CN102858366B - 含稳定化抗体的液体制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明的课题在于提供抑制长期保存时缔合物的生成、稳定的、适合皮下给予的含抗体的制剂。本发明发现，作为组氨酸缓冲液或三羟基甲基氨基甲烷的反离子种类，通过使用酸性氨基酸的天冬氨酸或谷氨酸，即，通过使用组氨酸‑天冬氨酸盐缓冲液或组氨酸‑谷氨酸盐缓冲液、或者三羟基甲基氨基甲烷‑天冬氨酸盐或三羟基甲基氨基甲烷‑谷氨酸盐作为缓冲液，具有显著的稳定效果。进一步发现，通过使用酸性氨基酸的天冬氨酸或谷氨酸作为精氨酸等碱性氨基酸的反离子种类，即，通过使用精氨酸‑天冬氨酸盐或精氨酸‑谷氨酸盐，具有显著的稳定效果。

Description

含稳定化抗体的液体制剂
技术领域
本发明涉及含抗体的制剂，特别涉及稳定的含高浓度抗体的制剂。
背景技术
近年来，由于医疗实践的需求，人们对于开发含抗体的制剂作为可自我注射的皮下注射用制剂的要求日益提高。在设计皮下注射用的含抗体的制剂时，每一次的抗体给予量大(100-200mg左右)，而皮下注射中，通常是有注射液量的限制的，因此必须使给予液中的抗体为高浓度。
含高浓度抗体的溶液由于蛋白质作为大分子的性质以及分子间相互作用，其本身有形成粘度高的溶液的倾向。并且，在以高浓度溶液保存蛋白质时，会出现以缔合物的生成为代表的劣化现象的问题，必须予以防止。特别是在以冷冻状态或溶液状态长期保存含高浓度抗体的溶液时，或者冷冻融解时，容易生成缔合物(非专利文献1、2)。
目前，作为谋求含高浓度抗体的制剂的稳定化的方法，大多采用利用所谓的冻干浓缩技术的高浓度制剂，该冻干浓缩技术是将较低浓度的抗体溶液冷冻干燥，使用比冷冻干燥前的容量少的水将冻干制剂重新溶解，由此制备高浓度溶液制剂(专利文献1)。但是，这种情况下，在制造冻干制剂时必须添加糖等的冷冻保护剂，重新溶解后的溶液制剂的粘度仍有增大之虞。
与此相对，如果是不进行冷冻干燥的溶液制剂，虽然认为可以避免该问题，但如上所述，含高浓度抗体的溶液制剂容易生成缔合物。但是，含抗体的溶液制剂的操作比冻干制剂简便，并且容易应用于预充式注射器制剂，因此其开发的需求高。
目前为止，为了使抗体的高浓度溶液制剂稳定，人们进行了各种研究(非专利文献1-4)。迄今已有报道称：作为含抗体的溶液制剂的缓冲剂和稳定剂，组氨酸缓冲剂和精氨酸是有用的(专利文献2、3、4、5、6)。组氨酸缓冲剂通常使用盐酸盐，但最近有报道称：组氨酸乙酸盐比组氨酸盐酸盐显示高稳定效果，作为组氨酸缓冲剂的反离子种类，乙酸是有用的(专利文献6)。另外，作为稳定剂的精氨酸通常使用精氨酸盐酸盐。但是，使用盐酸或乙酸作为组氨酸和精氨酸的反离子种类时，存在无法确保充分的稳定性的情况，人们需求更为优异的反离子种类。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：WO1997/004801
专利文献2：WO2008/121615
专利文献3： WO2009/141239
专利文献4：WO2008/071394
专利文献5：WO2006/065746
专利文献6： WO2006/044908
非专利文献：
非专利文献1：Challenges in the development of high proteinconcentration formulations (开发高蛋白浓度制剂的挑战), J Pharm Sci, 2004, 93(6), 1390-1402
非专利文献2： Curr Opin Biotechnol. 2009年12月;20(6):708-14. Epub 2009年10月31日
非专利文献3：Antibody structure, instability, and formulation (抗体结构、不稳定性和制剂), J Pharm Sci, 2007, 96 (1), 1-26
非专利文献4：Formulation and delivery issues for monoclonal antibodytherapeutics (单克隆抗体治疗的制剂和递送问题), Adv Drug Del Rev, 2006, 58 (5-6), 686-706。
发明内容
本发明的目的在于提供稳定的、适合皮下给予的含高浓度抗体的制剂。
为实现上述目的，本发明人进行了深入的研究，结果发现：通过使用酸性氨基酸—天冬氨酸或谷氨酸作为组氨酸缓冲液或三羟基甲基氨基甲烷缓冲液的反离子种类，即，通过使用组氨酸-天冬氨酸盐缓冲液或组氨酸-谷氨酸盐缓冲液、或者三羟基甲基氨基甲烷-天冬氨酸盐缓冲液或三羟基甲基氨基甲烷-谷氨酸盐缓冲液作为缓冲液，与作为药物制剂缓冲液报道的组氨酸-盐酸盐缓冲液、组氨酸-乙酸盐缓冲液等相比，具有显著的稳定效果。并且发现，作为稳定剂使用的精氨酸等碱性氨基酸的反离子种类，通过使用酸性氨基酸—天冬氨酸或谷氨酸，即，通过使用精氨酸-天冬氨酸盐或精氨酸-谷氨酸盐作为稳定剂，与作为药物制剂的稳定剂报道的精氨酸盐酸盐相比，具有显著的稳定效果，又发现：添加这些制剂作为稳定剂，可形成高浓度的稳定的含抗体的溶液制剂，从而完成了本发明。
即，本发明提供以下内容。
[1]稳定的含抗体的制剂，其特征在于：该制剂含有碱性氨基酸-天冬氨酸盐或碱性氨基酸-谷氨酸盐。
[2][1]的制剂，其特征在于：该制剂含有碱性氨基酸为组氨酸的组氨酸-天冬氨酸盐缓冲液或组氨酸-谷氨酸盐缓冲液。
[3][1]的制剂，其特征在于：该制剂含有碱性氨基酸为精氨酸的精氨酸-天冬氨酸盐或精氨酸-谷氨酸盐。
[4]稳定的含抗体的制剂，其特征在于：该制剂含有组氨酸-天冬氨酸盐缓冲液或组氨酸-谷氨酸盐缓冲液、以及精氨酸-天冬氨酸盐或精氨酸-谷氨酸盐。
[5]稳定的含抗体的制剂，其特征在于：该制剂含有三羟基甲基氨基甲烷-天冬氨酸盐缓冲液或三羟基甲基氨基甲烷-谷氨酸盐缓冲液。
[6]稳定的含抗体的制剂，其特征在于：该制剂含有三羟基甲基氨基甲烷-天冬氨酸盐缓冲液、以及三羟基甲基氨基甲烷-谷氨酸盐缓冲液。
[7][1]-[6]中任一项的制剂，该制剂实质上不含有氯根离子和乙酸根离子。
[8][1]-[7]中任一项的制剂，其中，该制剂进一步含有糖类。
[9][1]-[8]中任一项的制剂，其中，抗体为人源化抗体或人抗体。
[10][1]-[9]中任一项的制剂，其中，抗体是等电点(pI)改变为5-8的抗体。
[11][1]-[10]中任一项的制剂，其中，抗体浓度为50mg/mL以上。
[12][1]-[10]中任一项的制剂，其中，抗体浓度为50mg/mL-250mg/mL。
[13][1]-[12]中任一项的制剂，该制剂为溶液制剂。
[14][13]的制剂，其中，溶液制剂的粘度为30mPas以下。
[15][13]或[14]的制剂，其中，溶液制剂在2-8℃下至少稳定6个月。
[16][13]-[15]中任一项的制剂，其中，在溶液制剂的制造过程中，不含冷冻干燥工序地进行制造。
[17][13]-[16]中任一项的制剂，该制剂在-30℃至-10℃下冷冻保存。
[18][1]-[12]中任一项的制剂，该制剂是冻干制剂。
