ES2566620T3 - Procesamiento de alcaloides sin el aislamiento de intermedios - Google Patents
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Abstract
Un procedimiento para producir un compuesto que comprende la Fórmula (II) o sal del mismo, comprendiendo el procedimiento: a. poner en contacto un compuesto que comprende la Fórmula (I) con un agente de formación de anillo y un donador de protones para formar un compuesto que comprende la Fórmula (V); b. poner en contacto el compuesto que comprende la Fórmula (V) con R16OCOX para formar un compuesto que comprende la Fórmula (VI); y c. poner en contacto el compuesto que comprende la Fórmula (VI) con un agente de hidrólisis para formar el compuesto que comprende la Fórmula (II) de acuerdo con el esquema de reacción siguiente:**Fórmula** en donde no se aíslan los intermedios y, R1, R2, R3, R5, R8 y R8' se seleccionan independientemente entre hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, halógeno, y {-}OR15; R4 es {-}O15; R6 se selecciona entre hidrocarbilo e hidrocarbilo sustituido; R7 y R16 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, hidrocarbilo e hidrocarbilo sustituido; R14 se selecciona entre hidrógeno, y {-}OR15; R15 se selecciona entre hidrógeno, hidrocarbilo, e hidrocarbilo sustituido; R17 se selecciona independientemente entre hidrocarbilo e hidrocarbilo sustituido; y X se selecciona entre flúor, cloro, bromo, y yodo.
Description
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DESCRIPCION
Procesamiento de alcaloides sin el aislamiento de intermedios Campo de la invencion
La presente invencion se refiere a procedimientos mejorados para la preparation de alcaloides. Los procedimientos evitan generalmente el aislamiento de compuestos intermedios producidos en la smtesis de multiples etapas del alcaloide.
Antecedentes de la invencion
Los alcaloides son productos farmaceuticos importantes, utilizados tipicamente como analgesicos o agentes para el abandono de drogas/alcohol. La production de alcaloides transcurre generalmente a traves de varias etapas de smtesis, donde cada etapa requiere el aislamiento del compuesto intermedio antes de poder realizar la siguiente etapa de smtesis. El aislamiento se hace necesario por diversas razones, entre ellas porque los subproductos de la reaction interfieren en etapas de smtesis posteriores que pueden disminuir el rendimiento o detener la reaction por completo. Por otra parte, el aislamiento de los propios intermedios es una etapa de smtesis suplementaria que puede reducir el rendimiento y la eficacia de la smtesis total. La naturaleza de las multiples etapas de las smtesis de los alcaloides descritos ha limitado su disponibilidad para aplicaciones comerciales.
Por lo tanto, existe una necesidad de rutas hacia alcaloides clave que no requieran el aislamiento de los intermedios. Compendio de la invencion
La presente invencion se refiere a un procedimiento mejorado para la preparacion de alcaloides sin el aislamiento de intermedios.
En un aspecto, la presente invencion proporciona un procedimiento para producir un compuesto que comprende la Formula (II) o sal del mismo a partir de un compuesto que comprende la Formula (I), en donde no se aislan los intermedios. El procedimiento comprende (a) poner en contacto un compuesto que comprende la Formula (I) con un agente de formation de anillo y un donador de protones para formar un compuesto que comprende la Formula (V);
(b) poner en contacto el compuesto que comprende la Formula (V) con R16OCOX para formar un compuesto que comprende la Formula (VI); y (c) poner en contacto el compuesto que comprende la Formula (VI) con un agente de hidrolisis para formar el compuesto que comprende la Formula (II) de acuerdo con el esquema de reaccion siguiente:
en donde,
A O c Q O'
R1, R2, R3, R5, R8 y R8 se seleccionan independientemente entre hidrogeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo
sustituido, halogeno, y{-}OR15;
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R4 es {-}O15;
R6 se selecciona entre hidrocarbilo e hidrocarbilo sustituido;
R7 y R16 se seleccionan independientemente entre hidrogeno, hidrocarbilo e hidrocarbilo sustituido;
R14 se selecciona entre hidrogeno, y {-}OR15;
R15 se selecciona entre hidrogeno, hidrocarbilo, e hidrocarbilo sustituido;
R17 se selecciona entre hidrocarbilo e hidrocarbilo sustituido; y
X se selecciona entre fluor, cloro, bromo, y yodo.
En otro aspecto mas, la invention proporciona un procedimiento para producir un compuesto que comprende la Formula (III) o una sal del mismo a partir del compuesto que comprende la Formula (I), en donde no se aislan los intermedios. El procedimiento comprende (a) poner en contacto un compuesto que comprende la Formula (I) con un agente de formation de anillo y un donador de protones para formar un compuesto que comprende la Formula (V);
(b) poner en contacto el compuesto que comprende la Formula (V) con un agente que contiene un grupo protector para formar un compuesto que comprende la Formula (VII); (c) poner en contacto el compuesto que comprende la Formula (VII) con R16OCOX para formar un compuesto que comprende la Formula (VIII); (d) poner en contacto el compuesto que comprende la Formula (VIII) con un agente de hidrolisis para formar el compuesto que comprende la Formula (IX); y (e) poner en contacto el compuesto que comprende la Formula (IX) con un agente de desproteccion para formar el compuesto que comprende la Formula (II) de acuerdo con el esquema de reaction siguiente:
en donde,
Formacion de Anillo
Proteccion
R1bOCOX
Desproteccion
Hidrolisis
R1, R2, R3,
R5
R8 y
R8 se seleccionan independientemente entre hidrogeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo
sustituido, halogeno, y {-}OR
R4 es {-}O15;
6
R se selecciona entre hidrocarbilo e hidrocarbilo sustituido;
R7 y R16 se seleccionan independientemente entre hidrogeno, hidrocarbilo e hidrocarbilo sustituido; R14 se selecciona entre hidrogeno, y {-}OR15;
R15 se selecciona entre hidrogeno, hidrocarbilo, e hidrocarbilo sustituido;
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R17 se selecciona entre hidrocarbilo e hidrocarbilo sustituido;
PG es un grupo protector; y X se selecciona entre fluor, cloro, bromo, y yodo.
En aun otra realization, la invention proporciona un procedimiento para producir un compuesto que comprende la Formula (IV) o sal del mismo a partir del compuesto que comprende la Formula (I), en donde no se aislan los intermedios. El procedimiento comprende (a) poner en contacto un compuesto que comprende la Formula (I) con un agente de formation de anillo y un donador de protones para formar un compuesto que comprende la Formula (V); (b) poner en contacto el compuesto que comprende la Formula (V) con un reactivo de bromacion y un reactivo de grupo protector opcional para formar un compuesto que comprende la Formula (X); y (c) poner en contacto el compuesto que comprende la Formula (X) con un agente de elimination para formar el compuesto que comprende la Formula (IV) de acuerdo con el esquema de reaction siguiente:
en donde,
R1, R2, R3, R5y R8se seleccionan independientemente entre hidrogeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, halogeno, y {-}OR15;
R4 es ’
Ry R son seleccionados entre hidrocarbilo e hidrocarbilo sustituido;
R15 se selecciona entre hidrogeno, hidrocarbilo, e hidrocarbilo sustituido; y PG es un grupo protector.
Otras caracteristicas e iteraciones de la description se describen con mas detalle en este documento.
Description detallada de la invencion
En resumen, por lo tanto, la presente invencion se refiere a diversas smtesis de alcaloides en donde no se aislan los intermedios. La election de los reactivos, disolventes y condiciones de extraction evita la necesidad de aislamiento de los intermedios de reaccion. Segun se utiliza en la presente memoria, un procedimiento en donde no se aislan los intermedios significa un procedimiento libre de etapas en el que los intermedios se aislan a partir de una mezcla de reaccion en la ruta sintetica para formar el alcaloide deseado.
Los productos de la reaccion generalmente comprenden alcaloides que tienen la estructura general de mas abajo. La estructura de anillo fusionado de mas abajo muestra la numeration asociada con los atomos individuales de la estructura anular alcaloide.
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La estructura central puede estar sustituida como se describe en la presente memoria y se muestra en varias figuras. Los compuestos descritos en la presente memoria tienen estereocentros, y por lo tanto, cada estereocentro pueden tener una configuration R oSde manera que tanto C-15 como C-16 estan ambos en la cara alfa de la molecula, o ambos en la cara beta de la molecula .
(I) Procedimientos para la production de un compuesto que comprende la Formula (II)
En una realization, la presente invention proporciona un procedimiento para producir un compuesto que comprende la Formula (II) o sal del mismo a partir de un compuesto que comprende la Formula (I). La reaction transcurre generalmente de acuerdo con las siguientes etapas:
A O c Q O'
R,R,R,R,R y R se seleccionan independientemente entre hidrogeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, halogeno, y {-}OR15;
R4 es {-}O15;
R6 se selecciona entre hidrocarbilo e hidrocarbilo sustituido;
R7 y R16 se seleccionan independientemente entre hidrogeno, hidrocarbilo e hidrocarbilo sustituido;
R14 se selecciona entre hidrogeno, y {-}OR15;
R15 se selecciona entre hidrogeno, hidrocarbilo, e hidrocarbilo sustituido;
R17 se selecciona entre hidrocarbilo e hidrocarbilo sustituido; y X se selecciona entre fluor, cloro, bromo, y yodo.
o 7 1 17
En una realizacion, R es alquilo o alcoxi; y R , R , R y R son independientemente alquilo o alquilo sustituido. En otro aspecto mas de la invencion, R1, R2, R5, R8, R8 , R14 y R15 son hidrogeno; R3 es HOCH3; y R6, R7 y R17 son metilo.
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En otra realization mas, el compuesto que comprende la Formula (I) puede ser dihidrosinomenina, y el compuesto que comprende la Formula (II) puede ser (+)-nordihidrotebama, donde las configuraciones en el C-5, C-9, C-13, y C- 14 son SSRS, respectivamente.
(a) Formation de un compuesto que comprende la Formula (V) a partir del compuesto que comprende la Formula (I)
En la primera etapa del procedimiento, el compuesto que comprende la Formula (I) se pone en contacto con un agente de formacion de anillo para formar un compuesto que comprende la Formula (V) a traves de la formacion del anillo de cinco miembros. La formacion de anillo del compuesto que comprende la Formula (I) forma un anillo 4,5- epoxi en la estructura central.
(i) mezcla de reaction
La reaccion de formacion de anillo comprende un agente de formacion de anillo seleccionado entre los reactivos ortoester como ortoformiatos u ortoacetatos. Los compuestos ortoformiato tienen de la estructura general CH(OR17)3 y los ortoacetatos tienen la Formula general CCH3(OR17)3, en donde los grupos R17 se seleccionan entre grupos hidrocarbilo. En una realizacion ilustrativa, los grupos R17 se seleccionan independientemente entre metilo y etilo. En otra realizacion ilustrativa, el agente de formacion de anillo es ortoformiato de trimetilo.
La razon molar del compuesto que comprende la Formula (I) con respecto al ortoester puede variar y variara. En algunas realizaciones, la razon del compuesto que comprende la Formula (I) con respecto al ortoester oscila de 1:0,9 a 1:4. En otras realizaciones, la razon del compuesto que comprende la Formula (I) con respecto al ortoester es de aproximadamente 1:0,9, o aproximadamente 1:1, o aproximadamente 1:1,5, o aproximadamente 1:2, o aproximadamente 1:2,5, o aproximadamente 1:3, o aproximadamente 1:3,5. En una realizacion preferida, la razon molar del compuesto que comprende la Formula (I) con respecto al ortoester es de aproximadamente 1:2.
