JPH0390063A - 二置換された（キノリン―２―イル―メトキシ）フエニル酢酸誘導体 - Google Patents

二置換された（キノリン―２―イル―メトキシ）フエニル酢酸誘導体

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JPH0390063A
JPH0390063A JP2218261A JP21826190A JPH0390063A JP H0390063 A JPH0390063 A JP H0390063A JP 2218261 A JP2218261 A JP 2218261A JP 21826190 A JP21826190 A JP 21826190A JP H0390063 A JPH0390063 A JP H0390063A
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クラウス・モールス
Siegfried Raddatz
ジークフリート・ラダツツ
Romanis Fruchtmann
ロマニス・フルフトマン
Christian Kohlsdorfer
クリスチヤン・コールスドルフアー
Reiner Mueller-Peddinghaus
ライナー・ミユラー―ペデイングハウス
Pia Theisen-Popp
ピア・タイゼン―ポツプ
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は二置換された（キノリン−２−イル−メトキシ
）フェニル酢酸誘導体、その製造方法及び薬剤における
その使用に関する。
３−（キノリン−２−イル−メトキシ）７エ二ル酢酸及
び２−［３−（キノリン−２−イル−メトキシ）フェニ
ル１プロピオン酸並びにそのメチル及びエチルエステル
が抗炎症及び抗アレルギー作用を有することは公知であ
る［ヨーロッパ特許出願第Ａ１８１．５６８号参照］。
−軟式 式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｋ及びＭは同一もしくは相
異なり、且つ水素、ヒドロキシル、ハロゲン、トリフル
オロメチル、トリフルオロメトキシまにはカルボキシル 随時ヒドロキシルまたはハロゲンで置換されていてもよ
い、炭素原子１０個までを有する直鎖状もしくは分枝鎖
状のアルキルを表わすか、炭素原子１０個までを有する
直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシまたはアルコキシ
カルボニルを表わすか、或いは随時ハロゲン、ニトロ、
シアンまたは炭素原子８個までを有するアルコキシの直
鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルで置換されていてもよ
い炭素原子６〜ｌＯ個を有するアリールを表わし、 Ｒ１は随時ハロゲンまたは炭素原子３〜８個を有するシ
クロアルキルで置換されていてもよい炭素原子ＩＯ個ま
でを有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを表わす
か、或いは随時ハロゲンまたは炭素原子８個までを有す
る直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルで置換されていて
もよい炭素原子３〜８個を有するシクロアルキルを表わ
し、 Ｒ２は水素または炭素原子１０個までを有する直鎖状も
しくは分枝鎖状のアルキルを表わすか、或いは炭素原子
６〜１０個を有するアリールを表わし、 Ｒ３は水素または炭素原子１０個までを有する直鎖状も
しくは分枝鎖状のアルキルを表わすか、或いは炭素原子
６〜１０個を有するアリールを表わし、そして Ｘは酸素または硫黄を表わす、 の二置換された（キノリン−２−イル−メトキン）フェ
ニル酢酸誘導体及びその塩が見い出された。
本発明に関連して生理学的に許容し得る塩が好ましい。
二置換されｔ；（キノリン−２−イル−メトキシ）フェ
ニル酢酸誘導体の生理学的に許容し得る塩は本発明によ
る物質と鉱酸、カルボン酸またはスルホン酸との塩であ
り得る。
殊に好適な塩には例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン
酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンス
ルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸
、酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、クエン酸、フマ
ール酸、マレイン酸または安息香酸とのものがある。
更に本発明に関係する塩には一価の金属例えばアルカリ
金属の塩及びアンモニウム塩がある。ナリトウム、カリ
ウム及びアンモニウム塩が好ましい。
好適な一般式（１）の化合物はＡ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｋ
及びＭが同一もしくは相異なり、且つ水素、フッ素、塩
素、トリフルオロメトキシまたはカルボキシルを表わす
か、随時ヒドロキシル、フッ素、塩素または臭素で置換
されていてもよい炭素原子８個までを有する直鎖状もし
くは分枝鎖状のアルキルを表わすか、炭素原子８個まで
を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシまたはア
ルコキシカルボニルを表わすか、或いは随時フッ素、塩
