CN100362996C - 一种度洛西汀肠溶微丸胶囊及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种度洛西汀肠溶微丸胶囊及其制备方法。所述微丸由空白丸芯和包裹在空白丸芯外的包衣层组成；所说的包衣层包括含有主药以及辅料的主药层、包裹在主药层外的隔离层和包裹在隔离层外的肠溶层。本发明的产品，通过制剂工艺后，主药在酸基本不释放而进入小肠后迅速释放，避免了主药被胃酸破坏，且通过固体分散技术溶解度获得很大提高，能够满足人们的需要。

Description

一种度洛西汀肠溶微丸胶囊及其制备方法

技术领域

本发明涉及度洛西汀及其盐类的一种口服制剂，具体地说涉及一种度洛西汀肠溶微丸胶囊及其制备方法。

背景技术

抑郁症是导致人们丧失工作和生活能力的主要原因之一。随着疲劳的加深，患者会丧失做决定、正常工作或基本生活自理的能力。现代生活节奏的加快，社会压力的增加，使人们心理承受能力遭受到了巨大的挑战。根据最新医学文献报道约有12％的人患有抑郁症，但目前临床上现有的抗抑郁药的有效率不到70％，且起效时间一般在15天以上，并有一些难以耐受的副反应(性功能障碍、严重的胃肠道反应)，而使很多的病人失去了治疗的信心。

度洛西汀化学名为(+)-N-methyl-3-(1-naphthalenyloxy)-2-thiophenepropanamine，是一种5-羟色胺和去甲肾上腺素双重再吸收抑制剂(SNRI)。在临床研究中作为抗抑郁药物候选药物之一，是一种安全有效的抗抑郁剂，可有效的治疗重性抑郁症，其副作用小，安全性好，一般无口干、低血压、过度镇静等不良反应，对心脏传导无抑制等。度洛西汀原型(碱基)为液态，难溶于水，故常将其制成各种盐类，以盐酸盐较多。

除了治疗抑郁症之外，度洛西汀的另一药理学作用是作为妇女尿失禁的治疗药物。有文献报道在治疗重症尿失禁病例的总计553例临床试验，度洛西汀对尿失禁的治疗疗效与20，40或80mg/日剂量呈量效关系，与安慰剂组比较，有显著差异(p＝0.06～＞0.01)。临床试验证实，作为尿失禁治疗药物，度洛西汀安全、有效。

肠溶制剂中活性成分在病人胃中不释放或仅有微量释放，而当到达小肠时药物溶出、吸收入血，常可避免胃酸对药物的破坏。

临床前研究表明度洛西汀在酸中不稳定，易于降解，故宜制成肠溶制剂。但度洛西汀盐酸盐亦仅略溶于水，制成肠溶制剂后，药物因溶解度的原因而难以自制剂中完全溶出，因此包裹肠溶衣前有必要对药物进行增溶。而在制备中，主药易与一些包衣材料发生相互作用，形成一层难溶或者不溶的衣层，从而使药物难以溶出，生物利用度降低。

经检索，本品的肠溶制剂有欧洲专利EP 0 693 282 A2，公开了度洛西汀肠溶微丸胶囊的制备工艺。在该专利中发明人也没有涉及到本专利中使用的固体分散技术。而我们的发明由于使用了固体分散技术和增溶方法，从而改善了度洛西汀的溶解度和提高生物利用度。欧洲专利与本发明技术上有明显差异。

发明内容

本发明需要公开的是一种度洛西汀肠溶包衣微丸胶囊的制备方法，以克服主药在酸中不稳定、且溶解度小的缺陷，以满足人们的需要。

本发明技术构思是如下：

本发明为确保主药度洛西汀能顺利到达小肠，避免在胃中释放而破坏其药物活性，要求制剂在主药服用后2小时内释放量低于10％，而在后45分钟内药物释放完全。因此在上药小丸外面将包上一层肠溶衣以达到这个要求。

另外，主药度洛西汀的水溶性比较差，而作为难溶性药物，其将来在体内的释放与吸收和其的分散状态有很大的关系，本发明拟采用固体分散技术，将度洛西汀通过水溶性的载体制备固体分散体。这样在使用微丸包衣技术的同时，由于将主药制备成了固体分散体包裹与微丸上可以加快主药的释放速度，顺速达到治疗窗。

