CN106794252A - 用于口服递送肽或蛋白质药物的药物制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及具有有利地高的生物利用率、安全性和成本效率的用于口服递送肽或蛋白质药物的改善的药物制剂、用途和方法。具体地，本发明提供了具有等于或小于约50kDa的分子量的用作药剂的肽或蛋白质药物，其中，与药学上可接受的铜盐/复合物和/或药学上可接受的锌盐/复合物以及与药学上可接受的还原剂组合口服给予所述肽或蛋白质药物。本发明还提供了药物组合物，包含：具有等于或小于约50kDa的分子量的肽或蛋白质药物；药学上可接受的铜盐/复合物和/或药学上可接受的锌盐/复合物；和药学上可接受的还原剂。

Description

用于口服递送肽或蛋白质药物的药物制剂
技术领域
本发明涉及具有有利地高的生物利用率、安全性和成本效率(cost-effectiveness)的用于口服递送肽或蛋白质药物的改善的药物制剂、用途和方法。具体地，本发明提供了具有等于或小于约50kDa的分子量的用作药剂的肽或蛋白质药物，其中，与药学上可接受的铜盐/复合物(complex)和/或药学上可接受的锌盐/复合物以及与药学上可接受的还原剂结合口服给予所述肽或蛋白质药物。本发明还提供了药物组合物，包含：具有等于或小于约50kDa的分子量的肽或蛋白质药物；药学上可接受的铜盐/复合物和/或药学上可接受的锌盐/复合物；和药学上可接受的还原剂。
背景技术
越来越多的蛋白质和多肽已经可用作治疗剂。然而，还没有了解这些生物药物的全部可能性，因为它们局限于非肠道注射。理想地，口腔途径的给予将是优选的。口服给予由于其对于患者来说简单和便利是最常见的和最受欢迎的给予药物的方法。然而，胃肠道降解这些高分子并防止它们被作为完整的实体吸收。贯穿胃肠道的酶降解和通过上皮细胞的不良渗透性是它们的低口腔生物利用率的主要的原因。
已经提出了大量不同的途径来改善这种治疗蛋白质和多肽的口腔生物利用率，包括使用吸收增强技术或使用蛋白酶抑制剂如大豆胰蛋白酶抑制剂、抑蛋白酶肽(aprotinin)、包曼伯克(bowman birk)抑制剂、杆菌肽(bacitracin)、甲磺酸卡莫斯他(camostat mesilate)和抑氨肽酶肽(amastatin)(Renukuntla J et al.,Int JPharm.2013,447(1-2):75-93；US 2007/0087957A1)。然而，出于安全性考虑，这些蛋白酶抑制剂作为商业的多肽药物递送应用中的添加剂都没有获得成功。以下总结了在已知的口服多肽药物递送技术中描述的蛋白酶抑制剂和它们的毒性和可能的副作用。
大豆胰蛋白酶抑制剂：广泛地认为大豆是“八大”过敏原之一，其引起即刻反应如咳嗽、打喷嚏、流鼻水、麻疹、腹泻、面部肿胀、气短、舌头肿胀、难以吞咽、血压降低、大汗、昏晕、过敏性休克和甚至死亡；从20世纪80年代开始患大豆过敏症的人数稳定增加(Moroz LAet al.,N Engl JMed.1980,302(20):1126-8；Foucard T et al.,Allergy.1999,54(3):261-5；Ramesh S,Clin Rev Allergy Immunol.2008,34(2):217-30)。
包曼伯克抑制剂：另一种源自大豆的蛋白酶抑制剂是包曼伯克抑制剂。已知包曼伯克抑制剂甚至在没有吸收增强添加剂的情况下具有口腔生物利用率并因此在口腔摄入之后可以产生不希望的全身蛋白酶抑制。丝氨酸蛋白酶如胞浆素(plasmin)的全身抑制可以增加血栓的风险。还有关于形成针对包曼伯克抑制剂的抗体的报告(Wan XS et al.,Nutr Cancer.2002,43(2):167-73)。
抑蛋白酶肽(抑肽酶，aprotinin)：存在关于抑蛋白酶肽的安全性的许多考虑。在第一次使用时在1:200的比率下发生过敏性反应(Mahdy AM etal.,Br J Anaesth.2004,93(6):842-58)。于2006年报告的在心脏手术患者中进行的研究示出存在极性肾衰竭、心肌梗死和心脏衰竭、以及中风和脑病的风险(Mangano DT et al.,N Engl J Med.2006,354(4):353-65)。此外，比较抑肽酶与氨基己酸的研究发现死亡率增加64％(Schneeweiss S etal.,NEngl J Med.2008,358(8):771-83)。
因此这些蛋白酶抑制剂的使用造成潜在的健康风险并应优选地避免使用。进一步的劣势是高的制造成本、不均匀性和规章约束。此外，需要大量过度地共同给予大部分的蛋白质类抑制剂，因为这些化合物易受内脏中的酶降解。甚至是大量的这些抑制剂可能不能适于降低蛋白酶活性(Renukuntla J et al.,Int J Pharm.2013,447(1-2):75-93)。
还提出了使用蛋白酶抑制剂如杆菌肽(具有抗生素活性)、甲磺酸卡莫司他(在治疗胰腺炎中有效)或抑氨肽酶肽(具有抗菌活性)，然而其全部本身具有药理学作用。长期给予口腔多肽制剂中的这些蛋白酶抑制剂因此将是不可接受的(Renukuntla J et al.,IntJ Pharm.2013,447(1-2):75-93；US 2007/0087957 A1)。
迄今为止在口腔药物递送系统中使用的蛋白酶抑制剂的另一个缺点是它们限于仅失活某些肠内蛋白酶。然而，为了经由口腔途径有效递送完整形式的治疗多肽药物，需要暂时失活多于仅一种或两种肠内丝氨酸蛋白酶如胰蛋白酶、胰凝乳蛋白酶、氨肽酶、羧肽酶、弹性蛋白酶和二肽基-4-肽酶以及其他酶如胰岛素降解酶。另外，口腔生物利用率将保持非常低。
因此，仍然急需简单的、非常安全的、更有效的并且不太昂贵的装置和方法来经由口腔途径递送治疗多肽药物。
进一步描述了铜的水溶液在抗坏血酸的存在下降低血液中的胞浆素和其他丝氨酸蛋白酶的活性(Lind SE et al.,Blood.1993,82(5):1522-31)。然而，还从未提出在药物组合物中使用铜和抗坏血酸，更不用说口服递送肽或蛋白质药物。
WO2007/062494中描述了用于通过口腔黏膜吸收的某些药物制剂，以及WO2007/041481中进一步提出了具体的胰岛素制剂。
发明内容
在本发明的背景下，发现微量元素铜或锌与药学上可接受的还原剂的组合、可选地进一步与在铜或锌存在下可溶性的黏膜吸收增强剂组合产生不同的肽或蛋白质药物的出乎意料地高的和有利的口腔生物利用率，同样如工作实施例所示(具体参见实施例6和图1)。要求的铜或锌的量远低于推荐的这些微量元素的日摄入水平，并因此认为是安全的。此外，铜或锌与还原剂组合对于胃肠道中的丝氨酸蛋白酶发挥抑制作用，但是没有示出全身作用，其与以上讨论的蛋白酶抑制剂相比提供了安全性的进一步改善。此外，可以在显著低于之前建议用于口服递送肽或蛋白质药物的以上讨论的蛋白质抑制剂的制造成本下提供铜或锌以及还原剂如抗坏血酸或还原的谷胱甘肽。
本发明因此解决了提供用于口服递送肽或蛋白质药物的改善的药物制剂、用途和方法的问题，能够在有利地高的生物利用率、安全性和成本效率的情况下口服给予各种各样的不同的肽或蛋白质药物。
因此，在第一方面，本发明提供了具有等于或小于约50kDa的分子量的用作药剂的肽或蛋白质药物，其中，与以下各项组合口服给予所述肽或蛋白质药物：药学上可接受的铜盐/复合物和/或药学上可接受的锌盐/复合物；以及药学上可接受的还原剂。
根据该第一方面，本发明还涉及具有等于或小于约50kDa的分子量的用于治疗的肽或蛋白质药物，其中，与以下各项组合口服给予所述肽或蛋白质药物：药学上可接受的铜盐/复合物和/或药学上可接受的锌盐/复合物；以及药学上可接受的还原剂。本发明同样地提供了具有等于或小于约50kDa的分子量的用于治疗或预防疾病/失调的肽或蛋白质药物，其中，口服给予和与以下各项组合给予所述肽或蛋白质药物：药学上可接受的铜盐/复合物和/或药学上可接受的锌盐/复合物；以及药学上可接受的还原剂。本发明进一步涉及具有等于或小于约50kDa的分子量的用作药剂的肽或蛋白质药物(或用于治疗，或用于治疗或预防疾病/失调)，其中，与药学上可接受的铜盐/复合物和药学上可接受的还原剂组合口服给予所述肽或蛋白质药物。此外，本发明还提供了具有等于或小于约50kDa的分子量的用作药剂(或用于治疗，或用于治疗或预防疾病/失调)的肽或蛋白质药物，其中，与药学上可接受的锌盐/复合物和药学上可接受的还原剂组合口服给予所述肽或蛋白质药物。本发明此外涉及具有等于或小于约50kDa的分子量的肽或蛋白质药物在与以下各项组合口服给予的药剂的制备中的用途：药学上可接受的铜盐/复合物和/或药学上可接受的锌盐/复合物；和药学上可接受的还原剂。本发明同样地涉及具有等于或小于约50kDa的分子量的肽或蛋白质药物在用于治疗或预防疾病/失调的药剂的制备中的用途，口服给予和与以下各项组合给予该药剂：药学上可接受的铜盐/复合物和/或药学上可接受的锌盐/复合物；以及药学上可接受的还原剂。
在第二方面，本发明涉及用作药剂(或用于治疗，或用于治疗或预防疾病/失调)的药学上可接受的铜盐/复合物，其中，与以下各项组合口服给予所述铜盐/复合物：药学上可接受的还原剂；和具有等于或小于约50kDa的分子量的肽或蛋白质药物。
根据该第二方面，本发明还涉及药学上可接受的铜盐/复合物在与以下各项组合口服给予的药剂的制备中的用途：药学上可接受的还原剂；和具有等于或小于约50kDa的分子量的肽或蛋白质药物。本发明进一步涉及药学上可接受的铜盐/复合物在与以下各项组合口服给予的用于治疗或预防疾病/失调的药剂的制备中的用途：药学上可接受的还原剂；和具有等于或小于约50kDa的分子量的肽或蛋白质药物。
在第三方面，本发明提供了用作药剂(或用于治疗，或用于治疗或预防疾病/失调)的药学上可接受的锌盐/复合物，其中，与以下各项组合口服给予所述锌盐/复合物：药学上可接受的还原剂；和具有等于或小于约50kDa的分子量的肽或蛋白质药物。
根据该第三方面，本发明进一步涉及药学上可接受的锌盐/复合物在与以下各项组合口服给予的药剂的制备中的用途：药学上可接受的还原剂；和具有等于或小于约50kDa的分子量的肽或蛋白质药物。本发明同样地涉及药学上可接受的锌盐/复合物在与以下各项组合口服给予的用于治疗或预防疾病/失调的药剂的制备中的用途：药学上可接受的还原剂；和具有等于或小于约50kDa的分子量的肽或蛋白质药物。
在第四方面，本发明提供了用作药剂(或用于治疗，或用于治疗或预防疾病/失调)的药学上可接受的还原剂，其中，与以下各项组合口服给予所述还原剂：药学上可接受的铜盐/复合物和/或药学上可接受的锌盐/复合物；和具有等于或小于约50kDa的分子量的肽或蛋白质药物。
根据该第四方面，本发明还涉及用作药剂(或用于治疗，或用于治疗或预防疾病/失调)的药学上可接受的还原剂，其中，与以下各项组合口服给予所述还原剂：药学上可接受的铜盐/复合物和具有等于或小于约50kDa的分子量的肽或蛋白质药物。本发明同样地提供了用作药剂(或用于治疗，或用于治疗或预防疾病/失调)的药学上可接受的还原剂，其中，与以下各项组合口服给予所述还原剂：药学上可接受的锌盐/复合物和具有等于或小于约50kDa的分子量的肽或蛋白质药物。此外，本发明涉及药学上可接受的还原剂在与以下各项组合口服给予的药剂的制备中的用途：药学上可接受的铜盐/复合物和/或药学上可接受的锌盐/复合物；和具有等于或小于约50kDa的分子量的肽或蛋白质药物。本发明进一步涉及药学上可接受的还原剂在与以下各项组合口服给予的用于治疗或预防疾病/失调的药剂的制备中的用途：药学上可接受的铜盐/复合物和/或药学上可接受的锌盐/复合物；和具有等于或小于约50kDa的分子量的肽或蛋白质药物。
在第五方面，本发明提供了药物组合物，包含：具有等于或小于约50kDa的分子量的肽或蛋白质药物；药学上可接受的铜盐/复合物和/或药学上可接受的锌盐/复合物；和药学上可接受的还原剂。
根据该第五方面，本发明还涉及药物组合物，包含：具有等于或小于约50kDa的分子量的肽或蛋白质药物；药学上可接受的铜盐/复合物；和药学上可接受的还原剂。本发明同样地涉及药物组合物，包含：具有等于或小于约50kDa的分子量的肽或蛋白质药物；药学上可接受的锌盐/复合物；和药学上可接受的还原剂。该第五方面的药物组合物优选地是用于口服给予的药物组合物。
在第六方面，本发明提供了药物剂型，包含：具有等于或小于约50kDa的分子量的肽或蛋白质药物；药学上可接受的铜盐/复合物和/或药学上可接受的锌盐/复合物；和药学上可接受的还原剂；其中，肽或蛋白质药物与药物剂型内的药学上可接受的铜盐/复合物和药学上可接受的锌盐/复合物物理分离。该第六方面的药物剂型优选地是用于口服给予的药物剂型。
在第七方面，本发明提供了治疗或预防疾病/失调的方法，该方法包括将具有等于或小于约50kDa的分子量的肽或蛋白质药物、药学上可接受的铜盐/复合物和/或药学上可接受的锌盐/复合物和药学上可接受的还原剂口服给予需要其的受试者。
根据该第七方面，本发明进一步涉及口服递送具有等于或小于约50kDa的分子量的肽或蛋白质药物的方法，该方法包括将所述肽或蛋白质药物与药学上可接受的铜盐/复合物和/或药学上可接受的锌盐/复合物组合或与药学上可接受的还原剂组合口服给予需要其的受试者。本发明还提供了有助于口服递送具有等于或小于约50kDa的分子量的肽或蛋白质药物的方法，该方法包括将所述肽或蛋白质药物与药学上可接受的铜盐/复合物和/或药学上可接受的锌盐/复合物组合以及与药学上可接受的还原剂组合口服给予需要其的受试者。此外，本发明涉及给予具有等于或小于约50kDa的分子量的肽或蛋白质药物的方法，该方法包括将所述肽或蛋白质药物与药学上可接受的铜盐/复合物和/或药学上可接受的锌盐/复合物组合以及与药学上可接受的还原剂组合口服给予需要其的受试者。
以下详细的描述适用于本发明的所有实施方式，包括根据本文中上述的第一、第二、第三、第四、第五、第六和第七方面的每一个的所有实施方式。
根据本发明给予的肽或蛋白质药物具有等于或小于约50kDa(如例如等于或小于约40kDa、或等于或小于约30kDa、或等于或小于约20kDa、或等于或小于约10kDa、或等于或小于约5kDa、或等于或小于约2kDa、或等于或小于约1kDa、或等于或小于约500Da)的分子量。优选的是肽或蛋白质药物具有等于或小于约40kDa、更优选地等于或小于约30kDa、更加优选地等于或小于约20kDa、以及仍更加优选地等于或小于约10kDa的最大分子量。此外优选的是肽或蛋白质药物具有等于或大于约300Da、更优选地等于或大于约500Da、更加优选地等于或大于约800Da、以及仍更加优选地等于或大于约1kDa的最低分子量。相应地，特别优选的是肽或蛋白质药物具有约300Da至约40kDa、更优选地约500Da至约30kDa、更加优选地约800Da至约20kDa、以及仍更加优选地约1kDa至约10kDa的分子量。
肽或蛋白质药物的分子量在本文中以道尔顿(Da)表示，其是统一标准的原子质量单位(unified atomic mass unit)(u)的替换名称。例如500Da的分子量因此等于500g/mol。术语“kDa”(千道尔顿)是指1000Da。
可以使用本领域已知的方法确定肽或蛋白质药物的分子量，如例如质谱分析(例如电喷射离子化质谱分析(ESI-MS)或基质辅助激光解吸/离子化质谱分析(MALDI-MS))、凝胶电泳(例如使用十二烷基硫酸钠的聚丙烯酰胺凝胶电泳(SDS-PAGE))、水动力学方法(例如凝胶过滤层析或梯度沉降)、或静态光散射(例如多角度光散射(MALS))。优选的是使用质谱分析确定肽或蛋白质药物的分子量。
肽或蛋白质药物可以是适合用作药剂的任何肽或蛋白质。例如，肽或蛋白质药物可以是线性肽或蛋白质药物或环状肽或蛋白质药物。其还可以是改性的或衍生的肽或蛋白质药物如PEG化的肽或蛋白质药物或脂肪酸酰化的肽或蛋白质药物或脂肪二酸酰化的肽或蛋白质药物。此外，肽或蛋白质药物可以不含组氨酸残基和/或不含半胱氨酸残基。通常优选的是肽或蛋白质药物是水溶性的，特别是在中性pH下(即约pH7下)。而且优选的是肽或蛋白质药物具有至少一个丝氨酸蛋白酶切割位点，即肽或蛋白质药物包含易于或倾向于被丝氨酸蛋白酶(特别是肠内丝氨酸蛋白酶如胰蛋白酶、胰凝乳蛋白酶、氨肽酶、羧肽酶、弹性蛋白酶和/或二肽基-4-肽酶)裂解的一个或多个氨基酸残基。本文中将术语“肽或蛋白质药物”与“治疗性肽或蛋白质”和“治疗性肽或蛋白质药物”同义使用。
肽或蛋白质药物优选地选自胰岛素(优选地人胰岛素)、胰岛素类似物(例如长效基础的胰岛素类似物或蛋白酶稳定的长效基础的胰岛素类似物；示例性的胰岛素类似物包括但不限于赖脯胰岛素(insulin lispro)、PEG赖脯胰岛素、胰岛素衍生物“A14E、B25H、B29K(N(eps)十八烷二酰基(octadecanedioyl)-gGlu-OEG-OEG)、desB30人胰岛素”(参见例如US2014/0056953A1)、门冬胰岛素(insulin aspart)、赖谷胰岛素(insulinglulisine)、甘精胰岛素(insulin glargine)、地特胰岛素(insulin detemir)、NPH胰岛素、德谷胰岛素(insulin degludec)、和US2014/0056953A1中所描述的胰岛素类似物/衍生物(通过引用将其结合于此，特别是US2014/0056953A1的第[0225]至[0332]段中所描述的每一种胰岛素类似物/衍生物)、GLP-1、GLP-1类似物(例如酰化GLP-1类似物或二酰化GLP-1类似物)或GLP-1激动剂(还称为“胰高血糖素样肽-1受体激动剂”或“GLP-1受体激动剂”)、索马鲁肽(semaglutide)、利拉鲁肽(liraglutide)、艾塞那肽(exenatide)、艾塞那肽-4(exendin-4)、利西拉来(lixisenatide)、他司鲁泰(taspolutide)、阿必鲁肽(albiglutide)、杜拉鲁肽(dulaglutide)、朗来纳肽(langlenatide)、GLP-1(7-37)、GLP-1(7-36)NH2、一种GLP-1受体和胰高血糖素受体的双重激动剂、胃泌酸调节素(oxyntomodulin)、GLP-2、GLP-2激动剂或类似物(例如替度鲁肽(teduglutide)或elsiglutide)、淀粉不溶素(amylin)、淀粉不溶素类似物、普兰林肽(pramlintide)、生长激素抑制素(somatostatin)类似物(例如奥曲肽(octreotide)、兰瑞肽(lanreotide)或帕瑞肽(pasireotide))、戈舍瑞林(goserelin)(例如乙酸戈舍瑞林)、布舍瑞林(buserelin)、瘦素、瘦素类似物(例如美曲普汀(metreleptin))、YY肽(PYY)、PYY类似物、格拉默(glatiramer)(例如乙酸格拉默)、亮丙瑞林(leuprolide)、去氨加压素(desmopressin)(例如乙酸去氨加压素、特别是三水合单乙酸去氨加压素)、骨钙蛋白(osteocalcin)、骨钙蛋白类似物或衍生物、人生长激素(hGH)、人生长激素类似物、糖肽抗生素(glycopeptide antibiotic)(例如糖基化的环状或多环非核糖体肽如万古霉素、替考拉宁(teicoplanin)、替拉万星(telavancin)、博莱霉素(bleomycin)、雷莫拉宁(ramoplanin)或decaplanin)、硼替佐米(bortezomib)、促皮质素(cosyntropin)、绒毛膜促性腺激素(chorionic gonadotropin)、促生育素(menotropin)、舍莫瑞林(sermorelin)、黄体化激素释放激素(LHRH；也称为“促性腺激素释放激素)、促生长激素(somatropin)、降血钙素(calcitonin)(鲑鱼降钙素(calcitonin-salmon))、五肽促胃酸激素(pentagastrin)、催产素(oxytocin)、奈西立肽(neseritide)、阿那白滞素(anakinra)、恩夫韦地(enfuvirtide)、培维索孟(pegvisomant)、α链道酶(dornase alfa)、来匹卢定(lepirudin)、阿尼芬净(anidulafungin)、依替巴肽(eptifibatide)、干扰素复合α-1(interferon alfacon-1)、干扰素α-2a、干扰素α-2b、干扰素β-1a、干扰素β-1b、干扰素γ-1b、聚乙二醇干扰素α-2a(即聚乙二醇化的干扰素α-2a)、聚乙二醇干扰素α-2b(即聚乙二醇化的干扰素α-2b)、聚乙二醇干扰素β-1a(即聚乙二醇化的干扰素β-1a)、纤维蛋白溶酶(fibrinolysin)、抗利尿激素(vasopressin)、阿地白介素(aldesleukin)、α依伯汀(epoetin alfa)、α达贝泊汀(darbepoetin alfa)、β依泊汀(epoetin beta)、δ依泊汀(epoetindelta)、ω依泊汀(epoetin omega)、ζ依泊汀(epoetin zeta)、非格司亭(filgrastim)、白细胞介素-11、环孢霉素、胰高血糖素(glucagon)、尿激酶、紫霉素、促甲状腺激素释放激素(TRH)、亮氨酸脑啡肽、甲硫氨酸脑啡肽、P物质(CAS号33507-63-0)、促肾上腺皮质激素(ACTH)、甲状旁腺素(PTH)、甲状旁腺素(PTH)片段(例如特立帕肽(teriparatide)(也称为“PTH(1-34)”)、PTH(1-31)、PTH(2-34)、甲状旁腺素相关蛋白质(PTHrP)、abaloparatide、利那洛肽(linaclotide)、卡非佐米(carfilzomib)、艾替班特(icatibant)、艾卡拉肽(ecallantide)、西仑吉肽(cilengitide)、前列腺素F2α受体调制剂(例如PDC31)和它们的药学上可接受的盐。如果待治疗的受试者/患者是人以及如果肽或蛋白质药物是人类中的内源肽或蛋白质(即天然存在于人中；如例如胰岛素或胰高血糖素)，则此外优选的是使用对应的肽或蛋白质的人同种型(isoform)(其可以例如是重组表达的或化学合成的)。
如上所述，肽或蛋白质药物可以是胰岛素类似物。胰岛素类似物优选地选自：
B29K(N(ε)十六烷二酰基(hexadecanedioyl)-γ-L-Glu)A14E B25HdesB30人胰岛素；
B29K(N(ε)十八烷二酰基(octadecanedioyl)-γ-L-Glu-OEG-OEG)desB30人胰岛素；
B29K(N(ε)十八烷二酰基-γ-L-Glu)A14E B25H desB30人胰岛素；
B29K(N(ε)二十烷二酰基(eicosanedioyl)-γ-L-Glu)A14E B25H desB30人胰岛素；
B29K(N(ε)十八烷二酰基-γ-L-Glu-OEG-OEG)A14E B25H desB30人胰岛素；
B29K(N(ε)二十烷二酰基-γ-L-Glu-OEG-OEG)A14E B25H desB30人胰岛素；
B29K(N(ε)二十烷二酰基-γ-L-Glu-OEG-OEG)A14E B16H B25HdesB30人胰岛素；
B29K(N(ε)十六烷二酰基-γ-L-Glu)A14E B16H B25H desB30人胰岛素；
B29K(N(ε)二十烷二酰基-γ-L-Glu-OEG-OEG)A14E B16H B25HdesB30人胰岛素；和
B29K(N(ε)十八烷二酰基)A14E B25H desB30人胰岛素。
例如US2014/0056953A1中描述和表征了这些胰岛素类似物。特别优选的是胰岛素类似物为B29K(N(ε)十八烷二酰基-γ-L-Glu-OEG-OEG)A14E B25H desB30人胰岛素。