[19][2]、[4]、[7]-[18]中任一项的制剂，其中，缓冲液浓度为5mM-100mM。
[20][3]、[7]-[19]中任一项的制剂，其中，精氨酸的浓度为5mM-300mM。
[21][1]-[20]中任一项的制剂，其中，抗体为抗IL-6受体抗体。
[22][2]、[4]、[7]-[21]中任一项的制剂，其中，缓冲液实质上只含有氨基酸。
[23][1]-[22]中任一项的制剂，该制剂是皮下给予用。
[24]抑制含高浓度抗体的制剂在冷冻状态下保存时缔合的方法，该方法是通过使用天冬氨酸或谷氨酸作为该制剂中的缓冲剂的反离子种类。
[25]抑制含高浓度抗体的制剂在溶液状态下保存时缔合的方法，该方法是通过使用天冬氨酸或谷氨酸作为该制剂中的缓冲剂的反离子种类。
[26]抑制含高浓度抗体的制剂在冷冻状态下保存时缔合的方法，该方法是通过使用天冬氨酸或谷氨酸作为该制剂中的稳定剂的反离子种类。
[27]抑制含高浓度抗体的制剂在溶液状态下保存时缔合的方法，该方法是通过使用天冬氨酸或谷氨酸作为该制剂中的稳定剂的反离子种类。
本发明进一步涉及碱性氨基酸-天冬氨酸盐或碱性氨基酸-谷氨酸盐在稳定的含抗体的制剂的制造中的应用，以及用于在抑制含高浓度抗体的制剂在冷冻状态或溶液状态下保存时缔合的方法中使用的作为该制剂中的缓冲剂或稳定剂的反离子种类的天冬氨酸或谷氨酸。
根据本发明，提供稳定性优异的含抗体的制剂。根据本发明，还可以提供抑制溶液状态或冷冻状态的制剂中缔合物的生成，即，提供含高浓度的抗体的制剂。本发明的含高浓度抗体的制剂可在溶液状态或冷冻状态下稳定地长期保存。并且，本发明的制剂对于冷冻融解时的应力的稳定性也提高。从渗透压的观点考虑，通常是使用盐酸或乙酸作为组氨酸或精氨酸或者三羟基甲基氨基甲烷的反离子种类，与其相比，通过使用天冬氨酸或谷氨酸，可不提高渗透压而实现稳定。在以皮下给予(SC)制剂等在几乎等渗的状态下稳定的制剂为目标时，可不提高渗透压而实现稳定是有利的。
附图简述
图1是将Mab1在40℃保存时的缔合物量(%)随时间的变化在纵轴上绘出的图。
图2是将Mab2在40℃保存时的缔合物量(%)随时间的变化在纵轴上绘出的图。
图3是将Mab1冷冻融解时的缔合物量(%)随时间的变化在纵轴上绘出的图。
图4是将Mab1在25℃保存时的缔合物量(%)随时间的变化在纵轴上绘出的图。
图5是将Mab1在5℃保存时的缔合物量(%)随时间的变化在纵轴上绘出的图。
图6是将Mab1冷冻融解(-20℃-室温)时的缔合物量(%)随时间的变化在纵轴上绘出的图。
图7是将Mab1在-20℃ 3M保存时的缔合物量(%)随时间的变化在纵轴上绘出的图。
图8是将Mab2冷冻融解(-20℃-室温)时的缔合物量(%)随时间的变化在纵轴上绘出的图。
图9是将Mab1在-20℃保存时的缔合物量(%)在纵轴上绘出的图。
图10是将Mab1冷冻融解(-20℃-室温)时的缔合物量(%)在纵轴上绘出的图。
图11是将Mab1在25℃ 3M保存时的缔合物量(%)在纵轴上绘出的图。
图12是将Mab2在25℃保存时的缔合物量(%)随时间的变化在纵轴上绘出的图。
图13是将Mab3在25℃保存时的缔合物量(%)随时间的变化在纵轴上绘出的图。
图14是将Mab3冷冻融解(-20℃-室温)时的缔合物量(%)随时间的变化在纵轴上绘出的图。
图15是将Mab4在25℃保存时的缔合物量(%)随时间的变化在纵轴上绘出的图。
图16是将Mab4冷冻融解(-20℃-室温)时的缔合物量(%)随时间的变化在纵轴上绘出的图。
图17是将Mab1、Mab2、Mab3在25℃保存时的缔合物量(%)随时间的变化在纵轴上绘出的图。
图18是将Mab1、Mab2、Mab3冷冻融解(-20℃-室温)时的缔合物量(%)随时间的变化在纵轴上绘出的图。
图19是将Mab5在25℃保存时的缔合物量(%)随时间的变化在纵轴上绘出的图。
图20是将Mab5冷冻融解(-20℃-室温)时的缔合物量(%)随时间的变化在纵轴上绘出的图。
图21是将Mab1-5在25℃保存时的缔合物量(%)随时间的变化在纵轴上绘出的图。
图22是将Mab1-5冷冻融解(-20℃-室温)时的缔合物量(%)随时间的变化在纵轴上绘出的图。
图23是将Mab1-3在25℃保存时的缔合物量(%)随时间的变化在纵轴上绘出的图。
图24是将Mab1-3冷冻融解(-20℃-室温)时的缔合物量(%)随时间的变化在纵轴上绘出的图。
实施发明的方案
以下详细说明本发明。
本发明提供稳定的含抗体的制剂，其特征在于：该制剂含有碱性氨基酸-天冬氨酸盐或碱性氨基酸-谷氨酸盐。本发明中，碱性氨基酸例如可举出：组氨酸、精氨酸、赖氨酸等，并且在本发明中，三羟基甲基氨基甲烷等碱性氨基化合物的缓冲液也包含在本发明的碱性氨基酸的定义中。
即，本发明提供稳定的含抗体的制剂，其特征在于：该制剂含有碱性氨基酸为组氨酸的、组氨酸-天冬氨酸盐缓冲液或组氨酸-谷氨酸盐缓冲液。本发明进一步提供稳定的含抗体的制剂，其特征在于：该制剂含有碱性氨基酸为精氨酸的、精氨酸-天冬氨酸盐或精氨酸-谷氨酸盐作为稳定剂。本发明还进一步提供稳定的含抗体的制剂，其特征在于：该制剂含有组氨酸-天冬氨酸盐缓冲液或组氨酸-谷氨酸盐缓冲液以及精氨酸-天冬氨酸盐或精氨酸-谷氨酸盐。本发明又进一步提供稳定的含抗体的制剂，其特征在于：该制剂含有三羟基甲基氨基甲烷-天冬氨酸盐缓冲液或三羟基甲基氨基甲烷-谷氨酸盐缓冲液。本发明又提供稳定的含抗体的制剂，其特征在于：该制剂含有三羟基甲基氨基甲烷-天冬氨酸盐缓冲液和三羟基甲基氨基甲烷-谷氨酸盐缓冲液。本发明中，含抗体的制剂是指含有抗体作为活性成分，制备成可给予人等动物的制剂。
本发明中的“稳定的含抗体的制剂”是指该制剂中难以生成抗体等蛋白质的缔合物，即，在溶液或冷冻保存中难以发生以不溶性和可溶性缔合物的生成为代表的劣化反应的制剂。
本发明的制剂中所含的抗体浓度没有特别限定，优选含有高浓度的抗体。抗体浓度优选50mg/mL以上，进一步优选100mg/mL以上，还进一步优选120mg/mL以上，又进一步优选150mg/mL以上，更进一步优选180mg/mL以上。本发明的制剂中所含的抗体浓度的上限没有特别限定，通常为250mg/mL。
本发明中使用的抗体只要与所需抗原结合即可，没有特别限定，可以是多克隆抗体也可以是单克隆抗体，从可稳定生产均质的抗体的观点考虑，优选单克隆抗体。
本发明中使用的单克隆抗体不仅包含来自人、小鼠、大鼠、仓鼠、兔、绵羊、骆驼、猴等动物的单克隆抗体，也包含嵌合抗体、人源化抗体、双特异抗体等的人工变异的基因重组型抗体。并且，为了进行以改善血液滞留性或体内动力学为目的的抗体分子的物性的改变(具体来说是等电点(pI)的改变、Fc受体的亲和性改变等)，将抗体的恒定区等进行人工变异得到的基因重组型抗体也包含于其中。
本发明中使用的抗体的免疫球蛋白类型没有特别限定，可以是IgG1、IgG2、IgG3、IgG4等IgG，IgA、IgD、IgE、IgM等的任意类型，优选IgG和IgM。
并且，在本发明中使用的抗体不仅包含全抗体，也包含Fv、Fab、F(ab)2等的抗体片段，和将抗体的可变区用肽接头等接头连接得到的1价或2价以上的单链Fv(scFv、sc(Fv)2或scFv二聚体等的双抗体(diabody)等)等的低分子化抗体等。
