KR20170061140A - 펩티드 또는 단백질 약물의 경구 전달을 위한 약제학적 제형 - Google Patents

펩티드 또는 단백질 약물의 경구 전달을 위한 약제학적 제형 Download PDF

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Abstract

본 발명은 유리하게 높은 생체이용율, 안전성, 및 비용-효율성을 가진 펩티드 또는 단백질 약물의 경구 전달을 위한 개선된 약제학적 제형, 용도 및 방법에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 의약으로 사용하기 위한 분자량이 약 50　kDa 이하인 펩티드 또는 단백질 약물을 제공하며, 여기에서 상기 펩티드 또는 단백질 약물은 약제학적으로 허용되는 구리 염/착물 및/또는 약제학적으로 허용되는 아연 염/착물, 및 약제학적으로 허용되는 환원제와 조합하여 경구 투여된다. 본 발명은 또한, 분자량이 약 50　kDa 이하인 펩티드 또는 단백질 약물; 약제학적으로 허용되는 구리 염/착물 및/또는 약제학적으로 허용되는 아연 염/착물; 및 약제학적으로 허용되는 환원제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.

Description

펩티드 또는 단백질 약물의 경구 전달을 위한 약제학적 제형 {PHARMACEUTICAL FORMULATIONS FOR THE ORAL DELIVERY OF PEPTIDE OR PROTEIN DRUGS}
본 발명은 유리하게 높은 생체이용율, 안전성, 및 비용-효율성을 가진 펩티드 또는 단백질 약물의 경구 전달을 위한 개선된 약제학적 제형, 용도, 및 방법에 관한 것이다. 특히 본 발명은, 의약으로 사용하기 위한 분자량이 약 50　kDa 이하인 펩티드 또는 단백질 약물을 제공하며, 여기에서 상기 펩티드 또는 단백질 약물은 약제학적으로 허용되는 구리 염/착물 및/또는 약제학적으로 허용되는 아연 염/착물, 및 약제학적으로 허용되는 환원제와 조합하여 경구 투여된다. 본 발명은 또한, 분자량이 약 50　kDa 이하인 펩티드 또는 단백질 약물; 약제학적으로 허용되는 구리 염/착물 및/또는 약제학적으로 허용되는 아연 염/착물; 및 약제학적으로 허용되는 환원제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
점점 더 많은 단백질 및 폴리펩티드가 치료제로서 이용가능해져 왔다. 그러나 이들 생물학적 제제의 최대 잠재력은 실현되지 않았으며, 이는 이들이 비경구 주사로 제한되기 때문이다. 이상적으로, 경구 투여 경로가 바람직할 것이다. 경구 투여는, 그의 단순성 및 환자를 위한 편리성으로 인해 가장 통상적이고 대중적인 약물 투여 방법이다. 그러나 위장관계는 이들 거대분자를 분해하며, 그들이 온전한 독립체로서 흡수되는 것을 방지한다. 위장관계 전체에 걸친 효소적 분해 및 상피 세포를 통한 불량한 투과성은 이들의 낮은 경구 생체이용율에 대한 주원인이다.
이러한 치료 단백질 및 폴리펩티드의 경구 생체이용율을 개선하기 위해, 흡수 촉진 기술의 사용, 또는 대두 트립신 저해제, 아프로티닌, 바우만 버크(bowman birk) 저해제, 바시트라신, 카모스타트 메실레이트, 및 아마스타틴과 같은 프로테아제 저해제의 사용을 포함하는 다수의 상이한 접근법이 제안되어 왔다(Renukuntla J et al., Int J Pharm. 2013, 447(1-2):75-93; US　2007/0087957　A1). 그러나 안전성 우려로 인해 이들 프로테아제 저해제 중 어느 것도 상업적인 폴리펩티드 약물 전달 응용에 첨가제로서 성공하지 못하였다. 공지의 경구 폴리펩티드 약물 전달 기술에 기재된 프로테아제 저해제 및 이들의 독성 및 잠재적 부작용은 하기에 요약되어 있다.
