CN105683191A - 含有吡咯并哒嗪衍生物的蛋白激酶抑制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及由详细说明的式1表示的吡咯并哒嗪衍生物，或其可药用盐。根据本发明的化合物及其可药用盐能抑制蛋白激酶的活性，并因此可用于预防或治疗与其相关的疾病。

Description

含有吡咯并哒嗪衍生物的蛋白激酶抑制剂
技术领域
本发明涉及可通过抑制蛋白激酶而有效用于预防或治疗蛋白激酶相关疾病的新型化合物，和含有所述化合物的药物组合物。
背景技术
蛋白激酶是通过经磷酸化来调节其他蛋白质的活性、位置和功能从而控制各种细胞内过程的酶。蛋白激酶的异常与疾病诸如癌症、免疫性疾病、神经障碍、代谢障碍和感染等的机理密切相关。蛋白激酶的例子包括Abl，ACK，ALK，Arg，ARK5，Aurora，Axl，Bmx，BTK，CDK，CHK，c-Kit，c-Met，c-RAF，c-SRC，EGFR，FAK，Fes，FGFR，Flt3，GSK3，IGF，IKK，JAK，Lck，LIMK，Lyn，MEK，Mer，MK-2，P38alpha，PDGFR，PDK，Pim，PKA，PKB，PKCR，Plk-1/3，Ret，Ron，Ros，Rse，Tie，Trk，Tyro3，VEGFR，YES，等等。
c-Met是细胞膜受体，其在胚胎发育和创伤愈合中发挥必不可少的作用。肝细胞生长因子(HGF)是c-Met受体的配体并促进肿瘤生长、血管生成、入侵和转移(BottaroDP，RubinJS，FalettoDL，ChanAM，KmiecikTE，VandeWoudeGF，AaronsonSA：作为Met原癌基因产物的肝细胞生长因子受体的识别(IdentificationofthehepatocytegrowthfactorreceptorastheMetproto-oncogeneproduct).Science1991，251(4995)，802-804)。
癌细胞中异常的c-Met活化在癌症治疗中与预后恶化有关，并且在多种癌症包括非小细胞肺癌中已经观察到c-Met的过表达和突变。因为肿瘤的入侵和转移是主要的死亡原因，所以预期抑制c-Met信号传导在癌症治疗中是有效的。
Recepteurd’Origine受体(RON)，是属于c-Met系列的蛋白质受体，是由肝脏分泌的并且是调节巨噬细胞作用的血清蛋白--巨噬细胞刺激蛋白(MSP)的受体(ZhouYQ，HeC，ChenYQ，WangD，WangMH：在原发人结肠直肠腺癌中RON受体酪氨酸激酶的表达改变：产生不同的剪接RON变体和它们的致癌潜力(AlteredexpressionoftheRONreceptortyrosinekinaseinprimaryhumancolorectaladenocarcinomas：generationofdifferentsplicingRONvariantsandtheironcogenicpotential).Oncogene2003，22(2)：186-197)。RON的表达在乳腺癌细胞和结肠直肠癌细胞中被异常控制，并且特别是，它与结肠直肠癌的转移密切相关。例如，已报道IMC-41A10(其是与RON结合的单克隆抗体)抑制转移和肿瘤生成，因此预期RON抑制剂将显示对抗致癌作用或癌症转移的出色效应。
在这方面，韩国专利No.10-0979439公开了用吡唑和苯并恶唑取代的吡啶衍生物，其具有对蛋白激酶例如c-Met等的抑制活性，以及韩国专利No.10-0869393公开了吡唑取代的氨基杂芳基化合物，其具有对c-Met蛋白激酶的抑制活性。
在这些情况下，本发明人已努力开发能用作蛋白激酶抑制剂的新型化合物，结果，发现了在说明书中描述的吡咯并哒嗪衍生物能有效抑制蛋白激酶的活性，从而有效用于预防或治疗癌症、银屑病、类风湿性关节炎、炎症性肠病或慢性阻塞性肺病，由此完成了本发明。
发明内容
[技术问题]
本发明的一个目的是提供新型吡咯并哒嗪衍生物，其能通过抑制蛋白激酶而有效用于预防或治疗蛋白激酶相关的疾病；以及含有新型吡咯并哒嗪衍生物的药物组合物。
另外，本发明的另一个目的是提供利用含有新型吡咯并哒嗪衍生物或其可药用盐作为活性成分的组合物抑制蛋白激酶活性、并优选抑制c-Met活性的方法。
[技术解决方案]
为了实现上述目的，本发明提供了下式1表示的化合物或其可药用盐：
[式1]
其中，在式1中，
R1是H或卤素；
R2是选自吲哚基、苯基、吡嗪基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、噻唑基和噻吩基所组成的组中的芳基或杂芳基，其中所述芳基或杂芳基是未取代的或被一或两个取代基取代，所述取代基分别地并且独立地选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素、硝基、氰基、氨基、NH(C1-4烷基)、NH-乙酰基、CO-H、CO-(C1-4烷基)、CO-吗啉基、CO-NH2、CO-NH(C1-4烷基)、CO-N(C1-4烷基)2、吗啉基、哌嗪基、哌啶基、SO2-(C1-4烷基)、SO2-NH2、SO2-NH(C1-4烷基)、和SO2-N(C1-4烷基)2所组成的组；其中Ri选自羟基、O-CH2CH2-O-CH3、OCO-NH2、吗啉基、氨基、NH(C1-4烷基)、和N(C1-4烷基)2所组成的组；Rii是羟基或C1-4烷氧基；和Riii是羟基；和
R3是其中Ra是H或C1-4烷氧基；Rb是H或卤素；和Rc是H或C1-4烷基。
优选地，R1是H或氟。
优选地，R2中芳基或杂芳基的取代基选自(其中Ri选自羟基、O-CH2CH2-O-CH3、OCO-NH2、吗啉基、氨基、NHCH3、NHCH2CH3和N(CH3)2所组成的组)、(其中Rii是羟基或甲氧基)、(其中Riii是羟基)、甲基、甲氧基、氟、氯、硝基、氰基、氨基、甲氨基、乙氨基、NH-乙酰基、CO-H、CO-CH3、CO-吗啉基、CO-NH2、CO-NHCH3、CO-N(CH3)2、吗啉基、哌嗪基、哌啶基、SO2-CH3、SO2-CH2CH3、SO2-NH2、SO2-NHCH3、和SO2-N(CH3)2所组成的组。
优选地，R2是苯基，其中所述苯基是未取代的或被一或两个取代基取代的，所述取代基分别地和独立地选自C1-4烷氧基、卤素、硝基、氰基、氨基、NH(C1-4烷基)、CO-H、CO-(C1-4烷基)、CO-吗啉基、CO-NH2、CO-NH(C1-4烷基)、CO-N(C1-4烷基)2、SO2-(C1-4烷基)、SO2-NH2、SO2-NH(C1-4烷基)和SO2-N(C1-4烷基)2所组成的组，其中Ri选自羟基、O-CH2CH2-O-CH3、OCO-NH2、吗啉基、氨基、NH(C1-4烷基)、和N(C1-4烷基)2所组成的组，Rii是羟基或C1-4烷氧基，和Riii是羟基。
优选地，R2是吡啶基，其中所述吡啶基是未取代的或被取代基取代，所述取代基选自C1-4烷氧基、卤素、氨基、NH-乙酰基、CO-(C1-4烷基)、吗啉基和哌嗪基所组成的组，并且Rii是羟基。
优选地，R2是吡唑基，其中所述吡唑基是未取代的或被C1-4烷基、SO2-(C1-4烷基)或哌啶基取代。
优选地，R2是吲哚基、吡嗪基、嘧啶基、噻唑基或噻吩基，其中所述吲哚基、吡嗪基、嘧啶基、噻唑基或噻吩基是未取代的。
优选地，Ra是H、甲氧基或乙氧基。
优选地，Rb是H或氟。
优选地，Rc是H或甲基。
式1所表示的化合物的代表性例子如下：
1)4-乙氧基-N-(3-氟-4-((5-(3-(羟基甲基)苯基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基)氧)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺，
2)4-乙氧基-N-(3-氟-4-((5-苯基吡咯[1,2-b]哒嗪-4-基)-氧)苯基)-1-(4-氟苯基)2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺，
3)4-乙氧基-N-(3-氟-4-((5-(吡啶-3-基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基)氧)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺，
4)4-乙氧基-N-(3-氟-4-((5-噻唑-2-基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基)氧)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺，
5)4-乙氧基-N-(2-氟-4-((吡嗪-2-基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基)氧)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺，
6)4-乙氧基-N-(2-氟-4-((5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基)氧)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺，
7)4-乙氧基-N-(3-氟-4-((5-吡啶-4-基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基)氧)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺，
8)4-乙氧基-N-(3-氟-4-((5-(嘧啶-5-基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基)氧)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺，
9)4-乙氧基-N-(3-氟-4-((5-(6-甲氧基吡啶-3-基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基)氧)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺，
10)4-乙氧基-N-(3-氟-4-((5-(噻吩-3-基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基)氧)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺，
11)4-乙氧基-N-(3-氟-4-((5-(4-甲氧基苯基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基)氧)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺，
12)4-乙氧基-N-(3-氟-4-((5-(2-氟苯基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基)氧)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺，
13)N-(4-((5-(3,4-二甲氧基苯基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基)氧)-3-氟苯基)-4-乙氧基-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺，
14)4-乙氧基-N-(3-氟-4-((5-(4-氟苯基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基)氧)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺，
15)4-乙氧基-N-(3-氟-4-((5-(噻吩-2-基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基)氧)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺，
16)N-(4-((5-(2-氯吡啶-4-基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基)氧)-3-氟苯基)-4-乙氧基-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺，
17)N-(4-((5-(1H-吡唑-4-基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基)氧)-3-氟苯基)-4-乙氧基-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺，
18)4-乙氧基-N-(3-氟-4-((5-(1-甲基磺酰基)-1H-吡唑-4-基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基)氧)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺，
19)4-乙氧基-N-(3-氟-4-((5-(2-氟吡啶-4-基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基)氧)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺，
20)N-(4-((5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基)氧)-3-氟苯基)-4-乙氧基-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺，
21)N-(4-((5-(6-氨基吡啶-3-基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基)氧)-3-氟苯基)-4-乙氧基-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺，
22)4-乙氧基-N-(3-氟-4-((5-(1-哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基)氧)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺，
23)4-乙氧基-N-(3-氟-4-((5-(3-甲酰基苯基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基)氧)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺，
24)4-乙氧基-N-(3-氟-4-((5-(2-(哌嗪-1-基)吡啶-4-基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基)氧)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺，
25)N-(4-((5-(6-乙酰氨基吡啶-3-基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基)氧)-3-氟苯基)-4-乙氧基-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺，
26)N-(4-((5-(2-乙酰基吡啶-4-基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基)氧)-3-氟苯基)-4-乙氧基-1-(4-氟苯基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺，
27)N-(4-((5-(3-乙酰基苯基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基)氧)-3-氟苯基)-4-乙氧基-1-(4-氟苯基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺，
28)N-(3-氟-4-((5-(吡啶-4-基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基)氧)苯基)-4-甲氧基-2-氧代-1-苯基-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺，
29)N-(3-氟-4-((5-(3-羟基甲基)苯基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基)氧)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺，
30)4-乙氧基-N-(4-((5-(3-(乙基磺酰基)苯基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基)氧)-3-氟苯基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺，
31)4-乙氧基-N-(3-氟-4-((5-(3-(甲基磺酰基)苯基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基)氧)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺，
32)4-乙氧基-N-(3-氟-4-((5-(3-氨磺酰苯基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基)氧)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺，
33)N-(4-((5-(3-乙酰基苯基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基)氧)-3-氟苯基)-4-乙氧基-1-(4-氟苯基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺，
34)N-(3-氟-4-((5-(吡啶-4-基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基)氧)苯基)-4-甲氧基-2-氧代-1-苯基-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺，
35)N-(4-((5-(3-(N,N-二甲基氨磺酰)苯基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基)氧)-3-氟苯基)-4-乙氧基-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺，
36)N-(4-((5-(3-(N,N-二甲基氨磺酰)苯基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基)氧)-3-氟苯基)-4-乙氧基-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺，
37)4-乙氧基-N-(3-氟-4-((5-(4-硝基苯基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基)氧)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺，
38)N-(4-((5-(4-氨基苯基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基)氧)-3-氟苯基)-4-乙氧基-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺，
39)4-乙氧基-N-(3-氟-4-((5-(3-((2-甲氧基乙氧基)甲基)苯基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基)氧)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺，
40)N-(3-氟-4-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基)氧)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺，
41)N-(4-((5-(3-(二甲基氨基甲酰)苯基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基)氧)-3-氟苯基)-4-乙氧基-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺，
42)N-(3-氟-4-((5-(吡啶-4-基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基)氧)苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺，
43)4-乙氧基-N-(3-氟-4-((5-(3-(2-羟基丙-2-基)苯基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基)氧)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺，
44)4-乙氧基-N-(3-氟-4-((5-(3-(甲基氨基甲酰)苯基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基)氧)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺，
45)3-(4-(4-(4-乙氧基-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺基)-2-氟苯氧基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-5-基)苄基氨基甲酸酯，
