CN1049657A - 二取代(喹啉-2-基-甲氧基)苯乙酸衍生物 - Google Patents

二取代(喹啉-2-基-甲氧基)苯乙酸衍生物 Download PDF

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Abstract

用下式的新的二取代(喹啉-2-基-甲氧基)苯乙 酸衍生物及其盐抑制病人的白三烯合成：
式中A，B，D，E，G，K和M各自是H，OH，卤 素，CF3，OCF3，COOH，烷基，烷氧羰基或芳 基，
R1是烷基或环烷基，
R2和R3分别为H，烷基或芳基，
X是O或S。

Description

本发明涉及二取代（喹啉-2-基-甲氧基）苯乙酸衍生物及其制备方法和药物用途。
已知3-（喹啉-2-基甲氧基）苯乙酸和2-[3-（喹啉-2-基-甲氧基）苯基]丙酸及其甲酯和乙酯具有抗炎和抗变应作用（参见EP-A  181，568）。
本发明提供通式（Ⅰ）的二取代（喹啉-2-基-甲氧基）苯乙酸衍生物及其盐，式（Ⅰ）为：
Figure 901071331_IMG6
式中
A，B，D，E，G，K和M可相同或不同，并代表氢，羟基，卤素，三氟甲基，三氟甲氧基，羧基，
代表含多至10个碳原子的直链或支链烷基，所述烷基可任意被羟基或卤素取代，
代表含多至10个碳原子的直链或支链烷氧基或烷氧羰基，或
代表含6至10个碳原子的芳基，该芳基可任意被卤素、硝基、氰基或含多至8个碳原子的直链或支链烷基或烷氧基取代，
R1代表含多至10个碳原子的直链或支链烷基，该烷基可任意被卤素或含有3至8个碳原子的环烷基取代，或
代表含3至8个碳原子的环烷基，所述环烷基可任意被卤素或含多至8个碳原子的直链或支链烷基取代，
R2代表氢或含多至10个碳原子的直链或支链烷基，或代表含6至10个碳原子的芳基，
R3代表氢或含多至10个碳原子的直链或支链烷基，或代表含6至10个碳原子的芳基，和
X代表氧或硫。
本发明范围中，优选的是生理上可接受的盐。二取代（喹啉-2-基-甲氧基）苯乙酸衍生物的生理上可接受的盐可以是本发明化合物与矿酸、羧酸或磺酸形成的盐。特别优选的盐是与下述酸形成的盐：例如，盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、乙酸、丙酸、乳酸、酒石酸、柠檬酸、富马酸、马来酸或苯甲酸。
此外，本发明范围的盐还包括单价金属盐（如碱金属盐）和铵盐。优选的是钠、钾和铵盐。
通式（Ⅰ）的优选化合物是下述化合物和其盐：
式中
A，B，D，E，G，K和M可相同或不同，并代表氢，氟，氯，三氟甲氧基或羧基，
代表含多至8个碳原子的直链或支链烷基，该烷基可任意被羟基、氟、氯或溴取代，
代表含多至8个碳原子的直链或支链烷氧基或烷氧羰基，或
代表苯基，该苯基可任意被氟、氯、溴、硝基、氰基或含多至6个碳原子的直链或支链烷基或烷氧基取代，
R1代表含多至8个碳原子的直链或支链烷基，该烷基可任意被氟、氯、溴、环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基取代，或
代表环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基，所述基团可任意被氟、氯、或含多至6个碳原子的直链或支链烷基取代，
R2代表氢或含多至8个碳原子的直链或支链烷基，或代表苯基，
R3代表氟，含多至8个碳原子的直链或支链烷基，或苯基，和
X代表氧或硫。
通式（Ⅰ）的特别优选的化合物是下述化合物及其盐：
式中
A，B，D，E，G，K和M可相同或不同，并代表氢，氟，氯，或含有多至6个碳原子的直链或支链烷基或烷氧基，
R1代表含多至6个碳原子的直链或支链烷基，该烷基可任意被氟、环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基取代，或
代表环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基，所述基团可任意被氟或含多至4个碳原子的直链或支链烷基取代，