(ii) donador de protones
La mezcla de reaccion comprende adicionalmente un donador de protones. El donador de protones tiene generalmente un pKa de menos de aproximadamente 6. Los donadores de protones adecuados que tienen esta caracteristica incluyen, pero no se limitan a acido acetico, acido formico, acido metanosulfonico, acido fosforico, acido sulfurico, acido clorhidrico, acido bromhidrico, acido yodhidrico, acido trifluorometanosulfonico y acido toluenosulfonico. En una realizacion preferida, el donador de protones es acido metanosulfonico.
La razon molar del compuesto que comprende la Formula (I) con respecto al donador de protones oscila de 1:0,5 a 1:5. En otras realizaciones, la proportion del compuesto que comprende la Formula (I) con respecto al donador de protones es de aproximadamente 1:0,9, o aproximadamente 1:1, o aproximadamente 1:1,5, o aproximadamente 1:2, o aproximadamente 1:2,5, o aproximadamente 1:3, o aproximadamente 1:3,5, o aproximadamente 1:4, o aproximadamente 1:4,5, o aproximadamente 1:5. En una realizacion preferida, la razon molar del compuesto que comprende la Formula (I) con respecto al donador de protones es de aproximadamente 1:3.
(iii) disolvente
El procedimiento puede comprender adicionalmente un disolvente. El disolvente para la reaccion puede ser un disolvente organico polar, un disolvente organico no polar, o una de sus combinaciones. Los disolventes organicos polares adecuados se seleccionan entre acetonitrilo, acido acetico, acetona, alcohol alflico, acetato de butilo, n- butanol, clorobenceno, clorometano, ciclopentano, diclorometano (DCM), dicloroetano, dimetilformamida (DMF), acido dimetilsulfonico (DMSO), 1,3-dimetil-1,3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)pirimidinona (DMPU), 1,3-dimetil-2-imidizolinona (DMI), 1,2-dimetoxietano (DME), dimetilacetamida (DMAC), etanol, acetato de etilo, dicloruro de etileno, bromuro de etileno, fluorobenceno, hexametilfosforamida, isobutilmetilcetona, isopropanol, acetato de isopropilo, metanol, N- metilpirrolidinona (NMP), bromuro de metileno, metiletilcetona, metilbutileter, metiltetrahidrofurano, acetato de
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pentilo, propionitrilo, n-propanol, acetato de n-propilo, 1,2-propildiol, tetrahidrofurano, tetracloroetano y dicloroetano. Los disolventes organicos no polares adecuados se seleccionan entre benceno, cloroformo, ciclohexano, ciclopentano, eter dietilico, dioxano, heptano, hexano, pentano, tolueno y xileno. En algunas realizaciones, el disolvente puede comprender una mezcla de dos disolventes. Cuando uno o mas disolventes organicos estan presentes en la reaccion, los disolventes pueden estar presentes en cualquier proporcion sin limitacion. En algunas realizaciones, pueden estar presentes uno o mas disolventes en la reaccion a aproximadamente una razon igual en volumen. En otra realizacion, puede estar presente un disolvente en exceso. Cuando hay dos disolventes, los disolventes pueden estar presentes en una razon en volumen a volumen (v/v) de aproximadamente 1:0,01, 1:0,1, 1:0,5, 1:0,9, 1:1, 1:1,5, 1:2, o 1:3. En una realizacion ilustrativa, el disolvente puede comprender una mezcla de acetonitrilo y metanol. En una realizacion preferida, el disolvente organico puede comprender una mezcla 1:0,1 v/v de acetonitrilo y metanol, respectivamente.
La cantidad de disolvente anadido a la mezcla de reaccion puede variar y variara. En general, la razon en peso del disolvente con respecto al compuesto que comprende la Formula (I) puede variar de 1:1 a 100:1. En diversas realizaciones, la razon en peso del disolvente con respecto al compuesto que comprende la Formula (I) puede variar de 1:1 a 5:1, de 5:1 a 25:1, o de 25:1 a 100:1. En realizaciones ilustrativas, la razon en peso del disolvente con respecto al compuesto que comprende la Formula (I) puede variar de 5:1 a 20:1.
(iv) condiciones de reaccion
Las condiciones para la reaccion entre el compuesto que comprende la Formula (I) y el ortoester pueden variar sin apartarse del alcance de la invencion. En algunas realizaciones, la reaccion puede realizarse a una temperatura que oscila de 40°C a 80°C. En realizaciones alternativas, la reaccion se puede llevar a cabo a aproximadamente 45°C, aproximadamente 50°C, aproximadamente 60°C, o aproximadamente 70°C. En una realizacion preferida, la reaccion se puede llevar a cabo a aproximadamente 63°C. El momento de la reaccion puede variar y variara. En algunas realizaciones, la reaccion se puede llevar a cabo en el transcurso de aproximadamente 30 minutos. En otras realizaciones mas, la reaccion se puede llevar a cabo en el transcurso de aproximadamente 5 horas. En una realizacion preferida, la reaccion se puede llevar a cabo en el transcurso de aproximadamente 3 horas.
El rendimiento del compuesto que comprende la Formula (V) puede variar y variara. En general, el rendimiento del compuesto que comprende la Formula (V) es de al menos 40%. En diversas realizaciones, el rendimiento del compuesto que comprende la Formula (V) puede ser de al menos 50%, al menos 60%, al menos 70%, al menos 80%, o al menos 90%.
(V) extraccion
Una vez completada la reaccion de esta etapa, la mezcla de reaccion puede someterse a un procesamiento adicional. Por ejemplo, el volumen del disolvente se puede reducir. El disolvente se puede reducir mediante cualquier medio conocido en la tecnica, incluyendo la reduccion a vacfo, la destilacion y la decantacion. En una realizacion preferida, el disolvente se reduce mediante destilacion. La reaccion puede comprender adicionalmente la adicion de disolventes para aumentar el volumen de disolvente. La reaccion se puede llevar a cabo con una cantidad de disolvente que oscila de 0,2 L de disolvente por mol del compuesto que comprende la Formula (I) a 5 L de disolvente por mol del compuesto que comprende la Formula (I). En una realizacion, la reaccion se inicia con 1 L a 2 L de disolvente por mol del compuesto que comprende la Formula (I), que a continuacion se reduce a 0,2 L-0,5 L mediante destilacion. En algunas realizaciones, el procedimiento de adicion de disolventes y reduccion del volumen de los disolventes se puede repetir una o mas veces.
El procedimiento tambien puede comprender la eliminacion de agua. El agua puede eliminarse por varios medios, incluyendo mediante captadores de agua, reactivos anhidros, o por medio de la destilacion con un aparato Dean- Stark. En una realizacion preferida, el agua se elimina mediante un aparato Dean-Stark a medida que la reduccion de disolvente se produce por destilacion.
El procedimiento puede comprender adicionalmente una o mas extracciones con disolventes. El procedimiento para la realizacion de una extraccion entre fases se conoce en la tecnica, por ejemplo Morhig, et al., en Techniques in Organic Chemistry, W.H. Freeman y Co. Nueva York, Nueva York (2003). Generalmente, cuando dos disolventes inmiscibles se mezclan, forman una solucion de dos fases. Los compuestos dentro de los disolventes tienden a migrar hacia el disolvente en el que tienen una mayor solubilidad, por lo tanto, los compuestos se puede transportar selectivamente de un disolvente a otro. Los reactivos adicionales pueden facilitar adicionalmente este movimiento mediante la modificacion de las caractensticas de solubilidad de los compuestos.
En algunas realizaciones, la extraccion se puede realizar con el disolvente utilizado en la reaccion. En otras realizaciones, el disolvente utilizado en la reaccion se reduce, y se pueden anadir uno o mas disolventes de extraccion. Preferiblemente, el disolvente para la extraccion es inmiscible con agua. Por inmiscible, se quiere significar que despues de la adicion del disolvente al agua, se producen dos fases. Los disolventes organicos
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especficos que son generalmente inmiscibles con agua incluyen benceno, clorobenceno, cloroformo, ciclohexano, ciclopentano, diclorometano (DCM), dicloroetano, eter dietilico, acetato de etilo, dicloruro de etileno, bromuro de etileno, fluorobenceno, heptano, hexano, isobutilmetilcetona, N-metilpirrolidinona (NMP), bromuro de metileno, metiletilcetona, metilbutileter, acetato de pentilo, pentano, acetato de n-propilo, tetracloroetano, tolueno, tricloroetano, y xileno. En algunas realizaciones, el disolvente de extraccion se selecciona entre clorobenceno, cloroformo y tolueno. En una realizacion preferida, el disolvente de extraccion es el tolueno.
En una realizacion, se puede anadir un aceptor de protones a la mezcla de extraccion. El aceptor de protones generalmente tiene un pKa mayor de 7, o de 7 a 13, o mas preferiblemente de 8 a 10. Los aceptores de protones representativos incluyen sales borato NaBOa), sales fosfato di- y tri-basico, Na2HPO4 y NaPO4), sales bicarbonato, sales carbonato, hidroxidos, alcoxidos, (incluyendo metoxido, etoxido, propoxido, butoxido, y pentoxido, incluyendo cadena lineal y ramificada), y aceptores de protones organicos, seleccionados entre piridina, trietilamina, N- metilmorfolina, y N,N-dimetilaminopiridina), y mezclas de los mismos. En algunas realizaciones, el aceptor de protones puede ser estabilizado mediante un contraion adecuado seleccionado entre litio, potasio, sodio, calcio y magnesio. En una realizacion preferida, el aceptor de protones es hidroxido de sodio.
La cantidad de aceptor de protones anadido a la mezcla de reaccion puede variar y variara. En algunas realizaciones, la cantidad de aceptor de protones se determina con respecto a la cantidad molar de partida del compuesto que comprende la Formula (I) utilizado en la reaccion para formar el compuesto que comprende la Formula (V). En algunas realizaciones, la razon molar entre la cantidad de partida del compuesto que comprende la Formula (I) y el aceptor de protones oscila de 1:1 a 1:40. En otras realizaciones, la razon molar entre la cantidad de partida del compuesto que comprende la Formula (I) y la cantidad de aceptor de protones oscila de 1:4 a 1:10. En otra realizacion mas, la razon molar entre la cantidad de partida del compuesto que comprende la Formula (I) y el aceptor de protones es de aproximadamente 1:4, o 1:5, o 1:6, o 1:7, o 1:8. En una realizacion preferida, la razon molar entre la cantidad de partida del compuesto que comprende la Formula (I) y el aceptor de protones es de aproximadamente 1:6.
En algunas realizaciones, el aceptor de protones esta presente en una solucion acuosa. En realizaciones alternativas, se anade separadamente una solucion acuosa del aceptor de protones. La concentracion del aceptor de protones en el sistema acuoso puede variar y variara dentro del alcance de la invencion. En algunas realizaciones, la concentracion vana de 1 M a 18 M. En otras realizaciones la concentracion vana de 1 M a 10 M. En una realizacion preferida, la concentracion del aceptor de protones en la solucion acuosa es de aproximadamente 5 M.
La capa organica resultante de la extraccion contiene el compuesto que comprende la Formula (V).