素、臭素、ニトロ、シアノ或いは炭素原子６個までを有
する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルまｔ二ハアルコ
キシで置換されていてもよいフェニルを表わし、Ｒ１が
随時フッ素、塩素、臭素、シクロプロピル、シクロブチ
ル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプ
チルで置換されていてもよい、炭素原子８個までを有す
る直鎖状もしくは分校鎖状のアルキルを表わすか、或い
は随時フッ素、塩素または炭素原子を６個までを有する
直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルで置換されていても
よいシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、
シクロヘキシルまたはシクロへブチルを表わし、Ｒ２が
水素または炭素原子８個までを有する直鎖状もしくは分
枝鎖状のアルキルを表わすか、或いはフェニルを表わし
、Ｒ３が水素、炭素原子８個までを有する直鎖状もしく
は分枝鎖状のアルキルまｔ；はフェニルを表わし、モし
てＸが酸素または硫黄を表わす、上記］に記載の式の二
置換された（キノリン−２−イル−メトキシ）フェニル
酢酸誘導体及びその塩である。
殊に好適な一般式（１）の化合物はＡ、Ｂ、Ｄ。
Ｅ、Ｇ、Ｋ及びＭが同一もしくは相異なり、且つ水素、
フッ素、塩素或いは炭素原子６ＷＡまでを有する直鎖状
もしくは分枝鎖状のアルキルまたアルコキシを表わし　
Ｒ１が随時フッ素、シクロプロピル、シクロブチル、シ
クロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルで
置換されていてもよい、炭素原子６個までを有する直鎖
状もしくは分子鎖状のアルキルを表わすか、或いは随時
フッ素または炭素原子を４個までを有する直鎖状もしく
は分枝鎖状のアルキルで置換されていてもよいシクロプ
ロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシ
ルまたはシクロヘプチルを表わし、Ｒ２が水素を表わす
か、炭素原子６個までを有する直鎖状もしくは分枝鎖状
のアルキルを表わすか、或いはフェニルを表わし、Ｒ３
が水素を表わすか、或いは炭素原子を６個までを有する
直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを表わし、そしてＸ
が酸素を表わす、上記ｌに記載の式の二置換された（キ
ノリン−２−イル−メトキシ）フェニル酢酸誘導体及び
その塩である。
特に好適な一般式（Ｉ）の化合物はフェニル上のキノリ
ルメトキシ基が置換された酢酸基に対して４−位置にあ
るものである。
また本発明による一般式（Ｉ） 式中、Ａ、Ｂ’、Ｄ、Ｅ、Ｇ、に、Ｍ、ＲＲ２、Ｒ３及
びＸは上記の意味を有する、の化合物を製造する際に、
−軟式（ｎ）式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、ＥｌＧ、Ｋ及びＭは上
記の意味を有し、そして Ｒ４は上記のＲ３の意味を有するが、水素を表わさない
、 のケトエステルを最初に不活性溶媒中にて一般式％式％
（） （） 式中、Ｒ１は上記の意味を有し、 ｎは２または３の数を表わし、そして Ｙは代表的なグリニヤール基ｚ−Ｗを表わし、ここにＺ
はマグネシウム、カドミニウムまたよ亜鉛を表わし、モ
してＷは塩素、臭素またはヨウ素を表わすか、或いはＹ
はリチウム、ナトリウム、マグネシウム、アルミニウム
、カドミニウムまたは亜鉛を表わす、 のグリニヤールまたは有機金属化合物で還元し、続いて
生成物を基Ｙを離脱させることにより一般式（Ｉａ） 式中、Ａ、ＢｌＤ、Ｅ、ＧＳＫ、Ｍ、Ｒ’Ｒ２及びＲ４
は上記の意味を有する、 の化合物に転化し、Ｘが硫黄を表わす場合は式（Ｉａ）
の化合物を常法により一般式（ＩＶ）Ｒ５−Ｒ”　　　
　　（ＩＶ） 式中、Ｒ２は上記の意味を有する、 のチオールと反応させ、そして酸の場合にはエステルを
最後の工程でアルカリで加水分解するとを特徴とする、
−軟式（Ｉ）の化合物の製造方法が見い出されｔ；。
水洗は次式により説明し得る： 還元に適する溶媒は反応条件下で変化しない通常の有機
溶媒である。これらのものには好ましくはエーテル例え
ばジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン
及びグリコールジメチルエーテル、または炭化水素例え
ばベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン及びシクロ
ヘキサン、石油フラクションまたはジメチルホルムアミ
ドが含まれる。また上記溶媒の混合物を用いることがで
きる。
テトラヒドロフラン及びジエチルエーテルが好ましい。
還元は一般に一８０〜３０℃、好ましくは一４０〜２５
℃の温度範囲で行う。
還元は一般に常圧下で行う。しかしながらまた、水沫は
昇圧または減圧下（例えば０．５〜５バールの範囲）で
行うこともできる。
基Ｙは塩化アンモニウム水溶液を用いて、グリニヤール
反応に通常である方法により離脱する［Ｊ、マーチ（Ｍ
ａｒｃｈ）　、アドバンスト・オーガニック・ケミスト
リー（Ａ　ｄｖａｎｃｅｄ　　Ｏｒｇａｎｉｃ　　Ｃｈ
ｅｍｉｄｔｒｙ）　、第２版８３６頁参照］。
−軟式（［［）及び（Ｄｌａ）の化合物はそれ自体公知
であるか、または常法により製造し得る［有機化学の方
法（Ｍｅｔｈｏｄｓ　　ｏｆ　　Ｏｒｇａｎｉｃ　　Ｃ
