CN101018564A - 动脉粥样硬化的治疗 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及包含下列氨基酸序列的化合物在制备用于预防和治疗动脉粥样硬化、动脉粥样硬化风险性疾病和动脉粥样硬化后遗症的药物中的用途：X1X2X3X4X5X6X7X8，其中X1是除C以外的氨基酸，X2是除C以外的氨基酸，X3是除C以外的氨基酸，X4是除C以外的氨基酸，X5是除C以外的氨基酸，X6不存在，或者是除C以外的氨基酸，X7不存在，或者是除C以外的氨基酸，X8不存在，或者是除C以外的氨基酸，并且其中X1X2X3X4X5X6X7X8不是或者不包括胆固醇酯转运蛋白(CETP)的5－mer，6－mer，7－mer或8－mer多肽片段或者CETP表位，其中所述化合物与抗体有结合能力，所述抗体对天然CETP糖蛋白是特异性的。

Description

动脉粥样硬化的治疗
本发明涉及预防和治疗动脉粥样硬化、动脉粥样硬化风险性疾病以及动脉粥样硬化后遗症。
动脉粥样硬化后遗症，如外周动脉闭塞性疾病、冠心病和脑卒中发作(apoplectic cerebral insultus)，仍旧是美国、欧洲和亚洲大部分地区的主要死亡原因之一。按照Virchow的观点，动脉壁上的脂质沉积物是由于血液中的脂质引起的变化，他认为这种变化是由脂质的转换以及与酸性粘多糖形成络和物而引起的。通过这种对动脉的损伤，他解释了在动脉内膜和中层中脂质的累积和动脉粥样硬化损害的发展。目前普遍承认的知识状态是Ross在1973年发展、并在1986和1993年加以改造的”对损伤的响应”假说。Ross认为动脉粥样硬化症的发展是动脉血管壁的慢性进行性炎症，这种炎症以生长因子、细胞因子和细胞相互作用之间的复杂协同作用为特征。进一步讲，该假说也代表了Virchow的脂质假说和Rokitanskys的结痂作用(incrustation)理论的整合。根据“对损伤的响应”假说，内皮”损伤”构成了疾病的初始事件，导致内皮功能紊乱，这种紊乱激发了细胞相互作用级联，并最终达到动脉粥样硬化损害的形成。作为促进这种“损伤”的危险因素，人们提到外源性和内源性影响，这些影响在统计学上与动脉粥样硬化显著相关。这些内皮损伤因素中最重要的那些包括例如LDL的增高和修饰、Lp(a)、高动脉压、糖尿病，高同型半胱氨酸血症。因为内皮并不构成刚性屏障、而是更倾向于极其动态的屏障，除了脂蛋白通透性增加之外，在内皮功能紊乱过程中发生了多种分子改变，这些分子变化对单核细胞、T-淋巴细胞和内皮细胞的协同作用具有决定性影响。通过对E、L和P选择蛋白、整联蛋白、ICMA-1、VCAM-1和血小板内皮细胞粘附分子-1类型的内皮粘附分子的表达，单核细胞和T-淋巴细胞的粘附在腔侧发生。随后白细胞穿过内皮迁移是由MCP-1、白细胞介素-8、PDGF、M-CSF和骨桥蛋白来介导的。通过所谓的清道夫受体，停留在内膜上的巨噬细胞和单核细胞能够摄取穿透过来的LDL颗粒，并把它们作为胆固醇酯的液泡沉积在细胞质中。以这种方式形成的泡沫细胞主要在血管内膜区域成群累积，并形成在童年时代就已经发生的”脂肪条纹”损害。LDL是低密度脂蛋白，是通过脂肪分解酶的分解代谢作用由甘油三酸脂中富含的VLDL颗粒生成的。除了它们对内皮细胞和中层平滑肌细胞的损伤特性之外，LDL进一步对单核细胞有趋化作用，并可以通过基因扩增增加内皮细胞MCSF和MCP-1的表达。与LDL相反，HDL能够在脱脂载脂蛋白E的介导下摄取来自负载的巨噬细胞的胆固醇酯，形成所谓的HDLc复合物。通过SR-B1受体的相互作用，这些负载胆固醇酯的颗粒能够与肝细胞或肾上腺皮质细胞结合，并传递胆固醇，以分别生产胆汁酸和类固醇。该机理被称为胆固醇逆转运，解释了HDL的保护作用。活化的巨噬细胞能够经由HLA-DR呈递抗原，因而可以激活CD4和CD8淋巴细胞，所述CD4和CD8淋巴细胞继而被刺激以分泌细胞因子，诸如IFN-γ和TNF-α，并进一步增加炎症反应。在疾病的进一步发展中，中层平滑肌细胞开始生长进入已经被炎症所改变的内膜区域。通过这种方式，在此阶段形成中间损害。由中间损害开始，进行性的和复杂的损害会随着时间而发展，在形态上以坏死的核、细胞碎屑、和腔侧富含胶原蛋白的纤维蛋白帽为特征。如果细胞数和类脂部分持续增加，会发生内皮撕裂，具有血栓形成性质的表面会暴露出来。由于血小板在这些裂缝处的粘附和活化，包含细胞因子、生长因子和凝血酶的颗粒将被释放出来。巨噬细胞的蛋白水解酶负责使纤维蛋白帽变薄，其最终导致斑块破裂，伴随连续血栓形成以及血管狭窄，以及末梢血管的急性局部缺血。