本发明的度洛西汀肠溶包衣微丸由空白丸芯和包裹在空白丸芯外的包衣层组成；

所说的包衣层包括含有主药以及各种辅料的主药层，以及为减少制剂制备过程中主药与肠溶材料相互影响的包裹在主药层外的隔离层和包裹在隔离层外以达到肠溶效果的肠溶层；

所说的空白丸芯为蔗糖/淀粉丸或微晶纤维素丸；

所说的主药层的组成和重量百分比含量包括：

主药          30～60％

水溶性载体    4～25％

稀释剂        15～30％

抗粘剂        0～20％

抗氧剂        0～2％

所说的主药为度洛西汀或其盐类，优选盐酸度洛西汀。

所说的水溶性载体选自聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基β环糊精、泊洛沙姆及聚乙二醇等中的一种或一种以上；

所说的稀释剂选自甘露醇、右旋糖酐、半乳糖、乳糖及蔗糖等中的一种或者一种以上；

所说的抗粘剂为医药领域常用辅料，可选滑石粉，微粉硅胶或硬脂酸盐的一种或者一种以上；

所说的抗氧剂为医药领域常用辅料，可选择亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、没食子酸丙酯、生育酚等一种或者两种的混合物；

所说的隔离层是这类剂型中一个很重要的特点。隔离层的作用就是给肠溶层提供了一个光滑的表面，延长微丸在酸性环境中的耐受性，抑制主药与肠溶层中肠溶聚合物的相互作用，保护药物直接暴露在光线下，从而提高制剂的稳定性。

隔离层的组分和重量百分比含量包括：

水溶性凝胶材料    80～100％

增塑剂            0～20％

消泡剂            0～25％

抗粘剂            0～20％

遮光剂            0～10％

所选则的水溶性凝胶材料选自羟丙甲纤维素或聚乙烯吡咯烷酮的一种或者两种的混合物；

增塑剂的主要作用是降低包衣材料的玻璃化温度，并增加其韧性，包括柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯、甘油三乙酸酯、乙酰柠檬酸三丁酯、邻苯二甲酸二乙酯、蓖麻油、癸二酸二丁酯、乙酰化单酸甘油酯、羟丙甲纤维素或聚乙二醇中的一种或其一种以上；所述及的抗粘剂包括滑石粉、微粉硅胶中的一种或者其混合物。而遮光剂就是钛白粉。

所说的肠溶层的组分和重量百分比含量包括：

肠溶材料  60～100％

增塑剂    0～10％

消泡剂    0～10％

抗粘剂    0～20％

遮光剂    0～20％

肠溶层的组分均为常用的药用辅料，肠溶材料可选自包括纤维素酯及其衍生物(邻苯二甲酸醋酸纤维素、羟丙基甲基醋酸琥珀酸酯、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素)醋酸聚乙烯邻苯二甲酸酯、pH-敏感的甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物和虫胶。这些聚合物可作为干粉末或者水性分散体使用。某些可使用的、可在市场上获得的辅料是由Rohm制药公司生产的以Eudragit(L100，S100，L30D)商标出售的甲基丙烯酸共聚物；Eastman化学公司生产的Cellacefate(邻苯二甲酸醋酸纤维素)；FMC公司生产Aquateric(邻苯二甲酸醋酸纤维素水性分散体)以及Shin EtsuK.K.生产的Aqoat(羟丙基甲基醋酸琥珀酸酯水性分散体)。增塑剂可选自柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯、甘油三乙酸酯、乙酰柠檬酸三丁酯、邻苯二甲酸二乙酯、蓖麻油、癸二酸二丁酯、乙酰化单酸甘油酯、羟丙甲纤维素或聚乙二醇中的一种或其一种以上，优选柠檬酸三乙酯；消泡剂在处方中不一定要加入，看工艺过程中具体情况而定，一般使用二甲基硅油；所述及的抗粘剂包括滑石粉、微粉硅胶中的一种或者其混合物。而遮光剂就是钛白粉或者氧化铁红、氧化铁黄等药用色素。

按照本发明优选的方案，还包括包裹在肠溶层外的完成层，不是每种情况下都需要完成层，但是完成层一般能改善产品的外观，手感，存储稳定性以及机械加工性，而且还可以改善其它的一些性能。在这个制剂中完成层的应用和药剂学中其它制剂使用的完成层的类型一样。通过这样的方式从而提高制剂的光滑度，密封性能以及给肠溶制剂上色。

