CN101044130A - 一种制备缩水甘油衍生物的方法 - Google Patents
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Abstract
一种用3－氯－1，2－丙二醇制备缩水甘油衍生物的方法，包括：i)将磷酸盐加入将3－氯－1，2－丙二醇溶解于溶剂制成的溶液以产生缩水甘油；以及，ii)在第i)步的溶液中加入碱，该碱可从缩水甘油及易受亲核进攻的底物中释放出缩水甘油基团，以通过缩水甘油基团对底物的亲核攻击产生要得到的缩水甘油衍生物。
Description
技术领域
本发明涉及一种制备缩水甘油衍生物的方法，尤其涉及一种用3-氯-1，2-丙二醇制备缩水甘油衍生物的方法。
背景技术
缩水甘油衍生物是制备药物、农产品、生物产品及精细化工产品(《化学评论》(Chemical Reviews)，Vol.91，437(1991))的基本中间体。通常，缩水甘油衍生物是在碱和溶剂的环境下通过衍生缩水甘油获得的。这种缩水甘油衍生物的产量和光学纯度主要依赖于反应条件。
美国专利第4,946,974号及第5,252,759号、公开号为6-179663的日本未经审查的专利均揭示了制备缩水甘油衍生物的方法。该方法包括在叔胺的存在条件下，在有机溶剂中或在由有机溶剂和水组成的双相溶剂中将缩水甘油与一种底物进行反应。由于缩水甘油的不稳定性，该方法会产生各种副产物。另外，其反应速度过慢致使该方法不经济。
为了克服以上缺点，公开号为7-165743的日本未经审查的专利申请揭示了一种制备缩水甘油衍生物的方法。该方法包括在一种有机溶液中将3-氯-1，2-丙二醇与碳酸碱金属盐反应，不需分离所生成的缩水甘油，将其与甲苯磺酰氯、叔胺及4-(二甲基氨基)吡啶进行反应，以产生甲苯磺酸缩水甘油脂。然而，如由相同申请人申请的美国专利第5,965,753号所揭示的，该制备方法的反应速度低及会产生各种副产品，致使产品的化学纯度及光学纯度降低。
作为公开号为7-165743的日本未经审查的专利的改进，美国专利第5,965,753号所提供了一种在反应容器中制备磺酸缩水甘油脂衍生物的方法，该方法的特点在于，在氢氧化盐或碳酸盐存在的情况下，3-氯-1，2-丙二醇在水溶剂中进行反应；不需分离所生成的缩水甘油，在存在氢氧化盐和碳酸盐、以及叔胺或吡啶衍生物的组中选择的至少一种无机碱的情况下，使其在由有机溶剂和水组成的双相溶剂中与磺酰基卤化物进行反应。然而，该处理方法适用性低，例如，从在水中稳定的磺酰氯制备手征性磺酸缩水甘油脂。该方法不能用于酸性卤化物(或酰基卤化物)或酸酐这些对水的存在敏感的物质。而且，如在德国专利第1,226,554号及美国专利第2,248,635号中所述，碳酸盐通常用于有机溶剂中，氢氧化盐用于水溶剂中。
发明内容
由前述可知，现有技术没有揭露或提出于反应容器中用3-氯-1，2-丙二醇制备缩水甘油衍生物时磷酸盐的有效性。磷酸盐具有比碳酸盐更强的碱性，且粒子大小很合适。因此，磷酸盐有望加快有机溶剂系统中的反应速度。
本发明的一个目的是提供一种于反应容器中用3-氯-1，2-丙二醇制备缩水甘油衍生物的方法，其纯度高，产量高，反应速度快。
本发明的另一个目的是提供一种用3-氯-1，2-丙二醇制备缩水甘油衍生物的方法，其适用于包括水敏底物的各种底物。
本发明的又一个目的是提供一种制造高光学纯度的缩水甘油衍生物的方法。
根据本发明的较佳实施例，提供一种用3-氯-1，2-丙二醇制备缩水甘油衍生物的方法，包括i)将磷酸盐加入将3-氯-1，2-丙二醇溶解于溶剂制成的溶液以产生缩水甘油；以及，ii)在第i)步的溶液中加入碱，该碱可以从所述缩水甘油及易受亲核进攻的底物中释放出缩水甘油基团，以通过缩水甘油基团对底物的亲核攻击产生要得到的缩水甘油衍生物。
根据本发明的另一较佳实施例，提供一种用3-氯-1，2-丙二醇制备缩水甘油衍生物的方法，其中，所述第i)步的由3-氯-1，2-丙二醇到缩水甘油的转化及所述第ii)步的缩水甘油基团对底物的亲核攻击于同一个反应容器内进行。
根据本发明的又一较佳实施例，提供一种用3-氯-1，2-丙二醇制备缩水甘油衍生物的方法，其中，所述第i)步的由3-氯-1，2-丙二醇到缩水甘油的转化及所述第ii)步的缩水甘油基团对底物的亲核攻击于同一个反应容器内、一种本质上由有机溶剂组成的无水溶剂系统中进行。