多种多样的危险因素会导致动脉粥样硬化损害的形成。高脂蛋白血症、高动脉压和尼古丁的滥用在这方面尤为重要。一种与总胆固醇和LDL胆固醇过度增加有关的疾病是家族性高胆固醇血症。它属于最常见的单基因遗传性代谢疾病。中等程度的杂合形式以1∶500的频率发生，纯合形式以1∶1,000,000的频率出现，很明显罕见得多。家族性高胆固醇血症的起因是染色体19短臂上的LDL受体基因的突变。这些突变可以是缺失、插入或者点突变。家族性高胆固醇血症中的脂蛋白的典型发现是在大多数正常的甘油三酸酯和VLDL浓度下总胆固醇和LDL胆固醇的增加。HDL通常被降低。根据Fredrikson的观点，从表型上有IIAa型高脂蛋白血症。在杂合形式中，总胆固醇增加2到3倍，在纯合形式中比正常水平增加5到6倍。临床上，家族性高胆固醇血症表现为早期冠状动脉硬化。通常，在杂合男性中，冠心病的最初症状在30到40岁之间出现，妇女平均要晚十年。50％的受累男性在50岁之前死于冠状动脉硬化。除了大大增加的LDL水平之外，HDL浓度的降低也是动脉粥样硬化快速发展的原因。动脉粥样硬化改变也可能在心外血管上出现，如主动脉、颈动脉和外周动脉。就疾病的纯合形式而言，冠状动脉硬化早在童年时代就已经发生。最初的心肌梗塞常常在10岁前发生，大多数情况下患者在20岁以前死亡。黄色瘤的发展是血清胆固醇水平和疾病持续时间的函数。大约75％的20岁以上的受累杂合个体显示出腱黄色瘤。几乎100％的纯合个体有皮肤和腱黄色瘤。脂质沉积也可能会发生在眼睑上和角膜里(黄斑瘤，角膜类脂环)。然而这些并不是高胆固醇血症的特异性标志，因为它们在正常的胆固醇水平下也被发现。进而言之，对于家族性高胆固醇血症，常常发生急性关节炎和腱鞘炎。单个脂蛋白在大小和密度上有所不同，因为它们包含不同的大部分的脂质和蛋白，即所谓脱辅基蛋白(apoprotein)。密度随着蛋白的增加和脂质份额的降低而增加。由于它们的不同密度，它们可以用超速离心法被分为不同的级分。这是脂蛋白分类为它们的主要类别的基础：乳糜微粒，极低密度脂蛋白(VLDL)，中间密度脂蛋白(IDL)，低密度脂蛋白(LDL)，高密度脂蛋白(HDL)，脂蛋白(a)(Lp(a))。在具有高致动脉粥样硬化可能性的脂蛋白中，主要是LDL、Lp(a)和VLDL。LDL的密度大约为d＝1.006-1.063g/ml。核心由酯化的胆固醇分子形成。这一高度疏水核心由磷脂、非酯化胆固醇和一个单个Apo B100分子的包被所包围。此外，脱辅基蛋白E在LDL颗粒的表面被发现。LDL的功能在于把胆固醇运输到外周组织，在那里，由脱辅基蛋白B-100所介导，胆固醇通过LDL受体摄入细胞。在综合的流行病学研究中，诸如Framingham研究、多风险因素干扰试验、和Whitehall研究中，血清胆固醇水平和冠心病的发生之间的正相关得到证实。高于160mg/dl的LDL胆固醇水平构成高心血管风险。在评估心血管疾病的风险分布情况时，除了LDL胆固醇水平，保护血管的HDL胆固醇水平也起主要作用。水平低于35mg/dl与风险增加有关。VLDL是具有低密度(d＝0.94-1.006g/ml)和高甘油三酸酯份额的脂蛋白。基本上，VLDL包括脱辅基蛋白C，和小部分的脱辅基蛋白B-100和E。不同于乳糜微粒，VLDL不包括食物脂质，但是在肝脏里由内源形成的甘油三酸酯合成，并分泌到循环中。和乳糜微粒一样，甘油三酸酯由被脱辅基蛋白C-II活化的脂蛋白脂肪酶水解，游离脂肪酸被提供给肌肉和脂肪组织。剩余的富含胆固醇的VLDL剩余物由于它们的较高密度被称为中间密度脂蛋白。脂蛋白(a)(Lp(a))的密度为1.05到1.12g/ml，组成上类似LDL。除了脱辅基蛋白B-100，它的蛋白部分包括脱辅基蛋白(a)，这是Lp(a)特有的。迄今为止，对Lp(a)的生理学和功能所知甚少。因为脱辅基蛋白(a)分子与纤溶酶原具有高的序列同源性，据推测Lp(a)既促进动脉粥样硬化斑块上血栓形成，也有致动脉粥样硬化的效果。Lp(a)在动脉粥样硬化损害的区域与脱辅基蛋白B一起被发现。回顾性的研究显示Lp(a)增加和CHD之间的关联。类似地，对大量前瞻性研究的汇总分析显示Lp(a)是CHD发生的独立的风险因素。15-35mg/dl的水平被认为正常。迄今为止，Lp(a)既不受饮食也不受药物影响。因此，治疗措施被限制于减少进一步的危险因素。尤其是，LDL胆固醇的降低似乎减少Lp(a)的心血管风险。在动脉粥样硬化的发病机理中，此外赋予凝血因子相当的病理生理重要性。流行病学发现提示血浆中纤维蛋白原浓度和冠心病发展之间的关联，并且主要是心肌梗塞发展之间的关联。在这一背景下，纤维蛋白原水平增加(＞300mg/dl)被证明是心血管疾病的独立的指示剂和危险因素。然而组织纤溶酶原激活剂抑制剂tPA-I的高浓度也与CHD的发生有关。在每种情况下高甘油三酸酯血症和冠状风险之间的关系是不同的，取决于血脂升高的原因。尽管对甘油三酸酯是否应被认为是独立的危险因素存在争论，毫无疑问它们在冠心病的发病机理里起了重要作用。显示高LDL胆固醇和高甘油三酸酯水平的病人中疾病的发病率最高。