46)4-乙氧基-N-(3-氟-4-((5-(3-(1-羟基乙基)苯基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基)氧)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺，
47)N-(3-氟-4-((5-(3-(1-羟基乙基)苯基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基)氧)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺，
48)N-(3-氟-4-((5-(3-(1-羟基乙基)苯基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基)氧)苯基)-4-甲氧基-2-氧代-1-苯基-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺，
49)4-乙氧基-N-(3-氟-4-((5-(嘧啶-5-基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基)氧)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺，
50)4-乙氧基-N-(3-氟-4-((5-(3-吗啉-4-羰基)苯基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基)氧)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺，
51)4-乙氧基-N-(3-氟-4-((5-(2-吗啉烷吡啶(morpholidinpyridin)-4-基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基)氧)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺，
52)4-乙氧基-N-(3-氟-4-((5-(3-硝基苯基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基)氧)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺，
53)4-乙氧基-N-(3-氟-4-((5-(3-氨基苯基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基)氧)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺，
54)4-乙氧基-N-(3-氟-4-((5-(3-(1-甲氧基乙基)苯基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基)氧)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺，
55)N-(3-氟-4-((5-(3-(1-羟基乙基)苯基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基)氧)苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺，
56)N-(4-((5-(3-((二甲氨基)甲基)苯基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基)氧)-3-氟苯基)-4-乙氧基-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺，
57)N-(3-氟-4-((5-(吡啶-4-基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基)氧)-苯基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺，
58)4-乙氧基-N-(4-((5-(2-乙氧基吡啶-4-基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基)-氧)-3-氟苯基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺，
59)4-乙氧基-N-(3-氟-4-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基)氧)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺，
60)N-(3-氟-4-((5-(吡啶-4-基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基)氧)苯基)-4-乙氧基-2-氧代-1-苯基-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺，
61)N-(4-((5-(2,6-二甲基吡啶-4-基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基)氧)-3-氟苯基)-4-乙氧基-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺，
62)N-(4-((5-(2-(1-羟基乙基)吡啶-4-基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基)氧)-3-氟苯基)-4-乙氧基-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺，
63)N-(4-((5-(3-((二甲氨基)甲基)苯基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基)氧)-3-氟苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺，
64)N-(4-((5-(3-氨基苯基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基)氧)-3-氟苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺，
65)N-(4-((5-(3-乙酰氨基苯基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基)氧)-3-氟苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺，
66)N-(4-((5-(3-氨基-4-氟苯基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基)氧)-3-氟苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺，
67)N-(4-((5-(3-氨基-5-氰基苯基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基)氧)-3-氟苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺，
68)N-(4-((5-(3-((二甲氨基)甲基)苯基)吡咯并[1,2-b哒嗪-4-基]氧)-3-氟苯基)-1-(4-氟苯基)-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺，
69)N-(4-((5-(3-氨基甲酰苯基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基)氧)-3-氟苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺，
70)N-(4-((5-(3-氨基甲基苯基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基)氧)-3-氟苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺，
71)N-(4-((5-(3-羟基甲基苯基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基)氧)-3-氟苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺，
72)N-(4-((5-(3-(甲氨基)苯基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基)氧)-3-氟苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺，
73)N-(4-((5-(3-(乙氨基)苯基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基)氧)-3-氟苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺，
74)N-(4-((5-(1H-吲哚-6-基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基)氧)-3-氟苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺，
75)N-(4-((5-(2-氯-5-((二甲氨基)甲基)苯基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基)氧)-3-氟苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺，
76)N-(4-((5-(5-((二甲氨基)甲基)-2-氟苯基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基)氧)-3-氟苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺，
77)N-(4-((5-(3-((二甲氨基)甲基)-5-氟苯基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基)氧)-3-氟苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺，
78)N-(4-((5-(3-氨基-4-甲基)-5-氟苯基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基)氧)-3-氟苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺，
79)N-(4-((5-(3-氨基-2-甲基)-5-氟苯基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基)氧)-3-氟苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺，
80)N-(3-氟-4-((5-(3-((甲氨基)甲基)苯基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基)氧)苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺，
81)N-(4-((5-(3-((乙氨基)甲基)苯基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基)氧)-3-氟苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺，
82)N-(4-((5-(3-氨基-4-甲氧基)-5-氟苯基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基)氧)-3-氟苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺，
83)N-(4-((5-(5-氨基-2-氟)-5-氟苯基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基)氧)-3-氟苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺，
84)N-(4-((5-(3-(甲基氨基甲酰)苯基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基)氧)-3-氟苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺，
85)N-(4-((5-(3-氰基甲基苯基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基)氧)-3-氟苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺，和
86)N-(4-((5-3-氨基苯基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基)氧)-3-氟苯基)-1-(4-氟苯基)-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺。
另外，式1表示的化合物可以形成可药用的盐。所述可药用盐的例子可以包括通过能形成含有可药用阴离子的无毒酸加成盐的酸形成的酸加成盐，例如，无机酸诸如盐酸、硫酸、硝酸、磷酸、氢溴酸和氢碘酸等；有机碳酸诸如酒石酸、甲酸、柠檬酸、乙酸、己二酸、三氯乙酸、三氟乙酸、葡糖酸、苯甲酸、乳酸、富马酸和马来酸；和磺酸诸如甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸和萘磺酸。根据本发明的式1化合物可以通过常规方法转变成其盐。
另外，根据本发明的化合物能具有不对称碳中心并因此能作为R或S异构体、消旋体、非对映体的混合物、和单个非对映体存在，并且所有这些异构体和混合物都属于本发明的范围。
另外，本发明还提供了在下面的反应图式1中指示的制备由下式1表示的化合物的方法：
[反应图式1]
在反应图式1中，R1、R2和R3与上文的定义相同。反应图式1的详细说明如下。
步骤1是通过式2表示的化合物与式3表示的化合物反应，制备式4表示的化合物。步骤1优选在Cs2CO3存在下进行，DMF优选用作溶剂。
步骤2是通过式4表示的化合物与N-碘代琥珀酰亚胺(NIS)反应，制备式5表示的化合物。优选地，CHCl3用作溶剂。
步骤3是通过式5表示的化合物与NH4Cl反应，制备式6表示的化合物。步骤3优选在Fe存在下进行，乙醇/水优选用作溶剂。
步骤4是通过式6表示的化合物与式7表示的化合物反应，制备式8表示的化合物。步骤4优选在Et3N和SOCl2存在下进行，CH2Cl2优选用作溶剂。
步骤5是通过式8表示的化合物与式9表示的化合物反应，制备式1表示的化合物。步骤5优选在Pd(PPh3)4和K2CO3存在下进行，二噁烷优选用作溶剂。
另外，本发明提供了用于预防或治疗蛋白激酶相关疾病的药物组合物，其含有式1表示的化合物或其可药用盐作为活性成分。
在本文中使用时，术语“蛋白激酶相关疾病”是指能通过抑制蛋白激酶的活性加以预防或治疗的那些疾病，特别是，癌症、银屑病、类风湿性关节炎、炎症性肠病或慢性阻塞性肺病。
在本文中使用时，术语“预防”是指通过施用所述药物组合物导致遏制或延迟上述疾病的所有行动。另外，在本文中使用时，术语“治疗”是指通过施用所述药物组合物导致上述疾病症状的改善或完全消除的所有行动。
所述药物组合物还可以包括可药用的载体、稀释剂或赋形剂。在本文中使用时，术语“可药用载体”是指既不引起对生物体的显著刺激也不消除准备向其施用的化合物的生物活性或性能的载体或稀释剂。另外，在本文中使用时，术语“可药用赋形剂”是指惰性材料，其添加到组合物以便于施用本发明的式1表示的化合物。所述赋形剂的例子可以包括碳酸钙、磷酸钙、各种类型的糖和淀粉、纤维素衍生物、明胶、植物油和聚乙二醇，但不限于此。
根据预定目的，本发明的药物组合物可以口服或胃肠外(例如，静脉内、皮下、腹膜内或局部)给药。给药剂量可以取决于患者的健康状况和体重、疾病严重度、药物类型、给药途径和时间而改变，但可以由本领域普通技术人员适当选择。优选地，式1表示的化合物或其可药用盐的有效日剂量可以从1mg/kg到500mg/kg，并且所述给药可以根据需要每天一次或以几个分剂量进行。
[发明的有利效果]
本发明的化合物和其可药用盐能通过抑制蛋白激酶的活性而有效用于预防或治疗蛋白激酶相关的疾病。
具体实施方式
在下文中，将参考下面的实施例更详细地描述本发明。然而，这些实施例只供说明性目的，本发明不意欲受这些实施例的限制。
合成用于合成本发明化合物的起始材料的各种方法是已知的，并且当所述起始材料可商购的情况下，可以购买它们使用。试剂供应商的例子可以包括Sigma-Aldrich、TCI、Wako、Kanto、Fluorchem、Acros、Alfa、Fluka、Dae-Jung等，但不限于此。另外，除非另有说明，否则使用所有所述可商购材料无需进一步提纯。
首先，在下面实施例中的合成中要使用的化合物如下面制备例中所示制备。下面的制备例是上文显示的反应图式1的式7表示的化合物的例子，并可以根据要制备的实施例的结构适当改变。
制备例1)4-乙氧基-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-羧酸的制备
步骤1)4-乙氧基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-羧酸乙酯的制备
向氰基乙酸乙酯(70.5mL，0.66mol)中添加原乙酸三乙酯(249.6mL，1.32mmol)和乙酸(19.6mL，0.33mol)并在120℃下搅拌至少12小时。浓缩所述反应混合物的溶剂并添加N,N-二甲基甲酰胺二乙基乙缩醛(DMF-DEA)(141mL，0.55mol)并在70℃下搅拌至少2小时。在所述反应混合物中添加乙酸(500mL)和蒸馏水(60mL)并回流至少12小时。所述反应混合物冷却到室温并添加饱和碳酸氢钠水溶液和水。生成物利用混合溶剂(二氯甲烷:甲醇＝9:1)提取。由此产生的有机层经过无水硫酸镁干燥，过滤，并减压浓缩。在生成物中添加乙酸乙酯(100mL)并浓缩。将这样得到的固体过滤以得到37g(26％)的4-乙氧基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-羧酸乙酯。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.61(bs，1H)，7.46(d，J＝7.6Hz，1H)，6.21(d，J＝7.6Hz，1H)，4.++14(m，4H)，1.22(m，6H)
MS：212[M+H]+
步骤2)4-乙氧基-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-羧酸乙酯的制备
向碳酸铯(114g，0.35mol)中添加N,N-二甲基甲酰胺(100mL)并充氮气。将所述混合物在室温下搅拌10分钟，在将8-羟基喹啉醇(10.2g，0.07mol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(200mL)后添加，然后添加碘化铜(10g，0.05mol)、4-氟碘苯(58.3g，0.26mol)和步骤1中得到的化合物(37g，0.17mol)。所述生成物在110℃下搅拌24小时。反应完成时，使所述生成物冷却到室温，添加乙酸乙酯，并搅拌10分钟。所述反应混合物用硅藻土垫过滤，由此产生的滤液利用水和乙酸乙酯提取。由此产生的有机层经过无水硫酸镁干燥和过滤，并减压除去溶剂。生成物没有进一步提纯就用于下面的步骤3。
步骤3)4-乙氧基-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-羧酸的制备
将步骤2的化合物溶解在乙醇(200mL)中并添加3N氯化氢溶液(400mL)。所述混合物在60℃下搅拌24小时。将由此产生的固体过滤，得到21g(在步骤2中的收率：43％)的4-乙氧基-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-羧酸。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.95(d，J＝7.6Hz，1H)，7.48(m，2H)，7.35(m，2H)，6.58(d，J＝8Hz，1H)，4.28(q，J＝6.8Hz，2H)，1.32(t，J＝6.8Hz，3H)
MS：276[M+H]-
制备例2)4-乙氧基-2-氧代-1-苯基-1,2-二氢吡啶-3-羧酸的制备
除了使用碘苯代替制备例1的步骤2中的4-氟碘苯之外，以与制备例1相同的方式制备所述目标化合物。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.98(d，J＝8Hz，1H)，7.56-7.41(m，5H)，6.60(d，J＝7.6Hz，1H)，4.30(q，J＝7.2Hz，2H)，1.34(t，J＝7.2Hz，3H)
MS：260[M+H]+
制备例3)1-(4-氟苯基)-4-甲氧基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-羧酸的制备
步骤1)4-甲氧基-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-羧酸甲酯的制备
将4-乙氧基-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-羧酸乙酯(0.37g，1.20mmol)用28％NaOMe溶液处理并在室温下搅拌10分钟。所述溶剂通过减压浓缩去除，得到0.26g(收率：77％)的所述目标化合物。
步骤2)4-甲氧基-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-羧酸的制备