ｈｅｍｉｓｔｒｙ）　、第４版、Ｍ　ｌ　３　／　２　
ａ巻、５３頁以下、チーメ・ベルラグ（Ｔｈｉｅｍｅ　
　ｖａｒｌａｇ）　、シュッッツガルト１９７３；Ｍ、
Ｓ、カラシュ（Ｋ　ａｒａｓｈ）、Ｏ，レインムス（Ｒ
ｅｉｎｍｕｔｈ）　、非金属化合物のグリニヤール反応
（Ｇ　ｒｉｇｎａｒｄ　　Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ　　。
ｆ　　Ｎｏｎｍｅｔａｌｌｉｃ　　Ｃｏｐｏｕｎｄｓ）
　、プレンティス・ホール（Ｐ　ｒｅｎｔｉｃｅ　　Ｈ
ａｌｌ）　、ニューヨーク、１９７４；ウルマン（Ｕ　
ｌｌｍａｎ）　ＸＩ［、３７０；ポーペルーウニイル（
Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ）　Ｘ１ｌｌ／　２ａ。
２８９〜３０２；Ｒ，１，トラスト（Ｔ　ｒｕｓｔ）、
Ｒ，Ｅ、インランド（Ｉ　ｒｅｌａｎｄ）　、Ｏｒｇ、
　５ｙｎｔｈ。
５３．１１６．（１９７３）；Ｏ，グルミツト（Ｇｒｕ
ｍｍｉＬｔ）　、Ｅ　、　　Ｉ　、ベラカー（Ｂ　ｅｃ
ｋｅｒ）　、Ｏｒｇ。
Ｓ　ｙｎｔｈ、　Ｃｏｌｌ、第■巻、７７１　（１９６
３）；Ｈ，アドキンス（Ａ　ｄｋ　１ｎｓ）　％　Ｗ　
、ザートマン（Ｚａｒｔｏａｎ）　、Ｏｒｇ、　５ｙｎ
ｔｈ、　Ｇｏ、１１．第■巻、６０６（１９４３）参照
］。
一般に、反応対１モル当り１〜３モル、好ましくは１．
１モルの一般式（Ｉ［［）及び（Ｉ［Ｉａ）のグリニヤ
ール化合物または有機金属化合物を用いる。
チオロまたはメルカプト基をそれ自体公知である方法で
［ウイルアムソン（Ｗ　ｉ　ｌ　ｌ　ｉａｍｓｏｎ）合
成］上記不活性溶媒の１つの中で、そして好ましくは相
間移動反応において導入する［シンセシス（Ｓｙｎｔｈ
ｅｓｉｓ）　４４７、（１９７５）；　Ｊ、Ａ＋ｎ、ｃ
ｈｅｍ、　Ｓｏｃ、　９７．２３４５　（１９７５）；
Ｊ、Ａｒｅ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、　７１．８４　（
１９４９）　；　Ｊ。
Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、１６９４　（１９６２）；シンセシ
ス８１８　（１９７４）；及びシンセシス４３０　（１
９７４）参照］。
一般式（■）のチオールはそれ自体公知であるか、また
は常法により製造し得る（パイスタイル６．８．６（３
）、１８１０，６．２．４）。
−軟式（ｎ）のケトエステルは新規であり、そして−軟
式（Ｖ） て Ｔは代表的なヒドロキシル保護基例えばベンジルまたは
ｔ−ブチルを表わす、 の化合物を不活性溶媒中にて、適当ならば塩基の存在下
で、保護基Ｔの離脱後に式（Ｖｌ）式中、ＡＳＢ、Ｄ、
Ｅ、Ｇ及びＫは上記の意味を有し、そして ■はハロゲノを表わす、 のハロゲノメチルキノリンでエーテル化することにより
製造し得る。
保護基は常法により、例えば上記の不活性溶媒中にて触
媒の存在下で水素ガスを用いるペンジルエーテルの水添
開裂により対応するエーテルから除去する［またＴｈ、
グリーン（Ｇ　ｒｅｓｎｅ）　　：　　ｒ有機合成にお
ける保護基（Ｐ　ｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　　Ｇ　ｒｏｕｐ
ｓｉｎ　　Ｏｒｇａｎｉｃ　　５ｙｎｔｈｅｓｉｓ）　
Ｊ　、Ｊ　、ウィリー＆サンズ（Ｗｉｌｌｙ　　＆　　
５ｏｎｓ）、１９８１．ニューヨーク参照１゜ エーテル化は不活性有機溶媒中にて適当ならば塩基の存
在下で行い得る。
エーテル化に対する溶媒は反応条件下で変化し々い不活
性有機溶媒であり得る。これらのものは好ましくはエー
テル例えばジオキサン、テトラヒドロフランまたはジエ
チルエーテル、ハロゲン化された炭化水素例えば塩化メ
チレン、クロロホルム、四塩化炭素、ｌ、２−ジクロロ
エタンまたはトリクロロエチレン、炭化水素、例えばベ
ンゼン、キシレン、トルエン、ヘキサン、シクロヘキサ
ンまたは石油フラクション、ニトロメタン、ジメチルホ
ルムアミド はヘキサメチルリン酸トリアミドが含まれる。また溶媒
の混合物を用いることもできる。
エーテル化に使用し得る塩基は無機または有機塩基であ
る。これらのものには好ましくはアルカリ金属水酸化物
例えば水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム、アルカ
リ土金属水酸化物例えば水酸化バリウム、アルカリ金属
炭酸塩例えば炭酸ナトリウムまｌ；は炭酸カリウム、ア
ルカリ土金属炭酸塩例えば炭酸カルシウム、或いは有機
アミン［トリアルキル（ｃ＋”ｃａ）アミン１例えばト
リエチルアミンまたは複素環式化合物例えばピリジン、
メチルピペリジン、ピペリジンまたはモルホリンが含ま
れる。
また塩基どしてアルカリ金属例えばナトリウム及びその
水素化物例えば水素化ナトリウムを用いることができる
。
エーテル化は一般に０〜１５０℃、好ましくは１０〜１
　０　０　’Ｏの温度範囲で行う。
エーテル化は一般に常圧下で行う。しかしながらまた、
水沫を減圧または昇圧下（例えばＯ−５〜５バールの範
囲）で行うこともできる。
一般に、反応体１モル当り０．５〜５、好ましくは１〜
２モルのハロゲン化物を用いる。塩基は一般にハロゲン
化物をベースとして０．５〜５モル、好ましくは１〜３
モルの量で用いる。
−軟式（Ｖ）の化合物は公知であるか、または常法によ
り製造し得る（Ｃｈｅｍ．　Ｃｏｍｍｕｎ．　　ｌ　９
　７２、（１１）、６６８参照）６ 一般式（Ｖｌ）の化合物は同様に公知であるか、または