此外，同样如上述，肽或蛋白质药物可以是GLP-1类似物。GLP-1类似物可以具体是人胰高血糖素样肽-1的变体，优选地GLP-1(7-37)的变体。GLP-1(7-37)的氨基酸序列是HAEGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIAWLVKGRG。上述的人胰高血糖素样肽-1或GLP-1(7-37)的“变体”优选地分别是指与人胰高血糖素样肽-1或GLP-1(7-37)的一个或多个氨基酸不同的化合物，其中，这种差异是由添加、替换或删除至少一个氨基酸(例如1至10个氨基酸)或这种添加、替换和/或删除的任何组合导致的。GLP-1类似物在所述GLP-1(7-37)的整个长度内可以例如表现出与GLP-1(7-37)至少60％(优选地至少65％、更优选地至少70％、更加优选地至少80％、以及最优选地至少90％)的序列一致性。关于用于确定GLP-1类似物和GLP-1(7-37)之间的序列一致性的方法的实例，比对两种肽[Aib8]GLP-1(7-37)和GLP-1(7-37)。[Aib8]GLP-1(7-37)与GLP-1(7-37)的区别在于位置8处的丙氨酸被α-甲基丙氨酸代替(Aib，即2-氨基异丁酸)。通过(比对的相同的残基数减去不同的残基数)/GLP-1(7-37)中的残基总数给出[Aib8]GLP-1(7-37)相对于GLP-1(7-37)的序列一致性。相应地，在该实例中，序列一致性是(31-1)/31。GLP-1类似物(包括本文所描述的具体GLP-1类似物的任一种)的C端也可以是以酰胺的形式。此外，GLP-1类似物可以是例如GLP-1(7-37)或GLP-1(7-36)酰胺。GLP-1类似物也可是例如艾塞那肽-4(exendin-4)，其氨基酸序列是HGEGTFITSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS。GLP-1类似物可以进一步是天然存在的GLP-1(特别是人GLP-1)的修饰形式，其与GLP-1肽的区别在于其包含共价附接至肽的一个取代基。所述取代基可以包括脂肪酸(例如C16、C18或C20脂肪酸)或脂肪二酸(例如C16、C18或C20脂肪二酸)。所述取代基还可以包含下式的基团：
其中，n至少是13(例如13、14、15、16、17、18或19；优选地13至17；更优选地13、15或17)。所述取代基还可以包含一个或多个8-氨基-3,6-二氧杂辛酸(OEG)基团如两个OEG基团。具体地，所述取代基可以选自[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-羧基-4-(17-羧基十七酰基氨基)丁酰基氨基]乙氧基}乙氧基)乙酰基氨基]乙氧基}乙氧基)乙酰基]和[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-羧基-4-({反式-4-[(19-羧基十九酰基氨基)甲基]环己烷羰基}氨基)丁酰基氨基]乙氧基}乙氧基)乙酰基氨基]乙氧基}乙氧基)乙酰基]。GLP-1类似物也可以选自WO93/19175、WO96/29342、WO98/08871、WO99/43707、WO99/43706、WO99/43341、WO99/43708、WO2005/027978、WO2005/058954、WO2005/058958、WO2006/005667、WO2006/037810、WO2006/037811、WO2006/097537、WO2006/097538、WO2008/023050、WO2009/030738、WO2009/030771和WO2009/030774中公开的GLP-1激动剂中的一种或多种。
根据本发明使用的肽或蛋白质药物也可以是两种或更多种不同的肽或蛋白质药物的混合物，包括上述的具体的肽或蛋白质药物。例如，肽或蛋白质药物可以是人胰岛素和GLP-1激动剂(例如利拉鲁肽、索马鲁肽、艾塞那肽、利西拉来、他司鲁泰、阿必鲁肽或杜拉鲁肽)的混合物。
根据本发明使用的药学上可接受的“铜盐/复合物”是指铜的药学上可接受的盐或铜的药学上可接受的复合物(例如螯合物复合物)。同样地，根据本发明采用的药学上可接受的“锌盐/复合物”是指锌的药学上可接受的盐或锌的药学上可接受的复合物(例如螯合物复合物)。虽然当在以下提及铜盐/复合物或锌盐/复合物时省略了表达“药学上可接受的”，但是将理解根据本发明使用的对应的盐或复合物是药学上可接受的。
铜盐/复合物优选地是铜(I)盐/复合物或铜(II)盐/复合物。示例性的铜(I)盐/复合物包括氯化铜(I)(CuCl)和乙酸铜(I)(CuCH3CO2)。示例性的铜(II)盐/复合物包括硫酸铜(CuSO4)、碳酸铜(CuCO3)、铜(II)氨基酸复合物(如例如铜(II)赖氨酸复合物或甘氨酸铜(II))、铜(II)EDTA复合物、铜(II)壳聚糖复合物、柠檬酸铜(II)、葡萄糖酸铜(II)、乳酸铜(II)、乳酸葡萄糖酸铜(还称为“EZ-铜”)和乳清酸铜(II)。铜盐/复合物更优选地铜(II)盐/复合物。使用铜(II)盐/复合物是有利的，因为其提供比铜(I)盐/复合物更好的水溶性和更好的氧化态稳定性。更加优选地，根据本发明使用的铜盐/复合物是选自硫酸铜(CuSO4)、碳酸铜(CuCO3)、铜(II)氨基酸复合物(优选地Cu2+L-氨基酸复合物)、铜(II)赖氨酸复合物(优选地Cu2+L-赖氨酸复合物)、柠檬酸铜(II)、葡萄糖酸铜(II)(优选地D-葡萄糖酸铜(II))和乳清酸铜(II)的铜(II)盐/复合物。
锌盐/复合物优选地是锌(II)盐/复合物。示例性的锌(II)盐/复合物包括硫酸锌、氯化锌、乙酸锌、氧化锌、抗坏血酸锌、辛酸锌、葡萄糖酸锌、硬脂酸锌、碳酸锌、乳清酸锌、锌氨基酸复合物(优选地锌L-氨基酸复合物)、甘氨酸锌、精氨酸锌、吡啶甲酸锌(zincpicolinate)、吡酮酸锌(zinc pidolate)、肌肽酸锌(zinc carnosine)、十一酸锌、十一烯酸锌(例如10-十一烯酸锌)、甲硫氨酸锌、乳酸锌、乳酸葡萄糖酸锌(还称为“EZ-Zinc”)。锌盐/复合物更优选地选自硫酸锌、氯化锌、乙酸锌、氧化锌、抗坏血酸锌、辛酸锌、葡萄糖酸锌、硬脂酸锌、碳酸锌、乳清酸锌和锌氨基酸复合物(特别是锌L-氨基酸复合物)。
同样如实施例6所表明的，虽然根据本发明可以采用铜盐/复合物或锌盐/复合物中的任一种(或铜盐/复合物和锌盐/复合物两者)，但是发现使用铜盐/复合物比使用锌盐/复合物提供对应的肽或蛋白质药物的口腔生物利用率的更大的改善。因此，相对使用锌盐/复合物，优选的是使用铜盐/复合物。同时，使用锌盐/复合物是有利的，因为甚至在高于铜的剂量下，可以安全地将锌给予人。
根据本发明使用的药学上可接受的还原剂不受特别的限制，以及可以是适用于口服给予的任何还原剂。优选的是药学上可接受的还原剂选自抗坏血酸(优选地抗坏血酸盐，例如抗坏血酸钠)、还原的谷胱甘肽(GSH)、半胱氨酸、N-乙酰半胱氨酸、组氨酸、甘氨酸、精氨酸、明胶、尿酸、还原糖(优选地还原单糖如例如葡萄糖、甘油醛、半乳糖、果糖、核糖、木糖或山梨糖；或还原二糖如例如乳糖(例如喷雾干燥的乳糖、α-乳糖、β-乳糖、各个等级的或)、麦芽糖或纤维二糖；或还原多糖如葡萄糖聚合物，例如淀粉、淀粉衍生物(例如葡萄糖浆、麦芽糖糊精、糊精、右旋糖或葡聚糖)、或纤维素(例如微晶纤维素(MCC)如))甘露醇、α-生育酚、维生素A、α-硫辛酸、二氢-α-硫辛酸(DHLA)、草酸、植酸、丹宁酸(tannin)、没食子酸丙酯、丁基化羟基甲苯(BHT)、丁基化羟基茴香醚(BHA)、偏亚硫酸氢钠(sodium metabisulfite)(也称为“焦亚硫酸钠(sodium pyrosulfite)”，Na2S2O5)、聚维酮(povidone)(即聚乙烯吡咯烷酮，PVP)；也称为“聚维酮(polyvidone)”；参见例如Washio I et al.Advanced Materials.2006；18(13):1745-9；聚维酮制剂的实例具体包括30、CL、90F或VA 64)、交聚维酮、醛(例如醛(C1-5烷基)-CHO，如甲醛或乙醛、或糠醛(furfuraldehyde))、二醛(例如乙二醛)、酚化合物(即包含被至少一个羟基基团取代的至少一个苯环的化合物；示例性的酚化合物具体包括苯酚、多酚、水杨酸或水杨酸衍生物；参见例如Iwasaki Y et al.Toxicol In Vitro.2011；25(7):1320-7)、铁(II)盐/复合物(如例如葡萄糖酸铁(II)、乳清酸铁(II)、酒石酸铁(II)、富马酸铁(II)、硫酸铁(II)、乳酸铁(II)、乳酸葡萄糖酸铁(II)、乙酸铁(II)、碳酸铁(II)、柠檬酸铁(II)、氧化铁(II)、氢氧化铁(II)、抗坏血酸铁(II)、或铁(II)氨基酸复合物(例如20种标准的产生蛋白质的α氨基酸中的任一种的铁(II)螯合物；优选地双甘氨酸亚铁(ferrous bis-glycinate)或双甘氨酸氢氯化亚铁(ferrous bis-glycinate hydrochloride)))、二磷酸盐(E450)、二磷酸二钠、二磷酸三钠、二磷酸四钠、二磷酸四钾、二磷酸二钙、二磷酸二氢钙、磷酸盐、磷酸氢二钾(参见例如Zhang X et al.J ColloidInterface Sci.2013；409:1-7)、磷酸钙(例如磷酸氢钙如)、带巯基的化合物、巯基聚合物(thiomer)(也称为“巯基化聚合物(thiolatedpolymer)”；可以通过例如在确立起来的聚合物如例如聚丙烯酸、羧甲基纤维素或壳聚糖的聚合物主链上固定带有巯基的配体合成；示例性的巯基聚合物包括Laffleur Fet al.,Future Med Chem.2012,4(17):2205-16(doi:10.4155/fmc.12.165)中描述的巯基聚合物，通过引用将其结合于此)，和上述试剂中的任一种的药学上可接受的盐。同样地可以使用上述试剂的类似物和衍生物。还可以使用包括上述还原剂中的任一种的两种或更多种还原剂的混合物(如例如抗坏血酸和还原的谷胱甘肽)。例如在2012年SheldonR，有机化合物的金属催化氧化：包括生化过程的机械原理和合成方法论(Sheldon R,Metal-catalyzed oxidations of organic compounds:mechanisticprinciples and syntheticmethodology including biochemical processes,Elsevier,2012)中描述了涉及金属、还原剂和有机化合物的氧化还原反应。
如上所述，铁(II)盐/复合物是优选的药学上可接受的还原剂。特别优选的实例包括葡萄糖酸铁(II)、乳清酸铁(II)、酒石酸铁(II)、富马酸铁(II)、硫酸铁(II)、乳酸铁(II)、乳酸葡萄糖酸铁(II)(还称为“EZ-铁”)、乙酸铁(II)、碳酸铁(II)、柠檬酸铁(II)、氧化铁(II)、氢氧化铁(II)、抗坏血酸铁(II)、或铁(II)氨基酸复合物(例如20种标准的生成蛋白质的α氨基酸中的任一种的铁(II)螯合物；特别是双甘氨酸亚铁或双甘氨酸氢氯化亚铁)。
同样如上所述，进一步优选的药学上可接受的还原剂是还原糖。还原糖可以选自还原单糖(如例如葡萄糖、半乳糖、果糖、核糖、木糖、山梨糖和/或甘油醛)、还原二糖(如例如乳糖(例如喷雾干燥的乳糖、α-乳糖、β-乳糖、各种等级的或)、麦芽糖或纤维二糖)、或还原多糖(如例如葡萄糖聚合物，例如淀粉和淀粉衍生物，如葡萄糖浆、麦芽糖糊精或糊精、右旋糖或葡聚糖)。淀粉糖可以具有通常表示为右旋糖当量(DE)的不同的还原糖的量。也可以在口腔摄入之后体内激活药学上可接受的还原剂。对应的实例是淀粉或改性淀粉(包括例如马铃薯淀粉、玉米淀粉或水稻淀粉)，其通过淀粉酶降解或部分地降解以释放增加量的还原组分。淀粉将通过淀粉酶水解为二糖和三糖，其通过其他酶转化为葡萄糖。可以通过与Fehling’s A和B溶液的化学反应表征还原糖。Fehling’s A是硫酸铜(II)的蓝色水溶液，而Fehling’sB是含水的酒石酸钠钾和强碱(通常的氢氧化钠)的清澈和无色的溶液。还原剂还可以选自具有多种量的纤维素还原末端的纤维素聚合物(例如各种等级的Ming或)。Kongruang S et al.Appl Biochem Biotechnol.2004；113-116:213-31)中描述了量化纤维素(如例如微晶纤维素(MCC))上的总还原末端的方法。进一步报告了甘露醇中的还原糖杂质引起固体口服剂型中的氧化还原反应，其程度受用作制剂中的赋形剂的甘露醇的量的影响(Dubost DC et al.PharmRes.1996；13(12):1811-4)。
此外，可以将氨基酸如半胱氨酸、组氨酸、甘氨酸或精氨酸用作药学上可接受的还原剂，而且可以使用蛋白质和肽混合物如明胶(参见例如Sae-leaw T et al.J Food SciTechnol.2015:1-12；Giménez B et al.FoodChemistry.2009；114(3):976-83)。明胶在非必需的氨基酸甘氨酸中并不通常较高。口腔摄入之后，明胶将在胃肠道中水解。明胶可以具有不同来源及其混合物，如来自牛、猪、鸡和鱼。具体地，药学上可接受的还原剂可以是药物等级的明胶。药物等级的明胶可以是以例如明胶胶囊如柔软的或硬的胶囊的形式。
如上所述，也可以将醛如例如甲醛、乙醛、糠醛或其他醛用作药学上可接受的还原剂。醛的反应量常见于微晶纤维素(MCC)、淀粉、预凝胶化的淀粉、交聚维酮、羟基丙基纤维素、聚乙二醇、聚山梨酸酯和乳糖。聚乙二醇(PEG)200、400和600表现出显著高的甲醛(65.2-107.0ppm)和乙醛(2.7-12.5ppm)水平。在涂覆材料如Opadry II White中使用的聚乙二醇(PEG)导致生成甲醛(Wang G et al.Pharm Dev Technol.2008；13(5):393-9)。顶空气相色谱法是确定药物赋形剂中的微量的还原醛的最常用的方法(Li Z et al.JChromatogr A.2006；1104(1-2):1-10)。例如Nassar MN et al.Pharm Dev Technol.2004；9(2):189-95；和Y et al.AAPSPharmSciTech.2011；12(4):1248-63中进一步描述了根据本发明可以使用的还原醛。此外，如上所述，还可以将药学上可接受的二醛如乙二醛用作药学上可接受的还原剂。在羟基乙基纤维素和羟基丙基甲基纤维素(HPMC)中可以发现乙二醛。
在本文所描述的第一至第七方面的每个中，特别优选的是与吸收增强剂(在本文中还称为“胃肠道吸收增强剂”)组合口服给予肽或蛋白质药物、铜盐/复合物和/或锌盐/复合物、和药学上可接受的还原剂。给予吸收增强剂改善或有助于胃肠道中的肽或蛋白质药物的黏膜吸收，且特别是如果肽或蛋白质药物是大分子、例如具有约1kDa或更高的分子量的肽或蛋白质药物是有利的。
优选地将吸收增强剂选择为与使用的铜盐/复合物和/或锌盐/复合物相容，这可以例如如实施例1所描述的容易地测试。具体地，优选的是在使用的铜盐/复合物和/或锌盐/复合物存在的情况下，吸收增强剂在约7的pH下可溶于水介质。如对于水介质中具体的铜盐/复合物和具体的吸收增强剂的某些组合所观察到的(参见实施例1)，不希望出现沉淀或絮凝，但是不限制根据本发明的对应的制剂的用途。
吸收增强剂可以是例如两性离子吸收增强剂、阳离子吸收增强剂、阴离子吸收增强剂(例如包含一个或多个磺酸基团(-SO3H)的阴离子吸收增强剂)、或非离子吸收增强剂、特别是两性离子吸收增强剂或非离子吸收增强剂。优选的是吸收增强剂选自C8-20烷酰基肉碱(优选地月桂酰基肉碱、肉豆蔻酰基肉碱或棕榈酰基肉碱；例如月桂酰基肉碱氯化物、肉豆蔻酰基肉碱氯化物或棕榈酰基肉碱氯化物)、水杨酸(优选地水杨酸盐，例如水杨酸钠)、水杨酸衍生物(如例如3-甲氧基水杨酸、5-甲氧基水杨酸、或高香草酸、C8-20烷酸(优选地C8-20烷酸盐、更优选地癸酸盐、辛酸盐、豆蔻酸盐、棕榈酸盐、或硬脂酸盐如例如癸酸钠、辛酸钠、肉豆蔻酸钠、棕榈酸钠或硬脂酸钠)、柠檬酸(优选地柠檬酸盐，例如柠檬酸钠)、酒石酸(优选地酒石酸盐)、脂肪酸酰化的氨基酸(例如US2014/0056953A1中所描述的脂肪酸酰化的氨基酸中的任一种，通过引用将其结合于此，包括但不限于月桂酰基丙氨酸钠、N-十二酰基-L-丙氨酸、月桂酰基天冬酰胺酸钠、N-十二酰基-L-天冬酰胺、月桂酰基天冬氨酸钠、N-十二酰基-L-天冬氨酸、月桂酰基半胱氨酸钠、N-十二酰基-L-半胱氨酸、月桂酰基谷氨酸钠、N-十二酰基-L-谷氨酸、月桂酰基谷氨酰胺酸钠、N-十二酰基-L-谷氨酰胺、月桂酰基甘氨酸钠、N-十二酰基-L-甘氨酸、月桂酰基组氨酸钠、N-十二酰基-L-组氨酸、月桂酰基异亮氨酸钠、N-十二酰基-L-异亮氨酸、月桂酰基亮氨酸钠、N-十二酰基-L-亮氨酸、月桂酰基甲硫氨酸钠、N-十二酰基-L-甲硫氨酸、月桂酰基苯丙氨酸钠、N-十二酰基-L-苯丙氨酸、月桂酰基脯氨酸钠、N-十二酰基-L-脯氨酸、月桂酰基丝氨酸钠、N-十二酰基-L-丝氨酸、月桂酰基苏氨酸钠、N-十二酰基-L-苏氨酸、月桂酰基色氨酸钠、N-十二酰基-L-色氨酸、月桂酰基酪氨酸钠、N-十二酰基-L-酪氨酸、月桂酰基缬氨酸钠、N-十二酰基-L-缬氨酸、月桂酰基肌氨酸钠、N-十二酰基-L-肌氨酸、癸酸丙氨酸钠、N-癸酰基-L-丙氨酸、癸酸天冬酰胺酸钠、N-癸酰基-L-天冬酰胺、癸酸天冬氨酸钠、N-癸酰基-L-天冬氨酸、癸酸半胱氨酸钠、N-癸酰基-L-半胱氨酸、癸酸谷氨酸钠、N-癸酰基-L-谷氨酸、癸酸谷氨酰胺酸钠、N-癸酰基-L-谷氨酰胺、癸酸甘氨酸钠、N-癸酰基-L-甘氨酸、癸酸组氨酸钠、N-癸酰基-L-组氨酸、癸酸异亮氨酸钠、N-癸酰基-L-异亮氨酸、癸酸亮氨酸钠、N-癸酰基-L-亮氨酸、癸酸甲硫氨酸钠、N-癸酰基-L-甲硫氨酸、癸酸苯丙氨酸钠、N-癸酰基-L-苯丙氨酸、癸酸脯氨酸钠、N-癸酰基-L-脯氨酸、癸酸丝氨酸钠、N-癸酰基-L-丝氨酸、癸酸苏氨酸钠、N-癸酰基-L-苏氨酸、癸酸色氨酸钠、N-癸酰基-L-色氨酸、癸酸酪氨酸钠、N-癸酰基-L-酪氨酸、癸酸缬氨酸钠、N-癸酰基-L-缬氨酸、癸酸肌氨酸钠、N-癸酰基-L-肌氨酸、油酰基肌氨酸钠、N-癸基亮氨酸钠、硬脂酰基谷氨酸钠(例如Amisoft HS-11P)、肉豆蔻酰基谷氨酸钠(例如Amisoft MS-11)、月桂酰基谷氨酸钠(例如Amisoft LS-11)、椰油酰基(cocoyl)谷氨酸钠(例如Amisoft CS-11)、椰油酰基甘氨酸钠(例如AmiliteGCS-11)、N-癸基亮氨酸钠、椰油酰基甘氨酸钠、椰油酰基谷氨酸钠、月桂酰基丙氨酸钠、N-十二酰基-L-丙氨酸、月桂酰基天冬酰胺酸钠、N-十二酰基-L-天冬酰胺、月桂酰基天冬氨酸钠、N-十二酰基-L-天冬氨酸、月桂酰基半胱氨酸钠、N-十二酰基-L-半胱氨酸、月桂酰基谷氨酸钠、N-十二酰基-L-谷氨酸、月桂酰基谷氨酰胺酸钠、N-十二酰基-L-谷氨酰胺、月桂酰基甘氨酸钠、N-十二酰基-L-甘氨酸、月桂酰基组氨酸钠、N-十二酰基-L-组氨酸、月桂酰基异亮氨酸钠、N-十二酰基-L-异亮氨酸、月桂酰基亮氨酸钠、N-十二酰基-L-亮氨酸、月桂酰基甲硫氨酸钠、N-十二酰基-L-甲硫氨酸、月桂酰基苯丙氨酸钠、N-十二酰基-L-苯丙氨酸、月桂酰基脯氨酸钠、N-十二酰基-L-脯氨酸、月桂酰基丝氨酸钠、N-十二酰基-L-丝氨酸、月桂酰基苏氨酸钠、N-十二酰基-L-苏氨酸、月桂酰基色氨酸钠、N-十二酰基-L-色氨酸、月桂酰基酪氨酸钠、N-十二酰基-L-酪氨酸、月桂酰基缬氨酸钠、N-十二酰基-L-缬氨酸、N-十二酰基-L-肌氨酸、癸酸丙氨酸钠、N-癸酰基-L-丙氨酸、癸酸天冬酰胺酸钠、N-癸酰基-L-天冬酰胺、癸酸天冬氨酸钠、N-癸酰基-L-天冬氨酸、癸酸半胱氨酸钠、N-癸酰基-L-半胱氨酸、癸酸谷氨酸钠、N-癸酰基-L-谷氨酸、癸酸谷氨酰胺酸钠、N-癸酰基-L-谷氨酰胺、癸酸甘氨酸钠、N-癸酰基-L-甘氨酸、癸酸组氨酸钠、N-癸酰基-L-组氨酸、癸酸异亮氨酸钠、N-癸酰基-L-异亮氨酸、癸酸亮氨酸钠、N-癸酰基-L-亮氨酸、癸酸甲硫氨酸钠、N-癸酰基-L-甲硫氨酸、癸酸苯丙氨酸钠、N-癸酰基-L-苯丙氨酸、癸酸脯氨酸钠、N-癸酰基-L-脯氨酸、癸酸丝氨酸钠、N-癸酰基-L-丝氨酸、癸酸苏氨酸钠、N-癸酰基-L-苏氨酸、癸酸色氨酸钠、N-癸酰基-L-色氨酸、癸酸酪氨酸钠、N-癸酰基-L-酪氨酸、癸酸缬氨酸钠、N-癸酰基-L-缬氨酸、癸酸肌氨酸钠、油酰基肌氨酸钠和任何上述化合物的药学上可接受的盐；或例如C8-20烷酰基肌氨酸盐(例如月桂酰基肌氨酸盐如月桂酰基肌氨酸钠)或被C8-20烷酸酰化的20种标准的生成蛋白质的α-氨基酸中的一种)、烷基糖(例如C1-20烷基糖如例如C8-10烷基多糖，如MultitropeTM1620-LQ-(MV)；或例如正辛基-β-D-吡喃葡萄糖苷、正十二烷基-β-D-麦芽糖苷、正十四烷基-β-D-麦芽糖苷、十三烷基-β-D-麦芽糖苷、蔗糖月桂酸盐、蔗糖豆蔻酸盐、蔗糖棕榈酸盐、蔗糖椰油酸盐、蔗糖单-十二酸盐、蔗糖单-十三酸盐、蔗糖单-十四酸盐、椰油基-葡糖苷(coco-glucoside)或US5,661,130或WO2012/112319中描述的烷基糖中的任一种，通过引用将其结合于此)、环糊精(例如α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精、甲基-β-环糊精、羟基丙基-β-环糊精或磺基丁基醚β-环糊精)、N-[8-(2-羟基苯甲酰基)氨基]辛酸(优选N-[8-(2-羟基苯甲酰基)氨基]辛酸盐、更优选N-[8-(2-羟基苯甲酰基)氨基]辛酸钠，也称为“SNAC”)、N-[8-(2-羟基苯甲酰基)氨基]辛酸盐衍生物(优选N-[8-(2-羟基苯甲酰基)氨基]辛酸钠衍生物)、巯基聚合物(也称为巯基化的聚合物，可以通过例如在确立的聚合物如聚丙烯酸、羧甲基纤维素或壳聚糖的聚合物主链上固定带巯基的配体合成；示例性的巯基聚合物包括Laffleur F et al.,Future Med Chem.2012,4(17):2205-16(doi:10.4155/fmc.12.165)中描述的巯基聚合物，通过引用将其结合于此)、具有维生素B局部结构的粘膜粘着聚合物(例如US8,980,238B2中描述的黏膜粘着聚合物中的任一种，通过引用将其结合于此；具体包括US8,980,238B2的权利要求1至3中任一项限定的聚合物化合物中的任一种)、钙螯合化合物(例如乙二胺四乙酸(EDTA)、乙二醇四乙酸(EGTA)、柠檬酸钠或聚丙烯酸)、克列莫佛EL(cremophor EL)(也称为“Kolliphor EL”；CAS号61791-12-6)、壳聚糖、N,N,N-三甲基壳聚糖、苯扎氯铵、贝他汀(bestatin)、氯化十六烷基吡啶鎓、溴化十六烷基三甲铵、C2-20烷醇(例如乙醇、癸醇、月桂醇、肉豆蔻醇或棕榈醇)、C8-20烯醇(例如油醇(oleyl alcohol))、C8-20烯酸(例如油酸)、硫酸葡聚糖、二甘醇单乙基醚(transcutol)、1-十二烷基氮杂环-庚-2-酮辛酰己酰(caprylocaproyl)聚氧甘油酯(如例如辛酰己酰聚氧-8甘油酯；例如可作为或MC8-2获得)、辛酸乙酯、单月桂酸甘油酯、溶血磷脂酰胆碱(lysophosphatidylcholine)、薄荷醇、C8-20烷基胺、C8-20烯基胺(例如油基胺(oleylamine))、磷脂酰胆碱、泊洛沙姆、聚乙二醇单月桂酸酯、聚氧化乙烯、聚丙二醇单月桂酸酯、聚山梨醇酯(例如聚山梨醇酯80)、胆酸(优选胆酸盐，例如胆酸钠)、脱氧胆酸盐(例如脱氧胆酸钠)、甘胆酸钠、甘氨脱氧胆酸钠、月桂基硫酸钠(SDS)、癸基硫酸钠、辛基硫酸钠、月桂醇醚(laureth)硫酸钠、N-月桂基肌氨酸盐、癸基三甲基溴化铵、苄基二甲基十二烷基氯化铵、十四烷基三甲基氯化铵、十二烷基氯化吡啶鎓、癸基二甲基铵基(ammonio)丙烷磺酸盐、十四烷基二甲基铵基(ammonio)丙烷磺酸盐、棕榈基二甲基铵基(ammonio)丙烷磺酸盐、ChemBetaine CAS、ChemBetaine Oleyl、壬基苯氧基聚氧化乙烯、聚氧化乙烯单月桂酸山梨聚糖酯、聚氧化乙烯单棕榈酸山梨聚糖酯、单油酸山梨聚糖酯、Triton X-100、己酸、庚酸、月桂酸甲酯、豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、棕榈酸甲酯、癸二酸二乙酯、油酸钠、尿素、月桂基胺、己内酰胺、甲基吡咯烷酮、辛基吡咯烷酮、甲基哌嗪、苯基哌嗪、Carbopol 934P、甘草次酸(glyccyrhetinic acid)、菠萝酶(bromelain)、氧化蒎烯、柠檬烯、桉叶油素(cineole)、辛基十二醇、葑酮、薄荷酮、三甲氧基丙烯甲基苯、细胞穿透肽(例如KLAKLAK、聚精氨酸、穿膜肽(penetratin)或HIV-1Tat)、聚乙二醇(macrogol-15-羟基硬脂酸酯(例如Solutol HS 15)、CriticalSorb(参见例如Illum L et al.JControlRelease.2012；162(1):194-200)、牛磺胆酸盐(例如牛磺胆酸钠)、牛磺脱氧胆酸盐(例如牛磺脱氧胆酸钠)、亚砜(例如(C1-10烷基)-(C1-10烷基)-亚砜如例如癸基甲基亚砜或二甲亚砜)、环戊基癸内酯(cyclopentadecalactone)、8-(N-2-羟基-5-氯-苯甲酰基)-氨基-辛酸(也称为“5-CNAC”)、N-(10-[2-羟基苯甲酰基]氨基)癸酸(也称为“SNAD”)、十二烷基-2-N,N-二甲基氨基丙酸盐(也称为“DDAIP”)、D-α-生育酚聚乙二醇-1000琥珀酸盐(也称为“TPGS”)和上述化合物的药学上可接受的盐。还可以使用两种或更多种吸收增强剂的混合物，包括上述吸收增强剂中的任一种。此外，同样可以将以下各项用作吸收增强剂：Whitehead K et al.Pharm Res.2008Jun；25(6):1412-9中描述的化学渗透增强剂中任一种(特别是该参考文件的表1中描述的那些中的任一种)、US 5,866,536中公开的改性的氨基酸中的任一种(特别是US 5,866,536中公开的化合物I至CXXIII中的任一种，通过引用将其结合于此，或它们的药学上接受的盐或溶剂化物如二钠盐、乙醇溶剂化物或这些化合物中的任一种的水合物)、US5,773,647中公开的改性的氨基酸中的任一种(特别是US 5,773,647中公开的化合物1至193中的任一种，通过引用将其结合于此，或它们的药学上接受的盐或溶剂化物如二钠盐、乙醇溶剂化物或这些化合物中的任一种的水合物)、WO2011/133198中描述的纳米颗粒中的任一种、US2015/174076中描述的聚合物制剂中的任一种和/或水凝胶(例如Torres-Lugo M et al.BiotechnolProg.2002；18(3):612-6中所描述的)。特别优选的吸收增强剂是N-[8-(2-羟基苯甲酰基)氨基]辛酸盐或它们的药学上可接受的盐，具体是N-[8-(2-羟基苯甲酰基)氨基]辛酸钠。根据本发明，而且特别优选的是将有机铜盐/复合物和/或有机锌盐/复合物(特别是乳清酸铜(II)和/或乳清酸锌)和将N-[8-(2-羟基苯甲酰基)氨基]辛酸钠用作吸收增强剂。