将步骤1中制备的4-甲氧基-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-羧酸甲酯(0.33g，1.18mmol)用乙醇(5mL)处理并在室温下逐滴添加2.75N氯化氢溶液(10mL)。将所述混合物在60℃下搅拌4小时，并将由此产生的固体过滤，得到0.16g(52％)的所述目标化合物。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.89(bs，1H)，8.02(d，J＝7.6Hz，1H)，7.53-7.48(m，2H)，7.40-7.34(m，2H)，6.63(d，J＝8Hz，1H)，4.02(s，3H)
MS：264[M+H]+
制备例4)4-甲氧基-2-氧代-1-苯基-1,2-二氢吡啶-3-羧酸的制备
除了使用在制备例2中使用的4-乙氧基-1-苯基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-羧酸乙酯代替制备例2的步骤1中的4-乙氧基-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-羧酸乙酯之外，以与制备例2相同的方式制备所述目标化合物。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.96(d，J＝7.8Hz，1H)，7.55-7.45(m，5H)，6.58(d，J＝7.8Hz，1H)，3.99(s，3H)
MS：246[M+H]+
制备例5)1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-羧酸的制备
步骤1)1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-羧酸甲酯的制备
将2-氧代-2H-吡喃-3-羧酸甲酯(5g，32.4mmol)溶解于四氢呋喃(100mL)中，添加4-氟苯胺(3.6g，32.4mmol)，并在室温下搅拌3小时。向生成物添加1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(8.1g，42.2mmol)和4-(二甲氨基)吡啶(0.4g，3.2mmol)，并在室温下搅拌16小时。向生成物添加乙酸乙酯和水，并添加10％氯化氢溶液进行提取。然后分离由此产生的有机层并经过无水硫酸镁干燥，并减压浓缩以得到残渣。所述残渣通过硅胶柱色谱(含20％乙酸乙酯的正己烷)提纯，得到1.8g(22％)的1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-羧酸甲酯，为象牙色固体。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.12(dd，J＝6.8和2.0Hz，1H)，7.95(dd，J＝6.8和2.0Hz，1H)，7.50(d，J＝4.8Hz，1H)，7.48(J＝5.2Hz，1H)，7.36(t，J＝8.8Hz，2H)，6.41(t，J＝6.8Hz，2H)，3.75(s，1H)
MS：248[M+H]+
步骤2)1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-羧酸的制备
将步骤1中制备的1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-羧酸甲酯(1.8g，7.29mmol)溶解在甲醇(25mL)中，添加1NNaOH溶液(11mL)，并在室温下搅拌15小时。将所述反应混合物减压浓缩，用1N氯化氢溶液酸化，并过滤得到1.6g(94％)的1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-羧酸，为白色固体。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ14.23(s，1H)，8.49(dd，J＝6.8和2.0Hz)，8.21(dd，J＝6.8和2.0Hz)，7.63(d，J＝4.8Hz，1H)，7.61(J＝5.2Hz，1H)，7.42(t，J＝8.8Hz，2H)，6.79(t，J＝7.2Hz，2H)
MS：234[M+H]+
实施例1)4-乙氧基-N-(3-氟-4-((5-(3-(羟基甲基)苯基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基)氧)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺的制备
步骤1)4-(2-氟-4-硝基苯氧基)吡咯并[1,2-b]哒嗪的制备
将吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-醇(3.7g，27.6mmol)溶解在二甲基甲酰胺(37mL)中，添加碳酸铯(18.0g，55.2mmol)和1,2-二氟-4-硝基苯(4.83g，30.3mmol)，并在30℃至40℃下搅拌4小时。反应完成时，向所述混合物添加HCl以将pH调节到3至4，用乙酸乙酯提取，经过无水硫酸镁干燥，并减压浓缩得到残渣。将所述残渣悬浮在异丙醚中并过滤，得到6.7g(89％)的4-(2-氟-4-硝基苯氧基)吡咯并[1,2-b]哒嗪。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.16-8.11(m，2H)，7.91(d，J＝5.2Hz，1H)，7.82-7.81(m，1H)，7.41-7.35(m，1H)，6.86-6.84(m，1H)，6.67-6.32(m，1H)，5.84(t，J＝4.8Hz，1H)
步骤2)4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-5-碘代吡咯并[1,2-b]哒嗪的制备
将步骤1中制备的4-(2-氟-4-硝基苯氧基)吡咯并[1,2-b]哒嗪(2.0g，7.32mmol)溶解在氯仿(40mL)中并冷却至0℃。在生成物中添加N-碘代琥珀酰亚胺(1.81g，8.05mmol)并在室温下搅拌3小时。反应完成时，通过向所述混合物添加水将其洗涤，用乙酸乙酯提取，经过无水硫酸镁干燥，并减压浓缩得到残渣。将所述残渣通过硅胶柱色谱(含10％乙酸乙酯的正己烷))提纯，得到910mg(31％)的4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-5-碘代吡咯并[1,2-b]哒嗪。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.20-8.12(m，2H)，7.91(d，J＝5.6Hz，1H)，7.75(d，J＝2.8Hz，1H)，7.38-7.34(m，1H)，6.98(d，J＝2.8Hz，1H)，5.85-5.84(m，1H)
步骤3)3-氟-4-((5-碘代吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基)氧)苯胺的制备
将步骤2中制备的4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-5-碘代吡咯并[1,2-b]哒嗪(2.7g，6.76mmol)溶解在溶液(甲醇/蒸馏水＝2/1)中，添加Fe(1.13g，20.3mmol)和氯化铵(3.62g，67.6mmol)，并在100℃搅拌1.5小时。反应完成时，使所述混合物冷却到室温，添加乙酸乙酯并搅拌2小时，用硅藻土垫过滤，并得到滤液。将所述滤液用水洗涤，用乙酸乙酯提取，经过无水硫酸镁干燥，并减压浓缩以得到残渣。将所述残渣悬浮在异丙醚中并过滤，得到2.2g(88％)的3-氟-4-((5-碘代吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基)氧)苯胺。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.99(d，J＝5.6Hz，1H)，7.90(d，J＝3.2Hz，1H)，7.08(t，J＝9.2Hz，1H)，6.92(d，J＝2.8Hz，1H)，6.56-6.52(m，1H)，6.46-6.44(m，1H)，5.75(d，J＝5.2Hz，1H)，5.53(s，2H)
步骤4)4-乙氧基-N-(3-氟-4-((5-碘代吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基)氧)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺的制备
将1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-羧酸(3.94g，0.014mol)和二氯甲烷(50mL)添加在一起并搅拌。向所述混合物添加SOCl2(2.81g，0.024mol)和DMF(2到3滴)，并在室温下搅拌1小时。完全溶解时，将所述混合物减压浓缩(反应容器A)。
将步骤3中制备的3-氟-4-((5-碘代吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基)氧)苯胺(4.37g，0.012mol)、二氯甲烷(50mL)和三乙胺(4.96mL，0.036mol)一起添加到另一个反应容器并混合0.5小时(反应容器B)。
向反应容器A中的浓缩混合物中添加二氯甲烷(50mL)，搅拌，并将所述混合物逐滴添加到反应容器B。将所述生成物在室温下搅拌12小时并通过向其添加水和1NHCl调节到中性状态。
将所述反应混合物用二氯甲烷提取，经过无水硫酸镁干燥，并减压浓缩得到残渣。向所述残渣添加乙酸乙酯，过滤由此产生的固体，得到7.06g(95％)的4-乙氧基-N-(3-氟-4-((5-碘代吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基)氧)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.61(s，1H)，8.01-8.00(m，1H)，7.95-7.90(m，2H)，7.86(d，J＝8.0Hz，1H)，7.51-7.42(m，3H)，7.39-7.34(m，2H)，7.01(d，J＝2.8Hz，1H)，6.51(d，J＝8.0Hz，1H)，5.86(d，J＝5.2Hz，1H)，4.26(q，J＝6.8Hz，2H)，1.30(t，J＝6.8Hz，3H)
步骤5)4-乙氧基-N-(3-氟-4-((5-(3-(羟基甲基)苯基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基)氧)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺的制备
将步骤4中制备的4-乙氧基-N-(3-氟-4-((5-碘代吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基)氧)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺(50mg，0.08mmol)溶解在二噁烷溶液(2mL)中，添加Pd(PPh3)4(9mg，0.008mmol)、(3-(羟甲基)苯基)硼酸(18mg，0.12mmol)和1M碳酸钾水溶液(0.16mL，0.16mol)，并在回流下搅拌12小时以形成混合物。将所述混合物用二氯甲烷和水提取，分离由此产生的有机层并经过无水硫酸镁干燥，减压浓缩以得到残渣。将所述残渣进行制备TLC(CH2Cl2:MeOH＝30:1)方法以得到所述目标化合物。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ11.59(s，1H)，7.90(dd，J＝12.8和2.4Hz，1H)，7.82(d，J＝5.2Hz，1H)，7.80(d，J＝2.8Hz，1H)，7.64(s，1H)，7.58-7.56(m，1H)，7.50(d，J＝8.0Hz，1H)，7.37-7.32(m，3H)，7.25-7.21(m，4H)，7.03(t，J＝8.8Hz，1H)，6.89(d，J＝2.8Hz，1H)，6.35(d，J＝8.0Hz，1H)，5.70(d，J＝5.2Hz，1H)，4.69(s，2H)，4.35(q，J＝7.2Hz，2H)，1.58(t，J＝7.2Hz，3H)
实施例2至86的目标化合物以与实施例1相同的方式制备，并且考虑到反应图式1和待制备的化合物的结构，使用适当的反应物制备所述化合物。
实施例2)4-乙氧基-N-(3-氟-4-((5-苯基吡咯[1,2-b]哒嗪-4-基)-氧)苯基)-1-(4-氟苯基)2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺的制备
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.58(s，1H)，8.01-7.99(m，2H)，7.92-7.84(m，2H)，7.64-7.54(m，3H)，7.47-7.33(m，7H)，7.24-7.21(m，1H)，6.98(d，J＝2.8Hz，1H)，6.51(d，J＝8.0Hz，1H)，4.25(q，J＝7.2Hz，2H)，1.29(t，J＝7.2Hz，3H)
MS：579[M+H]+
实施例3)4-乙氧基-N-(3-氟-4-((5-(吡啶-3-基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基)氧)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺的制备
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.61(s，1H)，8.83(s，1H)，8.42(d，J＝3.6Hz，1H)，8.06-7.99(m，3H)，7.92-7.85(m，2H)，7.46-7.34(m，7H)，7.09(d，J＝2.4Hz，1H)，6.51(d，J＝8.0Hz，1H)，5.89(d，J＝4.8Hz，1H)，4.25(q，J＝6.8Hz，2H)，1.29(t，J＝6.8Hz，2H)
MS：580[M+H]+
实施例4)4-乙氧基-N-(3-氟-4-((5-噻唑-2-基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基)氧)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺的制备
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.64(s，1H)，8.08(d，J＝5.6Hz，1H)，8.01(d，J＝2.8Hz，1H)，7.97-7.94(m，1H)，7.86(d，J＝8.0Hz，1H)，7.80(d，J＝3.2Hz，1H)，7.62(d，J＝3.2Hz，1H)，7.52-7.44(m，4H)，7.41-7.34(m，3H)，6.52(d，J＝8.0Hz，1H)，6.05(d，J＝5.2Hz，1H)，4.26(q，J＝6.8Hz，2H)，1.30(t，J＝6.8Hz，3H)
MS：586[M+H]+
实施例5)4-乙氧基-N-(2-氟-4-((吡嗪-2-基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基)氧)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺的制备
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.61(s，1H)，9.04(s，1H)，8.65-8.64(m，1H)，8.44-8.43(m，1H)，8.12-8.08(m，2H)，7.92(d，J＝13.6Hz，1H)，7.85(d，J＝8.0Hz，1H)，7.54-7.44(m，4H)，7.38-7.34(m，2H)，7.29-7.28(m，1H)，6.51(d，J＝8.0Hz，1H)，6.03(d，J＝5.2Hz，1H)，4.25(q，J＝6.8Hz，2H)，1.29(t，J＝6.8Hz，3H)
MS：581[M+H]+
实施例6)4-乙氧基-N-(2-氟-4-((5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基)氧)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺的制备
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.60(s，1H)，7.95-7.85(m，5H)，7.69(s，1H)，7.50-7.45(m，4H)，7.39-7.35(m，2H)，6.95(d，J＝2.8Hz，1H)，6.52(d，J＝8.0Hz，1H)，5.74(d，J＝5.2Hz，1H)，4.26(q，J＝6.8Hz，2H)，3.82(s，3H)，1.30(t，J＝6.8Hz，3H)
MS：583[M+H]+
实施例7)4-乙氧基-N-(3-氟-4-((5-吡啶-4-基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基)氧)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺的制备
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.60(s，1H)，8.52-8.50(m，2H)，8.09-8.06(m，2H)，7.94-7.93(m，1H)，7.86(d，J＝8.0Hz，1H)，7.64-7.62(m，2H)，7.49-7.44(m，4H)，7.39-7.34(m，2H)，7.16(d，J＝2.8Hz，1H)，6.51(d，J＝8.0Hz，1H)，5.96(d，J＝5.2Hz，1H)，4.25(q，J＝7.2Hz，2H)，1.30(t，J＝7.2Hz，3H)
MS：580[M+H]+
实施例8)4-乙氧基-N-(3-氟-4-((5-(嘧啶-5-基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基)氧)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺的制备
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.61(s，1H)，9.04(d，J＝2.8Hz，3H)，8.11(t，J＝3.2Hz，2H)，7.93-7.90(m，1H)，7.86(d，J＝7.6Hz，1H)，7.53-7.44(m，4H)，7.39-7.34(m，2H)，7.21(d，J＝2.8Hz，1H)，6.51(d，J＝8.0Hz，1H)，5.96(d，J＝5.2Hz，1H)，4.25(q，J＝6.8Hz，2H)，1.30(t，J＝7.2Hz，3H)
MS：581[M+H]+
实施例9)4-乙氧基-N-(3-氟-4-((5-(6-甲氧基吡啶-3-基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基)氧)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺的制备
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.59(s，1H)，8.38(d，J＝2.4Hz，1H)，8.02-8.00(m，2H)，7.94-7.88(m，2H)，7.85(d，J＝8.0Hz，1H)，7.47-7.44(m，4H)，7.38-7.34(m，2H)，7.01-6.99(m，1H)，6.82(d，J＝8.4Hz，1H)，6.51(d，J＝8.0Hz，1H)，5.83(d，J＝5.6Hz，1H)，4.26(q，J＝6.8Hz，2H)，3.84(s，3H)，1.29(t，J＝6.8Hz，3H)
MS：610[M+H]+
实施例10)4-乙氧基-N-(3-氟-4-((5-(噻吩-3-基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基)氧)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺的制备
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ11.66(s，1H)，7.96-7.92(m，1H)，7.79(d，J＝5.6Hz，1H)，7.76(d，J＝2.8Hz，1H)，7.50(d，J＝8.0Hz，1H)，7.44-7.42(m，2H)，7.37-7.34(m，2H)，7.30-7.21(m，4H)，7.09(t，J＝8.4Hz，1H)，6.91(d，J＝2.8Hz，1H)，6.36(d，J＝8.0Hz，1H)，5.67-5.65(m，1H)，4.36(q，J＝4.0Hz，2H)，1.58(t，J＝8.0Hz，3H)
MS：585[M+H]+
实施例11)4-乙氧基-N-(3-氟-4-((5-(4-甲氧基苯基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基)氧)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺的制备
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ11.60(s，1H)，7.93-7.89(m，1H)，7.80-7.77(m，2H)，7.58-7.55(m，2H)，7.50(d，J＝8.0Hz，1H)，7.37-7.34(m，2H)，7.25-7.21(m，2H)，7.05(t，J＝8.0Hz，1H)，6.91-6.88(m，2H)，6.84(d，J＝4.0Hz，1H)，6.77(s，1H)，6.36(d，J＝8.0Hz，1H)，5.64(d，J＝4.0Hz，1H)，4.36(q，J＝8.0Hz，2H)，3.81(s，3H)，1.58(t，J＝8.0Hz，3H)
MS：609[M+H]+
实施例12)4-乙氧基-N-(3-氟-4-((5-(2-氟苯基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基)氧)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺的制备