常法により製造し得る［Ｃｈｅｍ．　Ｂｅｒ．　　１２
０、６４９　（１９８７）］。
カルボン酸エステルの加水分解は常法によりエステルを
不活性溶媒中にて通常の塩基で処理することにより行う
。
加水分解に適する塩基は通常の無機塩基である。
これらのものには好ましくはアルカリ金属水酸化物また
はアルカリ土金属水酸化物例えば水酸化ナトリウム、水
酸化カリウムもしくは水酸化バリウム、またはアルカリ
金属炭酸塩例えば炭酸ナトリウムもしくは炭酸カリウム
または炭酸水素ナトリウムが含まれる。水酸化ナトリウ
ムまたは水酸化カリウムを殊に好適に用いる。
加水分解に適する溶媒は水または加水分解に通常の有機
溶媒である。これらのものには好ましくハアルコール例
えばメタノール、エタノール、プロパツール、イソプロ
パツールもしくはブタノール、またはエーテル例えばテ
トラヒドロフランもしくはジオキサン或いはジメチルホ
ルムアミドまたはジメチルスルホキシドが含まれる。ア
ルコール例Ｌ　Ｉｆメタノール、エタノール、プロパツ
ールまたはイソプロパツールを殊に好適に用いる。また
上記溶媒の混合物を用いることができる。
加水分解は一般に０〜ｌＯＯ℃、好ましくは２０〜８０
°Ｃの温度範囲で行う。
加水分解は一般に常圧下で行う。しかしながらまた、加
水分解を減圧または昇圧下（例えば０。
５〜５バール）で行うこともできる。
加水分解を行う際に塩基は一般にエステル１モル当り１
〜３モル、好ましくはｌ　−　１　、５モルの量で用い
る。等モル量の反応体を殊に好適１こ用いる。
驚くべきことに、−軟式（Ｉ）の化合物はロイコトリエ
ン合成阻害剤としての高い試験管内活性及び経口投与に
続いての有効な生体内作用を示す。
本発明による二置換された（キノリン−２−イル−メト
キシ）フェニル酢酸誘導体は薬剤における活性化合物と
して使用し得る。本物質は殊に５−リポキシゲナーゼに
おいて、アラキドン酸代謝に関連する酵素反応の阻害剤
として作用し得る。
かくしてこれらのものは呼吸器の病気例えばアレルギー
／喘息、気管支炎、気腫、ショック肺、粘性高血圧症、
炎症／リューマチ及び水腫、血栓及び血栓塞栓症、虚血
（抹消、冠状及び脳循環障害）、冠状及び脳梗塞、不整
脈、狭心症、組織移植における動脈硬化症、皮膚病例え
ば乾慶、皮膚炎例えば湿疹、皮膚糸状菌症、バクテリア
及び転移による皮膚の感染の治療及び予防、並びに消火
器における細胞保護に好適に適している。
本発明による、二置換された（キノリン−２−イル−メ
トキシ）フェニル酢酸誘導体は医学及び獣医学の両方に
おいて使用し得る。
本発明による物質の薬理学的作用のデータは次の方法に
より測定される： ポルギート（Ｂｏｒｇｅａｔ）　、Ｐ、ら、Ｐｒｏｃ、
　Ｎａｔ、　Ａｃａｄ、　Ｓｃｉ、　７６．２１４８〜
２１５２　（１９７９）の方法に従う逆相ＨＰＬＣによ
る、本物質及びＣａイオノフオアの添加に続いての多形
核のラット白血球（ＰＭＮ）上のロイコトリエンＢ、（
ＬＴＢ、）の放出を５−リポキシゲナーゼ阻害の尺度と
して測定した。化合物の生体内活性をヤング（Ｙｏｕｎ
ｇ）　、Ｊ　０Ｍ−ら、Ｊ　、　ｏｒ　　Ｉ　ｎｖｅｓ
ｔｉｇａｔｉｖｅ　　Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ　　８２
．３６７−３７１゜（１９８４）の方法に従ってマウス
の耳の炎症モデルを用いて示した。
新規な活性化合物はそれ自体公知である方法により、不
活性で、無毒の製薬学的に適する賦形剤または溶媒を用
いて通常の調製物例えば錠剤、カプセル、糖衣穴、乳剤
、顆粒、エアロゾル、シロップ、乳剤、懸濁剤及び溶剤
に転化し得る。ここに治療的に活性な化合物は各々の場
合に約０．５〜９０重量％、好ましくは１０〜７０重量
％の濃度で、即ち上記の投薬範囲を達成させるに十分な
量で調製物性に存在すべきである。
本調製物は例えば適当ならば乳化剤及び／または分散剤
を用いて、活性化合物を溶媒及び／または賦形剤で増量
することにより製造され、そして希釈剤として水を用い
る場合、適当ならば補助溶媒として有機溶媒を用いるこ
とができる。
挙げ得る補助剤の例には次のものがある：水、無毒の有
機溶媒例えばパラフィン（例えば石油フラクション）、
植物油（例えば落花生／ゴマ油）、アルコール（例えば
エタノール及びグリセリン）及びグリコール（例えばプ
ロピレングリコール及びポリエチレングコリール）、固
体賦形剤例えば天然岩石粉末（例えばカオリン、アルミ
ナ、タルク及びチョーク）、合成岩石粉末（例えば高度
に分散されたシリカ及びシリケート）、糖（例えばショ
糖、ラクトース及びグルコース）、乳化剤（例えばポリ
オキシエチレン脂肪族エステル、ポリオキシエチレン脂
肪アルコールエーテル、アルキルスルホネート及びアリ
ールスルホネート）、分散剤（例えばリグニン、亜硫酸
廃液、メチルセルロース、でん粉及びポリビニルピロリ
ドン）並びに潤滑剤（例えばステアリン酸マグネシウム
、タルク、ステアリン酸及びラウリル硫酸ナトリウム）
。
投与は常法により、好ましくは経口または非経的に、殊
に舌下または静脈内で行い得る。経口使用の場合、勿論
また錠剤は上記の賦形剤に加えて添加剤例えばクエン酸
ナトリウム、炭酸カルシウム及びリン酸二カルシウムを
種々の追加の物質例えば好ましくはジャガイモでん粉、
ゼラチンなどと共に含有し得る。更に錠剤成形のために
潤滑剤例えばステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸
ナトリウム及びタルクを共使用することができる。
経口使用に対する水性懸濁液及び／またはエレキシルの