R2代表氢，或代表含多至6个碳原子的直链或支链烷基，或代表苯基，
R3代表氢，或代表含多至6个碳原子的直链或支链烷基，和
X代表氧。
通式（Ⅰ）的最优选化合物是下述化合物，即苯基上的喹啉基甲氧基相对于取代乙酸基团处于4-位。
本发明还提供了通式（Ⅰ）化合物的制备方法，式（Ⅰ）为
Figure 901071331_IMG7
式中
A，B，D，E，G，K，M，R1，R2，R3和X的定义同前，
该方法的特征在于：
在惰性溶剂中，首先用通式（Ⅲ）和（Ⅲa）的Grignard化合物或有机金属化合物还原通式（Ⅱ）的酮基酯，然后裂解除去基团Y后，将产物转变成通式（Ⅰa）化合物，通式（Ⅱ）为
Figure 901071331_IMG8
式中
A，B，D，E，G，K和M的定义同前，
R4的定义与上述的R3相同，但不代表氢，
通式（Ⅲ）和（Ⅲa）为
式中
R1的定义同前，
n代表数字2或3，和
Y代表典型的Grignard基Z-W，其中，Z表示镁，钙或锌，W表示氯、溴或碘，或
代表锂，钠，镁，铝，钙或锌，
通式（Ⅰa）为
式中
A，B，D，E，G，K，M，R1，R2和R4的定义同前，
当X代表硫时，用惯用方法将式（Ⅰa）化合物与通式（Ⅳ）的硫醇反应，通式（Ⅳ）为
式中
R2的定义同前，
当要制备的化合物是酸时，将制得的酯于最后一步进行碱解。
上述方法可用反应式解释如下：
Figure 901071331_IMG10
Figure 901071331_IMG11
还原反应的适宜溶剂是在反应条件下不发生变化的常规有机溶剂，它们包括：优选的是醚类（如乙醚，二噁烷，四氢呋喃和乙二醇二甲醚），烃类（如苯，甲苯，二甲苯，己烷和环己烷或石油馏分），或二甲基甲酰胺。也可用上述溶剂的混合物，最好的是四氢呋喃和乙醚。
还原反应通常在-80℃至+30℃，最好在-40℃至+25℃下进行。
通常在常压下进行还原，也可在加压或减压（如0.5-5巴）下进行还原反应。
就Grignard反应而言，采用氯化铵水溶液，用常规方法除去基团Y（参见J.March，Advanced  Organic  Chemistry，Second  Edition  P.836）。
通式（Ⅲ）和（Ⅲa）化合物是已知化合物，可通过常规方法制得，参见下列文献：
cf.K.Nützel，Houben-Weyl，Methoden  der  organischen  Chemie  [Methods  of  Organic  Chemistry]，4th  edition，volume  13/2a，53  et  seq.（Thieme  Verlag，Stuttgart）1973;M.S.Kharash，O.Reinmuth，Grignard  Reactions  of  Nonmetallic  Compounds，Prentice  Hall，New  York，1974;Uhlman  Ⅻ，370;Houben-Weyl  ⅩⅢ/2a，289-302;R.I.Trust，R.E.Ireland，Org.Synth.53，116，（1973）;O.Grummitt，E.I.Becker，Org.Synth.Coll.Vol.Ⅳ，771（1963）;H.Adkins，W.Zartman，Org.Synth.Coll.Vol.Ⅱ，606（1943）.
通常每摩尔反应物采用1至3摩尔，最好是1.1摩尔的通式（Ⅲ）和（Ⅲa）的Grignard化合物或有机金属化合物。
在上述的一种惰性溶剂中，用已知方法（特别是Williamson合成法）和最好用相转移反应，引入硫醇基或巯基，参见下列文献：Synthesis  447，（1975）;J.Am.Chem.Soc.97，2345（1975）;J.Am.Chem.Soc.71，84（1949）;J.Chem.Soc.1694（1962）;Synthesis  818（1974）;及Synthesis  430（1974）.