根据本发明的另一较佳实施例，提供一种用3-氯-1，2-丙二醇制备缩水甘油衍生物的方法，其中，缩水甘油基团对底物的亲核攻击在无需任何分离所述第i)步产生的缩水甘油的情况下进行。
根据本发明的另一较佳实施例，提供一种用3-氯-1，2-丙二醇制备缩水甘油衍生物的方法，其中，3-氯-1，2-丙二醇的手征性被保留。
有益效果
如前所述，公开号为7-165743的日本未经审查的专利是在单相有机溶剂中制造缩水甘油衍生物，但其最终产品的产量很小，纯度很低。而且，其还需要复杂的提纯处理。相反地，根据本发明所提供的方法制造缩水甘油衍生物的产量高，且制造的缩水甘油衍生物具有高化学纯度及高光学纯度。反应速度也很快。可以制备各种缩水甘油衍生物，包括手征性链烷酸甘油脂和手征性磺酸缩水甘油脂。
具体实施方式
本发明涉及一种用3-氯-1，2-丙二醇制备缩水甘油衍生物的方法，包括i)将磷酸盐加入将3-氯-L，2-丙二醇溶解于溶剂制成的溶液以产生缩水甘油，及ii)在第i)步的溶液中加入碱，该碱可以从缩水甘油及易受亲核进攻的底物中释放出缩水甘油基团，以通过缩水甘油基团对底物的亲核攻击产生要得到的缩水甘油衍生物。
本发明的方法可通过化学反应式I表示：
化学反应式I
其中，*表示手征中心。
如化学反应式I所示，起始材料3-氯-L，2-丙二醇首先通过磷酸盐的作用被转化成缩水甘油，其为本发明的一个特征。所得到的缩水甘油在碱的帮助下与易受亲核攻击的底物反应，，产生所要得到的缩水甘油衍生物。在此，缩水甘油更适于不被从反应容器中分离，而是参与现场亲核取代。也就是说，所述由3-氯-1，2-丙二醇到缩水甘油的转化及所得到的缩水甘油对底物的亲核攻击均于同一个反应容器内进行，而无需任何对缩水甘油的分离。
磷酸盐具有比碳酸盐更强的碱性，且其具有较适当的粒子尺寸。因此，磷酸盐在有机溶剂中的反应优于碳酸盐，可加速反应速度。研究发现，在工业生产中，碳酸盐用于有机溶剂中，当反应规模越大时，其反应速度越慢。由于碳酸盐的粒子尺寸越大，这种趋向越明显。因此，在工业适用性方面，碳酸盐具有局限性。相反地，磷酸盐作为中间体，具有较高的碱度及较适当的粒子尺寸，可以充分地提高缩水甘油的产量，且不受反应规模的约束。缩水甘油的快速生产减少了副反应及外消旋作用发生的可能性。所以，磷酸盐代替碳酸盐的使用既增加了产量又提高了生成的缩水甘油衍生物的光学纯度。
作为磷酸盐，可使用磷酸盐的单价碱形式、二盐基形式或三盐基形式。作为与磷酸盐形成盐的金属离子，可使用磷酸碱金属盐或碱土金属，但不限于此。根据本发明的较佳实施例，使用磷酸三钾(K3PO4)作为磷酸盐，且得到了满意的效果。所采用的磷酸盐与3-氯-1，2-丙二醇的摩尔比为1～2。
优选地，从3-氯-1，2-丙二醇到缩水甘油的转化及缩水甘油对底物的亲核攻击均于本质上由有机溶剂组成的无水溶剂中进行。这带来了另外一个有益效果，即本发明的方法可应用于对水的存在敏感的底物，如酰基卤化物或酸酐。作为无水溶剂，其可涉及到各种有机溶液，如未取代或用从氧、氮及卤素的组中选择的至少一个杂环原子取代的脂肪族烃，或未取代或用从氧、氮及卤素的组中选择的至少一个杂环原子取代的芳族烃。特别地，卤代烷如二氯甲烷及氯仿，或者如四氢呋喃、或苯及甲苯，均可被用作有机溶剂。
关于吸引缩水甘油的氢元素及释放作为亲核试剂的缩水甘油基团的碱，请参考前述的美国专利第5,965,753号。特别地，可将提及到的有机碱如叔胺或吡啶衍生物，用作碱。该叔胺包括脂族胺及芳族胺。三烃基胺如三甲胺、三乙胺或二异丙基乙胺优选用作碱。更优选地，叔胺和催化量的吡啶衍生物如4-(二甲基)吡啶的化合物更适合用作碱。所采用的该碱与3-氯-1，2-丙二醇的摩尔比为1～2。
缩水甘油在碱的帮助下与底物反应，以产生目标缩水甘油衍生物。本发明所述的“底物”指发生置换的化合物。亲核取代反应的情况下，该底物的特点在于含有离去基团：该基团被亲核试剂所置换，并脱离该化合物。所采用的底物是不受特别限制。可将提及到的烃基卤化物、酰基卤化物、酸酐及磺酰基卤化物，用作底物。优选酰基卤化物及酸酐。在酰基卤化物中，优选酰基氯化物。相对于3-氯-L，2-丙二醇，加入溶液中的底物与3-氯-1，2-丙二醇的摩尔比为1～2，优选1～1.2。