대두 트립신 저해제: 대두는 기침, 재채기, 콧물, 두드러기, 설사, 안면 팽윤, 호흡 곤란, 부은 혀(swollen tongue), 연하 장애, 혈압 강하, 과도 발한, 실신, 과민성 쇼크, 및 심지어 사망과 같은 즉시 반응을 유발하는 "8 대" 알러지원 중의 하나로 널리 받아들여지며; 대두 알러지를 앓는 사람들의 수는 1980년대 이후로 꾸준하게 증가해 왔다(Moroz LA et al., N Engl J Med. 1980, 302(20):1126-8; Foucard T et al., Allergy. 1999, 54(3):261-5; Ramesh S, Clin Rev Allergy Immunol. 2008, 34(2):217-30).
바우만 버크 저해제: 다른 대두 유래 프로테아제 저해제는 바우만 버크 저해제이다. 바우만 버크 저해제는 심지어 흡수 촉진 첨가제 없이 경구 생체이용율을 나타내므로 경구 섭취 후에 원치 않는 전신 프로테아제 저해를 발휘할 수 있을 것으로 공지되어 있다. 플라스민과 같은 세린 프로테아제의 전신 저해는 혈전증의 위험을 증가시킬 수 있을 것이다. 바우만 버크 저해제에 대한 항체의 형성에 대한 보고 또한 존재한다(Wan XS et al., Nutr Cancer. 2002, 43(2):167-73).
아프로티닌: 아프로티닌의 안전성에 대해서는 몇몇 우려가 있어 왔다. 최초 사용에서 과민증이 1:200의 비로 발생한다(Mahdy AM et al., Br J Anaesth. 2004, 93(6):842-58). 2006년에 보고된 심장 수술 환자에서 수행된 연구에서는 급성 신부전, 심근 경색, 및 심부전과 더불어 뇌졸중 및 뇌병증의 위험이 있음을 입증되었다(Mangano DT et al., N Engl J Med. 2006, 354(4):353-65). 또한, 아프로티닌을 아미노카프로산과 비교하는 연구에서는 사망률이 64% 만큼 증가했음이 확인되었다(Schneeweiss S et al., N Engl J Med. 2008, 358(8):771-83).
따라서 이들 프로테아제 저해제의 사용은 잠재적인 건강상의 위험을 제기하며, 바람직하게 피해야 한다. 추가의 단점은 높은 제조 비용, 불균질성, 및 규제 장벽이다. 추가로, 대부분의 단백질 기반의 저해제는 과도하게 다량으로 병용 투여되어야 하며, 이는 이들 화합물이 소화관 내에서의 효소적 분해에 민감하기 때문이다. 심지어 다량의 이들 저해제도 프로테아제 활성을 감소시키기에 적당하지 않을 수 있다(Renukuntla J et al., Int J Pharm. 2013, 447(1-2):75-93).
바시트라신(항생 활성을 나타냄), 카모스타트 메실레이트(췌장염의 치료에 효과적임), 또는 아마스타틴(항균 활성을 나타냄)과 같은 프로테아제 저해제의 사용 또한 제안되었으나, 이들은 모두 각자의 약리학적 효과를 나타낸다. 그러므로 이들 프로테아제 저해제를 경구 폴리펩티드 제형으로 장기 투여하는 것은 허용될 수 없을 것이다(Renukuntla J et al., Int J Pharm. 2013, 447(1-2):75-93; US　2007/0087957　A1).
경구 약물 전달 시스템으로 지금까지 사용된 프로테아제 저해제의 다른 단점은 소정의 장 프로테아제만 불활성화시키는 그들의 제한이다. 그러나 경구 경로를 통해 온전한 형태의 치료 폴리펩티드 약물을 효율적으로 전달하기 위해서는, 트립신, 키모트립신, 아미노펩티다제, 카복시펩티다제, 엘라스타제, 및 디펩티딜-4-펩티다제와 같은 장 세린 프로테아제 중 단 1개 또는 2개 초과, 및 또한 인슐린 분해 효소와 같은 다른 효소가 일시적으로 불활성화될 필요가 있다. 그렇지 않으면, 경구 생체이용율은 여전히 매우 낮을 것이다.
따라서, 치료 폴리펩티드 약물을 경구 경로를 통해 전달하기 위한 단순하고 매우 안전하며 더 효율적이고 덜 고가인 수단 및 방법에 대한 시급한 필요성이 여전히 존재한다.