通式（Ⅳ）的硫醇是已知化合物，可通过常规方法制备（参见Beilstein  6，8;6（3），1810，6，2，4）。
通式（Ⅱ）的酮基酯是新化合物，可用下法制备：将通式（Ⅴ）的化合物除去保护基T之后，于惰性溶剂中，必要时可在碱的存在下，用式（Ⅵ）的卤代甲基喹啉醚化，式（Ⅴ）为
Figure 901071331_IMG12
式中
R4和M的定义同前，
T代表典型的羟基保护基，如苄基或叔丁基，
式（Ⅵ）为
Figure 901071331_IMG13
式中
A，B，D，E，G和K的定义同前，和
V代表卤素。
用常规方法，例如在上述的惰性溶剂中，在碱的存在下，用氢气氢解苄基醚，将保护基从相应的醚分子中除去（参见：Th.Greene：“Protective  Groups  in  Organic  Synthesis”，J.Wiley  and  Sons，1981，New  York）。
醚化反应可在惰性有机溶剂中，必要时在碱的存在下实施。
醚化反应的溶剂可以是在反应条件下不发生变化的惰性有机溶剂，它们包括：优选的是醚类（如：二噁烷，四氢呋喃或乙醚），卤代烃类（如：二氯甲烷，氯仿，四氯化碳，1，2-二氯乙烷或三氯乙烯），烃类（如：苯，二甲苯，甲苯，己烷，环己烷或石油馏分），硝基甲烷，二甲基甲酰胺，乙腈，丙酮或六甲基磷酸三酰胺。也可用上述溶剂的混合物。
可用于醚化的碱是无机或有机碱。它们包括：优选的是碱金属氢氧化物（如：氢氧化钠或氢氧化钾），碱土金属氢氧化物（如：氢氧化钡），碱金属碳酸盐（如碳酸钠或碳酸钾），碱土金属碳酸盐（如：碳酸钙），有机胺类[三烷基（C1-6）胺]（如：三乙胺）或杂环化合物（如吡啶，甲基哌啶，哌啶或吗啉）。
也可采用碱金属（如钠）和其氢化物（如氢化钠）作为碱。
醚化反应通常在0℃至+150℃，最好在+10℃至+100℃下进行。
通常，醚化反应在常压下进行，然而，也可在减压或加压（如0.5-5巴）下进行。
每摩尔反应物一般采用0.5-5摩尔，最好是1-2摩尔卤化物。碱的用量按卤化物计，一般用0.5-5摩尔，最好用1-3摩尔。
通式（Ⅴ）化合物是已知化合物，可按常规方法制备（参见：Chem.Commun.1972，（11），668）。
通式（Ⅵ）化合物也是已知化合物，可按常规方法制备[参见：Chem.Ber.120，649（1987）]。
用常规方法进行羧酸酯的水解反应：于惰性溶剂中用惯用碱处理。
水解反应的适宜碱是常用的无机碱，它们包括：优选的是碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物（如氢氧化钠，氢氧化钾或氢氧化钡），碱金属碳酸盐（如碳酸钠，碳酸钾或碳酸氢钠）。最好用氢氧化钠或氢氧化钾。
水解反应的适宜溶剂是水或常用于水解的有机溶剂，它们包括：优选的是醇类（如：甲醇，乙醇，丙醇，异丙醇或丁醇），醚类（如：四氢呋喃或二噁烷），二甲基甲酰胺或二甲亚砜。最好采用醇类（如甲醇，乙醇，丙醇或异丙醇）。也可采用上述溶剂的混合物。
水解反应通常在0℃至+100℃，最好在+20℃至+80℃下进行。
一般在常压下进行水解反应，也可在碱压或加压（例如0.5-5巴）下进行水解反应。
水解中，碱的用量通常为：每用1摩尔酯采用1至3摩尔，优选采用1至1.5摩尔碱，最好采用反应物的摩尔量。
使人惊奇的是：通式（Ⅰ）化合物作为白三烯（Leucotriene）合成抑制剂具有很高的体外活性，口服后具有很强的体内作用。
本发明的二取代（喹啉-2-基-甲氧基）苯乙酸衍生物可用作药物的活性成分。这些物质在花生四烯酸的代谢中，特别是在5-酯氧合酶中充当酶反应的抑制剂。
因此，它们特别适用于下述疾病的治疗和预防：呼吸道疾病（如变应性/气喘，支气管炎，肺气肿，肺休克，肺动脉高血压），炎症/急性风湿病和水肿，血栓形成和血栓栓塞，局部缺血（外周，心脏和脑循环失调），心和脑梗塞，心律失调，胸绞痛和动脉硬化，皮肤移植，皮肤病（如：牛皮癣），皮炎（如湿疹），皮肤真菌感染，由细菌和转移引起的皮肤感染和用于胃肠道细胞保护。