在本发明的方法中，缩水甘油的制备是在10～100℃下进行的，优选20～40℃下。缩水甘油衍生物的制备是在0～40℃下进行的，优选0～25℃下。
于反应容器内通过缩水甘油的衍生而产生的缩水甘油衍生物的最终反应混合物是一个普通的逐步实现过程。根据缩水甘油衍生物的物理属性，可采用各种逐步实现的方法，其在本领域内是习知的。例如，为离析所要得到的缩水甘油衍生物，可进行分馏或再结晶。根据本发明的详细实施例，缩水甘油衍生物的产量大，且杂质少，便于从反应混合物中分离出缩水甘油衍生物。所产生的缩水甘油衍生物可保留起始材料3-氯-1，2-丙二醇的手征性。
根据本发明的较佳实施例，该缩水甘油衍生物具有一个结构式I：
结构式I
其中，R表示取代基，*表示手征中心。
缩水甘油衍生物的取代基R包括烷基、酰基及磺酰。
参考下面的例子，以将本发明做以更全面的说明。然而，可以理解，这些例子仅作为举例而并非限制本发明的范围。对本发明的各种修改都不会脱离本发明的范围和精神。
实施例
实施例1
(R)-丁酸缩水甘油酯的制备
在1.2升(S)-3-氯-1，2-丙二醇(200克，光学纯度99.5％ee)的二氯甲烷溶液中加入519克磷酸三钾，然后将得到的溶液在搅拌下回流3小时。将所得溶液冷却至0℃，再将220克三乙胺、4克4-(二甲基)吡啶及315克丁酸酐逐滴地加入该溶液内。于室温下另外搅拌1个小时后，接续地用2.2升5％的含水碳酸钾溶液、2升铟水氯化氢溶液及1升水清洗该反应混合物。该有机层经50克无水硫酸钠干燥且被过滤。二氯甲烷在减压的条件下脱水。将得到的剩余物分馏(90℃/19mmHg)产生242克目标混合物：
产量：92.7％
化学纯度：99.4％
光学纯度(GC)：99.5％ee
实施例2
(S)-丁酸缩水甘油酯的制备
在1.2升(R)-3-氯-L，2-丙二醇(200克，光学纯度99.5％ee)的二氯甲烷溶液中加入519克磷酸三钾，然后将得到的溶液在搅拌下回流3小时。将所得溶液冷却至0℃，再将220克三乙胺和212克丁酰氯逐滴地加入该溶液中。于室温下另外搅拌1个小时后，接续地用2.2升5％的含水碳酸钾溶液、2升铟水氯化氢溶液及1升水清洗该反应混合物。该有机层经50克无水硫酸钠干燥且被过滤。二氯甲烷在减压的条件下脱水。将得到的剩余物分馏(90℃/19mmHg)产生243克目标混合物：
产量：93.1％
化学纯度：99.4％
光学纯度(GC)：99.4％ee
实施例3
(S)-甲苯磺酸缩水甘油酯的制备
在1.2升(R)-3-氯-1，2-丙二醇(200克，光学纯度99.5％ee)的二氯甲烷溶液中加入499克磷酸三钾，然后将得到的溶液在搅拌下回流3小时。将所得溶液冷却至0℃，再将201克三乙胺、4克4-(二甲基)吡啶及甲苯磺酰氯(69克×5)加入该溶液内。于室温下另外搅拌1个小时后，接续地用2.2升5％的含水碳酸钾溶液、2升铟水氯化氢溶液及1升水清洗该反应混合物。该有机层经50克无水硫酸钠干燥且被过滤。二氯甲烷在减压的条件下蒸发产生粗产品(化学纯度：99.3％，光学纯度(GC)99.54％ee)。在将己烷加入得到的剩余物中后，过滤所得固体物，得到337克目标混合物：
产量：81.5％
化学纯度：99.8％
光学纯度(GC)：99.5％ee
熔点：47～49℃
实施例4
(R)-甲苯磺酸缩水甘油酯的制备
(R)-甲苯磺酸缩水甘油酯的制备方法与实施例3所述方法相同，除了用(S)-3-氯-1，2-丙二醇(光学纯度99.4％ee)代替(R)-3-氯-1，2-丙二醇：
产量：340克，81.5％
化学纯度：99.8％
光学纯度(GC)：99.4％ee
熔点：47～49℃
实施例5
(S)-缩水甘油-3-硝基苯磺酸酯的制备
(S)-缩水甘油-3-硝基苯磺酸酯的制备方法与实施例3所述方法相同，除了用401克3-硝基苯磺酰氯替代甲苯磺酰氯，从己烷/乙酸乙酯为1∶1(V/V)中再结晶剩余物：
产量：378g，80.5％
化学纯度：99.2％
光学纯度(GC)：99.5％ee
熔点：64～66℃
实施例6
(R)-甲基丙烯酸缩水甘油酯的制备
(R)-甲基丙烯酸缩水甘油酯的制备方法与实施例1所述方法相同，除了用307克甲基丙烯酸酐替代丁酸酐，且在80～85℃下进行分馏：
产量：223g，86.5％
化学纯度：98.5％
光学纯度(GC)：99.5％ee