場合、上記の補助剤に加えて種々の芳香改善剤または染
料を活性化合物に加え得る。
非経口使用の場合、適当な液体賦形剤を用いて、活性化
合物の溶液を使用し得る。
一般に、静脈内投与の場合に有効な結果を達成するため
に、０．０１−１０　ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．０
１〜５ｍｇ／ｋｇ体重の量を投与することか有利である
ことが分った。経口投与の場合、投薬ｆｉバ一般に約０
．１〜２００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは１”　１００ｍｇ
／ｋｇ体重である。
それにもかかわらず、時には上記の投薬量からはずれる
必要があり、殊にそのことは処置を受ける人間または動
物の性質及び体重、処置に対する個々の反応、活性成分
を投与する調製物のタイプ及び投与方法、並びに病気の
進行時点または投与間隔に依存する。かくして成る場合
には上記の最少投与薬量より少ない量を用いて十分であ
り、方他の場合には所望の皮果を得るために上記の上限
を越えなければならない場合も起こるであろう。
多量に投与する場合には、１日に数回に分けて投与する
ことが有利である。
製造実施例 実施例Ｉ（式■） メチル４−（キノリン−２−イル−メトキシ）７エ二ル
グリオキシレート メチル４−ヒドロキシフェニルグリオキンレート　（Ｒ
ｅｇ、　　Ｎｏ、　　３８　　　２５０−１６−７）　
　３５ｇ（１９４ミリモル）、クロロメチルキノリン塩
酸塩（Ａ（ｌｄｒｉｃｈ）　３４．５　ｇ　（１９４ミ
リモル）及び炭酸カリウム５３．７ｇ（３８８ミリモル
）をジメチルホルムアミド中にて５０’Ｃ！で２０時間
撹拌した。２５℃に冷却後、水２５０ｍ＋２を加え、生
成物を吸引濾過し、乾燥し、そしてメタノールから再結
晶した。
収量：４５ｇ（理論値の７２％） 融点：４０５〜１０８°Ｃ（メタノール）実施例１（−
軟式Ｉの化合物） ２−　［４−（キノリン−２−イル−メトキシ）フェニ
ル１−２−シクロペンチルヒドロキシ酢酸メチルエステ
ル ａ）グリニヤール溶液 臭化シクロペンチル４．９ｇ（３３ミリモル）を不活性
ガス下にてジエチルエーテル５０＋ｔ１２中で反応溶液
が沸騰するようにマグネシウムぐず０．８ｇ（３３ミリ
モル）に滴下しながら加えた。次に混合物を還流下で１
時間加熱した。
ｂ）４−（キノリン−２−イル−メトキシ）フェニルグ
リオキシ酢酸メチルエステル９．６ｇ（３０ミリモル）
を不活性ガス下にてテトラヒドロ７ラン５０ｍＱに溶解
し、そして溶液をＯｏＣに冷却した。Ｒ製した臭化シク
ロペンチルマグネシウム溶液を０°Ｃで滴下しながら加
えた。２５℃に加熱後、反応混合物を１５時間撹拌した
。このものを氷−水上に注ぎ、塩化アンモニウムで酸性
にし、そして酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸ナト
リウムテ乾燥し、ロータリーエバポレータ上で蒸発し、
そして粗製生成物をシクロヘキサン／酢酸エチル（３：
　ｌ）を用いてシリカゲル６０上でクロマトグラフにか
けた。
収量：３ｇ（理論値の２５．５％） 融点ニア５−７７℃（エタノール） 実施例２ エニル］〜２−シクロペンチルーヒドロキシ酢酸Ｏ２Ｈ 実施例からの化合物１．１ｇ（２，８ミリモル）をメタ
ノール３０ｍ（２及び２規定水酸化ナトリウム溶液１０
ｍ１：を中にて２５°Ｃで撹拌した。２規定塩酸１０ｍ
Ｑの添加後、残渣を水中に取り入れ、そして混合物を酢
酸エチルで抽出した。硫酸ナトリウム上で乾燥し、混合
物を濃縮し、モして残渣をジイソブロビルエーテルで砕
解した。
収ｉニア５０ｍｇ（理論値の７１％） 融点：１７３〜１７５°Ｃ（メタノール）実施例３ ２−［４−（キノリン−２−イル−メトキシ）フェニル
］　−２−シクロヘキシル−ヒドロキシ酢酸 ４−（キノリン−２−イル−メトキシ）フェニルグリオ
キサル酸メチルエステル１６．１ｇ（５０ミリモル）を
臭化シクロヘキシルマグネシウム１００ミリモルと実施
例１に記載の通りに反応させｔこ。
融点＝１２６〜１２８°Ｃ（エタノール）収量：９．６
ｇ（理論値の４７％） 実施例４ ２−（４−キノリン−２−イル−メトキシ）フェニル］
　−２−シクロヘプチル−ヒドロキシ酢酸メチル ４−（キノリン−２−イル−メトキシ）フェニルグリオ
キサル酸メチルエステル１６．１ｇ（５０ミリモル）を
実施例１に記載の通りに臭化シクロヘプチルマグネシウ
ム１００ミリモルと反応させＩこ　。
融点：１０２〜１０３°Ｃ（エタノール）収ｉ：９．７
ｇ（理論値の４６％） 実施例５ ２−［４−キノリン−２−イル−メトキシフェニル１−
２−シクロへキシルヒドロキシ酢酸２−［４−（キノリ
ン−２−イル−メトキシ）フェニル］−２−シクロヘキ
シルーヒドロキシ酢酸を実施例２と同様に加水分解した
。
融点：１９２〜１９３°Ｃ（エタノール）収量：２．６
ｇ（理論値の７０％） 実施例６ ２−［４−（キノリン−２−イル−メトキシ）フェニル
］　　−２−シクロヘプチル−ヒドロキシアセテート 　− ［４−キノリン−２−イル−メトキン）フェニル−２−
シクロヘプチル−ヒドロキシ酢酸メチル３ｇ（７，１ミ
リモル）を実施例２と同様に加水分解した。
融点＝１８７〜１８８°Ｃ（エタノール）収量＝２ｇ（
理論値の６９．５％） 本発明の主なる特徴及び態様は以下のとおりである。
■、一般式 式中、Ａ、ＢＸＤ、Ｅ、Ｇ、Ｋ及びＭは同一もしくは相
異なり、且つ水素、ヒドロキシル、ハロゲン、トリフル
オロメチル、トリフルオロメトキシまたはカルボキシル