胆固醇酯转运蛋白(CETP)是一种稳定的血浆糖蛋白，负责脂蛋白之间的中性脂质和磷脂的转运，并下调HDL血浆浓度。CETP脂质转运活性的抑制已经被建议作为一种治疗手段来增加HDL血浆水平。有大量的原因提示血浆中CETP活性的缺失会导致HDL水平增高。因此，CETP通过将胆固醇酯从HDL转运到LDL和VLDL来降低HDL浓度。在用兔和仓鼠进行的动物实验中，利用抗CETP单克隆抗体、反义寡核苷酸或者CETP抑制剂，对CETP短暂抑制，导致HDL水平的增加。用反义寡核苷酸持续进行CETP抑制使HDL水平提高，并因此引起动脉粥样硬化兔动物模型中动脉粥样硬化损伤的减少。对于杂合基因缺陷，家族性高胆固醇血症病人的CETP血浆水平是健康人的两倍高，对于纯合基因缺陷，该水平甚至达到三倍高。
在US 5512548和WO 93/011782中，描述了能够抑制CETP的多肽及其类似物，所述CETP催化胆固醇酯从HDL向VLDL和LDL转运，并因此如果给药至病人具有抗动脉粥样硬化活性。根据这些文件，这样的CETP多肽抑制剂衍生于不同来源的脱脂载脂蛋白(apolipoprotein)C-I，其中尤其是直到氨基酸36的N-末端片段已经被鉴定为CETP抑制剂。
也是在US 5880095 A中，公开了CETP结合肽，其能够在个体中抑制CETP活性。CETP抑制性蛋白包含猪脱脂载脂蛋白C-III的N-末端片段。
在US 2004/0087481和US 6410022 B1里，公开了肽，其中由于CETP特异性免疫应答的诱导，所述肽可以被用来治疗和预防心血管疾病，例如，动脉粥样硬化。这些肽包括不是源自CETP的辅助性T细胞表位、和至少一个来自CETP、并可直接源自CETP的B细胞表位。所述辅助性T细胞表位有利地来源于破伤风类毒素，并共价连接至至少一个CETP B细胞表位。通过使用对于生物体而言是异源的辅助性T细胞表位，有可能在个体的身体中诱导抗体，所述抗体针对由至少一个CETP-B细胞表位组成的肽部分。
最近，已经有关于CETP的疫苗手段的建议。因此，例如，已经用疫苗治疗兔，所述疫苗包含负责胆固醇酯转运的CETP肽作为抗原。被免疫的兔CETP活性降低，脂蛋白水平改变，包括HDL值增加和LDL值降低。此外，接受治疗的动脉粥样硬化模型测试动物也显示动脉粥样硬化损害与对照动物相比降低。
去年底，公开了二期临床研究结果，这些研究由美国生物技术公司Avant利用疫苗CETi-1进行(BioCentury Extra For Wednesday，October 22，2003)。在该二期临床研究中，正如前面的一期研究中一样，证实了非常好的表现而没有任何可疑的副作用，从而允许得出结论说：抗CETP疫苗接种手段基本上预期没有副作用。然而至于功效，Avant疫苗令人失望，因为它没有使HDL水平的增加显著高于安慰剂治疗。
CETi-1疫苗的问题在于它使用内源性抗原。人类免疫系统相对于内源性结构具有耐受性，因为对于大多数内源性分子而言(除了CETP之外)，没有自身抗体形成是至关重要的。因此，CETi-1疫苗的目标是打破内源性耐受，所述内源性耐受很明显还没有达到足够的程度。
这样，本发明的目标是提供用于抗CETP疫苗的抗原，所述抗原被选择，以便被免疫系统认为是外源的，并因此不需要打破自身耐受性。
因此，本发明为这些目的提供CETP模拟表位。根据本发明CETP模拟表位优选是抗原多肽，其氨基酸序列完全不同于CETP或者CETP片段的氨基酸序列。在这方面，本发明的模拟表位可包括一个或多个非天然氨基酸(即，不是来自20个“经典”氨基酸)，或者它可能完全由这样的非天然氨基酸组装而成。进一步地，本发明的诱导抗CETP抗体的抗原可能由D或L氨基酸、或者DL氨基酸的组合组装而成，而且可通过进一步修饰、环闭合或者衍生化而改变。合适的诱导抗CETP抗体的抗原可以由商购肽文库提供。优选，这些肽是至少5个氨基酸长，特别是至少8个氨基酸，优选长度是多达11，优选多达14或者20个氨基酸。然而，根据本发明，更长的肽可以很好地用作诱导抗CETP抗体的抗原。
为制备这样的CETP模拟表位(即，诱导抗CETP抗体的抗原)，当然噬菌体文库、肽文库也是合适的，例如用组合化学方式生产的、或者利用针对变化最多的结构的高通量筛选技术得到的(Display：ALaboratory Manualby Carlos F.Barbas(Editor)，et al.；Willats WG Phage display：practicalities andprospects.Plant Mol.Biol.2002 Dec.；50(6)：837-54)。(http://www.microcollections.de/showpublications.php#).