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ11.59(s，1H)，7.88(dd，J＝12.4和2.4Hz，1H)，7.83(d，J＝5.2Hz，1H)，7.81(d，J＝2.8Hz，1H)，7.55-7.49(m，2H)，7.37-7.33(m，2H)，7.26-7.19(m，4H)，7.13-7.02(m，3H)，6.89-6.88(m，1H)，6.35(d，J＝8.0Hz，1H)，5.67(d，J＝5.2Hz，1H)，4.35(q，J＝7.2Hz，2H)，1.58(t，J＝7.2Hz，3H)
MS：597[M+H]+
实施例13)N-(4-((5-(3,4-二甲氧基苯基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基)氧)-3-氟苯基)-4-乙氧基-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺的制备
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ11.64(s，1H)，7.96-7.92(m，1H)，7.80-7.78(m，2H)，7.51(d，J＝8.0Hz，1H)，7.37-7.34(m，2H)，7.25-7.21(m，4H)，7.18-7.15(m，1H)，7.04(t，J＝8.8Hz，1H)，6.89-6.86(m，2H)，6.37-6.35(m，1H)，5.63(d，J＝5.2Hz，1H)，4.36(q，J＝6.8Hz，2H)，3.89(s，3H)，3.83(s，3H)，1.58(t，J＝6.8Hz，3H)
MS：639[M+H]+
实施例14)4-乙氧基-N-(3-氟-4-((5-(4-氟苯基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基)氧)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺的制备
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ11.63(s，1H)，7.92(dd，J＝12.4和2.4Hz，1H)，7.81(d，J＝5.6Hz，1H)，7.78(d，J＝2.8Hz，1H)，7.60-7.56(m，2H)，7.50(d，J＝7.6Hz，1H)，7.37-7.33(m，2H)，7.26-7.21(m，3H)，7.06-7.00(m，3H)，6.83(d，J＝2.8Hz，1H)，6.35(d，J＝8.0Hz，1H)，5.66(d，J＝5.2Hz，1H)，4.35(q，J＝6.8Hz，2H)，1.58(t，J＝6.8Hz，3H)
MS：597[M+H]+
实施例15)4-乙氧基-N-(3-氟-4-((5-(噻吩-2-基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基)氧)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺的制备
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ11.67(s，1H)，7.96-7.92(m，1H)，7.80(d，J＝5.2Hz，1H)，7.74(d，J＝2.8Hz，1H)，7.52(d，J＝8.0Hz，1H)，7.38-7.35(m，2H)，7.30(d，J＝3.6Hz，1H)，7.24-7.19(m，4H)，7.13(t，J＝8.8Hz，1H)，7.01(t，J＝4.4Hz，1H)，6.94(d，J＝2.4Hz，1H)，6.37(d，J＝7.6Hz，1H)，5.68(d，J＝5.2Hz，1H)，4.37(q，J＝6.8Hz，2H)，1.59(t，J＝6.8Hz，3H)
MS：585[M+H]+
实施例16)N-(4-((5-(2-氯吡啶-4-基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基)氧)-3-氟苯基)-4-乙氧基-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺的制备
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ11.72(s，1H)，8.30(d，J＝5.2Hz，1H)，8.00-7.96(m，1H)，7.91(d，J＝5.2Hz，1H)，7.83(d，J＝2.8Hz，1H)，7.61(s，1H)，7.51(t，J＝7.6Hz，2H)，7.38-7.35(m，2H)，7.30(s，1H)，7.25-7.22(m，2H)，7.08(t，J＝8.8Hz，1H)，6.95(d，J＝2.8Hz，1H)，6.38(d，J＝8.0Hz，1H)，5.81(d，J＝5.2Hz，1H)，4.37(q，J＝7.2Hz，2H)，1.59(t，J＝7.2Hz，3H)
MS：614[M+H]+
实施例17)N-(4-((5-(1H-吡唑-4-基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基)氧)-3-氟苯基)-4-乙氧基-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺的制备
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ11.68(s，1H)，7.97-7.93(m，1H)，7.89(s，2H)，7.78-7.76(m，2H)，7.52(d，J＝7.6Hz，1H)，7.38-7.35(m，2H)，7.30-7.22(m，4H)，7.11(t，J＝8.8Hz，1H)，6.89(d，J＝2.4Hz，1H)，6.37(d，J＝8.0Hz，1H)，5.64(d，J＝5.6Hz，1H)，4.37(q，J＝6.8Hz，2H)，1.59(t，J＝6.8Hz，3H)
MS：569[M+H]+
实施例18)4-乙氧基-N-(3-氟-4-((5-(1-甲基磺酰基)-1H-吡唑-4-基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基)氧)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺的制备
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ11.67(s，1H)，8.21-8.14(m，2H)，7.98-7.94(m，1H)，7.83(d，J＝5.6Hz，1H)，7.77(d，J＝2.8Hz，1H)，7.52(d，J＝7.6Hz，1H)，7.38-7.35(m，2H)，7.33-7.30(m，1H)，7.25-7.22(m，2H)，7.12(t，J＝8.8Hz，1H)，6.87(d，J＝2.8Hz，1H)，6.37(d，J＝7.6Hz，1H)，5.73-5.72(m，1H)，4.37(q，J＝7.2Hz，2H)，3.31(s，3H)，1.59(t，J＝6.8Hz，3H)
MS：647[M+H]+
实施例19)4-乙氧基-N-(3-氟-4-((5-(2-氟吡啶-4-基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基)氧)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺的制备
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ11.70(s，1H)，8.13(d，J＝5.2Hz，1H)，7.98-7.95(m，1H)，7.90(d，J＝5.6Hz，1H)，7.83(d，J＝2.8Hz，1H)，7.52(d，J＝7.6Hz，1H)，7.46(d，J＝5.2Hz，1H)，7.38-7.35(m，2H)，7.30-7.19(m，4H)，7.07(t，J＝8.4Hz，1H)，6.96(d，J＝3.2Hz，1H)，6.37(d，J＝8.0Hz，1H)，5.81(d，J＝5.6Hz，1H)，4.37(q，J＝6.8Hz，2H)，1.58(t，J＝3.6Hz，3H)
MS：598[M+H]+
实施例20)N-(4-((5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基)氧)-3-氟苯基)-4-乙氧基-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺的制备
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ11.64(s，1H)，7.98(s，1H)，7.94-7.91(m，1H)，7.87(d，J＝5.2Hz，1H)，7.81(d，J＝2.8Hz，1H)，7.51(d，J＝8.0Hz，1H)，7.41(s，1H)，7.37-7.34(m，2H)，7.24-7.22(m，3H)，7.00(t，J＝8.8Hz，1H)，6.94(d，J＝3.2Hz，1H)，6.37(d，J＝8.0Hz，1H)，5.73(d，J＝5.2Hz，1H)，4.36(q，J＝6.8Hz，2H)，3.88(s，3H)，1.58(t，J＝6.8Hz，3H)
MS：644[M+H]+
实施例21)N-(4-((5-(6-氨基吡啶-3-基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基)氧)-3-氟苯基)-4-乙氧基-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺的制备
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.60(s，1H)，8.14(d，J＝2.0Hz，1H)，7.96-7.86(m，4H)，7.61-7.58(m，1H)，7.48-7.44(m，4H)，7.37(t，J＝8.8Hz，2H)，6.89(d，J＝2.8Hz，1H)，6.52(d，J＝8.0Hz，1H)，6.43(d，J＝8.4Hz，1H)，5.85(s，1H)，5.76-5.75(m，2H)，4.25(q，J＝6.8Hz，2H)，1.29(t，J＝6.8Hz，3H)
MS：595[M+H]+
实施例22)4-乙氧基-N-(3-氟-4-((5-(1-哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基)氧)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺的制备
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ11.06(s，1H)，7.97-7.94(m，1H)，7.79-7.71(m，4H)，7.52(d，J＝7.6Hz，1H)，7.38-7.35(m，2H)，7.26-7.21(m，3H)，7.10(t，J＝8.4Hz，1H)，6.85(d，J＝2.8Hz，1H)，6.37(d，J＝8.0Hz，1H)，5.65(d，J＝5.2Hz，1H)，4.37(q，J＝6.8Hz，2H)，4.23-4.18(m，1H)，3.24-3.21(m，2H)，2.80-2.74(m，2H)，2.19-2.15(m，2H)，1.91-1.97(m，2H)，1.59(t，J＝6.8Hz，3H)
MS：652[M+H]+
实施例23)4-乙氧基-N-(3-氟-4-((5-(3-甲酰基苯基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基)氧)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺的制备
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ11.65(s，1H)，10.02(s，1H)，8.16-8.15(m，1H)，7.95-7.91(m，2H)，7.86(d，J＝5.2Hz，1H)，7.83(d，J＝2.8Hz，1H)，7.76-7.74(m，1H)，7.53-7.48(m，2H)，7.38-7.34(m，2H)，7.24-7.22(m，3H)，7.06(t，J＝8.8Hz，1H)，6.93(d，J＝3.2Hz，1H)，6.37(d，J＝7.6Hz，1H)，5.73(d，J＝5.6Hz，1H)，4.37(q，J＝7.2Hz，2H)，1.59(t，J＝7.2Hz，3H)
MS：607[M+H]+
实施例24)4-乙氧基-N-(3-氟-4-((5-(2-(哌嗪-1-基)吡啶-4-基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基)氧)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺的制备
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ11.60(s，1H)，8.15(d，J＝4.0Hz，1H)，7.99-7.95(m，1H)，7.86-7.80(m，2H)，7.51(d，J＝8.0Hz，1H)，7.37-7.34(m，2H)，7.25-7.21(m，3H)，7.06-7.01(m，2H)，6.95-6.91(m，2H)，6.36(d，J＝8.0Hz，1H)，5.73(d，J＝8.0Hz，1H)，4.36(q，J＝7.2Hz，2H)，3.51(t，J＝4.8Hz，4H)，2.93(t，J＝5.2Hz，4H)，2.18(s，1H)，1.58(t，J＝7.2Hz，3H)
MS：665[M+H]+
实施例25)N-(4-((5-(6-乙酰氨基吡啶-3-基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基)氧)-3-氟苯基)-4-乙氧基-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺的制备
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ11.63(s，1H)，8.51-8.50(m，1H)，8.36(s，1H)，8.20(d，J＝8.4Hz，1H)，7.99-7.90(m，2H)，7.85-7.81(m，2H)，7.50(d，J＝7.6Hz，1H)，7.37-7.34(m，2H)，7.24-7.22(m，3H)，7.03(t，J＝8.8Hz，1H)，6.86(d，J＝2.8Hz，1H)，6.36(d，J＝8.0Hz，1H)，5.69(d，J＝5.6Hz，1H)，4.36(q，J＝7.2Hz，2H)，2.17(s，3H)，1.59(t，J＝6.8Hz，3H)
MS：637[M+H]+
实施例26)N-(4-((5-(2-乙酰基吡啶-4-基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基)氧)-3-氟苯基)-4-乙氧基-1-(4-氟苯基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺的制备
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ11.69(s，1H)，8.61(d，J＝4.8Hz，1H)，8.33(s，1H)，7.99-7.95(m，1H)，7.91(d，J＝5.2Hz，1H)，7.84(d，J＝2.8Hz，1H)，7.78-7.76(m，1H)，7.52(d，J＝8.0Hz，1H)，7.38-7.35(m，2H)，7.30-7.22(m，3H)，7.13(t，J＝8.8Hz，1H)，7.01(d，J＝2.8Hz，1H)，6.37(d，J＝8.0Hz，1H)，5.80(d，J＝5.2Hz，1H)，4.36(q，J＝7.2Hz，2H)，2.73(s，3H)，1.59(t，J＝6.8Hz，3H)
MS：622[M+H]+
实施例27)N-(4-((5-(3-乙酰基苯基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基)氧)-3-氟苯基)-4-乙氧基-1-(4-氟苯基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺的制备
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ11.64(s，1H)，8.27-8.26(m，1H)，7.96-7.92(m，1H)，7.86-7.82(m，4H)，7.51(d，J＝7.8Hz，1H)，7.44(t，J＝7.7Hz，1H)，7.37-7.32(m，2H)，7.24-7.22(m，3H)，7.06(t，J＝8.7Hz，1H)，6.93(d，J＝2.8Hz，1H)，6.37(d，J＝7.9Hz，1H)，5.71(d，J＝5.0Hz，1H)，4.37(q，J＝7.0Hz，2H)，2.58(s，3H)，1.59(t，J＝7.0Hz，3H)
MS：621[M+H]+
实施例28)N-(3-氟-4-((5-(吡啶-4-基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基)氧)苯基)-4-甲氧基-2-氧代-1-苯基-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺的制备
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ11.85(s，1H)，8.55(d，J＝6.0Hz，2H)，8.01-7.97(m，1H)，7.89(d，J＝5.4Hz，1H)，7.83(d，J＝2.9Hz，1H)，7.60-7.52(m，6H)，7.39-7.37(m，2H)，7.31-7.28(m，1H)，7.06(t，J＝8.7Hz，1H)，6.96(d，J＝2.9Hz，1H)，6.41(d，J＝7.9Hz，1H)，5.78(d，J＝5.3Hz，1H)，4.12(s，3H)
MS：548[M+H]+
实施例29)N-(3-氟-4-((5-(3-羟基甲基)苯基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基)氧)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺的制备
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ11.97(s，1H)，8.73-8.71(m，1H)，7.93-7.89(m，1H)，7.84-7.80(m，2H)，7.65-7.61(m，2H)，7.59-7.57(m，1H)，7.41-7.25(m，7H)，7.08(t，J＝8.4Hz，1H)，6.90(d，J＝2.4Hz，1H)，6.61(t，J＝6.8Hz，1H)，5.71(d，J＝5.6Hz，1H)，4.70(s，2H)
MS：565[M+H]+
实施例30)4-乙氧基-N-(4-((5-(3-(乙基磺酰基)苯基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基)氧)-3-氟苯基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺的制备
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ11.50(s，1H)，8.19(t，1H)，7.92-7.81(m，4H)，7.75-7.73(m，1H)，7.52-7.48(m，2H)，7.36-7.33(m，2H)，7.29-7.20(m，3H)，7.10(t，1H)，6.92(d，J＝2.8Hz，1H)，6.34(d，J＝8.0Hz，1H)，5.74-5.73(m，1H)，4.38-4.33(q，2H)，3.04-2.99(q，2H)，1.58(t，J＝7.2Hz，3H)，1.16(t，J＝7.6Hz，3H)
MS：671[M+H]+
实施例31)4-乙氧基-N-(3-氟-4-((5-(3-(甲基磺酰基)苯基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基)氧)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺的制备
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ11.49(s，1H)，8.22(t，1H)，7.92-7.81(m，4H)，7.77(m，1H)，7.67(m，1H)，7.53-7.47(m，2H)，7.36-7.33(m，2H)，7.29-7.20(m，3H)，7.10(t，1H)，6.92(d，J＝3.6Hz，1H)，6.33(d，J＝7.6Hz，1H)，5.75-5.74(q，1H)，4.38-4.33(q，2H)，2.94(s，3H)，1.58(t，J＝7.2Hz，3H)
MS：657[M+H]+
实施例32)4-乙氧基-N-(3-氟-4-((5-(3-氨磺酰苯基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基)氧)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺的制备
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ11.45(s，1H)，8.17(t，1H)，7.88-7.81(m，4H)，7.78-7.75(m，1H)，7.49-7.45(m，2H)，7.36-7.33(m，2H)，7.26-7.20(m，3H)，7.02(t，1H)，6.91(d，J＝2.8Hz，1H)，6.33(d，J＝8.0Hz，1H)，5.79(d，J＝5.2Hz，1H)，4.37-4.35(q，2H)，2.52(d，J＝5.2Hz，3H)，1.58(t，J＝6.8Hz，3H)
MS：658[M+H]+
实施例33)N-(3-氟-4-((5-(吡啶-4-基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基)氧)苯基)-4-甲氧基-2-氧代-1-苯基-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺的制备