(b) Formacion de un compuesto que comprende la Formula (VI) a partir del compuesto que comprende la Formula (V)
La siguiente etapa del procedimiento comprende poner en contacto el compuesto que comprende la Formula (V) con un compuesto que comprende R16OCOX para formar un compuesto que comprende la Formula (VI). La reaccion para formar el compuesto que comprende la Formula (IV) se puede llevar a cabo dentro de la capa organica generada despues de la produccion del compuesto que comprende la Formula (V) como se describe en la Seccion (I)(a). La reaccion para formar el compuesto que comprende la Formula (VI) se puede llevar a cabo dentro de la capa organica resultante obtenida a partir de la smtesis del compuesto que comprende la Formula (V) sin aislamiento del compuesto que comprende la Formula (V).
El procedimiento puede comprender la adicion de un aceptor de protones a la capa organica resultante de la smtesis del compuesto que comprende la Formula (V).
(I) aceptor de protones
En general, el aceptor de protones se puede seleccionar entre los descritos en la Seccion (I)(a)(v). En una realizacion preferida, el aceptor de protones es el bicarbonato de sodio.
La cantidad del aceptor de protones anadio a la capa organica puede variar y variara dependiendo de la fuerza del aceptor de protones. En algunas realizaciones, el aceptor de protones se anade en una proporcion que oscila de 1:1 a 1:10 de la cantidad de partida del compuesto que comprende la Formula (I) con respecto al aceptor de protones. En una realizacion alternativa, el aceptor de protones se anade a una razon que oscila de 1:2 a 1:5 de la cantidad de partida del compuesto que comprende la Formula (I) con respecto al aceptor de protones. En una realizacion preferida, el aceptor de protones se anade a una razon de aproximadamente 1:2 de la cantidad de partida del compuesto que comprende la Formula (I) con respecto al aceptor de protones.
(ii) compuesto que comprende R16OCOX
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Para el compuesto que comprende R16OCOX, R16 puede ser hidrocarbilo o hidrocarbilo sustituido. En algunas realizaciones, R16 es un hidrocarbilo o hidrocarbilo sustituido que tiene de 1 a 20 atomos de carbono y pueden ser ramificado, de cadena lineal o dclico. En otra realizacion mas, R16 es alquilo o alquilo sustituido. En general, el alquilo o alquilo sustituido tiene de 1 a 6 atomos de carbono. En una realizacion, R16 se selecciona entre metilo, etilo y propilo. X se puede seleccionar entre fluor, cloro, bromo, y yodo. En otra realizacion, X se selecciona entre cloro y bromo. En una realizacion preferida, el compuesto que comprende R16OCOX es cloroformiato de etilo.
El compuesto que comprende R16OCOX se puede anadir a la reaccion a una razon molar que oscila de 1:1 a 1:10 de la cantidad de partida del compuesto que comprende la Formula (I) con respecto al compuesto que comprende R16OCOX. En una realizacion alternativa, el compuesto que comprende R16OCOx se anade a una razon molar que oscila de 1:2 a 1:5 de la cantidad de partida del compuesto que comprende la Formula (I) con respecto al compuesto que comprende R16OCOX. En una realizacion preferida, el compuesto que comprende R16OCOx se anade a una razon de aproximadamente 1:0,5 de la cantidad de partida del compuesto que comprende la Formula (I) con respecto al compuesto que comprende R16OCOX.
(iii) condiciones de reaccion
Las condiciones para la reaccion con el compuesto que comprende R16OCOX pueden variar y variaran. El tiempo de reaccion puede oscilar de 0,5 horas a 5 horas. En algunos aspectos de la invencion, el compuesto que comprende R16OCOX puede anadirse gota a gota en el transcurso de aproximadamente 1 hora.
Tfpicamente, la reaccion puede realizarse a una temperatura que oscila de 0°C a 100°C. Por ejemplo, la reaccion se puede llevar a cabo a aproximadamente 45°C, aproximadamente 50°C, aproximadamente 55°C, aproximadamente 60°C, aproximadamente 65°C, aproximadamente 70°C, aproximadamente 75°C, aproximadamente 80°C, aproximadamente 85°C, aproximadamente 90°C, aproximadamente 95°C, o aproximadamente 100°C. En una realizacion preferida, la reaccion puede realizarse a una temperatura de aproximadamente 60°C.
El procedimiento puede comprender adicionalmente un disolvente para la reaccion del compuesto que comprende R16OCOX. El disolvente se puede seleccionar, por ejemplo, a partir de los disolventes enumerados en la seccion (I)(a)(iii).
(iv) extraccion
Una vez completada la reaccion, la mezcla de reaccion puede someterse a procesamiento adicional. En algunas realizaciones, el disolvente de reaccion seleccionado entre los enumerados en la Seccion (I)(a)(iii) se puede separar mediante evaporacion y se puede anadir un disolvente a partir de los disolventes enumerados en la seccion (I)(a)(v) para formar la capa organica para la extraccion. En otras realizaciones, el disolvente utilizado en la reaccion tambien puede comprender la capa organica para la extraccion. En algunas realizaciones, el disolvente para la extraccion se selecciona entre clorobenceno, cloroformo y tolueno. En una realizacion preferida, el disolvente es el tolueno.
La capa organica se puede tratar con una solucion acuosa y/o un donador de protones. Los donadores de protones adecuados incluyen los enumerados en la Seccion (I)(a)(ii). La adicion de una solucion acuosa proporciona preferiblemente una solucion de dos fases para la extraccion. El procedimiento para la llevar a cabo una extraccion entre fases es conocida en la tecnica, por ejemplo de Morhig, et al, en Techniques in Organic Chemistry, W.H. Freeman y Co. Nueva York, Nueva York (2003).
En una realizacion preferida, el procedimiento comprende una extraccion de la solucion organica producida a partir de la reaccion con el compuesto que comprende R16OCOX con agua, seguido de otra extraccion con una solucion acuosa que comprende un donador de protones. En una realizacion preferida, la solucion acuosa que comprende un donador de protones es una solucion al 1% de acido acetico en agua.
La capa organica resultante de la extraccion contiene el compuesto que comprende la Formula (VI).
(c) Formacion de un compuesto que comprende la Formula (II) a partir del compuesto que comprende la Formula (VI)
La formacion del compuesto que comprende la Formula (II) puede proseguir a partir de la capa organica que contiene el compuesto que comprende la Formula (VI). La formacion del compuesto que comprende la Formula (II) comprende generalmente una reaccion de hidrolisis con un aceptor de protones que tiene un pKa mayor de 7. El aceptor de protones se puede seleccionar entre los que se enumeran en la Seccion (I)(a)(v).
La cantidad del aceptor de protones anadida a la capa organica puede variar y variara dependiendo de la fuerza del aceptor de protones. En algunas realizaciones se anade el aceptor de protones a una razon molar de 1:0,5 a 1:10 de la cantidad de partida del compuesto que comprende la Formula (I) con respecto al aceptor de protones. En una realizacion alternativa, se anade el aceptor de protones a una razon de 1:1 a 1:5 de la cantidad de partida del
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compuesto que comprende la Formula (I) con respecto al aceptor de protones. En una realizacion preferida, se anade el aceptor de protones a una razon molar de aproximadamente 1:2 de la cantidad de partida del compuesto que comprende la Formula (I) con respecto al aceptor de protones.
(i) condiciones de reaccion
El procedimiento puede comprender adicionalmente uno o mas disolventes organicos para la reaccion con el aceptor de protones. Los disolventes se pueden seleccionar entre los que se enumeran en la Seccion (I)(a)(iii). Cuando estan presentes uno o mas disolventes organicos en la reaccion los disolventes pueden estar presentes en cualquier proporcion. En algunas realizaciones, pueden estar presentes uno o mas disolventes en la reaccion a aproximadamente una razon igual en volumen. En otra realizacion, un disolvente puede estar presente en exceso. Cuando hay dos disolventes, los disolventes pueden estar presentes a una razon v/v de aproximadamente 1:0,01, 1:0,1, 1:0,5, 1:0,9, 1:1, 1:1,5, 1:2, o 1:3. En una realizacion preferida, el disolvente organico comprende una mezcla 1:1 v/v de dimetilsulfoxido y 1,2-propildiol, respectivamente.
La reaccion del aceptor de protones con la capa organica que comprende el compuesto que comprende la Formula (VI) se puede realizar a una variedad de temperaturas durante un penodo de tiempo suficiente para formar el compuesto que comprende la Formula (II). En general, la reaccion se puede llevar a cabo durante una cantidad de tiempo que oscila de 1 hora a 5 horas. La reaccion se lleva a cabo generalmente a una temperatura que oscila de 60°C a 140°C. En algunas realizaciones, la reaccion se lleva a cabo a una temperatura de 100°C a 130°C durante aproximadamente las primeras 3 horas de la reaccion y a 60°C a 80°C durante el resto de la reaccion.
El procedimiento puede comprender adicionalmente la reduccion del disolvente. El disolvente se puede reducir mediante cualquier medio conocido en la tecnica, incluyendo la reduccion a vacfo, la destilacion y la decantacion. En una realizacion preferida, el disolvente se reduce mediante destilacion.
(ii) extraccion
El procedimiento puede comprender adicionalmente una extraccion como se describe en la Seccion (I)(a)(v). En tales realizaciones, la capa organica de la extraccion contiene el compuesto que comprende la Formula (II).
En algunos aspectos de la invencion, el compuesto que comprende la Formula (II) se afsla por medios conocidos en la tecnica, incluyendo a traves de cromatograffa y evaporacion del disolvente.
(d) Formacion de una sal del compuesto que comprende la Formula (II)
En un aspecto de la invencion, el compuesto que comprende la Formula (II) puede ser aislado en forma de una sal del compuesto que comprende la Formula (II). La forma de sal puede ser producida por reaccion con un acido correspondiente para formar la sal de alcaloide. En realizaciones preferidas, la sal es una sal farmaceuticamente aceptable seleccionada entre hidrocloruro, hidrobromuro, fosfato, sulfato, metanosulfonato, acetato, formiato, acido tartarico, bitartrato, estearato, ftalato, hidroyoduro, lactato, monohidrato, mucato, nitrato, fosfato, salicilato, fenilpriopionato, isobutirato, hipofosfito, maleico, malico, citrato, isocitrato, succinato, lactato, gluconato, glucuronato, piruvato, oxalato, fumarato, propionato, aspartato, glutamato, benzoato y tereftalato.
La sal del compuesto que comprende la Formula (II) puede ser aislada por metodos conocidos en la tecnica. En una realizacion, la sal del compuesto que comprende la Formula (II) puede ser aislada mediante precipitacion, seguido de secado.
(e) Formacion de un compuesto que comprende la Formula (III) a partir del compuesto que comprende la Formula
(II)
En otro aspecto de la invencion, el compuesto que comprende la Formula (II) o sal del mismo se pueden convertir en el compuesto que comprende la Formula (III) o una sal del mismo por contacto con un agente de hidrolisis. La estructura del compuesto que comprende la Formula (III) se presenta a continuacion en la seccion (II).
La hidrolisis del compuesto que comprende la Formula (II) se puede realizar con o sin aislamiento del compuesto que comprende la Formula (II). La hidrolisis del enolato para formar la cetona se puede realizar por metodos conocidos en la tecnica. Generalmente, la hidrolisis comprende agua. La hidrolisis puede comprender adicionalmente un donador de protones. Los donadores de protones adecuados pueden incluir los que se enumeran en la Seccion (I)(a)(ii).
La sal del compuesto que comprende la Formula (III) se puede formar como se describe en la Seccion (II)(e). El compuesto que comprende la Formula (III) o la sal del compuesto que comprende la Formula (III) se pueden aislar mediante cualquier medio conocido en la tecnica.