进一步地，根据本发明，可以使用基于核酸的诱导抗CETP抗体的抗原(“适体”)，这些也可以用变化最多的(寡核苷酸)文库发现(例如，带有2-180个核酸残基)(Burgstaller et al.，Curr.Opin.Drug Discov.Dev.5(5)(2002)，690-700；Famulok et al.，Acc.Chem.Res.33(2000)，591-599；Mayer etal.，PNAS 98(2001)，4961-4965，etc.)。在基于核酸的诱导抗CETP抗体的抗原中，核酸骨架能够例如通过天然磷-二酯化合物、或也可通过硫代磷酸酯或组合或化学变化(例如作为PNA)提供，其中，根据本发明主要使用U、T、A、C、G、H和mC。可根据本发明使用的核苷酸的2′残基优选为H、OH、F、Cl、NH2、O-甲基，O-乙基，O-丙基或者O-丁基，其中核酸也可以是用不同方式修饰的，即例如用保护基团修饰，正如它们在寡核苷酸合成中普遍被使用的那样。这样，基于适体的诱导抗CETP抗体的抗原也是本发明范围内的优选的诱导抗CETP抗体的抗原。
根据更进一步的方面，本发明涉及包含下列氨基酸序列的化合物在制备用于预防和治疗动脉粥样硬化、动脉粥样硬化风险性疾病和动脉粥样硬化后遗症的药物中的用途：
X1X2X3X4X5X6X7X8，
其中
X1是除C以外的氨基酸，
X2是除C以外的氨基酸，
X3是除C以外的氨基酸，
X4是除C以外的氨基酸，
X5是除C以外的氨基酸，
X6不存在，或者是除C以外的氨基酸，
X7不存在，或者是除C以外的氨基酸，
X8不存在，或者是除C以外的氨基酸，
并且其中X1X2X3X4X5X6X7X8不是或者不包括胆固醇酯转运蛋白(CETP)的5-mer，6-mer，7-mer或8-mer多肽片段或者CETP表位，其中所述化合物与抗体有结合能力，所述抗体对天然CETP糖蛋白是特异性的。
特别优选的化合物是针对本身已知的CETP表位的特异性模拟表位，尤其针对是那些由CETP氨基酸序列的氨基酸131-142、451-476、184-260、261-331、332-366、367-409和410-450所限定的表位，尤其是FGFPEHLLVDFLQSLS或者CDSGRVRTDAPD。
总CEPT序列(未加工前体)：
       10          20          30          40          50          60
         |           |           |           |           |           |
MLAATVLTLA  LLGNAHACSK  GTSHEAGIVC  RITKPALLVL  NHETAKVIQT  AFQRASYPDI
        70          80          90         100         110         120
         |           |           |           |           |           |
TGEKAMMLLG  QVKYGLHNIQ  ISHLSIASSQ  VELVEAKSID  VSIQNVSVVF  KGTLKYGYTT
       130         140          15         160         170         180
         |           |           |           |           |           |
AWWLGIDQSI  DFEIDSAIDL  QINTQLTCDS  GRVRTDAPDC  YLSFHKLLLH  LQGEREPGWI
       190         200         210         220         230         240
         |           |           |           |           |           |
KQLFTNFISF  TLKLVLKGQI  CKEINVISNI  MADFVQTRAA  SILSDGDIGV  DISLTGDPVI
       250         260         270         280         290         300
         |           |           |           |           |           |
TASYLESHHK  GHFIYKNVSE  DLPLPTFSPT  LLGDSRMLYF  WFSERVFHSL  AKVAFQDGRL
       310         320         330         340         350         360
         |           |           |           |           |           |
MLSLMGDEFK  AVLETWGFNT  NQEIFQEVVG  GFPSQAQVTV  HCLKMPKISC  QNKGVVVNSS
       370         380         390         400         410         420
         |           |           |           |           |           |
VMVKFLFPRP  DQQHSVAYTF  EEDIVTTVQA  SYSKKKLFLS  LLDFQITPKT  VSNLTESSSE
       430         440         450         460         470         480
         |           |           |           |           |           |
SIQSFLQSMI  TAVGIPEVMS  RLEVVFTALM  NSKGVSLFDI  INPEIITRDG  FLLLQMDFGF
       490
         |
PEHLLVDFLQ  SLS
根据本发明的化合物(模拟表位)具有5到15个氨基酸的优选长度。该化合物可以被分离的(肽)形式在疫苗中提供，或者它可以与其它分子偶联或者复合，诸如可药用的载体物质或多肽、脂质或碳水化合物结构。优选，根据本发明的模拟表位具有在5-15、6-12、具体地9-11个氨基酸残基的(最短)长度。然而，所述模拟表位可以(共价或非共价地)偶联到非特异性接头或载体，特别是肽接头或蛋白载体。进一步地，肽接头或蛋白载体可由辅助性T细胞表位组成或者含有辅助性T细胞表位。