吸收增强剂还可以是下式(I)的化合物：
其中：
R1、R2、R3和R4各自独立地选自氢、-OH、-NR6R7、卤素(例如-F、-Cl、-Br或-I)、C1-4烷基或C1-4烷氧基；
R5是取代的或未取代的C2-16亚烷基、取代的或未取代的C2-16亚烯基、取代的或未取代的C1-12烷基(亚芳基)[例如取代的或未取代的C1-12烷基(亚苯基)、或取代的或未取代的芳基(C1-12亚烷基)[例如取代的或未取代的苯基(C1-12亚烷基)]；以及
R6和R7各自独立地是氢、氧、-OH或C1-4烷基；
或它们的药学上可接受的盐或溶剂化物，特别是二钠盐、醇溶剂化物(例如甲醇溶剂化物、乙醇溶剂化物、丙醇溶剂化物、或丙二醇溶剂化物、或二钠盐的任何这种溶剂化物；特别是乙醇溶剂化物或二钠盐的乙醇溶剂化物)、或它们的水合物(例如二钠盐的一水合物)。包含在式(I)中的上述“取代的”基团优选地被独立地选自卤素(例如-F、-Cl、-Br或-I)、-OH、C1-4烷基或C1-4烷氧基中的一种或多种(例如一、二或三种)取代基取代。例如WO00/59863中描述了用于它们的制备的这种化合物和方法，通过引用将其结合于此。相应地，吸收增强剂也可以是如WO00/59863中描述的“递送试剂”。式(I)的化合物的优选的实例包括N-(5-氯水杨酰基)-8-氨基辛酸、N-(10-[2-羟基苯甲酰基]氨基)癸酸、N-(8-[2-羟基苯甲酰基]氨基)辛酸、上述化合物中的任一种的一钠或二钠盐、上述化合物中的任一种的钠盐(例如一钠或二钠盐)的乙醇溶剂化物、上述化合物中的任一种的钠盐(例如一钠或二钠盐)的一水合物、和它们的任何组合。式(I)的特别优选的化合物是N-(5-氯水杨酰基)-8-氨基辛酸的二钠盐或它们的一水合物。
可以同时/伴随或顺序地给予(i)肽或蛋白质药物、(ii)铜盐/复合物和/或锌盐/复合物、(iii)药学上可接受的还原剂和(iv)可选地使用的吸收增强剂。在顺序给予的情况下，可以首先给予铜盐/复合物和/或锌盐/复合物以及药学上可接受的还原剂，随后给予肽或蛋白质药物和可选地使用的吸收增强剂(例如第一次给予之后至少约5min、优选地第一次给予之后约5min至约3小时、更优选地第一次给予之后约10min至约1小时)，如果肽或蛋白质药物是胰岛素(例如人胰岛素)，则这是特别有利的。同样，可以首先给予铜盐/复合物和/或锌盐/复合物以及药学上可接受的还原剂和可选地使用的吸收增强剂，随后给予肽或蛋白质药物(例如第一次给予之后至少约5min、优选地第一次给予之后约5min至约3小时、更优选地第一次给予之后约10min至约1小时)，如果肽或蛋白质药物是胰岛素(例如人胰岛素)，则同样地这是有利的。在同时给予的情况下，如在以下进一步描述的，可以在相同的药物组合物中、或在两种或更多种不同的/单独的药物组合物中、或在相同的药物剂型的两种或更多种不同的/单独的隔室(compartment)中给予(i)肽或蛋白质药物、(ii)铜盐/复合物和/或锌盐/复合物、(iii)药学上可接受的还原剂和(iv)可选地使用的吸收增强剂。
可以例如以如在本发明的第五方面中所描述的药物组合物的形式给予肽或蛋白质药物、铜盐/复合物和/或锌盐/复合物、药学上可接受的还原剂和可选使用的吸收增强剂。
已知某些还原剂如抗坏血酸和还原的谷胱甘肽化学降解肽或蛋白质药物(Stadtman ER,Am J Clin Nutr.1991,54(6Suppl):1125S-1128S；SchmitzT et al.,AminoAcids.2006,30(1):35-42)。此外，还已知抗坏血酸在铜的存在下经历自氧化(BuettnerGR,Free Radic Res Commun.1986,1(6):349-53)并因此在长期存储期间失去其活性。
因此优选的是根据本发明的第五方面的药物组合物是固体组合物或基本上不含水的液体组合物。这种组合物是特别有利的，因为它们提供改善的存储稳定性并因此能够延长储存周期。基本上不含水的液体组合物优选地是包含小于约5％(v/v)的水、更优选地小于约3％(v/v)的水、更加优选地小于约1％(v/v)的水、更加优选地小于约0.5％(v/v)的水、再更加优选地小于约0.1％(v/v)的水的液体组合物，以及仍更优选地不含水。最优选地，第五方面的药物组合物是固体组合物(例如片剂或粉末)。而且优选的是固体组合物基本上不含水，例如包含小于约5％(w/w)的水、优选地小于约3％(w/w)的水、更优选地小于约1％(w/w)的水、更加优选地小于约0.5％(w/w)的水、再更加优选地小于约0.1％(w/w)的水，以及仍更优选地不含水。
尽管不是优选的，但是还可能的是根据本发明的第五方面的药物组合物是含水液体组合物(例如水溶液)。在这种情况下，应该优选地在给予至受试者/患者之前不久制备组合物，且应该避免长的存储时间。
根据本发明的第五方面的药物组合物还可以是GLP-1肽的口服组合物，该组合物是如WO2013/139694中所描述的制备的但是进一步包含(i)铜盐/复合物和/或锌盐/复合物和(ii)药学上可接受的还原剂。优选地，N-(8-(2-羟基苯甲酰基)氨基)辛酸的盐、铜盐/复合物和/或锌盐/复合物和还原剂存在于第一类细粒中以及GLP-1肽存在于第二类细粒中。可替换地，N-(8-(2-羟基苯甲酰基)氨基)辛酸的盐以及铜盐/复合物和/或锌盐/复合物存在于第一类细粒中，GLP-1肽存在于第二类细粒中，以及还原剂存在于第一和第二类细粒两者中。进一步可替换地，N-(8-(2-羟基苯甲酰基)氨基)辛酸的盐存在于第一类细粒中，以及铜盐/复合物和/或锌盐/复合物以及GLP-1肽和还原剂存在于第二类细粒中。
此外，根据第五方面的药物组合物还可以是以粘膜粘着设备如例如在US2015/0174076或US2003/0017195中所描述的粘膜粘着贴片的形式。
此外，特别优选的是根据第五方面的药物组合物是药物剂型，其中如本发明的第六方面所描述的，肽或蛋白质药物与药学上可接受的铜盐/复合物(如果存在)和药学上可接受的锌盐/复合物(如果存在)物理分离。
根据本发明的第六方面的药物剂型优选地包含至少两个分离的隔室，其彼此物理分离(例如通过物理分离层)。相应地，优选的是药物剂型在(i)肽或蛋白质药物和(ii)铜盐/复合物(如果存在)和锌盐/复合物(如果存在)之间包括物理分离层。肽或蛋白质药物仅存在于第一隔室中，以及铜盐/复合物和/或锌盐/复合物仅存在于药物剂型的第二隔室中。药学上可接受的还原剂可以存在于第一隔室或第二隔室中的任一种中、或存在于第一和第二隔室两者中、或存在于药物剂型的第三隔室中。在根据第六方面的一个优选的实施方式中，本发明因此提供了包含以下的药物剂型(例如双重胶囊)：具有等于或小于约50kDa的分子量的肽或蛋白质药物，其存在于药物剂型的第一隔室中；药学上可接受的铜盐/复合物和/或药学上可接受的锌盐/复合物，其存在于药物剂型的第二隔室中；和药学上可接受的还原剂，其存在于药物剂型的第一隔室和/或第二隔室中。在第六方面的进一步优选的实施方式中，本发明提供了包含以下各项的药物剂型(例如多颗粒剂型)：具有等于或小于约50kDa的分子量的肽或蛋白质药物，其存在于药物剂型的第一隔室中；药学上可接受的还原剂，其存在于药物剂型的第二隔室中；和药学上可接受的铜盐/复合物和/或药学上可接受的锌盐/复合物，其存在于药物剂型的第三隔室中。特别优选的是第六方面的药物剂型是胶囊内胶囊(也称为双重胶囊)或多颗粒剂型。在双重胶囊的情况下，优选的是大的外部胶囊(其内容物可能首先被释放)包含铜盐/复合物和/或锌盐/复合物以及药学上可接受的还原剂，以及小的内部胶囊(其内容物可能随后被释放)包含肽或蛋白质药物。剂型还可以是释放改性的剂型(release-modified dosage form)如具有肠溶衣的剂型(例如胶囊、多颗粒或片剂)或涂覆有Eudragit L30D55或Eudragit FS30D的剂型(例如胶囊、多颗粒或片剂)或耐酸的胶囊如HPMCP胶囊(商业上称为AR)。
根据第五方面的药物组合物以及根据本发明的第六方面的药物剂型优选地包含约0.1mg至约10mg/剂量单元(更优选地约0.1mg至约5mg/剂量单元)的量的铜盐/复合物和/或约0.1mg至约50mg(例如约1mg、约3mg、约5mg、约10mg、约20mg或约50mg)/剂量单元的量的锌盐/复合物。它们进一步包含优选地约1mg至约1000mg/剂量单位、更优选地约50mg至约500mg/剂量单位的量的药学上可接受的还原剂。此外，如果它们包含吸收增强剂，则优选地包含约10mg至约1000mg/剂量单位、更优选地约50mg至约500mg/剂量单位的量的吸收增强剂。
此外优选的是药物组合物的构成为如果将组合物添加到10毫升5％HCl溶液中，则它将中和酸和产生高于约6的pH。另外，还优选的是药物组合物的构成是使得如果将组合物添加到10毫升的水溶液中，则它将产生高于约6和低于约pH9的pH。
例如通过用无机或有机酸、或具有生理学可接受的阳离子的羧酸基团的盐(因为它们是本领域熟知的)质子化易受质子化的携带孤电子对的原子可以形成本文提及的药学上可接受的盐。示例性的基础添加盐包括例如：碱金属盐如钠盐或钾盐；碱土金属盐如钙盐或镁盐；锌盐；铵盐；脂肪族胺盐如三甲胺、三乙胺、二环己胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、普鲁卡因(procaine)盐、葡甲胺盐、乙二胺盐或胆碱盐；芳基烷基胺盐如N,N-二苄基乙二胺盐、苄星(benzathine)盐、苯乙苄胺(benethamine)盐；杂环芳香族胺盐如吡啶盐、甲基吡啶盐、喹啉盐或异喹啉盐；季铵盐如四甲基铵盐、四乙基铵盐、苄基三甲基铵盐、苄基三乙基铵盐、苄基三丁基铵盐、甲基三辛基铵盐或四丁基铵盐；和碱性氨基酸盐如精氨酸盐、赖氨酸盐或组氨酸盐。示例性的酸加成盐包括例如：无机酸盐如氢氯化物、氢溴化物、氢碘化物、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐(如例如磷酸盐、磷酸氢盐或磷酸二氢盐)、碳酸盐、碳酸氢盐或高氯酸盐；有机酸盐如乙酸盐、丙酸盐、丁酸盐、戊酸盐、已酸盐、庚酸盐、辛酸盐、环戊烷丙酸盐、癸酸盐、十一酸盐、油酸盐、硬脂酸盐、乳酸盐、马来酸盐、草酸盐、反丁烯二酸盐、酒石酸盐、苹果酸盐、柠檬酸盐、琥珀酸盐、乙醇酸盐、烟酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐、抗坏血酸盐或双羟萘酸盐(pamoate，embonate)；磺酸盐如甲基磺酸盐(甲磺酸盐)、乙基磺酸盐(乙磺酸盐)、2-羟基乙基磺酸盐(羟乙基磺酸盐)、苯磺酸盐(benzenesulfonate，besylate)、对-甲苯磺酸盐(甲苯磺酸盐)、2-萘基磺酸盐(萘磺酸盐)、3-苯基磺酸盐、或樟脑磺酸盐；和酸性氨基酸盐如天冬氨酸或谷氨酸盐。应理解术语“药学上可接受的盐”还包括以任何溶剂化物形式的对应的化合物的药学上可接受的盐。
可以各自作为化合物本身给予肽或蛋白质药物、铜盐/复合物和/或锌盐/复合物、药学上可接受的还原剂和可选地使用的吸收增强剂(在以下将其统一称为“待给予的化合物”)或可以将它们配置为例如根据第五方面的药物组合物和/或根据本发明的第六方面的药物剂型形式的药剂。药剂/药物组合物，也包括根据第五方面的药物组合物和根据第六方面的药物剂型，可以可选地包含一种或多种药物赋形剂如载体、稀释剂、填料、崩解剂、润滑剂、粘合剂、着色剂、颜料、稳定剂、防腐剂、抗氧化剂和/或溶解增强剂。具体地，它们可以包含选自维生素E、组氨酸、微晶纤维素(MCC)、甘露醇、淀粉、山梨醇和/或乳糖中的一种或多种。可以通过本领域技术人员已知的技术如第20版Remington’s PharmaceuticalSciences共公开的技术配制药物组合物。
如上所述，药物组合物可以包含一种或多种溶解增强剂如例如聚(乙二醇)，包括具有约200至约5,000Da分子量的聚(乙二醇)、乙二醇、丙二醇、非离子型表面活性剂、泰洛沙泊(tyloxapol)、聚山梨酸酯80、聚乙二醇-15-羟基硬脂酸酯、磷脂、卵磷脂、二肉豆蔻酰基磷脂酰胆碱、二棕榈酰基磷脂酰胆碱、二硬脂酰基磷脂酰胆碱、环糊精、α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精、羟基乙基-β-环糊精、羟基丙基-β-环糊精、羟基乙基-γ-环糊精、羟基丙基-γ-环糊精、二羟基丙基-β-环糊精、磺丁基醚-β-环糊精、磺丁基醚-γ-环糊精、葡糖基-α-环糊精、葡糖基-β-环糊精、二葡糖基-β-环糊精、麦芽糖基-α-环糊精、麦芽糖基-β-环糊精、麦芽糖基-γ-环糊精、麦芽三糖基-β-环糊精、麦芽三糖基-γ-环糊精、二麦芽糖基-β-环糊精、甲基-β-环糊精、羧基烷基硫醚、羟基丙基甲基纤维素、羟基丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、乙酸乙烯酯共聚物、乙烯基吡咯烷酮、月桂基硫酸钠、磺基琥珀二辛钠或它们的任何组合。
优选地将药物组合物配制为用于口服给予、特别是经口给予的剂型。相应地，优选的是口腔、特别是经口将待给予的组合物或上述药物组合物，也包括根据第五方面的药物组合物和根据第六方面的药物剂型，给予受试者/患者。因此优选的是肽或蛋白质药物、铜盐/复合物和/或锌盐/复合物、药学上可接受的还原剂和可选使用的吸收增强剂都是口服给予的。
用于口服给予的剂型包括例如片剂(例如涂覆或未涂覆的片剂)、胶囊(例如软明胶胶囊、硬明胶胶囊、HPMC胶囊或HPMCP胶囊)、胶囊内胶囊、锭剂、药片(troches)、卵状小体(ovule)、溶液、乳液、悬浮液、糖浆、酏剂、用于重构的粉末和细粒、可分散的粉末和细粒、含药口香糖(medicated gum)、嚼用片(chewing tablet)、泡腾片剂和多颗粒剂型。
片剂可以包含赋形剂如微晶纤维素、乳糖、柠檬酸钠、碳酸钙、磷酸二钙和甘氨酸、崩解剂如淀粉(优选地玉米、马铃薯或木薯淀粉)、羟基乙酸淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠和某些复合物硅酸盐、和粒化粘合剂如聚乙烯吡咯烷酮、羟基丙基甲基纤维素(HPMC)、羟基丙基纤维素(HPC)、蔗糖、明胶和阿拉伯树胶。另外，可包括润滑剂如硬脂酸镁、硬脂酸、山嵛酸甘油酯和滑石。相似类型的固体组合物也可用作明胶胶囊中的填充剂。在这方面，优选的赋形剂包括乳糖、淀粉、纤维素或高分子量聚乙二醇。对于水性悬浮液和/或酏剂，可将该试剂与各种甜味剂或调味剂、色素(coloring matter)或染料，与乳化剂和/或悬浮剂以及与稀释剂如水、乙醇、丙二醇和甘油，以及它们的组合相结合。
一般医师将确定最适用于个体受试者的实际剂量。任何特别的个体受试者的具体剂量水平和剂量的频率可以改变并将取决于各种因素，包括采用的具体的肽或蛋白质药物的活性、该化合物的代谢稳定性和作用长度、年龄、体重、通常的健康状况、性别、饮食、给予模式和时间、排泄速率、药物组合，特定病症的严重性以及接受治疗的个体受试者。精确的剂量将最终由值班医师或兽医判断。
治疗的受试者或患者如需要治疗或预防的受试者可以是动物(例如非人动物)、脊椎动物、哺乳动物、啮齿动物(例如荷兰猪、仓鼠、大鼠、小鼠)、鼠科动物(例如小鼠)、犬科动物(例如狗)、猫科动物(例如猫)、猪科动物(例如猪)、马属动物(例如马)、灵长类动物、猿(例如猴子或类人猿)、猴子(例如狨猴、狒狒)、类人猿(例如大猩猩、黑猩猩、猩猩、长臂猿)或人。在本发明的上下文中，还设想了要治疗的动物，它们在经济上或农业上是重要的。农业上重要的动物的非限定性实例是绵羊，牛和猪，而例如可以将猫和狗视为经济上重要的动物。优选地，受试者/患者是哺乳动物；更优选地，受试者/患者是人或非人哺乳动物(如例如荷兰猪、仓鼠、大鼠、小鼠、兔、狗、猫、马、猴、类人猿、狨猴、狒狒、大猩猩、黑猩猩、猩猩、长臂猿、绵羊、牛或猪)；最优选地，受试者/患者是人。
本文所使用的术语失调(disorder)或疾病的“治疗”是本领域熟知的。失调或疾病的“治疗”意味着怀疑或已经诊断了患者/受试者的失调或疾病。怀疑患有失调或疾病的患者/受试者一般示出特殊的临床和/或病理症状，技术人员可以容易地将其归因于特定的病理病症(即诊断失调或疾病)。
失调或疾病的“治疗”可以例如导致失调或疾病的发展停止(例如没有症状的劣化)或失调或疾病的发展延迟(仅在发展停止具有瞬时特性的情况下)。失调或疾病的“治疗”也可以导致患有失调或疾病的受试者/患者的部分响应(例如症状改善)或完全响应(例如症状消失)。相应地，失调或疾病的“治疗”还可以涉及失调或疾病的改善，这可以例如导致失调或疾病的发展停止或失调或疾病的发展延迟。这种部分或完全响应可以伴随复发。应注意受试者/患者可以经历对治疗的大范围的响应(如上文所描述的示例性响应)。失调或疾病的治疗可以尤其包括祛病疗法(curativetreatment)(优选地导致完全响应和最终治愈失调或疾病)和姑息治疗(palliative treatment)(包括症状缓解)。
本文所使用的术语失调或疾病的“预防”也是本领域熟知的。例如，怀疑倾向于患有失调或疾病的患者/受试者可能特别得益于失调或疾病的预防。受试者/患者可以具有失调或疾病的易感性或诱因(predisposition)，包括但不限于遗传诱因。可以通过标准方法或测定，使用例如遗传标记物或表型指示剂确定这种诱因。应理解根据本发明预防的失调或疾病没有在患者/受试者中确诊或不能确诊(例如，患者/受试者不能示出任何临床或病理症状)。因此，术语“预防”包括在诊断或确定或由主治医师可以诊断或确定任何临床的和/或病理的症状之前使用根据本发明的肽或蛋白质药物。
表达“肽或蛋白质药物”中的术语“肽”和“蛋白质”在本文中互换使用，并涉及经由一个氨基酸的氨基基团和另一个氨基酸的羧基基团之间形成的酰胺键连接的两个或更多个氨基酸的聚合物。还称为氨基酸残基的包含在肽或蛋白质中的氨基酸可以选自20种标准蛋白质α氨基酸(即Ala、Arg、Asn、Asp、Cys、Glu、Gln、Gly、His、Ile、Leu、Lys、Met、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、Tyr和Val)，还可以选自非蛋白质和/或非标准α氨基酸(如例如鸟氨酸、瓜氨酸、高赖氨酸、吡咯赖氨酸或4-羟基脯氨酸)以及β氨基酸(例如β-甘氨酸)、γ-氨基酸和δ-氨基酸。优选地，包含在肽或蛋白质中的氨基酸残基选自α-氨基酸、更优选地选自20种标准蛋白质α-氨基酸(其可以作为L-异构体或D-异构体存在，以及优选地作为L-异构体存在)。肽或蛋白质例如在其N端、在其C端和/或在其任一氨基酸残基的侧链的官能团处(特别是在一个或多个Lys、His、Ser、Thr、Tyr、Cys、Asp、Glu和/或Arg残基的侧链官能团处)可以是未改性的或改性的。这种改性可以包括例如附接在Wuts PG&Greene TW,Greene’sprotectivegroups in organic synthesis,John Wiley&Sons,2006中针对对应的官能团描述的任何保护基团。这种改性还可以包括共价附接一个或多个聚乙二醇(PEG)链(形成PEG化的肽或蛋白质)、用一种或多种脂肪酸(例如一种或多种C8-30烷酸或烯酸；形成脂肪酸酰化的肽或蛋白质)糖基化和/或酰化。包括在肽或蛋白质中的氨基酸残基可以例如作为线性分子链存在(形成线性肽或蛋白质)或可以形成一个或多个环(对应于环状肽或蛋白质)。肽或蛋白质还可以形成由两个或更多个相同的或不同的分子组成的低聚物。
术语“氨基酸”具体涉及20种标准蛋白质α氨基酸中的任一种(即Ala、Arg、Asn、Asp、Cys、Glu、Gln、Gly、His、Ile、Leu、Lys、Met、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、Tyr和Val)，还涉及非蛋白质和/或非标准α氨基酸(如例如鸟氨酸、瓜氨酸、高赖氨酸、吡咯赖氨酸或4-羟基脯氨酸)以及β氨基酸(例如β-甘氨酸)、γ-氨基酸和δ-氨基酸。除非另外定义，否则“氨基酸”优选地涉及α氨基酸、更优选地涉及20种标准蛋白质α氨基酸中的任一种(其可以作为L-异构体或D-异构体存在，以及优选地作为L-异构体存在)。
如本文所使用的，术语“复合物”是指螯合物复合物(其中在单个中心原子/离子和多配位基(polydentate)的配体之间形成配价键)或由配位单个中心原子/离子的单配位基的配体组成的配位复合物。
如本文所使用的，术语“还原糖”是指具有开链形式与醛基或游离的半缩醛基并因此可以充当还原剂的糖。还原糖可以是例如还原单糖(例如葡萄糖、甘油醛、半乳糖、果糖、核糖、木糖或山梨糖)、还原二糖(例如乳糖(如喷雾干燥的乳糖、α-乳糖、β-乳糖、各种等级的或)、麦芽糖、或纤维二糖)、或还原多糖(例如葡萄糖聚合物如淀粉、淀粉衍生物(类似例如葡萄糖浆、麦芽糖糊精、糊精、右旋糖或葡聚糖)、或纤维素(例如微晶纤维素(MCC)如))。
如本文所使用的，术语“可选的”、“可选地”和“可以”表示该特征可以存在也可以不存在。无论何时使用术语“可选的”、“可选地”或“可以”，本发明具体地涉及两种可能性，即对应的特征存在或可替换地对应的特征不存在。例如，如果将组合物的组分表示为“可选的”，则本发明具体地涉及两种可能性，即，对应的组分存在(包含在组合物中)或对应的组分不存在于组合物中。
如本文所使用的，术语“约”是指表示数值的±10％、优选地表示数值的±5％、以及特别地精确的表示数值。例如，表达“约100”是指90至110的范围、特别地95至105的范围以及优选地是指具体值100。如果将术语“约”与范围的端点结合使用，则是指其表示数值的较低端点-10％至其表示数值的较高端点+10％的范围、特别地较低端点-5％至较高端点+5％的范围、以及优选地由较低端点和较高端点的精确的数值限定的范围。因此，表达“约10至约20”是指9至22的范围、特别地9.5至21、以及优选地10至20。如果将术语“约”与开放式的范围的端点结合使用，则其是指从较低端点-10％或从较高端点+10％开始的对应的范围、特别地从较低端点-5％或从较高端点+5％开始的范围、以及优选地由对应端点的精确数值限定的开放式范围。例如，表达“至少约10％”是指至少9％、特别地至少9.5％、以及优选地至少10％。