上述在本发明中使用的抗体可按照本领域技术人员所周知的方法制作。
生成单克隆抗体的杂交瘤基本上可采用公知技术如下制作。即，使用所需抗原或表达所需抗原的细胞作为致敏抗原，将其按照常规的免疫方法免疫，然后通过常规的细胞融合法使所得免疫细胞与公知的母细胞融合，通过常规的筛选方法筛选单克隆抗体产生细胞(杂交瘤)来制作。杂交瘤的制作例如可按照Milstein等人的方法(Kohler, G.和Milstein, C., Methods Enzymol. (1981) 73:3-46)等进行。抗原的免疫原性低时，可以与白蛋白等具有免疫原性的大分子连接后进行免疫。
还可以由杂交瘤克隆抗体基因，掺入适当的载体中，将其导入宿主，使用用基因重组技术生成的基因重组型抗体(例如参照Carl, A. K. Borrebaeck, James, W. Larrick,THERAPEUTIC MONOCLONAL ANTIBODIES, 在United Kingdom由Macmillan Publishers LTD出版, 1990)。具体来说，使用反转录酶，由杂交瘤的mRNA合成抗体的可变区(V区)的cDNA。如果得到了编码目标抗体V区的DNA，则将其与编码所需抗体恒定区(C区)的DNA连接，将其掺入表达载体中。或者也可以将编码抗体的V区的DNA掺入含有抗体C区的DNA的表达载体中。掺入表达载体中，使其在表达控制区、例如增强子、启动子的控制下表达。接着，可用该表达载体转化宿主细胞，使抗体表达。
本发明中，可以使用以降低对人的异种抗原性等为目的而人工变异的基因重组型抗体，例如嵌合抗体、人源化抗体等。这些变异抗体可采用已知的方法制造。嵌合抗体是含有人以外的哺乳动物、例如小鼠抗体的重链、轻链的可变区与人抗体的重链、轻链的恒定区的抗体，可通过将编码小鼠抗体可变区的DNA与编码人抗体恒定区的DNA连接，将其掺入表达载体，导入宿主后产生而获得。
人源化抗体也称为重构人抗体，是将人以外的哺乳动物、例如小鼠抗体的互补决定区(CDR)移植作为人抗体的互补决定区所得，还已知其常规的基因重组方法。具体来说，通过PCR法，由数个制作成末端部具有重叠部分的低聚核苷酸合成设计成将小鼠抗体的CDR与人抗体的框架区(FR)连接的DNA序列。将所得DNA与编码人抗体恒定区的DNA连接，接着，掺入表达载体中，将其导入宿主中产生，从而获得(参照欧洲专利申请公开号EP239400、WO96/02576)。对于经由CDR连接的人抗体的FR，选择互补决定区形成良好的抗原结合部位的FR。还可根据需要置换抗体可变区的框架区的氨基酸，使重构人抗体的互补决定区形成适当的抗原结合部位(Sato, K.等人, Cancer Res. (1993) 53, 851-856)。
为了改善抗体的活性、物性、药物动力学、安全性等而置换抗体的氨基酸的技术已知例如有以下所述技术，本发明中使用的抗体也包含实施了这种氨基酸置换的抗体。
对于对IgG抗体的可变区实施氨基酸置换的技术，报道了人源化(Tsurushita N,Hinton PR, Kumar S., Design of humanized antibodies: from anti-Tac toZenapax.(人源化抗体设计：从抗-Tac到赛尼哌), Methods. 2005年5月;36(1):69-83)、利用用于增强结合活性的互补决定区(CDR)的氨基酸置换的亲和力成熟(Rajpal A, BeyazN, Haber L, Cappuccilli G, Yee H, Bhatt RR, Takeuchi T, Lerner RA, Crea R., Ageneral method for greatly improving the affinity of antibodies by usingcombinatorial libraries.(通过使用组合文库极大地提高抗体亲和力的一般方法),Proc Natl Acad Sci U S A. 2005年6月14日;102(24):8466-71)、通过框架(FR)的氨基酸置换以提高物理化学稳定性(Ewert S, Honegger A, Pluckthun A., Stabilityimprovement of antibodies for extracellular and intracellular applications:CDR grafting to stable frameworks and structure-based framework engineering.(用于胞外和胞内应用的抗体稳定性提高：CDR移植至稳定框架和基于结构的框架工程),Methods. 2004年10月;34(2):184-99. 综述)。作为实施IgG抗体的Fc区域的氨基酸置换的技术，已知有使抗体依赖性细胞毒活性(ADCC)或补体依赖性细胞毒活性(CDC)增强的技术(Kim SJ, Park Y, Hong HJ., Antibody engineering for the development oftherapeutic antibodies.(用于开发治疗性抗体的抗体工程), Mol Cells. 2005年8月31日;20(1):17-29. 综述)。并且还有人报道了不仅使上述效应子功能增强，还可使抗体的血液半衰期提高的Fc的氨基酸置换的技术(Hinton PR, Xiong JM, Johlfs MG, Tang MT,Keller S, Tsurushita N., An engineered human IgG1 antibody with longer serumhalf-life.(血清半衰期更长的人IgG1工程抗体), J Immunol. 2006年1月1日;176(1):346-56; Ghetie V, Popov S, Borvak J, Radu C, Matesoi D, Medesan C, Ober RJ,Ward ES., Increasing the serum persistence of an IgG fragment by randommutagenesis.(通过随机诱变增强IgG片段的血清滞留性), Nat Biotechnol. 1997年7月;15(7):637-40)。并且，还已知有以提高血液滞留性或体内动力学为目的的用于控制抗体的等电点(pI)的氨基酸置换技术，具体来说，是通过改变暴露于抗体表面的氨基酸残基来控制抗体的pI的技术(WO07/114319)。进一步还已知有以改善抗体的物性为目的的恒定区的各种氨基酸置换技术(WO09/41613)。