を表わすか、随時ヒドロキシルまたはハロゲンで置換さ
れていてもよい、炭素原子１０個までを有する直鎖状も
しくは分枝鎖状のアルキルを表わすか、炭素原子１０個
までを有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシまた
はアルコキシカルボニルを表わすか、或いは随時ハロゲ
ン、ニトロ、シアノまたは炭素原子８ｍまでを有するア
ルコキシの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルで置換さ
れていてもよい炭素原子６〜１０個を有するアリールを
表わし、 Ｒ１は随時ハロゲンまたは炭素原子３〜８ｆｉｌを有す
るシクロアルキルで置換されていてもよい炭素原子１０
個までを有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを表
わすか、或いは随時ハロゲンまたは炭素原子８個までを
有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルで置換されて
いてもよい炭素原子３〜８個を有するシクロアルキルを
表わし、 Ｒ２は水素または炭素原子１０個までを有する直鎖状も
しくは分枝鎖状のアルキルを表わすか、或いは炭素原子
６〜ｌＯ個を有するアリールを表わし、 Ｒ３は水素または炭素原子１０個までを有する直鎖状も
しくは分枝鎖状のアルキルを表わすか、或いは炭素原子
６〜ｌＯ個を有するアリールを表わし、そして Ｘは酸素または硫黄を表わす、 の二置換された（キノリン−２−イル−メトキシ）フェ
ニル酢酸誘導体及びその塩。
２、Ａ％Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｋ及びＭが同一もしくは相異
なり、且つ水素、フッ素、塩素、トリフルオロメトキシ
またはカルボキシルを表わすか、随時ヒドロキシル、フ
ッ素、塩素、または臭素で置換されていもよい炭素原子
８個までを有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを
表わすか、炭素原子８個を有する直鎖状もしくは分枝鎖
状のアルコキシまたはアルコキシカルボニルヲ表わすか
、或いは随時７ツ素、塩素、臭素、ニトロ、シアノ或い
は炭素原子６個まで有する直鎖状もしくは分枝鎖状のア
ルキルまたはアルコキシで置換されていてもよいフェニ
ルを表わし、Ｒ１が随時フッ素、塩素、臭素、シクロプ
ロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシ
ルまたはシクロヘプチルで置換されていてもよい、炭素
原子８個までを有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキ
ルを表わすか、或いは随時フッ素、塩素または炭素原子
６個までを有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルで
置換されていてもよいシクロプロピル、シクロブチル、
シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチル
を表わし、Ｒ２が水素または炭素原子８個までを有する
直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを表わすか、或いは
フェニルを表わし、Ｒ９が水素、炭素原子８個までを有
する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルまたはフェニル
を表わし、そしてＸが酸素または硫黄を表わす、上記１
に記載の式の二置換された（キノリン−２−イル−メト
キシ）フェニル酢酸誘導体及びその塩。
３、Ａ、ＢＳＤＳＥＳＧＳＫ及びＭが同一もしくは相異
なり、且つ水素、フッ素、塩素或いは炭素原子６個まで
を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルまたはアル
コキシを表わし　Ｒ１が随時フッ素、シクロプロピル、
シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたは
シクロヘプチルで置換されていてもよい、炭素原子６１
Ｍまでを有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを表
わすか、或いは随時フッ素または炭素原子４個までを有
する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルで置換されてい
てもよいシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチ
ル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルを表わし、Ｒ
２が水素を表わすか、炭素原子６個までを有する直鎖状
もしくは分枝鎖状のアルキルを表わすか、或いはフェニ
ルを表わし、Ｒ３が水素を表わすか、或いは炭素原子６
個までを有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを表
わし、モしてＸが酸素を表わす、上記ｌに記載の式の二
置換された（キノリン−２−イル−メトキシ）フェニル
酢酸誘導体及びその塩。
４、病気を防除する際の上記１に記載の二置換された（
キノリン−２−イル−メトキシ）フェニル酢酸誘導体。
５、一般式 式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｋ及びＭは同一もしくは相