此外，应理解本发明具体地涉及本文所描述的特征和实施方式的每个和每所有组合，包括通常的和/或优选的特征/实施方式的任何组合。特别地，本发明具体地涉及本文所描述的优选的特征的全部组合。
在本说明书中，引用包括专利申请和科学著作在内的许多文献。这些文献的公开内容，不考虑与本发明的专利性相关，通过引用将其全部内容结合于此。更具体地，通过引用将所有参考文献结合到如同每个单独文献具体地且单独地表明通过引用结合的相同程度。
附图说明
还通过以下说明性的附图描述本发明。附图示出：
图1：肠道(中间空肠)给予不同的利拉鲁肽制剂至大鼠之后的血浆利拉鲁肽水平(参见实施例6)。
图2：肠道(中间空肠)给予不同的制剂至大鼠之后的血糖水平(参见实施例8)。
具体实施方式
本发明特别涉及以下项：
1.一种具有等于或小于约50kDa的分子量的用作药剂的肽或蛋白质药物，其中，与以下各项组合口服给予所述肽或蛋白质药物：
药学上可接受的铜盐/复合物和/或药学上可接受的锌盐/复合物；和
药学上可接受的还原剂。
2.一种用于治疗的药学上可接受的铜盐/复合物，其中，与以下各项组合口服给予所述铜盐/复合物：
药学上可接受的还原剂；和
具有等于或小于约50kDa的分子量的肽或蛋白质药物。
3.一种用于治疗应用的药学上可接受的锌盐/复合物，其中，与以下各项组合口服给予所述锌盐/复合物：
药学上可接受的还原剂；和
具有等于或小于约50kDa的分子量的肽或蛋白质药物。
4.一种用于治疗应用的药学上可接受的还原剂，其中，与以下各项组合口服给予所述还原剂：
药学上可接受的铜盐/复合物和/或药学上可接受的锌盐/复合物；和
具有等于或小于约50kDa的分子量的肽或蛋白质药物。
5.一种药物组合物，包含：
具有等于或小于约50kDa的分子量的肽或蛋白质药物；
药学上可接受的铜盐/复合物和/或药学上可接受的锌盐/复合物；和
药学上可接受的还原剂。
6.根据第5项所述的药物组合物，其中，所述药物组合物是用于口服给予。
7.一种药物剂型，包含：
具有等于或小于约50kDa的分子量的肽或蛋白质药物；
药学上可接受的铜盐/复合物和/或药学上可接受的锌盐/复合物；和
药学上可接受的还原剂；
其中，肽或蛋白质药物与药物剂型内的药学上可接受的铜盐/复合物和药学上可接受的锌盐/复合物物理分离。
8.根据第7项所述的药物剂型，其是包含以下各项的药物剂型：
具有等于或小于约50kDa的分子量的肽或蛋白质药物，其存在于药物剂型的第一隔室中；
药学上可接受的铜盐/复合物和/或药学上可接受的锌盐/复合物，其存在于药物剂型的第二隔室中；和
药学上可接受的还原剂，其存在于药物剂型的第一隔室和/或第二隔室中。
9.根据第7或8项所述的药物剂型，其是双重胶囊的形式。
10.根据第7项所述的药物剂型，其是包含以下各项的药物剂型：
具有等于或小于约50kDa的分子量的肽或蛋白质药物，其存在于药物剂型的第一隔室中；
药学上可接受的还原剂，其存在于药物剂型的第二隔室中；和
药学上可接受的铜盐/复合物和/或药学上可接受的锌盐/复合物，其存在于药物剂型的第三隔室中。
11.根据第7或10项所述的药物剂型，其是多颗粒剂型的形式。
12.根据第7至11项中任一项所述的药物剂型，其中，所述药物剂型是用于口服给予。
13.根据第1项所述的用于应用的肽或蛋白质药物或根据第2项所述的用于应用的铜盐/复合物或根据第3项所述的用于应用的锌盐/复合物或根据第4项所述的用于应用的还原剂或根据第5或6项所述的药物组合物或根据第7至12项中任一项所述的药物剂型，其中，肽或蛋白质药物具有约500Da至约30kDa的分子量。
14.根据第1或13项所述的用于应用的肽或蛋白质药物或根据第2或13项所述的用于应用的铜盐/复合物或根据第3或13项所述的用于应用的锌盐/复合物或根据第4或13项所述的用于应用的还原剂或根据第5、6或13项所述的药物组合物或根据第7至13项中任一项所述的药物剂型，其中，肽或蛋白质药物具有约1kDa至约10kDa的分子量。
15.根据第1项目所述的用于应用的肽或蛋白质药物或根据第2项所述的用于应用的铜盐/复合物或根据第3项所述的用于应用的锌盐/复合物或根据第4项所述的用于应用的还原剂或根据第5或6项所述的药物组合物或根据第7至12项中任一项所述的药物剂型，其中，肽或蛋白质药物选自胰岛素、胰岛素类似物、赖脯胰岛素、PEG赖脯胰岛素、门冬胰岛素、赖谷胰岛素、甘精胰岛素、地特胰岛素、NPH胰岛素、德谷胰岛素、B29K(N(ε)十六烷二酰基-γ-L-Glu)A14E B25H desB30人胰岛素、B29K(N(ε)十八烷二酰基-γ-L-Glu-OEG-OEG)desB30人胰岛素、B29K(N(ε)十八烷二酰基-γ-L-Glu)A14E B25H desB30人胰岛素、B29K(N(ε)二十烷二酰基-γ-L-Glu)A14E B25H desB30人胰岛素、B29K(N(ε)十八烷二酰基-γ-L-Glu-OEG-OEG)A14E B25H desB30人胰岛素、B29K(N(ε)二烷二酰基-γ-L-Glu-OEG-OEG)A14E B25H desB30人胰岛素、B29K(N(ε)二十烷二酰基-γ-L-Glu-OEG-OEG)A14E B16HB25H desB30人胰岛素、B29K(N(ε)十六烷二酰基-γ-L-Glu)A14E B16H B25H desB30人胰岛素、B29K(N(ε)二十烷二酰基-γ-L-Glu-OEG-OEG)A14E B16H B25H desB30人胰岛素、B29K(N(ε)十八烷二酰基)A14E B25H desB30人胰岛素、GLP-1、GLP-1类似物、酰化GLP-1类似物、二酰化GLP-1类似物、GLP-1激动剂、索马鲁肽、利拉鲁肽、艾塞那肽、艾塞那肽-4、利西拉来、他司鲁泰、阿必鲁肽、杜拉鲁肽、朗来纳肽、GLP-1(7-37)、GLP-1(7-36)NH2、GLP-1受体和胰高血糖素受体的双重激动剂、胃泌酸调节素、GLP-2、GLP-2类似物、GLP-2激动剂、替度鲁肽、elsiglutide、淀粉不溶素、淀粉不溶素类似物、普兰林肽、生长激素抑制素类似物、奥曲肽、兰瑞肽、帕瑞肽、戈舍瑞林、布舍瑞林、瘦素、瘦素类似物、美曲普汀、YY肽、YY肽类似物、格拉默、亮丙瑞林、去氨加压素、骨钙蛋白、骨钙蛋白类似物或衍生物、人生长激素、人生长激素类似物、糖肽抗生素、糖基化的环状或多环非核糖体肽抗生素、万古霉素、替考拉宁、替拉万星、博莱霉素、雷莫拉宁、decaplanin、硼替佐米、促皮质素、绒毛膜促性腺激素、促生育素、舍莫瑞林、黄体化激素释放激素、促生长激素、降血钙素、鲑鱼降血钙素、五肽促胃酸激素、催产素、奈西立肽、阿那白滞素、恩夫韦地、培维索孟、α链道酶、来匹卢定、阿尼芬净、依替巴肽、干扰素复合α-1、干扰素α-2a、干扰素α-2b、干扰素β-1a、干扰素β-1b、干扰素γ-1b、聚乙二醇干扰素α-2a、聚乙二醇干扰素α-2b、聚乙二醇干扰素β-1a、纤维蛋白溶酶、抗利尿激素、阿地白介素、α依伯汀、α达贝泊汀、β依泊汀、δ依泊汀、ω依泊汀、ζ依泊汀、非格司亭、白细胞介素-11、环孢霉素、胰高血糖素、尿激酶、紫霉素、促甲状腺激素释放激素、亮氨酸脑啡肽、甲硫氨酸脑啡肽、P物质、促肾上腺皮质激素、甲状旁腺素、甲状旁腺素片段、特立帕肽、PTH(1-31)、PTH(2-34)、甲状旁腺素相关蛋白质、abaloparatide、利那洛肽、卡非佐米、艾替班特、艾卡拉肽、西仑吉肽、前列腺素F2α受体调节剂、PDC31和它们的药学上可接受的盐。
16.根据第1或13至15项中任一项所述的用于应用的肽或蛋白质药物，其中，与药学上可接受的铜盐/复合物组合给予所述肽或蛋白质药物。
17.根据第1或13至16项中任一项所述的用于应用的肽或蛋白质药物或根据第2或13至15项中任一项所述的用于应用的铜盐/复合物或根据第4或13至15项中任一项所述的用于应用的还原剂或根据第5、6或13至15项中任一项所述的药物组合物或根据第7至15项中任一项所述的药物剂型，其中，所述铜盐/复合物是铜(I)盐/复合物或铜(II)盐/复合物。
18.根据第17项所述的用于应用的肽或蛋白质药物或根据第17项所述的用于应用的铜盐/复合物或根据第17项所述的用于应用的还原剂或根据第17项所述的药物组合物或根据第17项所述的药物剂型，其中，所述铜盐/复合物是选自硫酸铜、碳酸铜、铜(II)氨基酸复合物、铜(II)赖氨酸复合物、甘氨酸铜(II)、铜(II)EDTA复合物、铜(II)壳聚糖复合物、柠檬酸铜(II)、葡萄糖酸铜(II)、乳酸铜(II)、乳酸葡萄糖酸铜和乳清酸铜(II)的铜(II)盐复合物。
19.根据第17项所述的用于应用的肽或蛋白质药物或根据第17项所述的用于应用的铜盐/复合物或根据第17项所述的用于应用的还原剂或根据第17项所述的药物组合物或根据第17项所述的药物剂型，其中，所述铜盐复合物是选自氯化铜(I)和乙酸铜(I)的铜(I)盐/复合物。
20.根据第1或13至15项中任一项所述的用于应用的肽或蛋白质药物，其中，与药学上可接受的锌盐/复合物组合给予所述肽或蛋白质药物。
21.根据第1、13至15或20项中任一项所述的用于应用的肽或蛋白质药物或根据第3或13至15项中任一项所述的用于应用的锌盐/复合物或根据第4或13至15项中任一项所述的用于应用的还原剂或根据第5、6或13至15项中任一项所述的药物组合物或根据第7至15项中任一项所述的药物剂型，其中，所述锌盐/复合物是锌(II)盐/复合物。
22.根据第21项所述的用于应用的肽或蛋白质药物或根据第21项所述的用于应用的锌盐/复合物或根据第21项所述的用于应用的还原剂或根据第21项所述的药物组合物或根据第21项所述的药物剂型，其中，所述锌盐/复合物是选自硫酸锌、氯化锌、乙酸锌、氧化锌、抗坏血酸锌、辛酸锌、葡萄糖酸锌、硬脂酸锌、碳酸锌、乳清酸锌、锌氨基酸复合物、甘氨酸锌、精氨酸锌、吡啶甲酸锌、吡酮酸锌、肌肽锌、十一酸锌、十一烯酸锌、甲硫氨酸锌、乳酸锌和乳酸葡萄糖酸锌的锌(II)盐/复合物。
23.根据第1或13至22项中任一项所述的用于应用的肽或蛋白质或根据第2、13至15或17至19项中任一项所述的用于应用的铜盐/复合物或根据第3、13至15、21或22项中任一项所述的用于应用的锌盐/复合物或根据第4、13至15、17至19、21或22项中任一项所述的用于应用的还原剂或根据第5、6、13至15、17至19、21或22项中任一项所述的药物组合物或根据第7至15、17至19、21或22项中任一项所述的药物剂型，其中，所述还原剂选自抗坏血酸、还原的谷胱甘肽、半胱氨酸、N-乙酰半胱氨酸、组氨酸、甘氨酸、精氨酸、明胶、尿酸、还原糖、葡萄糖、甘油醛、半乳糖、果糖、核糖、木糖、山梨糖、乳糖、麦芽糖、纤维二糖、葡萄糖聚合物、淀粉、淀粉衍生物、葡萄糖浆、麦芽糖糊精、糊精、右旋糖、葡聚糖、纤维素、微晶纤维素、甘露醇、α-生育酚、维生素A、α-硫辛酸、二氢-α-硫辛酸、草酸、植酸、丹宁酸、没食子酸丙酯、丁基化羟基甲苯、丁基化羟基茴香醚、偏亚硫酸氢钠、聚维酮、交聚维酮、醛、甲醛、乙醛、糠醛、二醛、乙二醛、酚化合物、苯酚、多酚、水杨酸、水杨酸衍生物、铁(II)盐/复合物、二磷酸盐、二磷酸二钠、二磷酸三钠、二磷酸四钠、二磷酸四钾、二磷酸二钙、二磷酸二氢钙、磷酸盐、磷酸氢二钾、磷酸钙、磷酸氢钙、带巯基的化合物、巯基聚合物和它们的药学上可接受的盐。
24.根据第23项所述的用于应用的肽或蛋白质或根据第23项所述的用于应用的铜盐/复合物或根据第23项所述的用于应用的锌盐/复合物或根据第23项所述的用于应用的还原剂或根据第23项所述的药物组合物或根据第23项所述的药物剂型，其中，所述还原剂是选自葡萄糖酸铁(II)、乳清酸铁(II)、酒石酸铁(II)、富马酸铁(II)、硫酸铁(II)、乳酸铁(II)、乳酸葡萄糖酸铁(II)、乙酸铁(II)、碳酸铁(II)、柠檬酸铁(II)、氧化铁(II)、氢氧化铁(II)、抗坏血酸铁(II)、铁(II)氨基酸复合物和双甘氨酸亚铁的铁(II)盐/复合物。
25.根据第1或13至24项中任一项所述的用于应用的肽或蛋白质药物或根据第2、13至15、17至19、23或24项中任一项所述的用于应用的铜盐/复合物或根据第3、13至15或21至24项中任一项所述的用于应用的锌盐/复合物或根据第4、13至15、17至19或21至24项中任一项所述的用于应用的还原剂，其中，与吸收增强剂组合口服给予所述肽或蛋白质药物或所述铜盐/复合物或所述锌盐/复合物或所述还原剂。
26.根据第5、6、13至15、17至19或21至24项中任一项所述的药物组合物或根据第7至15、17至19或21至24项中任一项所述的药物剂型，其中，所述药物组合物或所述药物剂型进一步包含吸收增强剂。
27.根据第25项所述的用于应用的肽或蛋白质或根据第25项所述的用于应用的铜盐/复合物或根据第25项所述的用于应用的锌盐/复合物或根据第25项所述的用于应用的还原剂或根据第26项所述的药物组合物或根据第26项所述的药物剂型，其中，所述吸收增强剂选自C8-20烷酰基肉碱、水杨酸、水杨酸衍生物、3-甲氧基水杨酸、5-甲氧基水杨酸、高香草酸、C8-20烷酸、柠檬酸、酒石酸、脂肪酸酰化氨基酸、C8-20烷酰基肌氨酸盐、烷基糖、C8-10烷基多糖、正辛基-β-D-吡喃葡萄糖苷、正十二烷基-β-D-麦芽糖苷、正十四烷基-β-D-麦芽糖苷、十三烷基-β-D-麦芽糖苷、蔗糖月桂酸盐、蔗糖豆蔻酸盐、蔗糖棕榈酸盐、蔗糖椰油酸盐、蔗糖单-十二酸盐、蔗糖单-十三酸盐、蔗糖单-十四酸盐、椰油基-葡糖苷、环糊精、α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精、甲基-β-环糊精、羟基丙基-β-环糊精、磺基丁基醚-β-环糊精、N-[8-(2-羟基苯甲酰基)氨基]辛酸、N-[8-(2-羟基苯甲酰基)氨基]辛酸钠、N-[8-(2-羟基苯甲酰基)氨基]辛酸钠衍生物、巯基聚合物、具有维生素B局部结构的粘膜粘着剂聚合物、钙螯合化合物、乙二胺四乙酸、乙二醇四乙酸、聚丙烯酸、克列莫佛EL、壳聚糖、N,N,N-三甲基壳聚糖、苯扎氯铵、贝他汀、氯化十六烷基吡啶鎓、溴化十六烷基三甲铵、C2-20烷醇、C8-20烯醇、C8-20链烯酸、硫酸葡聚糖、二甘醇单乙基醚、1-十二烷基氮杂环庚-2-酮、辛酰己酰聚氧甘油酯、辛酸乙酯、单月桂酸甘油酯、溶血磷脂酰胆碱、薄荷醇、C8-20烷基胺、C8-20烯基胺、磷脂酰胆碱、泊洛沙姆、聚乙二醇单月桂酸酯、聚氧化乙烯、聚丙二醇单月桂酸酯、聚山梨酸酯、胆酸、脱氧胆酸盐、甘胆酸钠、甘氨脱氧胆酸钠、月桂基硫酸钠、癸基硫酸钠、辛基硫酸钠、月桂醇聚醚(laureth)硫酸钠、N-月桂基肌氨酸盐、癸基三甲基溴化铵、苄基二甲基十二烷基氯化铵、十四烷基三甲基氯化铵、十二烷基氯化吡啶鎓、癸基二甲基铵基(ammonio)丙烷磺酸酯、十四烷基二甲基铵基(ammonio)丙烷磺酸酯、十六烷基二甲基铵基(ammonio)丙烷磺酸酯、ChemBetaine CAS、ChemBetaineOleyl、壬基苯氧基聚氧化乙烯、聚氧化乙烯单月桂酸山梨聚糖酯、聚氧化乙烯单棕榈酸山梨聚糖酯、单油酸山梨聚糖酯、Triton X-100、己酸、庚酸、月桂酸甲酯、十四烷酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、棕榈酸甲酯、癸二酸二乙酯、油酸钠、尿素、十二烷基胺、己内酰胺、甲基吡咯烷酮、辛基吡咯烷酮、甲基哌嗪、苯基哌嗪、Carbopol 934P、甘草次酸、菠萝酶、氧化蒎烯、柠檬烯、桉叶油素、辛基十二醇、葑酮、薄荷酮、三甲氧基丙烯甲基苯、细胞穿透肽、KLAKLAK、聚精氨酸、穿膜肽、HIV-1Tat、聚乙二醇-15-羟基硬脂酸酯、SolutolHS 15、CriticalSorb、牛磺胆酸盐、牛磺脱氧胆酸盐、亚砜、癸基甲基亚砜、二甲亚砜、环戊基癸内酯、8-(N-2-羟基-5-氯-苯甲酰基)-氨基-辛酸、N-(10-[2-羟基苯甲酰基]氨基)癸酸、十二烷基-2-N,N-二甲基氨基丙酸盐、D-α-生育酚聚乙二醇-1000琥珀酸盐和它们的药学上可接受的盐。
28.根据第27项所述的用于应用的肽或蛋白质药物或根据第27项所述的用于应用的铜盐/复合物或根据第27项所述的用于应用的锌盐/复合物或根据第27项所述的用于应用的还原剂或根据第27项所述的药物组合物或根据第27项所述的药物剂型，其中，所述吸收增强剂是选自以下各项的脂肪酸酰化的氨基酸：月桂酰基丙氨酸钠、N-十二酰基-L-丙氨酸、月桂酰基天冬酰胺酸钠、N-十二酰基-L-天冬酰胺、月桂酰基天冬氨酸钠、N-十二酰基-L-天冬氨酸、月桂酰基半胱氨酸钠、N-十二酰基-L-半胱氨酸、月桂酰基谷氨酸钠、N-十二酰基-L-谷氨酸、月桂酰基谷氨酰胺酸钠、N-十二酰基-L-谷氨酰胺、月桂酰基甘氨酸钠、N-十二酰基-L-甘氨酸、月桂酰基组氨酸钠、N-十二酰基-L-组氨酸、月桂酰基异亮氨酸钠、N-十二酰基-L-异亮氨酸、月桂酰基亮氨酸钠、N-十二酰基-L-亮氨酸、月桂酰基甲硫氨酸钠、N-十二酰基-L-甲硫氨酸、月桂酰基苯丙氨酸钠、N-十二酰基-L-苯丙氨酸、月桂酰基脯氨酸钠、N-十二酰基-L-脯氨酸、月桂酰基丝氨酸钠、N-十二酰基-L-丝氨酸、月桂酰基苏氨酸钠、N-十二酰基-L-苏氨酸、月桂酰基色氨酸钠、N-十二酰基-L-色氨酸、月桂酰基酪氨酸钠、N-十二酰基-L-酪氨酸、月桂酰基缬氨酸钠、N-十二酰基-L-缬氨酸、月桂酰基肌氨酸钠、N-十二酰基-L-肌氨酸、癸酸丙氨酸钠、N-癸酰基-L-丙氨酸、癸酸天冬酰胺酸钠、N-癸酰基-L-天冬酰胺、癸酸天冬氨酸钠、N-癸酰基-L-天冬氨酸、癸酸半胱氨酸钠、N-癸酰基-L-半胱氨酸、癸酸谷氨酸钠、N-癸酰基-L-谷氨酸、癸酸谷氨酰胺酸钠、N-癸酰基-L-谷氨酰胺、癸酸甘氨酸钠、N-癸酰基-L-甘氨酸、癸酸组氨酸钠、N-癸酰基-L-组氨酸、癸酸异亮氨酸钠、N-癸酰基-L-异亮氨酸、癸酸亮氨酸钠、N-癸酰基-L-亮氨酸、癸酸甲硫氨酸钠、N-癸酰基-L-甲硫氨酸、癸酸苯丙氨酸钠、N-癸酰基-L-苯丙氨酸、癸酸脯氨酸钠、N-癸酰基-L-脯氨酸、癸酸丝氨酸钠、N-癸酰基-L-丝氨酸、癸酸苏氨酸钠、N-癸酰基-L-苏氨酸、癸酸色氨酸钠、N-癸酰基-L-色氨酸、癸酸酪氨酸钠、N-癸酰基-L-酪氨酸、癸酸缬氨酸钠、N-癸酰基-L-缬氨酸、癸酸肌氨酸钠、N-癸酰基-L-肌氨酸、油酰基肌氨酸钠、N-癸基亮氨酸钠、硬脂酰基谷氨酸钠、肉豆蔻酰基谷氨酸钠、月桂酰基谷氨酸钠、椰油酰基谷氨酸钠、椰油酰基甘氨酸钠、N-癸基亮氨酸钠、椰油酰基甘氨酸钠、椰油酰基谷氨酸钠、月桂酰基丙氨酸钠、N-十二酰基-L-丙氨酸、月桂酰基天冬酰胺酸钠、N-十二酰基-L-天冬酰胺、月桂酰基天冬氨酸钠、N-十二酰基-L-天冬氨酸、月桂酰基半胱氨酸钠、N-十二酰基-L-半胱氨酸、月桂酰基谷氨酸钠、N-十二酰基-L-谷氨酸、月桂酰基谷氨酰胺酸钠、N-十二酰基-L-谷氨酰胺、月桂酰基甘氨酸钠、N-十二酰基-L-甘氨酸、月桂酰基组氨酸钠、N-十二酰基-L-组氨酸、月桂酰基异亮氨酸钠、N-十二酰基-L-异亮氨酸、月桂酰基亮氨酸钠、N-十二酰基-L-亮氨酸、月桂酰基甲硫氨酸钠、N-十二酰基-L-甲硫氨酸、月桂酰基苯丙氨酸钠、N-十二酰基-L-苯丙氨酸、月桂酰基脯氨酸钠、N-十二酰基-L-脯氨酸、月桂酰基丝氨酸钠、N-十二酰基-L-丝氨酸、月桂酰基苏氨酸钠、N-十二酰基-L-苏氨酸、月桂酰基色氨酸钠、N-十二酰基-L-色氨酸、月桂酰基酪氨酸钠、N-十二酰基-L-酪氨酸、月桂酰基缬氨酸钠、N-十二酰基-L-缬氨酸、N-十二酰基-L-肌氨酸、癸酸丙氨酸钠、N-癸酰基-L-丙氨酸、癸酸天冬酰胺酸钠、N-癸酰基-L-天冬酰胺、癸酸天冬氨酸钠、N-癸酰基-L-天冬氨酸、癸酸半胱氨酸钠、N-癸酰基-L-半胱氨酸、癸酸谷氨酸钠、N-癸酰基-L-谷氨酸、癸酸谷氨酰胺酸钠、N-癸酰基-L-谷氨酰胺、癸酸甘氨酸钠、N-癸酰基-L-甘氨酸、癸酸组氨酸钠、N-癸酰基-L-组氨酸、癸酸异亮氨酸钠、N-癸酰基-L-异亮氨酸、癸酸亮氨酸钠、N-癸酰基-L-亮氨酸、癸酸甲硫氨酸钠、N-癸酰基-L-甲硫氨酸、癸酸苯丙氨酸钠、N-癸酰基-L-苯丙氨酸、癸酸脯氨酸钠、N-癸酰基-L-脯氨酸、癸酸丝氨酸钠、N-癸酰基-L-丝氨酸、癸酸苏氨酸钠、N-癸酰基-L-苏氨酸、癸酸色氨酸钠、N-癸酰基-L-色氨酸、癸酸酪氨酸钠、N-癸酰基-L-酪氨酸、癸酸缬氨酸钠、N-癸酰基-L-缬氨酸、癸酸肌氨酸钠、油酰基肌氨酸钠和它们的药学上可接受的盐。
29.根据第25项所述的用于应用的肽或蛋白质药物或根据第25项所述的用于应用的铜盐/复合物或根据第25项所述的用于应用的锌盐/复合物或根据第25项所述的用于应用的还原剂或根据第26项所述的药物组合物或根据第26项所述的药物剂型，其中，所述吸收增强剂是N-[8-(2-羟基苯甲酰基)氨基]辛酸钠。
30.根据第5、6、13至15、17至19、21至24或26至29项中任一项所述的药物组合物，其中，所述药物组合物是包含小于约5％(v/v)的水的固体组合物或液体组合物。
31.根据第5、6、13至15、17至19、21至24或26至30项中任一项所述的药物组合物或根据第7至15、17至19、21至24或26至29项中任一项所述的药物剂型，其中，所述药物组合物或所述药物剂型包含：
约0.1mg至约5mg/剂量单位的量的铜盐/复合物和/或约0.1mg至约50mg/剂量单元的量的锌盐/复合物；
约1mg至约1000mg/剂量单位的量的还原剂；和
约10mg至约1000mg/剂量单位的量的吸收增强剂。
32.具有等于或小于约50kDa的分子量的肽或蛋白质在制备药剂中的用途，其与以下各项组合口服给予：
药学上可接受的铜盐/复合物和/或药学上可接受的锌盐/复合物；和
药学上可接受的还原剂。
33.药学上可接受的铜盐/复合物在制备药剂中的用途，其与以下各项组合口服给予：
药学上可接受的还原剂；和
具有等于或小于约50kDa的分子量的肽或蛋白质药物。
34.药学上可接受的锌盐/复合物在制备药剂中的用途，其与以下各项组合口服给予：
药学上可接受的还原剂；和
具有等于或小于约50kDa的分子量的肽或蛋白质药物。
35.药学上可接受的还原剂在制备药剂的的用途，其与以下各项组合口服给予：
药学上可接受的铜盐/复合物和/或药学上可接受的锌盐/复合物；和
具有等于或小于约50kDa的分子量的肽或蛋白质药物。
36.一种治疗或预防疾病/失调的方法，该方法包括将具有等于或小于约50kDa的分子量的肽或蛋白质药物、药学上可接受的铜盐/复合物和/或药学上可接受的锌盐/复合物和药学上可接受的还原剂口服给予需要其的受试者。
37.一种口服递送具有等于或小于约50kDa的分子量的肽或蛋白质药物的方法，该方法包括将所述肽或蛋白质药物与药学上可接受的铜盐/复合物和/或药学上可接受的锌盐/复合物组合或与药学上可接受的还原剂组合口服给予需要其的受试者。
38.根据第32至35项中任一项所述的用途或根据第36或37项所述的方法，其中，肽或蛋白质药物具有约500Da至约30kDa的分子量。
39.根据第32至35或38项中任一项所述的用途或根据第36至38项中任一项所述的方法，其中，肽或蛋白质药物具有约1kDa至约10kDa的分子量。
