ES2807612T3 - Inhibidor de proteína cinasa que contiene un derivado de pirrolopiridazina - Google Patents

Inhibidor de proteína cinasa que contiene un derivado de pirrolopiridazina Download PDF

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Abstract

Un compuesto representado por la siguiente Fórmula 1 o una sal farmacéuticamente aceptable de este: **(Ver fórmula)** en donde, en la Fórmula 1, R1 es H o halógeno; R2 es arilo o heteroarilo seleccionado del grupo que consiste en fenilo, pirazinilo, pirazolilo, piridinilo, pirimidinilo, tiazolilo y tienilo, en donde el fenilo no se sustituye o se sustituye con uno o dos sustituyentes, que se seleccionan respectivamente e independientemente del grupo que consiste en **(Ver fórmula)** alcoxi C1-4, halógeno, nitro, amino, NH(alquilo C1-4), CO-H, CO-(alquilo C1-4), CO-morfolino, CO-NH2, CO40 NH(alquilo C1-4), CO-N(alquilo C1-4)2, SO2-(alquilo C1-4), SO2-NH2, SO2-NH(alquilo C1-4) y SO2-N(alquilo C1-4)2, en el que Ri se selecciona del grupo que consiste en hidroxi, O-CH2CH2-O-CH3, OCO-NH2, morfolino, amino, NH(alquilo C1-4) y N(alquilo C1-4)2, Rii es hidroxi o alcoxi C1-4, y Riii es hidroxi, en donde el piridinilo no se sustituye o se sustituye con un sustituyente, que se selecciona del grupo que consiste en **(Ver fórmula)** alcoxi C1-4, halógeno, amino, NH-acetilo, CO-(alquilo C1-4) y piperazinilo, y Rii es hidroxi, en donde el pirazolilo no se sustituye o se sustituye con alquilo C1-4, SO2-(alquilo C1-4) o piperidinilo, y en donde el pirazinilo, pirimidinilo, tiazolilo o tienilo no se sustituyen; y R3 es **(Ver fórmula)** en donde Ra es H o alcoxi C1-4; Rb es H o halógeno; y Rc es H o alquilo C1-4.

Description

DESCRIPCIÓN
Inhibidor de proteína cinasa que contiene un derivado de pirrolopiridazina
Campo técnico
La presente invención se refiere a un nuevo compuesto que puede usarse eficazmente para la prevención o el tratamiento de enfermedades relacionadas con la proteína cinasa mediante la inhibición de la(s) proteína(s) cinasa(s) y una composición farmacéutica que contiene el mismo.
Antecedentes de la técnica
Las proteínas cinasas son enzimas que controlan diversos procesos intracelulares mediante la regulación de las actividades, posiciones y funciones de otras proteínas a través de la fosforilación. Las anomalías de las proteínas cinasas se asocian estrechamente con mecanismos de enfermedades tales como el cáncer, enfermedades inmunitarias, trastornos nerviosos, trastornos del metabolismo e infecciones. Ejemplos de proteínas cinasas incluyen Abl, ACK, ALK, Arg, ARK5, Aurora, Axl, Bmx, BTK, CDK, CHK, c-Kit, c-Met, c-RAF, c-SRC, EGFR, FAK, Fes, FGFR, Flt3, GSK3, IGF, IKK, JAK, Lck, LIMK, Lyn, MEK, Mer, MK-2, P38alpha, PDGFR, PDK, Pim, PKA, PKB, PKCR, Plk-1/3, Ret, Ron, Ros, Rse, Tie, Trk, Tyro3, VEGFR, YES, etc.
c-Met es un receptor de membrana celular que desempeña un papel esencial en el desarrollo embrionario y la cicatrización de heridas. El factor de crecimiento de hepatocitos (HGF) es un ligando de los receptores c-Met y promueve el crecimiento tumoral, la angiogénesis, la invasión y la metástasis (Bottaro DP, Rubin JS, Faletto DL, Chan AM, Kmiecik TE, Vande Woude GF, Aaronson SA: Identification of the hepatocyte growth factor receptor as the Met proto-oncogene product. Science 1991, 251 (4995), 802-804).
La activación anormal de c-Met en las células cancerosas se correlaciona con el deterioro del pronóstico en el tratamiento del cáncer, y se ha observado la sobreexpresión y mutaciones de c-Met en diversos tipos de cánceres, lo que incluye el cáncer de pulmón de células no pequeñas. Dado que la invasión y metástasis de los tumores son la principal causa de muerte, se espera que la inhibición de la señalización de c-Met sea eficaz en el tratamiento del cáncer.
El Receptor Originado en Nantes (RON), un receptor de proteína que pertenece a la serie c-Met, se secreta por el hígado y es un receptor para la proteína estimuladora de macrófagos (MSP), que es una proteína sérica que regula las acciones de los macrófagos (Zhou YQ, He C, Chen YQ, Wang D, Wang MH: Altered expression of the RON receptor tyrosine kinase in primary human colorectal adenocarcinomas: generation of different splicing RON variants and their oncogenic potential. Oncogene 2003, 22(2): 186-197). La expresión de RON se controla anormalmente en las células de cáncer de mama y las células de cáncer colorrectal, y en particular, se relaciona estrechamente con la metástasis del cáncer colorrectal. Por ejemplo, se ha informado que IMC-41A10, que es un anticuerpo monoclonal que se une a RON, inhibe la metástasis y la tumorigénesis, y por lo tanto, se espera que los inhibidores de RON muestren excelentes efectos contra la carcinogénesis o metástasis de cáncer.
A este respecto, la patente de Corea núm. 10-0979439 describe derivados de piridina sustituidos con pirazol y benzoxazol que tienen actividad inhibidora contra proteínas cinasas, por ejemplo, c-Met, etc., y la patente de Corea núm. 10-0869393 describe compuestos de aminoheteroarilo sustituidos con pirazol que tienen una actividad inhibitoria contra la proteína cinasa c-Met.
El documento US 2006/211695 describe compuestos que inhiben la actividad de la proteína tirosina cinasa de los receptores de factores de crecimiento tales como c-Met para su uso en el tratamiento del cáncer, así como también de otras enfermedades.
En estas circunstancias, los presentes inventores se han esforzado por desarrollar un nuevo compuesto que pueda usarse como un inhibidor de proteína cinasa, y como resultado, han descubierto que los derivados de pirrolopiridazina descritos en la descripción pueden inhibir eficazmente las actividades de las proteínas cinasas para que se usen eficazmente para la prevención o el tratamiento del cáncer, psoriasis, artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria intestinal o enfermedad pulmonar obstructiva crónica, lo que completa de esta manera la presente invención.
Divulgación
Problema técnico
Un objeto de la presente invención es proporcionar un nuevo derivado de pirrolopiridazina que pueda usarse eficazmente para la prevención o el tratamiento de enfermedades relacionadas con la proteína cinasa mediante la inhibición de la(s) proteína(s) cinasa(s) y una composición farmacéutica que contiene el mismo.
Además, otro objeto de la presente invención es proporcionar una composición que contenga un nuevo derivado de pirrolopiridazina o una sal farmacéuticamente aceptable de este para su uso como un medicamento para inhibir la actividad de la(s) proteína(s) cinasa(s), y preferentemente, inhibir la actividad de c-Met.
Solución técnica
Para lograr los objetos anteriores, la presente invención proporciona un compuesto representado por la siguiente Fórmula 1 o una sal farmacéuticamente aceptable de este:
Figure imgf000003_0001
en donde, en la Fórmula 1,
R1 es H o halógeno;
R2 es arilo o heteroarilo seleccionado del grupo que consiste en fenilo, pirazinilo, pirazolilo, piridinilo, pirimidinilo, tiazolilo y tienilo,
en donde el fenilo no se sustituye o se sustituye con uno o dos sustituyentes, que se seleccionan respectivamente e independientemente del grupo que consiste en
Figure imgf000003_0002
alcoxi C1-4, halógeno, nitro, amino, NH(alquilo C1-4), CO-H, CO-(alquilo C1-4), CO-morfolino, CO-NH2, CO-NH(alquilo C1-4), CO-N(alquilo ^ -4)2, SO2-(alquilo C1-4), SO2-NH2, SO2-NH(alquilo C1-4) y SO2-N(alquilo ^ -4)2, en el que Ri se selecciona del grupo que consiste en hidroxi, O-CH2CH2-O-CH3, OCO-NH2, morfolino, amino, NH(alquilo C1-4) y N(alquilo C1-4)2, R¡¡ es hidroxi o alcoxi C1-4, y R¡n es hidroxi,
en donde el piridinilo no se sustituye o se sustituye con un sustituyente, que se selecciona del grupo que consiste en
Figure imgf000003_0003
alcoxi C1-4, halógeno, amino, NH-acetilo, CO-(alquilo C1-4) y piperazinilo, y Rii es hidroxi,
en donde el pirazolilo no se sustituye o se sustituye con alquilo C1-4, SO2-(alquilo C1-4) o piperidinilo, y
en donde el pirazinilo, pirimidinilo, tiazolilo o el tienilo no se sustituyen; y
R3 es
Figure imgf000004_0001
en donde Ra es H o alcoxi C1-4; Rb es H o halógeno; y Rc es H o alquilo C1-4.
La presente invención proporciona, además, un compuesto representado por la siguiente Fórmula 1 o una sal farmacéuticamente aceptable de este:
Figure imgf000004_0002
en donde, en la Fórmula 1,
R1 es H o halógeno;
R2 es arilo o heteroarilo seleccionado del grupo que consiste en indolilo, fenilo y piridinilo,
en donde el fenilo no se sustituye o se sustituye con uno o dos sustituyentes, que se seleccionan respectivamente e independientemente del grupo que consiste en
Figure imgf000004_0003
alcoxi C1-4, halógeno, amino, NH(alquilo C1), NH-acetilo, CO-NH2, CO-NH(alquilo C1-4), CO-N(alquilo ^ -4)2, en el que Ri se selecciona del grupo que consiste en hidroxi, amino, NH(alquilo C1-4) y N(alquilo C1-4)2, Rii es hidroxilo, en donde el indolilo o el piridinilo no se sustituye; y
R3 es
Figure imgf000004_0004
en donde Rb es H o halógeno.
Además, se describe un compuesto representado por la siguiente Fórmula 1 o una sal farmacéuticamente aceptable de este:
Figure imgf000005_0001
en donde, en la Fórmula 1,
Ri es H o halógeno;
R2 es arilo o heteroarilo seleccionado del grupo que consiste en indolilo, fenilo, pirazinilo, pirazolilo, piridinilo, pirimidinilo, tiazolilo y tienilo, en donde el arilo o el heteroarilo no se sustituye o se sustituye con uno o dos sustituyentes, que se seleccionan respectivamente e independientemente del grupo que consiste en
Figure imgf000005_0002
alquilo C1-4, alcoxi C1-4, halógeno, nitro, ciano, amino, NH(alquilo C1-4), NH-acetilo, CO-H, CO-(alquilo C1-4), CO-morfolino, CO-NH2, CO-NH(alquilo C1.4), CO-N(alquilo C1-4)2, morfolino, piperazinilo, piperidinilo, SO2-(alquilo C1.
4), SO2-NH2, SO2-NH(alquilo C1.4) y SO2-N(alquilo C1-4)2; en donde Ri se selecciona del grupo que consiste en hidroxi, O-CH2CH2-O-CH3, OCO-NH2, morfolino, amino, NH(alquilo C1.4) y N(alquilo C1-4)2; Rii es hidroxi o alcoxi C1-4; y Rm es hidroxi; y
R3 es
Figure imgf000005_0003
en donde Ra es H o alcoxi C1-4; Rb es H o halógeno; y Rc es H o alquilo C1-4.
Preferentemente, Ri es H o fluoro.
Preferentemente, el sustituyente para el arilo o heteroarilo en R2 se selecciona del grupo que consiste en
Figure imgf000005_0004
(en donde Ri se selecciona del grupo que consiste en hidroxi, O-CH2CH2-O-CH3, OCO-NH2, morfolino, amino, NHCH3, NHCH2CH3 y N(CH3)2),
Figure imgf000005_0005
(en donde Rii es hidroxi o metoxi)
Figure imgf000005_0006
(en donde Rím es hidroxi), metilo, metoxi, fluoro, cloro, nitro, ciano, amino, metilamino, etilamino, NH-acetilo, CO-H, CO-CH3, CO-morfolino, CO-NH2, CO-NHCH3, CO-N(CH3)2, morfolino, piperazinilo, piperidinilo, SO2-CH3, SO2-CH2CH3, SO2-NH2, SO2-NHCH3 y SO2-N(CH3)2.
Preferentemente, R2 es fenilo, en donde el fenilo no se sustituye o se sustituye con uno o dos sustituyentes, que se seleccionan respectivamente e independientemente del grupo que consiste en
Figure imgf000006_0001
alcoxi C1-4, halógeno, nitro, ciano, amino, NH(alquilo C1-4), CO-H, CO-(alquilo C1-4), CO-morfolino, CO-NH2, CO-NH(alquilo C1.4), CO-N(alquilo C1-4)2, SO2-(alquilo C1-4), SO2-NH2, SO2-NH(alquilo C1.4) y SO2-N(alquilo C1-4)2, en el que Ri se selecciona del grupo que consiste en hidroxi, O-CH2CH2-O-CH3, OCO-NH2, morfolino, amino, NH(alquilo C1.4) y N(alquilo C1-4)2, Rii es hidroxi o alcoxi C1-4 y R¡n es hidroxi.
Preferentemente, R2 es piridinilo, en el que el piridinilo no se sustituye o se sustituye con un sustituyente, que se selecciona del grupo que consiste en
Figure imgf000006_0002
alcoxi C1-4, halógeno, amino, NH-acetilo, CO-(alquilo C1-4), morfolino y piperazinilo, y R¡¡ es hidroxi.
Preferentemente, R2 es pirazolilo, en el que el pirazolilo no se sustituye o se sustituye con alquilo C1-4, SO2-(alquilo C1-4) o piperidinilo.
Preferentemente, R2 es indolilo, pirazinilo, pirimidinilo, tiazolilo, o tienilo, en el que el indolilo, pirazinilo, pirimidinilo, tiazolilo, o tienilo no se sustituyen.
Preferentemente, Ra es H, metoxi o etoxi.
Preferentemente, Rb es H o fluoro.
Preferentemente, Rc es H o metilo.