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ11.64(s，1H)，8.27-8.26(m，1H)，7.96-7.92(m，1H)，7.86-7.82(m，4H)，7.51(d，J＝7.8Hz，1H)，7.44(t，J＝7.7Hz，1H)，7.37-7.32(m，2H)，7.24-7.22(m，3H)，7.06(t，J＝8.7Hz，1H)，6.93(d，J＝2.8Hz，1H)，6.37(d，J＝7.9Hz，1H)，5.71(d，J＝5.0Hz，1H)，4.37(q，J＝7.0Hz，2H)，2.58(s，3H)，1.59(t，J＝7.0Hz，3H)
MS：548[M+H]+
实施例34)N-(4-((5-(3-乙酰基苯基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基)氧)-3-氟苯基)-4-乙氧基-1-(4-氟苯基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺的制备
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ11.85(s，1H)，8.55(d，J＝6.0Hz，2H)，8.01-7.97(m，1H)，7.89(d，J＝5.4Hz，1H)，7.83(d，J＝2.9Hz，1H)，7.60-7.52(m，6H)，7.39-7.37(m，2H)，7.31-7.28(m，1H)，7.06(t，J＝8.7Hz，1H)，6.96(d，J＝2.9Hz，1H)，6.41(d，J＝7.9Hz，1H)，5.78(d，J＝5.3Hz，1H)，4.12(s，3H)
MS：621[M+H]+
实施例35)N-(4-((5-(3-(N,N-二甲基氨磺酰)苯基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基)氧)-3-氟苯基)-4-乙氧基-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺的制备
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ11.5(s，1H)，8.14(t，1H)，7.93-7.81(m，4H)，7.73-7.67(m，1H)，7.50-7.46(m，2H)，7.36-7.33(m，2H)，7.26-7.23(m，2H)，7.08(t，1H)，6.91(d，J＝2.8Hz，1H)，6.34(d，J＝7.6Hz，1H)，5.74(d，J＝6.4Hz，1H)，4.37-4.35(q，2H)，2.52(d，J＝5.2Hz，3H)，1.58(t，J＝6.8Hz，3H)
MS：672[M+H]+
实施例36)N-(4-((5-(3-(N,N-二甲基氨磺酰)苯基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基)氧)-3-氟苯基)-4-乙氧基-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺的制备
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ11.49(s，1H)，8.09(t，1H)，7.91-7.81(m，4H)，7.63-7.61(m，1H)，7.51-7.47(m，2H)，7.37-7.33(m，2H)，7.26-7.20(m,2H)，7.08(t，1H)，6.90(d，J＝3.2Hz，1H)，6.34(d，J＝7.6Hz，1H)，5.73(d，J＝3.6Hz，1H)，4.38-4.33(q，2H)，2.60(s，6H)，1.58(t，J＝6.8Hz，3H)
MS：686[M+H]+
实施例37)4-乙氧基-N-(3-氟-4-((5-(4-硝基苯基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基)氧)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺的制备
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ11.68(s，1H)，8.21-8.19(m，2H)，7.91-7.93(m，1H)，7.89(d，J＝5.6Hz，1H)，7.83(d，J＝2.8Hz，1H)，7.79-7.77(m，2H)，7.51(d，J＝7.6Hz，1H)，7.37-7.34(m，2H)，7.28-7.21(m，3H)，7.05(t，J＝8.4Hz，1H)，6.94(d，J＝2.8Hz，1H)，6.36(d，J＝8.0Hz，1H)，5.75(d，J＝5.2Hz，1H)，4.39-4.34(q，2H)，1.59(d，J＝6.8Hz，3H)
MS：624[M+H]+
实施例38)N-(4-((5-(4-氨基苯基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基)氧)-3-氟苯基)-4-乙氧基-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺的制备
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ11.58(s，1H)，7.92-7.88(m，1H)，7.77-7.75(m，2H)，7.50(d，J＝8.0Hz，1H)，7.45-7.43(m，2H)，7.23-7.21(m，2H)7.37-7.34(m，2H)，7.04(t，J＝8.4Hz，2H)，6.81(d，J＝2.4Hz，1H)，6.68(d，J＝8.4Hz，1H)，6.36(d，J＝8.0Hz，1H)，5.61(d，J＝5.2Hz，1H)，5.4(br，2H)，4.37-4.35(q，2H)，1.59(d，J＝6.8Hz，3H)
MS：594[M+H]+
实施例39)4-乙氧基-N-(3-氟-4-((5-(3-((2-甲氧基乙氧基)甲基)苯基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基)氧)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺的制备
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ11.60(s，1H)，7.93-7.90(dd，2H)，7.81(d，J＝5.2Hz，1H)，7.79(d，J＝2.8Hz，1H)，7.69-7.63(m，3H)，7.51-7.46(m，2H)，7.37-7.30(m，3H)，7.24-7.21(m，2H)7.04(t，1H)，6.88(d，J＝2.8Hz，1H)，6.36(d，J＝8.0Hz，1H)，5.61(d，J＝5.2Hz，1H)，4.57(s，2H)，4.37-4.35(q，2H)，3.56-3.53(m，2H)，3.47-3.34(m，2H)，1.59(d，J＝6.8Hz，3H)
MS：667[M+H]+
实施例40)N-(3-氟-4-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基)氧)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺的制备
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ11.72(s，1H)，8.09(d，J＝5.2Hz，1H)，7.86(d，J＝5.2Hz，1H)，7.80(d，J＝2.8Hz，1H)，7.55(d，J＝7.6Hz，1H)，7.37(d，J＝4.0Hz，1H)，7.35-7.34(m，2H)7.27-7.20(m，3H)，7.18(t，1H)，7.01(s，1H)，6.93(d，J＝2.8Hz，1H)，6.40(d，J＝8.0Hz，1H)，5.75(d，J＝5.2Hz，1H)，4.11(s，3H)，3.92(s，3H)，3.56-3.53(m,2H)，3.47-3.34(m，2H)，1.59(d，J＝6.8Hz，3H)
MS：596[M+H]+
实施例41)N-(4-((5-(3-(二甲基氨基甲酰)苯基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基)氧)-3-氟苯基)-4-乙氧基-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺的制备
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ11.64(s，1H)，7.95-7.91(m，1H)，7.83-7.79(m，2H)，7.68-7.64(m，2H)，7.51(d，J＝7.8Hz，1H)，7.39-7.33(m，3H)，7.28-7.21(m，4H)，7.03(t，J＝8.7Hz，1H)，6.88(d，J＝2.8Hz，1H)，6.36(d，J＝7.9Hz，1H)，5.69(d，J＝5.3Hz，1H)，4.36(q，J＝7.0Hz，2H)，3.10(s，3H)，2.92(s，3H)，1.58(t，J＝7.0Hz，3H)
MS：650[M+H]+
实施例42)N-(3-氟-4-((5-(吡啶-4-基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基)氧)苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺的制备
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ10.13(s，1H)，8.54(d，J＝5.4Hz，2H)，8.23(s，1H)，7.89(d，J＝5.4Hz，1H)，7.85(d，J＝2.9Hz，1H)，7.77-7.73(m，1H)，7.57(d，J＝6.0Hz，2H)，7.46-7.41(m，2H)，7.23-7.21(m，1H)，7.14-7.12(m，1H)，7.09-7.03(m，2H)，6.97(d，J＝2.9Hz，1H)，5.77(d，J＝5.3Hz，1H)，1.81(q，J＝5.2Hz，2H)，1.62(q，J＝4.6Hz，2H)
MS：526[M+H]+
实施例43)4-乙氧基-N-(3-氟-4-((5-(3-(2-羟基丙-2-基)苯基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基)氧)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺的制备
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ11.59(s，1H)，7.94-7.89(m，1H)，7.82-7.78(m，3H)，7.52-7.48(m，2H)，7.39-7.33(m，4H)，7.25-7.21(m，3H)，7.07-6.98(m，2H)，6.90(d，J＝2.8Hz，1H)，6.35(d，J＝8.0Hz，1H)，5.67(d，J＝5.2Hz，1H)，4.35(q，J＝7.2Hz，2H)，1.57(t，J＝7.2Hz，3H)，1.54(s，6H)
MS：637[M+H]+
实施例44)4-乙氧基-N-(3-氟-4-((5-(3-(甲基氨基甲酰)苯基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基)氧)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺的制备
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ11.68(s，1H)，7.99(d，J＝4.8Hz，1H)，7.97-7.96(m，1H)，7.84(d，J＝5.2Hz，1H)，7.81(d，J＝2.8Hz，1H)，7.77-7.69(m，2H)，7.50(d，J＝7.6Hz，1H)，7.41(t，J＝7.6Hz，1H)，7.36-7.33(m，2H)，7.25-7.21(m，3H)，7.03(t，J＝8.8Hz，1H)，6.91(d，J＝3.2Hz，1H)，6.35(d，J＝8.0Hz，1H)，6.2(br，1H)，5.71(d，J＝5.2Hz，1H)，4.38-4.33(q，2H)，2.95(d，J＝5.2Hz，3H)，1.58(t，J＝6.8Hz，3H)
MS：636[M+H]+
实施例45)3-(4-(4-(4-乙氧基-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺基)-2-氟苯氧基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-5-基)苄基氨基甲酸酯的制备
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ11.60(s，1H)，7.91(d，J＝2.4Hz，1H)，7.88(d，J＝2.4Hz，1H)，7.82(d，J＝5.2Hz，1H)，7.79(d，J＝2.8Hz，1H)，7.68(s，1H)，7.61-7.59(m，1H)，7.50(d，J＝8.0Hz，1H)，7.37-7.32(m，3H)，7.26-7.20(m，4H)，7.05(t，J＝8.8Hz，1H)，6.89(d，J＝2.8Hz，1H)，6.36(d，J＝7.6Hz，1H)，5.69(d，J＝5.6Hz，1H)，5.09(s，2H)，4.48(br，2H)，4.38-4.35(q，2H)，1.59(d，J＝6.8Hz，3H)
MS：652[M+H]+
实施例46)4-乙氧基-N-(3-氟-4-((5-(3-(1-羟基乙基)苯基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基)氧)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺的制备
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ11.59(s，1H)，7.93-7.89(m，1H)，7.82-7.79(m，2H)，7.67(s，1H)，7.56-7.53(m，1H)，7.49(d，J＝7.8Hz，1H)，7.37-7.31(m，3H)，7.25-7.21(m，4H)，7.04(t，J＝8.7Hz，1H)，6.89(d，J＝2.8Hz，1H)，6.35(d，J＝7.9Hz，1H)，5.69-5.68(m，1H)，4.89(q，J＝6.4Hz，1H)，1.57(t，J＝7.0Hz，3H)，1.45(d，J＝6.4Hz，3H)
MS：623[M+H]+
实施例47)N-(3-氟-4-((5-(3-(1-羟基乙基)苯基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基)氧)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺的制备
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ11.99(s，1H)，8.75-8.73(m，1H)，7.94-7.91(m，1H)，7.85-7.82(m，2H)，7.69(s，1H)，7.64-7.55(m，2H)，7.43-7.26(m，7H)，7.11(t，J＝8.6Hz，1H)，6.92(d，J＝2.7Hz，1H)，6.62(t，J＝6.8Hz，1H)，5.72(d，J＝5.3Hz，1H)，4.92(q，J＝6.2Hz，1H)，1.48(q，J＝6.4Hz，3H)
MS：579[M+H]+
实施例48)N-(3-氟-4-((5-(3-(1-羟基乙基)苯基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基)氧)苯基)-4-甲氧基-2-氧代-1-苯基-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺的制备
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ11.77(s，1H)，7.95-7.91(m，1H)，7.83-7.79(m，2H)，7.66(s，1H)，7.58-7.49(m，5H)，7.37-7.31(m，3H)，7.24-7.18(m，2H)，7.04(t，J＝8.7Hz，1H)，6.91-6.88(m，1H)，6.39(d，J＝7.8Hz，1H)，5.70(d，J＝5.3Hz，1H)，4.87(q，J＝6.4Hz，1H)，4.10(s，3H)，1.49-1.43(m，3H)
MS：591[M+H]+
实施例49)4-乙氧基-N-(3-氟-4-((5-(嘧啶-5-基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基)氧)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺的制备
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.61(s，1H)，9.04(d，J＝2.8Hz，3H)，8.11(t，J＝3.2Hz，2H)，7.93-7.90(m，1H)，7.86(d，J＝7.6Hz，1H)，7.53-7.44(m，4H)，7.39-7.34(m，2H)，7.21(d，J＝2.8Hz，1H)，6.51(d，J＝8.0Hz，1H)，5.96(d，J＝5.2Hz，1H)，4.25(q，J＝6.8Hz，2H)，1.30(t，J＝7.2Hz，3H)
MS：678[M+H]+
实施例50)4-乙氧基-N-(3-氟-4-((5-(3-吗啉-4-羰基苯基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基)氧)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺的制备
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ11.6(s，1H)，7.94(d，J＝2.4Hz，1H)，7.83(s，1H)，7.65(m，2H)，7.50(d，J＝8.0Hz，1H)，7.40-7.15(m，7H)，6.04(t，J＝8.8Hz，1H)，6.86(d，J＝2.8Hz，1H)，6.35(d，J＝7.6Hz，1H)，5.68(d，J＝5.2Hz，1H)，4.36(q，J＝7.3Hz，2H)，1.58(t，J＝7.3Hz，3H)
MS：692[M+H]+
实施例51)4-乙氧基-N-(3-氟-4-((5-(2-吗啉烷吡啶(morpholidinpyridin)-4-基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基)氧)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺的制备
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ11.70(s，1H)，8.15(d，J＝5.2Hz，1H)，7.99(d，J＝2.4Hz，1H)，7.96(d，J＝2.4Hz，1H)，7.85(d，J＝5.6Hz，1H)，7.80(d，J＝2.4Hz，1H)，7.51(d，J＝8Hz，1H)，7.37-7.34(m，2H)，7.26-7.21(m，2H)，7.05-7.00(m，2H)，6.96-6.94(m，2H)，6.36(d，J＝8.0Hz，1H)，5.73(d，J＝5.6Hz，1H)，4.39-4.34(q，2H)，3.75(t，J＝4.8Hz，4H)，3.47(t，J＝5.2Hz，4H)，1.59(d，J＝6.8Hz，3H)
MS：665[M+H]+
实施例52)4-乙氧基-N-(3-氟-4-((5-(3-硝基苯基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基)氧)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺的制备
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.59(s，1H)，8.49(d，J＝2.0Hz，1H)，8.09-8.07(m，4H)，7.94-7.89(m，1H)，7.85(d，J＝8.0Hz，1H)，7.66(t，J＝8.0Hz，1H)，7.48-7.43(m，4H)，7.39-7.34(m，2H)，7.17(d，J＝3.2Hz，1H)，6.51(d，J＝8.0Hz，1H)，5.95(d，J＝5.6Hz，1H)，4.25(q，J＝7.2Hz，2H)，1.30(t，J＝7.2Hz，3H)
MS：624[M+H]+
实施例53)4-乙氧基-N-(3-氟-4-((5-(3-氨基苯基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基)氧)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺的制备
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.57(s，1H)，7.96(d，J＝5.6Hz，1H)，7.96(d，J＝2.8Hz，1H)，7.89(dd，J＝11.6和2.0Hz，1H)，7.85(d，J＝8.0Hz，1H)，7.48-7.43(m，4H)，7.69-7.34(m，2H)，6.97(t，J＝8.0Hz，1H)，6.86(d，J＝2.8Hz，1H)，6.82-6.74(m，2H)，6.51(d，J＝8.0Hz，1H)，6.45-6.43(m，2H)，5.78(d，J＝4.8Hz，1H)，4.94(s，2H)，4.25(q，J＝7.2Hz，2H)，1.30(t，J＝7.2Hz，3H)
MS：594[M+H]+
实施例54)4-乙氧基-N-(3-氟-4-((5-(3-(1-甲氧基乙基)苯基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基)氧)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺的制备