优选，可药用载体是KLH、破伤风类毒素、白蛋白结合蛋白、牛血清白蛋白、树状聚体(dendrimer)(MAP； Biol.Chem.358：581)以及Singh等Nat.Biotech.17(1999)，1075-1081(特别是在该文件中的表1中的那些)和O′Hagan等Nature Reviews，Drug Discovery 2(9)(2003)，727-735(特别是其中所述内源性强化免疫的化合物和递送系统)所述的佐剂物质，或其混合物。此外，所述的疫苗组合物可以含有氢氧化铝。
可以通过任何合适的施用方式例如静脉内(i.v.)、腹膜内(i.p.)、肌内(i.m.)、鼻内、口服、皮下等，并以任意合适的递送装置给药包括本发明化合物(模拟表位)和可药用载体的疫苗(O′Hagan等，Nature Reviews，Drug Discovery 2(9)(2003)，727-735)。一般来说，该疫苗含有如下量的本发明化合物：0.1ng-10mg、优选10ng-1mg，尤其是100ng-100μg；或者可替换地例如100fmole-10μmole，优选10pmole-1μmole，特别是100pmole-100nmole。该疫苗还可以包括典型的辅助物质，例如缓冲剂、稳定剂等。
特别适合根据本发明的用于预防和治疗动脉粥样硬化、动脉粥样硬化风险性疾病和动脉粥样硬化后遗症的疫苗组合物证实是如下分子，所述分子含有一种肽，所述肽对抗体有结合能力，所述抗体对天然CETP糖蛋白具有特异性，所述肽具有下列通式：
X1X2X3X4X5X6X7X8，
其中
X1是任何氨基酸或者不存在，优选是A、L、I或不存在，附带条件是如果X1不存在，则X6存在，
X2是D、G、A、N、L、V、Q或I，尤其是L、V、Q或I，
X3是H、P、K或R，尤其是K或R，
X4是任何氨基酸(除C以外)，尤其是W，N，S，G，H，Y，D或E，
X5是H、S、T、P、K或R，尤其是K或R，
X6不存在或者是N、F、H、L、V或I，尤其是L、V或I，
X7不存在或者是W、L、V、I、F、N、P或G，尤其是P或G，
X8不存在或是除C以外的任何氨基酸，
这些分子优选是肽，所述肽包含这里描述的作为更大肽分子的部分的一般肽序列，或者由这一分子组成。
尤其优选的是这里选自下组的一个或多个肽：ALKNKLP，ALKSKIR，AVKGKLP，ALKHKIP，ALKHKVP，ALKNKIP，ALKGKIP，ALKYKLP，ALKDKLP，ALKDKVP，AAQKDKVP，LKLHHGTPFQFN，SLPPDHWSLPVQ，QQQLGRDTFLHL或TNHWPNIQDIGG。
在也是有利的肽中，上述式子被如下定义  (当然，总是带有与CETP/CETP片段具有特异性结合能力的附带条件)：
X1是A，L或I，尤其是A，
X2是L，V，Q或I，
X3是K或R，
X4是任何氨基酸(除C之外)，尤其是N，S，G，H，Y，D或E，
X5是K或R，
X6不存在或者是L，V或I，
X7不存在或者是P或G，
X8不存在或者是除C以外的任何氨基酸。
根据更进一步的方面，本发明涉及用于分离化合物的方法，所述化合物与抗体结合，所述抗体对天然CETP或CETP片段具有特异性，所述方法包括下列步骤：
-提供肽化合物文库，所述肽化合物文库包括含有下列氨基酸序列的肽：
X1X2X3X4X5X6X7X8，
其中
X1是除C以外的氨基酸，
X2是除C以外的氨基酸，
X3是除C以外的氨基酸，
X4是除C以外的氨基酸，
X5是除C以外的氨基酸，
X6不存在，或者是除C以外的氨基酸，
X7不存在，或者是除C以外的氨基酸，
X8不存在，或者是除C以外的氨基酸，
且其中X1X2X3X4X5X6X7X8不是或不包括胆固醇酯转运蛋白(CETP)的5-mer、6-mer、7-mer或g-mer多肽片段或者CETP表位，
-将所述肽文库与所述抗体接触，和
-分离与所述抗体结合的肽文库的那些成员。
这样一种方法证明对获取根据本发明的CETP模拟表位是成功的。对天然CETP或者CETP片段具有特异性的抗体已经被广泛地描述在现有技术中或是可以商购的(例如US 6,410,022或者6,555,113)。
优选在所述文库中以个体化形式提供所述肽，即作为单个肽，尤其是固定在固体表面上，诸如能够使用MULTIPINTM肽技术进行。可以将文库以肽混合物提供，并可以在抗体结合后分离所述抗体-肽复合物。可替换地，可以将抗体固定，然后使肽文库(混悬液或溶液形式)与所述固定的抗体接触。
优选，筛选抗体(或肽文库成员)包括合适的标记，所述标记允许所述抗体或抗体-肽复合物在与文库中的肽结合时被检测或分离。合适的标记系统(即生物素化、荧光、放射性、磁性标记、显色标记、二次抗体)对本领域技术人员是易于得到的。
必须构建文库以排除天然存在的CETP序列，因为显然将使用该序列进行疫苗接种排除在本发明之外。
用于分离本发明表位的其它合适的技术为，例如如WO 03/020750中所述，在噬菌体-肽文库中筛选。
本发明也涉及用于预防和治疗动脉粥样硬化、动脉粥样硬化风险性疾病和动脉粥样硬化后遗症的疫苗，其包含抗原，所述抗原包括下组肽中的至少一个：ALKNKLP，ALKSKIP，AVKGKLP，ALKHKIP，ALKHKVP，ALKNKIP，ALKGKIP，ALKYKLP，ALKDKLP，ALKDKVP，AAQKDKVP，LKLHHGTPFQFN，SLPPDHWSLPVQ，QQQLGRDTFLHL或者TNHWPNIQDIGG。除了本发明提供的其它肽，这些肽特别地适合被用作药物组合物的生产，尤其是用于动脉粥样硬化疫苗。这些序列是纯人工CETP-模拟表位。为了疫苗接种目的，这些肽可与合适的载体偶联(通过共价或非共价方式)，并且可以将它们作为肽化合物或与其它化合物或部分的复合物提供，所述其它化合物或部分例如佐剂、肽或蛋白质载体等，并按照合适的方式施用(例如如O′Hagan等Nature Reviews，Drug Discovery 2(9)(2003)，727-73 5所述)。
最后，本发明还涉及CETP模拟表位物在制备预防和治疗动脉粥样硬化、动脉粥样硬化风险性疾病和动脉粥样硬化后遗症的药物中的用途。在这方面，根据本发明的CETP模拟表位可以包括肽结构(作为根据本发明的筛选的文库肽)或者(例如作为适体)具有其它结构(例如以核酸为基础)。唯一必需的是它们与针对天然CETP的抗体有亲和性，所述亲和性大约相应于天然序列的亲和性(是结合亲和性的至少50％)，然而不包含任何“自身结构”。
在下面实施例中更详细地描述本发明，当然，本发明并不被限制于此。
实施例：
在高密度脂蛋白(HDL)中胆固醇的血浆浓度和冠心病(CHD)的发生之间存在一个很强的反比关系(1)。因而，当HDLs降低时，CHD的风险升高。尽管33％的CHD病人具有低HDL血浆水平，目前没有有效疗法用于提高HDL血浆浓度。饮食和适度的锻炼是没有效果的(2)，抑制素(statins)只使HDL稍微增加5％-7％(3)，烟酸有副作用和顺应性特性，从而限制了其应用(4)。
已经有人建议将抑制CETP活性作为提高血浆HDL水平的治疗性手段(5)。CETP是血浆糖蛋白，它促进脂蛋白之间中性脂质和磷脂的转运，并调节血浆HDL的浓度(6)。预期CETP活性的抑制出于几种原因而提高血浆HDL浓度。CETP通过将胆固醇酯从HDL转移到VLDL和LDL来降低HDL浓度(5)。在兔和仓鼠中通过单克隆抗体(7，8)、小分子(9)或反义寡核苷酸(10)对CETP的瞬时抑制引起HDL增加。在动脉粥样硬化的兔模型中，用反义核苷酸持续对CETP抑制提高血浆HDL，并降低动脉粥样硬化损害(11)。CETP转基因小鼠(12)和大鼠(13)显示血浆HDL降低。CETP活性降低的人类血浆HDL升高(14)。