完成层所用辅料及其重量百分比含量包括与隔离层的类似。其制备工艺比较多。最简单的完成层大概用低于1％的润滑剂比如滑石粉或者二氧化硅，简单的撒于微丸的表面。另一种完成层用量也很少，大概1％的蜡比如蜂蜡在糖衣锅或者高效包衣锅内融化到翻滚的微丸上从而提高片子的光滑度，减少静电损耗，防止粘结同时在表面形成一层疏水膜。更加复杂的完成层将辅料喷到微丸上。比如羟丙甲纤维素或者聚乙烯吡咯烷酮，大概占1％到3％。这些聚合物形成的包衣液中可能还需要一些悬浮的抗粘剂，诸如滑石粉。同时为了改善微丸的外观和人们的可接受性，可在包衣液中加入色素，特别是一些分离的很好的不透明的比如氧化铁红，氧化铁黄等。这样的完成层在胃中能很快的分解，剩下肠溶层来保护度洛西汀，但是改善了产品的外观也可以保护制剂免受机械外力的破坏。

所说的微丸的直径为0.5～1.5mm，空白丸芯的直径为0.3～0.8mm，空白丸芯占整个颗粒直径的10～90％，优选40～70％。

本发明还涉及采用装填有所述微丸的胶囊。

本发明的微丸的制备方法包括如下步骤：

(1)采用本领域公知的方法制备空白丸芯或采用市售产品；

(2)将主药、水溶性载体、稀释剂、抗粘剂和抗氧剂溶解于乙醇水溶液，然后将空白丸芯在上述的溶液中进行包衣，获得具有主药层的空白丸芯，主药增重为2％～10％；

(3)将具有主药层的空白丸芯在由水溶性凝胶材料、增塑剂、消泡剂、抗粘剂和遮光剂以及乙醇水溶液组成的隔离层包衣液中采用常规的方法，如糖衣锅进行包衣，或使用流化床进行包衣，增重为2％～10％，优选4％；

(4)然后将上述的产物在由肠溶材料、增塑剂、消泡剂、抗粘剂、遮光剂和乙醇水溶液组成的肠溶层包衣液中采用常规的方法进行包衣，即获得本发明的微丸。

(5)根据需要，可在微丸外采用常规的方法包裹完成层。

采用本领域公知的方法，可将所述的微丸制备成为胶囊。

由于主药度洛西汀在水和醇中的溶解性都不是很好，而作为难溶性药物，其释放-吸收与药物的分散状态关系极为密切，对其释放-吸收影响很大，以一般的粉碎方法制得的粗分散状态的粉末，然后将其混悬包衣到空白小丸上，往往由于主药的溶解度很低，在小肠不能迅速完全释放，从而降低生物利用度。为了较好的解决度洛西汀溶解性比较差，更好的促进其在体内的释放和吸收，在处方工艺过程中发明人制备了度洛西汀的固体分散体来解决这样的问题。所获得产品，避免主药在胃中溶出，而在进入小肠中可迅速、完全的释放出来，且溶解度大，能够满足人们的需要。

附图说明

图1为实施例1的溶出曲线。

图2为实施例3的溶出曲线。

图3为实施例5的溶出曲线。

图4为实施例10的溶出曲线。

具体实施方式

下面的实施例中按照前述发明内容给出了几种不同的肠溶微丸胶囊的处方和制备工艺。每一个实施例开始时都会给出制备一粒胶囊所需要的各个辅料及其用量，然后在后面对制剂工艺进行描述，给出所需要的设备。溶出度采用中国药典2000版，附录第27页，附录XC溶出度测定法的第二法即大杯桨法进行方法进行测试。

实施例1

10mg度洛西汀/粒
		空白丸芯
蔗糖/淀粉丸	120mg
		主药层
度洛西汀	10.67
		聚乙烯吡咯烷酮	5.00
蔗糖	4.00
		亚硫酸氢钠	0.2
滑石粉	4.00
		隔离层
羟丙甲纤维素	7.00
		聚乙二醇	1.4
滑石粉	1.4
		钛白粉	2.8
肠溶层

EudragitL30D-55	95.88
		柠檬酸三乙酯	2.88
滑石粉	1.44
		钛白粉	1.44
完成层
		羟丙甲纤维素	3.19
聚乙二醇	0.32
		滑石粉	0.20
氧化铁红	0.01
		氧化铁黄	0.02