아스코르베이트의 존재 하에 구리의 수용액이 혈중의 플라스민 및 다른 세린 프로테아제의 활성을 감소시킨다는 것이 추가로 기재되어 있다(Lind SE et al., Blood. 1993, 82(5):1522-31). 그러나 약제학적 조성물에서의 구리 및 아스코르베이트의 사용은, 펩티드 또는 단백질 약물의 경구 전달을 위한 것은 물론이고, 전혀 제안된 바 없다.
구강 점막을 통한 흡수를 위한 소정의 약제학적 제형은 제WO　2007/062494호에 기재되어 있으며, 특정 인슐린 제형은 제WO　2007/041481호에 추가로 제안되어 있다.
본 발명의 문맥에서, 작동 실시예(working example)(특히 실시예 6 및 도 1 참조)에 또한 나타낸 바와 같이, 약제학적으로 허용되는 환원제와 미량 원소 구리 또는 아연의 조합은, 임의로 구리 또는 아연의 존재 하에 가용성인 점막 흡수 촉진제와 추가로 조합되어, 상이한 펩티드 또는 단백질 약물의 의외로 높고 유리한 경구 생체이용율을 유발한다는 것이 확인되었다. 구리 또는 아연의 필요량은 이들 미량 원소의 권장 일일 섭취 수준보다 훨씬 아래이므로 안전한 것으로 간주될 수 있다. 또한, 환원제와 조합된 구리 또는 아연은 위장관계에서 세린 프로테아제에 저해 효과를 발휘하지만 전신 효과는 나타내지 않으며, 이는 상기 논의된 프로테아제 저해제에 비교하여 추가의 안전성 개선을 제공한다. 추가로, 구리 또는 아연과 더불어 아스코르베이트 또는 환원된 글루타티온과 같은 환원제는 펩티드 또는 단백질 약물의 경구 전달을 위해 이전에 제시된 상기 논의된 프로테아제 저해제보다 상당히 더 낮은 제조 비용으로 제공될 수 있다.
따라서 본 발명은, 유리하게 높은 생체이용율, 안전성, 및 비용-효율성을 가진 광범위한 상이한 펩티드 또는 단백질 약물의 경구 투여를 가능하게 하여, 펩티드 또는 단백질 약물의 경구 전달을 위한 개선된 약제학적 제형, 용도, 및 방법을 제공하는 문제를 해결한다.
따라서 제1 측면에서 본 발명은, 의약으로 사용하기 위한 분자량이 약 50　kDa 이하인 펩티드 또는 단백질 약물을 제공하며, 여기에서 상기 펩티드 또는 단백질 약물은 약제학적으로 허용되는 구리 염/착물 및/또는 약제학적으로 허용되는 아연 염/착물; 및 약제학적으로 허용되는 환원제와 조합하여 경구 투여된다.
이러한 제1 측면에 따라 본 발명은 또한, 요법에 사용하기 위한 분자량이 약 50　kDa 이하인 펩티드 또는 단백질 약물에 관한 것이며, 여기에서 상기 펩티드 또는 단백질 약물은 약제학적으로 허용되는 구리 염/착물 및/또는 약제학적으로 허용되는 아연 염/착물; 및 약제학적으로 허용되는 환원제와 조합하여 경구 투여된다. 본 발명은 또한, 질환/장애의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 분자량이 약 50　kDa 이하인 펩티드 또는 단백질 약물을 제공하며, 여기에서 상기 펩티드 또는 단백질 약물은 약제학적으로 허용되는 구리 염/착물 및/또는 약제학적으로 허용되는 아연 염/착물; 및 약제학적으로 허용되는 환원제와 조합하여 경구 투여된다. 추가로 본 발명은, 의약으로 사용하기 위한(또는 요법에 사용하기 위한, 또는 질환/장애의 치료 또는 예방에 사용하기 위한) 분자량이 약 50　kDa 이하인 펩티드 또는 단백질 약물에 관한 것이며, 여기에서 상기 펩티드 또는 단백질 약물은 약제학적으로 허용되는 구리 염/착물 및 약제학적으로 허용되는 환원제와 조합하여 경구 투여된다. 또한 본 발명은, 의약으로 사용하기 위한(또는 요법에 사용하기 위한, 또는 질환/장애의 치료 또는 예방에 사용하기 위한) 분자량이 약 50　kDa 이하인 펩티드 또는 단백질 약물 또한 제공하며, 여기에서 상기 펩티드 또는 단백질 약물은 약제학적으로 허용되는 아연 염/착물 및 약제학적으로 허용되는 환원제와 조합하여 경구 투여된다. 추가로 본 발명은, 약제학적으로 허용되는 구리 염/착물 및/또는 약제학적으로 허용되는 아연 염/착물; 및 약제학적으로 허용되는 환원제와 조합하여 경구 투여되는 의약의 제조에 있어서, 분자량이 약 50　kDa 이하인 펩티드 또는 단백질 약물의 용도에 관한 것이다. 또한 본 발명은, 약제학적으로 허용되는 구리 염/착물 및/또는 약제학적으로 허용되는 아연 염/착물; 및 약제학적으로 허용되는 환원제와 조합하여 경구 투여되는, 질환/장애의 치료 또는 예방을 위한 의약의 제조에 있어서, 분자량이 약 50　kDa 이하인 펩티드 또는 단백질 약물의 용도를 언급한다.