最近，提出一种疫苗手段(15)。用衍生自人类CETP的肽免疫兔，所述肽含有CETP区域，所述区域对中性脂质转运功能非常关键。被免疫的兔CETP活性降低，脂蛋白分布特征(profile)改变，具有低的LDL和高的HDL浓度。进而言之，CETP免疫的兔与对比动物相比显示较小的动脉粥样硬化损害。
上面讨论的抗CETP疫苗的手段的问题在于，所述疫苗制剂包括自身肽，因此必须破坏针对自身抗原的天然耐受。本发明描述了可以被用于疫苗接种的CETP模拟表位：所述模拟表位应该能诱导针对CETP的抗体的生产。所述CETP模拟表位不具有自身序列，所以不需要破坏耐受性。因此，强烈促进了抗CETP抗体应答的诱导。所述模拟表位用单克隆抗体(mAb)和(可商业上得到的)肽文库(例如根据16)来鉴定。使用抗CETP的单克隆抗体，所述抗体中和CETP活性(17)。这一单克隆抗体检测CETP C-末端26个氨基酸范围内序列，所述序列对中性脂质转运活性是必需的(18)。
CETP是476个氨基酸的糖蛋白。该蛋白质内的下列区域被描述为免疫原：
氨基酸  132-142(19)
氨基酸  451-476(20，21)
氨基酸  184-260(22)
氨基酸  261-331(22)
氨基酸  332-366(22)
氨基酸  367-409(22)
氨基酸  410-450(22)
检测上面列出的CETP内的区域的抑制性和非抑制性抗体能用于检测模拟表位。
序列
用于鉴定模拟表位的单克隆抗体检测CETP衍生的氨基酸序列FGFPEHLLVDFLQSLS(＝原始表位)。
所述模拟表位具有5到15个氨基酸的优选长度。在ELISA测试中使用两个不同的文库以检测模拟表位序列。
库1：这一7-mer文库包括具有下列序列的肽(氨基酸位置1到7)：
位置1：除C以外的所有天然氨基酸(19种可能性)
位置2：除C以外的所有天然氨基酸(19种可能性)
位置3：除C以外的所有天然氨基酸(19种可能性)
位置4：除C以外的所有天然氨基酸(19种可能性)
位置5：除C以外的所有天然氨基酸(19种可能性)
位置6：除C以外的所有天然氨基酸(19种可能性)
位置7：除C以外的所有天然氨基酸(19种可能性)
7-mer肽ALKNKLP，ALKSKIP，AVKGKLP，ALKHKIP，ALKHKVP，ALKNKIP，ALKGKIP，ALKYKLP，ALKDKLP和ALKDKVP是用单克隆抗体检测的模拟表位的实例。
库2：这一8-mer库包括具有下列序列的肽(氨基酸位置1到8)：
位置1：除C以外的所有天然氨基酸(19种可能性)
位置2：除C以外的所有天然氨基酸(19种可能性)
位置3：除C以外的所有天然氨基酸(19种可能性)
位置4：除C以外的所有天然氨基酸(19种可能性)
位置5：除C以外的所有天然氨基酸(19种可能性)
位置6：除C以外的所有天然氨基酸(19种可能性)
位置7：除C以外的所有天然氨基酸(19种可能性)
位置8：除C以外的所有天然氨基酸(19种可能性)
8-mer肽AAQKDKVP是用单克隆抗体检测的模拟表位的实例。
用于鉴定模拟表位的另一个单克隆抗体检测CETP衍生的氨基酸序列CDSGRVRTDAPD(＝原始表位)。
用于免疫的模拟表位必须以免疫原形式给药，例如与载体偶联。
参考文献：
(1)Gordon et al 1989：“High-density lipoprotein：the clinicalimplications of recent studies” N Engl J Med 321：1311
 (2)Stefanick et al 1998：“Effects of diets and exercise in men andpostmenopausal women with low levels of HDL cholesterol and high levels ofLDL cholesterol” N Engl J Med 339：12
 (3)Schonfeld et al 1998：“Role of 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzymeA reductase inhibitors (“statins”)in familial combined hyperlipidemia” Am JCardiol 81：43B
 (4)King et al 1994：“Evaluation of effects of unmodified niacin onfasting and postprandial plasma lipids in normolipidemic men withhypoalphalipoproteinemia” Am J Med 97：323
 (5)Tall 1993：“Plasma cholesteryl ester transfer protein” J Lipid Res34：1255
 (6)Barter et al 1994：“Cholesteryl ester transfer protein：its role inplasma lipid transport”Clin Exp Pharmacol Physiol 21：663
 (7)Whitlock et al 1989：“Monoclonal antibody inhibition of cholesterylester transfer protein activity in the rabbit：effects on lipoprotein compositionand high density lipoprotein cholesteryl ester metabolism” J Clin Invest 84：129
 (8)Gaynor et al 1994：“Inhibition of cholesteryl ester transfer proteinactivity in hamsters alters HDL lipid composition” Atherosclerosis 110：101
 (9)Kothari et al 1997：“Inhibition of cholesteryl ester transfer protein byCGS 25159 and changes in lipoproteins in hamsters” Atherosclerosis 128：59
 (10)Sugano et al 1996：“Changes in plasma lipoprotein cholestrol levelsby antisense oligodeoxynucleotides against cholesteryl ester transfer protein incholesterol-fed rabbits” J Biol Chem 271：19080