将聚乙烯吡咯烷酮溶解于适量的乙醇溶液中，加入处方量的度洛西汀，待其溶解后加入蔗糖和亚硫酸氢钠，待其溶解加入滑石粉，搅拌，即得主药层包衣液。在磁力搅拌机的持续搅拌下使用流化床进行包衣操作，包衣完成在45℃流化干燥数分钟。

隔离层包衣液配制：将处方量一半的水加热到70℃，倒入羟丙甲纤维素，搅拌使分散均匀备用。将聚乙二醇和滑石粉、钛白粉加入另一半的水中，用高剪切匀浆机匀浆数分钟，将混悬液缓慢倒入前步配好的羟丙甲纤维素的溶液中，慢速搅拌半小时，在磁力搅拌机的持续搅拌下，用流化床进行包衣。

肠溶层包衣液配制：称取所需要的L30D-55，加入处方量一半的水稀释，在磁力搅拌机下慢速搅拌备用。将柠檬酸三乙酯和滑石粉以及钛白粉倒入另一半水中，高剪切匀浆机匀浆数分钟，然后缓慢将此混悬液倒入正在搅拌的L30D-55溶液中，持续搅拌半小时即可。在磁力搅拌的的持续搅拌下同样使用流化床包衣。包衣结束后将微丸取出，置40℃烘箱，固化2小时，再包完成层。

完成层包衣液配制方法与隔离层包衣液配制方法类似，仅是将氧化铁红和氧化铁黄加入处方中。包衣工艺使用糖衣锅进行，完成后在包衣锅内继续滚动10分钟取出，冷却后将其装入3号胶囊即得度洛西汀肠溶微丸胶囊。溶出曲线见图1。

实施例2

10mg度洛西汀/粒
		空白丸芯
蔗糖/淀粉丸	30mg
		主药层
度洛西汀	11.67
		羟丙基B环糊精	5.33
乳糖	4.11
		滑石粉	5.14
隔离层
		羟丙甲纤维素	0.56
滑石粉	0.21
		钛白粉	0.14
肠溶层
		邻苯二甲酸醋酸纤维素	5.72
柠檬酸三乙酯	0.57
		甲基硅油	0.60
滑石粉	2.86
		钛白粉	1.14
完成层
		羟丙甲纤维素	0.68
滑石粉	0.23

将羟丙基β环糊精溶解于适量的乙醇溶液中，加入处方量的度洛西汀，待其溶解后加入乳糖，溶解后加入滑石粉，搅拌，即得主药层包衣液。在磁力搅拌机的持续搅拌下使用流化床进行包衣操作，包衣完成在45℃流化干燥数分钟。

隔离层包衣液配制：将处方量一半的水加热到70℃，倒入羟丙甲纤维素，搅拌使分散均匀备用。将柠檬酸三乙酯和滑石粉、钛白粉加入另一半的水中，用高剪切匀浆机匀浆数分钟，将混悬液缓慢倒入前步配好的羟丙甲纤维素的溶液中，慢速搅拌半小时，在磁力搅拌机的持续搅拌下，用流化床进行包衣。

肠溶层包衣液配制：称取所需要的邻苯二甲酸醋酸纤维素，加入处方量一半的乙醇稀释，在磁力搅拌机下慢速搅拌备用。将柠檬酸三乙酯、甲基硅油、滑石粉以及钛白粉倒入另一半乙醇中，高剪切匀浆机匀浆数分钟，然后缓慢将此混悬液倒入正在搅拌的邻苯二甲酸醋酸纤维素溶液中，持续搅拌半小时即可。在磁力搅拌的的持续搅拌下同样使用流化床包衣。

完成层包衣液配制方法和制剂工艺与隔离层类似，包衣完成后在流化干燥10分钟取出，待其冷却后装入3#胶囊即得度洛西汀肠溶包衣微丸胶囊。

实施例3

10mg度洛西汀/粒
		空白丸芯
微晶纤维素丸	50.00
		主药层
度洛西汀	10.06mg
		聚乙二醇	6.98
甘露醇	4.00
		乳糖	4.00

滑石粉	4.33
		隔离层
聚乙烯吡咯烷酮	3.06
		聚乙二醇	0.31
滑石粉	0.77
		钛白粉	0.66
肠溶层
		羟丙基甲基醋酸琥珀酸酯水分散体	40.63
柠檬酸三丁酯	1.22
		滑石粉	6.10
完成层
		蜂蜡	2.02
微粉硅胶	1.80