本发明的二取代（喹啉-2-基-甲氧基）苯乙酸衍生物可用作人药和兽药。
按下法测定本发明化合物的药理作用数据：
按P.Borgeat等人的方法[参见Proc.Nat.Acad.Sci.76，2148-2152（1979）]，用反相HPLC测定：在给药和Ca离子载体后，具有多形核白细胞大鼠之白细胞（PMN）的白三烯B4（LTB4）的释放，以此作为对体外5-脂氧合酶抑制作用的测量。按J.M.Young等人的方法[参见：J.of Investigative Dermatology 82，367-371，（1984）]，用小鼠耳炎模型来显示本发明化合物的体内活性。
按公知的方法，采用惰性无毒的制药上适宜的赋形剂或溶剂，可将本发明的新的活性化合物转变成常用制剂：例如，片剂，胶囊，包衣片剂，丸剂，粒剂，气雾剂，糖浆，乳化液，混悬液和溶液。在每种剂型中，治疗活性化合物存在的浓度为约0.5-90%（重量），最好是10-70%（重量），也就是说存在的量应足以达到所述的剂量范围。
制剂按下法制备：例如，用溶剂和/或赋形剂扩散活性化合物，必要时可采用乳化剂和/或分散剂;当用水作为稀释剂时，必要时也可用有机溶剂作为辅助溶剂。
可提及的辅剂实例包括：水，无毒有机溶剂，如烃类（例如石油馏分），植物油（如花生/芝麻油），醇类（如乙醇或丙三醇）和二醇类（如丙二醇和聚乙二醇），固体赋形剂，例如天然岩石粉（如高岭土、矾土、滑石粉或白垩），合成岩石粉（如高分散硅酸和硅酸盐），糖（如蔗糖，乳糖和葡萄糖），乳化剂（如聚氧乙烯脂肪酸酯，聚氧乙烯脂肪醇醚，烷基磺酸盐和芳基磺酸盐），分散剂（例如：木素，亚硫酸废液，甲基纤维素，淀粉和聚乙烯吡咯烷酮）和润滑剂（如：硬脂酸镁，滑石粉，硬脂酸和十二烷基硫酸钠）。
按常规方式给药，优选的方式是口服或非肠道给药，更优选的是舌下或静脉给药。口服给药时，除了上述的赋形剂外，片剂当然还可含有添加剂（如柠檬酸钠，碳酸钙和磷酸二钙）及各种其它物质（如淀粉，最好是土豆淀粉，明胶等）。润滑剂（如硬脂酸镁，十二烷基磺酸钠和滑石粉）也可复合用于制片。在用于口服的水混悬液和/或酏剂中，除了上述的辅剂外，还可加入各种矫味剂或着色剂于活性化合物中。
当非肠道给药时，可采用适宜的液体赋形剂将活性化合物制备成溶液使用。
静脉给药时，已证明优选的给药量为约0.01-10mg/kg体重，最好为约0.01-5mg/kg体重，以达到药效。口服给药的剂量通常是约0.1-200mg/kg体重，最好是1-100mg/kg体重。
然而，有时也可偏离上述的剂量范围，这要取决于体重，给药途径，个体对药物的反应，药物剂型，服药次数和间隔时间等因素。因而，有时给药量小于上述的最小剂量足够，而在另一些情况下必须超过上述剂量的最高限量。当相当大量给药时，最好在一天中分成数次给药。
制备实施例
实施例1（式Ⅱ）
4-（喹啉-2-基-甲氧基）苯基乙醛酸甲酯
Figure 901071331_IMG14
将35g（194mmol）4-羟基苯基乙醛酸甲酯（Reg.No.38  250-16-7），34.5g（194mmol）氯甲基喹啉盐酸盐（Aidrich）和53.7g（388mmol）碳酸钾于150ml二甲基甲酰胺中50℃下搅拌20小时，冷却至25℃，加入250ml水，抽滤出产物，干燥，于甲醇中重结晶。
产率：45g（72%理论值）
熔点：105-108℃（甲醇）。
实施例1（式Ⅰ化合物）
2-[4-喹啉-2-基-甲氧基）苯基]-2-环戊基羟基乙酸甲酯
a）Grignard溶液
将0.8g（33mmol）镁屑放于50ml乙醚中，在惰性气体下滴入4.9g（33mmol）环戊基溴，保持反应溶液沸腾，滴完后加热回流1小时。