通过延长抗体在血浆中的滞留性或半衰期，有望降低作为药物的抗体的给予量或延长给予间隔。因此，作为值得期待的技术之一，可举出降低抗体等电点的技术(WO07/114319)。本发明的制剂对于这种等电点改变了的抗体也具有高稳定效果。这种pI改变抗体是指与改变前的抗体的pI相比，改变了1以上、优选2以上、进一步优选3以上的抗体。天然的(或者常规的)抗体通常可认为具有7.5-9.5范围的等电点。本发明的制剂对于特别是天然中难以存在的、具有低等电点的抗体具有高稳定效果。这种抗体的等电点可举出5.0-8.0，优选5.0-7.5，进一步优选5.0-7.0，特别优选5.5-6.5。如后述实施例所述，改变Mab2(等电点：9.3)的氨基酸序列以控制等电点的Mab1的等电点为5.8。
还已知人抗体的取得方法。例如将人淋巴细胞在体外用所需抗原或表达所需抗原的细胞致敏，将致敏淋巴细胞与人骨髓瘤细胞例如U266融合，也可获得具有抗原结合活性的所需的人抗体(参照日本特公平1-59878)。另外，将具有人抗体基因库的转基因动物用抗原免疫，也可获得所需的人抗体(参照WO93/12227、WO92/03918、WO94/02602、WO94/25585、WO96/34096、WO96/33735)。还进一步已知使用人抗体文库，通过淘选获得人抗体的技术。例如，可以以人抗体的可变区作为单链抗体(scFv)，通过噬菌体展示法在噬菌体表面表达，选择与抗原结合的噬菌体。如果对所选择的噬菌体的基因进行分析，则可以确定编码与抗原结合的人抗体可变区的DNA序列。如果了解了与抗原结合的scFv的DNA序列，则可以制作含有该序列的适当的表达载体，获得人抗体。这些方法已是众所周知，可参考WO92/01047、WO92/20791、WO93/06213、WO93/11236、WO93/19172、WO95/01438、WO95/15388。本发明中使用的抗体也包含这种人抗体。
先分离抗体基因、再导入适当的宿主制作抗体时，可以使用适当的宿主与表达载体的组合。使用真核细胞作为宿主时，可以使用动物细胞、植物细胞、真菌细胞。动物细胞已知有：(1)哺乳类细胞，例如CHO、COS、骨髓瘤、BHK(幼仓鼠肾)、HeLa、Vero；(2)两栖类细胞，例如非洲爪蟾卵母细胞；或(3)昆虫细胞，例如sf9、sf21、Tn5等。植物细胞已知有来自烟草属(Nicotiana)、例如烟草(Nicotiana tabacum)的细胞，可以将其进行愈伤组织培养。真菌细胞已知有酵母、例如酵母属(Saccharomyces)例如啤酒酵母(Saccharomyces cerevisiae)，丝状真菌、例如曲霉属(Aspergillus)例如黑曲霉(Aspergillus niger)等。使用原核细胞时，有使用细菌细胞的产生体系。细菌细胞已知有大肠杆菌(E.coli)、枯草杆菌。通过转化，向这些细胞导入目标抗体基因，通过体外培养转化的细胞可获得抗体。
并且，本发明中使用的抗体也包含抗体片段或低分子化抗体以及抗体修饰物。例如，抗体片段或低分子化抗体可举出：Fab、F(ab’)2、Fv或者H链与L链的Fv用适当的接头连接而成的1价或2价以上的单链Fv(scFv)、sc(Fv)2等)(Huston J. S等., Proc. Natl.Acad. Sci. U.S.A. (1988) 85:5879-5883)。具体来说，将抗体用酶、例如木瓜蛋白酶、胃蛋白酶处理，生成抗体片段，或者构建编码这些抗体片段的基因，将其导入表达载体，然后在适当的宿主细胞中表达(例如参照Co, M. S等人., J. Immunol. (1994) 152, 2968-2976; Better, M.和Horwitz, A. H., Methods Enzymol. (1989) 178, 476-496;Pluckthun, A.和Skerra, A., Methods Enzymol. (1989) 178, 497-515; Lamoyi, E.,Methods Enzymol. (1986) 121, 652-663; Rousseaux, J.等人., Methods Enzymol.(1986) 121, 663-669; Bird, R. E.和Walker, B. W., Trends Biotechnol. (1991) 9,132-137)。
抗体修饰物也可以使用与聚乙二醇(PEG)或细胞毒性试剂等各种分子结合的抗体(Farmaco. 1999年8月30日;54(8):497-516; Cancer J. 2008年5-6月;14(3):154-69)。本发明的“抗体”也包含这些抗体修饰物。为获得上述抗体修饰物，可通过对所得抗体实施化学修饰获得。这些方法在本领域已经建立。
本发明的制剂中所含的抗体可举出：抗组织因子抗体、抗IL-6受体抗体、抗IL-6抗体、HM1.24抗原单克隆抗体、抗甲状旁腺激素相关肽抗体(抗PTHrP抗体)、抗磷脂酰肌醇聚糖-3抗体、抗神经节苷脂GM3抗体、抗TPO受体激动剂抗体、凝血因子VIII替代抗体、抗IL31受体抗体、抗HLA抗体、抗AXL抗体、抗CXCR4抗体、抗NR10抗体、IX因子与X因子的双特异抗体等，但并不限于此。
本发明中使用的优选的重构人源化抗体可举出：人源化抗白细胞介素6(IL-6)受体抗体(tocilizumab，hPM-1或MRA)(参照WO92/19759)、人源化抗HM1.24抗原单克隆抗体(参照WO98/14580)、人源化抗甲状旁腺激素相关肽抗体(抗PTHrP抗体)(参照WO98/13388)、人源化抗组织因子抗体(参照WO99/51743)、抗磷脂酰肌醇聚糖-3人源化IgG1κ 抗体(参照PCT/JP05/013103)、抗NR10人源化抗体(参照WO2009/072604)等。本发明中使用的人源化抗体特别优选人源化抗IL-6受体抗体。
人IgM抗体优选抗神经节苷脂GM3重组型人IgM抗体(参照WO05/05636)等。
低分子化抗体优选抗TPO受体激动剂双抗体(参照WO02/33072)、抗CD47激动剂双抗体(参照WO01/66737)等。
等电点得到改良的抗体例如可举出：WO2009/041621所述的抗IL-6受体抗体Mab1(H链/SEQ ID NO: 1，L链/SEQ ID NO: 2)，为抗NR10人源化抗体、按照WO2009/072604的实施例12中记载的方法制作的完全人源化NS22抗体等。
本发明的制剂中的缓冲液(例如组氨酸-天冬氨酸盐缓冲液、组氨酸-谷氨酸盐缓冲盐、三羟基甲基氨基甲烷-天冬氨酸盐缓冲液、三羟基甲基氨基甲烷-谷氨酸盐缓冲液)的优选方案是通过用以游离氨基酸的状态含有天冬氨酸和/或谷氨酸的水溶液等液体滴定以游离氨基酸的状态添加有组氨酸等碱性氨基酸或三羟基甲基氨基甲烷的水溶液等的溶液进行调节的缓冲液。也可以以相反的顺序添加、调节，还可以以粉末直接滴定。
本发明的制剂中的精氨酸-天冬氨酸盐和精氨酸-谷氨酸盐的优选方案是通过将以游离氨基酸的状态含有天冬氨酸(游离氨基酸)和/或谷氨酸(游离氨基酸)的水溶液等液体与以游离氨基酸的状态添加了精氨酸(游离碱)的水溶液等溶液混合进行调节的盐。也可以按其相反顺序添加来调节，还可以用粉末直接滴定。
本发明人为了评价含有高浓度的抗体的试样在保存时的稳定性，通过冷冻融解试验、热加速试验、长期保存试验和冷冻保存试验研究了各种添加剂的效果。结果发现，通过使用酸性氨基酸—天冬氨酸或谷氨酸作为组氨酸缓冲液的反离子种类，即，通过使用组氨酸-天冬氨酸盐缓冲液或组氨酸-谷氨酸盐缓冲液作为缓冲液，与作为药物制剂的缓冲液报道的组氨酸-盐酸盐缓冲液或组氨酸-乙酸盐缓冲液等相比，显著抑制缔合物的生成。