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.56(s，1H)，8.01(d，J＝4.8Hz，1H)，7.90(m，2H)，7.70-7.30(m，9H)，7.16(d，J＝8.0Hz，1H)，6.99(d，J＝2.8Hz，1H)，6.52(d，J＝8.0Hz，1H)，5.84(d，J＝4.8Hz，1H)，4.28(q，J＝7.1Hz，2H)，3.28(m，1H)，2.99(s，3H)，1.27(m，6H)
MS：637[M+H]+
实施例55)N-(3-氟-4-((5-(3-(1-羟基乙基)苯基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基)氧)苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺的制备
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ9.91(s，1H)，8.14(s，1H)，7.83-7.81(m，2H)，7.72-7.68(m，1H)，7.66(s，1H)，7.53(d，J＝7.6Hz，1H)，7.45-7.42(m，2H)，7.34(t，J＝7.6Hz，1H)，7.19-7.16(m，1H)，7.12-7.04(m，3H)，7.53(d，J＝2.8Hz，1H)，5.68(d，J＝5.2Hz，1H)，4.89(q，J＝6.4Hz，1H)，2.35(t，J＝8.0Hz，1H)，1.78(q，J＝5.2Hz，2H)，1.60(q，J＝4.4Hz，2H)，1.46(d，J＝6.4Hz，3H)
MS：569[M+H]+
实施例56)N-(4-((5-(3-((二甲氨基)甲基)苯基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基)氧)-3-氟苯基)-4-乙氧基-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺的制备
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ11.62(s，1H)，7.94-7.90(m，1H)，7.81-7.78(m，2H)，7.61(s，1H)，7.55-7.52(m，1H)，7.50(d，J＝8.0Hz，1H)，7.36-7.30(m，3H)，7.25-7.18(m，4H)，7.05(t，J＝8.8Hz，1H)，6.89(d，J＝2.8Hz，1H)，6.35(d，J＝8.0Hz，1H)，5.67-5.66(m，1H)，4.35(q，J＝6.8Hz，2H)，3.45(s，2H)，2.18(s，6H)，1.57(t，J＝7.2Hz，3H)
MS：636[M+H]+
实施例57)N-(3-氟-4-((5-(吡啶-4-基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基)氧)-苯基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺的制备
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ12.02(s，1H)，8.76-8.74(m，1H)，8.56(s，2H)，7.99-7.95(m，1H)，7.89(d，J＝5.6Hz，1H)，7.84(d，J＝3.2Hz，1H)，7.65-7.63(m，1H)，7.57(d，J＝6.0Hz，2H)，7.42-7.33(m，4H)，7.29-7.25(m，1H)，7.13-7.09(m，1H)，6.96(d，J＝2.8Hz，1H)，6.63(t，J＝7.2Hz，1H)，5.79-5.78(m，1H)
MS：536[M+H]+
实施例58)4-乙氧基-N-(4-((5-(2-乙氧基吡啶-4-基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基)-氧)-3-氟苯基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺的制备
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ11.64(s，1H)，8.07(d，J＝5.6Hz，1H)，7.94(dd，J＝12.4和2.4Hz，1H)，7.86(d，J＝5.2Hz，1H)，7.80(d，J＝2.8Hz，1H)，7.50(d，J＝8.0Hz，1H)，7.37-7.33(m，2H)，7.29-7.26(m，1H)，7.25-7.21(m，2H)，7.18(dd，J＝5.2和1.6Hz，1H)，7.07(t，J＝8.8Hz，1H)，6.98(d，J＝1.2Hz，1H)，6.93(d，J＝3.2Hz，1H)，6.35(d，J＝8.0Hz，1H)，5.75(dd，J＝5.6和1.2Hz，1H)，4.35(q，J＝7.2Hz，2H)，4.33(q，J＝7.2Hz，2H)，1.58(t，J＝7.2Hz，3H)，1.38(t，J＝7.2Hz，3H)
MS：624[M+H]+
实施例59)4-乙氧基-N-(3-氟-4-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基)氧)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺的制备
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ11.64(s，1H)，8.10(d，J＝5.2Hz，1H)，7.94(dd，J＝2.4和12.4Hz，1H)，7.86(d，J＝5.2Hz，1H)，7.81(d，J＝3.2Hz，1H)，7.51(d，J＝7.6Hz，1H)，7.38-7.34(m，2H)，7.29-7.21(m，2H)，7.19(dd，J＝1.2和5.6Hz，1H)，7.07(t，J＝8.8Hz，1H)，7.02(m，1H)，6.93(d，J＝3.2Hz，1H),6.36(d，J＝7.6Hz，1H)，5.75(d，J＝5.2Hz，1H)，4.36(q，J＝7.2Hz，1H)，3.93(s，3H)，1.58(t，J＝7.2Hz，3H)
MS：610[M+H]+
实施例60)N-(3-氟-4-((5-(吡啶-4-基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基)氧)苯基)-4-乙氧基-2-氧代-1-苯基-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺的制备
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ11.75(s，1H)，8.53(d，J＝6.0Hz，2H)，8.00-7.95(m，1H)，7.88(d，J＝5.6Hz，1H)，7.83(d，J＝2.8Hz，1H)，7.58-7.54(m，3H)，7.37-7.34(m，3H)，7.30-7.22(m，2H)，7.08-7.04(m，1H)，6.95(d，J＝2.8Hz，1H)，6.40(d，J＝8.0Hz，1H)，5.79-5.77(m，1H)，4.10(s，3H)
MS：566[M+H]+
实施例61)N-(4-((5-(2,6-二甲基吡啶-4-基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基)氧)-3-氟苯基)-4-乙氧基-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺的制备
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ11.67(s，1H)，7.98(dd，J＝12.8和2.4Hz，1H)，7.88(d，J＝5.2Hz，1H)，7.81(d，J＝2.4Hz，1H)，7.52(d，J＝7.6Hz，1H)，7.38-7.34(m，2H)，7.28-7.22(m，5H)，7.06(t，J＝8.8Hz，1H)，6.93(d，J＝2.8Hz，1H)，6.38(d，J＝8.0Hz，1H)，5.78(d，J＝5.2Hz，1H)，4.36(q，J＝7.2Hz，2H)，2.53(s，6H)，1.59(t，J＝7.2Hz，3H)
MS：608[M+H]+
实施例62)N-(4-((5-(2-(1-羟基乙基)吡啶-4-基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基)氧)-3-氟苯基)-4-乙氧基-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺的制备
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ11.67(s，1H)，8.46(d，J＝5.2Hz，1H)，7.98-7.95(m，1H)，7.89(d，J＝5.6Hz，1H)，7.83(d，J＝2.8Hz，1H)，7.57(s，1H)，7.51(d，J＝7.6Hz，1H)，7.48-7.47(m，1H)，7.38-7.34(m，2H)，7.30-7.22(m，3H)，7.08-7.03(m，1H)，6.97(d，J＝2.8Hz，1H)，6.37(d，J＝8.0Hz，1H)，5.78(d，J＝5.2Hz，1H)，4.87(q，J＝6.4Hz，1H)，4.37(q，J＝6.8Hz，2H)，1.59(t，J＝6.8Hz，3H)，1.44(d，J＝4.8Hz，3H)
MS：624[M+H]+
实施例63)N-(4-((5-(3-((二甲氨基)甲基)苯基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基)氧)-3-氟苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺的制备
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ9.94(s，1H)，8.10(s，1H)，7.82-7.80(m，2H)，7.73-7.70(m，1H)，7.60(s，1H)，7.53(d，J＝6.8Hz，1H)，7.46-7.42(m，2H)，7.33-7.29(m，1H)，7.20-7.17(m，2H)，7.14-7.04(m，3H)，6.91(d，J＝2.8Hz，1H)，5.65(d，J＝5.6Hz，1H)，3.42(s，2H)，2.18(s，6H)，1.82-1.79(m，2H)，1.69-1.60(m，2H)
MS：624[M+H]+
实施例64)N-(4-((5-(3-氨基苯基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基)氧)-3-氟苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺的制备
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ9.92(s，1H)，8.24(s，1H)，7.81-7.79(m，2H)，7.73-7.70(m，1H)，7.49-7.42(m，2H)，7.18-7.15(m，1H)，7.13-7.01(m，6H)，6.88(d，J＝2.8Hz，1H)，6.59-6.57(m，1H)，5.66(d，J＝5.2Hz，1H)，1.79-1.76(m，2H)，1.69-1.58(m，2H)
MS：540[M+H]+
实施例65)N-(4-((5-(3-乙酰氨基苯基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基)氧)-3-氟苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺的制备
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ9.94(s，1H)，8.43(s，1H)，7.82-7.78(m，2H)，7.70-7.67(m，1H)，7.61(s，1H)，7.47-7.41(m，3H)，7.39-7.37(m，1H)，7.29-7.24(m，2H)，7.14-7.12(m，1H)，7.09-7.01(m，3H)，6.86(d，J＝2.8Hz，1H)，5.68(d，J＝5.2Hz，1H)，2.15(s，3H)，1.76-1.73(m，2H)，1.69-1.57(m，2H)
MS：582[M+H]+
实施例66)N-(4-((5-(3-氨基-4-氟苯基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基)氧)-3-氟苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺的制备
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ9.95(s，1H)，8.18(s，1H)，7.81-7.77(m，2H)，7.74-7.70(m，1H)，7.45-7.42(m，2H)，7.19-7.16(m，1H)，7.12-7.00(m，4H)，6.94(d，J＝8.4Hz，2H)，6.83(d，J＝2.8Hz，1H)，5.66(d，J＝5.2Hz，1H)，3.75(s，2H)，1.79-1.75(m，2H)，1.65-1.58(m，2H)
MS：558[M+H]+
实施例67)N-(4-((5-(3-氨基-5-氰基苯基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基)氧)-3-氟苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺的制备
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ10.03(s，1H)，8.36(s，1H)，7.87-7.80(m，2H)，7.68-7.63(m，3H)，7.55-7.54(m，1H)，7.48-7.43(m，3H)，7.31(s，1H)，7.19(s，1H)，7.08-7.03(m，2H)，6.86-6.81(m，2H)，5.75(d，J＝5.6Hz，1H)，1.78-1.69(m，2H)，1.65-1.55(m，2H)
MS：565[M+H]+
实施例68)N-(4-((5-(3-((二甲氨基)甲基)苯基)吡咯并[1,2-b哒嗪-4-基]氧)-3-氟苯基)-1-(4-氟苯基)-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺的制备
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ11.89(s，1H)，8.63(d，J＝7.6Hz，1H)，7.92(dd，J＝12.4和2.4Hz，1H)，7.81(d，J＝5.2Hz，1H)，7.79(d，J＝2.8Hz，1H)，7.61(s，1H)，7.53(d，J＝7.6Hz，1H)，7.33-7.29(m，3H)，7.26-7.19(m，4H)，7.08(t，J＝8.4Hz，1H)，6.90(d，J＝2.8Hz，1H)，6.51(d，J＝7.6Hz，1H)，5.67(dd，J＝5.2Hz，1H)，3.45(s，2H)，2.18(s，6H)，2.13(s，3H)
MS：589[M+H]+
实施例69)N-(4-((5-(3-氨基甲酰苯基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基)氧)-3-氟苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺的制备
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ10.09(s，1H)，8.75(s，1H)，7.83-7.81(m，2H)，7.78-7.66(m，4H)，7.46-7.39(m，3H)，7.18-7.16(m，1H)，7.07-6.99(m，3H)，6.89(d，J＝2.8Hz，1H)，6.24(s，1H)，5.79(s，1H)，5.68(d，J＝5.2Hz，1H)，1.73-1.70(m，2H)，1.61-1.58(m，2H)
MS：568[M+H]+
实施例70)N-(4-((5-(3-氨基甲基苯基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基)氧)-3-氟苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺的制备
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ9.88(s，1H)，8.70(s，1H)，7.79-7.77(m，2H)，7.58-7.43(m，5H)，7.31-7.27(m，1H)，7.20-7.18(m，1H)，7.11-7.09(m，1H)，7.05-6.94(m，3H)，6.84(d，J＝2.8Hz，1H)，5.72(d，J＝5.2Hz，1H)，3.93(s，2H)，3.13(q，J＝7.2Hz，2H)，1.39-1.32(m，4H)
MS：554[M+H]+
实施例71)N-(4-((5-(3-羟基甲基苯基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基)氧)-3-氟苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺的制备
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ9.90(s，1H)，8.34(s，1H)，7.80-7.79(m，2H)，7.68-7.63(m，2H)，7.56(d，J＝7.6Hz，1H)，7.45-7.40(m，2H)，7.33(t，J＝7.6Hz，1H)，7.24-7.12(m，2H)，7.08-7.01(m，3H)，6.88(d，J＝2.8Hz，1H)，5.67(d，J＝5.6Hz，1H)，4.68(s，2H)，1.74-1.71(m，2H)，1.61-1.52(m，2H)
MS：555[M+H]+
实施例72)N-(4-((5-(3-(甲氨基)苯基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基)氧)-3-氟苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺的制备
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ9.90(s，1H)，8.23(s，1H)，7.80-7.79(m，2H)，7.73-7.69(m，1H)，7.46-7.41(m，2H)，7.19-7.15(m，2H)，7.12-6.99(m，4H)，6.95-6.94(m，1H)，6.91(d，J＝2.8Hz，1H)，6.53-6.51(m，1H)，5.63(d，J＝5.2Hz，1H)，2.81(s，3H)，1.78-1.75(m，2H)，1.60-1.57(m，2H)
MS：554[M+H]+
实施例73)N-(4-((5-(3-(乙氨基)苯基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基)氧)-3-氟苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺的制备
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ9.91(s，1H)，8.23(s，1H)，7.80-7.79(m，2H)，7.73-7.69(m，1H)，7.45-7.41(m，2H)，7.18-7.03(m，5H)，7.00-6.97(m，1H)，6.94-6.93(m，1H)，6.90(d，J＝2.8Hz，1H)，6.52-6.50(m，1H)，5.64-5.62(m，1H)，3.13(q，J＝7.2Hz，2H)，1.78-1.75(m，2H)，1.60-1.57(m，2H)，1.21(t，J＝2.4，3H)
MS：568[M+H]+
实施例74)N-(4-((5-(1H-吲哚-6-基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基)氧)-3-氟苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺的制备
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ9.84(s，1H)，8.28-8.23(m，2H)，7.81-7.77(m，2H)，7.68-7.64(m，2H)，7.60(d，J＝8.0Hz，1H)，7.44-7.39(m，3H)，7.14(t，J＝2.8Hz，1H)，7.07-6.99(m，4H)，6.92(d，J＝2.8Hz，1H)，6.52-6.51(m，1H)，5.60(d，J＝0.8Hz，1H)，1.72-1.69(m，2H)，1.56-1.52(m，2H)
MS：564[M+H]+
实施例75)N-(4-((5-(2-氯-5-((二甲氨基)甲基)苯基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基)氧)-3-氟苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺的制备
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ9.98(s，1H)，8.07(s，1H)，7.84(d，J＝5.6Hz，1H)，7.80(d，J＝2.8Hz，1H)，7.73(dd，J＝2.4，12Hz，1H)，7.51(t，1H)，7.48(s，1H)，7.42-7.46(m，2H)，7.19-7.21(m，2H)，7.13(t，1H)，7.04-7.09(m，2H)，6.89(d，J＝2.8Hz，1H)，5.69(dd，J＝0.8，5.2Hz，1H)，3.38(s，2H)，2.27(s，6H)，1.89(t，2H)，4.60(t，2H)