Ejemplos representativos de los compuestos representados por la Fórmula 1 son los siguientes:
1) 4-etoxi-N-(3-fluoro-4-((5-(3-(hidroximetil)fenil)pirrolo[1,2-b]piridazin-4-il)oxi)fenil)-1-(4-fluorofenil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida,
2) 4-etoxi-N-(3-fluoro-4-((5-fenilpirrolo[1,2-b]piridazin-4-il)-oxi)fenil)-1-(4-fluorofenil)2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida,
3) 4-etoxi-N-(3-fluoro-4-((5-(piridin-3-il)pirrolo[1,2-b]piridazin-4-il)oxi)fenil)-1-(4-fluorofenil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida,
4) 4-etoxi-N-(3-fluoro-4-((5-tiazol-2-il)pirrolo[1,2-b]piridazin-4-il)oxi)fenil)-1-(4-fluorofenil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida,
5) 4-etoxi-N-(2-fluoro-4-((pirazin-2-il)pirrolo[1,2-b]piridazin-4-il)oxi)fenil)-1-(4-fluorofenil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida,
6) 4-etoxi-N-(2-fluoro-4-((5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirrolo[1,2-b]piridazin-4-il)oxi)fenil)-1-(4-fluorofenil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida,
7) 4-etoxi-N-(3-fluoro-4-((5-piridin-4-il)pirrolo[1,2-b]piridazin-4-il)oxi)fenil)-1-(4-fluorofenil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida,
8) 4-etoxi-N-(3-fluoro-4-((5-(pirimidin-5-il)pirrolo[1,2-b]piridazin-4-il)oxi)fenil)-1-(4-fluorofenil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida,
9) 4-etoxi-N-(3-fluoro-4-((5-(6-metoxipiridin-3-il)pirrolo[1,2-b]piridazin-4-il)oxi)fenil)-1-(4-fluorofenil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida,
10) 4-etoxi-N-(3-fluoro-4-((5-(tiofen-3-il)pirrolo[1,2-b]piridazin-4-il)oxi)fenil)-1-(4-fluorofenil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida,
11) 4-etoxi-N-(3-fluoro-4-((5-(4-metoxifenil)pirrolo[1,2-b]piridazin-4-il)oxi)fenil)-1-(4-fluorofenil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida,
12) 4-etoxi-N-(3-fluoro-4-((5-(2-fluorofenil)pirrolo[1,2-b]piridazin-4-il)oxi)fenil)-1-(4-fluorofenil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida,
13) N-(4-((5-(3,4-dimetoxifenil)pirrolo[1,2-b]piridazin-4-il)oxi)-3-fluorofenil)-4-etoxi-1-(4-fluorofenil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida,
14) 4-etoxi-N-(3-fluoro-4-((5-(4-fluorofenil)pirrolo[1,2-b]piridazin-4-il)oxi)fenil)-1-(4-fluorofenil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida,
15) 4-etoxi-N-(3-fluoro-4-((5-(tiofen-2-il)pirrolo[1,2-b]piridazin-4-il)oxi)fenil)-1-(4-fluorofenil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida,
16) N-(4-((5-(2-doropiridin-4-N)pirrolo[1,2-b]pindazin-4-N)oxi)-3-fluorofeml)-4-etoxM-(4-fluorofeml)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida,
17) N-(4-((5-(1H-pirazol-4-il)pirrolo[1,2-b]piridazin-4-il)oxi)-3-fluorofenil)-4-etoxi-1-(4-fluorofenil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida,
18) 4-etoxi-N-(3-fluoro-4-((5-(1-metilsulfonil)-1H-pirazol-4-il)pirrolo[1,2-b]piridazin-4-il)oxi)fenil)-1-(4-fluorofenil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida,
19) 4-etoxi-N-(3-fluoro-4-((5-(2-fluoropiridin-4-il)pirrolo[1,2-b]piridazin-4-il)oxi)fenil)-1-(4-fluorofenil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida,
20) N-(4-((5-(5-doro-2-metoxipiridin-4-N)pirrolo[1,2-b]pindazin-4-N)oxi)-3-fluorofeml)-4-etoxM-(4-fluorofeml)-2-oxo-1.2- dihidropiridin-3-carboxamida,
21) N-(4-((5-(6-aminopiridin-3-il)pirrolo[1,2-b]piridazin-4-il)oxi)-3-fluorofenil)-4-etoxi-1-(4-fluorofenil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida,
22) 4-etoxi-N-(3-fluoro-4-((5-(1-piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)pirrolo[1,2-b]piridazin-4-il)oxi)fenil)-1-(4-fluorofenil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida,
23) 4-etoxi-N-(3-fluoro-4-((5-(3-formilfenil)pirrolo[1,2-b]piridazin-4-il)oxi)fenil)-1-(4-fluorofenil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida,
24) 4-etoxi-N-(3-fluoro-4-((5-(2-(piperazin-1-il)piridin-4-il)pirrolo[1,2-b]piridazin-4-il)oxi)fenil)-1-(4-fluorofenil)-2-oxo-1.2- dihidropiridin-3-carboxamida,
25) N-(4-((5-(6-acetamidopiridin-3-il)pirrolo[1,2-b]piridazin-4-il)oxi)-3-fluorofenil)-4-etoxi-1-(4-fluorofenil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida,
26) N-(4-((5-(2-acetilpiridin-4-il)pirrolo[1,2-b]piridazin-4-il)oxi)-3-fluorofenil)-4-etoxi-1-(4-fluorofenil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida,
27) N-(4-((5-(3-acetilfenil)pirrolo[1,2-b]piridazin-4-il)oxi)-3-fluorofenil)-4-etoxi-1-(4-fluorofenil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida,
28) N-(3-fluoro-4-((5-(piridin-4-il)pirrolo[1,2-b]piridazin-4-il)oxi)fenil)-4-metoxi-2-oxo-1-fenil-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida,
29) N-(3-fluoro-4-((5-(3-hidroximetil)fenil)pirrolo[1,2-b]piridazin-4-il)oxi)fenil)-1-(4-fluorofenil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida,
30) 4-etoxi-N-(4-((5-(3-(etilsulfonil)fenil)pirrolo[1,2-b]piridazin-4-il)oxi)-3-fluorofenil)-1-(4-fluorofenil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida,
31) 4-etoxi-N-(3-fluoro-4-((5-(3-(metilsulfonil)fenil)pirrolo[1,2-b]piridazin-4-il)oxi)fenil)-1-(4-fluorofenil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida,
32) 4-etoxi-N-(3-fluoro-4-((5-(3-sulfamoilfenil)pirrolo[1,2-b]piridazin-4-il)oxi)fenil)-1-(4-fluorofenil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida,
33) N-(4-((5-(3-acetilfenil)pirrolo[1,2-b]piridazin-4-il)oxi)-3-fluorofenil)-4-etoxi-1-(4-fluorofenil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida,
34) N-(3-fluoro-4-((5-(piridin-4-il)pirrolo[1,2-b]piridazin-4-il)oxi)fenil)-4-metoxi-2-oxo-1-fenil-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida,
35) N-(4-((5-(3-(N-metilsulfamoil)fenil)pirrolo[1,2-b]piridazin-4-il)oxi)-3-fluorofenil)-4-etoxi-1-(4-fluorofenil)-2-oxo-1.2- dihidropiridin-3-carboxamida,
36) N-(4-((5-(3-(N,N-dimetilsulfamoil)fenil)pirrolo[1,2-b]piridazin-4-il)oxi)-3-fluorofenil)-4-etoxi-1-(4-fluorofenil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida,
37) 4-etoxi-N-(3-fluoro-4-((5-(4-nitrofenil)pirrolo[1,2-b]piridazin-4-il)oxi)fenil)-1-(4-fluorofenil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida,
38) N-(4-((5-(4-aminofenil)pirrolo[1,2-b]piridazin-4-il)oxi)-3-fluorofenil)-4-etoxi-1-(4-fluorofenil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida,
39) 4-etoxi-N-(3-fluoro-4-((5-(3-((2-metoxietoxi)metil)fenil)pirrolo[1,2-b]piridazin-4-il)oxi)fenil)-1-(4-fluorofenil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida,
40) N-(3-fluoro-4-((5-(2-metoxipiridin-4-il)pirrolo[1,2-b]piridazin-4-il)oxi)fenil)-1-(4-fluorofenil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida,
41) N-(4-((5-(3-(dimetilcarbamoil)fenil)pirrolo[1,2-b]piridazin-4-il)oxi)-3-fluorofenil)-4-etoxi-1-(4-fluorofenil)-2-oxo-1.2- dihidropiridin-3-carboxamida,
42) N-(3-fluoro-4-((5-(piridin-4-il)pirrolo[1,2-b]piridazin-4-il)oxi)fenil)-N-(4-fluorofenil)cidopropano-1,1-dicarboxiamida,
43) 4-etoxi-N-(3-fluoro-4-((5-(3-(2-hidroxipropan-2-il)fenil)pirrolo[1,2-b]piridazin-4-il)oxi)fenil)-1-(4-fluorofenil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida,
44) 4-etoxi-N-(3-fluoro-4-((5-(3-(metilcarbamoil)fenil)pirrolo[1,2-b]piridazin-4-il)oxi)fenil)-1-(4-fluorofenil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida,
45) 3-(4-(4-(4-etoxi-1-(4-fluorofenil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxamido)-2-fluorofenoxi)pirrolo[1,2-b]piridazin-5-il)bencilcarbamato,
46) 4-etoxi-N-(3-fluoro-4-((5-(3-(1-hidroxietil)fenil)pirrolo[1,2-b]piridazin-4-il)oxi)fenil)-1-(4-fluorofenil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida,
47) N-(3-fluoro-4-((5-(3-(1-hidroxietil)fenil)pirrolo[1,2-b]piridazin-4-il)oxi)fenil)-1-(4-fluorofenil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida,
48) N-(3-fluoro-4-((5-(3-(1-hidroxietil)fenil)pirrolo[1,2-b]piridazin-4-il)oxi)fenil)-4-metoxi-2-oxo-1-fenil-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida,
49) 4-etoxi-N-(3-fluoro-4-((5-(pirimidin-5-il)pirrolo[1,2-b]piridazin-4-il)oxi)fenil)-1-(4-fluorofenil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida,
50) 4-etoxi-N-(3-fluoro-4-((5-(3-morfolin-4-carbonil)fenil)pirrolo[1,2-b]piridazin-4-il)oxi)fenil)-1-(4-fluorofenil)-2-oxo-1.2- dihidropiridin-3-carboxamida,
51) 4-etoxi-N-(3-fluoro-4-((5-(2-morfolidinpiridin-4-il)pirrolo[1,2-b]piridazin-4-il)oxi)fenil)-1-(4-fluorofenil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida,
52) 4-etoxi-N-(3-fluoro-4-((5-(3-nitrofenil)pirrolo[1,2-b]piridazin-4-il)oxi)fenil)-1-(4-fluorofenil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida,
53) 4-etoxi-N-(3-fluoro-4-((5-(3-aminofenil)pirrolo[1,2-b]piridazin-4-il)oxi)fenil)-1-(4-fluorofenil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida,
54) 4-etoxi-N-(3-fluoro-4-((5-(3-(1-metoxietil)fenil)pirrolo[1,2-b]piridazin-4-il)oxi)fenil)-1-(4-fluorofenil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida,
55) N-(3-fluoro-4-((5-(3-(1-hidroxietil)fenil)pirrolo[1,2-b]piridazin-4-il)oxi)fenil)-N-(4-fluorofenil)cidopropano-1,1-dicarboxamida,
56) N-(4-((5-(3-((dimetilamino)metil)fenil)pirrolo[1,2-b]piridazin-4-il)oxi)-3-fluorofenil)-4-etoxi-1-(4-fluorofenil)-2-oxo-1.2- dihidropiridin-3-carboxamida,
57) N-(3-fluoro-4-((5-(piridin-4-il)pirrolo[1,2-b]piridazin-4-il)oxi)-fenil)-1-(4-fluorofenil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida,
58) 4-etoxi-N-(4-((5-(2-etoxipiridin-4-il)pirrolo[1,2-b]piridazin-4-il)-oxi)-3-fluorofenil)-1-(4-fluorofenil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida,
59) 4-etoxi-N-(3-fluoro-4-((5-(2-metoxipiridin-4-il)pirrolo[1,2-b]piridazin-4-il)oxi)fenil)-1-(4-fluorofenil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida,
60) N-(3-fluoro-4-((5-(piridin-4-il)pirrolo[1,2-b]piridazin-4-il)oxi)fenil)-4-etoxi-2-oxo-1-fenil-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida,
61) N-(4-((5-(2,6-dimetilpiridin-4-il)pirrolo[1,2-b]piridazin-4-il)oxi)-3-fluorofenil)-4-etoxi-1-(4-fluorofenil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida,
62) N-(4-((5-(2-(1-hidroxietil)piridin-4-il)pirrolo[1,2-b]piridazin-4-il)oxi)-3-fluorofenil)-4-etoxi-1-(4-fluorofenil)-2-oxo-1.2- dihidropiridin-3-carboxamida,
63) N-(4-((5-(3-((dimetilamino)metil)fenil)pirrolo[1,2-b]piridazin-4-il)oxi)-3-fluorofenil)-N-(4-fluorofenil)cidopropano-1.1- dicarboxamida,
64) N-(4-((5-(3-aminofenil)pirrolo[1,2-b]piridazin-4-il)oxi)-3-fluorofenil)-N-(4-fluorofenil)cidopropano-1,1-dicarboxamida,
65) N-(4-((5-(3-acetamidofenil)pirrolo[1,2-b]piridazin-4-il)oxi)-3-fluorofenil)-N-(4-fluorofenil)cidopropano-1,1-dicarboxamida,
66) N-(4-((5-(3-amino-4-fluorofenil)pirrolo[1,2-b]piridazin-4-il)oxi)-3-fluorofenil)-N-(4-fluorofenil)cidopropano-1,1-dicarboxamida,
67) N-(4-((5-(3-amino-5-cianofenil)pirrolo[1,2-b]piridazin-4-il)oxi)-3-fluorofenil)-N-(4-fluorofenil)cidopropano-1,1-dicarboxamida,
68) N-(4-((5-(3-((dimetilamino)metil)fenil)pirrolo[1,2-bpiridazin-4-il] oxi)-3-fluorofeml)-1-(4-fluorofernl)-6-metN-2-oxo-1.2- dihidropiridin-3-carboxamida,
69) N-(4-((5-(3-carbamoilfenil)pirrolo[1,2-b]piridazin-4-il)oxi)-3-fluorofenil)-N-(4-fluorofenil)cidopropano-1,1-dicarboxamida,
70) N-(4-((5-(3-aminometilfenil)pirrolo[1,2-b]piridazin-4-il)oxi)-3-fluorofenil)-N-(4-fluorofenil)cidopropano-1,1-dicarboxamida,
71) N-(4-((5-(3-hidroximetilfenil)pirrolo[1,2-b]piridazin-4-il)oxi)-3-fluorofenil)-N-(4-fluorofenil)cidopropano-1,1-dicarboxamida,
72) N-(4-((5-(3-(metilamino)fenil)pirrolo[1,2-b]piridazin-4-il)oxi)-3-fluorofenil)-N-(4-fluorofenil)cidopropano-1,1-dicarboxamida,
73) N-(4-((5-(3-(etilamino)fenil)pirrolo[1,2-b]piridazin-4-il)oxi)-3-fluorofenil)-N-(4-fluorofenil)cidopropano-1,1-dicarboxamida,
74) N-(4-((5-(1H-indol-6-il)pirrolo[1,2-b]piridazin-4-il)oxi)-3-fluorofenil)-N-(4-fluorofenil)cidopropano-1,1-dicarboxamida,
75) N-(4-((5-(2-doro-5-((dimetilamino)metil)fenil)pirrolo[1,2-b]piridazin-4-il)oxi)-3-fluorofenil)-N-(4-fluorofenil)cidopropano-1,1-dicarboxamida,
76) N-(4-((5-(5-((dimetilamino)metil)-2-fluorofenil)pirrolo[1,2-b]piridazin-4-il)oxi)-3-fluorofenil)-N-(4-fluorofernl)ddopropano-1,1-dicarboxamida,
77) N-(4-((5-(3-((dimetilamino)metil)-5-fluorofenil)pirrolo[1,2-b]piridazin-4-il)oxi)-3-fluorofenil)-N-(4-fluorofenil)cidopropano-1,1-dicarboxamida,
78) N-(4-((5-(3-amino-4-metil)-5-fluorofenil)pirrolo[1,2-b]piridazin-4-il)oxi)-3-fluorofenil)-N-(4-fluorofenil)cidopropano-1,1-dicarboxamida,
79) N-(4-((5-(3-amino-2-metil)-5-fluorofenil)pirrolo[1,2-b]piridazin-4-il)oxi)-3-fluorofenil)-N-(4-fluorofenil)cidopropano-1,1-dicarboxamida,
80) N-(3-fluoro-4-((5-(3-((metilamino)metil)fenil)pirrolo[1,2-b]piridazin-4-il)oxi)fenil)-N-(4-fluorofenil)cidopropano-1,1-dicarboxamida,
81) N-(4-((5-(3-((etilamino)metil)fenil)pirrolo[1,2-b]piridazin-4-il)oxi)-3-fluorofenil)-N-(4-fluorofenil)cidopropano-1,1-dicarboxamida,
82) N-(4-((5-(3-amino-4-metoxi)-5-fluorofenil)pirrolo[1,2-b]piridazin-4-il)oxi)-3-fluorofenil)-N-(4-fluorofenil)cidopropano-1,1-dicarboxamida,
83) N-(4-((5-(5-amino-2-fluoro)-5-fluorofenil)pirrolo[1,2-b]piridazin-4-il)oxi)-3-fluorofenil)-N-(4-fluorofenil)cidopropano-1,1-dicarboxamida,
84) N-(4-((5-(3-(metilcarbamoil)fenil)pirrolo[1,2-b]piridazin-4-il)oxi)-3-fluorofenil)-N-(4-fluorofenil)cidopropano-1,1-dicarboxamida,
85) N-(4-((5-(3-cianometilfenil)pirrolo[1,2-b]piridazin-4-il)oxi)-3-fluorofenil)-N-(4-fluorofenil)cidopropano-1,1-dicarboxamida y
86) N-(4-((5-3-aminofenil)pirrolo[1,2-b]piridazin-4-il)oxi)-3-fluorofenil)-1-(4-fluorofenil)-6-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida.
Adicionalmente, los compuestos representados mediante la Fórmula 1 pueden formar una sal farmacéuticamente aceptable. Los ejemplos de la sal farmacéuticamente aceptable pueden incluir sales de adición de ácido formadas por ácidos que pueden formar sales de adición de ácido no tóxicas que contienen aniones farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido bromhídrico y ácido yodhídrico; ácidos carbónicos orgánicos tales como ácido tartárico, ácido fórmico, ácido cítrico, ácido acético, ácido adípico, ácido tricloroacético, ácido trifluoroacético, ácido glucónico, ácido benzoico, ácido láctico, ácido fumárico y ácido maleico; y ácidos sulfónicos tales como ácido metanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido p-toluenosulfónico y ácido naftalenosulfónico. Los compuestos de Fórmula 1 de acuerdo con la presente invención pueden convertirse en las sales de estos mediante métodos convencionales
Adicionalmente, los compuestos de acuerdo con la presente invención pueden tener centros de carbono asimétricos y, por lo tanto, pueden presentarse como isómeros R o S, racematos, mezclas de diastereómeros y diastereómeros individuales, y todos estos isómeros y mezclas pertenecen al alcance de la presente invención.
Adicionalmente, la presente invención describe, además, un método para preparar el compuesto representado por la siguiente Fórmula 1 indicada en el esquema de reacción 1 a continuación:
Esquema de reacción 1
Figure imgf000009_0001
En el esquema de reacción 1, R1, R2 y R3 son los mismos que como se definió anteriormente. Los detalles del esquema de reacción 1 son los siguientes.
La etapa 1 es preparar un compuesto representado por la Fórmula 4 al hacer reaccionar un compuesto representado por la Fórmula 2 con un compuesto representado por la Fórmula 3. La etapa 1 se realiza, preferentemente, en presencia de Cs2CO3, y preferentemente, se usa DMF como un solvente.
La etapa 2 es preparar un compuesto representado por la Fórmula 5 al hacer reaccionar un compuesto representado por la Fórmula 4 con N-iodosuccinimida (NIS). Preferentemente, se usa CHCI3 como un solvente.
La etapa 3 es preparar un compuesto representado por la Fórmula 6 al hacer reaccionar un compuesto representado por la Fórmula 5 con NH4CL La etapa 3 se realiza, preferentemente, en presencia de Fe, y preferentemente, se usa etanol/agua como un solvente.