40.根据第32至35项中任一项的用途或根据第36或37项所述的方法，其中，肽或蛋白质药物选自胰岛素、胰岛素类似物、赖脯胰岛素、PEG赖脯胰岛素、门冬胰岛素、赖谷胰岛素、甘精胰岛素、地特胰岛素、NPH胰岛素、德谷胰岛素、B29K(N(ε)十六烷二酰基-γ-L-Glu)A14E B25H desB30人胰岛素、B29K(N(ε)十八烷二酰基-γ-L-Glu-OEG-OEG)desB30人胰岛素、B29K(N(ε)十八烷二酰基-γ-L-Glu)A14E B25H desB30人胰岛素、B29K(N(ε)二十烷二酰基-γ-L-Glu)A14E B25H desB30人胰岛素、B29K(N(ε)十八烷二酰基-γ-L-Glu-OEG-OEG)A14E B25H desB30人胰岛素、B29K(N(ε)二十烷二酰基-γ-L-Glu-OEG-OEG)A14E B25HdesB30人胰岛素、B29K(N(ε)二十烷二酰基-γ-L-Glu-OEG-OEG)A14E B16H B25HdesB30人胰岛素、B29K(N(ε)十六烷二酰基-γ-L-Glu)A14E B16HB25H desB30人胰岛素、B29K(N(ε)二十烷二酰基-γ-L-Glu-OEG-OEG)A14E B16H B25H desB30人胰岛素、B29K(N(ε)十八烷二酰基)A14EB25H desB30人胰岛素、GLP-1、GLP-1类似物、酰化GLP-1类似物、二酰化GLP-1类似物、GLP-1激动剂、索马鲁肽、利拉鲁肽、艾塞那肽、艾塞那肽-4、利西拉来、他司鲁泰、阿必鲁肽、杜拉鲁肽、朗来纳肽、GLP-1(7-37)、GLP-1(7-36)NH2、GLP-1受体和胰高血糖素受体的双重激动剂、胃泌酸调节素、GLP-2、GLP-2类似物、GLP-2激动剂、替度鲁肽、elsiglutide、淀粉不溶素、淀粉不溶素类似物、普兰林肽、生长激素抑制素类似物、奥曲肽、兰瑞肽、帕瑞肽、戈舍瑞林、布舍瑞林、瘦素、瘦素类似物、美曲普汀、YY肽、YY肽类似物、格拉默、亮丙瑞林、去氨加压素、骨钙蛋白、骨钙蛋白类似物或衍生物、人生长激素、人生长激素类似物、糖肽抗生素、糖基化的环状或多环非核糖体肽抗生素、万古霉素、替考拉宁、替拉万星、博莱霉素、雷莫拉宁、decaplanin、硼替佐米、促皮质素、绒毛膜促性腺激素、促生育素、舍莫瑞林、黄体化激素释放激素、促生长激素、降血钙素、鲑鱼降血钙素、五肽促胃酸激素、催产素、奈西立肽、阿那白滞素、恩夫韦地、培维索孟、α链道酶、来匹卢定、阿尼芬净、依替巴肽、干扰素复合α-1、干扰素α-2a、干扰素α-2b、干扰素β-1a、干扰素β-1b、干扰素γ-1b、聚乙二醇干扰素α-2a、聚乙二醇干扰素α-2b、聚乙二醇干扰素β-1a、纤维蛋白溶酶、抗利尿激素、阿地白介素、α依伯汀、α达贝泊汀、β依泊汀、δ依泊汀、ω依泊汀、ζ依泊汀、非格司亭、白细胞介素-11、环孢霉素、胰高血糖素、尿激酶、紫霉素、促甲状腺激素释放激素、亮氨酸脑啡肽、甲硫氨酸脑啡肽、P物质、促肾上腺皮质激素、甲状旁腺素、甲状旁腺素片段、特立帕肽、PTH(1-31)、PTH(2-34)、甲状旁腺素相关蛋白质、abaloparatide、利那洛肽、卡非佐米、艾替班特、艾卡拉肽、西仑吉肽、前列腺素F2α受体调节剂、PDC31和它们的药学上可接受的盐。
41.根据第32或38至40项中任一项所述的用途或根据第36至40项中任一项所述的方法，其中，与药学上可接受的铜盐/复合物组合给予所述肽或蛋白质药物。
42.根据第32至35或38至41项中任一项所述的用途或根据第36至41项中任一项所述的方法，其中，所述铜盐/复合物是铜(I)盐/复合物或铜(II)盐/复合物。
43.根据第42项所述的用途或根据第42项所述的方法，其中，所述铜盐/复合物是选自硫酸铜、碳酸铜、铜(II)氨基酸复合物、铜(II)赖氨酸复合物、甘氨酸铜(II)、铜(II)EDTA复合物、铜(II)壳聚糖复合物、柠檬酸铜(II)、葡萄糖酸铜(II)、乳酸铜(II)、乳酸葡萄糖酸铜和乳清酸铜(II)的铜(II)盐复合物。
44.根据第42项所述的用途或根据第42项所述的方法，其中，所述铜盐/复合物是选自氯化铜(I)和乙酸铜(I)的铜(I)盐/复合物。
45.根据第32或38至40项中任一项所述的用途或根据第36至40项中任一项所述的方法，其中，与药学上可接受的锌盐/复合物组合给予所述肽或蛋白质药物。
46.根据第32、38至40或45项中任一项所述的用途或根据第36至40或45项中任一项所述的方法，其中，所述锌盐/复合物是锌(II)盐/复合物。
47.根据第46项所述的用途或根据第46项所述的方法，其中，所述锌盐/复合物是选自硫酸锌、氯化锌、乙酸锌、氧化锌、抗坏血酸锌、辛酸锌、葡萄糖酸锌、硬脂酸锌、碳酸锌、乳清酸锌、锌氨基酸复合物、甘氨酸锌、精氨酸锌、吡啶甲酸锌、吡酮酸锌、肌肽锌、十一酸锌、十一烯酸锌、甲硫氨酸锌、乳酸锌和乳酸葡萄糖酸锌的锌(II)盐/复合物。
48.根据第32至35或38至47项中任一项所述的用途或根据第36至47项中任一项所述的方法，其中，所述还原剂选自抗坏血酸、还原的谷胱甘肽、半胱氨酸、N-乙酰半胱氨酸、组氨酸、甘氨酸、精氨酸、明胶、尿酸、还原糖、葡萄糖、甘油醛、半乳糖、果糖、核糖、木糖、山梨糖、乳糖、麦芽糖、纤维二糖、葡萄糖聚合物、淀粉、淀粉衍生物、葡萄糖浆、麦芽糖糊精、糊精、右旋糖、葡聚糖、纤维素、微晶纤维素、甘露醇、α-生育酚、维生素A、α-硫辛酸、二氢-α-硫辛酸、草酸、植酸、丹宁酸、没食子酸丙酯、丁基化羟基甲苯、丁基化羟基茴香醚、偏亚硫酸氢钠、聚维酮、交聚维酮、醛、甲醛、乙醛、糠醛、二醛、乙二醛、酚化合物、苯酚、多酚、水杨酸、水杨酸衍生物、铁(II)盐/复合物、二磷酸盐、二磷酸二钠、二磷酸三钠、二磷酸四钠、二磷酸四钾、二磷酸二钙、二磷酸二氢钙、磷酸盐、磷酸氢二钾、磷酸钙、磷酸氢钙、带巯基的化合物、巯基聚合物和它们的药学上可接受的盐。
49.根据第48项所述的用途或根据第48项所述的方法，其中，所述还原剂是选自葡萄糖酸铁(II)、乳清酸铁(II)、酒石酸铁(II)、富马酸铁(II)、硫酸铁(II)、乳酸铁(II)、乳酸葡萄糖酸铁(II)、乙酸铁(II)、碳酸铁(II)、柠檬酸铁(II)、氧化铁(II)、氢氧化铁(II)、抗坏血酸铁(II)、铁(II)氨基酸复合物和双甘氨酸亚铁的铁(II)盐/复合物。
50.根据第32至35或38至49项中任一项所述的用途或根据第36至49项中任一项所述的方法，其中，进一步口服给予吸收增强剂。
51.根据第50项所述的用途或根据第50项所述的方法，其中，所述吸收增强剂选自C8-20烷酰基肉碱、水杨酸、水杨酸衍生物、3-甲氧基水杨酸、5-甲氧基水杨酸、高香草酸、C8-20烷酸、柠檬酸、酒石酸、脂肪酸酰化氨基酸、C8-20烷酰基肌氨酸盐、烷基糖、C8-10烷基多糖、正辛基-β-D-吡喃葡萄糖苷、正十二烷基-β-D-麦芽糖苷、正十四烷基-β-D-麦芽糖苷、十三烷基-β-D-麦芽糖苷、蔗糖月桂酸盐、蔗糖豆蔻酸盐、蔗糖棕榈酸盐、蔗糖椰油酸盐、蔗糖单-十二酸盐、蔗糖单-十三酸盐、蔗糖单-十四酸盐、椰油基-葡糖苷、环糊精、α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精、甲基-β-环糊精、羟基丙基-β-环糊精、磺基丁基醚-β-环糊精、N-[8-(2-羟基苯甲酰基)氨基]辛酸、N-[8-(2-羟基苯甲酰基)氨基]辛酸钠、N-[8-(2-羟基苯甲酰基)氨基]辛酸钠衍生物、巯基聚合物、具有维生素B局部结构的粘膜粘着剂聚合物、钙螯合化合物、乙二胺四乙酸、乙二醇四乙酸、聚丙烯酸、克列莫佛EL、壳聚糖、N,N,N-三甲基壳聚糖、苯扎氯铵、贝他汀、氯化十六烷基吡啶鎓、溴化十六烷基三甲铵、C2-20烷醇、C8-20烯醇、C8-20链烯酸、硫酸葡聚糖、二甘醇单乙基醚、1-十二烷基氮杂环庚-2-酮、辛酰己酰聚氧甘油酯、辛酸乙酯、单月桂酸甘油酯、溶血磷脂酰胆碱、薄荷醇、C8-20烷基胺、C8-20烯基胺、磷脂酰胆碱、泊洛沙姆、聚乙二醇单月桂酸酯、聚氧化乙烯、聚丙二醇单月桂酸酯、聚山梨酸酯、胆酸、脱氧胆酸盐、甘胆酸钠、甘氨脱氧胆酸钠、月桂基硫酸钠、癸基硫酸钠、辛基硫酸钠、月桂醇聚醚硫酸钠、N-月桂基肌氨酸盐、癸基三甲基溴化铵、苄基二甲基十二烷基氯化铵、十四烷基三甲基氯化铵、十二烷基氯化吡啶鎓、癸基二甲基铵基(ammonio)丙烷磺酸酯、十四烷基二甲基铵基(ammonio)丙烷磺酸酯、十六烷基二甲基铵基(ammonio)丙烷磺酸酯、ChemBetaineCAS、ChemBetaineOleyl、壬基苯氧基聚氧化乙烯、聚氧化乙烯单月桂酸山梨聚糖酯、聚氧化乙烯单棕榈酸山梨聚糖酯、单油酸山梨聚糖酯、Triton X-100、己酸、庚酸、月桂酸甲酯、十四烷酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、棕榈酸甲酯、癸二酸二乙酯、油酸钠、尿素、十二烷基胺、己内酰胺、甲基吡咯烷酮、辛基吡咯烷酮、甲基哌嗪、苯基哌嗪、Carbopol 934P、甘草次酸、菠萝酶、氧化蒎烯、柠檬烯、桉叶油素、辛基十二醇、葑酮、薄荷酮、三甲氧基丙烯甲基苯、细胞穿透肽、KLAKLAK、聚精氨酸、穿膜肽、HIV-1Tat、聚乙二醇-15-羟基硬脂酸酯、SolutolHS 15、CriticalSorb、牛磺胆酸盐、牛磺脱氧胆酸盐、亚砜、癸基甲基亚砜、二甲亚砜、环戊基癸内酯、8-(N-2-羟基-5-氯-苯甲酰基)-氨基-辛酸、N-(10-[2-羟基苯甲酰基]氨基)癸酸、十二烷基-2-N,N-二甲基氨基丙酸盐、D-α-生育酚聚乙二醇-1000琥珀酸盐和它们的药学上可接受的盐。
52.根据第51项所述的用途或根据第51项所述的方法，其中，所述吸收增强剂是选自以下各项的脂肪酸酰化的氨基酸：月桂酰基丙氨酸钠、N-十二酰基-L-丙氨酸、月桂酰基天冬酰胺酸钠、N-十二酰基-L-天冬酰胺、月桂酰基天冬氨酸钠、N-十二酰基-L-天冬氨酸、月桂酰基半胱氨酸钠、N-十二酰基-L-半胱氨酸、月桂酰基谷氨酸钠、N-十二酰基-L-谷氨酸、月桂酰基谷氨酰胺酸钠、N-十二酰基-L-谷氨酰胺、月桂酰基甘氨酸钠、N-十二酰基-L-甘氨酸、月桂酰基组氨酸钠、N-十二酰基-L-组氨酸、月桂酰基异亮氨酸钠、N-十二酰基-L-异亮氨酸、月桂酰基亮氨酸钠、N-十二酰基-L-亮氨酸、月桂酰基甲硫氨酸钠、N-十二酰基-L-甲硫氨酸、月桂酰基苯丙氨酸钠、N-十二酰基-L-苯丙氨酸、月桂酰基脯氨酸钠、N-十二酰基-L-脯氨酸、月桂酰基丝氨酸钠、N-十二酰基-L-丝氨酸、月桂酰基苏氨酸钠、N-十二酰基-L-苏氨酸、月桂酰基色氨酸钠、N-十二酰基-L-色氨酸、月桂酰基酪氨酸钠、N-十二酰基-L-酪氨酸、月桂酰基缬氨酸钠、N-十二酰基-L-缬氨酸、月桂酰基肌氨酸钠、N-十二酰基-L-肌氨酸、癸酸丙氨酸钠、N-癸酰基-L-丙氨酸、癸酸天冬酰胺酸钠、N-癸酰基-L-天冬酰胺、癸酸天冬氨酸钠、N-癸酰基-L-天冬氨酸、癸酸半胱氨酸钠、N-癸酰基-L-半胱氨酸、癸酸谷氨酸钠、N-癸酰基-L-谷氨酸、癸酸谷氨酰胺酸钠、N-癸酰基-L-谷氨酰胺、癸酸甘氨酸钠、N-癸酰基-L-甘氨酸、癸酸组氨酸钠、N-癸酰基-L-组氨酸、癸酸异亮氨酸钠、N-癸酰基-L-异亮氨酸、癸酸亮氨酸钠、N-癸酰基-L-亮氨酸、癸酸甲硫氨酸钠、N-癸酰基-L-甲硫氨酸、癸酸苯丙氨酸钠、N-癸酰基-L-苯丙氨酸、癸酸脯氨酸钠、N-癸酰基-L-脯氨酸、癸酸丝氨酸钠、N-癸酰基-L-丝氨酸、癸酸苏氨酸钠、N-癸酰基-L-苏氨酸、癸酸色氨酸钠、N-癸酰基-L-色氨酸、癸酸酪氨酸钠、N-癸酰基-L-酪氨酸、癸酸缬氨酸钠、N-癸酰基-L-缬氨酸、癸酸肌氨酸钠、N-癸酰基-L-肌氨酸、油酰基肌氨酸钠、N-癸基亮氨酸钠、硬脂酰基谷氨酸钠、肉豆蔻酰基谷氨酸钠、月桂酰基谷氨酸钠、椰油酰基谷氨酸钠、椰油酰基甘氨酸钠、N-癸基亮氨酸钠、椰油酰基甘氨酸钠、椰油酰基谷氨酸钠、月桂酰基丙氨酸钠、N-十二酰基-L-丙氨酸、月桂酰基天冬酰胺酸钠、N-十二酰基-L-天冬酰胺、月桂酰基天冬氨酸钠、N-癸酰基-L-天冬氨酸、月桂酰基半胱氨酸钠、N-十二酰基-L-半胱氨酸、月桂酰基谷氨酸钠、N-十二酰基-L-谷氨酸、月桂酰基谷氨酰胺酸钠、N-十二酰基-L-谷氨酰胺、月桂酰基甘氨酸钠、N-十二酰基-L-甘氨酸、月桂酰基组氨酸钠、N-十二酰基-L-组氨酸、月桂酰基异亮氨酸钠、N-十二酰基-L-异亮氨酸、月桂酰基亮氨酸钠、N-十二酰基-L-亮氨酸、月桂酰基甲硫氨酸钠、N-十二酰基-L-甲硫氨酸、月桂酰基苯丙氨酸钠、N-十二酰基-L-苯丙氨酸、月桂酰基脯氨酸钠、N-十二酰基-L-脯氨酸、月桂酰基丝氨酸钠、N-十二酰基-L-丝氨酸、月桂酰基苏氨酸钠、N-十二酰基-L-苏氨酸、月桂酰基色氨酸钠、N-十二酰基-L-色氨酸、月桂酰基酪氨酸钠、N-十二酰基-L-酪氨酸、月桂酰基缬氨酸钠、N-十二酰基-L-缬氨酸、N-十二酰基-L-肌氨酸、癸酸丙氨酸钠、N-癸酰基-L-丙氨酸、癸酸天冬酰胺酸钠、N-癸酰基-L-天冬酰胺、癸酸天冬氨酸钠、N-癸酰基-L-天冬氨酸、癸酸半胱氨酸钠、N-癸酰基-L-半胱氨酸、癸酸谷氨酸钠、N-癸酰基-L-谷氨酸、癸酸谷氨酰胺酸钠、N-癸酰基-L-谷氨酰胺、癸酸甘氨酸钠、N-癸酰基-L-甘氨酸、癸酸组氨酸钠、N-癸酰基-L-组氨酸、癸酸异亮氨酸钠、N-癸酰基-L-异亮氨酸、癸酸亮氨酸钠、N-癸酰基-L-亮氨酸、癸酸甲硫氨酸钠、N-癸酰基-L-甲硫氨酸、癸酸苯丙氨酸钠、N-癸酰基-L-苯丙氨酸、癸酸脯氨酸钠、N-癸酰基-L-脯氨酸、癸酸丝氨酸钠、N-癸酰基-L-丝氨酸、癸酸苏氨酸钠、N-癸酰基-L-苏氨酸、癸酸色氨酸钠、N-癸酰基-L-色氨酸、癸酸酪氨酸钠、N-癸酰基-L-酪氨酸、癸酸缬氨酸钠、N-癸酰基-L-缬氨酸、癸酸肌氨酸钠、油酰基肌氨酸钠和它们的药学上可接受的盐。
53.根据第50项所述的用途或根据第50项所述的方法，其中，所述吸收增强剂是N-[8-(2-羟基苯甲酰基)氨基]辛酸钠。
本发明此外涉及以下实施方式：
1.一种具有等于或小于约50kDa的分子量的用作药剂的肽或蛋白质药物，其中，与以下各项组合口服给予所述肽或蛋白质药物：
药学上可接受的铜盐/复合物和/或药学上可接受的锌盐/复合物；和
药学上可接受的还原剂。
2.一种用于治疗应用的药学上可接受的铜盐/复合物，其中，与以下各项组合口服给予所述铜盐/复合物：
药学上可接受的还原剂；和
具有等于或小于约50kDa的分子量的肽或蛋白质药物。
3.一种用于治疗应用的药学上可接受的锌盐/复合物，其中，与以下各项组合口服给予所述锌盐/复合物：
药学上可接受的还原剂；和
具有等于或小于约50kDa的分子量的肽或蛋白质药物。
4.一种用于治疗应用的药学上可接受的还原剂，其中，与以下各项组合口服给予所述还原剂：
药学上可接受的铜盐/复合物和/或药学上可接受的锌盐/复合物；和
具有等于或小于约50kDa的分子量的肽或蛋白质药物。
5.一种药物组合物，包含：
具有等于或小于约50kDa的分子量的肽或蛋白质药物；
药学上可接受的铜盐/复合物和/或药学上可接受的锌盐/复合物；和
药学上可接受的还原剂。
6.根据实施方式5所述的药物组合物，其中，所述药物组合物是用于口服给予。
7.一种药物剂型，包含：
具有等于或小于约50kDa的分子量的肽或蛋白质药物；
药学上可接受的铜盐/复合物和/或药学上可接受的锌盐/复合物；和
药学上可接受的还原剂；
其中，肽或蛋白质药物与药物剂型内的药学上可接受的铜盐/复合物和药学上可接受的锌盐/复合物物理分离。
8.根据实施方式7所述的药物剂型，其是包含以下各项的药物剂型：
具有等于或小于约50kDa的分子量的肽或蛋白质药物，其存在于药物剂型的第一隔室中；
药学上可接受的铜盐/复合物和/或药学上可接受的锌盐/复合物，其存在于药物剂型的第二隔室中；和
药学上可接受的还原剂，其存在于药物剂型的第一隔室和/或第二隔室中。
9.根据实施方式7或8所述的药物剂型，其是双重胶囊的形式。
10.根据实施方式7所述的药物剂型，其是包含以下各项的药物剂型：
具有等于或小于约50kDa的分子量的肽或蛋白质药物，其存在于药物剂型的第一隔室中；
药学上可接受的还原剂，其存在于药物剂型的第二隔室中；和
药学上可接受的铜盐/复合物和/或药学上可接受的锌盐/复合物，其存在于药物剂型的第三隔室中。
11.根据实施方式7或10所述的药物剂型，其是多颗粒剂型的形式。
12.根据实施方式7至11中任一项所述的药物剂型，其中，所述药物剂型是用于口服给予。
13.根据实施方式1所述的用于应用的肽或蛋白质药物或根据实施方式2所述的用于应用的铜盐/复合物或根据实施方式3所述的用于应用的锌盐/复合物或根据实施方式4所述的用于应用的还原剂或根据实施方式5或6所述的药物组合物或根据实施方式7至12中任一项所述的药物剂型，其中，肽或蛋白质药物具有约500Da至约30kDa的分子量。
14.根据实施方式1或13所述的用于应用的肽或蛋白质药物或根据实施方式2或13所述的用于应用的铜盐/复合物或根据实施方式3或13所述的用于应用的锌盐/复合物或根据实施方式4或13所述的用于应用的还原剂或根据实施方式5、6或13所述的药物组合物或根据实施方式7至13中任一项所述的药物剂型，其中，肽或蛋白质药物具有约1kDa至约10kDa的分子量。
15.根据实施方式1所述的用于应用的肽或蛋白质药物或根据实施方式2所述的用于应用的铜盐/复合物或根据实施方式3所述的用于应用的锌盐/复合物或根据实施方式4所述的用于应用的还原剂或根据实施方式5或6所述的药物组合物或根据实施方式7至12中任一项所述的药物剂型，其中，所述肽或蛋白质药物选自胰岛素、胰岛素类似物、赖脯胰岛素、PEG赖脯胰岛素、门冬胰岛素、赖谷胰岛素、甘精胰岛素、地特胰岛素、NPH胰岛素、德谷胰岛素、B29K(N(ε)十六烷二酰基-γ-L-Glu)A14E B25H desB30人胰岛素、B29K(N(ε)十八烷二酰基-γ-L-Glu-OEG-OEG)desB30人胰岛素、B29K(N(ε)十八烷二酰基-γ-L-Glu)A14EB25H desB30人胰岛素、B29K(N(ε)二十烷二酰基-γ-L-Glu)A14E B25H desB30人胰岛素、B29K(N(ε)十八烷二酰基-γ-L-Glu-OEG-OEG)A14E B25H desB30人胰岛素、B29K(N(ε)二十烷二酰基-γ-L-Glu-OEG-OEG)A14E B25H desB30人胰岛素、B29K(N(ε)二十烷二酰基-γ-L-Glu-OEG-OEG)A14E B16H B25HdesB30人胰岛素、B29K(N(ε)十六烷二酰基-γ-L-Glu)A14E B16HB25H desB30人胰岛素、B29K(N(ε)二十烷二酰基-γ-L-Glu-OEG-OEG)A14E B16HB25H desB30人胰岛素、B29K(N(ε)十八烷二酰基)A14EB25H desB30人胰岛素、GLP-1、GLP-1类似物、酰化GLP-1类似物、二酰化GLP-1类似物、索马鲁肽、利拉鲁肽、艾塞那肽、利西拉来、GLP-1受体和胰高血糖素受体的双重激动剂、淀粉不溶素、淀粉不溶素类似物、普兰林肽、生长激素抑制素类似物、奥曲肽、兰瑞肽、帕瑞肽、戈舍瑞林、布舍瑞林、瘦素、瘦素类似物、美曲普汀、YY肽、YY肽类似物、格拉默、亮丙瑞林、特立帕肽、去氨加压素、人生长激素、人生长激素类似物、糖肽抗生素、糖基化的环状或多环非核糖体肽抗生素、万古霉素、替考拉宁、替拉万星、博莱霉素、雷莫拉宁、decaplanin、硼替佐米、促皮质素、绒毛膜促性腺激素、促生育素、舍莫瑞林、黄体化激素释放激素、促生长激素、降血钙素、鲑鱼降血钙素、五肽促胃酸激素、催产素、奈西立肽、阿那白滞素、恩夫韦地、培维索孟、α链道酶、来匹卢定、阿尼芬净、依替巴肽、干扰素复合α-1、干扰素α-2a、干扰素α-2b、干扰素β-1a、干扰素β-1b、干扰素γ-1b、聚乙二醇干扰素α-2a、聚乙二醇干扰素α-2b、聚乙二醇干扰素β-1a、纤维蛋白溶酶、抗利尿激素、阿地白介素、α依伯汀、α达贝泊汀、β依泊汀、δ依泊汀、ω依泊汀、ζ依泊汀、非格司亭、白细胞介素-11、环孢霉素、胰高血糖素、尿激酶、紫霉素、促甲状腺激素释放激素、亮氨酸脑啡肽、甲硫氨酸脑啡肽、P物质、促肾上腺皮质激素、甲状旁腺素和它们的药学上可接受的盐。
16.根据实施方式1或13至15中任一项所述的用于应用的肽或蛋白质药物，其中，与药学上可接受的铜盐/复合物组合给予所述肽或蛋白质药物。
17.根据实施方式1或13至16中任一项所述的用于应用的肽或蛋白质药物或根据实施方式2或13至15中任一项所述的用于应用的铜盐/复合物或根据实施方式4或13至15中任一项所述的用于应用的还原剂或根据实施方式5、6或13至15中任一项所述的药物组合物或根据实施方式7至15中任一项所述的药物剂型，其中，所述铜盐/复合物是铜(I)盐/复合物或铜(II)盐/复合物。
18.根据实施方式17所述的用于应用的肽或蛋白质药物或根据实施方式17所述的用于应用的铜盐/复合物或根据实施方式17所述的用于应用的还原剂或根据实施方式17所述的药物组合物或根据实施方式17所述的药物剂型，其中，所述铜盐/复合物是选自硫酸铜、碳酸铜、铜(II)赖氨酸复合物、柠檬酸铜(II)和葡萄糖酸铜(II)的铜(II)盐/复合物。
19.根据实施方式17所述的用于应用的肽或蛋白质药物或根据实施方式17所述的用于应用的铜盐/复合物或根据实施方式17所述的用于应用的还原剂或根据实施方式17所述的药物组合物或根据实施方式17所述的药物剂型，其中，所述铜盐/复合物是选自氯化铜(I)和乙酸铜(I)的铜(I)盐/复合物。
20.根据实施方式1或13至15中任一项所述的用于应用的肽或蛋白质药物，其中，与药学上可接受的锌盐/复合物组合给予所述肽或蛋白质药物。
21.根据实施方式1、13至15或20中任一项所述的用于应用的肽或蛋白质药物或根据实施方式3或13至15中任一项所述的用于应用的锌盐/复合物或根据实施方式4或13至15中任一项所述的用于应用的还原剂或根据实施方式5、6或13至15中任一项所述的药物组合物或根据实施方式7至15中任一项所述的药物剂型，其中，所述锌盐/复合物是锌(II)盐/复合物。
22.根据实施方式21所述的用于应用的肽或蛋白质药物或根据实施方式21所述的用于应用的锌盐/复合物或根据实施方式21所述的用于应用的还原剂或根据实施方式21所述的药物组合物或根据实施方式21所述的药物剂型，其中，所述锌盐/复合物是选自硫酸锌、氯化锌、乙酸锌、氧化锌、抗坏血酸锌、辛酸锌、葡萄糖酸锌、硬脂酸锌和碳酸锌的锌(II)盐/复合物。
23.根据实施方式1或13至22中任一项所述的用于应用的肽或蛋白质药物或根据实施方式2、13至15或17至19中任一项所述的用于应用的铜盐/复合物或根据实施方式3、13至15、21或22中任一项所述的用于应用的锌盐/复合物或根据实施方式4、13至15、17至19、21或22中任一项所述的用于应用的还原剂或根据实施方式5、6、13至15、17至19、21或22中任一项所述的药物组合物或根据实施方式7至15、17至19、21或22中任一项所述的药物剂型，其中，所述还原剂选自抗坏血酸、还原的谷胱甘肽、半胱氨酸、尿酸、还原糖、葡萄糖、甘油醛、半乳糖、乳糖、麦芽糖、甘露醇、α-生育酚、维生素A、α-硫辛酸、二氢-α-硫辛酸、带有硫醇的化合物、巯基聚合物和它们的药学上可接受的盐。
24.根据实施方式1或13至23中任一项所述的用于应用的肽或蛋白质药物或根据实施方式2、13至15、17至19或23中任一项所述的用于应用的铜盐/复合物或根据实施方式3、13至15或21至23中任一项所述的用于应用的锌盐/复合物或根据实施方式4、13至15、17至19或21至23中任一项所述的用于应用的还原剂，其中，与吸收增强剂组合口服给予所述肽或蛋白质药物或所述铜盐/复合物或所述锌盐/复合物或所述还原剂。
25.根据实施方式5、6、13至15、17至19或21至23中任一项所述的药物组合物或根据实施方式7至15、17至19或21至23中任一项所述的药物剂型，其中，所述药物组合物或所述药物剂型进一步包含吸收增强剂。
26.根据实施方式24所述的用于应用的肽或蛋白质药物或根据实施方式24所述的用于应用的铜盐/复合物或根据实施方式24所述的用于应用的锌盐/复合物或根据实施方式24所述的用于应用的还原剂或根据实施方式25所述的药物组合物或根据实施方式25所述的药物剂型，其中，所述吸收增强剂选自C8-20烷酰基肉碱、水杨酸、水杨酸衍生物、3-甲氧基水杨酸、5-甲氧基水杨酸、高香草酸、C8-20链烷酸、柠檬酸、脂肪酸酰化的氨基酸、C8-20烷酰基肌氨酸盐、烷基糖、C8-10烷基多糖、正辛基-β-D-吡喃葡萄糖苷、正十二烷基-β-D-麦芽糖苷、环糊精、α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精、甲基-β-环糊精、羟丙基-β-环糊精、磺丁基醚β-环糊精、N-[8-(2-羟基苯甲酰基)氨基]辛酸钠、巯基聚合物、钙螯合化合物、乙二胺四乙酸、乙二醇四乙酸、聚丙烯酸、克列莫佛EL、壳聚糖、N,N,N-三甲基壳聚糖、苯扎氯铵、贝他汀、氯化十六烷基吡啶鎓、十六烷基三甲基溴化铵、C2-20烷醇、C8-20烯醇、C8-20烯酸、硫酸葡聚糖、二甘醇单乙基醚、1-十二烷基氮杂环-庚-2-酮、辛酸乙酯、单月桂酸甘油酯、溶血磷脂酰胆碱、薄荷醇、C8-20烷基胺、C8-20烯基胺、磷脂酰胆碱、泊洛沙姆、聚乙二醇单月桂酸酯、聚氧化乙烯、聚丙二醇单月桂酸酯、聚山梨酸酯、脱氧胆酸盐、甘胆酸钠、甘氨脱氧胆酸钠、月桂基硫酸钠、牛磺胆酸盐、牛磺脱氧胆酸盐、蔗糖月桂酸盐、亚砜、癸基甲基亚砜、二甲亚砜、环戊烷癸内酯、8-(N-2-羟基-5-氯-苯甲酰基)-氨基-辛酸、十二烷基-2-N,N-二甲基氨基丙酸盐、D-α-生育酚聚乙二醇-1000琥珀酸盐和它们的药学上可接受的盐。