b）在惰性气体存在下将9.6g（30mmol）4-（喹啉-2-基-甲氧基）苯基乙醛酸甲酯溶于50ml四氢呋喃中，冷却至0℃，于0℃将制备的环戊基溴化镁溶液滴入。加热至25℃，搅拌15小时，反应混合物倒于冰水中，用氯化铵酸化，乙酸乙酯提取，用硫酸钠干燥有机相，用旋转蒸发器蒸发，粗产物于硅胶60上层析，环己烷/乙酸乙酯（3∶1）洗脱。
产率：3g（25.5%理论值）
m.p.：75-77℃（乙醇）。
实施例2
2-[4-（喹啉-2-基-甲氧基）苯基]-2-环戊基羟基乙酸
将1.1g（2.8mmol）实施例1制得的化合物溶于30ml甲醇和10ml  2N氢氧化钠溶液中，于25℃搅拌。加入10ml  2N盐酸后浓缩该混合物，残留物溶于水，用乙酸乙酯提取，用硫酸钠干燥后，浓缩，用异丙醚研磨得产物。
产率：750mg（71%理论值）
m.p.：173-175℃（甲醇）。
实施例3
2-[4-（喹啉-2-基-甲氧基）苯基]-2-环己基羟基乙酸甲酯
按实施例1所述方法，将16.1g（50mmol）4-（喹啉-2-基-甲氧基）苯基乙醛酸甲酯与100mmol环己基溴化镁反应。
产率：9.6g（47%理论值）
m.p.：126-128℃（乙醇）。
实施例4
2-[4-（喹啉-2-基-甲氧基）苯基]-2-环庚基羟基乙酸甲酯
按实施例1所述方法，将16.1g（50mmol）4-（喹啉-2-基-甲氧基）苯基乙醛酸甲酯与100mmol环庚基溴化镁反应。
m.p.：102-103℃（乙醇）
产率：9.7g（46%理论值）
实施例5
2-[4-（喹啉-2-基-甲氧基）苯基]-2-环己基羟基乙酸
按类似于实施例2的方法，水解4.05g（10mmol）2-[4-（喹啉-2-基-甲氧基）苯基]-2-环己基羟基乙酸甲酯。
m.p.：192-193℃（乙醇）。
收率：2.6g（70%理论值）
实施例6
2-[4-（喹啉-2-基-甲氧基）苯基]-2-环庚基羟基乙酸
按类似于实施例2的方法水解3g（7.1mmol）2-[4-（喹啉-2-基-甲氧基）苯基]-2-环庚基-羟基乙酸甲酯。
m.p.：187-188℃（乙醇）。
收率：2g（69.5%理论值）

Claims (10)

1、通式(Ⅰ)的二取代(喹啉-2-基-甲氧基)苯乙酸衍生物及其盐，式(Ⅰ)如下
Figure 901071331_IMG2
式中
A，B，D，E，G，K和M可相同或不同，并代表氢，羟基，卤素，三氟甲基，三氟甲氧基，羧基，
代表含多至10个碳原子的直链或支链烷基，所述烷基可任意被羟基或卤素取代，
代表含多至10个碳原子的直链或支链烷氧基或烷氧羰基，或
代表含6至10个碳原子的芳基，该芳基可任意被卤素、硝基、氰基或含多至8个碳原子的直链或支链烷基或烷氧基取代，
R1代表含多至10个碳原子的直链或支链烷基，该烷基可任意被卤素或含有1至8个碳原子的环烷基取代，或
代表含3至8个碳原子的环烷基，所述环烷基可任意被卤素或含多至8个碳原子的直链或支链烷基取代，
R2代表氢或含多至10个碳原子的直链或支链烷基，或代表含6至10个碳原子的芳基，
R3代表氢或含多至10个碳原子的直链或支链烷基，或代表含6至10个碳原子的芳基，和X代表氧或硫。
2、按权利要求1的式（Ⅰ）的二取代（喹啉-2-基-甲氧基）苯乙酸衍生物及其盐，其中
A，B，D，E，G，K和M可相同或不同，并代表氢，氟，氯，三氟甲氧基或羧基，
代表含多至8个碳原子的直链或支链烷基，该烷基可任意被羟基、氟、氯或溴取代，
代表含多至8个碳原子的直链或支链烷氧基或烷氧羰基，或
代表苯基，该苯基可任意被氟、氯、溴、硝基、氰基或含多至6个碳原子的直链或支链烷基或烷氧基取代，
R1代表含多至8个碳原子的直链或支链烷基，该烷基可任意被氟、氯、溴、环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基取代，或