将聚乙二醇溶解于适量的乙醇溶液中，加入处方量的度洛西汀，待其溶解后加入乳糖和甘露醇，搅拌待其溶解加入滑石粉，即得主药层包衣液。在磁力搅拌机的持续搅拌下，用流化床进行包衣。

隔离层包衣液配制：将聚乙烯吡咯烷酮溶解于处方量一半的水中。将聚乙二醇和滑石粉、钛白粉加入另一半的水中，用高剪切匀浆机匀浆数分钟，将混悬液缓慢倒入前步配好的聚乙烯吡咯烷酮的溶液中，慢速搅拌半小时，在磁力搅拌机的持续搅拌下，用流化床进行包衣。

肠溶层包衣液配制：称取所需要的羟丙基甲基醋酸琥珀酸酯水性分散体，加入处方量一半的水稀释，在磁力搅拌机下慢速搅拌备用。将柠檬酸三乙酯和滑石粉倒入另一半水中，高剪切匀浆机匀浆数分钟，然后缓慢将此混悬液倒入正在搅拌的羟丙基甲基醋酸琥珀酸酯水性分散体中，持续搅拌半小时即可。在磁力搅拌的的持续搅拌下同样使用流化床包衣。

完成层使用糖衣锅进行包衣操作。将包衣锅内物料温度提高到60℃，将熔融的蜂蜡缓慢包裹到微丸上，待冷却后将微粉硅胶撒到翻滚的微丸上，装入3#胶囊即得度洛西汀肠溶包衣微丸胶囊。溶出曲线见图2。

实施例4

10mg度洛西汀/粒
		空白丸芯
蔗糖/淀粉丸	108.46mg
		主药层
度洛西汀	11.23
		聚乙烯吡咯烷酮	2.37
蔗糖	4.00
		滑石粉	1.34
隔离层
		羟丙甲纤维素	13.14
癸二酸二丁酯	1.31
		蔗糖	30.00
滑石粉	6.57
		钛白粉	3.28
肠溶层
		EudragitL100	26.00
柠檬酸三乙酯	5.20
		滑石粉	13.00
完成层
		羟丙甲纤维素	6.89
聚乙二醇	0.69
		滑石粉	3.44

将聚乙烯吡咯烷酮溶解于处方量的乙醇溶液中，加入的度洛西汀，待其溶解后加入蔗糖，搅拌数分钟后加入滑石粉即得主药层包衣液。在磁力搅拌机的持续搅拌下，使用流化床进行包衣。

隔离层包衣液配制：将处方量一半的水加热到70℃，倒入羟丙甲纤维素，搅拌使分散均匀备用。将癸二酸二丁酯和滑石粉、钛白粉加入另一半的水中，用高剪切匀浆机匀浆数分钟，将混悬液缓慢倒入前步配好的羟丙甲纤维素的溶液液中，慢速搅拌半小时，在磁力搅拌机的持续搅拌下，用流化床进行包衣。

肠溶层包衣液配制：称取所需要的L100，溶解于处方量一半的乙醇溶液中，加入柠檬酸三乙酯。将滑石粉倒入另一半乙醇溶液中，高剪切匀浆机匀浆数分钟，然后缓慢将此混悬液倒入L100的溶液中，持续搅拌半小时即可。在磁力搅拌的的持续搅拌下同样使用流化床包衣。包衣结束后将药片取出，置40℃烘箱，固化，再包完成层。

完成层包衣液配制方法和制剂工艺与隔离层，包衣完成后在流化床内继续流化干燥10分钟取出，待其冷却后装入3#胶囊即得度洛西汀肠溶包衣微丸胶囊。

实施例5

10mg度洛西汀/粒
		空白丸芯
丸芯	99.76mg
		主药层
度洛西汀	10.67
		泊罗沙姆	1.13
右旋糖酐	2.52
		半乳糖	2.68
羟丙基纤维素	0.53

滑石粉	2.35
		隔离层
羟丙甲纤维素	7.36
		蔗糖	25.54
滑石粉	3.68
		钛白粉	2.66
肠溶层
		EudragitS100	27.52
柠檬酸三乙酯	4.13
		滑石粉	8.26
钛白粉	4.14
		完成层
羟丙甲纤维素	3.57