제2 측면에서 본 발명은, 의약으로 사용하기 위한(또는 요법에 사용하기 위한, 또는 질환/장애의 치료 또는 예방에 사용하기 위한) 약제학적으로 허용되는 구리 염/착물에 관한 것이며, 여기에서 상기 구리 염/착물은 약제학적으로 허용되는 환원제; 및 분자량이 약 50　kDa 이하인 펩티드 또는 단백질 약물과 조합하여 경구 투여된다.
이러한 제2 측면에 따라 본 발명은 또한, 약제학적으로 허용되는 환원제; 및 분자량이 약 50　kDa 이하인 펩티드 또는 단백질 약물과 조합하여 경구 투여되는 의약의 제조에 있어서, 약제학적으로 허용되는 구리 염/착물의 용도에 관한 것이다. 추가로 본 발명은, 약제학적으로 허용되는 환원제; 및 분자량이 약 50　kDa 이하인 펩티드 또는 단백질 약물과 조합하여 경구 투여되는, 질환/장애의 치료 또는 예방을 위한 의약의 제조에 있어서, 약제학적으로 허용되는 구리 염/착물의 용도에 관한 것이다.
제3 측면에서 본 발명은, 의약으로 사용하기 위한(또는 요법에 사용하기 위한, 또는 질환/장애의 치료 또는 예방에 사용하기 위한) 약제학적으로 허용되는 아연 염/착물을 제공하며, 여기에서 상기 아연 염/착물은 약제학적으로 허용되는 환원제; 및 분자량이 약 50　kDa 이하인 펩티드 또는 단백질 약물과 조합하여 경구 투여된다.
이러한 제3 측면에 따라 본 발명은 추가로, 약제학적으로 허용되는 환원제; 및 분자량이 약 50　kDa 이하인 펩티드 또는 단백질 약물과 조합하여 경구 투여되는 의약의 제조에 있어서, 약제학적으로 허용되는 아연 염/착물의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 또한, 약제학적으로 허용되는 환원제; 및 분자량이 약 50　kDa 이하인 펩티드 또는 단백질 약물과 조합하여 경구 투여되는, 질환/장애의 치료 또는 예방을 위한 의약의 제조에 있어서, 약제학적으로 허용되는 아연 염/착물의 용도에 관한 것이다.
제4 측면에서 본 발명은, 의약으로 사용하기 위한(또는 요법에 사용하기 위한, 또는 질환/장애의 치료 또는 예방에 사용하기 위한) 약제학적으로 허용되는 환원제를 제공하며, 여기에서 상기 환원제는 약제학적으로 허용되는 구리 염/착물 및/또는 약제학적으로 허용되는 아연 염/착물; 및 분자량이 약 50　kDa 이하인 펩티드 또는 단백질 약물과 조합하여 경구 투여된다.