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El rendimiento y la pureza de los compuestos que comprenden la Formula (II), Formula (III), o las sales de cualquiera de las Formulas (II) o (III) puede variar dependiendo de las condiciones de reaction. El rendimiento generalmente oscila de 40% a 60%. En algunas realizaciones, el rendimiento puede ser superior a 50%, o superior a 60%. La pureza del compuesto puede variar. En algunas realizaciones, la pureza de los compuestos es superior a 85%, o superior a 90%, o superior a 95%.
En algunas realizaciones, los procedimientos pueden proporcionar los compuestos en una configuration concreta. Los carbonos C-5, C-9, C-13 y C-14 de los compuestos que comprenden la Formula (II), la Formula (III), o las sales de cualquiera de las Formulas (II) o (III) puede ser o bien (r ) o (S), siempre que tanto C-15 y C-16 se encuentren en el mismo lado de la molecula. En una realization, los estereocentros C-5, C-9, C-13 y C-14 del compuesto que comprende la Formula (II), la Formula (III), o las sales de cualquiera de las Formulas (II) o (III) se seleccionan entre RRRR, RRRS, RRSR, RRSS, RSRS, RSRR, RSSR, RSSS, SRRR, SRRS, SRSR, SRSS, SSRS, SSRR, SSSR, y SSSS, respectivamente. En otro aspecto, los estereocentros C-5, C-9, C-13 y C-14 del compuesto que comprende la Formula (II), la Formula (III), o las sales de cualquiera de las Formulas (II) o (III) se seleccionan entre RRSR, SRSR, RSRS, y SSRS, respectivamente. En otra realizacion, los estereocentros C-5, C-9, C-13 y C-14 del compuesto que comprende la Formula (II), la Formula (III), o las sales de cualquiera de las Formulas (II) o (III) son RRSR, respectivamente. En otra realizacion mas, los estereocentros C-5, C-9, C-13 y C-14 del compuesto que comprende la Formula (II), la Formula (III), o las sales de cualquiera de las Formulas (II) o (III) son SSRS, respectivamente.
(II) Procedimiento para producir el compuesto que comprende la Formula (III)
En otro aspecto mas de la invention, el procedimiento proporciona la production de un compuesto que comprende la Formula (III) a partir de un compuesto que comprende la Formula (I), sin el aislamiento de intermedios.
en donde no se aislan los intermedios, PG es un grupo protector, y los grupos R se definen como antes en la seccion (I).
o fi 7 1 fi 17
En una realizacion, R es alquilo o alcoxi: y R , R , R y R son independientemente alquilo o alquilo sustituido. En otro aspecto mas de la invencion, R', R2, R5, R8, R8, R y R son hidrogeno; R3 es {-}OCH3; y R6, R7 y R son metilo.
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En otra realizacion mas de la invencion, el compuesto que comprende la Formula (I) es dihidrosinomenina y el compuesto que comprende la Formula (III) es (+)-norhidrocodona.
(a) Formacion de un compuesto que comprende la Formula (V) a partir del compuesto que comprende la Formula (I)
En una realizacion, el compuesto que comprende la Formula (I) se puede transformar en un compuesto que comprende la Formula (V) a traves de la formacion del anillo del compuesto que comprende la Formula (I) tal como se describe en la Seccion (I)(a)(i)-(v).
(b) Formacion de un compuesto que comprende la Formula (VII) a partir del compuesto que comprende la Formula (V)
Un compuesto que comprende la Formula (VII) se puede formar mediante la reaccion de la capa organica resultante de la formacion del compuesto que comprende la Formula (V) con un grupo protector adecuado.
(i) grupos protectores
En un aspecto de la invencion, el grupo cetona C-6 del compuesto que comprende la Formula (V) esta protegido. La proteccion del radical cetona C-6 se puede realizar por medio de una variedad de metodos conocidos en la tecnica. Una variedad de grupos protectores y la smtesis de los mismos se puede encontrar en "Protective Groups in Organic Synthesis" de T. W. Greene y P.G.M. Wuts, John Wiley & Sons, Cuarta Edicion, 2007. Los ejemplos de grupos protectores de carbonilo incluyen acetales, alquilos, cetales, acetales dclicos, cetales dclicos, mono- o ditioacetales, mono- o ditiocetales, dioles, silanos, hidrazonas, hidrazonas sustituidas u oximas. Los ejemplos de grupos protectores espedficos incluyen dimetil acetal, S,S-dimetiltioacetal, 1,3-dioxolano, 1,3-dioxano, S,S'-dimetilcetal, 1,3- ditiano, 1,3-ditiolano, 1,3-oxatiolano, N,N-dimetilhidrazona, 1,3-oxatiolano, 1,2-bis(trimetilsililoxi)etanoy 1,2-etanodiol, propano 1,3-diol. En una realizacion, el grupo protector se forma mediante reaccion con 1,2-etanodiol.
En los esquemas de reaccion, el grupo protector de carbonilo esta representada por OPG. Esto representa que el grupo protector esta unido a un grupo que contiene al menos un oxigeno. Como apreciara un experto en la tecnica, el grupo protector puede comprender adicionalmente enlaces con el compuesto protegido, por ejemplo a traves de la union con otro grupo oxigeno C6. Los ejemplos ilustrativos de grupos protectores de carbonilo C6 se muestran a continuacion en la estructura de nucleo de morfinano.
(ii) condiciones de reaccion
El tiempo y la temperatura de la reaccion de proteccion pueden variar en funcion del grupo protector seleccionado. En algunas realizaciones, la reaccion se realiza a una temperatura que oscila de 0°C a 80°C. En realizaciones alternativas, la reaccion se realiza a aproximadamente 0°C, aproximadamente 10°C, aproximadamente 20°C, aproximadamente 30°C, aproximadamente 40°C o aproximadamente 50°C. En una realizacion preferida, la reaccion se realiza a aproximadamente 68°C. El momento de la reaccion puede variar y variara. En algunas realizaciones, la
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reaccion se puede llevar a cabo en el transcurso de aproximadamente 30 minutos. En otras realizaciones mas, la reaccion se puede llevar a cabo en el transcurso de aproximadamente 5 horas. En una realizacion preferida, la reaccion se puede llevar a cabo en el transcurso de aproximadamente 3 horas.
El procedimiento puede comprender adicionalmente un disolvente para la reaccion de proteccion. Los ejemplos no limitantes de los disolventes incluyen los enumerados en la Seccion (I)(a)(iii). En una realizacion, el disolvente se selecciona entre clorobenceno, cloroformo y tolueno. En una realizacion preferida, el disolvente es tolueno.
(iii) extraccion
En una realizacion, la solucion resultante de la reaccion de proteccion se somete a una extraccion. La extraccion se puede llevar a cabo como se describe en la Seccion (I)(a)(v). En una realizacion el disolvente para la extraccion se selecciona entre clorobenceno, cloroformo y tolueno. En una realizacion preferida, el disolvente es el tolueno.
(c) Formacion de un compuesto que comprende la Formula (VIII) a partir del compuesto que comprende (VII)
En otra realizacion, el procedimiento proporciona un compuesto que comprende la Formula (VIII). La reaccion para formar el compuesto que comprende la Formula (VIII) se puede llevar a cabo con la capa organica producida en la smtesis del compuesto que comprende la Formula (VII). La reaccion para formar el compuesto que comprende la Formula (VIII) se puede llevar a cabo en la capa organica resultante de la smtesis del compuesto que comprende la Formula (VII) sin aislar el compuesto que comprende la Formula (VII).
La reaccion con el compuesto que comprende R16OCOX puede realizarse como se describe en la Seccion (I)(b)(i)-
(iv) . La capa organica resultante contiene el compuesto que comprende la Formula (VIII).
(d) Formacion de un compuesto que comprende la Formula (IX) a partir del Compuesto que comprende (VIII)
La formacion de un compuesto que comprende la Formula (IX) puede proseguir a partir de la capa organica que contiene el compuesto que comprende la Formula (VIII). La capa organica que contiene el compuesto que comprende la Formula (VIII) se puede utilizar sin aislamiento del compuesto que comprende la Formula (VIII). La formacion del compuesto que comprende la Formula (IX) comprende, generalmente, la reaccion con un aceptor de protones. El aceptor de protones se puede seleccionar entre los que se enumeran en la Seccion (I)(b)(i). En una realizacion preferida, el aceptor de protones es el hidroxido de sodio.
La cantidad del aceptor de protones anadido a la capa organica puede variar y variara dependiendo de la fuerza del aceptor de protones. En algunas realizaciones, el aceptor de protones se anade a una razon molar que oscila de 1:1 a 1:10 de la cantidad de partida del compuesto que comprende la Formula (I) con respecto al aceptor de protones. En una realizacion alternativa, el aceptor de protones se anade a una razon molar que oscila de 1:2 a 1:5 de la cantidad de partida del compuesto que comprende la Formula (I) con respecto al aceptor de protones. En una realizacion preferida, el aceptor de protones se anade a una razon molar de aproximadamente 1:2 del compuesto cantidad de partida que comprende la Formula (I) con respecto al aceptor de protones.
(i) condiciones de reaccion
La reaccion con el aceptor de protones puede comprender adicionalmente uno o mas disolventes organicos. El disolvente o disolventes se pueden seleccionar entre los que se enumeran en la Seccion (I)(a)(iii). Cuando estan presentes uno o mas disolventes organicos en la reaccion los disolventes pueden estar presentes en cualquier proporcion sin limitacion. En algunas realizaciones, pueden estar presentes uno o mas disolventes a aproximadamente la misma razon en volumen. En otra realizacion, un disolvente puede estar presente en exceso. Cuando hay dos disolventes, los disolventes pueden estar presentes a una razon de aproximadamente 1:0,01, 1:0.1, 1:0.5, 1:0.9, 1:1, 1:1,5, 1:2, o 1:3 v/v. En una realizacion preferida, el disolvente organico comprende una mezcla 1:1 v/v de dimetilsulfoxido y 1,2-propildiol, respectivamente.
La reaccion del aceptor de protones con el compuesto que comprende la Formula (VIII) se puede realizar a una variedad de temperaturas durante un penodo de tiempo suficiente para formar el compuesto que comprende la Formula (IX). En general, la reaccion se puede llevar a cabo durante una cantidad de tiempo que oscila de 1 hora a 10 horas. La reaccion es generalmente a cabo a una temperatura que oscila de 40°C a 140°C. En algunas realizaciones, la reaccion se lleva a cabo a una temperatura de 100°C a 130°C durante aproximadamente las primeras 3 horas de la reaccion y a 50°C a 80°C para el resto de la reaccion.
(ii) extraccion
El procedimiento puede comprender adicionalmente una extraccion como se describe en la Seccion (I)(a)(v). En tales realizaciones, la capa organica de la extraccion contiene el compuesto que comprende la Formula (II).
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(e) Formacion de un compuesto que comprende la Formula (III) a partir del compuesto que comprende la Formula (IX)
En otro aspecto, el procedimiento proporciona un compuesto que comprende la Formula (III) mediante reaccion del compuesto que comprende la Formula (IX). La reaccion para formar el compuesto que comprende la Formula (III) se puede llevar a cabo con la capa organica producida en la smtesis del compuesto que comprende la Formula (IX). La reaccion para formar el compuesto que comprende la Formula (III) se puede llevar a cabo en la capa organica resultante de la smtesis del compuesto que comprende la Formula (IX) sin aislamiento del compuesto que comprende la Formula (IX).
La reaccion para formar el compuesto que comprende la Formula (III) puede comprender adicionalmente un donador de protones. El donador de protones se puede seleccionar entre los que se enumeran en la Seccion (I)(a)(ii). En una realizacion preferida, el donador de protones es el acido sulfurico.