代表环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基，所述基团可任意被氟、氯、或含多至6个碳原子的直链或支链烷基取代，
R2代表氢或含多至8个碳原子的直链或支链烷基，或代表苯基，
R3代表氢，含多至8个碳原子的直链或支链烷基，或苯基，和
X代表氧或硫。
3、按权利要求1的式（Ⅰ）的二取代（喹啉-2-基-甲氧基）苯基乙酸衍生物及其盐，其中
A，B，D，E，G，K和M可相同或不同，并代表氢，氟，氯，或含有多至6个碳原子的直链或支链烷基或烷氧基，
R1代表含多至6个碳原子的直链或支链烷基，该烷基可任意被氟、环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基取代，或
代表环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基，所述基团可任意被氟或含多至4个碳原子的直链或支链烷基取代，
R2代表氢，或代表含多至6个碳原子的直链或支链烷基，或代表苯基，
R3代表氢，或代表含多至6个碳原子的直链或支链烷基，和X代表氧。
4、将权利要求1的二取代（喹啉-2-基-甲氧基）苯乙酸衍生物用于治疗疾病。
5、制备通式（Ⅰ）的二取代（喹啉-2-基-甲氧基）苯乙酸衍生物及其盐的方法，式（Ⅰ）如下
Figure 901071331_IMG3
式中
A，B，D，E，G，K和M可相同或不同，并代表氢，羟基，卤素，三氟甲基，三氟甲氧基，羧基，
代表含多至10个碳原子的直链或支链烷基，所述烷基可任意被羟基或卤素取代，
代表含多至10个碳原子的直链或支链烷氧基或烷氧羰基，或
代表含6至10个碳原子的芳基，该芳基可任意被卤素、硝基、氰基或含多至8个碳原子的直链或支链烷基或烷氧基取代，
R1代表含多至10个碳原子的直链或支链烷基，该烷基可任意被卤素或含有3至8个碳原子的环烷基取代，或
代表含3至8个碳原子的环烷基，所述环烷基可任意被卤素或含多至8个碳原子的直链或支链烷基取代，
R2代表氢或含多至10个碳原子的直链或支链烷基，或代表含6至10个碳原子的芳基，
R3代表氢或含多至10个碳原子的直链或支链烷基，或代表含6至10个碳原子的芳基，和
X代表氧或硫;
该方法的特征在于：
在惰性溶剂中，首先用通式（Ⅲ）和（Ⅲa）的Grignard化合物或有机金属化合物还原通式（Ⅱ）的酮基酯，然后裂解除去基团Y后，将产物转变成通式（Ⅰa）化合物，通式（Ⅱ）为
式中
A，B，D，E，G，K和M的定义同前，
R4的定义与上述的R3相同，但不代表氢，
通式（Ⅲ）和（Ⅲa）为
式中
R′的定义同前，
n代表数字2或3，和
Y代表典型的Grignard基Z-W，其中，Z表示镁，钙或锌，W表示氯、溴或碘，或
代表锂，钠，镁，铝，钙或锌，
通式（Ⅰa）为
Figure 901071331_IMG5
式中
A，B，D，E，G，K，M，R′，R2和R4的定义同前，
当X代表硫时，用惯用方法将式（Ⅰa）化合物与通式（Ⅳ）的硫醇反应，通式（Ⅳ）为
式中
R2的定义同前，
当要制备的化合物是酸时，将制得的酯于最后一步进行碱解。
6、含有权利要求1的二取代（喹啉-2-基-甲氧基）苯乙酸衍生物的药物。
7、制备权利要求6的药物的方法，其特征在于：将权利要求1的二取代（喹啉-2-基-甲氧基）苯乙酸衍生物制备成适宜的给药形式，必要时可借助常规的赋形剂和辅剂。
8、权利要求1的二取代（喹啉-2-基-甲氧基）苯乙酸衍生物用于制备药物。
9、权利要求1的二取代（喹啉-2-基-甲氧基）苯乙酸衍生物用于制备脂氧合酶抑制剂。
10、权利要求1的二取代（喹啉-2-基甲氧基）苯乙酸衍生物用于治疗疾病。
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