이러한 제4 측면에 따라 본 발명은 또한, 의약으로 사용하기 위한(또는 요법에 사용하기 위한, 또는 질환/장애의 치료 또는 예방에 사용하기 위한) 약제학적으로 허용되는 환원제에 관한 것이며, 여기에서 상기 환원제는 약제학적으로 허용되는 구리 염/착물 및 분자량이 약 50　kDa 이하인 펩티드 또는 단백질 약물과 조합하여 경구 투여된다. 본 발명은 또한, 의약으로 사용하기 위한(또는 요법에 사용하기 위한, 또는 질환/장애의 치료 또는 예방에 사용하기 위한) 약제학적으로 허용되는 환원제를 제공하며, 여기에서 상기 환원제는 약제학적으로 허용되는 아연 염/착물 및 분자량이 약 50　kDa 이하인 펩티드 또는 단백질 약물과 조합하여 경구 투여된다. 또한 본 발명은, 약제학적으로 허용되는 구리 염/착물 및/또는 약제학적으로 허용되는 아연 염/착물; 및 분자량이 약 50　kDa 이하인 펩티드 또는 단백질 약물과 조합하여 경구 투여되는 의약의 제조에 있어서, 약제학적으로 허용되는 환원제의 용도를 언급한다. 추가로 본 발명은, 약제학적으로 허용되는 구리 염/착물 및/또는 약제학적으로 허용되는 아연 염/착물; 및 분자량이 약 50　kDa 이하인 펩티드 또는 단백질 약물과 조합하여 경구 투여되는, 질환/장애의 치료 또는 예방을 위한 의약의 제조에 있어서, 약제학적으로 허용되는 환원제의 용도에 관한 것이다.
제5 측면에서 본 발명은, 분자량이 약 50　kDa 이하인 펩티드 또는 단백질 약물; 약제학적으로 허용되는 구리 염/착물 및/또는 약제학적으로 허용되는 아연 염/착물; 및 약제학적으로 허용되는 환원제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
이러한 제5 측면에 따라 본 발명은 또한, 분자량이 약 50　kDa 이하인 펩티드 또는 단백질 약물; 약제학적으로 허용되는 구리 염/착물; 및 약제학적으로 허용되는 환원제를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 또한, 분자량이 약 50　kDa 이하인 펩티드 또는 단백질 약물; 약제학적으로 허용되는 아연 염/착물; 및 약제학적으로 허용되는 환원제를 포함하는 약제학적 조성물을 언급한다. 이러한 제5 측면의 약제학적 조성물은 바람직하게 경구 투여용 약제학적 조성물이다.
제6 측면에서 본 발명은, 분자량이 약 50　kDa 이하인 펩티드 또는 단백질 약물; 약제학적으로 허용되는 구리 염/착물 및/또는 약제학적으로 허용되는 아연 염/착물; 및 약제학적으로 허용되는 환원제를 포함하는 약제학적 투여형을 제공하며; 여기에서 펩티드 또는 단백질 약물은 약제학적 투여형 내에서 약제학적으로 허용되는 구리 염/착물 및 약제학적으로 허용되는 아연 염/착물로부터 물리적으로 분리된다. 이러한 제6 측면의 약제학적 투여형은 바람직하게 경구 투여용 약제학적 투여형이다.
제7 측면에서 본 발명은, 질환/장애의 치료 또는 예방 방법을 제공하며, 본 방법은 분자량이 약 50　kDa 이하인 펩티드 또는 단백질 약물, 약제학적으로 허용되는 구리 염/착물 및/또는 약제학적으로 허용되는 아연 염/착물, 및 약제학적으로 허용되는 환원제를, 이를 필요로 하는 대상에게 경구 투여하는 단계를 포함한다.
이러한 제7 측면에 따라 본 발명은 추가로, 분자량이 약 50　kDa 이하인 펩티드 또는 단백질 약물의 경구 전달 방법에 관한 것이며, 본 방법은 상기 펩티드 또는 단백질 약물을 약제학적으로 허용되는 구리 염/착물 및/또는 약제학적으로 허용되는 아연 염/착물, 및 약제학적으로 허용되는 환원제와 조합하여, 이를 필요로 하는 대상에게 경구 투여하는 단계를 포함한다. 본 발명은 또한, 분자량이 약 50　kDa 이하인 펩티드 또는 단백질 약물의 경구 전달 촉진 방법을 제공하며, 본 방법은 상기 펩티드 또는 단백질 약물을 약제학적으로 허용되는 구리 염/착물 및/또는 약제학적으로 허용되는 아연 염/착물, 및 약제학적으로 허용되는 환원제와 조합하여, 이를 필요로 하는 대상에게 경구 투여하는 단계를 포함한다. 추가로 본 발명은, 분자량이 약 50　kDa 이하인 펩티드 또는 단백질 약물의 투여 방법에 관한 것이며, 본 방법은 상기 펩티드 또는 단백질 약물을 약제학적으로 허용되는 구리 염/착물 및/또는 약제학적으로 허용되는 아연 염/착물, 및 약제학적으로 허용되는 환원제와 조합하여, 이를 필요로 하는 대상에게 경구 투여하는 단계를 포함한다.