El donador de protones esta presente preferiblemente en una solucion acuosa. La concentracion del donador de protones en el sistema acuoso puede variar y variara dentro del alcance de la invencion. En algunas realizaciones, la concentracion vana de 1 M a 18 M. En otras realizaciones la concentracion oscila de 1 M a 10 M. En una realizacion preferida, la concentracion del donador de protones en la solucion acuosa es de aproximadamente 5 M.
(i) condiciones de reaccion
La reaccion puede realizarse a temperaturas que oscilan de 20°C a 100°C. En algunas realizaciones, la reaccion se realiza a una temperatura que oscila de 40°C a 80°C. Por ejemplo, la reaccion puede realizarse a una temperatura de aproximadamente 20°C, aproximadamente 30°C, aproximadamente 40°C, aproximadamente 50°C, aproximadamente 60°C, aproximadamente 70°C, aproximadamente 80°C, aproximadamente 90°C, o aproximadamente 100°C. La reaccion generalmente se lleva a cabo a temperaturas ambiente. En una realizacion preferida, la reaccion se puede llevar a cabo a aproximadamente 70°C.
(ii) extraccion
La reaccion puede comprender adicionalmente una o mas extracciones entre una capa organica y una capa acuosa como se describe en la Seccion (I)(b)(iv).
En un aspecto de la invencion, el compuesto que comprende la Formula (III) se puede aislar en forma de la sal del compuesto que comprende la Formula (III). La forma de sal puede ser producida por medio de reaccion con un acido correspondiente para formar la sal de alcaloide, preferiblemente una sal de alcaloide farmaceuticamente aceptable. En algunas realizaciones el acido para formar las sales farmaceuticamente aceptables se seleccionan entre hidrocloruro, hidrobromuro, fosfato, sulfato, metanosulfonato, acetato, formiato, acido tartarico, bitartrato, estearato, ftalato, hidroyoduro, lactato, monohidrato, mucato, nitrato, fosfato, salicilato, fenilpriopionato, isobutirato, hipofosfito, maleico, malico, citrato, isocitrato, succinato, lactato, gluconato, glucuronato, piruvato, oxalato, fumarato, propionato, aspartato, glutamato, benzoato, y tereftalato. La sal del compuesto que comprende la Formula (III) puede ser aislada mediante cualquier medio conocido en latecnica, incluyendo mediante precipitacion, seguido de secado.
El rendimiento y la pureza del compuesto que comprende la Formula (III) o la sal del mismo puede variar dependiendo de las condiciones de reaccion. El rendimiento generalmente oscila de 40% a 70%. En algunas realizaciones, el rendimiento puede ser superior a 50%. La pureza del compuesto puede variar. En algunas realizaciones, la pureza de los compuestos es superior a 85%, o superior a 90%, o superior a 95%.
En algunas realizaciones, el procedimiento produce compuestos que tienen una configuracion concreta. Los carbonos C-5, C-9, C-13, y C-14 del compuesto que comprende la Formula (III) o las sales de de los mismos pueden ser (R) o (S), siempre que tanto C-15 y C -16 se encuentran en el mismo lado de la molecula. En una realizacion, los estereocentros C-5, C-9, C-13, y C-14 del compuesto que comprende la Formula (III) o sus sales se seleccionan entre RRRR, RRRS, RRSR, RRSS, RSRS, RSRR, RSSR, RSSS, SRRR, SRRS, SRSR, SRSS, SSRS, SSRR, SSSR, y SSSS, respectivamente. En otra realizacion, los estereocentros C-5, C-9, C-13 y C-14 del compuesto que comprende la Formula (III) o sus sales se selecciona entre RRSR, SRSR, RSRS, y SSRS, respectivamente. En otra realizacion, los estereocentros C-5, C-9, C-13 y C-14 del compuesto que comprende la Formula (III) o sus sales son RRSR, respectivamente. En otra realizacion mas, los estereocentros C-5, C-9, C-13 y C-14 del compuesto que comprende la Formula (III) o sus sales son SSRS, respectivamente.
(III) Procedimiento para producir un compuesto que comprende la Formula (IV)
En otro aspecto de la invencion, el procedimiento proporciona un compuesto que comprende la Formula (IV) del compuesto que comprende la Formula (I) sin el aislamiento de intermedios.
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en donde no se aislan los intermedios, PG es un grupo protector, y los grupos R se definen como en la seccion (I) con la exception de que R6 y R17 se seleccionan entre hidrocarbilo e hidrocarbilo sustituido.
En una realization, R3 es alquilo o alcoxi; y R6, R7 y R17 son independientemente alquilo o alquilo sustituido. En otro aspecto mas de la invention, R1, R2, R5, R8 y R15 son hidrogeno; R3 es HOCH3; y R6, R7 y R17 son metilo.
En otra realizacion mas de la invencion, el compuesto que comprende la Formula (I) puede ser dihidrosinomenina y el compuesto que comprende la Formula (IV) puede ser (+)-tebaina.
(a) Formation de un compuesto que comprende la Formula (V) a partir del compuesto que comprende la Formula (I)
En una realizacion, el compuesto que comprende la Formula (I) se puede transformar en un compuesto que comprende la Formula (V) a traves de la formacion de anillo del compuesto que comprende la Formula (I) tal como se describe en la Seccion (I)(a)(i)-(v).
(b) Formacion de un compuesto que comprende la Formula (X) a partir de un compuesto que comprende la Formula (V)
En otro aspecto, el procedimiento proporciona un compuesto que comprende la Formula (X) mediante reaction del compuesto que comprende la Formula (V) con un reactivo de bromacion. La reaccion para formar el compuesto que comprende la Formula (X) se puede llevar a cabo con la capa organica producida en la formacion del compuesto que comprende la Formula (V) descrita en la Seccion (III)(a). La reaccion para formar el compuesto que comprende la Formula (X) se puede llevar a cabo en la capa organica resultante de la smtesis del compuesto que comprende la Formula (V) sin aislamiento del compuesto que comprende la Formula (V).
(I) reactivo de bromacion
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La reaccion para formar el compuesto que comprende la Formula (X) a partir del compuesto que comprende la Formula (V) implica poner en contacto el compuesto que comprende la Formula (V) con un reactivo de bromacion. Preferiblemente, el reactivo de bromacion transmite un atomo de bromo al doble enlace para dar como resultado el compuesto que comprende la Formula (X). El reactivo de bromacion se puede seleccionar a partir de los reactivos de bromacion conocidos en la tecnica incluyendo, pero no limitados a, bromo, N-bromosuccinimida, tribromuro de piridinio, hidrotribromuro de 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno y bromuro de benciltrimetilamonio.
(ii) condiciones de reaccion
El procedimiento puede comprender adicionalmente un disolvente para la reaccion con el reactivo de bromacion. Los ejemplos de los disolventes incluyen los enumerados en la Seccion (I)(a)(iii). En una realizacion, el disolvente es un disolvente alcoholico seleccionado entre metanol, etanol, isopropanol, y propanol. En una realizacion preferida, el disolvente es el metanol.
La reaccion puede comprender adicionalmente un donador de protones. El donador de protones se puede seleccionar entre los que se enumeran en la Seccion (I)(a)(ii). En una realizacion preferida, el donador de protones es el acido metanosulfonico.
El tiempo y la temperatura de la reaccion entre el compuesto que comprende la Formula (V) y el reactivo de bromacion puede variar dependiendo del reactivo de bromacion elegido. En algunas realizaciones, la reaccion se realiza a una temperatura que oscila de -20°C a 80°C. En realizaciones alternativas, la reaccion se realiza a aproximadamente 0°C, aproximadamente 10°C, aproximadamente 25°C, aproximadamente 50°C, aproximadamente 65°C o aproximadamente 80°C. En una realizacion preferida, la reaccion se realiza a aproximadamente 63°C. El momento de la reaccion puede variar y variara. En algunas realizaciones, la reaccion se puede llevar a cabo en el transcurso de aproximadamente 30 minutos. En todavfa otras realizaciones; la reaccion se puede llevar a cabo en el transcurso de aproximadamente 5 horas. En una realizacion preferida, la reaccion se puede llevar a cabo en el transcurso de aproximadamente 3 horas.
(iii) la proteccion
En algunos aspectos de la invencion, la reaccion puede comprender adicionalmente la proteccion del grupo cetona C-6 del compuesto que comprende la Formula (V). En algunas realizaciones, la proteccion se produce al mismo tiempo que la reaccion de bromacion. En realizaciones concretas, la reaccion con el disolvente proporciona proteccion para el grupo C-6 en forma de un grupo protector de alcoxi. En otras realizaciones, la proteccion se puede llevar a cabo como se describe en (II)(b)(i).
(iv) extraccion
El procedimiento puede comprender adicionalmente una o mas extracciones como se describe en cualquiera de la seccion (I)(a)(v) o la Seccion (II)(a)(iv).
(c) Formacion de un compuesto que comprende la Formula (IV) a partir del Compuesto que comprende la Formula (X)
En otro aspecto, el procedimiento proporciona un compuesto que comprende la Formula (IV) mediante reaccion del compuesto que comprende la Formula (X) con un aceptor de protones. La reaccion para formar el compuesto que comprende la Formula (X) se puede llevar a cabo en la capa organica resultante de la smtesis del compuesto que comprende la Formula (X) sin aislamiento del compuesto que comprende la Formula (X).
El aceptor de protones se puede seleccionar entre los aceptores de protones enumerados en la seccion (I)(b)(i). En una realizacion, el aceptor de protones se puede seleccionar entre los aceptores de protones alcoxido. En una realizacion preferida, el aceptor de protones es t-butoxido de potasio. La cantidad de aceptor de protones puede variar sin apartarse del alcance de la invencion.
(i) condiciones de reaccion.
Las condiciones de reaccion pueden variar y variaran. En una realizacion, las condiciones de reaccion pueden llevarse a cabo a temperaturas que oscilan de 20°C a 120°C. En algunas realizaciones, la reaccion puede realizarse a una temperatura de 60°C a 100°C. Por ejemplo, la reaccion puede realizarse a una temperatura de aproximadamente 60°C, aproximadamente 70°C, aproximadamente 80°C, aproximadamente 90°C, o aproximadamente 100°C.
El procedimiento puede comprender adicionalmente un disolvente para la reaccion con el aceptor de protones. Los disolventes se describen en la Seccion (I)(a)(iii).
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(ii) extraccion
El procedimiento puede comprender adicionalmente una o mas extracciones entre un disolvente organico y agua como se describe en cualquiera de la seccion (I)(a)(v) o la Seccion (II)(a)(iv).
El rendimiento y la pureza del compuesto que comprende la Formula (IV) pueden variar dependiendo de las condiciones de reaccion. El rendimiento generalmente oscila de 40% a 60%. En algunas realizaciones, el rendimiento puede ser superior a 50%, o superior a 60%. La pureza del compuesto puede variar. En algunas realizaciones, la pureza de los compuestos es superior a 85%, o superior a 90%, o superior a 95%.