进一步与作为含抗体的制剂的稳定剂报道的精氨酸盐酸盐比较，还发现，通过添加精氨酸-天冬氨酸盐或精氨酸-谷氨酸盐，显示更高的稳定效果。这些研究结果在本说明书中后述的实施例中以使用含人源化抗IL-6受体抗体的试样的试验结果的形式例示。
具体来说，通过含有组氨酸-天冬氨酸盐缓冲液或组氨酸-谷氨酸盐缓冲液、或三羟基甲基氨基甲烷-天冬氨酸盐缓冲液或三羟基甲基氨基甲烷-谷氨酸盐缓冲液，抗体的缔合物的生成减少，可以制成稳定的含高浓度抗体的制剂。并且，通过含有精氨酸-天冬氨酸盐或精氨酸-谷氨酸盐作为稳定剂，抗体的缔合物的生成进一步减少，可以制成更稳定的含高浓度抗体的制剂。因此，本发明涉及：通过使用组氨酸-天冬氨酸盐缓冲液或组氨酸-谷氨酸盐缓冲液、或三羟基甲基氨基甲烷-天冬氨酸盐缓冲液或三羟基甲基氨基甲烷-谷氨酸盐缓冲液作为含高浓度抗体的溶液的缓冲液，以显著抑制缔合物的生成的方法；以及通过在含高浓度抗体的溶液中添加精氨酸-天冬氨酸盐或精氨酸-谷氨酸盐作为稳定剂，以显著抑制缔合物的生成的方法。
作为本发明的一个方案，例如可举出：使用天冬氨酸或谷氨酸作为含高浓度抗体的制剂中的缓冲液(例如组氨酸缓冲液或三羟基甲基氨基甲烷缓冲液)或稳定剂(例如精氨酸)的反离子种类，以抑制该制剂在冷冻状态下保存时以及冷冻融解时的缔合的方法。
作为本方法的另一方案，例如可举出：使用天冬氨酸或谷氨酸作为含高浓度抗体的制剂中的缓冲液(例如组氨酸缓冲液或三羟基甲基氨基甲烷缓冲液)或稳定剂(例如精氨酸)的反离子种类，以抑制该制剂在溶液状态下保存时的缔合的方法。
本发明中，代替组氨酸缓冲液，可使用天冬氨酸或谷氨酸作为缓冲液的反离子种类的缓冲液可举出：三羟基甲基氨基甲烷(Tris)、咪唑等。并且还可以将这些缓冲液加入到本发明的组氨酸的缓冲液中使用。
本发明中，作为可使用天冬氨酸或谷氨酸作为稳定剂的反离子种类的、精氨酸以外的稳定剂，可举出：精氨酰胺、赖氨酸、葡甲胺、精胺、亚精胺、镁、钙、钠、钾等。
如上所述，本发明提供稳定的含抗体的制剂，其特征在于：该制剂含有组氨酸-天冬氨酸盐缓冲液或组氨酸-谷氨酸盐缓冲液、或者三羟基甲基氨基甲烷-天冬氨酸盐缓冲液或三羟基甲基氨基甲烷-谷氨酸盐缓冲液。本发明的含抗体的制剂通过进一步含有精氨酸-天冬氨酸盐或精氨酸-谷氨酸盐，发挥更进一步的稳定效果。因此，本发明涉及含抗体的制剂，其特征在于：溶液中含有由组氨酸、精氨酸等碱性氨基酸(优选组氨酸和/或精氨酸)或三羟基甲基氨基甲烷、与天冬氨酸或谷氨酸组合形成的盐。
本发明中使用的组氨酸可以使用组氨酸本身或其衍生物的任意形式，特别优选L-组氨酸。本发明中使用的精氨酸可以使用精氨酸本身、其衍生物、其盐的任一种，特别优选使用L-精氨酸或其盐。精氨酸的盐优选天冬氨酸盐或谷氨酸盐。
本发明的制剂中的组氨酸-天冬氨酸盐缓冲液或组氨酸-谷氨酸盐缓冲液的浓度(量)优选为1-100mM，更优选5-100mM，还更优选5-50mM，进一步优选10-25mM。
本发明的制剂中的精氨酸的浓度(量)优选为5-300mM，进一步优选25-200mM，还进一步优选50-150mM。
本发明的制剂可以是溶液制剂(含抗体的溶液制剂)，或冻干剂。本发明的溶液制剂也包含冻干制剂制造工序中的冷冻干燥处理前的溶液或重新溶解后的溶液。本发明的溶液制剂优选为在制造过程中不含冷冻干燥工序而制造的溶液制剂。本发明的冻干制剂可通过采用本领域技术人员公知的方法将本发明的溶液制剂冷冻干燥获得。
对于本发明的制剂，优选溶液的pH为4-8，更优选5.0-7.5，进一步优选5.5-6.5。
本发明的溶液制剂的粘度在室温(25℃)的条件下为30mPas以下，优选20mPas以下，更优选15mPas以下。
本发明的溶液制剂在冷藏温度(2-8℃)下至少6个月、优选12个月、进一步优选2年、还进一步优选3年，或者在室温(22-28℃)下至少6个月、优选1年、更优选2年，观察不到显著变化。即，本发明涉及在22-28℃下至少稳定6个月的溶液制剂。
本发明的溶液制剂可在-30℃至-10℃的温度范围内冷冻保存。
本发明的制剂可进一步含有表面活性剂。本发明使用的优选的表面活性剂是聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯和聚氧乙烯聚氧丙烯烷基醚，特别优选的是聚山梨醇20、80和Pluronic F-68(泊洛沙姆188)。表面活性剂相对于本发明的制剂的添加量通常为0.0001-10%(w/v)，优选0.001-5%，进一步优选0.005-3%。
本发明的制剂可进一步含有氨基酸。本发明中使用的优选的氨基酸是天然氨基酸或氨基酸衍生物，特别优选的是L-甲硫氨酸和L-脯氨酸。
本发明的制剂可进一步含有糖类。本发明中使用的优选的糖类是蔗糖、海藻糖、葡甲胺和山梨糖醇。
氨基酸或糖类相对于本发明的制剂的添加量通常为1mM-1000mM，优选5mM-500mM，进一步优选10mM-300mM。
本发明的制剂可进一步含有无机盐。本发明中使用的优选的糖类是镁盐和钙盐。
本发明的制剂优选实质上由以下的A-D的成分构成。
A)抗IL-6受体抗体
B)组氨酸-天冬氨酸盐缓冲液和/或组氨酸-谷氨酸盐缓冲液
C)根据需要使用的精氨酸(包含精氨酸-天冬氨酸盐或精氨酸-谷氨酸盐)、精氨酸以外的氨基酸和/或糖类，以及
D)表面活性剂
上述“实质上构成”是指后述的任意添加成分—冷冻保护剂、悬浮剂、溶解助剂、等渗剂、防腐剂、抗吸附剂、稀释剂、赋形剂、pH调节剂、镇痛剂、含硫还原剂、抗氧化剂等在常规制剂中添加的成分以外的成分为5mM以下，更优选2mM以下，还更优选1mM以下。
并且，本发明的制剂中，缓冲剂或稳定剂的反离子优选不含有天冬氨酸或谷氨酸以外的阴离子。上述制剂的一个方案例如可举出实质上不含有氯根离子和乙酸根离子的制剂。“实质上不含有氯根离子和乙酸根离子”是指：例如氯根离子和乙酸根离子为5mM以下，更优选2mM以下，还更优选1以下。实质上不含有稳定效果小的氯根离子和乙酸根离子、而是使用稳定效果大的天冬氨酸或谷氨酸作为反离子，由此，不提高渗透压即可以制造稳定性高的含抗体的制剂。
本发明的制剂中，可根据需要适当添加冷冻保护剂、悬浮剂、溶解助剂、等渗剂、防腐剂、抗吸附剂、稀释剂、赋形剂、pH调节剂、镇痛剂、含硫还原剂、抗氧化剂等。
冷冻保护剂例如可举出海藻糖、蔗糖、山梨糖醇等糖类。
溶解助剂例如可举出：聚氧乙烯氢化蓖麻油、聚山梨醇80、烟酰胺、聚氧乙烯失水山梨醇单月桂酸酯、聚乙二醇、蓖麻油脂肪酸乙酯等。
等渗剂例如可举出：氯化钠、氯化钾、氯化钙等。
防腐剂例如可举出：对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、山梨酸、苯酚、甲酚、氯甲酚等。
抗吸附剂例如可举出：人血清白蛋白、卵磷脂、葡聚糖、环氧乙烷/环氧丙烷共聚物、羟丙基纤维素、甲基纤维素、聚氧乙烯氢化蓖麻油、聚乙二醇等。