La etapa 4 es preparar un compuesto representado por la Fórmula 8 al hacer reaccionar un compuesto representado por la Fórmula 6 con un compuesto representado por la Fórmula 7. La etapa 4 se realiza, preferentemente, en presencia de Et3N y SOCl2, y preferentemente, se usa CH2Ch como un solvente.
La etapa 5 es preparar un compuesto representado por la Fórmula 1 al hacer reaccionar un compuesto representado por la Fórmula 8 con un compuesto representado por la Fórmula 9. La etapa 5 se realiza, preferentemente, en presencia de Pd(PPh3)4 y K2CO3, y preferentemente, se usa dioxano como un solvente.
Adicionalmente, la presente invención proporciona una composición farmacéutica para prevenir o tratar enfermedades relacionadas con la proteína cinasa que contienen el compuesto representado por la Fórmula 1 o una sal farmacéuticamente aceptable de este como un ingrediente activo.
Como se usa en la presente descripción, el término "enfermedades relacionadas con la proteína cinasa" se refiere a aquellas enfermedades que pueden prevenirse o tratarse mediante la inhibición de la actividad de la proteína cinasa y, en particular, cáncer, psoriasis, artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria intestinal o enfermedad pulmonar obstructiva crónica.
Como se usa en la presente descripción, el término "prevención" se refiere a todas las acciones que resultan en la supresión o retraso de las enfermedades anteriores mediante la administración de la composición farmacéutica. Adicionalmente, como se usa en la presente descripción, el término "tratamiento" se refiere a todas las acciones que resultan en la mejora o la eliminación completa de los síntomas de las enfermedades anteriores mediante la administración de la composición farmacéutica.
La composición farmacéutica puede incluir, además, un portador, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable. Como se usa en la presente descripción, el término "portador farmacéuticamente aceptable" se refiere a un portador o diluyente que no provoca una estimulación significativa en un organismo ni anula las actividades biológicas o las propiedades de un compuesto que se administrará al mismo. Adicionalmente, como se usa en la presente descripción, el término "excipiente farmacéuticamente aceptable" se refiere a un material inerte que se añade a una composición para facilitar la administración del compuesto representado por la Fórmula 1 de la presente invención. Ejemplos del excipiente pueden incluir carbonato de calcio, fosfato de calcio, diversos tipos de azúcar y almidón, derivados de celulosa, gelatina, aceite vegetal y polietilenglicol, pero no se limitan a los mismos.
La composición farmacéutica de la presente invención puede administrarse por vía oral o parenteral (por ejemplo, por vía intravenosa, subcutánea, intraperitoneal o tópica) de acuerdo con los fines previstos. La dosis de administración puede variar en dependencia de las condiciones de salud y el peso corporal de un paciente, la gravedad de la enfermedad, los tipos de fármacos, las rutas y el tiempo de administración, pero puede seleccionarse apropiadamente por un experto en la técnica. Preferentemente, la dosis diaria eficaz del compuesto representado por la Fórmula 1 o una sal farmacéuticamente aceptable de este puede ser de 1 mg/kg a 500 mg/kg, y la administración puede realizarse una vez o en unas pocas dosis divididas diariamente según sea necesario.
Efectos ventajosos de la invención
Los compuestos de acuerdo con la presente invención y las sales farmacéuticamente aceptables de estos pueden usarse eficazmente para la prevención o el tratamiento de enfermedades relacionadas con la proteína cinasa mediante la inhibición de la actividad de la(s) proteína(s) cinasa(s).
Descripción detallada de la invención
En lo sucesivo, la presente invención se describirá con más detalle con referencia a los siguientes Ejemplos. Sin embargo, estos ejemplos son solo para fines ilustrativos, y la invención no pretende limitarse por estos Ejemplos.
Se conocen diversos métodos para sintetizar materiales de partida para la síntesis de los compuestos de la presente invención, y cuándo pueden comprarse los materiales de partida para su uso cuando están disponibles comercialmente. Ejemplos de los proveedores de reactivos pueden incluir Sigma-Aldrich, TCI, Wako, Kanto, Fluorchem, Acros, Alfa, Fluka, Dae-Jung, etc., pero no se limitan a estos. Adicionalmente, todos los materiales disponibles comercialmente se usaron sin purificación adicional a menos que se especifique lo contrario.
Primero, los compuestos que se usarán en la síntesis en los siguientes Ejemplos se prepararon como se muestra en los Ejemplos de preparación a continuación. Los Ejemplos de Preparación a continuación son ejemplos de los compuestos representados por la Fórmula 7 del esquema de reacción 1 mostrado anteriormente, y pueden alterarse apropiadamente de acuerdo con las estructuras de los ejemplos a preparar.
Ejemplo de preparación 1) Preparación del ácido 4-etoxi-1-(4-fluorofenil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxílico
Etapa 1) Preparación del 4-etoxi-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxilato de etilo
Figure imgf000011_0001
Se le añadió a cianoacetato de etilo (70,5 ml, 0,66 mol) ortoacetato de trietilo (249,6 ml, 1,32 mmol) y ácido acético (19,6 ml, 0,33 mol) y se agitó a 120 °C durante al menos 12 horas. El solvente de la mezcla de reacción se concentró y se le añadió N,N-dimetilformamida dietilacetal (DMF-DEA) (141 ml, 0,55 mol) y se agitó a 70 °C durante al menos 2 horas. A la mezcla de reacción se le añadió ácido acético (500 ml) y agua destilada (60 ml) y se sometió a reflujo durante al menos 12 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se le añadió una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y agua. El resultante se extrajo mediante el uso de un solvente mixto (diclorometano: metanol = 9:1). La capa orgánica resultante se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. Al resultante se le añadió acetato de etilo (100 ml) y se concentró. El sólido obtenido de esta forma se filtró para obtener 37 g (26 %) de 4-etoxi-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxilato de etilo.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 11,61 (bs, 1H), 7,46 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,21 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4.++14 (m, 4H), 1,22 (m, 6H)
MS: 212 [M H]+
Etapa 2) Preparación del 4-etoxi-1-(4-fluorofenil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxilato de etilo
Figure imgf000011_0002
Se le añadió a carbonato de cesio (114 g, 0,35 mol) N,N-dimetilformamida (100 ml) y se llenó con un gas nitrógeno. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos, se le añadió 8-hidroxiquinolinol (10,2 g, 0,07 mol) después de disolverla en N,N-dimetilformamida (200 ml), y a continuación se le añadió yoduro de cobre (10 g, 0,05 mol), 4-fluoroiodobenceno (58,3 g, 0,26 mol) y el compuesto obtenido en la Etapa 1 (37 g, 0,17 mol). El resultante se agitó a 110 °C durante 24 horas. Una vez completada la reacción, el resultante se enfrió hasta temperatura ambiente, se le añadió acetato de etilo y se agitó durante 10 minutos. La mezcla de reacción se filtró con una almohadilla Celite, y el filtrado resultante se extrajo mediante el uso de agua y acetato de etilo. La capa orgánica resultante se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se filtró, y el solvente se eliminó a presión reducida. El resultante se usó en la Etapa 3 a continuación sin purificación adicional.
Etapa 3) Preparación del ácido 4-etoxi-1-(4-fluorofenil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxílico
Figure imgf000011_0003
El compuesto de la Etapa 2 se disolvió en etanol (200 ml) y se le añadió solución de cloruro de hidrógeno 3 N (400 ml). La mezcla se agitó a 60 °C durante 24 horas. El sólido resultante se filtró para obtener 21 g (rendimiento en la Etapa 2: 43 %) de ácido 4-etoxi-1-(4-fluorofenil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxílico.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 87,95 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,48 (m, 2H), 7,35 (m, 2H), 6,58 (d, J = 8 Hz, 1H), 4,28 (q, J = 6,8 Hz, 2H), 1,32 (t, J = 6,8 Hz, 3H)
MS: 276 [M H]
Ejemplo de preparación 2) Preparación del ácido 4-etoxi-2-oxo-1-fenil-1,2-dihidropiridin-3-carboxílico
Figure imgf000012_0001
El compuesto objetivo se preparó de la misma manera que en el Ejemplo de preparación 1, excepto que se usó iodobenceno en lugar de 4-fluoroiodobenceno en la Etapa 2 del Ejemplo de preparación 1.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 67,98 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,56-7,41 (m, 5H), 6,60 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,30 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 1,34 (t, J = 7,2 Hz, 3H)
MS: 260 [M H]+
Ejemplo de preparación 3) Preparación del ácido 1-(4-fluorofenil)-4-metoxi-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxílico
Etapa 1) Preparación del 4-metoxi-1-(4-fluorofenil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxilato de metilo
Figure imgf000012_0002
El 4-etoxi-1-(4-fluorofenil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxilato de etilo (0,37 g, 1,20 mmol) se trató con una solución de NaOMe al 28 % y se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. El solvente se eliminó mediante concentración a presión reducida para obtener 0,26 g (rendimiento: 77 %) del compuesto objetivo.
Etapa 2) Preparación del ácido 4-metoxi-1-(4-fluorofenil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxílico
Figure imgf000012_0003
El 4-metoxi-1-(4-fluorofenil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxilato de metilo (0,33 g, 1,18 mmol) preparado en la Etapa 1 se trató con etanol (5 ml) y se le añadió gota a gota solución de cloruro de hidrógeno 2,75 N (10 ml) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a 60 °C durante 4 horas y el sólido resultante se filtró para obtener 0,16 g (52 %) del compuesto objetivo.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6)6 13,89 (bs, 1H), 8,02 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,53-7,48 (m, 2H), 7,40-7,34 (m, 2H), 6,63 (d, J = 8 Hz, 1H), 4,02 (s, 3H)
MS: 264 [M H]+
Ejemplo de preparación 4) Preparación del ácido 4-metoxi-2-oxo-1-fenil-1,2-dihidropiridin-3-carboxílico
Figure imgf000012_0004
El compuesto objetivo se preparó de la misma manera que en el Ejemplo de preparación 2, excepto que el 4-etoxi-1-fenil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxilato de etilo, que se usó en el Ejemplo de preparación 2, se usó en lugar del 4-etoxi-1-(4-fluorofenil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxilato de etilo en la Etapa 1 del Ejemplo de preparación 2.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 87,96 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,55-7,45 (m, 5H), 6,58 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 3,99 (s, 3H) MS: 246 [M H]+
Ejemplo de preparación 5) Preparación del ácido 1-(4-fluorofenil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxílico
Etapa 1) Preparación del 1-(4-fluorofenil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxilato de metilo
Figure imgf000013_0001
Se disolvió 2-oxo-2H-piran-3-carboxilato de metilo (5 g, 32,4 mmol) en tetrahidrofurano (100 ml), se le añadió 4-fluoroanilina (3,6 g, 32,4 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Al resultante se le añadió clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (8,1 g, 42,2 mmol) y 4-(dimetilamino)piridina (0,4 g, 3,2 mmol), y se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Al resultante se le añadió acetato de etilo y agua, y se le añadió solución de cloruro de hidrógeno al 10 % para extraer. Después, la capa orgánica resultante se separó y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentró a presión reducida para obtener el residuo. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo al 20 % en n-hexano) para obtener 1,8 g (22 %) de 1-(4-fluorofenil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxilato de metilo en sólido marfil.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 88,12 (dd, J = 6,8 y 2,0 Hz, 1H), 7,95 (dd, J = 6,8 y 20 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,48 (J = 5,2 Hz, 1H), 7,36 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 6,41 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 3,75 (s, 1H)
MS: 248 [M H]+
Etapa 2) Preparación del ácido 1-(4-fluorofenil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxílico
Figure imgf000013_0002
El 1-(4-fluorofenil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxilato de metilo (1,8 g, 7,29 mmol) preparado en la Etapa 1 se disolvió en metanol (25 ml) y se le añadió solución de NaOH 1 N (11 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, se acidificó con solución de cloruro de hidrógeno 1 N y se filtró para obtener 1,6 g (94 %) de ácido 1-(4-fluorofenil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxílico en sólido blanco.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 814,23 (s, 1H), 8,49 (dd, J = 6,8 y 2,0 Hz), 8,21 (dd, J = 6,8 y 2,0 Hz), 7,63 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,61 (J = 5,2 Hz, 1H), 7,42 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 6,79 (t, J = 7,2 Hz, 2H)
MS: 234 [M H]+
Ejemplo 1) Preparación de la 4-etoxi-N-(3-fluoro-4-((5-(3-(hidroximetil)fenil)pirrolo[1,2-b]piridazin-4-il)oxi)fenil)-1-(4-fluorofenil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida
Etapa 1) Preparación de la 4-(2-fluoro-4-nitrofenoxi)pirrolo[1,2-b]piridazina
Figure imgf000013_0003
Se disolvió pirrolo[1,2-b]piridazin-4-ol (3,7 g, 27,6 mmol) en dimetilformamida (37 ml), se le añadió carbonato de cesio (18,0 g, 55,2 mmol) y 1,2-difluoro-4-nitrobenceno (4,83 g, 30,3 mmol) y se agitó a una temperatura de 30 °C a 40 °C durante 4 horas. Una vez completada la reacción, se le añadió a la mezcla HCl para ajustar el pH hasta 3 a 4, se extrajo con acetato de etilo, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida para obtener el residuo. El residuo se suspendió en éter isopropílico y se filtró para obtener 6,7 g (89 %) de 4-(2-fluoro-4-nitrofenoxi)pirrolo[1,2-b]piridazina.
RMN 1H (400 MHz, CDCls) 88,16-8,11 (m, 2H), 7,91 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,82-7,81 (m, 1H), 7,41-7,35 (m, 1H), 6,86­ 6,84 (m, 1H), 6,67-6,32 (m, 1H), 5,84 (t, J = 4,8 Hz, 1H)
Etapa 2) Preparación de la 4-(2-fluoro-4-nitrofenoxi)-5-iodopirrolo[1,2-b]piridazina
Figure imgf000014_0001
La 4-(2-fluoro-4-nitrofenoxi)pirrolo[1,2-b]piridazina (2,0 g, 7,32 mmol) preparada en la Etapa 1 se disolvió en cloroformo (40 ml) y se enfrió hasta 0 °C. Al resultante se le añadió N-iodosuccinimida (1,81 g, 8,05 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Una vez completada la reacción, la mezcla se lavó mediante la adición de agua a la misma, se extrajo con acetato de etilo, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida para obtener el residuo. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo al 10 % en n-hexano) para obtener 910 mg (31 %) de 4-(2-fluoro-4-nitrofenoxi)-5-iodopirrolo[1,2-b]piridazina.
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 88,20-8,12 (m, 2H), 7,91 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,38-7,34 (m, 1H), 6,98 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 5,85-5,84 (m, 1H)
Etapa 3) Preparación de la 3-fluoro-4-((5-iodopirrolo[1,2-b]piridazin-4-il)oxi)anilina
Figure imgf000014_0002
La 4-(2-fluoro-4-nitrofenoxi)-5-iodopirrolo[1,2-b]piridazina (2,7 g, 6,76 mmol) preparada en la Etapa 2 se disolvió en una solución (metanol/agua destilada = 2/1), se le añadió Fe (1,13 g, 20,3 mmol) y cloruro de amonio (3,62 g, 67,6 mmol) y se agitó a 100 °C durante 1,5 horas. Una vez completada la reacción, la mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente, se le añadió acetato de etilo y se agitó durante 2 horas, se filtró con una almohadilla Celite y se obtuvo el filtrado. El filtrado se lavó con agua, se extrajo con acetato de etilo, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida para obtener el residuo. El residuo se suspendió en éter isopropílico y se filtró para obtener 2,2 g (88 %) de 3-fluoro-4-((5-iodopirrolo[1,2-b]piridazin-4-il)oxi)anilina.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 87,99 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,08 (t, J = 9,2 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 6,56-6,52 (m, 1H), 6,46-6,44 (m, 1H), 5,75 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 5,53 (s, 2H)
Etapa 4) Preparación de la 4-etoxi-N-(3-fluoro-4-((5-iodopirrolo[1,2-b]piridazin-4-il)oxi)fenil)-1-(4-fluorofenil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida
Figure imgf000014_0003
El ácido 1-(4-fluorofenil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxílico (3,94 g, 0,014 mol) y el diclorometano (50 ml) se añadieron juntos y se agitaron. A la mezcla se le añadió SOCl2 (2,81 g, 0,024 mol) y DMF (2 a 3 gotas), y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Tras la disolución completa, la mezcla se concentró a presión reducida (recipiente de reacción A).
La 3-fluoro-4-((5-iodopirrolo[1,2-b]piridazin-4-M)oxi)anilina (4,37 g, 0,012 mol), que se preparó en la Etapa 3, diclorometano (50 ml) y trietilamina (4,96 ml, 0,036 mol) se añadieron juntos a otro recipiente de reacción y se mezclaron durante 0,5 horas (recipiente de reacción B).
Se añadió diclorometano (50 ml) a la mezcla concentrada en el recipiente de reacción A, se agitó, y la mezcla se añadió gota a gota al recipiente de reacción B. El resultante se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas y se ajustó a un estado neutro mediante la adición de agua y HCl 1 N a la misma.
La mezcla de reacción se extrajo con diclorometano, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida para obtener el residuo. Al residuo se le añadió acetato de etilo y el sólido resultante se filtró para obtener 7,06 g (95 %) de 4-etoxi-N-(3-fluoro-4-((5-iodopirrolo[1,2-b]piridazin-4-il)oxi)fenil)-1-(4-fluorofenil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida.