En algunas realizaciones, el procedimiento puede proporcionar los compuestos en una configuracion concreta. Los carbonos C-5, C-9, y C-13 del compuesto que comprende la Formula (IV) o sus sales pueden ser (R) o (S), siempre que tanto C-15 y C-16 esten en el mismo lado de la molecula. En una realizacion, los estereocentros C-5, C-9 y C-13 del compuesto que comprende la Formula (IV) o sus sales se seleccionan entre RRR, RRS, RSS, RSR, SRS, SRR, SSR, y SSS, respectivamente. En otra realizacion, los estereocentros C-5, C-9 y C-13 se seleccionan entre RRS, SRS, SSR y RSR, respectivamente. En otra realizacion, los estereocentros C-5, C-9 y C-13 del compuesto que comprende la Formula (IV) o su sal son RRR, respectivamente. En otra realizacion mas, los estereocentros C-5, C-9 y C-13 del compuesto que comprende la Formula (III) o su sal son SSS, respectivamente.
Definiciones
Cuando se introducen elementos de las realizaciones descritas en la presente memoria, los artfculos "un", "uno", "una", "el", "la" y "dicho" o "dichos" pretenden significar que hay uno o mas de los elementos. Los terminos "que comprende", "que incluye" y "que tiene" pretenden ser inclusivos y significan que puede haber elementos adicionales distintos de los elementos enumerados.
Los compuestos descritos en la presente memoria tienen centros asimetricos. Los compuestos de la presente invencion que contienen un atomo sustituido asimetricamente se pueden aislar en forma opticamente activa o racemica. Se desean todas las formas racemicas, diastereomericas, quirales y todas las formas isomericas geometricas de una estructura, a menos que la estereoqmmica espedfica o la forma isomerica se indiquen espedficamente.
El termino "acilo", segun se utiliza en la presente memoria solo o como parte de otro grupo, indica el radical formado por la eliminacion del grupo hidroxilo del grupo COOH de un acido carboxflico organico, por ejemplo, RC(O)- en donde R es R1, R1O-, R1R2N-, o R1S-, R1 es hidrocarbilo, hidrocarbilo heterosustituido, o heterociclo, y R2 es hidrogeno, hidrocarbilo, o hidrocarbilo sustituido.
El termino "aciloxi", segun se utiliza en la presente memoria solo o como parte de otro grupo, indica un grupo acilo como se ha descrito anteriormente unido a traves de un enlace de oxfgeno (O), por ejemplo, RC(O)O- en donde R se define igual que se ha definido con respecto al termino "acilo".
El termino "alilo", segun se utiliza en la presente memoria no solo se refiere al compuesto que contiene el grupo alilo sencillo (CH2=CH-CH2-), sino tambien a los compuestos que contienen grupos alilo o grupos alilo que forman parte de un sistema de anillos sustituidos.
El termino "alquilo" segun se utiliza en la presente memoria describe grupos que son preferiblemente alquilo inferior que contiene de uno a ocho atomos de carbono en la cadena principal y hasta 20 atomos de carbono. Pueden ser de cadena lineal o ramificada o dclicos e incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo y hexilo.
El termino "alquenilo" segun se utiliza en la presente memoria describe grupos que son preferiblemente alquenilo inferior que contiene de dos a ocho atomos de carbono en la cadena principal y hasta 20 atomos de carbono. Pueden ser de cadena lineal o ramificada o dclicos e incluyen etenilo, propenilo, isopropenilo, butenilo, isobutenilo y hexenilo.
El termino "alcoxido" o "alcoxi", segun se utiliza en la presente memoria es la base conjugada de un alcohol. El alcohol puede ser de cadena lineal, ramificado, dclico, e incluye compuestos ariloxi.
El termino "alquinilo" segun se utiliza en la presente memoria describe grupos que son preferiblemente alquinilo inferior que contiene de dos a ocho atomos de carbono en la cadena principal y hasta 20 atomos de carbono. Pueden ser de cadena lineal o ramificada e incluyen etinilo, propinilo, butinilo, isobutinilo y hexinilo.
El termino "aromatico", segun se utiliza en la presente memoria solo o como parte de otro grupo indica un anillo o sistema anular planar conjugados homo- o hetero-dclicos opcionalmente sustituidos que comprenden electrones deslocalizados. Estos grupos aromaticos son preferiblemente grupos monodclicos (por ejemplo, furano o benceno), bidclicos, o tridclicos que contienen de 5 a 14 atomos en la porcion anular. El termino "aromatico" incluye los grupos
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"arilo" definidos a continuacion.
Los terminos "arilo" o "Ar" segun se utilizan en la presente memoria solos o como parte de otro grupo indican grupos aromaticos homodclicos opcionalmente sustituidos, preferiblemente grupos monodclicos o bidclicos que contienen de 6 a 10 carbonos en la porcion anular, tales como fenilo, bifenilo, naftilo, fenilo sustituido, bifenilo sustituido o naftilo sustituido.
El termino "enriquecimiento" significa una cantidad por encima de la distribucion estad^stica si todos los centros quirales tienen la misma probabilidad de ser alfa o beta.
Los terminos "carbociclo" o "carbodclico" segun se utiliza en la presente memoria solos o como parte de otro grupo indican un anillo o sistema anular homodclicos, aromaticos o no aromaticos, opcionalmente sustituidos en los que todos los atomos en el anillo son carbono, preferiblemente con 5 o 6 atomos de carbono en cada anillo. Los sustituyentes ilustrativos incluyen uno o mas de los siguientes grupos: hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, alquilo, alcoxi, acilo, aciloxi, alquenilo, alquenoxi, arilo, ariloxi, amino, amido, acetal, carbamilo, carbociclo, ciano, ester, eter, halogeno, heterociclo, hidroxilo, ceto, cetal, fosfo, nitro, ytio.
Los terminos "epoxi" o "epoxido", segun se utilizan en la presente memoria significan un eter dclico. La estructura anular comprende generalmente de 2 a 5 atomos de carbono en el anillo.
Los terminos "halogeno" o "halo" segun se utilizan en la presente memoria solos o como parte de otro grupo se refieren a cloro, bromo, fluory yodo.
El termino "heteroatomo" se refiere a atomos distintos de carbono e hidrogeno.
El termino "heteroaromatico", segun se utiliza en la presente memoria solo o como parte de otro grupo indica grupos aromaticos opcionalmente sustituidos que tienen al menos un heteroatomo en al menos un anillo, y preferiblemente 5 o 6 atomos en cada anillo. El grupo heteroaromatico tiene preferiblemente 1 o 2 atomos de oxfgeno y/o 1 a 4 atomos de nitrogeno en el anillo, y esta unido al resto de la molecula a traves de un carbono. Los grupos ilustrativos incluyen furilo, benzofurilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, benzoxazolilo, benzoxadiazolilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, indolilo, isoindolilo, indolizinilo, bencimidazolilo, indazolilo, benzotriazolilo, tetrazolopiridazinilo, carbazolilo, purinilo, quinolinilo, isoquinolinilo e imidazopiridilo. Los sustituyentes ilustrativos incluyen uno o mas de los siguientes grupos: hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, alquilo, alcoxi, acilo, aciloxi, alquenilo, alquenoxi, arilo, ariloxi, amino, amido, acetal, carbamilo, carbociclo, ciano, ester, eter, halogeno, heterociclo, hidroxilo, ceto, cetal, fosfo, nitro, ytio.
Los terminos "heterociclo" o "heterodclico" tal segun se utilizan en la presente memoria solos o como parte de otro grupo indican grupos aromaticos o no aromaticos, monodclicos o bidclicos, totalmente saturados o insaturados, opcionalmente sustituidos, que tienen al menos un heteroatomo en al menos un anillo, y preferiblemente 5 o 6 atomos en cada anillo. El grupo heterociclo tiene preferiblemente 1 o 2 atomos de oxfgeno y/o 1 a 4 atomos de nitrogeno en el anillo, y esta unido al resto de la molecula a traves de un carbono o heteroatomo. Los grupos heterociclo ilustrativos incluyen compuestos heteroaromaticos como los descritos anteriormente. Los sustituyentes ilustrativos incluyen uno o mas de los siguientes grupos: hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, alquilo, alcoxi, acilo, aciloxi, alquenilo, alquenoxi, arilo, ariloxi, amino, amido, acetal, carbamilo, carbociclo, ciano, ester, eter, halogeno, heterociclo, hidroxilo, ceto, cetal, fosfo, nitro, ytio.
Los terminos "hidrocarburo" e "hidrocarbilo" segun se utilizan en la presente memoria describen compuestos o radicales organicos que consisten exclusivamente en los elementos carbono e hidrogeno. Estos radicales incluyen alquilo, alquenilo, alquinilo, y arilo. Estos radicales tambien incluyen alquilo, alquenilo, alquinilo, y arilo sustituidos con otros grupos hidrocarbonados alifaticos o dclicos, tales como alcarilo, alquenarilo y alquinarilo. A menos que se indique lo contrario, estos radicales comprenden preferiblemente de 1 a 20 atomos de carbono.
El termino "grupo protector", segun se utiliza en la presente memoria indica un grupo capaz de proteger un radical concreto, en donde el grupo protector se puede eliminar, despues de la reaccion para la que se emplea la proteccion, sin alterar al resto de la molecula. Una variedad de grupos protectores y la smtesis de los mismos se puede encontrar en "Protective Groups in Organic Synthesis" de T. W. Greene y Wuts P.G.M., John Wiley & Sons, 1999.
Los radicales "hidrocarbilo sustituido" descritos en la presente memoria son radicales hidrocarbilo que estan sustituidos con al menos un atomo distinto de carbono, incluyendo radicales en los que un atomo de la cadena carbonada esta sustituido con un heteroatomo tal como nitrogeno, oxfgeno, silicio, fosforo, boro, o un atomo de halogeno, y radicales en los que la cadena carbonada comprende sustituyentes adicionales. Estos sustituyentes incluyen alquilo, alcoxi, acilo, aciloxi, alquenilo, alquenoxi, arilo, ariloxi, amino, amido, acetal, carbamilo, carbociclo, ciano, ester, eter, halogeno, heterociclo, hidroxilo, ceto, cetal, fosfo, nitro, ytio.
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Ejemplos
Ejemplo 1. Conversion del Compuesto 1 en el Compuesto 5
Se combino dihidrosinomenina (compuesto 1) (332,1 g; 1 mol) con metanol (165 ml), acetonitrilo (1499 ml) y ortoformiato de trimetilo (219 ml; 2 moles) en un matraz y se agito en nitrogeno. Se anadio acido metanosulfonico (MeSO3H) (194,6 ml; 2 moles) durante 15 minutos para formar una solution. El contenido del matraz se calento a 63°C durante 2 horas y despues se calento para separar por destilacion 1.160 ml de disolvente. Se anadieron acetonitrilo (850 ml) y acido metanosulfonico (64,8 ml) y a continuation se separaron 850 ml de disolvente mediante destilacion. Se anadieron acetonitrilo (850 ml) y acido metanosulfonico (64,8 mL) y a continuacion se separaron 1.000 ml de disolvente mediante destilacion. El contenido del matraz se enfrio y se produjeron 1.035 g de compuesto 5 con un rendimiento de 60%.
Ejemplo 2. Conversion del Compuesto 5 en el Compuesto 6
La solucion del Ejemplo 1 (276 g) se anadio a una solucion de hidroxido de sodio preparada a partir de 120 g de un hidroxido de sodio al 50% y 300 ml de agua para formar un precipitado. Se anadio tolueno (300 g) y se calento a 68°C mientras se agitaba. Se dejo que la solucion se separara en dos capas. Las dos capas se aislaron y la capa organica se lavo dos veces con agua (500 ml X 2). La capa organica se calento a continuacion a reflujo utilizando una trampa de destilacion (Dean Stark). La solucion se enfrio por debajo de 38°C.