含硫还原剂例如可举出：N-乙酰半胱氨酸、N-乙酰高半胱氨酸、硫辛酸、硫二甘醇、硫代乙醇胺、硫代甘油、硫代山梨糖醇、硫代乙醇酸及其盐、硫代硫酸钠、谷胱甘肽、碳原子数1-7的硫代烷酸等具有巯基的化合物等。
抗氧化剂例如可举出：异抗坏血酸、二丁基羟基甲苯、丁基羟基茴香醚、α-生育酚、乙酸生育酚、L-抗坏血酸及其盐、L-抗坏血酸棕榈酸酯、L-抗坏血酸硬脂酸酯、亚硫酸氢钠、亚硫酸钠、没食子酸三戊酯、没食子酸丙酯或乙二胺四乙酸二钠(EDTA)、焦磷酸钠、偏磷酸钠等螯合剂。
本发明的制剂可以以口服或非口服的任意形式，通常是非口服途径给予。具体可通过注射、透皮、经粘膜、经鼻、经肺等给予。注射剂型的例子例如可以通过皮下注射、静脉内注射、肌内注射等进行全身或局部给予。采取皮下注射时，注射液量是有限定的，但每次的抗体给予量可以是大量(100-200mg左右)。因此，本发明的制剂特别适合皮下给予(注射)用。
从疼痛的角度考虑，皮下给予用的制剂优选缓冲剂渗透压比接近等渗的1.0。因此，本发明的溶液制剂的渗透压比优选为约1。另外，对于制剂，为了提高其保存稳定性而添加精氨酸或糖类等以谋求稳定化，但是，如果渗透压超过等渗，则成为皮下给予时疼痛的原因，因此，优选这些稳定剂要考虑渗透压来添加。
并且本发明还涉及碱性氨基酸-天冬氨酸盐或碱性氨基酸-谷氨酸盐在稳定的含抗体的制剂的制造中的应用，以及用于在抑制含高浓度抗体的制剂在冷冻状态或溶液状态下保存时的缔合的方法中使用的该制剂中的缓冲剂或稳定剂的反离子种类—天冬氨酸或谷氨酸。
本说明书中所引用的所有现有技术文献均作为参照结合到本说明书中。
实施例
以下进一步通过实施例详细说明本发明，但本发明的范围并不只限定于这些实施例。
[实施例1] 使用Mab1和Mab2的反离子种类的稳定性评价
WO2009/041621中所述的抗IL-6受体抗体Mab1(H链/SEQ ID NO: 1，L链/ SEQ IDNO: 2)和Mab2(H链/SEQ ID NO: 3，L链/ SEQ ID NO: 4，托珠单抗)是使用CHO细胞稳定表达株，按照本领域技术人员公知的方法表达，按照含有A蛋白的本领域技术人员公知的方法高纯度纯化，用于下述实施例的稳定性试验。
使用Mab1和Mab2，通过冷冻融解和40℃保存评价组氨酸-氯化物或组氨酸-乙酸盐两个配方的稳定性。样品的制备是将Mab1和Mab2相对各配方的溶液(表1)透析过夜，然后浓缩各溶液，使Mab1或Mab2的终浓度为37mg/mL来进行。冷冻融解试验如下进行：将在-20℃下冷冻的样品在室温下融解，将该缓慢冷冻融解实施10次后，接着，将在-20℃下冷冻的样品在温浴(37℃)中融解，将该快速冷冻融解实施10次。冷冻融解后和40℃保存后各样品的缔合物量是使用尺寸排阻色谱(SEC)、通过面积百分率法计算。缔合物(%)的增加显示Mab1和Mab2的稳定性降低，因此，采用缔合物增加量作为各配方的稳定性比较的指标。
尺寸排阻色谱(SEC)
尺寸排阻色谱(SEC)是为了分析各配方的缔合物量和低分子分解物而实施。通过下述移动相将各样品稀释为约0.4-2.0mg/mL，将它们用G3000SWxL柱(東ソー)分析。移动相使用含300mM NaCl的50 mM的磷酸缓冲液(pH7.0)，以流速0.5mL/分钟进行分析(检测波长：220nm)。将比单体更快洗脱的峰作为缔合物，比单体的洗脱慢但比来自缓冲液的峰洗脱快的峰作为低分子分解物进行分析，通过面积百分率法计算各含量 (%)。
[表1]
使用Mab1和Mab2的组氨酸-氯化物或组氨酸-乙酸盐两个配方的稳定性评价结果如图1-3所示。由该结果表明，对于Mab1，在溶液保存和冷冻融解中，组氨酸-氯化物均显示比组氨酸-乙酸盐更高的稳定性。由溶液保存结果可知，对于Mab2，组氨酸-氯化物比组氨酸-乙酸盐显示约2倍左右的高稳定性。
[实施例2] 使用Mab1的反离子种类的稳定性评价(1)
通常盐酸为组氨酸和精氨酸的反离子种类。以往有人报道：在使用乙酸、磷酸、硫酸作为组氨酸的反离子种类进行研究时，结果，作为组氨酸的反离子种类，乙酸的稳定性优异(PCT/US2005/037471)。但在上述实施例1中显示，相对于Mab1和Mab2，作为组氨酸的阴离子性的反离子种类，盐酸比乙酸稍显优异。阴离子性的反离子种类通常是盐酸，但有报道指出：盐酸容易腐蚀常用作保存容器的不锈钢(Dent. Mater. 17:409-414 (2001); J.Pharm. Sci. 86:1250-1255 (1997))。还有报道称：乙酸具有挥发性，因此pH容易发生变动(Injectable Drug Development, Authors: Pramod K. Gupta (Editor), Gayle A.Brazeau, Gayle A)。
因此，本实施例中，作为Mab1和Mab2的缓冲液中的阴离子性的反离子种类，对不具有不锈钢腐蚀性和挥发性、且比乙酸和盐酸具有更优异的稳定效果的反离子种类进行了研究。作为迄今在PCT/US2005/037471中报道的盐酸、乙酸、磷酸、硫酸以外的阴离子种类，对氨基酸—天冬氨酸和谷氨酸作为反离子种类进行了研究。实施例1中明显的是，对于Mab1和Mab2，均表明组氨酸-氯化物比组氨酸-乙酸盐显示高稳定性，因此，关于反离子种类引起的对稳定性的影响，与盐酸进行了比较。具体来说，是使用Mab1进行表2所示的三个配方的稳定性评价，由此，对作为缓冲液的组氨酸和作为稳定剂的精氨酸的阴离子性反离子种类盐酸、天冬氨酸、谷氨酸引起的对稳定性的影响进行了评价。
样品的制备是与实施例1同样，将Mab1相对各配方溶液(表2)透析过夜，然后浓缩各溶液，使Mab1的终浓度为200mg/mL来进行。冷冻融解试验通过将缓慢融解(将在-20℃下冷冻的试样在室温下融解)的循环实施10次来进行。各配方溶液的制备方法如下所示。对于配方No.3，是分别量取20mM、50mM分量的L-组氨酸和L-精氨酸，将它们溶解于MilliQ水中，然后滴定1当量的盐酸，将pH调节为6。对于配方No.4-5，是分别量取20mM、50mM、60mM分量的L-组氨酸、L-精氨酸和L-天冬氨酸或L-谷氨酸，将它们溶解于MilliQ水中，然后滴定30-40mM的L-天冬氨酸或L-谷氨酸溶液，将pH调节为6。冷冻融解后或者在-20℃保存后、25℃保存后以及5℃保存后各样品的缔合物量是使用尺寸排阻色谱(SEC)、通过面积百分率法计算
[表2]
。
冷冻融解后或-20℃保存后、25℃保存后和5℃保存后各配方的缔合物增加量(%)的结果如图4-7所示。由5℃、25℃保存时的缔合物增加量比较显示，组氨酸和精氨酸的反离子种类是按照谷氨酸=天冬氨酸>盐酸的顺序显示高稳定性，通过将反离子种类由盐酸改变为天冬氨酸或谷氨酸，可以使Mab1的稳定性提高。该倾向在冷冻融解和冷冻保存中也同样，在-20℃、3M保存后，谷氨酸、天冬氨酸、盐酸配方的缔合物增加量(%)分别为约0.8、1.2、3.0%，显示谷氨酸比天冬氨酸稍高的稳定效果。
由实施例1和2发现，作为Mab1中的阴离子性反离子种类，谷氨酸和天冬氨酸比盐酸和乙酸在稳定性方面优异。谷氨酸和天冬氨酸也未有不锈钢腐蚀作用和挥发性的报道，由此也发现，谷氨酸和天冬氨酸有望作为Mab1的阴离子性的反离子种类。具体来说，认为作为缓冲液，组氨酸-谷氨酸盐和组氨酸-天冬氨酸盐比组氨酸-氯化物和组氨酸-乙酸盐优异，作为稳定剂，精氨酸-谷氨酸盐和精氨酸-天冬氨酸盐比精氨酸-氯化物和精氨酸-乙酸盐优异。