하기 상세한 설명은 본 명세서에 상기 기재된 제1, 제2, 제3, 제4, 제5, 제6, 및 제7 측면 각각에 따른 모든 실시양태를 포함하는 본 발명의 모든 실시양태에 적용된다.
본 발명에 따라 투여하기 위한 펩티드 또는 단백질 약물은 분자량이 약 50　kDa 이하(예를 들어, 약 40 kDa 이하, 또는 약 30 kDa 이하, 또는 약 20 kDa 이하, 또는 약 10 kDa 이하, 또는 약 5 kDa 이하, 또는 약 2 kDa 이하, 또는 약 1 kDa 이하, 또는 약 500 Da 이하)이다. 펩티드 또는 단백질 약물은 최대 분자량이 약 40　kDa 이하, 더욱 바람직하게 약 30　kDa 이하, 더욱 더 바람직하게 약 20　kDa 이하, 더욱 더 바람직하게 약 10 kDa 이하인 것이 바람직하다. 펩티드 또는 단백질 약물은 최소 분자량이 약 300　Da 이상, 더욱 바람직하게 약 500　Da 이상, 더욱 더 바람직하게 약 800　Da 이상, 더욱 더 바람직하게 약 1 kDa 이상인 것이 추가로 바람직하다. 따라서, 펩티드 또는 단백질 약물은 분자량이 약 300　Da 내지 약 40　kDa, 더욱 바람직하게 약 500　Da 내지 약 30　kDa, 더욱 더 바람직하게 약 800　Da 내지 약 20　kDa, 더욱 더 바람직하게 약 1 kDa 내지 약 10 kDa인 것이 특히 바람직하다.
펩티드 또는 단백질 약물의 분자량은 본 명세서에서 달톤(Da)으로 표시되며, 이는 통일 원자 질량 단위(u)에 대한 대안적 명칭이다. 따라서 예를 들어, 500 Da의 분자량은 500 g/mol과 등가이다. 용어 "kDa"(킬로달톤)은 1000 Da를 지칭한다.
펩티드 또는 단백질 약물의 분자량은 당업계에 공지된 방법, 예를 들어, 질량 분석법(예를 들어, 전기분무 이온화 질량 분석법(ESI-MS; electrospray ionization mass spectrometry) 또는 매트릭스-보조 레이저 탈착/이온화 질량 분석법(MALDI-MS; matrix-assisted laser desorption/ionization mass spectrometry)), 겔 전기영동(예를 들어, 소듐 도데실 설페이트를 사용하는 폴리아크릴아미드 겔 전기영동(SDS-PAGE)), 유체역학적 방법(예를 들어, 겔 여과 크로마토그래피 또는 구배 침강), 또는 정적 광 산란(예를 들어, 다각도 광 산란(MALS; multi-angle light scattering))을 사용하여 결정할 수 있다. 질량 분석법을 사용하여 펩티드 또는 단백질 약물의 분자량을 결정하는 것이 바람직하다.
펩티드 또는 단백질 약물은 의약으로 사용하기에 적합한 임의의 펩티드 또는 단백질일 수 있다. 예를 들어, 펩티드 또는 단백질 약물은 선형 펩티드 또는 단백질 약물 또는 환형 펩티드 또는 단백질 약물일 수 있다. 그것은 또한 개질되거나 유도체화된 펩티드 또는 단백질 약물, 예컨대 PEG화 펩티드 또는 단백질 약물 또는 지방산 아실화 펩티드 또는 단백질 약물 또는 지방 이산 아실화 펩티드 또는 단백질 약물일 수 있다. 또한, 펩티드 또는 단백질 약물에는 히스티딘 잔기가 없고/없거나 시스테인 잔기가 없을 수 있다. 펩티드 또는 단백질 약물은, 특히 중성 pH에서(즉, 약 pH 7에서) 수용성인 것이 일반적으로 바람직하다. 펩티드 또는 단백질 약물이 적어도 하나의 세린 프로테아제 절단 부위를 가지는 것, 즉, 펩티드 또는 단백질 약물이 세린 프로테아제(특히 장 세린 프로테아제, 예컨대 트립신, 키모트립신, 아미노펩티다제, 카복시펩티다제, 엘라스타제, 및/또는 디펩티딜-4-펩티다제)에 의한 절단에 순응적이거나 취약한 하나 이상의 아미노산 잔기(들)를 포함하는 것이 추가로 바람직하다. 본 명세서에서 용어 "펩티드 또는 단백질 약물"은 "치료 펩티드 또는 단백질" 및 "치료 펩티드 또는 단백질 약물"과 동의어로 사용된다.