RMN 1H (400 MHz, DIVISOR) 810,61 (s, 1H), 8,01-8,00 (m, 1H), 7,95-7,90 (m, 2H), 7,86 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,51­ 7,42 (m, 3H), 7,39-7,34 (m, 2H), 7,01 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 6,51 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,86 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 4,26 (q, J = 6,8 Hz, 2H), 1,30 (t, J = 6,8 Hz, 3H)
Etapa 5) Preparación de la 4-etoxi-N-(3-fluoro-4-((5-(3-(hidroximetil)fenil)pirrolo[1,2-b]piridazin-4-il)oxi)fenil)-1-(4-fluorofenil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida
Figure imgf000015_0001
La 4-etoxi-N-(3-fluoro-4-((5-iodopirrolo[1,2-b]piridazin-4-il)oxi)fenil)-1-(4-fluorofenil)-2-oxo-1,2-dihidro-piridin-3-carboxamida (50 mg, 0,08 mmol), que se preparó en la Etapa 4, se disolvió en una solución de dioxano (2 ml), se le añadió Pd(PPh3)4 (9 mg, 0,008 mmol), ácido (3-(hidroximetil)fenil)borónico (18 mg, 0,12 mmol) y solución acuosa de carbonato de potasio 1 M (0,16 ml, 0,16 mol), y se agitó a reflujo durante 12 horas para formar una mezcla. La mezcla se extrajo con diclorometano y agua, y la capa orgánica resultante se separó y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentró a presión reducida para obtener el residuo. El residuo se sometió al método de TLC preparativa (CH2O 2 : MeOH = 30: 1) para obtener el compuesto objetivo.
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 811,59 (s, 1H), 7,90 (dd, J = 12,8 y 2,4 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,58-7,56 (m, 1H), 7,50 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,37-7,32 (m, 3H), 7,25-7,21 (m, 4H), 7,03 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 6,35 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,70 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 4,69 (s, 2H), 4,35 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 1,58 (t, J = 7,2 Hz, 3H)
Los compuestos objetivo de los Ejemplos 2 a 86 se prepararon de la misma manera que en el Ejemplo 1, y los compuestos se prepararon mediante el uso de reactivos apropiados en consideración del Esquema de reacción 1 y las estructuras de los compuestos a preparar.
Ejemplo 2) Preparación de la 4-etoxi-N-(3-fluoro-4-((5-fenilpirrol[1,2-b]piridazin-4-il)-oxi)fenil)-1-(4-fluorofenil)2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida
Figure imgf000015_0002
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 8 10,58 (s, 1H), 8,01-7,99 (m, 2H), 7,92-7,84 (m, 2H), 7,64-7,54 (m, 3H), 7,47-7,33 (m, 7 H), 7,24-7,21 (m, 1H), 6,98 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 6,51 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,25 (q, J = 7,2 Hz, 2 H), 1,29 (t, J = 7,2 Hz, 3H)
MS: 579 [M H]+
Ejemplo 3) Preparación de la 4-etoxi-N-(3-fluoro-4-((5-(piridin-3-il)pirrolo[1,2-b]piridazin-4-il)oxi)fenM)-1-(4-fluorofenil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida
Figure imgf000016_0001
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 810,61 (s, 1H), 8,83 (s, 1H), 8,42 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 8,06-7,99 (m, 3H), 7,92-7,85 (m, 2H), 7,46-7,34 (m, 7H), 7,09 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,51 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,89 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 4,25 (q, J = 6,8 Hz, 2H), 1,29 (t, J = 6,8 Hz, 2H)
MS: 580 [M H]+
Ejemplo 4) Preparación de la 4-etoxi-N-(3-fluoro-4-((5-tiazol-2-N)pirrolo[1,2-b]piridazin-4-N)oxi)fenN)-1-(4-fluorofenN)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida
Figure imgf000016_0002
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 810,64 (s, 1H), 8,08 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,97-7,94 (m, 1H), 7,86 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,52-7,44 (m, 4H), 7,41-7,34 (m, 3H), 6,52 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,05 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 4,26 (q, J = 6,8 Hz, 2H), 1,30 (t, J = 6,8 Hz, 3H)
MS: 586 [M H]+
Ejemplo 5) Preparación de la 4-etoxi-N-(2-fluoro-4-((pirazin-2-il)pirrolo[1,2-b]piridazin-4-il)oxi)fenil)-1-(4-fluorofenil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida
Figure imgf000016_0003
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 810,61 (s, 1H), 9,04 (s, 1H), 8,65-8,64 (m, 1H), 8,44-8,43 (m, 1H), 8,12-8,08 (m, 2H), 7,92 (d, J = 13,6 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,54-7,44 (m, 4H), 7,38-7,34 (m, 2H), 7,29-7,28 (m, 1H), 6,51 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,03 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 4,25 (q, J = 6,8 Hz, 2H), 1,29 (t, J = 6,8 Hz, 3H)
MS: 581 [M H]+
Ejemplo 6) Preparación de 4-etoxi-N-(2-fluoro-4-((5-(1 -metil-1H-pirazol-4-il)pirrolo[1,2-b]piridazin-4-il)oxi) fenil)-1-(4-fluorofenil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida
Figure imgf000017_0001
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 810,60 (s, 1H), 7,95-7,85 (m, 5H), 7,69 (s, 1H), 7,50-7,45 (m, 4H), 7,39-7,35 (m, 2H), 6,95 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 6,52 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,74 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 4,26 (q, J = 6,8 Hz, 2H), 3,82 (s, 3H), 1,30 (t, J = 6,8 Hz, 3H)
MS: 583 [M H]+
Ejemplo 7) Preparación de la 4-etoxi-N-(3-fluoro-4-((5-piridin-4-il)pirrolo[1,2-b]piridazin-4-il)oxi)fenM)-1-(4-fluorofenil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida
Figure imgf000017_0002
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 810,60 (s, 1H), 8,52-8,50 (m, 2H), 8,09-8,06 (m, 2H), 7,94-7,93 (m, 1H), 7,86 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,64-7,62 (m, 2H), 7,49-7,44 (m, 4H), 7,39-7,34 (m, 2H), 7,16 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 6,51 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,96 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 4,25 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 1,30 (t, J = 7,2 Hz, 3H)
MS: 580 [M H]+
Ejemplo 8) Preparación de la 4-etoxi-N-(3-fluoro-4-((5-(pirimidin-5-N)pirrolo[1,2-b]piridazin-4-N)oxi)fenN)-1-(4-fluorofenil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida
Figure imgf000017_0003
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 810,61 (s, 1H), 9,04 (d, J = 2,8 Hz, 3H), 8,11 (t, J = 3,2 Hz, 2H), 7,93-7,90 (m, 1H), 7,86 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,53-7,44 (m, 4H), 7,39-7,34 (m, 2H), 7,21 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 6,51 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,96 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 4,25 (q, J = 6,8 Hz, 2H), 1,30 (t, J = 7,2 Hz, 3H)
MS: 581 [M H]+
Ejemplo 9) Preparación de la 4-etoxi-N-(3-fluoro-4-((5-(6-metoxipiridin-3-il)pirrolo[1,2-b]piridazin-4-il)oxi)fenil)-1-(4-fluorofenil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida
Figure imgf000018_0001
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 810,59 (s, 1H), 8,38 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,02-8,00 (m, 2H), 7,94-7,88 (m, 2H), 7,85 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,47-7,44 (m, 4H), 7,38-7,34 (m, 2H), 7,01-6,99 (m, 1H), 6,82 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,51 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,83 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 4,26 (q, J = 6,8 Hz, 2H), 3,84 (s, 3H), 1,29 (t, J = 6,8 Hz, 3H)
MS: 610 [M H]+
Ejemplo 10) Preparación de la 4-etoxi-N-(3-fluoro-4-((5-(tiofen-3-il)pirrolo[1,2-b]piridazin-4-il)oxi)fenM)-1-(4-fluorofenil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida
Figure imgf000018_0002
RMN 1H (400 MHz, CDCI3) 811,66 (s, 1H), 7,96-7,92 (m, 1H), 7,79 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,44-7,42 (m, 2H), 7,37-7,34 (m, 2H), 7,30-7,21 (m, 4H), 7,09 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 6,36 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,67-5,65 (m, 1H), 4,36 (q, J = 4,0 Hz, 2H), 1,58 (t, J = 8,0 Hz, 3H)
MS: 585 [M H]+
Ejemplo 11) Preparación de la 4-etoxi-N-(3-fluoro-4-((5-(4-metoxifenN)pirrolo[1,2-b]piridazin-4-N)oxi)fenN)-1-(4-fluorofenil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida
Figure imgf000018_0003
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 811,60 (s, 1H), 7,93-7,89 (m, 1H), 7,80-7,77 (m, 2H), 7,58-7,55 (m, 2H), 7,50 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,37-7,34 (m, 2H), 7,25-7,21 (m, 2H), 7,05 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 6,91-6,88 (m, 2H), 6,84 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 6,77 (s, 1H), 6,36 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,64 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 4,36 (q, J = 8,0 Hz, 2H), 3,81 (s, 3H), 1,58 (t, J = 8,0 Hz, 3H)
MS: 609 [M H]+
Ejemplo 12) Preparación de la 4-etoxi-N-(3-fluoro-4-((5-(2-fluorofenil)pirrolo[1,2-b]piridazin-4-il)oxi)fenil)-1-(4-fluorofenil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida
Figure imgf000019_0001
RMN 1H (400 MHz, CDCI3) 811,59 (s, 1H), 7,88 (dd, J = 12,4 y 2,4 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,55-7,49 (m, 2H), 7,37-7,33 (m, 2H), 7,26-7,19 (m, 4H), 7,13-7,02 (m, 3H), 6,89-6,88 (m, 1H), 6,35 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,67 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 4,35 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 1,58 (t, J = 7,2 Hz, 3H)
MS: 597 [M H]+
Ejemplo 13) Preparación de la N-(4-((5-(3,4-dimetoxifenN)pirrolo[1,2-b]piridazin-4-il)oxi)-3-fluorofenN)-4-etoxi-1-(4-fluorofenil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida
Figure imgf000019_0002
RMN 1H (400 MHz, CDCI3) 811,64 (s, 1H), 7,96-7,92 (m, 1H), 7,80-7,78 (m, 2H), 7,51 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,37-7,34 (m, 2H), 7,25-7,21 (m, 4H), 7,18-7,15 (m, 1H), 7,04 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 6,89-6,86 (m, 2H), 6,37-6,35 (m, 1H), 5,63 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 4,36 (q, J = 6,8 Hz, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 1,58 (t, J = 6,8 Hz, 3H)
MS: 639 [M H]+
Ejemplo 14) Preparación de la 4-etoxi-N-(3-fluoro-4-((5-(4-fluorofenil)pirrolo[1,2-b]piridazin-4-il)oxi)fenil)-1 -(4-fluorofenil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida
Figure imgf000019_0003
RMN 1H (400 MHz, CDCh) 811,63 (s, 1H), 7,92 (dd, J = 12,4 y 2,4 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,60-7,56 (m, 2H), 7,50 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,37-7,33 (m, 2H), 7,26-7,21 (m, 3H), 7,06-7,00 (m, 3H), 6,83 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 6,35 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,66 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 4,35 (q, J = 6,8 Hz, 2H), 1,58 (t, J = 6,8 Hz, 3H) MS: 597 [M H]+
Ejemplo 15) Preparación de la 4-etoxi-N-(3-fluoro-4-((5-(tiofen-2-N)pirrolo[1,2-b]piridazin-4-N)oxi)fenN)-1-(4-fluorofenil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida
Figure imgf000020_0001
RMN 1H (400 MHz, CDCI3) 811,67 (s, 1H), 7,96-7,92 (m, 1H), 7,80 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,38-7,35 (m, 2H), 7,30 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 7,24-7,19 (m, 4H), 7,13 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 7,01 (t, J = 4,4 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,37 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 5,68 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 4,37 (q, J = 6,8 Hz, 2H), 1,59 (t, J = 6,8 Hz, 3H)
MS: 585 [M H]+
Ejemplo 16) Preparación de la N-(4-((5-(2-cloropiridin-4-il)pirrolo[1,2-b]piridazin-4-il)oxi)-3-fluorofenM)-4-etoxi-1 -(4-fluorofenil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida
Figure imgf000020_0002
RMN 1H (400 MHz, CDCI3) 811,72 (s, 1H), 8,30 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,00-7,96 (m, 1H), 7,91 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,51 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 7,38-7,35 (m, 2H), 7,30 (s, 1H), 7,25-7,22 (m, 2H), 7,08 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 6,38 (d, J = 80 Hz, 1H), 5,81 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 4,37 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 1,59 (t, J = 7,2 Hz, 3H)
MS: 614 [M H]+
Ejemplo 17) Preparación de la N-(4-((5-(1H-pirazol-4-N)pirrolo[1,2-b]piridazin-4-N)oxi)-3-fluorofenN)-4-etoxi-1-(4-fluorofenil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida
Figure imgf000020_0003
RMN 1H (400 MHz, CDCh) 811,68 (s, 1H), 7,97-7,93 (m, 1H), 7,89 (s, 2H), 7,78-7,76 (m, 2H), 7,52 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,38-7,35 (m, 2H), 7,30-7,22 (m, 4H), 7,11 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,37 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,64 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 4,37 (q, J = 6,8 Hz, 2H), 1,59 (t, J = 6,8 Hz, 3H)
MS: 569 [M H]+
Ejemplo 18) Preparación de la 4-etoxi-N-(3-fluoro-4-((5-(1-metNsulfonN)-1H-pirazol-4-N)pirrolo[1,2-b]piridazin-4-il)oxi)fenil)-1-(4-fluorofenil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida
Figure imgf000021_0001
RMN 1H (400 MHz, CDCI3) 811,67 (s, 1H), 8,21-8,14 (m, 2H), 7,98-7,94 (m, 1H), 7,83 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,38-7,35 (m, 2H), 7,33-7,30 (m, 1H), 7,25-7,22 (m, 2H), 7,12 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 6,37 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 5,73-5,72 (m, 1H), 4,37 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,31 (s, 3H), 1,59 (t, J = 6,8 Hz, 3H)
MS: 647 [M H]+
Ejemplo 19) Preparación de la 4-etoxi-N-(3-fluoro-4-((5-(2-fluoropiridin-4-il)pirrolo[1,2-b]piridazin-4-il)oxi)fenM)-1-(4-fluorofenil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida
Figure imgf000021_0002
RMN 1H (400 MHz, CDCI3) 811,70 (s, 1H), 8,13 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,98-7,95 (m, 1H), 7,90 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,38-7,35 (m, 2H), 7,30-7,19 (m, 4H), 7,07 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 6,37 (d, J = 80 Hz, 1H), 5,81 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 4,37 (q, J = 6,8 Hz, 2H), 1,58 (t, J = 3,6 Hz, 3H)
MS: 598 [M H]+
Ejemplo 20) Preparación de la N-(4-((5-(5-cloro-2-metoxipiridin-4-il)pirrolo[1,2-b]piridazin-4-il)oxi)-3-fluorofenil)-4-etoxi-1-(4-fluorofenil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida
Figure imgf000021_0003
RMN 1H (400 MHz, CDCh) 811,64 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,94-7,91 (m, 1H), 7,87 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,37-7,34 (m, 2H), 7,24-7,22 (m, 3H), 7,00 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 6,37 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,73 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 4,36 (q, J = 6,8 Hz, 2H), 3,88 (s, 3H), 1,58 (t, J = 6,8 Hz, 3H)
MS: 644 [M H]+
Ejemplo 21) Preparación de la N-(4-((5-(6-aminopiridin-3-il)pirrolo[1,2-b]piridazin-4-il)oxi)-3-fluorofenil)-4-etoxi-1-(4-fluorofenil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida
Figure imgf000022_0001
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 810,60 (s, 1H), 8,14 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,96-7,86 (m, 4H), 7,61-7,58 (m, 1H), 7,48­ 7,44 (m, 4H), 7,37 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 6,89 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 6,52 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,43 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,85 (s, 1H), 5,76-5,75 (m, 2H), 4,25 (q, J = 6,8 Hz, 2H), 1,29 (t, J = 6,8 Hz, 3H)
MS: 595 [M H]+
Ejemplo 22) Preparación de la 4-etoxi-N-(3-fluoro-4-((5-(1-piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)pirrolo[1,2-b]piridazina-4-il)oxi)fenil)-1-(4-fluorofenil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida
Figure imgf000022_0002
RMN 1H (400 MHz, CDCI3) 811,06 (s, 1H), 7,97-7,94 (m, 1H), 7,79-7,71 (m, 4H), 7,52 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,38-7,35 (m, 2H), 7,26-7,21 (m, 3H), 7,10 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 2,8 Hz, 1 H), 6,37 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,65 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 4,37 (q, J = 6,8 Hz, 2H), 4,23-4,18 (m, 1H), 3,24-3,21 (m, 2 H), 2,80-2,74 (m, 2H), 2,19-2,15 (m, 2H), 1,91­ 1,97 (m, 2H), 1,59 (t, J = 6,8 Hz, 3H)
MS: 652 [M H]+
Ejemplo 23) Preparación de la 4-etoxi-N-(3-fluoro-4-((5-(3-formilfenil)pirrolo[1,2-b]piridazin-4-il)oxi)fenil)-1 -(4-fluorofenil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida
Figure imgf000022_0003
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 811,65 (s, 1H), 10,02 (s, 1H), 8,16-8,15 (m, 1H), 7,95-7,91 (m, 2H), 7,86 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,76-7,74 (m, 1H), 7,53-7,48 (m, 2H), 7,38-7,34 (m, 2H), 7,24-7,22 (m, 3H), 7,06 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 6,37 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 5,73 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 4,37 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 1,59 (t, J = 7,2 Hz, 3H)
MS: 607 [M H]+
Ejemplo 24) Preparación de la 4-etoxi-N-(3-fluoro-4-((5-(2-(piperazin-1-il)piridin-4-il)pirrolo[1,2-b]piridazin-4-il)oxi)fenil)-1-(4-fluorofenil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida
Figure imgf000023_0001
RMN 1H (400 MHz, CDCI3) 811,60 (s, 1H), 8,15 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,99-7,95 (m, 1H), 7,86-7,80 (m, 2H), 7,51 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,37-7,34 (m, 2H), 7,25-7,21 (m, 3H), 7,06-7,01 (m, 2H), 6,95-6,91 (m, 2H), 6,36 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,73 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,36 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,51 (t, J = 4,8 Hz, 4H), 2,93 (t, J = 5,2 Hz, 4H), 2,18 (s, 1H), 1,58 (t, J = 7,2 Hz, 3H)
MS: 665 [M H]+
Ejemplo 25) Preparación de la N-(4-((5-(6-acetamidopiridin-3-il)pirrolo[1,2-b]piridazin-4-il)oxi)-3-fluorofenM)-4-etoxi-1 -(4-fluorofenil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida
Figure imgf000023_0002
RMN 1H (400 MHz, CDCI3) 811,63 (s, 1H), 8,51-8,50 (m, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,20 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,99-7,90 (m, 2H), 7,85-7,81 (m, 2H), 7,50 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,37-7,34 (m, 2H), 7,24-7,22 (m, 3H), 7,03 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 6,36 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,69 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 4,36 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 2,17 (s, 3H), 1,59 (t, J = 6,8 Hz, 3H)
MS: 637 [M H]+
Ejemplo 26) Preparación de la N-(4-((5-(2-acetNpiridin-4-N)pirrolo[1,2-b]piridazin-4-N)oxi)-3-fluorofenN)-4-etoxi-1-(4-fluorofenil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida
Figure imgf000023_0003
RMN 1H (400 MHz, CDCh) 811,69 (s, 1H), 8,61 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,33 (s, 1H), 7,99-7,95 (m, 1H), 7,91 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,78-7,76 (m, 1H), 7,52 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,38-7,35 (m, 2H), 7,30-7,22 (m, 3H), 7,13 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 6,37 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,80 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 4,36 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 2,73 (s, 3H), 1,59 (t, J = 6,8 Hz, 3H)
MS: 622 [M H]+
Ejemplo 27) Preparación de la N-(4-((5-(3-acetilfenil)pirrolo[1,2-b]piridazin-4-il)oxi)-3-fluorofenil)-4-etoxi-1 -(4-fluorofenil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida
Figure imgf000024_0001
RMN 1H (400 MHz, CDCI3) 811,64 (s, 1H), 8,27-8,26 (m, 1H), 7,96-7,92 (m, 1H), 7,86-7,82 (m, 4H), 7,51 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,44 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,37-7,32 (m, 2H), 7,24-7,22 (m, 3H), 7,06 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 6,37 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 5,71 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 4,37 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 2,58 (s, 3H), 1,59 (t, J = 7,0 Hz, 3H) MS: 621 [M H]+
Ejemplo 28) Preparación de la N-(3-fluoro-4-((5-(piridin-4-il)pirrolo[1,2-b]piridazin-4-il)oxi)fenM)-4-metoxi-2- oxo-1-fenil-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida
Figure imgf000024_0002
RMN 1H (400 MHz, CDCI3) 811,85 (s, 1H), 8,55 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 8,01-7,97 (m, 1H), 7,89 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 7,60-7,52 (m, 6H), 7,39-7,37 (m, 2H), 7,31-7,28 (m, 1H), 7,06 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 6,41 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 5,78 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 4,12 (s, 3H)
MS: 548 [M H]+
Ejemplo 29) Preparación de la N-(3-fluoro-4-((5-(3-hidroximetil)fenil)pirrolo[1,2-b]piridazin-4-il)oxi)fenil)-1 -(4-fluorofenil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida
Figure imgf000024_0003
RMN 1H (400 MHz, CDCh) 8 11,97 (s, 1H), 8,73-8,71 (m, 1H), 7,93-7,89 (m, 1H), 7,84-7,80 (m, 2H), 7,65-7,61 (m, 2H), 7,59-7,57 (m, 1H), 7,41-7,25 (m, 7H), 7,08 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,61 (t, J = 6,8 Hz, 1H), 5,71 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 4,70 (s, 2H)
MS: 565 [M H]+
Ejemplo 30) Preparación de la 4-etoxi-N-(4-((5-(3-(etilsulfonil)fenil)pirrolo[1,2-b]piridazin-4-il)oxi)-3-fluorofenil)-1-(4-fluorofenil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida
Figure imgf000025_0001
RMN 1H (400 MHz, CDCI3) 8 11,50 (s, 1H), 8,19 (t, 1H), 7,92-7,81 (m, 4H), 7,75-7,73 (m, 1H), 7,52-7,48 (m, 2H), 7,36-7,33 (m, 2H), 7,29-7,20 (m, 3H), 7,10 (t, 1H), 6,92 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 6,34 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,74-5,73 (m, 1H), 4,38-4,33 (q, 2H), 3,04-2,99 (q, 2H), 1,58 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,16 (t, J = 7,6 Hz, 3H)
MS: 671 [M H]+
Ejemplo 31) Preparación de la 4-etoxi-N-(3-fluoro-4-((5-(3-(metilsulfonil)fenil)pirrolo[1,2-b]piridazin-4-il)oxi)fenil)-1-(4-fluorofenil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida
Figure imgf000025_0002
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 811,49 (s, 1H), 8,22 (t, 1H), 7,92-7,81 (m, 4H), 7,77 (m, 1H), 7,67 (m, 1H), 7,53-7,47 (m, 2H), 7,36-7,33 (m, 2H), 7,29-7,20 (m, 3H), 7,10 (t, 1H), 6,92 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 6,33 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 5,75-5,74 (q, 1H), 4,38-4,33 (q, 2H), 2,94 (s, 3H), 1,58 (t, J = 7,2 Hz, 3H)
MS: 657 [M H]+
Ejemplo 32) Preparación de la 4-etoxi-N-(3-fluoro-4-((5-(3-sulfamoilfenil)pirrolo[1,2-b]piridazin-4-il)oxi)fenil)-1 -(4-fluorofenil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida
Figure imgf000025_0003
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 8 11,45 (s, 1H), 8,17 (t, 1H), 7,88-7,81 (m, 4H), 7,78-7,75 (m, 1H), 7,49-7,45 (m, 2H), 7,36-7,33 (m, 2H), 7,26-7,20 (m, 3H), 7,02 (t, 1H), 6,91 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 6,33 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,79 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 4,37-4,35 (q, 2H), 2,52 (d, J = 5,2 Hz, 3H), 1,58 (t, J = 6,8 Hz, 3H)
MS: 658 [M H]+
Ejemplo 33) Preparación de la N-(3-fluoro-4-((5-(piridin-4-il)pirrolo[1,2-b]piridazin-4-il)oxi)fenil)-4-metoxi-2-oxo-1 -fenil-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida
Figure imgf000025_0004
RMN 1H (400 MHz, CDCI3) 811,64 (s, 1H), 8,27-8,26 (m, 1H), 7,96-7,92 (m, 1H), 7,86-7,82 (m, 4H), 7,51 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,44 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,37-7,32 (m, 2H), 7,24-7,22 (m, 3H), 7,06 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 6,37 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 5,71 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 4,37 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 2,58 (s, 3H), 1,59 (t, J = 7,0 Hz, 3H) MS: 548 [M H]+
Ejemplo 34) Preparación de la N-(4-((5-(3-acetilfenil)pirrolo[1,2-b]piridazin-4-il)oxi)-3-fluorofenM)-4-etoxi-1 -(4-fluorofenil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida
Figure imgf000026_0001
RMN 1H (400 MHz, CDCI3) 811,85 (s, 1H), 8,55 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 8,01-7,97 (m, 1H), 7,89 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 7,60-7,52 (m, 6H), 7,39-7,37 (m, 2H), 7,31-7,28 (m, 1H), 7,06 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 6,41 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 5,78 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 4,12 (s, 3H)
MS: 621 [M H]+
Ejemplo 35) Preparación de la N-(4-((5-(3-(N,N-dimetNsulfamoN)fenN)pirrolo[1,2-b]piridazin-4-N)oxi)-3-fluorofenNo)-4-etoxi-1-(4-fluorofenil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida
Figure imgf000026_0002
RMN 1H (400 MHz, CDCh) 811,5 (s, 1H), 8,14 (t, 1H), 7,93-7,81 (m, 4H), 7,73-7,67 (m, 1H), 7,50-7,46 (m, 2H), 7,36­ 7,33 (m, 2H), 7,26-7,23 (m, 2H), 7,08 (t, 1H), 6,91 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 6,34 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 5,74 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 4,37-4,35 (q, 2H), 2,52 (d, J = 5,2 Hz, 3H), 1,58 (t, J = 6,8 Hz, 3H)
MS: 672 [M H]+
Ejemplo 36) Preparación de la N-(4-((5-(3-(N,N-dimetilsulfamoil)fenil)pirrolo[1,2-b]piridazin-4-il)oxi)-3-fluorofenil)-4-etoxi-1-(4-fluorofenil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida
Figure imgf000026_0003
RMN 1H (400 MHz, CDCh) 8 11,49 (s, 1H), 8,09 (t, 1H), 7,91-7,81 (m, 4H), 7,63-7,61 (m, 1H), 7,51-7,47 (m, 2H), 7,37-7,33 (m, 2H), 7,26-7,20 (m, 2H), 7,08 (t, 1H), 6,90 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 6,34 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 5,73 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 4,38-4,33 (q, 2H), 2,60 (s, 6H), 1,58 (t, J = 6,8 Hz, 3H)
MS: 686 [M H]+
Ejemplo 37) Preparación de la 4-etoxi-N-(3-fluoro-4-((5-(4-nitrofenil)pirrolo[1,2-b]piridazin-4-il)oxi)fenM)-1-(4-fluorofenil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida
Figure imgf000027_0001
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 811,68 (s, 1H), 8,21-8,19 (m, 2H), 7,91-7,93 (m, 1H), 7,89 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,79-7,77 (m, 2H), 7,51 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,37-7,34 (m, 2H), 7,28-7,21 (m, 3H), 7,05 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 6,36 (d, J = 8,0Hz, 1H), 5,75 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 4,39-4,34 (q, 2H), 1,59 (d, J = 6,8 Hz, 3H)
MS: 624 [M H]+
Ejemplo 38) Preparación de la N-(4-((5-(4-aminofenN)pirrolo[1,2-b]piridazin-4-N)oxi)-3-fluorofenN)-4-etoxi-1-(4-fluorofenil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida
Figure imgf000027_0002
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 811,58 (s, 1H), 7,92-7,88 (m, 1H), 7,77-7,75 (m, 2H), 7,50 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,45-7,43 (m, 2H), 7,23-7,21 (m, 2H) 7,37-7,34 (m, 2H), 7,04 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 6,81 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,68 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,36 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,61 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 5,4 (br, 2H), 4,37-4,35 (q, 2H), 1,59 (d, J = 6,8 Hz, 3H) MS: 594 [M H]+
Ejemplo 39) Preparación de la 4-etoxi-N-(3-fluoro-4-((5-(3-((2-metoxietoxi)metN)fenN)pirrolo[1,2-b]piridazin-4-il)oxi)fenil)-1-(4-fluorofenil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida
Figure imgf000027_0003
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 8 11,60 (s, 1H), 7,93-7,90 (dd, 2H), 7,81 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,69-7,63 (m, 3H), 7,51-7,46 (m, 2H), 7,37-7,30 (m, 3H), 7,24-7,21 (m, 2H) 7,04 (t, 1H), 6,88 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 6,36 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,61 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 4,57 (s, 2H), 4,37-4,35 (q, 2H), 3,56-3,53 (m, 2H), 3,47-3,34 (m, 2H), 1,59 (d, J = 6,8 Hz, 3H)
MS: 667 [M H]+
Ejemplo 40) Preparación de la N-(3-fluoro-4-((5-(2-metoxipiridin-4-il)pirrolo[1,2-b]piridazin-4-il)oxi)fenil)-1-(4-fluorofenil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida
Figure imgf000028_0001
RMN 1H (400 MHz, CDCI3) 811,72 (s, 1H), 8,09 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,35-7,34 (m, 2H) 7,27-7,20 (m, 3H), 7,18 (t, 1H), 7,01 (s, 1H), 6,93 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 6,40 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,75 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 4,11 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 3,56-3,53 (m, 2H), 3,47-3,34 (m, 2H), 1,59 (d, J = 6,8 Hz, 3H)
MS: 596 [M H]+
Ejemplo 41) Preparación de la N-(4-((5-(3-(dimetNcarbamoil)fenN)pirrolo[1,2-b]piridazin-4-N)oxi)-3-fluorofenN)-4-etoxi-1-(4-fluorofenil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida
Figure imgf000028_0002
RMN 1H (400 MHz, CDCI3) 811,64 (s, 1H), 7,95-7,91 (m, 1H), 7,83-7,79 (m, 2H), 7,68-7,64 (m, 2H), 7,51 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,39-7,33 (m, 3H), 7,28-7,21 (m, 4H), 7,03 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 6,88 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 6,36 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 5,69 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 4,36 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,10 (s, 3H), 2,92 (s, 3H), 1,58 (t, J = 7,0 Hz, 3H)
MS: 650 [M H]+
Ejemplo 42) Preparación de la N-(3-fluoro-4-((5-(piridin-4-il)pirrolo[1,2-b]piridazin-4-il)oxi)fenil)-N-(4-fluorofenN)cidopropano-1,1-dicarboxiamida
Figure imgf000028_0003
RMN 1H (400 MHz, CDCh) 810,13 (s, 1H), 8,54 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 8,23 (s, 1H), 7,89 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 7,77-7,73 (m, 1H), 7,57 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 7,46-7,41 (m, 2H), 7,23-7,21 (m, 1H), 7,14-7,12 (m, 1H), 7,09-7,03 (m, 2H), 6,97 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 5,77 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 1,81 (q, J = 5,2 Hz, 2H), 1,62 (q, J = 4,6 Hz, 2H) MS: 526 [M H]+
Ejemplo 43) Preparación de la 4-etoxi-N-(3-fluoro-4-((5-(3-(2-hidroxipropan-2-il)fenN)pirrolo[1,2-b]piridazin-4-il)oxi)fenil)-1-(4-fluorofenil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida
Figure imgf000028_0004
RMN 1H (400 MHz, CDCI3) 8 11,59 (s, 1H), 7,94-7,89 (m, 1H), 7,82-7,78 (m, 3H), 7,52-7,48 (m, 2H), 7,39-7,33 (m, 4H), 7,25-7,21 (m, 3H), 7,07-6,98 (m, 2H), 6,90 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 6,35 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,67 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 4,35 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 1,57 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,54 (s, 6H)
MS: 637 [M H]+
Ejemplo 44) Preparación de la 4-etoxi-N-(3-fluoro-4-((5-(3-(metNcarbamoN)fenN)pirrolo[1,2-b]piridazin-4-N)oxi)fenil)-1-(4-fluorofenil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida
Figure imgf000029_0001