27.根据实施方式26所述的用于应用的肽或蛋白质药物或根据实施方式26所述的用于应用的铜盐/复合物或根据实施方式26所述的用于应用的锌盐/复合物或根据实施方式26所述的用于应用的还原剂或根据实施方式26所述的药物组合物或根据实施方式26所述的药物剂型，其中，所述吸收增强剂是选自以下各项的脂肪酸酰化的氨基酸：月桂酰基丙氨酸钠、N-十二酰基-L-丙氨酸、月桂酰基天冬酰胺酸钠、N-十二酰基-L-天冬酰胺、月桂酰基天冬氨酸钠、N-十二酰基-L-天冬氨酸、月桂酰基半胱氨酸钠、N-十二酰基-L-半胱氨酸、月桂酰基谷氨酸钠、N-十二酰基-L-谷氨酸、月桂酰基谷氨酰胺酸钠、N-十二酰基-L-谷氨酰胺、月桂酰基甘氨酸钠、N-十二酰基-L-甘氨酸、月桂酰基组氨酸钠、N-十二酰基-L-组氨酸、月桂酰基异亮氨酸钠、N-十二酰基-L-异亮氨酸、月桂酰基亮氨酸钠、N-十二酰基-L-亮氨酸、月桂酰基甲硫氨酸钠、N-十二酰基-L-甲硫氨酸、月桂酰基苯丙氨酸钠、N-十二酰基-L-苯丙氨酸、月桂酰基脯氨酸钠、N-十二酰基-L-脯氨酸、月桂酰基丝氨酸钠、N-十二酰基-L-丝氨酸、月桂酰基苏氨酸钠、N-十二酰基-L-苏氨酸、月桂酰基色氨酸钠、N-十二酰基-L-色氨酸、月桂酰基酪氨酸钠、N-十二酰基-L-酪氨酸、月桂酰基缬氨酸钠、N-十二酰基-L-缬氨酸、月桂酰基肌氨酸钠、N-十二酰基-L-肌氨酸、癸酸丙氨酸钠、N-癸酰基-L-丙氨酸、癸酸天冬酰胺酸钠、N-癸酰基-L-天冬酰胺、癸酸天冬氨酸钠、N-癸酰基-L-天冬氨酸、癸酸半胱氨酸钠、N-癸酰基-L-半胱氨酸、癸酸谷氨酸钠、N-癸酰基-L-谷氨酸、癸酸谷氨酰胺酸钠、N-癸酰基-L-谷氨酰胺、癸酸甘氨酸钠、N-癸酰基-L-甘氨酸、癸酸组氨酸钠、N-癸酰基-L-组氨酸、癸酸异亮氨酸钠、N-癸酰基-L-异亮氨酸、癸酸亮氨酸钠、N-癸酰基-L-亮氨酸、癸酸甲硫氨酸钠、N-癸酰基-L-甲硫氨酸、癸酸苯丙氨酸钠、N-癸酰基-L-苯丙氨酸、癸酸脯氨酸钠、N-癸酰基-L-脯氨酸、癸酸丝氨酸钠、N-癸酰基-L-丝氨酸、癸酸苏氨酸钠、N-癸酰基-L-苏氨酸、癸酸色氨酸钠、N-癸酰基-L-色氨酸、癸酸酪氨酸钠、N-癸酰基-L-酪氨酸、癸酸缬氨酸钠、N-癸酰基-L-缬氨酸、癸酸肌氨酸钠、N-癸酰基-L-肌氨酸、油酰基肌氨酸钠、N-癸基亮氨酸钠、硬脂酰基谷氨酸钠、肉豆蔻酰基谷氨酸钠、月桂酰基谷氨酸钠、椰油酰基谷氨酸钠、椰油酰基甘氨酸钠、N-癸基亮氨酸钠、椰油酰基甘氨酸钠、椰油酰基谷氨酸钠、月桂酰基丙氨酸钠、N-十二酰基-L-丙氨酸、月桂酰基天冬酰胺酸钠、N-十二酰基-L-天冬酰胺、月桂酰基天冬氨酸钠、N-癸酰基-L-天冬氨酸、月桂酰基半胱氨酸钠、N-十二酰基-L-半胱氨酸、月桂酰基谷氨酸钠、N-十二酰基-L-谷氨酸、月桂酰基谷氨酰胺酸钠、N-十二酰基-L-谷氨酰胺、月桂酰基甘氨酸钠、N-十二酰基-L-甘氨酸、月桂酰基组氨酸钠、N-十二酰基-L-组氨酸、月桂酰基异亮氨酸钠、N-十二酰基-L-异亮氨酸、月桂酰基亮氨酸钠、N-十二酰基-L-亮氨酸、月桂酰基甲硫氨酸钠、N-十二酰基-L-甲硫氨酸、月桂酰基苯丙氨酸钠、N-十二酰基-L-苯丙氨酸、月桂酰基脯氨酸钠、N-十二酰基-L-脯氨酸、月桂酰基丝氨酸钠、N-十二酰基-L-丝氨酸、月桂酰基苏氨酸钠、N-十二酰基-L-苏氨酸、月桂酰基色氨酸钠、N-十二酰基-L-色氨酸、月桂酰基酪氨酸钠、N-十二酰基-L-酪氨酸、月桂酰基缬氨酸钠、N-十二酰基-L-缬氨酸、N-十二酰基-L-肌氨酸、癸酸丙氨酸钠、N-癸酰基-L-丙氨酸、癸酸天冬酰胺酸钠、N-癸酰基-L-天冬酰胺、癸酸天冬氨酸钠、N-癸酰基-L-天冬氨酸、癸酸半胱氨酸钠、N-癸酰基-L-半胱氨酸、癸酸谷氨酸钠、N-癸酰基-L-谷氨酸、癸酸谷氨酰胺酸钠、N-癸酰基-L-谷氨酰胺、癸酸甘氨酸钠、N-癸酰基-L-甘氨酸、癸酸组氨酸钠、N-癸酰基-L-组氨酸、癸酸异亮氨酸钠、N-癸酰基-L-异亮氨酸、癸酸亮氨酸钠、N-癸酰基-L-亮氨酸、癸酸甲硫氨酸钠、N-癸酰基-L-甲硫氨酸、癸酸苯丙氨酸钠、N-癸酰基-L-苯丙氨酸、癸酸脯氨酸钠、N-癸酰基-L-脯氨酸、癸酸丝氨酸钠、N-癸酰基-L-丝氨酸、癸酸苏氨酸钠、N-癸酰基-L-苏氨酸、癸酸色氨酸钠、N-癸酰基-L-色氨酸、癸酸酪氨酸钠、N-癸酰基-L-酪氨酸、癸酸缬氨酸钠、N-癸酰基-L-缬氨酸、癸酸肌氨酸钠、油酰基肌氨酸钠和它们的药学上可接受的盐。
28.根据实施方式5、6、13至15、17至19、21至23或25至27中任一项所述的药物组合物，其中，所述药物组合物是包含小于约5％(v/v)的水的固体组合物或液体组合物。
29.根据实施方式5、6、13至15、17至19、21至23或25至28中任一项所述的药物组合物或根据实施方式7至15、17至19、21至23或25至27中任一项所述的药物剂型，其中，所述药物组合物或所述药物剂型包含：
约0.1mg至约5mg/剂量单位的量的铜盐/复合物和/或约0.1mg至约50mg/剂量单位的量的锌盐/复合物；
约1mg至约1000mg/剂量单位的量的还原剂；和
约10mg至约1000mg/剂量单位的量的吸收增强剂。
30.具有等于或小于约50kDa的分子量的肽或蛋白质药物在制备药剂中的用途，其与以下各项组合口服给予：
药学上可接受的铜盐/复合物和/或药学上可接受的锌盐/复合物；和
药学上可接受的还原剂。
31.药学上可接受的铜盐/复合物在制备药剂中的用途，其与以下各项组合口服给予：
药学上可接受的还原剂；和
具有等于或小于约50kDa的分子量的肽或蛋白质药物。
32.药学上可接受的锌盐/复合物在制备药剂中的用途，其与以下各项组合口服给予：
药学上可接受的还原剂；和
具有等于或小于约50kDa的分子量的肽或蛋白质药物。
33.药学上可接受的还原剂在制备药剂中的用途，其与以下各项组合口服给予：
药学上可接受的铜盐/复合物和/或药学上可接受的锌盐/复合物；和
具有等于或小于约50kDa的分子量的肽或蛋白质药物。
34.一种治疗或预防疾病/失调的方法，该方法包括将具有等于或小于约50kDa的分子量的肽或蛋白质药物、药学上可接受的铜盐/复合物和/或药学上可接受的锌盐/复合物和药学上可接受的还原剂口服给予需要其的受试者。
35.一种口服递送具有等于或小于约50kDa的分子量的肽或蛋白质药物的方法，该方法包括将所述肽或蛋白质药物与药学上可接受的铜盐/复合物和/或药学上可接受的锌盐/复合物组合或与药学上可接受的还原剂组合口服给予需要其的受试者。
36.根据实施方式30至33中任一项所述的用途或根据实施方式34或35所述的方法，其中，肽或蛋白质药物具有约500Da至约30kDa的分子量。
37.根据实施方式30至33或36中任一项所述的用途或根据实施方式34至36中任一项所述的方法，其中，肽或蛋白质药物具有约1kDa至约10kDa的分子量。
38.根据实施方式30至33中任一项所述的用途或根据实施方式34或35所述的方法，其中，肽或蛋白质药物选自胰岛素、胰岛素类似物、赖脯胰岛素、PEG赖脯胰岛素、门冬胰岛素、赖谷胰岛素、甘精胰岛素、地特胰岛素、NPH胰岛素、德谷胰岛素、B29K(N(ε)十六烷二酰基-γ-L-Glu)A14E B25H desB30人胰岛素、B29K(N(ε)十八烷二酰基-γ-L-Glu-OEG-OEG)desB30人胰岛素、B29K(N(ε)十八烷二酰基-γ-L-Glu)A14E B25H desB30人胰岛素、B29K(N(ε)二十烷二酰基-γ-L-Glu)A14E B25H desB30人胰岛素、B29K(N(ε)十八烷二酰基-γ-L-Glu-OEG-OEG)A14E B25H desB30人胰岛素、B29K(N(ε)二十烷二酰基-γ-L-Glu-OEG-OEG)A14E B25H desB30人胰岛素、B29K(N(ε)二十烷二酰基-γ-L-Glu-OEG-OEG)A14EB16H B25HdesB30人胰岛素、B29K(N(ε)十六烷二酰基-γ-L-Glu)A14E B16HB25H desB30人胰岛素、B29K(N(ε)二十烷二酰基-γ-L-Glu-OEG-OEG)A14E B16H B25H desB30人胰岛素、B29K(N(ε)十八烷二酰基)A14EB25H desB30人胰岛素、GLP-1、GLP-1类似物、酰化GLP-1类似物、二酰化GLP-1类似物、索马鲁肽、利拉鲁肽、艾塞那肽、利西拉来、GLP-1受体和胰高血糖素受体的双重激动剂、淀粉不溶素、淀粉不溶素类似物、普兰林肽、生长激素抑制素类似物、奥曲肽、兰瑞肽、帕瑞肽、戈舍瑞林、布舍瑞林、瘦素、瘦素类似物、美曲普汀、YY肽、YY肽类似物、格拉默、亮丙瑞林、特立帕肽、去氨加压素、人生长激素、人生长激素类似物、糖肽抗生素、糖基化的环状或多环非核糖体肽抗生素、万古霉素、替考拉宁、替拉万星、博莱霉素、雷莫拉宁、decaplanin、硼替佐米、促皮质素、绒毛膜促性腺激素、促生育素、舍莫瑞林、黄体化激素释放激素、促生长激素、降血钙素、鲑鱼降血钙素、五肽促胃酸激素、催产素、奈西立肽、阿那白滞素、恩夫韦地、培维索孟、α链道酶、来匹卢定、阿尼芬净、依替巴肽、干扰素复合α-1、干扰素α-2a、干扰素α-2b、干扰素β-1a、干扰素β-1b、干扰素γ-1b、聚乙二醇干扰素α-2a、聚乙二醇干扰素α-2b、聚乙二醇干扰素β-1a、纤维蛋白溶酶、抗利尿激素、阿地白介素、α依伯汀、α达贝泊汀、β依泊汀、δ依泊汀、ω依泊汀、ζ依泊汀、非格司亭、白细胞介素-11、环孢霉素、胰高血糖素、尿激酶、紫霉素、促甲状腺激素释放激素、亮氨酸脑啡肽、甲硫氨酸脑啡肽、P物质、促肾上腺皮质激素、甲状旁腺素和它们的药学上可接受的盐。
39.根据实施方式30或36至38中任一项所述的用途或根据实施方式34至38中任一项所述的方法，其中，与药学上可接受的铜盐/复合物组合给予所述肽或蛋白质药物。
40.根据实施方式30至33或36至39中任一项所述的用途或根据实施方式34至39中任一项所述的方法，其中，所述铜盐/复合物是铜(I)盐/复合物或铜(II)盐/复合物。
41.根据实施方式40所述的用途或根据实施方式40所述的方法，其中，所述铜盐/复合物是选自硫酸铜、碳酸铜、铜(II)赖氨酸复合物、柠檬酸铜(II)、和葡萄糖酸铜(II)的铜(II)盐/复合物。
42.根据实施方式40所述的用途或根据实施方式40所述的方法，其中，所述铜盐/复合物是选自氯化铜(I)和乙酸铜(I)的铜(I)盐/复合物。
43.根据实施方式30或36至38中任一项所述的用途或根据实施方式34至38中任一项所述的方法，其中，与药学上可接受的锌盐/复合物组合给予所述肽或蛋白质药物。
44.根据实施方式30、36至38或43中任一项所述的用途或根据实施方式34至38或43中任一项所述的方法，其中，所述锌盐/复合物是锌(II)盐/复合物。
45.根据实施方式44所述的用途或根据实施方式44所述的方法，其中，所述锌盐/复合物是选自硫酸锌、氯化锌、乙酸锌、氧化锌、抗坏血酸锌、辛酸锌、葡萄糖酸锌、硬脂酸锌和碳酸锌的锌(II)盐/复合物。
46.根据实施方式30至33或36至45中任一项所述的用途或根据实施方式34至45中任一项所述的方法，其中，所述还原剂选自抗坏血酸、还原的谷胱甘肽、半胱氨酸、尿酸、还原糖、葡萄糖、甘油醛、半乳糖、乳糖、麦芽糖、甘露醇、α-生育酚、维生素A、α-硫辛酸、二氢-α-硫辛酸、带有硫醇的化合物、巯基聚合物、和它们的药学上可接受的盐。
47.根据实施方式30至33或36至46中任一项所述的用途或根据实施方式34至46中任一项所述的方法，其中，进一步口服给予所述吸收增强剂。
48.根据实施方式47所述的用途或根据实施方式47所述的方法，其中，所述吸收增强剂选自C8-20烷酰基肉碱、水杨酸、水杨酸衍生物、3-甲氧基水杨酸、5-甲氧基水杨酸、高香草酸、C8-20烷酸、柠檬酸、脂肪酸酰化的氨基酸、C8-20烷酰基肌氨酸盐、烷基糖、C8-10烷基多糖、正辛基-β-D-吡喃葡萄糖苷、正十二烷基-β-D-麦芽糖苷、环糊精、α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精、甲基-β-环糊精、羟丙基-β-环糊精、磺丁基醚β-环糊精、N-[8-(2-羟基苯甲酰基)氨基]辛酸钠、巯基聚合物、钙螯合化合物、乙二胺四乙酸、乙二醇四乙酸、聚丙烯酸、克列莫佛EL、壳聚糖、N,N,N-三甲基壳聚糖、苯扎氯铵、贝他汀、氯化十六烷基吡啶鎓、十六烷基三甲基溴化铵、C2-20烷醇、C8-20烯醇、C8-20烯酸、硫酸葡聚糖、二乙二醇单乙基醚、1-十二烷基氮杂环-庚-2-酮、辛酸乙酯、单月桂酸甘油酯、溶血磷脂酰胆碱、薄荷醇、C8-20烷基胺、C8-20烯基胺、磷脂酰胆碱、泊洛沙姆、聚乙二醇单月桂酸酯、聚氧化乙烯、聚丙二醇单月桂酸酯、聚山梨酸酯、脱氧胆酸盐、甘胆酸钠、甘氨脱氧胆酸钠、月桂基硫酸钠、牛磺胆酸盐、牛磺脱氧胆酸盐、蔗糖月桂酸盐、亚砜、癸基甲基亚砜、二甲亚砜、环戊烷癸内酯、8-(N-2-羟基-5-氯-苯甲酰基)-氨基-辛酸、十二烷基-2-N,N-二甲基氨基丙酸盐、D-α-生育酚聚乙二醇-1000琥珀酸盐和它们的药学上可接受的盐。
49.根据实施方式48所述的用途或根据实施方式48所述的方法，其中，所述吸收增强剂是选自以下各项的脂肪酸酰化的氨基酸：月桂酰基丙氨酸钠、N-十二酰基-L-丙氨酸、月桂酰基天冬酰胺酸钠、N-十二酰基-L-天冬酰胺、月桂酰基天冬氨酸钠、N-十二酰基-L-天冬氨酸、月桂酰基半胱氨酸钠、N-十二酰基-L-半胱氨酸、月桂酰基谷氨酸钠、N-十二酰基-L-谷氨酸、月桂酰基谷氨酰胺酸钠、N-十二酰基-L-谷氨酰胺、月桂酰基甘氨酸钠、N-十二酰基-L-甘氨酸、月桂酰基组氨酸钠、N-十二酰基-L-组氨酸、月桂酰基异亮氨酸钠、N-十二酰基-L-异亮氨酸、月桂酰基亮氨酸钠、N-十二酰基-L-亮氨酸、月桂酰基甲硫氨酸钠、N-十二酰基-L-甲硫氨酸、月桂酰基苯丙氨酸钠、N-十二酰基-L-苯丙氨酸、月桂酰基脯氨酸钠、N-十二酰基-L-脯氨酸、月桂酰基丝氨酸钠、N-十二酰基-L-丝氨酸、月桂酰基苏氨酸钠、N-十二酰基-L-苏氨酸、月桂酰基色氨酸钠、N-十二酰基-L-色氨酸、月桂酰基酪氨酸钠、N-十二酰基-L-酪氨酸、月桂酰基缬氨酸钠、N-十二酰基-L-缬氨酸、月桂酰基肌氨酸钠、N-十二酰基-L-肌氨酸、癸酸丙氨酸钠、N-癸酰基-L-丙氨酸、癸酸天冬酰胺酸钠、N-癸酰基-L-天冬酰胺、癸酸天冬氨酸钠、N-癸酰基-L-天冬氨酸、癸酸半胱氨酸钠、N-癸酰基-L-半胱氨酸、癸酸谷氨酸钠、N-癸酰基-L-谷氨酸、癸酸谷氨酰胺酸钠、N-癸酰基-L-谷氨酰胺、癸酸甘氨酸钠、N-癸酰基-L-甘氨酸、癸酸组氨酸钠、N-癸酰基-L-组氨酸、癸酸异亮氨酸钠、N-癸酰基-L-异亮氨酸、癸酸亮氨酸钠、N-癸酰基-L-亮氨酸、癸酸甲硫氨酸钠、N-癸酰基-L-甲硫氨酸、癸酸苯丙氨酸钠、N-癸酰基-L-苯丙氨酸、癸酸脯氨酸钠、N-癸酰基-L-脯氨酸、癸酸丝氨酸钠、N-癸酰基-L-丝氨酸、癸酸苏氨酸钠、N-癸酰基-L-苏氨酸、癸酸色氨酸钠、N-癸酰基-L-色氨酸、癸酸酪氨酸钠、N-癸酰基-L-酪氨酸、癸酸缬氨酸钠、N-癸酰基-L-缬氨酸、癸酸肌氨酸钠、N-癸酰基-L-肌氨酸、油酰基肌氨酸钠、N-癸基亮氨酸钠、硬脂酰基谷氨酸钠、肉豆蔻酰基谷氨酸钠、月桂酰基谷氨酸钠、椰油酰基谷氨酸钠、椰油酰基甘氨酸钠、N-癸基亮氨酸钠、椰油酰基甘氨酸钠、椰油酰基谷氨酸钠、月桂酰基丙氨酸钠、N-十二酰基-L-丙氨酸、月桂酰基天冬酰胺酸钠、N-十二酰基-L-天冬酰胺、月桂酰基天冬氨酸钠、N-十二酰基-L-天冬氨酸、月桂酰基半胱氨酸钠、N-十二酰基-L-半胱氨酸、月桂酰基谷氨酸钠、N-十二酰基-L-谷氨酸、月桂酰基谷氨酰胺酸钠、N-十二酰基-L-谷氨酰胺、月桂酰基甘氨酸钠、N-十二酰基-L-甘氨酸、月桂酰基组氨酸钠、N-十二酰基-L-组氨酸、月桂酰基异亮氨酸钠、N-十二酰基-L-异亮氨酸、月桂酰基亮氨酸钠、N-十二酰基-L-亮氨酸、月桂酰基甲硫氨酸钠、N-十二酰基-L-甲硫氨酸、月桂酰基苯丙氨酸钠、N-十二酰基-L-苯丙氨酸、月桂酰基脯氨酸钠、N-十二酰基-L-脯氨酸、月桂酰基丝氨酸钠、N-十二酰基-L-丝氨酸、月桂酰基苏氨酸钠、N-十二酰基-L-苏氨酸、月桂酰基色氨酸钠、N-十二酰基-L-色氨酸、月桂酰基酪氨酸钠、N-十二酰基-L-酪氨酸、月桂酰基缬氨酸钠、N-十二酰基-L-缬氨酸、N-十二酰基-L-肌氨酸、癸酸丙氨酸钠、N-癸酰基-L-丙氨酸、癸酸天冬酰胺酸钠、N-癸酰基-L-天冬酰胺、癸酸天冬氨酸钠、N-癸酰基-L-天冬氨酸、癸酸半胱氨酸钠、N-癸酰基-L-半胱氨酸、癸酸谷氨酸钠、N-癸酰基-L-谷氨酸、癸酸谷氨酰胺酸钠、N-癸酰基-L-谷氨酰胺、癸酸甘氨酸钠、N-癸酰基-L-甘氨酸、癸酸组氨酸钠、N-癸酰基-L-组氨酸、癸酸异亮氨酸钠、N-癸酰基-L-异亮氨酸、癸酸亮氨酸钠、N-癸酰基-L-亮氨酸、癸酸甲硫氨酸钠、N-癸酰基-L-甲硫氨酸、癸酸苯丙氨酸钠、N-癸酰基-L-苯丙氨酸、癸酸脯氨酸钠、N-癸酰基-L-脯氨酸、癸酸丝氨酸钠、N-癸酰基-L-丝氨酸、癸酸苏氨酸钠、N-癸酰基-L-苏氨酸、癸酸色氨酸钠、N-癸酰基-L-色氨酸、癸酸酪氨酸钠、N-癸酰基-L-酪氨酸、癸酸缬氨酸钠、N-癸酰基-L-缬氨酸、癸酸肌氨酸钠、油酰基肌氨酸钠和它们的药学上可接受的盐。
将参考以下实施例描述本发明，该实施例仅是说明性的且不应将其解释为限制本发明的范围。
实施例
方法的概述
给予至大鼠的中间空肠：
在检查麻醉的深度之后，将动物背部朝上放置并在腹部的皮肤处制成3-5cm长的中线切口。从底部松开伤口边缘。仔细地在中线(腹白线，lineaalba)中切割腹壁的肌肉层。
暴露盲肠并将小肠逐渐拖曳到腹腔外，并使用在40、50和60cm处具有标志的PE管测量方便引入导管的地点位置。非常仔细地进行肠管拉伸以避免对血管和肠系膜的伤害。通过导管尖端穿透肠管并将导管向下游插入到距没有排泄物的地点中的盲肠50(35-65)cm的距离处的空肠管腔，在积聚有淋巴组织的区域外部和在血管外部并用绷带固定。测量并记录该地点距盲肠的距离。
将小肠的拉伸回路(pulled loop)替换到腹腔中，在肠管上用2ml无菌的盐水冲洗，以及腹腔靠近分成两层的金属的伤口夹子。将填充有制剂的准备的注射器逐渐附接至插入的导管。缓慢进行给药。将具有肽或蛋白质药物的注射器附接至插入的插管直到实验结束。
检查应用的正确性。通过紧挨着手术伤口切割来打开腹腔，观看导管是否仍在原位。用注射器将约1mL的空气灌入肠管的管腔中来显示肠壁的可能穿孔。检验应用的部位并确定可能的变化。
实施例1：吸收增强剂与微量元素铜的的相容性
关于它们与两种主要的氧化态Cu2+和Cu+的微量元素铜的相容性筛选多种吸收增强剂。该测试的结果示于以下表1中：
表1：多种吸收增强剂与Cu2+和Cu+盐的相容性
在该表格中使用的术语澄清溶液是指没有观察到明显的可见沉淀或絮凝。术语澄清溶液还包括稍微带色的澄清溶液如淡黄的或橙色的溶液。
结论：某些吸收增强剂如中链脂肪酸盐和衍生物不能良好地与二价铜盐相容。然而，两性离子以及非离子型表面活性剂示出了与铜盐的良好的相容性。此外，一价铜还示出了与癸酸钠和辛酸钠的相容性。一价铜盐的缺点是它们的低水溶性和Cu+氧化态在水溶液中不稳定。在另一方面，一价铜盐Cu(I)Cl具有水溶性和氧化态稳定性。
实施例2：给予至Sprague Dawley大鼠的中间空肠之后人胰岛素制剂的药效和药物代谢动力学曲线
方法-给予至大鼠空肠：直接应用肽或蛋白质药物和它们的制剂于中间空肠(mid-jejunum)(小肠的中间部分-空肠)使得能够研究它们穿过肠屏障以及抵抗由消化酶引起的降解的能力。使用250-300g重量的Sprague-Dawley大鼠。在麻醉下进行研究。下表2中表示了得到的结果：
表2：人胰岛素制剂的药物代谢动力学曲线
结论：在微量元素铜与作为还原剂的抗坏血酸盐存在的情况下人胰岛素和典型的吸收增强剂癸酸钠的简单物理共混物适度地改善人胰岛素的口腔生物利用率。在该实验中没有观察到口腔生物利用率的更显著的改善，因为在存在1mg/ml Cu2+的情况下癸酸钠和胰岛素两者的水溶性不良。
实施例3：给予至Sprague Dawley大鼠的中间空肠之后人胰岛素制剂的药效和药物代谢动力学曲线
为了改善胰岛素的溶解度，单独给药Cu2+和胰岛素。实验设计-预给药微量元素铜与抗坏血酸钠10分钟，随后给药包含多种吸收增强剂中的一种的胰岛素溶液。在这种设置中，发现胰岛素保持良好的水溶性。
预给药溶液：1mg/ml CuSO4和10mg/mL抗坏血酸钠
相应的胰岛素溶液：22IU/kg人胰岛素和吸收增强剂
a)22IU/kg人胰岛素和50mg/mL癸酸钠
b)22IU/kg人胰岛素和100mg/mL克列莫佛EL和10mg/mL Na2HPO4
c)22IU/kg人胰岛素和50mg/mL月桂酰基-DL-肉碱-氯化物和40mg/mL Na2HPO4
表3：预给药硫酸铜和抗坏血酸钠之后包含不同的吸收增强剂的人胰岛素制剂的药物代谢动力学曲线
结论：结果示出包含两性离子吸收增强剂月桂酰基肉碱的组合物导致分别与包含吸收增强剂如癸酸钠或克列莫佛EL的组合物相比，胰岛素吸收(AUC(o-t))改善27至62倍。此外，如实施例2测试的，发现在给予胰岛素和癸酸钠之前预给药CuSO4和抗坏血酸钠提供比同时给予这些试剂更有利的胰岛素吸收。
实施例4：在口服给予人胰岛素的固体口服组合物之后在非人灵长类中的药效
组合物A：
描述了提供胰岛素和Cu2+和还原剂抗坏血酸钠之间的物理屏障的双重胶囊制剂。将小的尺寸4胶囊放置在较大的尺寸1胶囊中。在这种固体口服剂型中，治疗多肽药物不与微量元素铜和还原剂密切接触。进一步地，铜和抗坏血酸盐将在胰岛素之前在体内释放。这种组合物还将改善胰岛素的溶解度。
组合物在尺寸4硬胶囊中包含4mg人胰岛素和50mg水杨酸钠以及在尺寸1胶囊中包含100mg抗坏血酸钠、1mg CuSO4和100mg水杨酸钠。将尺寸4胶囊放置到尺寸1胶囊中。口服给药该胶囊与另外的5mL自来水至雌性食蟹猴(cynomolgus monkey)。
作为对照，使用包含4mg人胰岛素和200mg已知的吸收增强剂辛酸钠的胶囊。
表4：口服给予组合物A之后在非人灵长类动物中的葡萄糖降低
结论：根据本发明的在微量元素铜和还原剂抗坏血酸钠存在的情况下包含吸收增强剂水杨酸钠的固体口服胰岛素组合物产生明显的药效(血糖水平降低)。对照制剂没有示出血糖水平的任何降低。
组合物B：
双重胶囊：
描述了提供胰岛素和Cu2+和还原剂抗坏血酸钠之间的物理屏障的双重胶囊制剂。将小的尺寸4胶囊放置在较大的尺寸1胶囊中。在这种固体口服剂型中，治疗多肽药物不与微量元素铜和还原剂密切接触。进一步地，铜和抗坏血酸盐将在胰岛素之前在体内释放。
该组合物在尺寸4硬胶囊中包含4mg人胰岛素和200mg Multitrope1620LQ-(MV)(其是C8和C10脂肪酸酰化的多糖和5mg柠檬酸钠)以及在尺寸1硬胶囊中包含180mg抗坏血酸钠、0.5mg CuSO4。将尺寸4胶囊放置到尺寸1胶囊中。另外，口服给药5mL的TRIS(4mg/ml)至雌性食蟹猴。
表5：口服给予组合物B之后在非人灵长类动物中的葡萄糖降低％
结论：在微量元素铜和还原剂抗坏血酸钠存在的情况下根据本发明的包含非离子吸收增强剂Multitrope 1620LQ(其是烷基糖)的口服胰岛素组合物产生显著药效(血糖水平降低)。
实施例5：给予至Sprague Dawley大鼠的回肠之后糖肽万古霉素的药物代谢动力学曲线
盐酸万古霉素是具有0.1％范围内的可以忽略的口腔生物利用率但是往往在检测限以下的糖肽抗生素。
a)将1ml/kg给药体积(最终浓度5mg/ml)的万古霉素静脉(i.v.)
给予至麻醉的大鼠。
b)将0.4ml/kg体积(最终浓度50mg/ml)的万古霉素回肠
(ileum)给药至麻醉的大鼠。
使用商业的万古霉素试剂盒VANC2(Roche Diagnostics GmbH，德国)在生物化学自动分析仪Hitachi 912上确定万古霉素血浆浓度。使用等式计算绝对生物利用率(F)F(％)＝(AUC回肠/AUCi.v.)x(剂量i.v./剂量回肠)x 100.