異なり、且つ水素、ヒドロキシル、ハロゲン、トリフル
オロメチル、トリフルオロメトキシまたはカルボキシル
を表わすか、随時ヒドロキシルまたはハロゲンで置換さ
れていてもよい、炭素原子１０個までを有する直鎖状も
しくは分枝鎖状のアルキルを表わすか、炭素原子１０個
までを有する直鎖状もしく−は分枝鎖状のアルコキシま
たはアルコキシカルボニルを表わすか、或いは随時ハロ
ゲン、ニトロ、シアノまたは炭素原子８個までを有する
アルコキシの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルで置換
されていてもよい炭素原子６〜ｌＯ個を有するアリール
を表わし、 Ｒ１は随時ハロゲンまたは炭素原子３〜８個を有するシ
クロアルキルで置換されていてもよい炭素原子１０個ま
でを有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを表わす
か、或いは随時ハロゲンまたは炭素原子８個までを有す
る直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルで置換されていて
もよい炭素原子３〜８個を有するシクロアルキルを表わ
し、 Ｒ２は水素または炭素原子１０個までを有する直鎖状も
しくは分枝鎖状のアルキルを表わすか、或いは炭素原子
６〜ｌＯ個を有するアリールを表わし、 Ｒ３は水素または炭素原子１０個までを有する直鎖状も
しくは分枝鎖状のアルキルを表わすか、或いは炭素原子
６〜１０個を有するアリールを表わし、そして Ｘは酸素または硫黄を表わす、 の二置換された（キノリン−２−イル−メトキシ）フェ
ニル酢酸誘導体及びその塩を製造する際に一般式（ｎ） 式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、ＥｌＧ、Ｋ及びＭは上記の意味を有
し、そして Ｒ４は上記のＲ３の意味を有するが、水素を表わさない
、 のケトエステルを最初に不活性溶媒中にて一般式％式％
（） ［） 式中、Ｒ１は上記の意味を有し、 ｎは２または３の数を表わし、そして Ｙは代表的なグリニヤール基ｚ−Ｗを表わし、ここにＺ
はマグネシウム、カドミニウムまたは亜鉛を表わし、そ
してＷは塩素、臭素またはヨウ素を表わすか、或いはＹ
はリチウム、ナトリウム、マグネシウム、アルミニウム
、カドミニウムまたは亜鉛を表わす、 のグリニヤールまたは有機金属化合物で還元し、続いて
生成物を基Ｙを離脱させることにより一般式（Ｉ　ａ） 式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ％Ｇ、に、Ｍ、Ｒ’Ｒ２及びＲ４
は上記の意味を有する、 の化合物に転化し、Ｘが硫黄を表わす場合は式（Ｉａ）
の化合物を常法により一般式（ＩＶ）Ｒ５−Ｒ’　　　
　　（ＩＶ） 式中、Ｒ２は上記の意味を有する、 のチオールと反応させ、そして酸の場合にはエステルを
最後の工程でアルカリで加水分解するとを特徴とする、
−軟式（Ｉ）の二置換された（キノリン−２−イル−メ
トキシ）フェニル酢酸誘導体及びその塩の製造方法。
６、上記ｌに記載の二置換された（キノリンー２−イル
−メトキシ）フェニル酢酸誘導体を含む薬剤。
７、上記１に記載の二置換された（キノリン−２−イル
−メトキシ）フェニル酢酸誘導体を適当ならば通常の補
助剤及び賦形剤を用いて適当な投与形態に調製すること
を特徴とする、上記６に記載の薬剤の製造方法。
８、薬剤を製造する際の、上記ｌに記載の二置゛換され
ｔ二（キノリン−２−イル−メトキシ）フェニル酢酸誘
導体の使用。
９、リポキシゲナーゼ阻害剤を製造する際の、上記ｌに
記載の二置換された（キノリン−２−イル−メトキシ）
フェニル酢酸誘導体の使用。
１０、病気を防除する際の、上記１に記載の二置換され
た（キノリン−２−イル−メトキシ）フェニル酢酸誘導
体の使用。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｋ及びＭは同一もしくは相
    異なり、且つ水素、ヒドロキシル、ハロゲン、トリフル
    オロメチル、トリフルオロメトキシまたはカルボキシル
    を表わすか、随時ヒドロキシルまたはハロゲンで置換さ
    れていてもよい、炭素原子１０個までを有する直鎖状も
    しくは分枝鎖状のアルキルを表わすか、炭素原子１０個
    までを有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシまた
    はアルコキシカルボニルを表わすか、或いは随時ハロゲ
    ン、ニトロ、シアノまたは炭素原子８個までを有するア
    ルコキシの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルで置換さ
    れていてもよい炭素原子６〜１０個を有するアリールを
    表わし、 Ｒ＾１は随時ハロゲンまたは炭素原子３〜８個を有する
    シクロアルキルで置換されていてもよい炭素原子１０個
    までを有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを表わ
    すか、或いは随時ハロゲンまたは炭素原子８個までを有
    する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルで置換されてい
    てもよい炭素原子３〜８個を有するシクロアルキルを表