펩티드 또는 단백질 약물은 인슐린(바람직하게 인간 인슐린), 인슐린 유사체(예를 들어, 장기 작용 기저 인슐린 유사체 또는 프로테아제 안정화 장기 작용 기저 인슐린 유사체; 예시적인 인슐린 유사체는 인슐린 리스프로, 인슐린 PEG리스프로, 인슐린 유도체 "A14E, B25H, B29K(N(eps)옥타데칸디오일-gGlu-OEG-OEG), desB30 인간 인슐린"(예를 들어, 제US　2014/0056953　A1호 참조), 인슐린 아스파르트, 인슐린 글루리신, 인슐린 글라르긴, 인슐린 데테미르, NPH 인슐린, 인슐린 데글루덱, 및 원용에 의해 본 명세서에 포함된 제US　2014/0056953　A1호에 기재된 인슐린 유사체/유도체, 특히 제US　2014/0056953　A1호의 문단 [0225] 내지 [0332]에 기재된 각각의 인슐린 유사체/유도체를 제한 없이 포함함), GLP-1, GLP-1 유사체(예를 들어, 아실화 GLP-1 유사체 또는 디아실화 GLP-1 유사체) 또는 GLP-1 작용제("글루카곤-유사 펩티드-1 수용체 작용제" 또는 "GLP-1 수용체 작용제"라고도 지칭됨), 세마글루티드, 리라글루티드, 엑세나티드, 엑센딘-4, 릭시세나티드, 타스포글루티드, 알비글루티드, 둘라글루티드, 란글레나티드, GLP-1(7-37), GLP-1(7-36)NH2, GLP-1 수용체 및 글루카곤 수용체의 이중 작용제, 옥신토모둘린, GLP-2, GLP-2 작용제 또는 유사체(예를 들어, 테두글루티드 또는 엘시글루티드), 아밀린, 아밀린 유사체, 프람린티드, 소마토스타틴 유사체(예를 들어, 옥트레오티드, 란레오티드, 또는 파시레오티드), 고세렐린(예를 들어, 고세렐린 아세테이트), 부세렐린, 렙틴, 렙틴 유사체(예를 들어, 메트레렙틴), 펩티드 YY(PYY), PYY 유사체, 글라티라머(예를 들어, 글라티라머 아세테이트), 류프롤리드, 데스모프레신(예를 들어, 데스모프레신 아세테이트, 특히 데스모프레신 모노아세테이트 삼수화물), 오스테오칼신, 오스테오칼신 유사체 또는 유도체, 인간 성장 호르몬(hGH; human growth hormone), 인간 성장 호르몬 유사체, 글리코펩티드 항생제(예를 들어, 글리코실화 사이클릭 또는 폴리사이클릭 비리보솜 펩티드, 예컨대 반코마이신, 테이코플라닌, 텔라반신, 블레오마이신, 라모플라닌, 또는 데카플라닌), 보르테조밉, 코신트로핀, 융모막 고나도트로핀, 메노트로핀, 세르모렐린, 황체형성-호르몬-방출 호르몬(LHRH; luteinizing-hormone-releasing hormone; "고나도트로핀-방출 호르몬"이라고도 지칭됨), 소마트로핀, 칼시토닌(예를 들어, 연어-칼시토닌), 펜타가스트린, 옥시토신, 네세리티드, 아나킨라, 엔푸비르티드, 페그비소만트, 도르나제 알파, 레피루딘, 아니둘라펀진, 엡티피바티드, 인터페론 알파콘-1, 인터페론 알파-2a, 인터페론 알파-2b, 인터페론 베타-1a, 인터페론 베타-1b, 인터페론 감마-1b, 페그인터페론 알파-2a(즉, PEG화 인터페론 알파-2a), 페그인터페론 알파-2b(즉, PEG화 인터페론 알파-2b), 페그인터페론 베타-1a(즉, PEG화 인터페론 베타-1a), 피브리노리신, 바소프레신, 알데스류킨, 에포에틴 알파, 다베포에틴 