[实施例3] 使用Mab2的反离子种类的稳定性评价(1)
如实施例1所示，对于Mab2，与组氨酸-乙酸盐缓冲液相比，组氨酸-氯化物缓冲液显示高稳定性(与Mab1同样，图2)。另外如实施例2所示，通过使组氨酸和精氨酸的反离子种类由盐酸改变为天冬氨酸或谷氨酸，可以确认溶液和冷冻时Mab1的稳定性显著提高。特别是对于Mab1，冷冻时，通过使组氨酸和精氨酸的反离子种类由盐酸改变为谷氨酸，稳定性大幅改善至约3倍以上，因此，使用Mab2，对于使组氨酸的反离子种类为谷氨酸和盐酸时的冷冻融解的稳定性进行评价。同时实施含有稳定效果高的精氨酸的配方，在观测使组氨酸的反离子种类为谷氨酸时的稳定效果时，以其作为比较对照。
样品的制备与实施例1同样，通过将Mab2相对各配方溶液(表3)透析过夜，然后浓缩各溶液，使Mab2的终浓度约为40-230mg/mL来进行。各配方溶液的制备方法如下所示。关于配方No.6和8，分别量取50mM分量的L-组氨酸和L-精氨酸(只对配方No.8)，将它们溶于MilliQ水中，然后滴加1当量的盐酸，将pH调节为6。关于配方No.7，分别量取50mM、25mM分量的L-组氨酸和L-谷氨酸，将它们溶解于MilliQ水中，然后滴定30-40mM的L谷氨酸溶液，将pH调节为6。样品制备后各配方的Mab2浓度如表4所示。冷冻融解试验是将在-20℃下冷冻的样品在室温下融解，将该缓慢冷冻融解实施10次来进行。缓慢冷冻融解后各样品的缔合物量是使用尺寸排阻色谱(SEC)，通过面积百分率法计算
[表3]
[表4]
。
冷冻融解试验中各配方的缔合物增加量(%)的结果如图8所示。该结果表明，通过使组氨酸的反离子种类由盐酸变为谷氨酸，Mab2的稳定性提高至约2倍左右。还表明，该谷氨酸引起的稳定效果与添加常规稳定剂50mM精氨酸-氯化物时大致同等，谷氨酸作为反离子种类，单独具有高稳定效果。
这里，从疼痛的观点考虑，对于皮下给予用的制剂，缓冲液的渗透压比优选接近等渗的1.0。关于冷冻融解的稳定性，50mM组氨酸-氯化物/50mM精氨酸-氯化物以及50mM组氨酸-谷氨酸盐均同等，但考虑到缓冲液的渗透压，后者比前者的渗透压低约100mOsm左右。因此，如上所述，通过使反离子种类为天冬氨酸或谷氨酸来提高稳定性时，可以不提高渗透压，而只提高稳定性，这在开发皮下给予用制剂时有很大的优势。
另外，对于制剂，为了提高其保存稳定性而添加精氨酸或糖类等来谋求稳定化，但是，如果渗透压超过等渗，则成为皮下给予时疼痛的原因，因此，这些稳定剂必须考虑渗透压进行添加(Injectable Drug Development, Authors: Pramod K. Gupta (Editor),Gayle A. Brazeau, Gayle A; Challenges in the development of high proteinconcentration formulations, J Pharm Sci, 2004, 93(6), 1390-1402)。对于Mab1，添加盐酸和乙酸作为组氨酸和精氨酸的阴离子性反离子种类时，盐酸和乙酸不显示稳定效果，因此只有提高渗透压的效果。因此，从渗透压的观点考虑，作为制剂中所含的离子种类，没有稳定效果的离子浓度越少越好。即，从渗透压的观点考虑，不含有盐酸和乙酸、作为缓冲液，组氨酸-谷氨酸盐和组氨酸-天冬氨酸盐比组氨酸-氯化物和组氨酸-乙酸盐优异，作为稳定剂，精氨酸-谷氨酸盐和精氨酸-天冬氨酸盐比精氨酸-氯化物和精氨酸-乙酸盐优异。
[实施例4] 使用Mab1的反离子种类的稳定性评价(2)
如实施例2和3所示，显然的是，通过使组氨酸和精氨酸的反离子种类为谷氨酸，特别是在冷冻保存中，Mab1的稳定性显著改善至约2-3倍。因此，为了研究Mab1在-20℃下的保存稳定性，使组氨酸和精氨酸的反离子种类为谷氨酸，进一步使用糖(海藻糖)作为稳定剂，实施-20℃下保存稳定性试验。同时也实施溶液保存和冷冻融解。
样品的制备是将Mab1相对各配方溶液(表5)透析过夜，然后浓缩各溶液，使Mab1的终浓度为200mg/mL来进行。各配方溶液的制备方法如下所示。将L-组氨酸、L-精氨酸、L-谷氨酸和海藻糖分别量取100mM、50mM、100mM、0-150mM的分量，将它们溶于MilliQ水中，然后滴定30-40mM的L-谷氨酸溶液，将pH调节为6。冷冻融解试验是将在-20℃下冷冻的样品在室温下融解，将该缓慢冷冻融解实施10次来进行。冷冻融解后，在-20℃保存后以及在25℃保存后的各样品的缔合物量是使用尺寸排阻色谱(SEC)、通过面积百分率法计算
[表5]
。
-20℃保存后、冷冻融解后、以及25℃保存后各配方的缔合物增加量(%)的结果如图9-11所示。如图9-11所示，通过添加50mM以上海藻糖，得到了在-20℃保存和冷冻融解中缔合物几乎不增加的配方。在25℃溶液保存中，观测到海藻糖的浓度依赖性的稳定效果。如上所述，发现了只含有氨基酸和糖的、简单的、且在溶液保存和冷冻保存时稳定的配方。
[实施例5] 使用Mab2的反离子种类的稳定性评价(2)
如实施例1所示，显然的是，与Mab1同样，Mab2在组氨酸-氯化物中比在组氨酸-乙酸盐中显示高稳定性(图2)。如实施例2所示，通过使组氨酸和精氨酸的反离子种类由盐酸变为天冬氨酸或谷氨酸，确认在溶液和冷冻时，Mab1的稳定性显著提高。因此，使用Mab2来评价使组氨酸的反离子种类为盐酸或谷氨酸时的溶液保存(25℃)中的稳定性。同时也实施含有稳定效果高的精氨酸的配方，以此作为观测使组氨酸的反离子种类为谷氨酸时的稳定效果时的比较对照。
样品制备是与实施例1同样，将Mab2相对各配方溶液(表3)透析过夜，然后浓缩各溶液，使Mab2终浓度为约40-230mg/mL来进行。各配方溶液的制备方法与实施例3同样。样品制备后，各配方的Mab2浓度如表4所示。在25℃下保存2周和4周后各样品的缔合物量是使用尺寸排阻色谱(SEC)、通过面积百分率法计算。
25℃保存后各配方的缔合物增加量(%)的结果如图12所示。由该结果可知，与冷冻融解试验不同，即使将组氨酸的反离子种类由盐酸变更为谷氨酸，Mab2的稳定性也没有变化。Mab1和Mab2的pI分别为5.8、9.3，由此表明溶液保存中的反离子种类的稳定效果在低pI抗体中显著可见的可能性。
[实施例6] 使用Mab1、Mab2、Mab3、Mab4和Mab5的反离子种类的稳定性评价
Mab3：是IX因子与X因子的双特异抗体，是具有来自IgG4的恒定区、并改变氨基酸序列使pI值降低至6.8的抗体
Mab4：抗NR10人源化抗体(按照WO2009/072604的实施例12的方法制作的完全人源化NS22抗体)，抗体类别为IgG2。是改变氨基酸序列、使pI值降低至5.6的抗体
Mab5：抗磷脂酰肌醇聚糖3人源化抗体(按照WO2006/006693的实施例24的方法进行人源化，按照实施例25的方法使L链改变的抗体)，抗体类别为IgG1。