Se anadio bicarbonato de sodio (39 g) a la solucion y la solucion se agito bajo un manto de nitrogeno. Se anadio gota a gota cloroformiato de etilo (46 g; 0,5 moles) a la mezcla durante un periodo de 1,5 h. La solucion resultante se calento durante 30 minutos adicionales. La solucion se diluyo con 400 ml de agua y se agito a 63°C durante 30 min, y despues se dejo que se separara en dos capas. Se aislaron las dos capas, y la capa organica se lavo con acido acetico al 1% (300 ml) y agua (300 ml). La capa organica contema el compuesto 6.
Ejemplo 3. Conversion del compuesto 6 en el Compuesto 2
Se anadieron dimetilsulfoxido (DMSO) (85 ml) y 1,2-propildiol (85 ml), y NaOH al 50% (43 g) a la solucion final del Ejemplo 2. La mezcla se calento para separar por destilacion el disolvente hasta que la mezcla de reaction alcanzo
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Ejemplo 4. Aislamiento de la sal del Compuesto 2
La mitad de la solucion de tolueno final del Ejemplo 3 se agito con alcohol isopropflico (IPA) (60 ml). Se anadio gota a gota HBr al 48% en agua a la solucion hasta que se obtuvo un pH de 3. La solucion se agito a 20°C durante 2 horas y se filtro. Los solidos obtenidos se lavaron tres veces con IPA (20 ml X 3), se secaron en un horno de vado a 60°C durante 18 h para proporcionar 21,03 g del compuesto 2.HBr producido. El rendimiento global fue de 43% a partir del compuesto 1.
Ejemplo 5. Conversion del compuesto 5 en el Compuesto 7
Una porcion de la solucion final del Ejemplo 1 (276 g) se transfirio a un matraz. Se anadio 1,2-etanodiol (48 g). La mezcla se agito durante 30 min. La solucion resultante se anadio a una solucion preparada a partir de 120 g de NaOH al 50% y agua (300 ml). Se anadio tolueno (300 g) y la solucion resultante se calento a 68°C mientras se agitaba. Se dejo que la solucion se separara en dos capas, que se aislaron a continuacion. La capa organica se lavo dos veces con agua (500 ml X 2). La capa organica se calento a continuacion a reflujo y se destilo utilizando un aparato de Dean Stark para eliminar el agua. La solucion se enfrio por debajo de 38°C. El solucion contema el compuesto 7.
Ejemplo 6. Conversion del Compuesto 7 en el Compuesto 8
Se anadieron bicarbonato de sodio (39 g) y cloroformiato de etilo (52 g) a la solucion final del Ejemplo 5. La solucion resultante se calento y se agito bajo nitrogeno durante 3 horas de 38°C a 63°C. Se anadio agua (400 ml), la solucion se agito a 63°C durante 30 min y despues se dejo separar en dos capas. Las dos capas se aislaron y la capa organica se lavo con una solucion de acido acetico acuoso al 1% (300 ml) y agua (300 ml). La capa organica contema el compuesto 8.
Ejemplo 7. Conversion del Compuesto 8 en el Compuesto 9
A la solucion final del Ejemplo 6, se le anadieron DMSO (85 ml), 1,2-propildiol (85 ml) y NaOH al 50% (43 g). La solucion resultante se calento para separar mediante destilacion el disolvente hasta que la solucion alcanzo 120°C y se mantuvo a 120°C durante 3 h. La solucion se enfrio a 75°C. Se anadieron a la solucion tolueno (300 ml) y agua 5 (500 ml). La solucion se agito a continuation a 75°C durante 20 min y se dejo separar en dos capas. La capa acuosa
se extrajo con tolueno (170 ml) y las capas organicas combinadas se lavaron dos veces con agua (400 ml X 2). El Compuesto 9 estaba en la solucion de tolueno.
Ejemplo 8. Conversion del Compuesto 9 en el Compuesto 3 y aislamiento de la sal del Compuesto 3
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La capa organica del Ejemplo 7 se calento a 68°C y se anadio H2SO4 al 10% en agua (250 ml). La solucion resultante se agito a 68°C durante 10 a 15 minutos y se dejo separar en dos capas. Las dos capas se aislaron y la 15 capa acuosa se calento a 85°C durante 10 a 15 min, despues se enfrio a 40°C. Se anadio NaBr (50 g) a la solucion y la solucion se enfrio a 3°C durante 2 horas, despues se filtro. Los solidos obtenidos se lavaron dos veces con HBr al 5% en agua (20 ml X 2). Los solidos humedos (63,8 g) se secaron a 65°C en un vatio durante la noche para proporcionar 52,06 g del compuesto 3.HBr.
Claims (15)
- 510152025303540REIVINDICACIONES1. Un procedimiento para producir un compuesto que comprende la Formula (II) o sal del mismo, comprendiendo el procedimiento:a. poner en contacto un compuesto que comprende la Formula (I) con un agente de formation de anillo y un donador de protones para formar un compuesto que comprende la Formula (V);b. poner en contacto el compuesto que comprende la Formula (V) con R16OCOX para formar un compuesto que comprende la Formula (VI); yc. poner en contacto el compuesto que comprende la Formula (VI) con un agente de hidrolisis para formar el compuesto que comprende la Formula (II) de acuerdo con el esquema de reaction siguiente:
imagen1 en donde no se aislan los intermedios y,A O c Q O'R,R,R,R,R y R se seleccionan independientemente entre hidrogeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, halogeno, y {-}OR15;R3 4 * es {-}O15;R6 se selecciona entre hidrocarbilo e hidrocarbilo sustituido;R7 y R16 se seleccionan independientemente entre hidrogeno, hidrocarbilo e hidrocarbilo sustituido;R14 se selecciona entre hidrogeno, y {-}OR15;R15 se selecciona entre hidrogeno, hidrocarbilo, e hidrocarbilo sustituido;R17 se selecciona independientemente entre hidrocarbilo e hidrocarbilo sustituido; y X se selecciona entre fluor, cloro, bromo, y yodo. - 2. El procedimiento de la reivindicacion 1, en donde el agente de formacion de anillo es un ortoester seleccionado entre un ortoformiato y un ortoacetato; el donador de protones tiene un pKa de menos de 6; la etapa (a) se lleva a cabo en presencia de un disolvente organico polar y a una temperatura de 40°C a 80°C; R16 es metilo, etilo o propilo; X es cloro o bromo; la etapa (b) se lleva a cabo a una temperatura de 0°C a 100°C; el agente de hidrolisis es un aceptor de protones que tiene un pKa mayor que 7; y la etapa (c) se lleva a cabo a una temperatura de 60°C a 140°C.
- 3. El procedimiento de cualquiera de la reivindicacion 1 o la reivindicacion 2, en donde esta comprendida adicionalmente al menos una etapa de extraction con disolvente para producir una fase acuosa y una fase organica, conteniendo la fase organica el producto de reaccion.1 O ^ Q O' \ A
- 4. El procedimiento de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde R,R,R,R,R,R y R sonhidrogeno; R3 es {-}OCH3; R6, R7 y R17 son metilo; el agente de formacion de anillo es ortoformiato de trimetilo; larazon molar del compuesto que comprende la Formula (I) con respecto a ortoformiato de trimetilo es deaproximadamente 1:2; el donador de protones es el acido metano sulfonico; la etapa (a) se lleva a cabo en5101520253035presencia de metanol y acetonitrilo como disolvente y a una temperatura de 60-65°C para producir una mezcla de reaction que contiene el compuesto que comprende la Formula (V); la mezcla de reaction que contiene el compuesto que comprende la Formula (V) se extrae con tolueno para obtener una fase organica que contiene el compuesto que comprende la Formula (V); a la fase organica que contiene el compuesto que comprende la Formula (V) se le anade el compuesto que comprende R16OCOX, en donde R16 es etilo y X es cloro; la razon molar del compuesto que comprende la Formula (I) con respecto al compuesto que comprende R16OCOX es de aproximadamente 1:0,5; la etapa (b) se lleva a cabo a una temperatura de 60-65°C para producir una mezcla de reaccion que contiene el compuesto que comprende la Formula (VI); la mezcla de reaccion que contiene el compuesto que comprende la Formula (VI) se extrae con agua para obtener una fase organica que comprende el compuesto que comprende la Formula (VI); a la fase organica que comprende el compuesto que comprende la Formula (VI) se le anade hidroxido de sodio como agente de hidrolisis, y una mezcla de disolvente de dimetilsulfoxido y 1,2-propildiol; la etapa (c) se realiza a una temperatura de aproximadamente 120°C; y el compuesto que comprende la Formula (II) o una sal del mismo tiene un rendimiento de al menos 40%.
- 5. El procedimiento de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde los estereocentros C-5, C-9, C-13 y C- 14 del compuesto que comprende la Formula (II) o la sal del mismo se eligen entre RRRR, RRRS, RRSR, RRSS, RSRS, RsRr, RSSR, RSSS, SRRR, SRRS, sRsR, SRSS, SSRS, SSRR, SSSR, y SSSS, respectivamente.
- 6. El procedimiento de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, que comprende adicionalmente contacto el compuesto que comprende la Formula (II) o sal del mismo con un agente de hidrolisis para compuesto que comprende la Formula (III) o una sal del mismo:
imagen2 poner en formar unendonde R1, R2, R3, R5, R8, R8'yR14se definen como en la revindication 1. - 7. Un procedimiento para producir un compuesto que comprende la comprendiendo el procedimiento:Formula (III)o una sal del mismo,a. poner en contacto un compuesto que comprende la Formula (I) con un agente de formation de anillo y un donador de protones para formar un compuesto que comprende la Formula (V);b. poner en contacto el compuesto que comprende la Formula (V) con un agente que contiene un grupo protector para formar un compuesto que comprende la Formula (VII);c. poner en contacto el compuesto que comprende la Formula (VII) con R16OCOX para formar un compuesto que comprende la Formula (VIII);d. poner en contacto el compuesto que comprende la Formula (VIII) con un agente de hidrolisis para formar el compuesto que comprende la Formula (IX); ye. poner en contacto el compuesto que comprende la Formula (IX) con un agente de desproteccion para formar el compuesto que comprende la Formula (II) de acuerdo con el esquema de reaccion siguiente:510152025
imagen3 Formacion de AnilloProteccionR1bOCOXDesproteccionHid rolisisen donde no se a^slan los intermedios y,A ry O C O O'R,R,R,R,R y R se seleccionan independientemente entre hidrogeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, halogeno, y {-}OR15;R4 es {-}O15;R6 se selecciona entre hidrocarbilo e hidrocarbilo sustituido;R7 y R16 se seleccionan independientemente entre hidrogeno, hidrocarbilo e hidrocarbilo sustituido;R14 se selecciona entre hidrogeno, y {-}OR15;R15 se selecciona entre hidrogeno, hidrocarbilo, e hidrocarbilo sustituido;R17 se selecciona entre hidrocarbilo e hidrocarbilo sustituido;PG es un grupo protector; y X se selecciona entre fluor, cloro, bromo, y yodo. - 8. El procedimiento de la revindication 7, en donde agente de formacion de anillo es un ortoester seleccionado entre un ortoformiato y un ortoacetato; el donador de protones tiene un pKa de menos de aproximadamente 6; la etapa (a) se lleva a cabo en presencia de un disolvente organico polar y a una temperatura de 40°C a 80°C; la etapa (b) se lleva a cabo a una temperatura de 0°C a 80°C; R16 es metilo, etilo o propilo; X es cloro o bromo; la etapa (c) se lleva a cabo a una temperatura de 0°C a 100°C; el agente de hidrolisis es un aceptor de protones que tiene un pKa mayor que 7; la etapa (d) se lleva a cabo a una temperatura de 60°C a 140°C; el agente de desproteccion es un donador de protones; y la etapa (e) se lleva a cabo a una temperatura de 40°C a 80°C.