RMN 1H (400 MHz, CDCI3) 811,68 (s, 1H), 7,99 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,97-7,96 (m, 1H), 7,84 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 2,8Hz, 1H), 7,77-7,69 (m, 2H), 7,50 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,41 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,36-7,33 (m, 2H), 7,25-7,21 (m, 3H), 7,03 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 6,35 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,2 (br, 1H), 5,71 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 4,38-4,33 (q, 2H), 2,95 (d, J = 5,2 Hz, 3H), 1,58 (t, J = 6,8 Hz, 3H)
MS: 636 [M H]+
Ejemplo 45) Preparación del 3-(4-(4-(4-etoxi-1-(4-fluorofenN)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxamido)-2-fluorofenoxi)pirrolo[1,2-b]piridazin-5-il)bencilcarbamato
Figure imgf000029_0002
RMN 1H (400 MHz, CDCh) 811,60 (s, 1H), 7,91 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,61-7,59 (m, 1H), 7,50 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,37-7,32 (m, 3H), 7,26-7,20 (m, 4H), 7,05 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 6,36 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 5,69 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 5,09 (s, 2H), 4,48 (br, 2H), 4,38-4,35 (q, 2H), 1,59 (d, J = 6,8 Hz, 3H)
MS: 652 [M H]+
Ejemplo 46) Preparación de la 4-etoxi-N-(3-fluoro-4-((5-(3-(1 -hidroxietil)fenil)pirrolo[1,2-b]piridazin-4-il)oxi)fenil)-1-(4-fluorofenil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida
Figure imgf000029_0003
RMN 1H (400 MHz, CDCh) 8 11,59 (s, 1H), 7,93-7,89 (m, 1H), 7,82-7,79 (m, 2H), 7,67 (s, 1H), 7,56-7,53 (m, 1H), 7,49 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,37-7,31 (m, 3H), 7,25-7,21 (m, 4H), 7,04 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 6,35 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 5,69-5,68 (m, 1H), 4,89 (q, J = 6,4 Hz, 1H), 1,57 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,45 (d, J = 6,4 Hz, 3H) MS: 623 [M H]+
Ejemplo 47) Preparación de la N-(3-fluoro-4-((5-(3-(1-hidroxietil)fenil)pirrolo[1,2-b]piridazin-4-il)oxi)fenil)-1-(4-fluorofenil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida
Figure imgf000030_0001
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 8 11,99 (s, 1H), 8,75-8,73 (m, 1H), 7,94-7,91 (m, 1H), 7,85-7,82 (m, 2H), 7,69 (s, 1H), 7,64-7,55 (m, 2H), 7,43-7,26 (m, 7H), 7,11 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 6,62 (t, J = 6,8 Hz, 1H), 5,72 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 4,92 (q, J = 6,2 Hz, 1H), 1,48 (q, J = 6,4 Hz, 3H)
MS: 579 [M H]+
Ejemplo 48) Preparación de la N-(3-fluoro-4-((5-(3-(1 -hidroxietil)fenil)pirrolo[1,2-b]piridazin-4-il)oxi)fenil)-4-metoxi-2-oxo-1-fenil-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida
Figure imgf000030_0002
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 8 11,77 (s, 1H), 7,95-7,91 (m, 1H), 7,83-7,79 (m, 2H), 7,66 (s, 1H), 7,58-7,49 (m, 5H), 7,37-7,31 (m, 3H), 7,24-7,18 (m, 2H), 7,04 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 6,91-6,88 (m, 1H), 6,39 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 5,70 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 4,87 (q, J = 6,4 Hz, 1H), 4,10 (s, 3H), 1,49-1,43 (m, 3H)
MS: 591 [M H]+
Ejemplo 49) Preparación de la 4-etoxi-N-(3-fluoro-4-((5-(pirimidin-5-il)pirrolo[1,2-b]piridazin-4-il)oxi)fenil)-1-(4-fluorofenil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida
Figure imgf000030_0003
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 810,61 (s, 1H), 9,04 (d, J = 2,8 Hz, 3H), 8,11 (t, J = 3,2 Hz, 2H), 7,93-7,90 (m, 1H), 7,86 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,53-7,44 (m, 4H), 7,39-7,34 (m, 2H), 7,21 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 6,51 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,96 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 4,25 (q, J = 6,8 Hz, 2H), 1,30 (t, J = 7,2 Hz, 3H)
MS: 678 [M H]+
Ejemplo 50) Preparación de la 4-etoxi-N-(3-fluoro-4-((5-(3-morfolin-4-carbonilfenil)pirrolo[1,2-b]piridazin-4-il)oxi)fenil)-1-(4-fluorofenil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida
Figure imgf000030_0004
RMN 1H (400 MHz, CDCI3) 8 11,6 (s, 1H), 7,94 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,65 (m, 2H), 7,50 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,40-7,15 (m, 7H), 6,04 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 6,35 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 5,68 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 4,36 (q, J = 7,3 Hz, 2H), 1,58 (t, J = 7,3 Hz, 3H)
MS: 692 [M H]+
Ejemplo 51) Preparación de la 4-etoxi-N-(3-fluoro-4-((5-(2-morfolidinpiridin-4-il)pirrolo[1,2-b]piridazin-4-il)oxi)fenil)-1-(4-fluorofenil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida
Figure imgf000031_0001
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 811,70 (s, 1H), 8,15 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 8Hz, 1H), 7,37-7,34 (m, 2H), 7,26-7,21 (m, 2H), 7,05­ 7,00 (m, 2H), 6,96-6,94 (m, 2H), 6,36 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,73 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 4,39-4,34 (q, 2H), 3,75 (t, J = 4,8 Hz, 4H), 3,47 (t, J = 5,2 Hz, 4H), 1,59 (d, J = 6,8 Hz, 3H)
MS: 665 [M H]+
Ejemplo 52) Preparación de la 4-etoxi-N-(3-fluoro-4-((5-(3-nitrofenil)pirrolo[1,2-b]piridazin-4-il)oxi)fenil)-1-(4-fluorofenil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida
Figure imgf000031_0002
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 810,59 (s, 1H), 8,49 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,09-8,07 (m, 4H), 7,94-7,89 (m, 1H), 7,85 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,66 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,48-7,43 (m, 4H), 7,39-7,34 (m, 2H), 7,17 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 6,51 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,95 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 4,25 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 1,30 (t, J = 7,2 Hz, 3H)
MS: 624 [M H]+
Ejemplo 53) Preparación de la 4-etoxi-N-(3-fluoro-4-((5-(3-aminofenil)pirrolo[1,2-b]piridazin-4-il)oxi)fenil)-1-(4-fluorofenil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida
Figure imgf000031_0003
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 810,57 (s, 1H), 7,96 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,89 (dd, J = 11,6 y 2,0 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,48-7,43 (m, 4H), 7,69-7,34 (m, 2H), 6,97 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 6,82-6,74 (m, 2H), 6,51 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,45-6,43 (m, 2H), 5,78 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 4,94 (s, 2H), 4,25 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 1,30 (t, J = 7,2 Hz, 3H)
MS: 594 [M H]+
Ejemplo 54) Preparación de la 4-etoxi-N-(3-fluoro-4-((5-(3-(1 -metoxietil)fenil)pirrolo[1,2-b]piridazin-4-il)oxi)fenil)-1-(4-fluorofenil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida
Figure imgf000032_0001
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 810,56 (s, 1H), 8,01 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,90 (m, 2H), 7,70-7,30 (m, 9H), 7,16 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,99 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 6,52 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,84 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 4,28 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,28 (m, 1H), 2,99 (s, 3H), 1,27 (m, 6H)
MS: 637 [M H]+
Ejemplo 55) Preparación de la N-(3-fluoro-4-((5-(3-(1-hidroxietN)fenN)pirrolo[1,2-b]piridazin-4-N)oxi)fenN)-N-(4-fluorofenil)cidopropano-1,1-dicarboxamida
Figure imgf000032_0002
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 89,91 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,83-7,81 (m, 2H), 7,72-7,68 (m, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,53 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,45-7,42 (m, 2H), 7,34 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,19-7,16 (m, 1H), 7,12-7,04 (m, 3H), 7,53 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 5,68 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 4,89 (q, J = 6,4 Hz, 1H), 2,35 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 1,78 (q, J = 5,2 Hz, 2H), 1,60 (q, J = 4,4 Hz, 2H), 1,46 (d, J = 6,4 Hz, 3H)
MS: 569 [M H]+
Ejemplo 56) Preparación de la N-(4-((5-(3-((dimetNamino)metN)fenN)pirrolo[1,2-b]piridazin-4-N)oxi)-3-fluorofenN)-4-etoxi-1-(4-fluorofenil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida
Figure imgf000032_0003
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 8 11,62 (s, 1H), 7,94-7,90 (m, 1H), 7,81-7,78 (m, 2H), 7,61 (s, 1H), 7,55-7,52 (m, 1H), 7,50 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,36-7,30 (m, 3H), 7,25-7,18 (m, 4H), 7,05 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 6,35 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,67-5,66 (m, 1H), 4,35 (q, J = 6,8 Hz, 2H), 3,45 (s, 2H), 2,18 (s, 6H), 1,57 (t, J = 7,2 Hz, 3H) MS: 636 [M H]+
Ejemplo 57) Preparación de la N-(3-fluoro-4-((5-(piridin-4-N)pirrolo[1,2-b]piridazin-4-N)oxi)-fenN)-1-(4-fluorofenN)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida
Figure imgf000032_0004
RMN 1H (400 MHz, CDCI3) 812,0 (2 s, 1H), 8,76-8,74 (m, 1H), 8,56 (s, 2H), 7,99-7,95 (m, 1H), 7,89 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,65-7,63 (m, 1H), 7,57 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 7,42-7,33 (m, 4H), 7,29-7,25 (m, 1H), 7,13­ 7,09 (m, 1H), 6,96 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 6,63 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 5,79-5,78 (m, 1H)
MS: 536 [M H]+
Ejemplo 58) Preparación de la 4-etoxi-N-(4-((5-(2-etoxipiridin-4-il)pirrolo[1,2-b]piridazin-4-il)-oxi)-3-fluorofenM)-1-(4-fluorofenil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida
Figure imgf000033_0001
RMN 1H (400 MHz, CDCI3) 811,64 (s, 1H), 8,07 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,94 (dd, J = 12,4 y 2,4 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,37-7,33 (m, 2H), 7,29-7,26 (m, 1H), 7,25-7,21 (m, 2H), 7,18 (dd, J = 5,2 y 1,6 Hz, 1H), 7,07 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 6,35 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,75 (dd, J = 5,6 y 1,2 Hz, 1H), 4,35 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 4,33 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 1,58 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,38 (t, J = 7,2 Hz, 3H)
MS: 624 [M H]+
Ejemplo 59) Preparación de la 4-etoxi-N-(3-fluoro-4-((5-(2-metoxipiridin-4-N)pirrolo[1,2-b]pindazin-4-N)oxi)fenN)-1-(4-fluorofenil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida
Figure imgf000033_0002
RMN 1H (400 MHz, CDCh) 811,64 (s, 1H), 8,10 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,94 (dd, J = 2,4 y 12,4 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,38-7,34 (m, 2H), 7,29-7,21 (m, 2H), 7,19 (dd, J = 1,2 y 5,6 Hz, 1H), 7,07 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 7,02 (m, 1H), 6,93 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 6,36 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 5,75 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 4,36 (q, J = 7,2 Hz, 1H), 3,93 (s, 3H), 1,58 (t, J = 7,2 Hz, 3H)
MS: 610 [M H]
Ejemplo 60) Preparación de la N-(3-fluoro-4-((5-(piridin-4-il)pirrolo[1,2-b]piridazin-4-il)oxi)fenil)-4-etoxi-2-oxo-1-fenil-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida
Figure imgf000033_0003
RMN 1H (400 MHz, CDCI3) 811,75 (s, 1H), 8,53 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 8,00-7,95 (m, 1H), 7,88 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,58-7,54 (m, 3H), 7,37-7,34 (m, 3H), 7,30-7,22 (m, 2H), 7,08-7,04 (m, 1H), 6,95 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 6,40 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,79-5,77 (m, 1H), 4,10 (s, 3H)
MS: 566 [M H]+
Ejemplo 61) Preparación de la N-(4-((5-(2,6-dimetilpiridin-4-il)pirrolo[1,2-b]piridazin-4-il)oxi)-3-fluorofenM)-4-etoxi-1 -(4-fluorofenil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida
Figure imgf000034_0001
RMN 1H (400 MHz, CDCI3) 811,67 (s, 1H), 7,98 (dd, J = 12,8 y 2,4 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,38-7,34 (m, 2H), 7,28-7,22 (m, 5H), 7,06 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 6,38 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,78 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 4,36 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 2,53 (s, 6H), 1,59 (t, J = 7,2 Hz, 3H) MS: 608 [M H]+
Ejemplo 62) Preparación de la N-(4-((5-(2- (1 -hidroxietil)piridin-4-il)pirrolo[1,2-b]piridazin-4-il)oxi)-3-fluorofenil)-4-etoxi-1-(4-fluorofenil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida
Figure imgf000034_0002
RMN 1H (400 MHz, CDCh) 811,67 (s, 1H), 8,46 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,98-7,95 (m, 1H), 7,89 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,51 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,48-7,47 (m, 1H), 7,38-7,34 (m, 2H), 7,30-7,22 (m, 3H), 7,08-7,03 (m, 1H), 6,97 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 6,37 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,78 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 4,87 (q, J = 6,4 Hz, 1H), 4,37 (q, J = 6,8 Hz, 2H), 1,59 (t, J = 6,8 Hz, 3H), 1,44 (d, J = 4,8 Hz, 3H)
MS: 624 [M H]+
Ejemplo 63) Preparación de la N-(4-((5-(3-((dimetNamino)metN)fenN)pirrolo[1,2-b]piridazin-4-N)oxi)-3-fluorofenN)-N-(4-fluorofenil)cidopropano-1,1-dicarboxamida
Figure imgf000034_0003
RMN 1H (400 MHz, CDCh) 89,94 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,82-7,80 (m, 2H), 7,73-7,70 (m, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,53 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,46-7,42 (m, 2H), 7,33-7,29 (m, 1H), 7,20-7,17 (m, 2H), 7,14-7,04 (m, 3H), 6,91 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 5,65 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 3,42 (s, 2H), 2,18 (s, 6H), 1,82-1,79 (m, 2H), 1,69-1,60 (m, 2H)
MS: 624 [M H]+
Ejemplo 64) Preparación de la N-(4-((5-(3-aminofenil)pirrolo[1,2-b]piridazin-4-il)oxi)-3-fluorofenil)-N-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida
Figure imgf000035_0001
RMN 1H (400 MHz, CDCI3) 8 9,92 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,81-7,79 (m, 2H), 7,73-7,70 (m, 1H), 7,49-7,42 (m, 2H), 7,18-7,15 (m, 1H), 7,13-7,01 (m, 6H), 6,88 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 6,59-6,57 (m, 1H), 5,66 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 1,79-1,76 (m, 2H), 1,69-1,58 (m, 2H)
MS: 540 [M H]+
Ejemplo 65) Preparación de la N-(4-((5-(3-acetamidofenil)pirrolo[1,2-b]pindazin-4-il)oxi)-3-fluorofeml)-N-(4-fluorofenil)ddopropano-1,1-dicarboxamida
Figure imgf000035_0002
RMN 1H (400 MHz, CDCI3) 89,94 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 7,82-7,78 (m, 2H), 7,70-7,67 (m, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,47-7,41 (m, 3H), 7,39-7,37 (m, 1H), 7,29-7,24 (m, 2H), 7,14-7,12 (m, 1H), 7,09-7,01 (m, 3H), 6,86 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 5,68 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 2,15 (s, 3H), 1,76-1,73 (m, 2H), 1,69-1,57 (m, 2H)
MS: 582 [M H]+
Ejemplo 66) Preparación de la N-(4-((5-(3-amino-4-fluorofeml)pirrolo[1,2-b]pindazin-4-il)oxi)-3-fluorofeml)-N-(4-fluorofenil)ddopropano-1,1-dicarboxamida
Figure imgf000035_0003
RMN 1H (400 MHz, CDCh) 8 9,95 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,81-7,77 (m, 2H), 7,74-7,70 (m, 1H), 7,45-7,42 (m, 2H), 7,19-7,16 (m, 1H), 7,12-7,00 (m, 4H), 6,94 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,83 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 5,66 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 3,75 (s, 2H), 1,79-1,75 (m, 2H), 1,65-1,58 (m, 2H)
MS: 558 [M H]+