  (11)Sugano et al 1998：“Effect of antisense oligonucleotides againstcholesteryl ester transfer protein on the development of atherosclerosis incholesterol-fed rabbits” J Biol Chem 273：5033
  (12)Agellon et al 1991：“Reduced high density lipoproein cholesterol inhuman cholesteryl ester transfer protein transgenic mice” J Biol Chem266：10796
  (13)Herrera et al 1999：“Spontaneous combined hyperlipidemia，coronaryheart disease and decreased survival Dahl-salt sensitive hypertensive ratstransgenic for human cholesteryl ester transfer protein” Nat Med 5：1383
  (14)Koizumi et al 1985：“Deficiency of serum cholesteryl-ester transferprotein activity in patients with familial hyperalphalipoproteinaemia”Atherosclerosis 58：175
  (15)Rittershaus et al 2000：“Vaccine-induced antibodies inhibit CETPactivity in vivo and reduce aortic lesions in a rabbit model of atherosclerosis”Arterioscler Thromb Vasc Biol 20：2106
  (16)Reineke et al. 2002：“Identification of distinct antibody epitopes andmimotopes from a peptide array of 5520 randomly generated sequences” JImmunol Methods 267：37
  (17)Swenson et al 1989：“Mechanism of cholesteryl ester transfer proteininhibition by a neutralizing monoclonal antibody and mapping of the monoclonalantibody epitope” J Biol Chem 264：14318
  (18)Wang et al 1992：“Identification of a sequence within the C-terminal26 amino acids of cholesteryl ester transfer protein responsible for binding aneutralizing monoclonal antibody and necessary for neutral lipid transferactivity” J Biol Chem 267：17487
  19)Thomas et al 1996：“Mouse monoclonal antipeptide antibodiesspecific for cholesteryl ester transfer protein(CETP)”Hybridoma 15(5)：359
 20)Hesler et al 1988：“Monoclonal antibodies to the Mr 74,000cholesteryl ester transfer protein neutralize all of the cholesteryl ester andtriglyceride transfer activities in human plasma J Biol Chem 258：11751
 21)Swenson et al 1989：“Mechanism of cholesteryl ester transfer proteininhibition by a neutralizing monoclonal antibody and mapping of the monoclonalantibody epitope” J Biol Chem 264：14318
 22)Roy et al 1996：“Structure-function relationships of humancholesteryl ester transfer protein：analysis using monoclonal antibodies” J LipidRes 37：22

Claims (11)

1.包含下列氨基酸序列的化合物在制备用于预防和治疗动脉粥样硬化、动脉粥样硬化风险性疾病和动脉粥样硬化后遗症的药物中的用途：
X1X2X3X4X5X6X7X8，
其中
X1是除C以外的氨基酸，
X2是除C以外的氨基酸，
X3是除C以外的氨基酸，
X4是除C以外的氨基酸，
X5是除C以外的氨基酸，
X6不存在，或者是除C以外的氨基酸，
X7不存在，或者是除C以外的氨基酸，
X8不存在，或者是除C以外的氨基酸，
并且其中X1X2X3X4X5X6X7X8不是或者不包括胆固醇酯转运蛋白(CETP)的5-mer，6-mer，7-mer或8-mer多肽片段或者CETP表位，其中所述化合物与抗体有结合能力，所述抗体对天然CETP糖蛋白是特异性的。
2.根据权利要求1的用途，其特征在于所述化合物是CETP表位的CETP模拟表位，所述CETP表位选自由CETP氨基酸序列的氨基酸131-142、451-476、184-260、261-331、332-366、367-409或410-450所限定的表位，尤其是FGFPEHLLVDFLQSLS或CDSGRVRTDAPD。
3.根据权利要求1的用途，其特征在于所述化合物是多肽，所述多肽包含5到15个氨基酸残基。
4.根据权利要求1到3中任何一项的用途，其特征在于所述化合物与可药用载体，优选KLH，和任选的氢氧化铝偶联。
5.根据权利要求1到4中任何一项的用途，其特征在于所述化合物以0.1ng-10mg，优选10ng-1mg，尤其是100ng-10μg的量被包含。
6.根据权利要求1到5中任何一项的用途，其特征在于所述化合物包括下列肽：
ALKNKLP，ALKSKIP，AVKGKLP，ALKHKIP，ALKHKVP，ALKNKIP，ALKGKIP，ALKYKLP，ALKDKLP，ALKDKVP，AAQKDKVP，LKLHHGTPFQFN，SLPPDHWSLPVQ，QQQLGRDTFLHL或TNHWPNIQDIGG.
