lösungen infolge der Einwirkung von Luft sauerstoff vermeidet, indem man unter Ver #endung geeigneter sauerstoffreier Gase den Luftzutritt verhindert.