Ejemplo 67) Preparación de la N-(4-((5-(3-amino-5-danofeml)pirrolo[1,2-b]pindazin-4-il)oxi)-3-fluorofeml)-N-(4-fluorofenil)ddopropano-1,1-dicarboxamida
Figure imgf000035_0004
RMN 1H (400 MHz, CDCI3) 8 10,03 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 7,87-7,80 (m, 2H), 7,68-7,63 (m, 3H), 7,55-7,54 (m, 1H), 7,48-7,43 (m, 3H), 7,31 (s, 1H), 7,19 (s, 1H), 7,08-7,03 (m, 2H), 6,86-6,81 (m, 2H), 5,75 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 1,78-1,69 (m, 2H), 1,65-1,55 (m, 2H)
MS: 565 [M H]+
Ejemplo 68) Preparación de la N-(4-((5-(3-((dimetilamino)metil)fenil)pirrolo[1,2-bpiridazin-4-il]oxi)-3-fluorofenM)-1-(4-fluorofenil)-6-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida
Figure imgf000036_0001
RMN 1H (400 MHz, CDCI3) 811,89 (s, 1H), 8,63 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,92 (dd, J = 12,4 y 2,4 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,53 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,33-7,29 (m, 3H), 7,26-7,19 (m, 4H), 7,08 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 6,51 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 5,67 (dd, J = 5,2 Hz, 1H), 3,45 (s, 2H), 2,18 (s, 6H), 2,13 (s, 3H)
MS: 589 [M H]+
Ejemplo 69) Preparación de la N-(4-((5-(3-carbamoNfenN)pirrolo[1,2-b]piridazin-4-N)oxi)-3-fluorofenN)-N-(4-fluorofenil)cidopropano-1,1-dicarboxamida
Figure imgf000036_0002
RMN 1H (400 MHz, CDCh) 8 10,09 (s, 1H), 8,75 (s, 1H), 7,83-7,81 (m, 2H), 7,78-7,66 (m, 4H), 7,46-7,39 (m, 3H), 7,18-7,16 (m, 1H), 7,07-6,99 (m, 3H), 6,89 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 6,24 (s, 1H), 5,79 (s, 1H), 5,68 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 1,73-1,70 (m, 2H), 1,61-1,58 (m, 2H)
MS: 568 [M H]+
Ejemplo 70) Preparación de la N-(4-((5-(3-aminometNfenN)pirrolo[1,2-b]piridazin-4-N)oxi)-3-fluorofenN)-N-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida
Figure imgf000036_0003
RMN 1H (400 MHz, CDCh) 8 9,88 (s, 1H), 8,70 (s, 1H), 7,79-7,77 (m, 2H), 7,58-7,43 (m, 5H), 7,31-7,27 (m, 1H), 7,20-7,18 (m, 1H), 7,11-7,09 (m, 1H), 7,05-6,94 (m, 3H), 6,84 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 5,72 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 3,93 (s, 2H), 3,13 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 1,39-1,32 (m, 4H)
MS: 554 [M H]+
Ejemplo 71) Preparación de la N-(4-((5-(3-hidroximetilfenil)pirrolo[1,2-b]piridazin-4-il)oxi)-3-fluorofenil)-N-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida
Figure imgf000036_0004
RMN 1H (400 MHz, CDCI3) 89,90 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 7,80-7,79 (m, 2H), 7,68-7,63 (m, 2H), 7,56 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,45-7,40 (m, 2H), 7,33 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,24-7,12 (m, 2H), 7,08-7,01 (m, 3H), 6,88 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 5,67 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 4,68 (s, 2H), 1,74-1,71 (m, 2H), 1,61-1,52 (m, 2H)
MS: 555 [M H]+
Ejemplo 72) Preparación de la N-(4-((5-(3-(metilamino)fenil)pirrolo[1,2-b]pindazin-4-il)oxi)-3-fluorofenil)-N-(4-fluorofenil)cidopropano-1,1-dicarboxamida
Figure imgf000037_0001
RMN 1H (400 MHz, CDCI3) 8 9,90 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 7,80-7,79 (m, 2H), 7,73-7,69 (m, 1H), 7,46-7,41 (m, 2H), 7,19-7,15 (m, 2H), 7,12-6,99 (m, 4H), 6,95-6,94 (m, 1H), 6,91 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 6,53-6,51 (m, 1H), 5,63 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 2,81 (s, 3H), 1,78-1,75 (m, 2H), 1,60-1,57 (m, 2H)
MS: 554 [M H]+
Ejemplo 73) Preparación de la N-(4-((5-(3-(etilamino)fenil)pirrolo[1,2-b]piridazin-4-il)oxi)-3-fluorofenM)-N-(4-fluorofenil)ddopropano-1,1-dicarboxamida
Figure imgf000037_0002
RMN 1H (400 MHz, CDCh) 8 9,91 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 7,80-7,79 (m, 2H), 7,73-7,69 (m, 1H), 7,45-7,41 (m, 2H), 7,18-7,03 (m, 5H), 7,00-6,97 (m, 1H), 6,94-6,93 (m, 1H), 6,90 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 6,52-6,50 (m, 1H), 5,64-5,62 (m, 1H), 3,13 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 1,78-1,75 (m, 2H), 1,60-1,57 (m, 2H), 1,21 (t, J = 2,4, 3H)
MS: 568 [M H]+
Ejemplo 74) Preparación de la N-(4-((5-(1H-indol-6-il)pirrolo[1,2-b]pindazin-4-il)oxi)-3-fluorofenil)-N-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida
Figure imgf000037_0003
RMN 1H (400 MHz, CDCh) 89,84 (s, 1H), 8,28-8,23 (m, 2H), 7,81-7,77 (m, 2H), 7,68-7,64 (m, 2H), 7,60 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,44-7,39 (m, 3H), 7,14 (t, J = 2,8 Hz, 1H), 7,07-6,99 (m, 4H), 6,92 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 6,52-6,51 (m, 1H), 5,60 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 1,72-1,69 (m, 2H), 1,56-1,52 (m, 2H)
MS: 564 [M H]+
Ejemplo 75) Preparación de la N-(4-((5-(2-cloro-5-((dimetilamino)metil)fenil)pirrolo[1,2-b]piridazin-4-il)oxi)-3-fluorofenil)-N-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida
Figure imgf000038_0001
RMN 1H (400 MHz, CDCI3) 89,98 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,84 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,73 (dd, J = 2,4, 12 Hz, 1H), 7,51 (t, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,42-7,46 (m, 2H), 7,19-7,21 (m, 2H), 7,13 (t, 1H), 7,04-7,09 (m, 2H), 6,89 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 5,69 (dd, J = 0,8, 5,2 Hz, 1H), 3,38 (s, 2H), 2,27 (s, 6H), 1,89 (t, 2H), 4,60 (t, 2H)
MS: 616 [M H]+
Ejemplo 76) Preparación de la N-(4-((5-(5-((dimetilamino)metN)-2-fluorofeml)pirrolo[1,2-b]pindazin-4-il)oxi)-3-fluorofenil)-N-(4-fluorofenil)cidopropano-1,1-dicarboxamida
Figure imgf000038_0002
RMN 1H (400 MHz, CDCI3) 810,13 (s, 1H), 8,64 (s, 1H), 7,83 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,71 (dd, J = 2,4, 12 Hz, 1H), 7,42-7,45 (m, 2H), 7,36 (s, 1H), 7,26-7,29 (m, 1H), 7,19-7,22 (m, 1H), 7,01-7,11 (m, 3H), 6,95 (dd, J = 1,2, 9,2 Hz, 1H), 6,88 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 5,70 (d, J = 5,2 Hz 1H), 3,58 (s, 2H), 2,33 (s, 6H), 1,74-1,77 (m, 2H), 1,60-1,63 (m, 2H)
MS: 600 [M H]+
Ejemplo 77) Preparación de la N-(4-((5-(3-((dimetilamino)metN)-5-fluorofeml)pirrolo[1,2-b]pindazin-4-il)oxi)-3-fluorofeml)-N-(4-fluorofeml)ddopropano-1,1-dicarboxamida
Figure imgf000038_0003
RMN 1H (400 MHz, CDCh) 810,12 (s, 1H), 8,71 (s, 1H), 7,81-7,84 (m, 2H), 7,68 (dd, J = 2, 12 Hz, 1H), 7,41 (m, 1H), 7,41-7,48 (m, 3H), 7,18 (m, 2H), 7,00-7,10 (m, 3H), 6,90-6,91 (m, 1H), 5,67 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 3,58 (s, 2H), 2,27 (s, 6H), 1,75 (t, 2H), 1,63 (t, 2H)
MS: 600 [M H]+
Ejemplo 78) Preparación de la N-(4-((5-(3-amino-4-metil)-5-fluorofeml)pirrolo[1,2-b]pindazin-4-il)oxi)-3-fluorofeml)-N-(4-fluorofenil)ddopropano-1,1-dicarboxamida
Figure imgf000038_0004
RMN 1H (400 MHz, CDCI3) 89,95 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 7,79-7,68 (m, 3H), 7,44-7,40 (m, 2H), 7,16-6,99 (m, 6H), 6,86 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 6,18-6,16 (m, 1H), 5,63 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 2,17 (s, 3H), 1,78-1,71 (m, 2H), 1,60-1,53 (m, 2H) MS: 554 [M H]+
Ejemplo 79) Preparación de la N-(4-((5-(3-amino-2-metil)-5-fluorofeml)pirrolo[1,2-b]pindazin-4-il)oxi)-3-fluorofeml)-N-(4-fluorofenil)ddopropano-1,1-dicarboxamida
Figure imgf000039_0001
RMN 1H (400 MHz, CDCI3) 8 10,37 (s, 1H), 8,69 (s, 1H), 7,79-7,78 (m, 2H), 7,62-7,58 (m, 2H), 7,47-7,40 (m, 2H), 7,12-7,10 (m, 1H), 7,03-6,92 (m, 3H), 6,83 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,71 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,62 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,58 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 2,09 (s, 3H), 1,71-1,68 (m, 2H), 1,59-1,56 (m, 2H)
MS: 554 [M H]+
Ejemplo 80) Preparación de la N-(3-fluoro-4-((5-(3-((metilamino)metil)feml)pirrolo[1,2-b]pindazin-4-il)oxi)feml)-N-(4-fluorofenil)ddopropano-1,1-dicarboxamida
Figure imgf000039_0002
RMN 1H (400 MHz, CDCh) 89,91 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 7,83 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,68 (dd, J = 2,4 Hz y 12,4 Hz, 1H), 7,52-7,58 (m, 2H), 7,40-7,47 (m, 2H), 7,32 (t, 1H), 7,16-7,21 (m, 3H), 7,07 (q, 3H), 6,90 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 5,70 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 3,79 (s, 2H), 2,37 (s, 3H), 1,77-1,96 (m, 2H), 1,69 (s, 1H), 1,59-1,63 (m, 2H) MS: 568 [M H]+
Ejemplo 81) Preparación de la N-(4-((5-(3-((etilamino)metil)feml)pirrolo[1,2-b]pindazin-4-yl)oxi)-3-fluorofeml)-N-(4-fluorofenil)ddopropano-1,1-dicarboxamida
Figure imgf000039_0003
RMN 1H (400 MHz, CDCh) 89,95 (s, 1H), 8,47 (s, 1H), 7,82 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,69 (dd, J = 2,4 Hz y 12,4 Hz, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,54-7,56 (m, 1H), 7,42-7,47 (m, 2H), 7,32 (t, 1H), 7,24 (s, 1H), 7,17-7,19 (m, 1H), 7,02-7,10 (m, 3H), 6,90 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 5,67 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 3,85 (s, 2H), 2,68 (q, 2H), 1,75-1,78 (m, 2H), 1,59-1,62 (m, 2H), 1,41 (s, 1H)
MS: 582 [M H]+
Ejemplo 82) Preparación de la N-(4-((5-(3-amino-4-metoxi)-5-fluorofeml)pirrolo[1,2-b]piridazin-4-il)oxi)-3-fluorofeml)-N-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida
Figure imgf000039_0004
RMN 1H (400 MHz, CDCI3) 8 9,93 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,78-7,77 (m, 2H), 7,72-7,68 (m, 2H), 7,44-7,40 (m, 2H), 7,16-6,99 (m, 6H), 6,83 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 6,78 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,84 (s, 5H), 1,76-1,73 (m, 2H), 1,59-1,56 (m, 2H)
MS: 570 [M H]+
Ejemplo 83) Preparación de la N-(4-((5-(5-amino-2-fluoro)-5-fluorofeml)pirrolo[1,2-b]piridazin-4-il)oxi)-3-fluorofeml)-N-(4-fluorofenil)ddopropano-1,1-dicarboxamida
Figure imgf000040_0001
RMN 1H (400 MHz, MeOD) 87,86 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,75-7,71 (m, 1H), 7,56-7,52 (m, 2H), 7,33-7,29 (m, 1H), 7,19-7,15 (m, 1H), 7,07-7,03 (m, 2H), 6,88-6,85 (m, 1H), 6,83-6,80 (m, 2H), 6,64-6,60 (m, 1H), 5,69 (d, J = 0,8 Hz, 1H)
MS: 558 [M H]+
Ejemplo 84) Preparación de la N-(4-((5-(3-(metilcarbamoil)feml)pirrolo[1,2-b]pindazin-4-il)oxi)-3-fluorofeml)-N-(4-fluorofenil)ddopropano-1,1-dicarboxamida
Figure imgf000040_0002
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 8 10,15 (s, 1H), 8,73 (s, 1H), 7,83-7,80 (m, 2H), 7,70-7,64 (m, 5H), 7,46-7,41 (m, 2H), 7,17-7,15 (m, 1H), 7,04-6,99 (m, 3H), 6,89 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 6,31 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 5,68 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 2,96 (s, 3H), 1,75-1,72 (m, 2H), 1,68-1,60 (m, 2H)
MS: 582 [M H]+
Ejemplo 85) Preparación de la N-(4-((5-(3-danometilfeml)pirrolo[1,2-b]pindazin-4-il)oxi)-3-fluorofeml)-N-(4-fluorofenil)ddopropano-1,1-dicarboxamida
Figure imgf000040_0003
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 8 9,90 (s, 1H), 8,44 (s, 1H), 7,84-7,81 (m, 2H), 7,72-7,68 (m, 1H), 7,60-7,57 (m, 2H), 7,46-7,41 (m, 2H), 7,35 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,18-7,15 (m, 2H), 7,12-7,07 (m, 1H), 7,06-7,00 (m, 2H), 6,89 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 5,71 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 3,74 (s, 2H), 1,75-1,72 (m, 2H), 1,61-1,58 (m, 2H)
MS: 564 [M H]+
Ejemplo 86) Preparación de la N-(4-((5-3-ammofeml)pirrolo[1,2-b]pindazm-4-il)oxi)-3-fluorofeml)-1-(4-fluorofeml)-6-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida
Figure imgf000041_0001
RMN 1H (400 MHz, CDCI3) 811,90 (s, 1H), 8,65 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,94 (dd, J = 12,4 y 2,4 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,35-7,24 (m, 5H), 7,17-7,11 (m, 1H), 7,09-7,03 (m, 3H), 6,89 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 6,61-6,58 (m, 1H), 6,52 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 5,70 (dd, J = 5,2 Hz, 1H), 3,87 (br s, 2H), 2,14 (s, 3H)
MS: 564 [M H]+
Ejemplo experimental) Análisis de la inhibición de la actividad de c-Met (ensayo de cinasa ADP-Glo™)
El efecto inhibidor de los compuestos de la presente invención sobre la actividad de c-Met se confirmó como sigue.
Específicamente, el péptido G4Y1 250 pM, que sirve como sustrato para la enzima c-Met (2 ng/pl), y ATP 50 pM, se sometieron a una reacción enzimática en un tampón de reacción (Tris-HCl 40 mM (pH 7,5), MgCh 20 mM, albúmina de suero bovino 0,1 mg/ml, y DTT 50 pM). Los compuestos preparados en los Ejemplos y los compuestos comparativos se trataron a diversas concentraciones y se hicieron reaccionar a temperatura ambiente durante 1 hora, se les añadió secuencialmente el reactivo ADP-Glo™ y el reactivo de detección de cinasa, y se hicieron reaccionar a temperatura ambiente durante 40 minutos y 30 minutos, respectivamente.
Después, se midió la luminiscencia de los compuestos mediante el uso de Wallaac Victor 2TM (PerkinElmer life sciences, 1420-042). La actividad de los inhibidores de c-Met se evaluó mediante el análisis de los datos basados en los valores de RLU medidos. La actividad de los inhibidores de c-Met se evaluó como el porcentaje de actividad restante de la enzima c-Met en las muestras tratadas con los compuestos a las concentraciones a analizar, con el valor de RLU de la muestra establecida a 100 % del grupo de control. Las concentraciones de los compuestos que mostraron el 50 % de inhibición de la actividad de c-Met en comparación con la del grupo de control se determinaron como el valor de IC50 (nM). Los resultados se muestran en la Tabla 1 a continuación.
Tabla 1
Figure imgf000041_0002
Como se muestra en la Tabla 1 anterior, los compuestos de la presente invención tienen un excelente efecto inhibidor contra la actividad de c-Met.

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES
    Un compuesto representado por la siguiente Fórmula 1 o una sal farmacéuticamente aceptable de este:
    Figure imgf000043_0001
    en donde, en la Fórmula 1,
    R1 es H o halógeno;
    R2 es arilo o heteroarilo seleccionado del grupo que consiste en fenilo, pirazinilo, pirazolilo, piridinilo, pirimidinilo, tiazolilo y tienilo,
    en donde el fenilo no se sustituye o se sustituye con uno o dos sustituyentes, que se seleccionan respectivamente e independientemente del grupo que consiste en
    Figure imgf000043_0002
    alcoxi C1-4, halógeno, nitro, amino, NH(alquilo C1-4), CO-H, CO-(alquilo C1-4), CO-morfolino, CO-NH2, CO-NH(alquilo C1-4), CO-N(alquilo ^ -4)2, SO2-(alquilo C1-4), SO2-NH2, SO2-NH(alquilo C1.4) y SO2-N(alquilo C1-4)2, en el que Ri se selecciona del grupo que consiste en hidroxi, O-CH2CH2-O-CH3, OCO-NH2, morfolino, amino, NH(alquilo C1-4) y N(alquilo C1-4)2, R¡¡ es hidroxi o alcoxi C1.4, y Ri¡¡ es hidroxi,
    en donde el piridinilo no se sustituye o se sustituye con un sustituyente, que se selecciona del grupo que consiste en
    Figure imgf000043_0003
    alcoxi C1-4, halógeno, amino, NH-acetilo, CO-(alquilo C1-4) y piperazinilo, y Rii es hidroxi,
    en donde el pirazolilo no se sustituye o se sustituye con alquilo C1-4, SO2-(alquilo C1-4) o piperidinilo, y en donde el pirazinilo, pirimidinilo, tiazolilo o tienilo no se sustituyen; y
    R3 es
    Figure imgf000043_0004
    en donde Ra es H o alcoxi C1-4; Rb es H o halógeno; y Rc es H o alquilo C1-4.
    2. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable de este de conformidad con la reivindicación 1, en donde Ri es H o fluoro.
    3. El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de este de la reivindicación 1, en donde Ra es H, metoxi o etoxi.
    4. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable de este de la reivindicación 1, en donde Rb es H o fluoro.
    5. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable de este de la reivindicación 1, en donde Rc es H o metilo.