将泊罗沙姆溶解于适量的乙醇溶液中，加入处方量的度洛西汀，待其溶解后加入右旋糖酐和半乳糖，搅拌混合均匀，过筛，在烘箱中烘干，即得度洛西汀的固体分散体，将其粉碎过200目筛备用。空白丸芯上药使用一步包衣造粒机。将处方量的羟丙甲纤维素溶解于尽量少的水中。然后将液体缓慢喷洒到滚动着的微丸上。同时将度洛西汀固体分散体粉末和滑石粉间歇的黏附到微丸上。包衣完成后在55℃干燥1小时。

隔离层包衣液配制：将处方量一半的水加热到70℃，倒入羟丙甲纤维素，搅拌使分散均匀，加入蔗糖慢速搅拌备用。滑石粉和钛白粉加入另一半的水中，用高剪切匀浆机匀浆数分钟，将混悬液缓慢倒入前步配好的羟丙甲纤维素的溶液液中，慢速搅拌半小时，在磁力搅拌机的持续搅拌下，用流化床进行包衣。

肠溶层包衣液配制：称取所需要的S100，溶解于处方量一般的乙醇溶液中，加入柠檬酸三乙酯。将滑石粉倒入另一半乙醇中，高剪切匀浆机匀浆数分钟，然后缓慢将此混悬液倒入S100的溶液中，持续搅拌半小时即可。在磁力搅拌的的持续搅拌下同样使用流化床包衣操作。包衣结束后将药片取出，置40℃烘箱，固化数小时，再包完成层。

完成层包衣液配制方法和制剂工艺与隔离层类似，包衣完成后在流化床内流化干燥10分钟取出，待其冷却后装入3#胶囊即得度洛西汀肠溶包衣微丸胶囊。溶出曲线见图3

实施例6

10mg度洛西汀/粒
		空白丸芯
微晶纤维素丸	138.68mg
		主药层
度洛西汀	11.43
		泊洛沙姆	4.13
蔗糖	3.68
		滑石粉	4.66
隔离层
		羟丙甲纤维素	6.65
聚乙二醇	0.60
		乳糖	10.00
滑石粉	1.66
		钛白粉	1.66
肠溶层
		邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素	25.64
柠檬酸三乙酯	3.85
		滑石粉	6.41
钛白粉	5.35

将泊罗沙姆溶于适量的乙醇溶液中，加入处方量的度洛西汀，待其溶解后加入蔗糖，搅拌，加入处方量的滑石粉，在磁力搅拌机的持续搅拌下即得主药层包衣液。然后使用流化床进行包衣操作。

隔离层包衣液配制：将处方量一半的水加热到70℃，倒入羟丙甲纤维素，搅拌使分散均匀，加入乳糖和聚乙二醇慢速搅拌备用。将滑石粉、钛白粉加入另一半的水中，用高剪切匀浆机匀浆数分钟，将混悬液缓慢倒入前步配好的羟丙甲纤维素的溶液液中，慢速搅拌半小时，在磁力搅拌机的持续搅拌下，用流化床进行包衣。

肠溶层包衣液配制：称取所需要的邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素，溶解于处方量一半的乙醇溶液中，加入柠檬酸三乙酯。将滑石粉倒入另一半乙醇中，高剪切匀浆机匀浆数分钟，然后缓慢将此混悬液倒入邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素的溶液中，持续搅拌半小时即可。在磁力搅拌的的持续搅拌下同样使用流化床包衣。包衣结束后将微丸取出，置40℃烘箱，固化2小时，待其冷却后装入3#胶囊即得度洛西汀肠溶包衣微丸胶囊。

实施例7

10mg度洛西汀/粒
		空白丸芯
微晶纤维素丸	60.33mg
		主药层
度洛西汀	11.26
		聚乙二醇	1.64
蔗糖	5.68
		硬脂酸镁	5.63
隔离层
		羟丙甲纤维素	16.91
滑石粉	8.45
		钛白粉	2.26

肠溶层
		醋酸聚乙烯邻苯二甲酸酯	22.43
柠檬酸三乙酯	2.24
		滑石粉	10.25
钛白粉	9.72
		完成层
羟丙甲纤维素	1.57
		滑石粉	0.39

将聚乙二醇溶解于处方量的乙醇溶液中，加入度洛西汀，待其溶解后加入蔗糖，搅拌与处方量的滑石粉混合，在磁力搅拌机的持续搅拌下用流化床包衣。

隔离层包衣液配制：将处方量一半的水加热到70℃，倒入羟丙甲纤维素，搅拌使分散均匀备用。将滑石粉、钛白粉加入另一半的水中，用高剪切匀浆机匀浆数分钟，将混悬液缓慢倒入前步配好的羟丙甲纤维素的溶液液中，慢速搅拌半小时，在磁力搅拌机的持续搅拌下，用流化床进行包衣。