MS：616[M+H]+
实施例76)N-(4-((5-(5-((二甲氨基)甲基)-2-氟苯基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基)氧)-3-氟苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺的制备
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ10.13(s，1H)，8.64(s，1H)，7.83(d，J＝5.6Hz，1H)，7.80(d，J＝2.8Hz，1H)，7.71(dd，J＝2.4，12Hz，1H)，7.42-7.45(m，2H)，7.36(s，1H)，7.26-7.29(m，1H)，7.19-7.22(m，1H)，7.01-7.11(m，3H)，6.95(dd，J＝1.2，9.2Hz，1H)，6.88(d，J＝2.8Hz，1H)，5.70(d，J＝5.2Hz1H)，3.58(s，2H)，2.33(s，6H)，1.74-1.77(m，2H)，1.60-1.63(m，2H)
MS：600[M+H]+
实施例77)N-(4-((5-(3-((二甲氨基)甲基)-5-氟苯基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基)氧)-3-氟苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺的制备
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ10.12(s，1H)，8.71(s，1H)，7.81-7.84(m，2H)，7.68(dd，J＝2，12Hz，1H)，7.41(m，1H)，7.41-7.48(m，3H)，7.18(m，2H)，7.00-7.10(m，3H)，6.90-6.91(m，1H)，5.67(d，J＝5.2Hz，1H)，3.58(s，2H)，2.27(s，6H)，1.75(t，2H)，1.63(t，2H)
MS：600[M+H]+
实施例78)N-(4-((5-(3-氨基-4-甲基)-5-氟苯基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基)氧)-3-氟苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺的制备
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ9.95(s，1H)，8.45(s，1H)，7.79-7.68(m，3H)，7.44-7.40(m，2H)，7.16-6.99(m，6H)，6.86(d，J＝2.8Hz，1H)，6.18-6.16(m，1H)，5.63(d，J＝5.2Hz，1H)，2.17(s，3H)，1.78-1.71(m，2H)，1.60-1.53(m，2H)
MS：554[M+H]+
实施例79)N-(4-((5-(3-氨基-2-甲基)-5-氟苯基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基)氧)-3-氟苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺的制备
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ10.37(s，1H)，8.69(s，1H)，7.79-7.78(m，2H)，7.62-7.58(m，2H)，7.47-7.40(m，2H)，7.12-7.10(m，1H)，7.03-6.92(m，3H)，6.83(d，J＝7.6Hz，1H)，6.71(d，J＝2.4Hz，1H)，6.62(d，J＝8.0Hz，1H)，5.58(d，J＝5.2Hz，1H)，2.09(s，3H)，1.71-1.68(m，2H)，1.59-1.56(m，2H)
MS：554[M+H]+
实施例80)N-(3-氟-4-((5-(3-((甲氨基)甲基)苯基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基)氧)苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺的制备
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ9.91(s，1H)，8.37(s，1H)，7.83(d，J＝5.2Hz，1H)，7.81(d，J＝2.8Hz，1H)，7.68(dd，J＝2.4Hz和12.4Hz，1H)，7.52-7.58(m，2H)，7.40-7.47(m，2H)，7.32(t，1H)，7.16-7.21(m，3H)，7.07(q，3H)，6.90(d，J＝2.4Hz，1H)，5.70(d，J＝5.2Hz，1H)，3.79(s，2H)，2.37(s，3H)，1.77-1.96(m，2H)，1.69(s，1H)，1.59-1.63(m，2H)
MS：568[M+H]+
实施例81)N-(4-((5-(3-((乙氨基)甲基)苯基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基)氧)-3-氟苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺的制备
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ9.95(s，1H)，8.47(s，1H)，7.82(d，J＝5.2Hz，1H)，7.80(d，J＝2.8Hz，1H)，7.69(dd，J＝2.4Hz和12.4Hz，1H)，7.60(s，1H)，7.54-7.56(m，1H)，7.42-7.47(m，2H)，7.32(t，1H)，7.24(s，1H)，7.17-7.19(m，1H)，7.02-7.10(m，3H)，6.90(d，J＝2.8Hz，1H)，5.67(d，J＝5.2Hz，1H)，3.85(s，2H)，2.68(q，2H)，1.75-1.78(m，2H)，1.59-1.62(m，2H)，1.41(s，1H)
MS：582[M+H]+
实施例82)N-(4-((5-(3-氨基-4-甲氧基)-5-氟苯基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基)氧)-3-氟苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺的制备
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ9.93(s，1H)，8.29(s，1H)，7.78-7.77(m，2H)，7.72-7.68(m，2H)，7.44-7.40(m，2H)，7.16-6.99(m，6H)，6.83(d，J＝2.8Hz，1H)，6.78(d，J＝8.4Hz，1H)，3.84(s，5H)，1.76-1.73(m，2H)，1.59-1.56(m，2H)
MS：570[M+H]+
实施例83)N-(4-((5-(5-氨基-2-氟)-5-氟苯基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基)氧)-3-氟苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺的制备
1HNMR(400MHz，MeOD)δ7.86(d，J＝5.2Hz，1H)，7.80(d，J＝2.4Hz，1H)，7.75-7.71(m，1H)，7.56-7.52(m，2H)，7.33-7.29(m，1H)，7.19-7.15(m，1H)，7.07-7.03(m，2H)，6.88-6.85(m，1H)，6.83-6.80(m，2H)，6.64-6.60(m，1H)，5.69(d，J＝0.8Hz，1H)
MS：558[M+H]+
实施例84)N-(4-((5-(3-(甲基氨基甲酰)苯基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基)氧)-3-氟苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺的制备
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ10.15(s，1H)，8.73(s，1H)，7.83-7.80(m，2H)，7.70-7.64(m，5H)，7.46-7.41(m，2H)，7.17-7.15(m，1H)，7.04-6.99(m，3H)，6.89(d，J＝2.8Hz，1H)，6.31(d，J＝4.8Hz，1H)，5.68(d，J＝5.2Hz，1H)，2.96(s，3H)，1.75-1.72(m，2H)，1.68-1.60(m，2H)
MS：582[M+H]+
实施例85)N-(4-((5-(3-氰基甲基苯基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基)氧)-3-氟苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺的制备
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ9.90(s，1H)，8.44(s，1H)，7.84-7.81(m，2H)，7.72-7.68(m，1H)，7.60-7.57(m，2H)，7.46-7.41(m，2H)，7.35(t，J＝7.6Hz，1H)，7.18-7.15(m，2H)，7.12-7.07(m，1H)，7.06-7.00(m，2H)，6.89(d，J＝2.8Hz，1H)，5.71(d，J＝5.2Hz，1H)，3.74(s，2H)，1.75-1.72(m，2H)，1.61-1.58(m，2H)
MS：564[M+H]+
实施例86)N-(4-((5-3-氨基苯基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基)氧)-3-氟苯基)-1-(4-氟苯基)-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺的制备
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ11.90(s，1H)，8.65(d，J＝7.6Hz，1H)，7.94(dd，J＝12.4和2.4Hz，1H)，7.82(d，J＝5.6Hz，1H)，7.79(d，J＝2.8Hz，1H)，7.35-7.24(m，5H)，7.17-7.11(m，1H)，7.09-7.03(m，3H)，6.89(d，J＝2.8Hz，1H)，6.61-6.58(m，1H)，6.52(d，J＝7.6Hz，1H)，5.70(dd，J＝5.2Hz，1H)，3.87(brs，2H)，2.14(s，3H)
MS：564[M+H]+
试验例)c-Met活性抑制的分析(ADP-GloTM激酶检测)
如下证实本发明的化合物对c-Met活性的抑制效应。
具体而言，250μMG4Y1肽，其充当c-Met酶(2ng/μL)的底物，和50μMATP在反应缓冲液(40mMTris-HCl(pH7.5)，20mMMgCl2，0.1mg/mL牛血清白蛋白，和50μMDTT)中进行酶反应。将在实施例中制备的化合物和比较化合物处理成各种浓度并在室温下反应1小时，按顺序添加ADP-GloTM试剂和激酶检测试剂，并分别在室温下反应40分钟和30分钟。
然后，利用WallaacVictor2TM(PerkinElmerlifesciences，1420-042)测量所述化合物的发光。通过分析基于所测量的RLU值的数据，评价c-Met抑制剂的活性。c-Met抑制剂的活性以用待测浓度的化合物处理的样品中c-Met酶的残留活性的百分比来评价，对照组样品的RLU值设置为100％。与对照组相比显示出50％抑制c-Met活性的化合物的浓度被确定为IC50值(nM)。结果显示在下面表1中。
[表1]
如上面表1所示，本发明的化合物对c-Met的活性具有出色的抑制效应。

Claims (14)

1.由下式1表示的化合物或其可药用盐：
[式1]
其中，在式1中，
R1是H或卤素；
R2是选自吲哚基、苯基、吡嗪基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、噻唑基和噻吩基所组成的组中的芳基或杂芳基，其中所述芳基或杂芳基是未取代的或被一个或两个取代基取代，所述取代基分别地并且独立地选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素、硝基、氰基、氨基、NH(C1-4烷基)、NH-乙酰基、CO-H、CO-(C1-4烷基)、CO-吗啉基、CO-NH2、CO-NH(C1-4烷基)、CO-N(C1-4烷基)2、吗啉基、哌嗪基、哌啶基、SO2-(C1-4烷基)、SO2-NH2、SO2-NH(C1-4烷基)、和SO2-N(C1-4烷基)2所组成的组；其中Ri选自羟基、O-CH2CH2-O-CH3、OCO-NH2、吗啉基、氨基、NH(C1-4烷基)、和N(C1-4烷基)2所组成的组；Rii是羟基或C1-4烷氧基；和Riii是羟基；和
R3是其中Ra是H或C1-4烷氧基；Rb是H或卤素；和Rc是H或C1-4烷基。
2.根据权利要求1所述的化合物或其可药用盐，其中所述R1是H或氟。
3.根据权利要求1所述的化合物或其可药用盐，其中所述R2中芳基或杂芳基的取代基选自(其中Ri选自羟基、O-CH2CH2-O-CH3、OCO-NH2、吗啉基、氨基、NHCH3、NHCH2CH3和N(CH3)2所组成的组)、(其中Rii是羟基或甲氧基)、(其中Riii是羟基)、甲基、甲氧基、氟、氯、硝基、氰基、氨基、甲氨基、乙氨基、NH-乙酰基、CO-H、CO-CH3、CO-吗啉基、CO-NH2、CO-NHCH3、CO-N(CH3)2、吗啉基、哌嗪基、哌啶基、SO2-CH3、SO2-CH2CH3、SO2-NH2、SO2-NHCH3、和SO2-N(CH3)2所组成的组。
4.根据权利要求1所述的化合物或其可药用盐，其中所述R2是苯基，其中所述苯基是未取代的或被一个或两个取代基取代，所述取代基分别地和独立地选自C1-4烷氧基、卤素、硝基、氰基、氨基、NH(C1-4烷基)、CO-H、CO-(C1-4烷基)、CO-吗啉基、CO-NH2、CO-NH(C1-4烷基)、CO-N(C1-4烷基)2、SO2-(C1-4烷基)、SO2-NH2、SO2-NH(C1-4烷基)和SO2-N(C1-4烷基)2所组成的组，其中所述Ri选自羟基、O-CH2CH2-O-CH3、OCO-NH2、吗啉基、氨基、NH(C1-4烷基)、和N(C1-4烷基)2所组成的组，所述Rii是羟基或C1-4烷氧基，和所述Riii是羟基。
5.根据权利要求1所述的化合物或其可药用盐，其中所述R2是吡啶基，其中所述吡啶基是未取代的或被取代基取代，所述取代基选自C1-4烷氧基、卤素、氨基、NH-乙酰基、CO-(C1-4烷基)、吗啉基和哌嗪基所组成的组，并且所述Rii是羟基。
6.根据权利要求1所述的化合物或其可药用盐，其中所述R2是吡唑基，其中所述吡唑基是未取代的或被C1-4烷基、SO2-(C1-4烷基)或哌啶基取代。
7.根据权利要求1所述的化合物或其可药用盐，其中所述R2是吲哚基、吡嗪基、嘧啶基、噻唑基或噻吩基，其中所述吲哚基、吡嗪基、嘧啶基、噻唑基或噻吩基是未取代的。
8.根据权利要求1所述的化合物或其可药用盐，其中所述Ra是H、甲氧基或乙氧基。
9.根据权利要求1所述的化合物或其可药用盐，其中所述Rb是H或氟。
10.根据权利要求1所述的化合物或其可药用盐，其中所述Rc是H或甲基。
11.根据权利要求1所述的化合物或其可药用盐，其中所述式1表示的化合物选自下列所组成的组：
1)4-乙氧基-N-(3-氟-4-((5-(3-(羟基甲基)苯基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基)氧)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺，
2)4-乙氧基-N-(3-氟-4-((5-苯基吡咯[1,2-b]哒嗪-4-基)-氧)苯基)-1-(4-氟苯基)2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺，
3)4-乙氧基-N-(3-氟-4-((5-(吡啶-3-基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基)氧)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺，
4)4-乙氧基-N-(3-氟-4-((5-噻唑-2-基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基)氧)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺，
5)4-乙氧基-N-(2-氟-4-((吡嗪-2-基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基)氧)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺，
6)4-乙氧基-N-(2-氟-4-((5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基)氧)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺，
7)4-乙氧基-N-(3-氟-4-((5-吡啶-4-基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基)氧)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺，
8)4-乙氧基-N-(3-氟-4-((5-(嘧啶-5-基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基)氧)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺，
9)4-乙氧基-N-(3-氟-4-((5-(6-甲氧基吡啶-3-基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基)氧)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺，
10)4-乙氧基-N-(3-氟-4-((5-(噻吩-3-基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基)氧)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺，
11)4-乙氧基-N-(3-氟-4-((5-(4-甲氧基苯基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基)氧)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺，
12)4-乙氧基-N-(3-氟-4-((5-(2-氟苯基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基)氧)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺，
13)N-(4-((5-(3,4-二甲氧基苯基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基)氧)-3-氟苯基)-4-乙氧基-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺，
14)4-乙氧基-N-(3-氟-4-((5-(4-氟苯基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基)氧)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺，
15)4-乙氧基-N-(3-氟-4-((5-(噻吩-2-基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基)氧)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺，
16)N-(4-((5-(2-氯吡啶-4-基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基)氧)-3-氟苯基)-4-乙氧基-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺，
17)N-(4-((5-(1H-吡唑-4-基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基)氧)-3-氟苯基)-4-乙氧基-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺，
18)4-乙氧基-N-(3-氟-4-((5-(1-甲基磺酰基)-1H-吡唑-4-基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基)氧)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺，
19)4-乙氧基-N-(3-氟-4-((5-(2-氟吡啶-4-基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基)氧)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺，
20)N-(4-((5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基)氧)-3-氟苯基)-4-乙氧基-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺，