    6. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable de este de la reivindicación 1, en donde el compuesto se selecciona del grupo que consiste en:
    1) 4-etoxi-N-(3-fluoro-4-((5-(3-(hidroximetil)fenil)pirrolo[1,2-b]piridazin-4-il)oxi)fenil)-1-(4-fluorofenil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida,
    2) 4-etoxi-N-(3-fluoro-4-((5-fenilpirrolo[1,2-b]piridazin-4-il)-oxi)fenil)-1-(4-fluorofenil)2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida,
    3) 4-etoxi-N-(3-fluoro-4-((5-(piridin-3-il)pirrolo[1,2-b]piridazin-4-il)oxi)fenil)-1-(4-fluorofenil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida,
    4) 4-etoxi-N-(3-fluoro-4-((5-tiazol-2-il)pirrolo[1,2-b]piridazin-4-il)oxi)fenil)-1-(4-fluorofenil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida,
    5) 4-etoxi-N-(2-fluoro-4-((pirazin-2-il)pirrolo[1,2-b]piridazin-4-il)oxi)fenil)-1-(4-fluorofenil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida,
    6) 4-etoxi-N-(2-fluoro-4-((5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirrolo[1,2-b]piridazin-4-il)oxi)fenil)-1-(4-fluorofenil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida,
    7) 4-etoxi-N-(3-fluoro-4-((5-piridin-4-il)pirrolo[1,2-b]piridazin-4-il)oxi)fenil)-1-(4-fluorofenil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida,
    8) 4-etoxi-N-(3-fluoro-4-((5-(pirimidin-5-il)pirrolo[1,2-b]piridazin-4-il)oxi)fenil)-1-(4-fluorofenil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida,
    9) 4-etoxi-N-(3-fluoro-4-((5-(6-metoxipiridin-3-il)pirrolo[1,2-b]piridazin-4-il)oxi)fenil)-1-(4-fluorofenil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida,
    10) 4-etoxi-N-(3-fluoro-4-((5-(tiofen-3-il)pirrolo[1,2-b]piridazin-4-il)oxi)fenil)-1-(4-fluorofenil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida,
    11) 4-etoxi-N-(3-fluoro-4-((5-(4-metoxifenil)pirrolo[1,2-b]piridazin-4-il)oxi)fenil)-1-(4-fluorofenil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida,
    12) 4-etoxi-N-(3-fluoro-4-((5-(2-fluorofenil)pirrolo[1,2-b]piridazin-4-il)oxi)fenil)-1-(4-fluorofenil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida,
    13) N-(4-((5-(3,4-dimetoxifenil)pirrolo[1,2-b]piridazin-4-il)oxi)-3-fluorofenil)-4-etoxi-1-(4-fluorofenil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida,
    14)4-etoxi-N-(3-fluoro-4-((5-(4-fluorofenil)pirrolo[1,2-b]piridazin-4-il)oxi)fenil)-1-(4-fluorofenil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida,
    15) 4-etoxi-N-(3-fluoro-4-((5-(tiofen-2-il)pirrolo[1,2-b]piridazin-4-il)oxi)fenil)-1-(4-fluorofenil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida,
    16) N-(4-((5-(2-cloropiridin-4-il)pirrolo[1,2-b]piridazin-4-il)oxi)-3-fluorofenil)-4-etoxi-1-(4-fluorofenil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida,
    17) N-(4-((5-(1H-pirazol-4-il)pirrolo[1,2-b]piridazin-4-il)oxi)-3-fluorofenil)-4-etoxi-1-(4-fluorofenil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida,
    18) 4-etoxi-N-(3-fluoro-4-((5-(1-metilsulfonil)-1H-pirazol-4-il)pirrolo[1,2-b]piridazin-4-il)oxi)fenil)-1-(4-fluorofenil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida,
    19)4-etoxi-N-(3-fluoro-4-((5-(2-fluoropiridin-4-il)pirrolo[1,2-b]piridazin-4-il)oxi)fenil)-1-(4-fluorofenil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida,
    20) N-(4-((5-(5-cloro-2-metoxipiridin-4-il)pirrolo[1,2-b]piridazin-4-il)oxi)-3-fluorofenil)-4-etoxi-1-(4-fluorofenil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida,
    21) N-(4-((5-(6-aminopiridin-3-il)pirrolo[1,2-b]piridazin-4-il)oxi)-3-fluorofenil)-4-etoxi-1-(4-fluorofenil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida,
    22) 4-etoxi-N-(3-fluoro-4-((5-(1-piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)pirrolo[1,2-b]piridazin-4-il)oxi)fenil)-1-(4-fluorofenil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida,
    23) 4-etoxi-N-(3-fluoro-4-((5-(3-formilfenil)pirrolo[1,2-b]piridazin-4-il)oxi)fenil)-1-(4-fluorofenil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida,
    24)4-etoxi-N-(3-fluoro-4-((5-(2-(piperazin-1-il)piridin-4-il)pirrolo[1,2-b]piridazin-4-il)oxi)fenil)-1-(4-fluorofenil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida,
    25) N-(4-((5-(6-acetamidopiridin-3-il)pirrolo[1,2-b]piridazin-4-il)oxi)-3-fluorofenil)-4-etoxi-1-(4-fluorofenil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida,
    26) N-(4-((5-(2-acetilpiridin-4-il)pirrolo[1,2-b]piridazin-4-il)oxi)-3-fluorofenil)-4-etoxi-1-(4-fluorofenil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida,
    27) N-(4-((5-(3-acetilfenil)pirrolo[1,2-b]piridazin-4-il)oxi)-3-fluorofenil)-4-etoxi-1-(4-fluorofenil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida,
    28) N-(3-fluoro-4-((5-(piridin-4-il)pirrolo[1,2-b]piridazin-4-il)oxi)fenil)-4-metoxi-2-oxo-1-fenil-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida,
    29) N-(3-fluoro-4-((5-(3-hidroximetil)fenil)pirrolo[1,2-b]piridazin-4-il)oxi)fenil)-1-(4-fluorofenil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida,
    30) 4-etoxi-N-(4-((5-(3-(etilsulfonil)fenil)pirrolo[1,2-b]piridazin-4-il)oxi)-3-fluorofenil)-1-(4-fluorofenil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida,
    31) 4-etoxi-N-(3-fluoro-4-((5-(3-(metilsulfonil)fenil)pirrolo[1,2-b]piridazin-4-il)oxi)fenil)-1-(4-fluorofenil)-2-oxo-1.2- dihidropiridin-3-carboxamida,
    32) 4-etoxi-N-(3-fluoro-4-((5-(3-sulfamoilfenil)pirrolo[1,2-b]piridazin-4-il)oxi)fenil)-1-(4-fluorofenil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida,
    33) N-(4-((5-(3-acetilfenil)pirrolo[1,2-b]piridazin-4-il)oxi)-3-fluorofenil)-4-etoxi-1-(4-fluorofenil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida,
    34) N-(3-fluoro-4-((5-(piridin-4-il)pirrolo[1,2-b]piridazin-4-il)oxi)fenil)-4-metoxi-2-oxo-1-fenil-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida,
    35) N-(4-((5-(3-(N-metilsulfamoilfenil)fenil)pirrolo[1,2-b]piridazin-4-il)oxi)-3-fluorofenil)-4-etoxi-1-(4-fluorofenil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida,
    36) N-(4-((5-(3-(N, N-dimetilsulfaiTioNfeml)feml)pirrolo[1,2-b]pindazin-4-N)oxi)-3-fluorofenN)-4-etoxM-(4-fluorofenil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida,
    37) 4-etoxi-N-(3-fluoro-4-((5-(4-nitrofenil)pirrolo[1,2-b]piridazin-4-il)oxi)fenil)-1-(4-fluorofenil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida,
    38) N-(4-((5-(4-aminofenil)pirrolo[1,2-b]piridazin-4-il)oxi)-3-fluorofenil)-4-etoxi-1-(4-fluorofenil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida,
    39) 4-etoxi-N-(3-fluoro-4-((5-(3-((2-metoxietoxi)metil)fenil)pirrolo[1,2-b]piridazin-4-il)oxi)fenil)-1-(4-fluorofenil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida,
    40) N-(3-fluoro-4-((5-(2-metoxipiridin-4-il)pirrolo[1,2-b]piridazin-4-il)oxi)fenil)-1-(4-fluorofenil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida,
    41) N-(4-((5-(3-(dimetilcarbamoil)fenil)pirrolo[1,2-b]piridazin-4-il)oxi)-3-fluorofenil)-4-etoxi-1-(4-fluorofenil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida,
    43) 4-etoxi-N-(3-fluoro-4-((5-(3-(2-hidroxipropan-2-il)fenil)pirrolo[1,2-b]piridazin-4-il)oxi)fenil)-1-(4-fluorofenil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida,
    44) 4-etoxi-N-(3-fluoro-4-((5-(3-(metilcarbamoil)fenil)pirrolo[1,2-b]piridazin-4-il)oxi)fenil)-1-(4-fluorofenil)-2-oxo-1.2- dihidropiridin-3-carboxamida,
    45) 3-(4-(4-(4-etoxi-1-(4-fluorofenil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxamido)-2-fluorofenoxi)pirrolo[1,2-b]piridazina-5-il)bencilcarbamato,
    46) 4-etoxi-N-(3-fluoro-4-((5-(3-(1-hidroxietil)fenil)pirrolo[1,2-b]piridazin-4-il)oxi)fenil)-1-(4-fluorofenil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida,
    47) N-(3-fluoro-4-((5-(3-(1-hidroxietil)fenil)pirrolo[1,2-b]piridazin-4-il)oxi)fenil)-1-(4-fluorofenil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida,
    48) N-(3-fluoro-4-((5-(3-(1-hidroxietil)fenil)pirrolo[1,2-b]piridazin-4-il)oxi)fenil)-4-metoxi-2-oxo-1-fenil-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida,
    49) 4-etoxi-N-(3-fluoro-4-((5-(pirimidin-5-il)pirrolo[1,2-b]piridazin-4-il)oxi)fenil)-1-(4-fluorofenil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida,
    50) 4-etoxi-N-(3-fluoro-4-((5-(3-morfolin-4-carbonilfenil)pirrolo[1,2-b]piridazin-4-il)oxi)fenil)-1-(4-fiuorofenil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida,
    52) 4-etoxi-N-(3-fluoro-4-((5-(3-nitrofenil)pirrolo[1,2-b]piridazin-4-il)oxi)fenil)-1-(4-fluorofenil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida,
    53) 4-etoxi-N-(3-fluoro-4-((5-(3-aminofenil)pirrolo[1,2-b]piridazin-4-il)oxi)fenil)-1-(4-fluorofenil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida,
    54) 4-etoxi-N-(3-fluoro-4-((5-(3-(1-metoxietil)fenil)pirrolo[1,2-b]piridazin-4-il)oxi)fenil)-1-(4-fluorofenil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida,
    56) N-(4-((5-(3-((dimetilamino)metil)fenil)pirrolo[1,2-b]piridazin-4-il)oxi)-3-fluorofenil)-4-etoxi-1-(4-fluorofenil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida,
    57) N-(3-fluoro-4-((5-(piridin-4-il)pirrolo[1,2-b]piridazin-4-il)oxi)-fenil)-1-(4-fluorofenil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida,
    58) 4-etoxi-N-(4-((5-(2-etoxipiridin-4-il)pirrolo[1,2-b]piridazin-4-il)-oxi)-3-fluorofenil)-1-(4-fluorofenil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida,
    59) 4-etoxi-N-(3-fluoro-4-((5-(2-metoxipiridin-4-il)pirrolo[1,2-b]piridazin-4-il)oxi)fenil)-1-(4-fluorofenil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida,
    60) N-(3-fluoro-4-((5-(piridin-4-il)pirrolo[1,2-b]piridazin-4-il)oxi)fenil)-4-etoxi-2-oxo-1-fenil-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida,
    61) N-(4-((5-(2,6-dimetilpiridin-4-il)pirrolo[1,2-b]piridazin-4-il)oxi)-3-fluorofenil)-4-etoxi-1-(4-fluorofenil)-2-oxo-1.2- dihidropiridin-3-carboxamida,
    62) N-(4-((5-(2-(1-hidroxietil)piridin-4-il)pirrolo[1,2-b]piridazin-4-il)oxi)-3-fluorofenil)-4-etoxi-1-(4-fluorofenil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida,
    68)N-(4-((5-(3-((dimetilamino)metil)fenil)pirrolo[1,2-bpiridazin-4-il]oxi)-3-fluorofenil)-1-(4-fluorofenil)-6-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida, y
    86)N-(4-((5-3-aminofenil)pirrolo[1,2-b]piridazin-4-il)oxi)-3-fluorofenil)-1-(4-fluorofenil)-6-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida.
    7. Un compuesto representado por la siguiente Fórmula 1 o una sal farmacéuticamente aceptable de este:
    Figure imgf000046_0001
    en donde, en la Fórmula 1,
    R1 es H o halógeno;
    R2 es arilo o heteroarilo seleccionado del grupo que consiste en indolilo, fenilo y piridinilo,
    en donde el fenilo no se sustituye o se sustituye con uno o dos sustituyentes, que se seleccionan respectivamente e independientemente del grupo que consiste en
    Figure imgf000046_0002
    Figure imgf000046_0003
    alcoxi C1-4, halógeno, amino, NH(alquilo C1), NH-acetilo, CO-NH2, CO-NH(alquilo C1-4), CO-N(alquilo C-m )2, en el que Ri se selecciona del grupo que consiste en hidroxi, amino, NH(alquilo C1-4) y N(alquilo C-m )2, Rii es hidroxilo, en donde el indolilo o el piridinilo no se sustituye; y
    R3 es
    Figure imgf000046_0004
    en donde Rb es H o halógeno.
    8. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable de este de la reivindicación 7, en donde R1 es H o fluoro. 9. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable de este de la reivindicación 7, en donde Rb es H o fluoro.
    10. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable de este de la reivindicación 7, en donde el compuesto se selecciona del grupo que consiste en:
    42)N-(3-fluoro-4-((5-(piridin-4-il)pirrolo[1,2-b]piridazin-4-il)oxi)fenil)-N-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxiamida,
    55)N-(3-fluoro-4-((5-(3-(1-hidroxietil)fenil)pirrolo[1,2-b]piridazin-4-il)oxi)fenil)-N-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida,
    63)N-(4-((5-(3-((dimetilamino)metil)fenil)pirrolo[1,2-b]piridazin-4-il)oxi)-3-fluorofenil)-N-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida,
    64) N-(4-((5-(3-aminofenil)pirrolo[1,2-b]piridazin-4-il)oxi)-3-fluorofenil)-N-(4-fluorofenil)ddopropano-1,1-dicarboxamida,
    65) N-(4-((5-(3-acetamidofenil)pirrolo[1,2-b]piridazin-4-il)oxi)-3-fluorofenil)-N-(4-fluorofenil)ddopropano-1,1-dicarboxamida,
    66) N-(4-((5-(3-amino-4-fluorofenil)pirrolo[1,2-b]piridazin-4-il)oxi)-3-fluorofenil)-N-(4-fluorofenil)cidopropano-1.1- dicarboxamida,
    69) N-(4-((5-(3-carbamoilfenil)pirrolo[1,2-b]piridazin-4-il)oxi)-3-fluorofenil)-N-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida,
    70) N-(4-((5-(3-aminometilfenil)pirrolo[1,2-b]piridazin-4-il)oxi)-3-fluorofenil)-N-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida,
    71) N-(4-((5-(3-hidroximetilfenil)pirrolo[1,2-b]piridazin-4-il)oxi)-3-fluorofenil)-N-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida,
    72) N-(4-((5-(3-(metilamino)fenil)pirrolo[1,2-b]piridazin-4-il)oxi)-3-fluorofenil)-N-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida,
    74) N-(4-((5-(1H-indol-6-il)pirrolo[1,2-b]piridazin-4-il)oxi)-3-fluorofenil)-N-(4-fluorofenil)ddopropano-1,1-dicarboxamida,
    75) N-(4-((5-(2-cloro-5-((dimetilamino)metil)fenil)pirrolo[1,2-b]piridazin-4-il)oxi)-3-fluorofenil)-N-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida,
    76) N-(4-((5-(5-((dimetilamino)metil)-2-fluorofenil)pirrolo[1,2-b]piridazin-4-il)oxi)-3-fluorofenil)-N-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida,
    77) N-(4-((5-(3-((dimetilamino)metil)-5-fluorofenil)pirrolo[1,2-b]piridazin-4-il)oxi)-3-fluorofenil)-N-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida,
    78) N-(4-((5-(3-amino-4-metil)-5-fluorofenil)pirrolo[1,2-b]piridazin-4-il)oxi)-3-fluorofenil)-N-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida,
    79) N-(4-((5-(3-amino-2-metil)-5-fluorofenil)pirrolo[1,2-b]piridazin-4-il)oxi)-3-fluorofenil)-N-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida,
    80) N-(3-fluoro-4-((5-(3-((metilamino)metil)fenil)pirrolo[1,2-b]piridazin-4-il)oxi)fenil)-N-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida,
    81) N-(4-((5-(3-((etilamino)metil)fenil)pirrolo[1,2-b]piridazin-4-il)oxi)-3-fluorofenil)-N-(4-fluorofenil)ciclopropano-1.1- dicarboxamida,
    82) N-(4-((5-(3-amino-4-metoxi)-5-fluorofenil)pirrolo[1,2-b]piridazin-4-il)oxi)-3-fluorofenil)-N-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida,
    83) N-(4-((5-(5-amino-2-fluoro)-5-fluorofenil)pirrolo[1,2-b]piridazin-4-il)oxi)-3-fluorofenil)-N-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida,
    84) N-(4-((5-(3-(metilcarbamoil)fenil)pirrolo[1,2-b]piridazin-4-il)oxi)-3-fluorofenil)-N-(4-fluorofenil)ciclopropano-1.1- dicarboxamida.
    11. Un compuesto de N-(4-((5-(3-cianometilfenil)pirrolo[1,2-b]piridazin-4-il)oxi)-3-fluorofenil)-N-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida o sal farmacéuticamente aceptable de este.
    12. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 o una sal farmacéuticamente aceptable de este como un ingrediente activo, y preferentemente, en donde la composición farmacéutica comprende, además, un portador, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.
    13. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 o una sal farmacéuticamente aceptable de este, para su uso como un medicamento para inhibir la actividad de la(s) proteína(s) cinasa(s).
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