肠溶层包衣液配制：称取所需要的醋酸聚乙烯邻苯二甲酸酯溶解于处方量一半的乙醇溶液中，加入柠檬酸三乙酯。将滑石粉倒入另一半乙醇中，高剪切匀浆机匀浆数分钟，然后缓慢将此混悬液倒入邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素的溶液中，持续搅拌半小时即可。在磁力搅拌的的持续搅拌下同样使用流化床包衣。包衣结束后将微丸取出，置40℃烘箱，固化2小时，再包完成层。

完成层包衣液配制方法和制剂工艺与隔离层类似，包衣完成后在流化床内继续流化干燥10分钟取出，冷却后装入3#胶囊即得度洛西汀肠溶包衣微丸胶囊。

实施例8

10mg度洛西汀/粒
		空白丸芯
蔗糖/淀粉丸	61.28
		主药层
度洛西汀	10.33mg
		聚乙烯吡咯烷酮	3.27
乳糖	5.00
		滑石粉	4.00
隔离层
		羟丙甲纤维素	12.58
邻苯二甲酸二乙酯	1.89
		滑石粉	3.14
钛白粉	2.00
		肠溶层
虫胶	30.99
		滑石粉	19.50
完成层
		羟丙甲纤维素	6.15
滑石粉	0.83

将聚乙烯吡咯烷酮溶解于适量的乙醇溶液中，加入处方量的度洛西汀，待其溶解后加入乳糖，搅拌数分钟备用。将处方量的滑石粉倒入其中，继续搅拌半小时，在磁力搅拌机的持续搅拌下使用流化床进行包衣操作。

隔离层包衣液配制：将处方量一半的水加热到70℃，倒入羟丙甲纤维素，搅拌使分散均匀备用。将邻苯二甲酸二乙酯和滑石粉、钛白粉加入另一半的水中，用高剪切匀浆机匀浆数分钟，将混悬液缓慢倒入前步配好的羟丙甲纤维素的溶液液中，慢速搅拌半小时，在磁力搅拌机的持续搅拌下，用流化床进行包衣。

肠溶层包衣液配制：称取所需要的虫胶溶解于处方量一半的乙醇溶液中。将滑石粉和钛白粉倒入另一半乙醇中，高剪切匀浆机匀浆数分钟，然后缓慢将此混悬液倒入虫胶的溶液中，持续搅拌半小时即可。在磁力搅拌的的持续搅拌下同样使用流化床包衣。

完成层包衣液配制方法和制剂工艺与隔离层类似，包衣完成后在流化床内继续流化干燥数分钟取出，冷却后装入3#胶囊即得度洛西汀肠溶包衣微丸胶囊。

实施例9

10mg度洛西汀/粒
		空白丸芯
蔗糖/淀粉丸	84.56mg
		主药层
度洛西汀	11.47
		聚乙烯吡咯烷酮	3.33
乳糖	6.25
		滑石粉	4.00
隔离层
		羟丙甲纤维素	5.00
柠檬酸三乙酯	0.50
		滑石粉	1.25
钛白粉	1.25
		肠溶层
EudragitL30D-55	39.21
		柠檬酸三乙酯	3.92
滑石粉	11.76
		钛白粉	5.62
完成层
		羟丙甲纤维素	30.14

将聚乙烯吡咯烷酮溶解于处方量一半的乙醇溶液中，加入处方量的度洛西汀，待其溶解后加入乳糖，搅拌，将滑石粉倒入另一半乙醇溶液中，用高剪切匀浆机匀浆数分钟，将混悬液缓慢倒入搅拌着的度洛西汀溶液中，持续搅拌半小时。在磁力搅拌机的持续搅拌下用流化床进行包衣操作。

隔离层包衣液配制：将处方量一半的水加热到70℃，倒入羟丙甲纤维素，搅拌使分散均匀备用。将柠檬酸三乙酯和滑石粉、钛白粉加入另一半的水中，用高剪切匀浆机匀浆数分钟，将混悬液缓慢倒入前步配好的羟丙甲纤维素的混悬液中，慢速搅拌半小时，在磁力搅拌机的持续搅拌下，用流化床进行包衣。