表6：万古霉素制剂的药物代谢动力学曲线。
结论：口服给予之后，与公开的F值相比，根据本发明的口服万古霉素制剂显著增加其生物利用率(Prasad YV et al.,Int J Pharm.2003,250(1):181-90；Van Bambeke F,Curr Opin Investig Drugs.2006,7(8):740-9)。
实施例6：给予至Sprague Dawley大鼠的中间空肠之后利拉鲁肽的药物代谢动力学曲线
在添加或不添加(i)微量元素CuSO4(1mg/ml)和还原剂抗坏血酸钠(40mg/ml)或(ii)微量元素ZnSO4(1mg/ml)和还原剂谷胱甘肽(40mg/ml)的情况下，在两性离子吸收增强剂月桂酰基肉碱氯化物(“LCC”)(20mg/ml)的存在下，将2.4mg/kg多肽利拉鲁肽给药至麻醉的Sprague Dawley大鼠的中间空肠(mid-jejunum)。所有制剂进一步包含Na2HPO4以产生7至8之间的中性pH。这些实验的结果示于图1中。
结论：在微量元素铜和还原剂抗坏血酸钠存在的情况下结合两性离子吸收增强剂月桂酰基肉碱(LCC)显著增加多肽药物利拉鲁肽的肠吸收。在Zn2+存在下还原剂谷胱甘肽(GSH)还示出改善的利拉鲁肽吸收，虽然没有包含Cu2+的组合物显著。
实施例7：给予至Sprague Dawley大鼠的中间空肠之后利拉鲁肽的药物代谢动力学曲线
在具有和没有还原剂还原的谷胱甘肽(40mg/ml)的情况下，在阴离子吸收增强剂十二烷基硫酸钠(SDS)(20mg/ml)和微量元素CuSO4(1mg/ml)的存在下将2.4mg/kg的多肽利拉鲁肽给药至麻醉的SpragueDawley大鼠的中间空肠。
表7：利拉鲁肽制剂的药物代谢动力学曲线。
结论：在微量元素铜和还原剂谷胱甘肽存在的情况下结合吸收增强剂显著增加多肽药物利拉鲁肽的肠吸收。
实施例8：在将胰岛素和利拉鲁肽给予至Sprague Dawley大鼠的中间空肠之后的药物代谢动力学曲线
在吸收增强剂月桂酰基肉碱氯化物(“LCC”)(50mg/ml)和Na2HPO4(40mg/ml)的存在下，将人胰岛素(22IU/kg)和利拉鲁肽(2.4mg/kg)的组合一起给予至Sprague Dawley大鼠的中间空肠。在将胰岛素和利拉鲁肽给药至大鼠的中间空肠之前，给药作为CuSO4(1mg/ml)的微量元素铜和抗坏血酸钠(10mg/ml)的溶液10分钟。该实验的结果示于图2中。
结论：预给药Cu2+和抗坏血酸钠之后，在月桂酰基肉碱存在的情况下胰岛素和GLP-1受体激动剂利拉鲁肽的组合导致血糖水平显著降低。
实施例9：给予至Sprague Dawley大鼠的回肠之后生长激素抑制素类似物奥曲肽的药物代谢动力学曲线
奥曲肽是具有低于1％的非常低的口腔生物利用率的八肽。
a)以1mg/kg体重的浓度将奥曲肽皮下(s.c.)给予至麻醉的大鼠(n＝3)。
b)以0.92mg/kg体重的浓度将奥曲肽给药至麻醉的大鼠(n＝8)的远端的小肠(回肠，ileum)。将TRIS缓冲液用于产生中性pH。
使用商业的奥曲肽试剂盒(AB Biolabs，美国，目录号CEK 0110-01)确定奥曲肽血浆浓度。
表8：奥曲肽制剂的药物代谢动力学曲线。
结论：包含铜(II)盐、作为还原剂的抗坏血酸钠和作为示例性吸收增强剂的月桂酰基肉碱氯化物的根据本发明的口服奥曲肽制剂示出显著升高的生物利用率。
实施例10：在肠给予至Sprague Dawley大鼠之后亮丙瑞林的药物代谢动力学曲线
以1ml/kg的体积(最终浓度0.1mg/ml亮丙瑞林)皮下给药亮丙瑞林至麻醉的大鼠(n＝3)。将根据本发明的亮丙瑞林(最终浓度0.4mg/kg)的两种制剂给药至Sprague Dawley大鼠(n＝5-6)的回肠。在给药之后0、10、20、40、60、90、120和180min的时间点从尾部血管抽取血液。使用商业的亮丙瑞林试剂盒(AB Biolabs，美国，目录号CEK 0100-01)确定亮丙瑞林血浆浓度。
组成：
LEU001
1mg/ml亮丙瑞林
30mg/ml月桂酰基肉碱HCl
21mg/ml TRIS
1mg/ml CuSO4
40mg/ml抗坏血酸钠
组成：
LEU002
1mg/ml亮丙瑞林
30mg/ml十二烷基硫酸钠
22mg/ml TRIS
1mg/ml CuSO4
40mg/ml还原的谷胱甘肽
结果：在20-40min内皮下0.1mg/kg剂量的亮丙瑞林的最大血浆浓度达到50-100ng/mL峰值。至回肠中的0.4mg/kg剂量的亮丙瑞林制剂的应用产生在40-500ng/ml范围内的相对高的亮丙瑞林血浆浓度和在10-60min内的峰值。给药之后，高的血浆浓度持续高达120min。与皮下给予相比，平均相对生物利用率对于LEU 001是70％以及对于LEU 002是47％。
结论：包含肽药物亮丙瑞林、微量元素铜、还原剂和吸收增强剂的根据本发明的制剂产生非常高的相对生物利用率。
实施例11：肠给予至Sprague Dawley大鼠之后利拉鲁肽制剂的药物代谢动力学曲线
将存在必须微量元素铜(1mg/ml)或增加量的锌(5mg/ml)和吸收增强剂的包含不同还原剂的利拉鲁肽制剂溶解在蒸馏水中并以0.4ml/kg的体积(最终浓度6mg/ml)给药至麻醉的大鼠的回肠。在给药之后0、30、60、90、120、180和240min的时间点从尾部血管抽取血液。使用商业的利拉鲁肽试剂盒(AB Biolabs，美国，目录号CEK 0130-03)确定利拉鲁肽血浆浓度。将不含微量元素和还原剂的包含利拉鲁肽和十二烷基硫酸钠的制剂用作对照(LIRA-SDS)。
组成：
LIRA-SDS(对照制剂)
6mg/ml利拉鲁肽
20mg/ml SDS
组成：
LIRA001
6mg/ml利拉鲁肽
40mg/ml抗坏血酸钠
1mg/ml CuSO4
20mg/ml SDS
组成：
LIRA002
6mg/ml利拉鲁肽
40mg/ml还原的谷胱甘肽
40mg/ml TRIS
1mg/ml CuSO4
20mg/ml SDS
组成：
LIRA003
6mg/ml利拉鲁肽
40mg/ml半胱氨酸
40mg/ml TRIS
1mg/ml CuSO4
20mg/ml SDS
组成：
LIRA004
6mg/ml利拉鲁肽
40mg/ml N-乙酰基半胱氨酸40mg/ml TRIS
1mg/ml CuSO4
20mg/ml SDS
组成：
LIRA005
6mg/ml利拉鲁肽
40mg/mlα-硫辛酸
80mg/ml克列莫佛EL
40mg/ml TRIS
1mg/ml CuSO4
20mg/ml SDS
组成：
LIRA006
6mg/ml利拉鲁肽
10mg/ml葡萄糖酸Fe(2)
10mg/ml TRIS
1mg/ml CuSO4
20mg/ml SDS
组成：
LIRA007
6mg/ml利拉鲁肽
10mg/ml TRIS
5mg/ml葡萄糖酸Fe(2)
5mg/ml ZnSO4
20mg/ml SDS
组成：
LIRA008
6mg/ml利拉鲁肽
40mg/ml乳糖(还原糖)
5mg/ml TRIS
5mg/ml ZnSO4
20mg/ml SDS
结果：
结论：具有GLP-1肽药物、微量元素铜、吸收增强剂和多种还原剂的组合物示出与仅包含吸收增强剂和GLP-1肽的对照制剂相比，口腔生物利用率增加23倍(如AUC所示)。具有官能化的硫醇基团的还原剂如还原的谷胱甘肽或N-乙酰半胱氨酸在铜的存在下示出了尤其高的疗效。与对照相比，包含5mg/ml锌、还原剂葡萄糖酸Fe(2)和吸收增强剂的组合物增加AUC 42倍。
实施例12：在肠给予至Sprague Dawley大鼠之后PTH(1-34)制剂的药物代谢动力学曲线
以1ml/kg的体积(最终浓度0.024mg/ml特立帕肽)皮下给药特立帕肽(PTH1-34)至麻醉的大鼠。以0.4ml/kg的体积(最终浓度0.24mg/ml特立帕肽)将TER001、TER002、TER003、TER004、TER007、TER008、TER009和TER010给药至麻醉的大鼠的回肠。在给药之后0、10、20、40、60、90、120和180min的时间点从尾部血管抽取血液。使用商业的pTH(1-34)人ELISA试剂盒(Biovendor，欧盟，目录号RS-1163.0001)确定特立帕肽血浆浓度。
组成：
TER001
0.24mg/ml PTH(1-34)
30mg/ml月桂酰基肉碱HCl
21mg/ml TRIS
1mg/ml CuSO4
40mg/ml抗坏血酸钠
组成：
TER002
0.24mg/ml PTH(1-34)
30mg/ml十二烷基硫酸钠
22mg/ml TRIS
5mg/ml ZnSO4
40mg/ml还原的谷胱甘肽
组成：
TER003
0.38mg/ml PTH(1-34)
30mg/ml月桂基肉碱HCl
7.5mg/ml TRIS
5mg/ml甘露醇
1mg/ml CuSO4
40mg/ml抗坏血酸钠
(最终pH＝5.8)
组成：
TER004
0.38mg/ml PTH(1-34)
30mg/ml月桂酰基肉碱HCl
30mg/ml TRIS
5mg/ml甘露醇
1mg/ml CuSO4
40mg/ml抗坏血酸钠
(最终pH＝8.0)
组成：
TER007
0.38mg/ml PTH(1-34)
30mg/ml月桂酰基肉碱HCl
7.5mg/ml TRIS
5mg/ml甘露醇
5mg/ml ZnSO4
6mg/ml葡萄糖酸Fe(2)
(最终pH＝5.1)
组成：
TER008
0.38mg/ml PTH(1-34)
30mg/ml月桂酰基肉碱HCl
30mg/ml TRIS
5mg/ml甘露醇
5mg/ml ZnSO4
6mg/ml葡萄糖酸Fe(2)
(最终pH＝8.3)
组成：
TER009
0.375mg/ml PTH(1-34)
30mg/ml月桂酰基肉碱HCl
40mg/ml还原的谷胱甘肽
1mg/ml CuSO4
(最终pH＝2.5)
组成：
TER010
0.375mg/ml PTH(1-34)
35mg/ml蔗糖月桂酸盐
5mg/ml ZnSO4
5mg/ml葡萄糖酸Fe(2)
(最终pH＝4.9)
结果：皮下0.024mg/kg剂量的特立帕肽的最大血浆浓度在10min达到峰值0.67-4.04ng/ml。以0.096mg/kg剂量应用TER001制剂至回肠在大多数的动物中产生0.07-10.01ng/ml范围内的变化特立帕肽血浆浓度和10min处的峰值。给予TER002之后特立帕肽血浆浓度较低，但是不太变化，在大多数的大鼠中峰值在10min。与皮下给予相比，平均相对生物利用率对于TER001是34％以及对于TER002是12％。在下表中总结了对于这些制剂以及进一步测试的制剂TER003、TER004和TER007至TER010的结果。
结论：通过根据本发明的制剂在2.5至8.0范围内的不同pH值下可以实现显著的口腔生物利用率。进一步地，与皮下给予相比，存在微量元素导致PTH(1-34)的血浆半衰期升高，这很可能由于延长的胃肠吸收阶段。
实施例13：在肠给予至Sprague Dawley大鼠之后人生长激素制剂的药物代谢动力学曲线
以1ml/kg的体积(最终浓度0.2mg/ml的人生长激素)皮下给药人生长激素至麻醉的大鼠。以0.4ml/kg的体积(最终浓度2mg/ml人生长激素)将HGH001给药至麻醉的大鼠的回肠。在给药之后0、15、30、60、90、120、180和240min的时间点从尾部血管抽取血液。使用商业的生长激素敏感人ELISA试剂盒(Biovendor，欧盟目录号RMEE022)确定人生长激素血浆浓度。
组成：
HGH001
2mg/ml hGH
30mg/ml十二烷基硫酸钠
1mg/ml CuSO4
40mg/ml抗坏血酸钠
结果：在皮下处理之后，平均最大人生长激素血浆浓度在给药之后达到44ng/ml以及30min处的峰值。将HGH001制剂给予至回肠之后的平均血浆人生长激素水平是4ng/ml，其中峰值在应用之后15min。制剂的相对生物利用率是1％。
实施例14：给予至Sprague Dawley大鼠的十二指肠之后乙酸去氨加压素制剂的药物代谢动力学曲线
将去氨加压素制剂溶解在蒸馏水中并以0.4ml/kg的体积(最终浓度0.2mg/ml去氨加压素)给药至麻醉的大鼠。在给药之后0、30、60、90、120、180和240min的时间点从尾部血管抽取血液。使用商业的去氨加压素EIA试剂盒(AB Biolabs，美国，目录号CEK 0120-01)确定去氨加压素血浆浓度。
组成：
DES001
0.2mg/ml乙酸去氨加压素
组成：
DES002
0.2mg/ml乙酸去氨加压素
50mg/ml抗坏血酸钠
1mg/ml CuSO4
组成：
DES003
0.2mg/ml乙酸去氨加压素
50mg/ml抗坏血酸钠
1mg/ml CuSO4
40mg/ml TRIS
50mg/ml月桂酰基肉碱HCl
组成：
DES004
0.2mg/ml乙酸去氨加压素
50mg/ml抗坏血酸钠
1mg/ml CuSO4
2mg/ml TRIS
25mg/ml正十二烷基-b-D-麦芽糖苷
25mg/ml正辛基-b-D-吡喃葡萄糖苷
组成：
DES005
0.2mg/ml乙酸去氨加压素
50mg/ml抗坏血酸钠
1mg/ml CuSO4
50mg/ml SNAC
组成：
DES006
0.2mg/ml乙酸去氨加压素
10mg/ml TRIS
5mg/ml ZnSO4
5mg/ml葡萄糖酸Fe(2)
组成：
DES007
0.2mg/ml乙酸去氨加压素
50mg/ml抗坏血酸钠
1mg/ml CuSO4
50mg/ml甲基-b-环糊精
结果：
结论：添加必须的微量元素和还原剂至口服去氨加压素制剂增加其口腔生物利用率以及减少的可变性。与未配制的去氨加压素相比，进一步添加吸收增强剂将AUC水平升高最高达17倍。
实施例15：在口服给予至Beagle犬之后艾塞那肽制剂的药物代谢动力学曲线
以2x40μl/犬(2x10μg/犬)的体积将艾塞那肽皮下给药至肩胛区域中的两个注射部位。将EXE001胶囊直接口腔给药至舌根。经由注射器通过5ml水向下冲给予的胶囊以确保正确吞咽药物和确保完全的食道清除(oesophageal clearance)。检查整个给予剂量的吞咽。通过在口腔给药之后0、30、60、90、120、150、180、240、300和360min的时间点从前臂头静脉(v.cephalica antebrachii)通过静脉穿刺抽取血液。使用商业的艾塞那肽试剂盒(ABBiolabs，美国，目录号SEK 0130-03)确定艾塞那肽的血浆浓度。
组成(每个胶囊)：
EXE001
HPMCP ARCaps(CapsCanada)尺寸0
0.57mg艾塞那肽
50mg甘露醇
160mg月桂酰基肉碱HCl
210mg TRIS
100mg抗坏血酸钠
2mg CuSO4
结果：
结论：包含GLP-1肽激动剂、微量元素铜、还原剂和吸收增强剂的固体耐胃酸口服剂型产生显著的口腔生物利用率。
实施例16：不同吸收增强剂和微量元素的体外相容性
制备乙酸去氨加压素、硫酸锌和不同的吸收增强剂的固体干燥粉末混合物并将其溶解在2ml纯净水(aqua purificata)中。进行目测检查来观察澄清溶液或可见的沉淀。在下表中总结了这些实验的结果。
实施例17：包含多肽、微量元素锌或铜、还原剂和可选地吸收增强剂的固体组合物
制备PTH(1-34)、锌或铜盐、不同的还原剂和不同的吸收增强剂的固体干燥粉末混合物并将其溶解在5ml纯净水中(aqua purificata)。立即在RT下测量溶液的pH。在下表中总结了这些实验的结果。
序列表
<110> 弗洛里安•福格尔
<120> 用于口服递送肽或蛋白质药物的药物制剂
<130> X2560 PCT S3
<160> 2
<170> BiSSAP 1.3
<210> 1
<211> 31
<212> PRT
<213> 智人
<220>
<223> GLP-1(7-37)
<400> 1
His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly
1 5 10 15
Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Lys Gly Arg Gly
20 25 30
<210> 2
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 艾塞那肽-4
<400> 2
His Gly Glu Gly Thr Phe Ile Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu
1 5 10 15
Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro
20 25 30
Ser Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser
35 40

Claims (46)

1.一种具有等于或小于约50kDa的分子量的肽或蛋白质药物，用作药剂的应用，其中，与以下各项组合口服给予所述肽或蛋白质药物：
药学上可接受的铜盐/复合物和/或药学上可接受的锌盐/复合物；和
药学上可接受的还原剂。
2.一种药学上可接受的铜盐/复合物，用于治疗的应用，其中，与以下各项组合口服给予所述铜盐/复合物：
药学上可接受的还原剂；和
具有等于或小于约50kDa的分子量的肽或蛋白质药物。
3.一种药学上可接受的锌盐/复合物，用于治疗的应用，其中，与以下各项组合口服给予所述锌盐/复合物：
药学上可接受的还原剂；和
具有等于或小于约50kDa的分子量的肽或蛋白质药物。
4.一种药学上可接受的还原剂，用于治疗的应用，其中，与以下各项组合口服给予所述还原剂：
药学上可接受的铜盐/复合物和/或药学上可接受的锌盐/复合物；和
具有等于或小于约50kDa的分子量的肽或蛋白质药物。
5.一种药物组合物，包含：
具有等于或小于约50kDa的分子量的肽或蛋白质药物；
药学上可接受的铜盐/复合物和/或药学上可接受的锌盐/复合物；和
药学上可接受的还原剂。
6.一种药物剂型，包含：
具有等于或小于约50kDa的分子量的肽或蛋白质药物；
药学上可接受的铜盐/复合物和/或药学上可接受的锌盐/复合物；和
药学上可接受的还原剂；
其中，在所述药物剂型内所述肽或蛋白质药物与所述药学上可接受的铜盐/复合物和所述药学上可接受的锌盐/复合物物理分离。
7.根据权利要求1所述的用于应用的肽或蛋白质药物或根据权利要求2所述的用于应用的铜盐/复合物或根据权利要求3所述的用于应用的锌盐/复合物或根据权利要求4所述的用于应用的还原剂或根据权利要求5所述的药物组合物或根据权利要求6所述的药物剂型，其中，所述肽或蛋白质药物具有约500Da至约30kDa的分子量。
8.根据权利要求1所述的用于应用的肽或蛋白质药物或根据权利要求2所述的用于应用的铜盐/复合物或根据权利要求3所述的用于应用的锌盐/复合物或根据权利要求4所述的用于应用的还原剂或根据权利要求5所述的药物组合物或根据权利要求6所述的药物剂型，其中，所述肽或蛋白质药物具有约1kDa至约10kDa的分子量。
9.根据权利要求1所述的用于应用的肽或蛋白质药物或根据权利要求2所述的用于应用的铜盐/复合物或根据权利要求3所述的用于应用的锌盐/复合物或根据权利要求4所述的用于应用的还原剂或根据权利要求5所述的药物组合物或根据权利要求6所述的药物剂型，其中，所述肽或蛋白质药物选自胰岛素、胰岛素类似物、赖脯胰岛素、PEG赖脯胰岛素、门冬胰岛素、赖谷胰岛素、甘精胰岛素、地特胰岛素、NPH胰岛素、德谷胰岛素、B29K(N(ε)十六烷二酰基-γ-L-Glu)A14E B25H desB30人胰岛素、B29K(N(ε)十八烷二酰基-γ-L-Glu-OEG-OEG)desB30人胰岛素、B29K(N(ε)十八烷二酰基-γ-L-Glu)A14E B25H desB30人胰岛素、B29K(N(ε)二十烷二酰基-γ-L-Glu)A14E B25H desB30人胰岛素、B29K(N(ε)十八烷二酰基-γ-L-Glu-OEG-OEG)A14E B25H desB30人胰岛素、B29K(N(ε)二十烷二酰基-γ-L-Glu-OEG-OEG)A14E B25H desB30人胰岛素、B29K(N(ε)二十烷二酰基-γ-L-Glu-OEG-OEG)A14E B16H B25H desB30人胰岛素、B29K(N(ε)十六烷二酰基-γ-L-Glu)A14E B16H B25HdesB30人胰岛素、B29K(N(ε)二十烷二酰基-γ-L-Glu-OEG-OEG)A14E B16H B25H desB30人胰岛素、B29K(N(ε)十八烷二酰基)A14E B25H desB30人胰岛素、GLP-1、GLP-1类似物、酰化GLP-1类似物、二酰化GLP-1类似物、GLP-1激动剂、索马鲁肽、利拉鲁肽、艾塞那肽、艾塞那肽-4、利西拉来、他司鲁泰、阿必鲁肽、杜拉鲁肽、朗来纳肽、GLP-1(7-37)、GLP-1(7-36)NH2、GLP-1受体和胰高血糖素受体的双重激动剂、胃泌酸调节素、GLP-2、GLP-2类似物、GLP-2激动剂、替度鲁肽、elsiglutide、淀粉不溶素、淀粉不溶素类似物、普兰林肽、生长激素抑制素类似物、奥曲肽、兰瑞肽、帕瑞肽、戈舍瑞林、布舍瑞林、瘦素、瘦素类似物、美曲普汀、YY肽、YY肽类似物、格拉默、亮丙瑞林、去氨加压素、骨钙蛋白、骨钙蛋白类似物或衍生物、人生长激素、人生长激素类似物、糖肽抗生素、糖基化的环状或多环非核糖体肽抗生素、万古霉素、替考拉宁、替拉万星、博莱霉素、雷莫拉宁、decaplanin、硼替佐米、促皮质素、绒毛膜促性腺激素、促生育素、舍莫瑞林、黄体化激素释放激素、促生长激素、降血钙素、鲑鱼降血钙素、五肽促胃酸激素、催产素、奈西立肽、阿那白滞素、恩夫韦地、培维索孟、α链道酶、来匹卢定、阿尼芬净、依替巴肽、干扰素复合α-1、干扰素α-2a、干扰素α-2b、干扰素β-1a、干扰素β-1b、干扰素γ-1b、聚乙二醇干扰素α-2a、聚乙二醇干扰素α-2b、聚乙二醇干扰素β-1a、纤维蛋白溶酶、抗利尿激素、阿地白介素、α依伯汀、α达贝泊汀、β依泊汀、δ依泊汀、ω依泊汀、ζ依泊汀、非格司亭、白细胞介素-11、环孢霉素、胰高血糖素、尿激酶、紫霉素、促甲状腺激素释放激素、亮氨酸脑啡肽、甲硫氨酸脑啡肽、P物质、促肾上腺皮质激素、甲状旁腺素、甲状旁腺素片段、特立帕肽、PTH(1-31)、PTH(2-34)、甲状旁腺素相关蛋白质、abaloparatide、利那洛肽、卡非佐米、艾替班特、艾卡拉肽、西仑吉肽、前列腺素F2α受体调节剂、PDC31、和它们的药学上可接受的盐。
10.根据权利要求1或7至9中任一项所述的用于应用的肽或蛋白质药物，其中，与药学上可接受的铜盐/复合物组合给予所述肽或蛋白质药物。
11.根据权利要求1或7至10中任一项所述的用于应用的肽或蛋白质药物或根据权利要求2或7至9中任一项所述的用于应用的铜盐/复合物或根据权利要求4或7至9中任一项所述的用于应用的还原剂或根据权利要求5或7至9中任一项所述的药物组合物或根据权利要求6至9中任一项所述的药物剂型，其中，所述铜盐/复合物是铜(I)盐/复合物或铜(II)盐/复合物。
12.根据权利要求11所述的用于应用的肽或蛋白质药物或根据权利要求11所述的用于应用的铜盐/复合物或根据权利要求11所述的用于应用的还原剂或根据权利要求11所述的药物组合物或根据权利要求11所述的药物剂型，其中，所述铜盐/复合物是选自硫酸铜、碳酸铜、铜(II)氨基酸复合物、铜(II)赖氨酸复合物、甘氨酸铜(II)、铜(II)EDTA复合物、铜(II)壳聚糖复合物、柠檬酸铜(II)、葡萄糖酸铜(II)、乳酸铜(II)、乳酸葡萄糖酸铜、和乳清酸铜(II)的铜(II)盐/复合物。
13.根据权利要求11所述的用于应用的肽或蛋白质药物或根据权利要求11所述的用于应用的铜盐/复合物或根据权利要求11所述的用于应用的还原剂或根据权利要求11所述的药物组合物或根据权利要求11所述的药物剂型，其中，所述铜盐/复合物是选自氯化铜(I)和乙酸铜(I)的铜(I)盐/复合物。
14.根据权利要求1或7至9中任一项所述的用于应用的肽或蛋白质药物，其中，与药学上可接受的锌盐/复合物组合给予所述肽或蛋白质药物。
15.根据权利要求1、7至9或14中任一项所述的用于应用的肽或蛋白质药物或根据权利要求3或7至9中任一项所述的用于应用的锌盐/复合物或根据权利要求4或7至9中任一项所述的用于应用的还原剂或根据权利要求5或7至9中任一项所述的药物组合物或根据权利要求6至9中任一项所述的药物剂型，其中，所述锌盐/复合物是锌(II)盐/复合物。
16.根据权利要求15所述的用于应用的肽或蛋白质药物或根据权利要求15所述的用于应用的锌盐/复合物或根据权利要求15所述的用于应用的还原剂或根据权利要求15所述的药物组合物或根据权利要求15所述的药物剂型，其中，所述锌盐/复合物是选自硫酸锌、氯化锌、乙酸锌、氧化锌、抗坏血酸锌、辛酸锌、葡萄糖酸锌、硬脂酸锌、碳酸锌、乳清酸锌、锌氨基酸复合物、甘氨酸锌、精氨酸锌、吡啶甲酸锌、吡酮酸锌、肌肽锌、十一酸锌、十一烯酸锌、甲硫氨酸锌、乳酸锌、和乳酸葡萄糖酸锌的锌(II)盐/复合物。
17.根据权利要求1或7至16中任一项所述的用于应用的肽或蛋白质药物或根据权利要求2、7至9或11至13中任一项所述的用于应用的铜盐/复合物或根据权利要求3、7至9、15或16中任一项所述的用于应用的锌盐/复合物或根据权利要求4、7至9、11至13、15或16中任一项所述的用于应用的还原剂或根据权利要求5、7至9、11至13、15或16中任一项所述的药物组合物或根据权利要求6至9、11至13、15或16中任一项所述的药物剂型，其中，所述还原剂选自抗坏血酸、还原的谷胱甘肽、半胱氨酸、N-乙酰半胱氨酸、组氨酸、甘氨酸、精氨酸、明胶、尿酸、还原糖、葡萄糖、甘油醛、半乳糖、果糖、核糖、木糖、山梨糖、乳糖、麦芽糖、纤维二糖、葡萄糖聚合物、淀粉、淀粉衍生物、葡萄糖浆、麦芽糖糊精、糊精、右旋糖、葡聚糖、纤维素、微晶纤维素、甘露醇、α-生育酚、维生素A、α-硫辛酸、二氢-α-硫辛酸、草酸、植酸、丹宁酸、没食子酸丙酯、丁基化羟基甲苯、丁基化羟基茴香醚、偏亚硫酸氢钠、聚维酮、交聚维酮、醛、甲醛、乙醛、糠醛、二醛、乙二醛、酚化合物、苯酚、多酚、水杨酸、水杨酸衍生物、铁(II)盐/复合物、二磷酸盐、二磷酸二钠、二磷酸三钠、二磷酸四钠、二磷酸四钾、二磷酸二钙、二磷酸二氢钙、磷酸盐、磷酸氢二钾、磷酸钙、磷酸氢钙、带巯基的化合物、巯基聚合物、和它们的药学上可接受的盐。