- 9. El procedimiento de cualquiera de la reivindicacion 7 o la reivindicacion 8, en donde esta comprendida adicionalmente al menos una etapa de extraction con disolvente para producir una fase acuosa y una fase organica, conteniendo la fase organica el producto de reaction.8 8'
- 10. El procedimiento de una cualquiera de las reivindicaciones 7 a 9, en donde R , R , R , R , R'R14 y R15 son5101520253035hidrogeno; R3 es {-}OCH3; R6, R7 y R17 son metilo; el agente de formacion de anillo es ortoformiato de trimetilo; la razon molar del compuesto que comprende la Formula (I) con respecto a ortoformiato de trimetilo es de aproximadamente 1:2; el donador de protones es el acido metanosulfonico; la etapa (a) se lleva a cabo en presencia de metanol y acetonitrilo como disolvente y a una temperatura de 60-65°C para producir una mezcla de reaccion que contiene el compuesto que comprende la Formula (V); la mezcla de reaccion que contiene el compuesto que comprende la Formula (V) se extrae con tolueno para obtener una fase organica que contiene el compuesto que comprende la Formula (V); a la fase organica que contiene el compuesto que comprende la Formula (V) se anadeI, 2-etanodiol como el agente que contiene un grupo protector; la etapa (b) se realiza a una temperatura de 65-70°Cpara producir una mezcla de reaccion que contiene el compuesto que comprende la Formula (VII); la mezcla de reaccion que contiene el compuesto que comprende la Formula (VIl) se extrae con tolueno para obtener una fase organica que contiene el compuesto que comprende la Formula (VII); a la fase organica que contiene el compuesto que comprende la Formula (VII) se anade el compuesto que comprende R16OCOX, en donde R16 es etilo y X es cloro; la razon molar del compuesto que comprende la Formula (I) con respecto al compuesto que comprende R16OCOX es de aproximadamente 1:0,5; la etapa (c) se lleva a cabo a una temperatura de 40-65°C para producir una mezcla de reaccion que contiene el compuesto que comprende la Formula (VIII); la mezcla de reaccion que contiene el compuesto que comprende la Formula (VIII) se extrae con agua para obtener una fase organica quecomprende el compuesto que comprende la Formula (VIII); a la fase organica que comprende el compuesto quecomprende la Formula (VIII) se le anade hidroxido de sodio como agente de hidrolisis, y una mezcla disolvente de dimetilsulfoxido y 1,2-propildiol; la etapa (d) se realiza a una temperatura de aproximadamente 120°C para producir una mezcla de reaccion que contiene el compuesto que comprende la Formula (IX); la mezcla de reaccion quecontiene el compuesto que comprende la Formula (IX) se extrae con tolueno para obtener una fase organica quecontiene el compuesto que comprende la Formula (IX); a la fase organica que contiene el compuesto que comprende la Formula (IX) se le anade acido sulfurico como agente de desproteccion; la etapa (e) se lleva a cabo a una temperatura de 65-70°C; y el compuesto que comprende la Formula (III) o una sal del mismo tiene un rendimiento de al menos 40%.II. El procedimiento de una cualquiera de las reivindicaciones 7 a 10, en donde los estereocentros C-5, C-9, C-13 y C-14 del compuesto que comprende la Formula (III) o la sal del mismo se eligen entre RRRR, RRRS, RRSR, RRSS, RSRS, RSRR, RSSR, RSSS, SRRR, SRRS, SRSR, SRSS, SSRS, SSRR, SSSR, y SSSS, respectivamente.
- 12. Un procedimiento para producir un compuesto que comprende la Formula (IV) o sal del mismo, comprendiendo el procedimiento:a. poner en contacto un compuesto que comprende la Formula (I) con un agente de formacion de anillo y un donador de protones para formar un compuesto que comprende la Formula (V);b. poner en contacto el compuesto que comprende la Formula (V) con un reactivo de bromacion y un reactivo de grupo protector opcional para formar un compuesto que comprende la Formula (X); yc. poner en contacto el compuesto que comprende la Formula (X) con un agente de eliminacion para formar el compuesto que comprende la Formula (IV) de acuerdo con el esquema de reaccion siguiente:5101520253035
imagen4 en donde no se aislan los intermedios y,R1, R2, R3, R5y R8se seleccionan independientemente entre hidrogeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, halogeno, y {-}OR15;R4 es {-}O15;R6 y R17 se seleccionan entre hidrocarbilo e hidrocarbilo sustituido; R15 se selecciona entre hidrogeno, hidrocarbilo, e hidrocarbilo sustituido; yPG es un grupo protector. - 13. El procedimiento de la reivindicacion 12, en donde el agente de formation de anillo es un ortoester seleccionado entre un ortoformiato y un ortoacetato; el donador de protones tiene un pKa de menos de aproximadamente 6; la etapa (a) se lleva a cabo en presencia de un disolvente organico polar y a una temperatura de 40°C a 80°C; el reactivo de bromacion se selecciona entre bromo, N-bromosuccinimida, tribromuro de piridinio, hidrotribromuro de 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno, y bromuro de benciltrimetilamonio; la etapa (b) se realiza a una temperatura que oscila de -20°C a 80°C; el agente de elimination es un aceptor de protones; y la etapa (c) se lleva a cabo a una temperatura de 20°C a 120°C.
- 14. El procedimiento de cualquiera de la reivindicacion 12 o la reivindicacion 13, en donde esta comprendida adicionalmente al menos una etapa de extraction con disolvente para producir una fase acuosa y una fase organica, conteniendo la fase organica el producto de reaction.
- 15. El procedimiento de una cualquiera de las reivindicaciones 12 a 14, en donde R1, R2, R5, R8y R15 son hidrogeno; R3 es {-}OCH3; R6, R7 y R17 son metilo; el agente de formacion de anillo es ortoformiato de trimetilo; la razon molar del compuesto que comprende la Formula (I) con respecto a ortoformiato de trimetilo es de aproximadamente 1:2; el donador de protones es el acido metanosulfonico; la etapa (a) se lleva a cabo en presencia de metanol y acetonitrilo como disolvente y a una temperatura de 60-65°C para producir una mezcla de reaccion que contiene el compuesto que comprende la Formula (V); la mezcla de reaccion que contiene el compuesto que comprende la Formula (V) se extrae con tolueno para obtener una fase organica que contiene el compuesto que comprende la Formula (V); a la fase organica que contiene el compuesto que comprende la Formula (V) se le anade N-bromosuccinimida como agente de bromacion; la etapa (b) se lleva a cabo a una temperatura de 60-65°C para producir una mezcla de reaccion que contiene el compuesto que comprende la Formula (X); la mezcla de reaccion que contiene el compuesto que comprende la Formula (X) se extrae para obtener una fase organica que contiene el compuesto que comprende la Formula (X); a la fase organica que contiene el compuesto que comprende la Formula (X) se le anade t-butoxido de potasio como agente de eliminacion; y el compuesto que comprende la Formula (IV) tiene un rendimiento de al menos 40%.
- 16. El procedimiento de una cualquiera de las reivindicaciones 12 a 15, en donde los estereocentros C-5, C-9 y C-13 del compuesto que comprende la Formula se seleccionan entre RRR, RRS, RSS, RSR, SRS, SRR, SSR (IV) y SSS.
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| US4521601A (en) | 1981-05-20 | 1985-06-04 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health & Human Services | Practical total synthesis unnatural enantiomers of opium-derived morphinans |
| US4795813A (en) | 1981-08-17 | 1989-01-03 | The Florida Board Of Regents On Behalf Of The Florida State University | Synthesis of derivatives of codeine and other 3-O-alkylmorphines |
| US4443605A (en) | 1982-07-30 | 1984-04-17 | Miles Laboratories, Inc. | 7β-Arylalkyl-6α, 7 α-oxymethylene-3-methoxy or 3-hydroxy-4, 5α-epoxy-17 methyl or 17-cycloalkyl-methyl morphinans |
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| US4775759A (en) | 1984-11-27 | 1988-10-04 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Synthesis and utilization of 17-methyl and 17-cyclopropylmethyl-3,14-dihydroxy-4,5α-epoxy 6β-fluoromorphinans (foxy and cyclofoxy) as (18F)-labeled opioid ligands for position emission transaxial tomography (PETT) |
| US4673679A (en) | 1986-05-14 | 1987-06-16 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Use of prodrugs of 3-hydroxymorphinans to prevent bitter taste upon buccal, nasal or sublingual administration |
| US5668285A (en) | 1986-10-31 | 1997-09-16 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Total synthesis of northebaine, normophine, noroxymorphone enantiomers and derivatives via N-Nor intermediates |
| US4912114A (en) | 1988-03-18 | 1990-03-27 | Sandoz Ltd. | Morphinan derivatives |
| US4991391A (en) | 1989-01-27 | 1991-02-12 | Westinghouse Electric Corp. | System for cooling in a gas turbine |
| PT95069B (pt) | 1989-08-24 | 1997-10-31 | Searle & Co | Processo para a preparacao de (+)-isomeros de derivados de endoetano/endoetanoepoximofinano, uteis como agentes anti-tussicos |
| US5208338A (en) | 1991-06-14 | 1993-05-04 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health & Human Services. | Radiolabeled N-substituted-6-iodo-3,14-dihydroxy-4,5α-epoxymorphinans |
| DE4132159A1 (de) | 1991-09-27 | 1993-04-01 | Boehringer Ingelheim Kg | 14-hydroxy-n-(2-methoxyethyl)-7,8-dihydromorphin und -norisomorphin, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel |
| CH683005A5 (it) | 1991-10-30 | 1993-12-31 | Aldo Massarotti | Procedimento per la preparazione, mediante ossidazione di N-ossidi per le terapie dei tossicomani da oppiati. |
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| DE19548399A1 (de) | 1995-12-22 | 1997-06-26 | Basf Ag | Rutheniumkomplexe mit einem chiralen, zweizähnigen Phosphinoxazolin-Liganden zur enantioselektiven Transferhydrierung von prochiralen Ketonen |
| GB9616253D0 (en) | 1996-08-01 | 1996-09-11 | Johnson Matthey Plc | Preparation of narcotic analgesics |
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| US6372756B1 (en) | 1998-02-20 | 2002-04-16 | Avmax, Inc. | Epimorphian compound and its use |
| GB9821067D0 (en) | 1998-09-29 | 1998-11-18 | Zeneca Ltd | Transfer hydrogenation process |
| WO2001014382A1 (en) | 1999-08-23 | 2001-03-01 | Toray Industries, Inc. | Analgesics containing as the active ingredient quaternary ammonium salt derivatives of morphinan |
| WO2001074819A1 (en) | 2000-04-03 | 2001-10-11 | Toray Industries, Inc. | Analgesics containing morphinan n-oxide derivatives as the active ingredient |
| JP4024992B2 (ja) | 2000-04-27 | 2007-12-19 | オリバー ヤオ−プ フ | ポリナルブフィン誘導体及びそれを製造するための方法 |
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| DE10229842A1 (de) | 2002-07-03 | 2004-02-05 | Helmut Prof. Dr. Schmidhammer | Morphinanderivate und deren quartäre Ammoniumsalze substituiert in Position 14, Herstellungsverfahren und Verwendung |
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