实施例7
(S)-缩水甘油的制备
在1.2升二氯甲烷中加入200克(R)-3-氯-1，2-丙二醇(光学纯度99.5％ee)和419克磷酸三钾。得到的溶液在搅拌下回流3小时。将所得溶液冷却至室温并进行过滤。二氯甲烷在减压的条件下脱水。将得到的剩余物分馏(66℃/19mmHg)产生122克目标混合物：
产量：91.0％
化学纯度：99.0％
光学纯度(GC)99.5％ee
对比实施例1
(R)-丁酸缩水甘油酯的制备
在1.2升(S)-3-氯-1，2-丙二醇(200克，光学纯度99.5％ee)的二氯甲烷溶液中加入388克碳酸钾，然后将得到的溶液在搅拌下回流25小时。将所得溶液冷却至0℃，再将220克三乙胺、4克4-(二甲基)吡啶及315克丁酸酐逐滴地加入该溶液内。于室温下另外搅拌1个小时后，接续地用2.2升5％的含水碳酸钾溶液、2升铟水氯化氢溶液及1升水清洗该反应混合物。该有机层经50克无水硫酸钠干燥且被过滤。二氯甲烷在减压的条件下脱水。将得到的剩余物分馏(90℃/19mmHg)产生10克目标混合物：
产量：65.0％
化学纯度：97.4％
光学纯度(GC)：98.1％ee
如上所述，与现有的使用碳酸盐的方法相比，本发明的方法所提供的缩水甘油衍生物产量大，且化学纯度与光学纯度高。另外，磷酸盐的反应速度远大于碳酸盐的反应速度。因此，本发明的方法具有工业上的优势。而且，本发明的方法适用于制备包括手征性链烷酸缩水甘油酯及手征性磺酸缩水甘油酯的各种缩水甘油衍生物。
Claims (12)
1.一种用3-氯-1，2-丙二醇制备缩水甘油衍生物的方法，包括：i)将磷酸盐加入将3-氯-1，2-丙二醇溶解于溶剂制成的溶液以产生缩水甘油；以及，ii)在第i)步的溶液中加入碱，该碱可从缩水甘油及易受亲核进攻的底物中释放出缩水甘油基团，以通过缩水甘油基团对底物的亲核攻击产生要得到的缩水甘油衍生物。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述第i)步的由3-氯-1，2-丙二醇到缩水甘油的转化及所述第ii)步的缩水甘油基团对底物的亲核攻击于同一个反应容器内进行。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述第i)步的由3-氯-1，2-丙二醇到缩水甘油的转化及所述第ii)步的缩水甘油基团对底物的亲核攻击于同一个反应容器内、一种本质上由有机溶剂组成的无水溶剂系统中进行。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述缩水甘油基团对底物的亲核攻击在无需任何分离所述第i)步产生的缩水甘油的情况下进行。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述底物是从烃基卤化物、酰基卤化物、酸酐及磺酰基卤化物的组中选择的。
6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于：所述底物是从酰基卤化物及酸酐的组中选择的。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述磷酸盐是从磷酸碱金属盐及磷酸碱土金属盐的组中选择的。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述有机溶剂是从卤代烷、甲苯、苯及醚的组中选择的。
9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述碱为有机碱。
10.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述3-氯-1，2-丙二醇具有手征性，该手征性保留于缩水甘油衍生物中。
11.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：进一步包括通过分馏或再结晶将要得到的缩水甘油衍生物分离出来。
12.一种制备缩水甘油的方法，包括用3-氯-1，2-丙二醇与一碱性盐进行反应，其特征在于：所述碱性盐是磷酸盐。
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