18.根据权利要求17所述的用于应用的肽或蛋白质药物或根据权利要求17所述的用于应用的铜盐/复合物或根据权利要求17所述的用于应用的锌盐/复合物或根据权利要求17所述的用于应用的还原剂或根据权利要求17所述的药物组合物或根据权利要求17所述的药物剂型，其中，所述还原剂是选自葡萄糖酸铁(II)、乳清酸铁(II)、酒石酸铁(II)、富马酸铁(II)、硫酸铁(II)、乳酸铁(II)、乳酸葡萄糖酸铁(II)、乙酸铁(II)、碳酸铁(II)、柠檬酸铁(II)、氧化铁(II)、氢氧化铁(II)、抗坏血酸铁(II)、铁(II)氨基酸复合物和双甘氨酸亚铁的铁(II)盐/复合物。
19.根据权利要求1或7至18中任一项所述的用于应用的肽或蛋白质药物或根据权利要求2、7至9、11至13或18中任一项所述的用于应用的铜盐/复合物或根据权利要求3、7至9或15至18中任一项所述的用于应用的锌盐/复合物或根据权利要求4、7至9、11至13或15至18中任一项所述的用于应用的还原剂或根据权利要求5、7至9、11至13或15至18中任一项所述的药物组合物或根据权利要求6至9、11至13或15至18中任一项所述的药物剂型，其中，与吸收增强剂组合口服给予所述肽或蛋白质药物或所述铜盐/复合物或所述锌盐/复合物或所述还原剂，或其中，所述药物组合物或所述药物剂型进一步包含吸收增强剂。
20.根据权利要求19所述的用于应用的肽或蛋白质药物或根据权利要求19所述的用于应用的铜盐/复合物或根据权利要求19所述的用于应用的锌盐/复合物或根据权利要求19所述的用于应用的还原剂或根据权利要求19所述的药物组合物或根据权利要求19所述的药物剂型，其中，所述吸收增强剂选自C8-20烷酰基肉碱、水杨酸、水杨酸衍生物、3-甲氧基水杨酸、5-甲氧基水杨酸、高香草酸、C8-20烷酸、柠檬酸、酒石酸、脂肪酸酰化氨基酸、C8-20烷酰基肌氨酸盐、烷基糖、C8-10烷基多糖、正辛基-β-D-吡喃葡萄糖苷、正十二烷基-β-D-麦芽糖苷、正十四烷基-β-D-麦芽糖苷、十三烷基-β-D-麦芽糖苷、蔗糖月桂酸盐、蔗糖豆蔻酸盐、蔗糖棕榈酸盐、蔗糖椰油酸盐、蔗糖单-十二酸盐、蔗糖单-十三酸盐、蔗糖单-十四酸盐、椰油基-葡糖苷、环糊精、α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精、甲基-β-环糊精、羟基丙基-β-环糊精、磺基丁基醚-β-环糊精、N-[8-(2-羟基苯甲酰基)氨基]辛酸、N-[8-(2-羟基苯甲酰基)氨基]辛酸钠、N-[8-(2-羟基苯甲酰基)氨基]辛酸钠衍生物、巯基聚合物、具有维生素B局部结构的粘膜粘着剂聚合物、钙螯合化合物、乙二胺四乙酸、乙二醇四乙酸、聚丙烯酸、克列莫佛EL、壳聚糖、N,N,N-三甲基壳聚糖、苯扎氯铵、贝他汀、氯化十六烷基吡啶鎓、溴化十六烷基三甲铵、C2-20烷醇、C8-20烯醇、C8-20烯酸、硫酸葡聚糖、二乙二醇单乙基醚、1-十二烷基氮杂环-庚-2-酮、辛酰己酰聚氧甘油酯、辛酸乙酯、单月桂酸甘油酯、溶血磷脂酰胆碱、薄荷醇、C8-20烷基胺、C8-20烯基胺、磷脂酰胆碱、泊洛沙姆、聚乙二醇单月桂酸酯、聚氧化乙烯、聚丙二醇单月桂酸酯、聚山梨酸酯、胆酸、脱氧胆酸盐、甘胆酸钠、甘氨脱氧胆酸钠、月桂基硫酸钠、癸基硫酸钠、辛基硫酸钠、月桂醇聚醚硫酸钠、N-月桂基肌氨酸盐、癸基三甲基溴化铵、苄基二甲基十二烷基氯化铵、十四烷基三甲基氯化铵、十二烷基氯化吡啶鎓、癸基二甲基铵基丙烷磺酸酯、十四烷基二甲基铵基丙烷磺酸酯、十六烷基二甲基铵基丙烷磺酸酯、ChemBetaine CAS、ChemBetaine Oleyl、壬基苯氧基聚氧化乙烯、聚氧化乙烯单月桂酸山梨聚糖酯、聚氧化乙烯单棕榈酸山梨聚糖酯、单油酸山梨聚糖酯、Triton X-100、己酸、庚酸、月桂酸甲酯、十四烷酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、棕榈酸甲酯、癸二酸二乙酯、油酸钠、尿素、月桂基胺、己内酰胺、甲基吡咯烷酮、辛基吡咯烷酮、甲基哌嗪、苯基哌嗪、Carbopol 934P、甘草次酸、菠萝酶、氧化蒎烯、柠檬烯、桉叶油素、辛基十二醇、葑酮、薄荷酮、三甲氧基丙烯甲基苯、细胞穿透肽、KLAKLAK、聚精氨酸、穿膜肽、HIV-1Tat、聚乙二醇-15-羟基硬脂酸酯、Solutol HS 15、CriticalSorb、牛磺胆酸盐、牛磺脱氧胆酸盐、亚砜、癸基甲基亚砜、二甲亚砜、环戊基癸内酯、8-(N-2-羟基-5-氯-苯甲酰基)-氨基-辛酸、N-(10-[2-羟基苯甲酰基]氨基)癸酸、十二烷基-2-N,N-二甲基氨基丙酸盐、D-α-生育酚聚乙二醇-1000琥珀酸盐、和它们的药学上可接受的盐。
21.根据权利要求20所述的用于应用的肽或蛋白质药物或根据权利要求20所述的用于应用的铜盐/复合物或根据权利要求20所述的用于应用的锌盐/复合物或根据权利要求20所述的用于应用的还原剂或根据权利要求20所述的药物组合物或根据权利要求20所述的药物剂型，其中，所述吸收增强剂是选自以下各项的脂肪酸酰化的氨基酸：月桂酰基丙氨酸钠、N-十二酰基-L-丙氨酸、月桂酰基天冬酰胺酸钠、N-十二酰基-L-天冬酰胺、月桂酰基天冬氨酸钠、N-十二酰基-L-天冬氨酸、月桂酰基半胱氨酸钠、N-十二酰基-L-半胱氨酸、月桂酰基谷氨酸钠、N-十二酰基-L-谷氨酸、月桂酰基谷氨酰胺酸钠、N-十二酰基-L-谷氨酰胺、月桂酰基甘氨酸钠、N-十二酰基-L-甘氨酸、月桂酰基组氨酸钠、N-十二酰基-L-组氨酸、月桂酰基异亮氨酸钠、N-十二酰基-L-异亮氨酸、月桂酰基亮氨酸钠、N-十二酰基-L-亮氨酸、月桂酰基甲硫氨酸钠、N-十二酰基-L-甲硫氨酸、月桂酰基苯丙氨酸钠、N-十二酰基-L-苯丙氨酸、月桂酰基脯氨酸钠、N-十二酰基-L-脯氨酸、月桂酰基丝氨酸钠、N-十二酰基-L-丝氨酸、月桂酰基苏氨酸钠、N-十二酰基-L-苏氨酸、月桂酰基色氨酸钠、N-十二酰基-L-色氨酸、月桂酰基酪氨酸钠、N-十二酰基-L-酪氨酸、月桂酰基缬氨酸钠、N-十二酰基-L-缬氨酸、月桂酰基肌氨酸钠、N-十二酰基-L-肌氨酸、癸酸丙氨酸钠、N-癸酰基-L-丙氨酸、癸酸天冬酰胺酸钠、N-癸酰基-L-天冬酰胺、癸酸天冬氨酸钠、N-癸酰基-L-天冬氨酸、癸酸半胱氨酸钠、N-癸酰基-L-半胱氨酸、癸酸谷氨酸钠、N-癸酰基-L-谷氨酸、癸酸谷氨酰胺酸钠、N-癸酰基-L-谷氨酰胺、癸酸甘氨酸钠、N-癸酰基-L-甘氨酸、癸酸组氨酸钠、N-癸酰基-L-组氨酸、癸酸异亮氨酸钠、N-癸酰基-L-异亮氨酸、癸酸亮氨酸钠、N-癸酰基-L-亮氨酸、癸酸甲硫氨酸钠、N-癸酰基-L-甲硫氨酸、癸酸苯丙氨酸钠、N-癸酰基-L-苯丙氨酸、癸酸脯氨酸钠、N-癸酰基-L-脯氨酸、癸酸丝氨酸钠、N-癸酰基-L-丝氨酸、癸酸苏氨酸钠、N-癸酰基-L-苏氨酸、癸酸色氨酸钠、N-癸酰基-L-色氨酸、癸酸酪氨酸钠、N-癸酰基-L-酪氨酸、癸酸缬氨酸钠、N-癸酰基-L-缬氨酸、癸酸肌氨酸钠、N-癸酰基-L-肌氨酸、油酰基肌氨酸钠、N-癸基亮氨酸钠、硬脂酰基谷氨酸钠、肉豆蔻酰基谷氨酸钠、月桂酰基谷氨酸钠、椰油酰基谷氨酸钠、椰油酰基甘氨酸钠、N-癸基亮氨酸钠、椰油酰基甘氨酸钠、椰油酰基谷氨酸钠、月桂酰基丙氨酸钠、N-十二酰基-L-丙氨酸、月桂酰基天冬酰胺酸钠、N-十二酰基-L-天冬酰胺、月桂酰基天冬氨酸钠、N-十二酰基-L-天冬氨酸、月桂酰基半胱氨酸钠、N-十二酰基-L-半胱氨酸、月桂酰基谷氨酸钠、N-十二酰基-L-谷氨酸、月桂酰基谷氨酰胺酸钠、N-十二酰基-L-谷氨酰胺、月桂酰基甘氨酸钠、N-十二酰基-L-甘氨酸、月桂酰基组氨酸钠、N-十二酰基-L-组氨酸、月桂酰基异亮氨酸钠、N-十二酰基-L-异亮氨酸、月桂酰基亮氨酸钠、N-十二酰基-L-亮氨酸、月桂酰基甲硫氨酸钠、N-十二酰基-L-甲硫氨酸、月桂酰基苯丙氨酸钠、N-十二酰基-L-苯丙氨酸、月桂酰基脯氨酸钠、N-十二酰基-L-脯氨酸、月桂酰基丝氨酸钠、N-十二酰基-L-丝氨酸、月桂酰基苏氨酸钠、N-十二酰基-L-苏氨酸、月桂酰基色氨酸钠、N-十二酰基-L-色氨酸、月桂酰基酪氨酸钠、N-十二酰基-L-酪氨酸、月桂酰基缬氨酸钠、N-十二酰基-L-缬氨酸、N-十二酰基-L-肌氨酸、癸酸丙氨酸钠、N-癸酰基-L-丙氨酸、癸酸天冬酰胺酸钠、N-癸酰基-L-天冬酰胺、癸酸天冬氨酸钠、N-癸酰基-L-天冬氨酸、癸酸半胱氨酸钠、N-癸酰基-L-半胱氨酸、癸酸谷氨酸钠、N-癸酰基-L-谷氨酸、癸酸谷氨酰胺酸钠、N-癸酰基-L-谷氨酰胺、癸酸甘氨酸钠、N-癸酰基-L-甘氨酸、癸酸组氨酸钠、N-癸酰基-L-组氨酸、癸酸异亮氨酸钠、N-癸酰基-L-异亮氨酸、癸酸亮氨酸钠、N-癸酰基-L-亮氨酸、癸酸甲硫氨酸钠、N-癸酰基-L-甲硫氨酸、癸酸苯丙氨酸钠、N-癸酰基-L-苯丙氨酸、癸酸脯氨酸钠、N-癸酰基-L-脯氨酸、癸酸丝氨酸钠、N-癸酰基-L-丝氨酸、癸酸苏氨酸钠、N-癸酰基-L-苏氨酸、癸酸色氨酸钠、N-癸酰基-L-色氨酸、癸酸酪氨酸钠、N-癸酰基-L-酪氨酸、癸酸缬氨酸钠、N-癸酰基-L-缬氨酸、癸酸肌氨酸钠、油酰基肌氨酸钠、和它们的药学上可接受的盐。
22.根据权利要求19所述的用于应用的肽或蛋白质药物或根据权利要求19所述的用于应用的铜盐/复合物或根据权利要求19所述的用于应用的锌盐/复合物或根据权利要求19所述的用于应用的还原剂或根据权利要求19所述的药物组合物或根据权利要求19所述的药物剂型，其中，所述吸收增强剂是N-[8-(2-羟基苯甲酰基)氨基]辛酸钠。
23.根据权利要求5、7至9、11至13或15至22中任一项所述的药物组合物，其中，所述药物组合物是包含小于约5％(v/v)的水的固体组合物或液体组合物。
24.根据权利要求19至23中任一项所述的药物组合物或根据权利要求19至23中任一项所述的药物剂型，其中，所述药物组合物或所述药物剂型包含：
约0.1mg至约5mg/剂量单位的量的铜盐/复合物和/或约0.1mg至约50mg/剂量单位的量的锌盐/复合物；
约1mg至约1000mg/剂量单位的量的还原剂；和
约10mg至约1000mg/剂量单位的量的吸收增强剂。
25.具有等于或小于约50kDa的分子量的肽或蛋白质药物在制备药剂中的用途，所述药剂与以下各项组合口服给予：
药学上可接受的铜盐/复合物和/或药学上可接受的锌盐/复合物；和
药学上可接受的还原剂。
26.药学上可接受的铜盐/复合物在制备药剂的中用途，所述药剂与以下各项组合口服给予：
药学上可接受的还原剂；和
具有等于或小于约50kDa的分子量的肽或蛋白质药物。
27.药学上可接受的锌盐/复合物在制备药剂中的用途，所述药剂与以下各项组合口服给予：
药学上可接受的还原剂；和
具有等于或小于约50kDa的分子量的肽或蛋白质药物。
28.药学上可接受的还原剂在制备药剂中的用途，所述药剂与以下各项组合口服给予：
药学上可接受的铜盐/复合物和/或药学上可接受的锌盐/复合物；和
具有等于或小于约50kDa的分子量的肽或蛋白质药物。
29.一种治疗或预防疾病/失调的方法，所述方法包括将具有等于或小于约50kDa的分子量的肽或蛋白质药物、药学上可接受的铜盐/复合物和/或药学上可接受的锌盐/复合物和药学上可接受的还原剂口服给予需要其的受试者。
30.一种口服递送具有等于或小于约50kDa的分子量的肽或蛋白质药物的方法，所述方法包括将所述肽或蛋白质药物与药学上可接受的铜盐/复合物和/或药学上可接受的锌盐/复合物组合和与药学上可接受的还原剂组合口服给予需要其的受试者。
31.根据权利要求25至28中任一项所述的用途或根据权利要求29或30所述的方法，其中，所述肽或蛋白质药物具有约500Da至约30kDa的分子量。
32.根据权利要求25至28或31中任一项所述的用途或根据权利要求29至31中任一项所述的方法，其中，所述肽或蛋白质药物具有约1kDa至约10kDa的分子量。
33.根据权利要求25至28中任一项所述的用途或根据权利要求29或30所述的方法，其中，所述肽或蛋白质药物选自胰岛素、胰岛素类似物、赖脯胰岛素、PEG赖脯胰岛素、门冬胰岛素、赖谷胰岛素、甘精胰岛素、地特胰岛素、NPH胰岛素、德谷胰岛素、B29K(N(ε)十六烷二酰基-γ-L-Glu)A14E B25H desB30人胰岛素、B29K(N(ε)十八烷二酰基-γ-L-Glu-OEG-OEG)desB30人胰岛素、B29K(N(ε)十八烷二酰基-γ-L-Glu)A14E B25H desB30人胰岛素、B29K(N(ε)二十烷二酰基-γ-L-Glu)A14E B25H desB30人胰岛素、B29K(N(ε)十八烷二酰基-γ-L-Glu-OEG-OEG)A14E B25H desB30人胰岛素、B29K(N(ε)二十烷二酰基-γ-L-Glu-OEG-OEG)A14E B25H desB30人胰岛素、B29K(N(ε)二十烷二酰基-γ-L-Glu-OEG-OEG)A14EB16H B25H desB30人胰岛素、B29K(N(ε)十六烷二酰基-γ-L-Glu)A14E B16H B25H desB30人胰岛素、B29K(N(ε)二十烷二酰基-γ-L-Glu-OEG-OEG)A14E B16H B25H desB30人胰岛素、B29K(N(ε)十八烷二酰基)A14E B25H desB30人胰岛素、GLP-1、GLP-1类似物、酰化GLP-1类似物、二酰化GLP-1类似物、GLP-1激动剂、索马鲁肽、利拉鲁肽、艾塞那肽、艾塞那肽-4、利西拉来、他司鲁泰、阿必鲁肽、杜拉鲁肽、朗来纳肽、GLP-1(7-37)、GLP-1(7-36)NH2、GLP-1受体和胰高血糖素受体的双重激动剂、胃泌酸调节素、GLP-2、GLP-2类似物、GLP-2激动剂、替度鲁肽、elsiglutide、淀粉不溶素、淀粉不溶素类似物、普兰林肽、生长激素抑制素类似物、奥曲肽、兰瑞肽、帕瑞肽、戈舍瑞林、布舍瑞林、瘦素、瘦素类似物、美曲普汀、YY肽、YY肽类似物、格拉默、亮丙瑞林、去氨加压素、骨钙蛋白、骨钙蛋白类似物或衍生物、人生长激素、人生长激素类似物、糖肽抗生素、糖基化的环状或多环非核糖体肽抗生素、万古霉素、替考拉宁、替拉万星、博莱霉素、雷莫拉宁、decaplanin、硼替佐米、促皮质素、绒毛膜促性腺激素、促生育素、舍莫瑞林、黄体化激素释放激素、促生长激素、降血钙素、鲑鱼降血钙素、五肽促胃酸激素、催产素、奈西立肽、阿那白滞素、恩夫韦地、培维索孟、α链道酶、来匹卢定、阿尼芬净、依替巴肽、干扰素复合α-1、干扰素α-2a、干扰素α-2b、干扰素β-1a、干扰素β-1b、干扰素γ-1b、聚乙二醇干扰素α-2a、聚乙二醇干扰素α-2b、聚乙二醇干扰素β-1a、纤维蛋白溶酶、抗利尿激素、阿地白介素、α依伯汀、α达贝泊汀、β依泊汀、δ依泊汀、ω依泊汀、ζ依泊汀、非格司亭、白细胞介素-11、环孢霉素、胰高血糖素、尿激酶、紫霉素、促甲状腺激素释放激素、亮氨酸脑啡肽、甲硫氨酸脑啡肽、P物质、促肾上腺皮质激素、甲状旁腺素、甲状旁腺素片段、特立帕肽、PTH(1-31)、PTH(2-34)、甲状旁腺素相关蛋白质、abaloparatide、利那洛肽、卡非佐米、艾替班特、艾卡拉肽、西仑吉肽、前列腺素F2α受体调制剂、PDC31和它们的药学上可接受的盐。
34.根据权利要求25或31至33中任一项所述的用途或根据权利要求29至33中任一项所述的方法，其中，与药学上可接受的铜盐/复合物组合给予所述肽或蛋白质药物。
35.根据权利要求25至28或31至34中任一项所述的用途或根据权利要求29至34中任一项所述的方法，其中，所述铜盐/复合物是铜(I)盐/复合物或铜(II)盐/复合物。
36.根据权利要求35所述的用途或根据权利要求35所述的方法，其中，所述铜盐/复合物是选自硫酸铜、碳酸铜、铜(II)氨基酸复合物、铜(II)赖氨酸复合物、甘氨酸铜(II)、铜(II)EDTA复合物、铜(II)壳聚糖复合物、柠檬酸铜(II)、葡萄糖酸铜(II)、乳酸铜(II)、乳酸葡萄糖酸铜和乳清酸铜(II)的铜(II)盐/复合物。
37.根据权利要求35所述的用途或根据权利要求35所述的方法，其中，所述铜盐/复合物是选自氯化铜(I)和乙酸铜(I)的铜(I)盐/复合物。
38.根据权利要求25或31至33中任一项所述的用途或根据权利要求29至33中任一项所述的方法，其中，与药学上可接受的锌盐/复合物组合给予所述肽或蛋白质药物。
39.根据权利要求25、31至33或38中任一项所述的用途或根据权利要求29至33或38中任一项所述的方法，其中，所述锌盐/复合物是锌(II)盐/复合物。
40.根据权利要求39所述的用途或根据权利要求39所述的方法，其中，所述锌盐/复合物是选自硫酸锌、氯化锌、乙酸锌、氧化锌、抗坏血酸锌、辛酸锌、葡萄糖酸锌、硬脂酸锌、碳酸锌、乳清酸锌、锌氨基酸复合物、甘氨酸锌、精氨酸锌、吡啶甲酸锌、吡酮酸锌、肌肽锌、十一酸锌、十一烯酸锌、甲硫氨酸锌、乳酸锌和乳酸葡萄糖酸锌的锌(II)盐/复合物。
41.根据权利要求25至28或31至40中任一项所述的用途或根据权利要求29至40中任一项所述的方法，其中，所述还原剂选自抗坏血酸、还原的谷胱甘肽、半胱氨酸、N-乙酰半胱氨酸、组氨酸、甘氨酸、精氨酸、明胶、尿酸、还原糖、葡萄糖、甘油醛、半乳糖、果糖、核糖、木糖、山梨糖、乳糖、麦芽糖、纤维二糖、葡萄糖聚合物、淀粉、淀粉衍生物、葡萄糖浆、麦芽糖糊精、糊精、右旋糖、葡聚糖、纤维素、微晶纤维素、甘露醇、α-生育酚、维生素A、α-硫辛酸、二氢-α-硫辛酸、草酸、植酸、丹宁酸、没食子酸丙酯、丁基化羟基甲苯、丁基化羟基茴香醚、偏亚硫酸氢钠、聚维酮、交聚维酮、醛、甲醛、乙醛、糠醛、二醛、乙二醛、酚化合物、苯酚、多酚、水杨酸、水杨酸衍生物、铁(II)盐/复合物、二磷酸盐、二磷酸二钠、二磷酸三钠、二磷酸四钠、二磷酸四钾、二磷酸二钙、二磷酸二氢钙、磷酸盐、磷酸氢二钾、磷酸钙、磷酸氢钙、带巯基的化合物、巯基聚合物和它们的药学上可接受的盐。
42.根据权利要求41所述的用途或根据权利要求41所述的方法，其中，所述还原剂是选自葡萄糖酸铁(II)、乳清酸铁(II)、酒石酸铁(II)、富马酸铁(II)、硫酸铁(II)、乳酸铁(II)、乳酸葡萄糖酸铁(II)、乙酸铁(II)、碳酸铁(II)、柠檬酸铁(II)、氧化铁(II)、氢氧化铁(II)、抗坏血酸铁(II)、铁(II)氨基酸复合物和双甘氨酸亚铁的铁(II)盐/复合物。
43.根据权利要求25至28或31至42中任一项所述的用途或根据权利要求29至42中任一项所述的方法，其中，进一步口服给予吸收增强剂。
44.根据权利要求43所述的用途或根据权利要求43所述的方法，其中，所述吸收增强剂选自C8-20烷酰基肉碱、水杨酸、水杨酸衍生物、3-甲氧基水杨酸、5-甲氧基水杨酸、高香草酸、C8-20烷酸、柠檬酸、酒石酸、脂肪酸酰化氨基酸、C8-20烷酰基肌氨酸盐、烷基糖、C8-10烷基多糖、正辛基-β-D-吡喃葡萄糖苷、正十二烷基-β-D-麦芽糖苷、正十四烷基-β-D-麦芽糖苷、十三烷基-β-D-麦芽糖苷、蔗糖月桂酸盐、蔗糖豆蔻酸盐、蔗糖棕榈酸盐、蔗糖椰油酸盐、蔗糖单-十二酸盐、蔗糖单-十三酸盐、蔗糖单-十四酸盐、椰油基-葡糖苷、环糊精、α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精、甲基-β-环糊精、羟基丙基-β-环糊精、磺基丁基醚-β-环糊精、N-[8-(2-羟基苯甲酰基)氨基]辛酸、N-[8-(2-羟基苯甲酰基)氨基]辛酸钠、N-[8-(2-羟基苯甲酰基)氨基]辛酸钠衍生物、巯基聚合物、具有维生素B局部结构的粘膜粘着剂聚合物、钙螯合化合物、乙二胺四乙酸、乙二醇四乙酸、聚丙烯酸、克列莫佛EL、壳聚糖、N,N,N-三甲基壳聚糖、苯扎氯铵、贝他汀、氯化十六烷基吡啶鎓、溴化十六烷基三甲铵、C2-20烷醇、C8-20烯醇、C8-20烯酸、硫酸葡聚糖、二乙二醇单乙基醚、1-十二烷基氮杂环-庚-2-酮、辛酰己酰聚氧甘油酯、辛酸乙酯、单月桂酸甘油酯、溶血磷脂酰胆碱、薄荷醇、C8-20烷基胺、C8-20烯基胺、磷脂酰胆碱、泊洛沙姆、聚乙二醇单月桂酸酯、聚氧化乙烯、聚丙二醇单月桂酸酯、聚山梨酸酯、胆酸、脱氧胆酸盐、甘胆酸钠、甘氨脱氧胆酸钠、月桂基硫酸钠、癸基硫酸钠、辛基硫酸钠、月桂醇聚醚硫酸钠、N-月桂基肌氨酸盐、癸基三甲基溴化铵、苄基二甲基十二烷基氯化铵、十四烷基三甲基氯化铵、十二烷基氯化吡啶鎓、癸基二甲基铵基丙烷磺酸酯、十四烷基二甲基铵基丙烷磺酸酯、十六烷基二甲基铵基丙烷磺酸酯、ChemBetaine CAS、ChemBetaineOleyl、壬基苯氧基聚氧化乙烯、聚氧化乙烯单月桂酸山梨聚糖酯、聚氧化乙烯单棕榈酸山梨聚糖酯、单油酸山梨聚糖酯、Triton X-100、己酸、庚酸、月桂酸甲酯、十四烷酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、棕榈酸甲酯、癸二酸二乙酯、油酸钠、尿素、十二烷基胺、己内酰胺、甲基吡咯烷酮、辛基吡咯烷酮、甲基哌嗪、苯基哌嗪、Carbopol 934P、甘草次酸、菠萝酶、氧化蒎烯、柠檬烯、桉叶油素、辛基十二醇、葑酮、薄荷酮、三甲氧基丙烯甲基苯、细胞穿透肽、KLAKLAK、聚精氨酸、穿膜肽、HIV-1 Tat、聚乙二醇-15-羟基硬脂酸酯、Solutol HS 15、CriticalSorb、牛磺胆酸盐、牛磺脱氧胆酸盐、亚砜、癸基甲基亚砜、二甲亚砜、环戊基癸内酯、8-(N-2-羟基-5-氯-苯甲酰基)-氨基-辛酸、N-(10-[2-羟基苯甲酰基]氨基)癸酸、十二烷基-2-N,N-二甲基氨基丙酸盐、D-α-生育酚聚乙二醇-1000琥珀酸盐和它们的药学上可接受的盐。
45.根据权利要求44所述的用途或根据权利要求44所述的方法，其中，所述吸收增强剂是选自以下各项的脂肪酸酰化的氨基酸：月桂酰基丙氨酸钠、N-十二酰基-L-丙氨酸、月桂酰基天冬酰胺酸钠、N-十二酰基-L-天冬酰胺、月桂酰基天冬氨酸钠、N-十二酰基-L-天冬氨酸、月桂酰基半胱氨酸钠、N-十二酰基-L-半胱氨酸、月桂酰基谷氨酸钠、N-十二酰基-L-谷氨酸、月桂酰基谷氨酰胺酸钠、N-十二酰基-L-谷氨酰胺、月桂酰基甘氨酸钠、N-十二酰基-L-甘氨酸、月桂酰基组氨酸钠、N-十二酰基-L-组氨酸、月桂酰基异亮氨酸钠、N-十二酰基-L-异亮氨酸、月桂酰基亮氨酸钠、N-十二酰基-L-亮氨酸、月桂酰基甲硫氨酸钠、N-十二酰基-L-甲硫氨酸、月桂酰基苯丙氨酸钠、N-十二酰基-L-苯丙氨酸、月桂酰基脯氨酸钠、N-十二酰基-L-脯氨酸、月桂酰基丝氨酸钠、N-十二酰基-L-丝氨酸、月桂酰基苏氨酸钠、N-十二酰基-L-苏氨酸、月桂酰基色氨酸钠、N-十二酰基-L-色氨酸、月桂酰基酪氨酸钠、N-十二酰基-L-酪氨酸、月桂酰基缬氨酸钠、N-十二酰基-L-缬氨酸、月桂酰基肌氨酸钠、N-十二酰基-L-肌氨酸、癸酸丙氨酸钠、N-癸酰基-L-丙氨酸、癸酸天冬酰胺酸钠、N-癸酰基-L-天冬酰胺、癸酸天冬氨酸钠、N-癸酰基-L-天冬氨酸、癸酸半胱氨酸钠、N-癸酰基-L-半胱氨酸、癸酸谷氨酸钠、N-癸酰基-L-谷氨酸、癸酸谷氨酰胺酸钠、N-癸酰基-L-谷氨酰胺、癸酸甘氨酸钠、N-癸酰基-L-甘氨酸、癸酸组氨酸钠、N-癸酰基-L-组氨酸、癸酸异亮氨酸钠、N-癸酰基-L-异亮氨酸、癸酸亮氨酸钠、N-癸酰基-L-亮氨酸、癸酸甲硫氨酸钠、N-癸酰基-L-甲硫氨酸、癸酸苯丙氨酸钠、N-癸酰基-L-苯丙氨酸、癸酸脯氨酸钠、N-癸酰基-L-脯氨酸、癸酸丝氨酸钠、N-癸酰基-L-丝氨酸、癸酸苏氨酸钠、N-癸酰基-L-苏氨酸、癸酸色氨酸钠、N-癸酰基-L-色氨酸、癸酸酪氨酸钠、N-癸酰基-L-酪氨酸、癸酸缬氨酸钠、N-癸酰基-L-缬氨酸、癸酸肌氨酸钠、N-癸酰基-L-肌氨酸、油酰基肌氨酸钠、N-癸基亮氨酸钠、硬脂酰基谷氨酸钠、肉豆蔻酰基谷氨酸钠、月桂酰基谷氨酸钠、椰油酰基谷氨酸钠、椰油酰基甘氨酸钠、N-癸基亮氨酸钠、椰油酰基甘氨酸钠、椰油酰基谷氨酸钠、月桂酰基丙氨酸钠、N-十二酰基-L-丙氨酸、月桂酰基天冬酰胺酸钠、N-十二酰基-L-天冬酰胺、月桂酰基天冬氨酸钠、N-十二酰基-L-天冬氨酸、月桂酰基半胱氨酸钠、N-十二酰基-L-半胱氨酸、月桂酰基谷氨酸钠、N-十二酰基-L-谷氨酸、月桂酰基谷氨酰胺酸钠、N-十二酰基-L-谷氨酰胺、月桂酰基甘氨酸钠、N-十二酰基-L-甘氨酸、月桂酰基组氨酸钠、N-十二酰基-L-组氨酸、月桂酰基异亮氨酸钠、N-十二酰基-L-异亮氨酸、月桂酰基亮氨酸钠、N-十二酰基-L-亮氨酸、月桂酰基甲硫氨酸钠、N-十二酰基-L-甲硫氨酸、月桂酰基苯丙氨酸钠、N-十二酰基-L-苯丙氨酸、月桂酰基脯氨酸钠、N-十二酰基-L-脯氨酸、月桂酰基丝氨酸钠、N-十二酰基-L-丝氨酸、月桂酰基苏氨酸钠、N-十二酰基-L-苏氨酸、月桂酰基色氨酸钠、N-十二酰基-L-色氨酸、月桂酰基酪氨酸钠、N-十二酰基-L-酪氨酸、月桂酰基缬氨酸钠、N-十二酰基-L-缬氨酸、N-十二酰基-L-肌氨酸、癸酸丙氨酸钠、N-癸酰基-L-丙氨酸、癸酸天冬酰胺酸钠、N-癸酰基-L-天冬酰胺、癸酸天冬氨酸钠、N-癸酰基-L-天冬氨酸、癸酸半胱氨酸钠、N-癸酰基-L-半胱氨酸、癸酸谷氨酸钠、N-癸酰基-L-谷氨酸、癸酸谷氨酰胺酸钠、N-癸酰基-L-谷氨酰胺、癸酸甘氨酸钠、N-癸酰基-L-甘氨酸、癸酸组氨酸钠、N-癸酰基-L-组氨酸、癸酸异亮氨酸钠、N-癸酰基-L-异亮氨酸、癸酸亮氨酸钠、N-癸酰基-L-亮氨酸、癸酸甲硫氨酸钠、N-癸酰基-L-甲硫氨酸、癸酸苯丙氨酸钠、N-癸酰基-L-苯丙氨酸、癸酸脯氨酸钠、N-癸酰基-L-脯氨酸、癸酸丝氨酸钠、N-癸酰基-L-丝氨酸、癸酸苏氨酸钠、N-癸酰基-L-苏氨酸、癸酸色氨酸钠、N-癸酰基-L-色氨酸、癸酸酪氨酸钠、N-癸酰基-L-酪氨酸、癸酸缬氨酸钠、N-癸酰基-L-缬氨酸、癸酸肌氨酸钠、油酰基肌氨酸钠和它们的药学上可接受的盐。
46.根据权利要求43所述的用途或根据权利要求43所述的方法，其中，所述吸收增强剂是N-[8-(2-羟基苯甲酰基)氨基]辛酸钠。
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