如实施例2和3所示，对于Mab1和Mab2，通过使组氨酸和精氨酸的反离子种类由盐酸变更为天冬氨酸或谷氨酸，确认在溶液和冷冻时的稳定性显著提高。因此，除了Mab1和Mab2之外，也使用抗体等电点变为5-8的Mab3和Mab4、等电点为9.0的Mab5，评价使组氨酸或精氨酸的反离子种类为盐酸或天冬氨酸时的溶液保存和冷冻融解时的稳定性。Mab1、Mab2、Mab3、Mab4和Mab5的各pI如下表6所示
[表6]
。
样品制备是将Mab1、Mab2、Mab3、Mab4和Mab5相对各透析缓冲液(表7)透析过夜，然后浓缩各抗体溶液，对该抗体浓缩溶液添加各配方储备缓冲液(表8)，使抗体终浓度约为100-190mg/mL来实施。这样制备的配方溶液一览如表9所示。对于各配方溶液，实施25℃保存和冷冻融解试验。冷冻融解试验是将在-20℃下冷冻的样品在25℃下融解，将该缓慢冷冻融解实施10次来进行。缓慢冷冻融解后各样品的缔合物量是使用尺寸排阻色谱(SEC)、通过面积百分率法计算
[表7]
[表8]
[表9]
。
冷冻融解后和25℃溶液保存后各配方的缔合物增加量(%)结果如图13-20所示。在25℃溶液保存时缔合物增加量的比较中，组氨酸-天冬氨酸盐配方显示与组氨酸-氯化物配方同等程度的稳定性，精氨酸-天冬氨酸盐配方显示与精氨酸-氯化物配方大致同等程度的稳定性(图13、图15、图17和图19)。
另一方面，在冷冻融解后缔合物增加量的比较中，组氨酸-天冬氨酸盐配方与组氨酸-氯化物配方比较，显示2倍以上的高稳定性，精氨酸-天冬氨酸盐配方与精氨酸-氯化物配方比较，显示高稳定性(图14、图16、图18和图20)。因此显然的是，通过使组氨酸或精氨酸的反离子种类由盐酸改变为天冬氨酸，抗体在冷冻时的稳定性显著提高。
[实施例7] 使用Mab1、Mab2、Mab3、Mab4和Mab5的反离子种类的稳定性评价
如实施例2、3和6所示，在组氨酸配方中，通过使反离子种类由盐酸改变为天冬氨酸或谷氨酸，确认在溶液和冷冻时的抗体稳定性显著提高。因此，使用Mab1、Mab2、Mab3、Mab4和Mab5，评价使三羟基甲基氨基甲烷(Tris)配方的反离子种类为盐酸或天冬氨酸时溶液保存和冷冻融解下的稳定性。
样品制备是将Mab1、Mab2、Mab3、Mab4和Mab5相对各透析缓冲液(表10)透析过夜，然后浓缩各抗体溶液，对该抗体浓缩溶液添加各配方储备缓冲液(表11)，使抗体终浓度约为100-110mg/mL来实施。上述制备的配方溶液一览如表12所示。对于各配方溶液，实施25℃保存和冷冻融解试验。冷冻融解试验是将在-20℃下冷冻的样品在25℃下融解，将该缓慢冷冻融解实施10次来进行。缓慢冷冻融解后各样品的缔合物量是使用尺寸排阻色谱(SEC)、通过面积百分率法计算
[表10]
[表11]
[表12]
。
冷冻融解后以及25℃溶液保存后各配方的缔合物增加量(%)结果如图21-22所示。在25℃溶液保存时的缔合物增加量比较中，Tris-天冬氨酸盐/精氨酸-天冬氨酸盐配方与Tris-氯化物/精氨酸-氯化物配方显示同等程度的稳定性(图21)。
另一方面，在冷冻融解后缔合物增加量的比较中，Tris-天冬氨酸盐/精氨酸-天冬氨酸盐配方与Tris-氯化物/精氨酸-氯化物配方比较，显示高稳定性(图22)。因此显然的是，在Tris配方中，通过使反离子种类由盐酸变更为天冬氨酸，抗体在冷冻时的稳定性也显著提高。
[实施例8] 使用Mab1、Mab2和Mab3的Tris的反离子种类的稳定性评价
如实施例7所示，在Tris配方中，通过使反离子种类由盐酸变更为天冬氨酸，确认冷冻时的抗体稳定性显著提高。因此，使用Mab1、Mab2和Mab3，评价使Tris的反离子种类为盐酸或天冬氨酸时的溶液保存和冷冻融解中的稳定性。
样品制备是将Mab1、Mab2和Mab3相对各透析缓冲液(表13)透析过夜，然后将各抗体溶液浓缩至100mg/mL以上，对该抗体浓缩溶液添加各透析溶液，使抗体的终浓度约为100mg/mL来实施。上述制备的配方溶液一览如表14所示。对于各配方溶液，实施25℃保存和冷冻融解试验。冷冻融解试验是将在-20℃下冷冻的样品在25℃下融解，将该缓慢冷冻融解实施10次来进行。缓慢冷冻融解后各样品的缔合物量是使用尺寸排阻色谱(SEC)、通过面积百分率法计算
[表13]
[表14]
。
冷冻融解后和25℃溶液保存后各配方的缔合物增加量(%)结果如图23和24所示。由该结果显示，在25℃溶液保存和冷冻融解中任一项的缔合物增加量比较中，Tris-天冬氨酸盐配方与Tris-氯化物配方比较，显示高稳定性，特别是冷冻融解中的稳定性高2倍以上。因此显然的是，即使在使用Tris作为缓冲剂的情况下，通过将反离子种类由盐酸变更为天冬氨酸，抗体的稳定性也显著提高。

Claims (18)

1.稳定的含抗体的制剂，其特征在于：该制剂含有碱性氨基酸-天冬氨酸盐或碱性氨基酸-谷氨酸盐，所述抗体是等电点(pI)改变为5-7的抗IL-6受体抗体，所述碱性氨基酸是组氨酸、精氨酸或三羟基甲基氨基甲烷。
2.权利要求1的制剂，其中，该制剂进一步含有糖类。
3.权利要求1的制剂，其中，抗体为人源化抗体或人抗体。
4.权利要求1的制剂，其中，抗体浓度为50mg/mL以上。
5.权利要求1的制剂，其中，抗体浓度为50mg/mL-250mg/mL。
6.权利要求1的制剂，其中，该制剂为溶液制剂。
7.权利要求6的制剂，其中，溶液制剂的粘度为30mPa•s以下。
8.权利要求6的制剂，其中，溶液制剂在2-8℃下至少稳定6个月。
9.权利要求6的制剂，其中，在溶液制剂的制造过程中，不含冷冻干燥工序地进行制造。
10.权利要求6的制剂，其中，该制剂在-30℃至-10℃下冷冻保存。
11.权利要求1的制剂，其中，该制剂是冻干制剂。
12.权利要求1的制剂，其中，组氨酸或三羟基甲基氨基甲烷的浓度为5mM-100mM。
13.权利要求1的制剂，其中，精氨酸的浓度为5mM-300mM。
14.权利要求1的制剂，其中，该制剂是皮下给予用。
15.抑制含高浓度抗体的制剂在冷冻状态下保存时缔合的方法，该方法是通过使用天冬氨酸或谷氨酸作为该制剂中的缓冲剂的反离子种类，且所述抗体是等电点(pI)改变为5-7的抗IL-6受体抗体，所述缓冲剂是组氨酸或三羟基甲基氨基甲烷。
16.抑制含高浓度抗体的制剂在溶液状态下保存时缔合的方法，该方法是通过使用天冬氨酸或谷氨酸作为该制剂中的缓冲剂的反离子种类，且所述抗体是等电点(pI)改变为5-7的抗IL-6受体抗体，所述缓冲剂是组氨酸或三羟基甲基氨基甲烷。
17.抑制含高浓度抗体的制剂在冷冻状态下保存时缔合的方法，该方法是通过使用天冬氨酸或谷氨酸作为该制剂中的稳定剂的反离子种类，且所述抗体是等电点(pI)改变为5-7的抗IL-6受体抗体，所述稳定剂是精氨酸。
18.抑制含高浓度抗体的制剂在溶液状态下保存时缔合的方法，该方法是通过使用天冬氨酸或谷氨酸作为该制剂中的稳定剂的反离子种类，且所述抗体是等电点(pI)改变为5-7的抗IL-6受体抗体，所述稳定剂是精氨酸。
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