肠溶层包衣液配制：称取所需要的L30D-55，加入处方量一半的水稀释，在磁力搅拌机下慢速搅拌备用。将柠檬酸三乙酯和滑石粉以及钛白粉倒入另一半水中，高剪切匀浆机匀浆数分钟，然后缓慢将此混悬液倒入正在搅拌的L30D-55溶液中，持续搅拌半小时即可。在磁力搅拌的的持续搅拌下同样使用流化床包衣。包衣结束后将微丸取出，置40℃烘箱，固化。

完成层包衣液配制方法和处方工艺与隔离层类似，包衣完成后在流化床内流化干燥10分钟后取出，待其冷却装入3#胶囊即得度洛西汀肠溶包衣微丸胶囊。

实施例10

10mg度洛西汀/粒
		空白丸芯
丸芯	90.58mg
		主药层
度洛西汀	10.67
		聚乙烯吡咯烷酮	4.33
乳糖	5.00
		滑石粉	4.26

隔离层
		羟丙甲纤维素	4.59
滑石粉	2.15
		钛白粉	2.55
肠溶层
		EudragitL30D-55	124.13
柠檬酸三乙酯	3.72
		滑石粉	17.15
钛白粉	16.50
		完成层
蜂蜡	3.89
		微粉硅胶	1.98

实施例10的处方工艺与实施例9的处方工艺类似，在完成层将流化床内物料温度提高到60℃，将熔融的蜂蜡缓慢包裹到微丸上，待冷却后将微粉硅胶撒到微丸上，装入3#胶囊即得度洛西汀肠溶包衣微丸胶囊。溶出曲线见图4。

Claims (7)

1.一种度洛西汀肠溶微丸，其特征在于，由空白丸芯和包裹在空白丸芯外的包衣层组成；

所说的包衣层包括含有主药以及辅料的主药层、包裹在主药层外的隔离层和包裹在隔离层外的肠溶层；所说的空白丸芯为蔗糖/淀粉丸或微晶纤维素丸；

所说的主药层的组成和重量百分比含量包括：

主药      30～60％

水溶性载体4～25％

稀释剂    15～30％

抗粘剂    0～20％

抗氧剂    0～2％

所说的主药为度洛西汀或其盐类；

所说的水溶性载体选自聚乙烯吡咯烷酮、泊洛沙姆或聚乙二醇；

所说的稀释剂选自甘露醇、右旋糖酐、乳糖或蔗糖中的一种或者一种以上；

所说的抗粘剂选自滑石粉、微粉硅胶或硬脂酸镁；

所说的抗氧剂选自亚硫酸氢钠；

所说的隔离层的组分和重量百分比含量包括：

水溶性凝胶材料  80～100％

增塑剂          0～20％

消泡剂          0～25％

抗粘剂          0～20％

遮光剂          0～10％

所说的水溶性凝胶材料为羟丙甲纤维素或聚乙烯吡咯烷酮或者两者的混合物。

2.根据权利要求1所述的度洛西汀肠溶微丸，其特征在于，所说的肠溶层的组分和重量百分比含量包括：

肠溶材料    60～100％

增塑剂      0～20％

消泡剂      0～25％

抗粘剂      0～20％

遮光剂      0～10％

3.根据权利要求1所述的度洛西汀肠溶微丸，其特征在于，还包括包裹在肠溶层外的完成层。

4.根据权利要求1～3任一项所述的度洛西汀肠溶微丸，其特征在于，所说的微丸的直径为0.5～1.5mm，空白丸芯的直径为0.3～0.8mm，空白丸芯占整个颗粒直径的10～90％。

5.一种装填有权利要求1～4任一项所述的微丸的胶囊。

6.制备权利要求1～4任一项的微丸的方法，其特征在于，包括如下步骤：

(1)将主药、水溶性载体、稀释剂、抗粘剂和抗氧剂溶解于乙醇水溶液，然后包裹于空白丸芯上，获得具有主药层的上药微丸，

(2)将由水溶性凝胶材料、增塑剂、消泡剂、抗粘剂和遮光剂以及乙醇水溶液组成的隔离层包衣液中采用常规的方法包裹到具有主药层的上药微丸上；

(3)然后将上述的产物采用常规方法包裹上一层由肠溶材料、增塑剂、消泡剂、抗粘剂、遮光剂和乙醇水溶液组成的肠溶层即获得所说的度洛西汀肠溶微丸。

7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，主药增重为2％～10％；隔离层增重为2％～10％。

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