    わし、 Ｒ＾２は水素または炭素原子１０個までを有する直鎖状
    もしくは分枝鎖状のアルキルを表わすか、或いは炭素原
    子６〜１０個を有するアリールを表わし、 Ｒ＾３は水素または炭素原子１０個までを有する直鎖状
    もしくは分枝鎖状のアルキルを表わすか、或いは炭素原
    子６〜１０個を有するアリールを表わし、そして Ｘは酸素または硫黄を表わす、 の二置換された（キノリン−２−イル−メトキシ）フェ
    ニル酢酸誘導体及びその塩。 ２、病気を防除するための特許請求の範囲第１項記載の
    二置換された（キノリン−２−イル−メトキシ）フェニ
    ル酢酸誘導体。 ３、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｋ及びＭは同一もしくは相
    異なり、且つ水素、ヒドロキシル、ハロゲン、トリフル
    オロメチル、トリフルオロメトキシまたはカルボキシル
    を表わすか、随時ヒドロキシルまたはハロゲンで置換さ
    れていてもよい、炭素原子１０個までを有する直鎖状も
    しくは分枝鎖状のアルキルを表わすか、炭素原子１０個
    までを有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシまた
    はアルコキシカルボニルを表わすか、或いは随時ハロゲ
    ン、ニトロ、シアノまたは炭素原子８個までを有するア
    ルコキシの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルで置換さ
    れていてもよい炭素原子６〜１０個を有するアリールを
    表わし、 Ｒ＾１は随時ハロゲンまたは炭素原子３〜８個を有する
    シクロアルキルで置換されていてもよい炭素原子１０個
    までを有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを表わ
    すか、或いは随時ハロゲンまたは炭素原子８個までを有
    する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルで置換されてい
    てもよい炭素原子３〜８個を有するシクロアルキルを表
    わし、 Ｒ＾２は水素または炭素原子１０個までを有する直鎖状
    もしくは分枝鎖状のアルキルを表わすか、或いは炭素原
    子６〜１０個を有するアリールを表わし、 Ｒ＾３は水素または炭素原子１０個までを有する直鎖状
    もしくは分枝鎖状のアルキルを表わすか、或いは炭素原
    子６〜１０個を有するアリールを表わし、そして Ｘは酸素または硫黄を表わす、 の二置換された（キノリン−２−イル−メトキシ）フェ
    ニル酢酸誘導体及びその塩を製造する際に一般式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） 式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｋ及びＭは上記の意味を有
    し、そして Ｒ＾４は上記のＲ＾３の意味を有するが、水素を表わさ
    ない、 のケトエステルを最初に不活性溶媒中にて一般式（III
    ）及び（IIIａ） Ｒ＾１−Ｙ（III） （Ｒ＾１）＿ｎ−Ｙ（IIIａ） 式中、Ｒ＾１は上記の意味を有し、 ｎは２または３の数を表わし、そして Ｙは代表的なグリニヤール基Ｚ−Ｗを表わし、ここにＺ
    はマグネシウム、カドミニウムまたは亜鉛を表わし、そ
    してＷは塩素、臭素またはヨウ素を表わすか、或いはＹ
    はリチウム、ナトリウム、マグネシウム、アルミニウム
    、カドミニウムまたは亜鉛を表わす、 のグリニヤールまたは有機金属化合物で還元し、続いて
    生成物を基Ｙを離脱させることにより一般式（ I ａ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ａ） 式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｋ、Ｍ、Ｒ＾１、Ｒ＾２及
    びＲ＾４は上記の意味を有する、 の化合物に転化し、Ｘが硫黄を表わす場合は式（ I ａ
    ）の化合物を常法により一般式（IV）ＨＳ−Ｒ＾２（I
    V） 式中、Ｒ＾２は上記の意味を有する、 のチオールと反応させ、そして酸の場合にはエステルを
    最後の工程でアルカリで加水分解するとを特徴とする、
    一般式（ I ）の二置換された（キノリン−２−イル−
    メトキシ）フェニル酢酸誘導体及びその塩の製造方法。 ４、特許請求の範囲第１項記載の二置換された（キノリ
    ン−２−イル−メトキシ）フェニル酢酸誘導体を含む薬
    剤。 ５、特許請求の範囲第１項記載の二置換された（キノリ
    ン−２−イル−メトキシ）フェニル酢酸誘導体を適当な
    らば通常の補助剤及び賦形剤を用いて適当な投与形態に
    調製することを特徴とする、特許請求の範囲第４項記載
    の薬剤の製造方法。 ６、薬剤を製造する際の、特許請求の範囲第１項記載の
    二置換された（キノリン−２−イル−メトキシ）フェニ
    ル酢酸誘導体の使用。
JP2218261A 1989-08-24 1990-08-21 二置換された（キノリン―２―イル―メトキシ）フエニル酢酸誘導体 Pending JPH0390063A (ja)

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