21)N-(4-((5-(6-氨基吡啶-3-基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基)氧)-3-氟苯基)-4-乙氧基-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺，
22)4-乙氧基-N-(3-氟-4-((5-(1-哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基)氧)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺，
23)4-乙氧基-N-(3-氟-4-((5-(3-甲酰基苯基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基)氧)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺，
24)4-乙氧基-N-(3-氟-4-((5-(2-(哌嗪-1-基)吡啶-4-基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基)氧)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺，
25)N-(4-((5-(6-乙酰氨基吡啶-3-基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基)氧)-3-氟苯基)-4-乙氧基-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺，
26)N-(4-((5-(2-乙酰基吡啶-4-基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基)氧)-3-氟苯基)-4-乙氧基-1-(4-氟苯基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺，
27)N-(4-((5-(3-乙酰基苯基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基)氧)-3-氟苯基)-4-乙氧基-1-(4-氟苯基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺，
28)N-(3-氟-4-((5-(吡啶-4-基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基)氧)苯基)-4-甲氧基-2-氧代-1-苯基-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺，
29)N-(3-氟-4-((5-(3-羟基甲基)苯基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基)氧)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺，
30)4-乙氧基-N-(4-((5-(3-(乙基磺酰基)苯基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基)氧)-3-氟苯基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺，
31)4-乙氧基-N-(3-氟-4-((5-(3-(甲基磺酰基)苯基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基)氧)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺，
32)4-乙氧基-N-(3-氟-4-((5-(3-氨磺酰苯基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基)氧)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺，
33)N-(4-((5-(3-乙酰基苯基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基)氧)-3-氟苯基)-4-乙氧基-1-(4-氟苯基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺，
34)N-(3-氟-4-((5-(吡啶-4-基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基)氧)苯基)-4-甲氧基-2-氧代-1-苯基-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺，
35)N-(4-((5-(3-(N,N-二甲基氨磺酰)苯基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基)氧)-3-氟苯基)-4-乙氧基-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺，
36)N-(4-((5-(3-(N,N-二甲基氨磺酰)苯基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基)氧)-3-氟苯基)-4-乙氧基-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺，
37)4-乙氧基-N-(3-氟-4-((5-(4-硝基苯基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基)氧)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺，
38)N-(4-((5-(4-氨基苯基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基)氧)-3-氟苯基)-4-乙氧基-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺，
39)4-乙氧基-N-(3-氟-4-((5-(3-((2-甲氧基乙氧基)甲基)苯基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基)氧)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺，
40)N-(3-氟-4-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基)氧)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺，
41)N-(4-((5-(3-(二甲基氨基甲酰)苯基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基)氧)-3-氟苯基)-4-乙氧基-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺，
42)N-(3-氟-4-((5-(吡啶-4-基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基)氧)苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺，
43)4-乙氧基-N-(3-氟-4-((5-(3-(2-羟基丙-2-基)苯基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基)氧)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺，
44)4-乙氧基-N-(3-氟-4-((5-(3-(甲基氨基甲酰)苯基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基)氧)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺，
45)3-(4-(4-(4-乙氧基-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺基)-2-氟苯氧基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-5-基)苄基氨基甲酸酯，
46)4-乙氧基-N-(3-氟-4-((5-(3-(1-羟基乙基)苯基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基)氧)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺，
47)N-(3-氟-4-((5-(3-(1-羟基乙基)苯基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基)氧)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺，
48)N-(3-氟-4-((5-(3-(1-羟基乙基)苯基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基)氧)苯基)-4-甲氧基-2-氧代-1-苯基-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺，
49)4-乙氧基-N-(3-氟-4-((5-(嘧啶-5-基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基)氧)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺，
50)4-乙氧基-N-(3-氟-4-((5-(3-吗啉-4-羰基)苯基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基)氧)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺，
51)4-乙氧基-N-(3-氟-4-((5-(2-吗啉烷吡啶(morpholidinpyridin)-4-基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基)氧)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺，
52)4-乙氧基-N-(3-氟-4-((5-(3-硝基苯基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基)氧)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺，
53)4-乙氧基-N-(3-氟-4-((5-(3-氨基苯基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基)氧)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺，
54)4-乙氧基-N-(3-氟-4-((5-(3-(1-甲氧基乙基)苯基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基)氧)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺，
55)N-(3-氟-4-((5-(3-(1-羟基乙基)苯基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基)氧)苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺，
56)N-(4-((5-(3-((二甲氨基)甲基)苯基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基)氧)-3-氟苯基)-4-乙氧基-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺，
57)N-(3-氟-4-((5-(吡啶-4-基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基)氧)-苯基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺，
58)4-乙氧基-N-(4-((5-(2-乙氧基吡啶-4-基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基)-氧)-3-氟苯基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺，
59)4-乙氧基-N-(3-氟-4-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基)氧)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺，
60)N-(3-氟-4-((5-(吡啶-4-基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基)氧)苯基)-4-乙氧基-2-氧代-1-苯基-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺，
61)N-(4-((5-(2,6-二甲基吡啶-4-基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基)氧)-3-氟苯基)-4-乙氧基-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺，
62)N-(4-((5-(2-(1-羟基乙基)吡啶-4-基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基)氧)-3-氟苯基)-4-乙氧基-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺，
63)N-(4-((5-(3-((二甲氨基)甲基)苯基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基)氧)-3-氟苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺，
64)N-(4-((5-(3-氨基苯基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基)氧)-3-氟苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺，
65)N-(4-((5-(3-乙酰氨基苯基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基)氧)-3-氟苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺，
66)N-(4-((5-(3-氨基-4-氟苯基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基)氧)-3-氟苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺，
67)N-(4-((5-(3-氨基-5-氰基苯基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基)氧)-3-氟苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺，
68)N-(4-((5-(3-((二甲氨基)甲基)苯基)吡咯并[1,2-b哒嗪-4-基]氧)-3-氟苯基)-1-(4-氟苯基)-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺，
69)N-(4-((5-(3-氨基甲酰苯基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基)氧)-3-氟苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺，
70)N-(4-((5-(3-氨基甲基苯基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基)氧)-3-氟苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺，
71)N-(4-((5-(3-羟基甲基苯基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基)氧)-3-氟苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺，
72)N-(4-((5-(3-(甲氨基)苯基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基)氧)-3-氟苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺，
73)N-(4-((5-(3-(乙氨基)苯基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基)氧)-3-氟苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺，
74)N-(4-((5-(1H-吲哚-6-基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基)氧)-3-氟苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺，
75)N-(4-((5-(2-氯-5-((二甲氨基)甲基)苯基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基)氧)-3-氟苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺，
76)N-(4-((5-(5-((二甲氨基)甲基)-2-氟苯基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基)氧)-3-氟苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺，
77)N-(4-((5-(3-((二甲氨基)甲基)-5-氟苯基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基)氧)-3-氟苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺，
78)N-(4-((5-(3-氨基-4-甲基)-5-氟苯基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基)氧)-3-氟苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺，
79)N-(4-((5-(3-氨基-2-甲基)-5-氟苯基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基)氧)-3-氟苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺，
80)N-(3-氟-4-((5-(3-((甲氨基)甲基)苯基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基)氧)苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺，
81)N-(4-((5-(3-((乙氨基)甲基)苯基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基)氧)-3-氟苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺，
82)N-(4-((5-(3-氨基-4-甲氧基)-5-氟苯基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基)氧)-3-氟苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺，
83)N-(4-((5-(5-氨基-2-氟)-5-氟苯基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基)氧)-3-氟苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺，
84)N-(4-((5-(3-(甲基氨基甲酰)苯基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基)氧)-3-氟苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺，
85)N-(4-((5-(3-氰基甲基苯基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基)氧)-3-氟苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺，和
86)N-(4-((5-3-氨基苯基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基)氧)-3-氟苯基)-1-(4-氟苯基)-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺。
12.药物组合物，其包含根据权利要求1至11任一项的化合物或其可药用盐作为活性成分。
13.根据权利要求12所述的药物组合物，其还包含可药用的载体、稀释剂或赋形剂。
14.抑制蛋白激酶活性的方法，所述方法利用包含权利要求1至11任一项的所述化合物或其可药用盐作为活性成分的组合物。
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