7.用于分离化合物的方法，所述化合物与抗体结合，所述抗体对天然CETP或CETP片段具有特异性，所述方法包括下列步骤：
-提供肽化合物文库，所述肽化合物文库包括含有下列氨基酸序列的肽：
X1X2X3X4X5X6X7X8，
其中
X1是除C以外的氨基酸，
X2是除C以外的氨基酸，
X3是除C以外的氨基酸，
X4是除C以外的氨基酸，
X5是除C以外的氨基酸，
X6不存在，或者是除C以外的氨基酸，
X7不存在，或者是除C以外的氨基酸，
X8不存在，或者是除C以外的氨基酸，
且其中X1X2X3X4X5X6X7X8不是或不包括胆固醇酯转运蛋白(CETP)的5-mer、6-mer、7-mer或8-mer多肽片段或者CETP表位，
-将所述肽文库与所述抗体接触，和
-分离与所述抗体结合的肽文库的那些成员。
8.根据权利要求7的方法，其特征在于在所述文库中这些肽以个体化的形式提供，尤其是固定在固体表面上。
9.根据权利要求7或8的方法，其特征在于所述抗体包括合适的标记物，当所述抗体与文库中的肽结合时，所述标记物能允许所述抗体被检测或者分离。
10.用于预防和治疗动脉粥样硬化、动脉粥样硬化风险性疾病和动脉粥样硬化后遗症的疫苗，其含有抗原，所述抗原包括至少一种肽，所述肽对抗体有结合能力，所述抗体对天然CETP糖蛋白具有特异性，所述肽具有下列通式：
X1X2X3X4X5X6X7X8，
其中
X1是任何氨基酸或者不存在，优选是A、L、I或不存在，附带条件是如果X1不存在，则X6存在，
X2是D、G、A、N、L、V、Q或I，尤其是L、V、Q或I，
X3是H、P、K或R，尤其是K或R，
X4是任何氨基酸(除C以外)，尤其是W、N、S、G、H、Y、D或E，
X5是H、S、T、P、K或R，尤其是K或R，
X6不存在或者是N、F、H、L、V或I，尤其是L、V或I，
X7不存在或者是W、L、V、I、F、N、P或G，尤其是P或G，
X8不存在或是除C以外的任何氨基酸，
尤其是选自下组的肽：ALKNKLP，ALKSKIP，AVKGKLP，ALKHKIP，ALKHKVP，ALKNKIP，ALKGKIP，ALKYKLP，ALKDKLP，ALKDKVP，AAQKDKVP，LKLHHGTPFQFN，SLPPDHWSLPVQ，QQQLGRDTFLHL或TNHWPNIQDIGG。
11.CETP模拟表位在制备用于预防和治疗动脉粥样硬化、动脉粥样硬化风险性疾病和动脉粥样硬化后遗症的药物中的用途。
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Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102307585A (zh) * 2009-03-13 2012-01-04 不二制油株式会社 具有抗动脉粥样硬化作用的二肽
CN103071152A (zh) * 2012-11-03 2013-05-01 中国医学科学院医学生物学研究所 动脉粥样硬化疫苗
CN110294791A (zh) * 2019-06-13 2019-10-01 倪京满 具有胆固醇外流活性的抗动脉粥样硬化肽类似物及其应用

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2003303198A1 (en) 2002-12-19 2004-07-14 New York University Method for treating amyloid disease
AT413336B (de) * 2003-09-12 2006-02-15 Mattner Frank Dr Apherese-vorrichtung
AT500483B1 (de) * 2004-07-13 2006-01-15 Mattner Frank Dr Set zur vorbeugung oder behandlung der alzheimer'schen erkrankung
AT501621A1 (de) * 2005-03-15 2006-10-15 Mattner Frank Dr Zusammensetzungen zur verwendung bei der vorbeugung und behandlung der alzheimer- erkrankung
EP2012122A1 (en) * 2007-07-06 2009-01-07 Medigene AG Mutated parvovirus structural proteins as vaccines
AT505574B1 (de) * 2007-08-10 2009-09-15 Affiris Forschungs & Entwicklungs Gmbh Mimotope zur behandlung von atherosklerose
ES2648788T3 (es) 2011-01-26 2018-01-08 Inserm - Institut National De La Santé Et De La Recherche Médicale Método para evaluar el riesgo de un sujeto de tener una enfermedad cardiovascular
EP2532359A1 (en) 2011-06-10 2012-12-12 Affiris AG CETP fragments
MX347400B (es) 2012-06-29 2017-04-18 Univ Nac Autónoma De México Vacuna de aplicacion nasal contra el desarrollo de la enfermedad aterosclerotica y el higado graso.
TW201627318A (zh) 2014-10-22 2016-08-01 臺北醫學大學 膽固醇酯轉運蛋白抗原肽及其融合蛋白以及其組合物及應用

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1993011782A1 (en) * 1991-12-19 1993-06-24 Southwest Foundation For Biomedical Research Cetp inhibitor polypeptide, antibodies against the synthetic polypeptide and prophylactic and therapeutic anti-atherosclerosis treatments
JPH09501186A (ja) * 1994-11-12 1997-02-04 株式会社エルジ化学 コレステリルエステル運搬蛋白質阻害ペプチドおよびこれを含む動脈硬化症のための予防および治療剤
US6410022B1 (en) * 1995-05-01 2002-06-25 Avant Immunotherapeutics, Inc. Modulation of cholesteryl ester transfer protein (CETP) activity
GB0107658D0 (en) * 2001-03-27 2001-05-16 Chiron Spa Streptococcus pneumoniae
ES2276732T3 (es) * 2001-09-03 2007-07-01 Bio Life Science Forschungs- Und Entwicklungsges.M.B.H. Mimotopos de antigenos y vacuna contra enfermedades cancerosas.

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102307585A (zh) * 2009-03-13 2012-01-04 不二制油株式会社 具有抗动脉粥样硬化作用的二肽
CN103071152A (zh) * 2012-11-03 2013-05-01 中国医学科学院医学生物学研究所 动脉粥样硬化疫苗
CN103071152B (zh) * 2012-11-03 2018-02-23 中国医学科学院医学生物学研究所 动脉粥样硬化疫苗
CN110294791A (zh) * 2019-06-13 2019-10-01 倪京满 具有胆固醇外流活性的抗动脉粥样硬化肽类似物及其应用
CN110294791B (zh) * 2019-06-13 2023-02-21 倪京满 具有胆固醇外流活性的抗动脉粥样硬化肽类似物及其应用

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