알파, 에포에틴 베타, 에포에틴 델타, 에포에틴 오메가, 에포에틴 제타, 필그라스팀, 인터류킨-11, 사이클로스포린, 글루카곤, 유로키나제, 비오마이신, 티로트로핀-방출 호르몬(TRH; thyrotropin-releasing-hormone), 류신-엔케팔린, 메티오닌-엔케팔린, 물질 P(CAS no. 33507-63-0), 부신피질자극 호르몬(ACTH; adrenocorticotropic hormone), 부갑상선 호르몬(PTH; parathyroid hormone), 부갑상선 호르몬(PTH) 단편(예를 들어, 테리파라티드("PTH(1-34)"라고도 지칭됨), PTH(1-31), 또는 PTH(2-34)), 부갑상선 호르몬-관련 단백질(PTHrP; parathyroid hormone-related protein), 아발로파라티드, 리나클로티드, 카필조밉, 이카티반트, 에칼란티드, 실렌기티드, 프로스타글란딘 F2α 수용체 조절제(예를 들어, PDC31), 및 약제학적으로 허용되는 그의 염 중에서 바람직하게 선택된다. 치료하고자 하는 대상/환자가 인간인 경우, 그리고 펩티드 또는 단백질 약물이 사람의 내인성 펩티드 또는 단백질인 경우(즉, 인간에서 천연적으로 발생함; 예를 들어, 인슐린 또는 글루카곤), 상응하는 펩티드 또는 단백질(이는, 예를 들어, 재조합에 의해 발현되거나 화학적으로 합성될 수 있음)의 인간 동형을 사용하는 것이 추가로 바람직하다.
상기 언급된 바와 같이, 펩티드 또는 단백질 약물은 인슐린 유사체일 수 있다. 인슐린 유사체는 하기의 것들 중에서 바람직하게 선택된다:
B29K(N(ε)헥사데칸디오일-γ-L-Glu) A14E B25H desB30 인간 인슐린;
B29K(N(ε)옥타데칸디오일-γ-L-Glu-OEG-OEG) desB30 인간 인슐린;
B29K(N(ε)옥타데칸디오일-γ-L-Glu) A14E B25H desB30 인간 인슐린;
B29K(N(ε)에이코산디오일-γ-L-Glu) A14E B25H desB30 인간 인슐린;
B29K(N(ε)옥타데칸디오일-γ-L-Glu-OEG-OEG) A14E B25H desB30 인간 인슐린;
B29K(N(ε)에이코산디오일-γ-L-Glu-OEG-OEG) A14E B25H desB30 인간 인슐린;
B29K(N(ε)에이코산디오일-γ-L-Glu-OEG-OEG) A14E B16H B25H desB30 인간 인슐린;
B29K(N(ε)헥사데칸디오일-γ-L-Glu) A14E B16H B25H desB30 인간 인슐린;
B29K(N(ε)에이코산디오일-γ-L-Glu-OEG-OEG) A14E B16H B25H desB30 인간 인슐린; 및
B29K(N(ε)옥타데칸디오일) A14E B25H desB30 인간 인슐린.
이들 인슐린 유사체는, 예를 들어, 제US　2014/0056953　A1호에 기재되고 특성화되어 있다. 인슐린 유사체가 B29K(N(ε)옥타데칸디오일-γ-L-Glu-OEG-OEG) A14E B25H desB30 인간 인슐린인 것이 특히 바람직하다.
또한, 상기 기재된 바와 같이, 펩티드 또는 단백질 약물은 GLP-1 유사체일 수 있다. GLP-1 유사체는 특히 인간 글루카곤-유사 펩티드-1의 변이체, 바람직하게 GLP-1(7-37)의 변이체일 수 있다. GLP-1(7-37)의 아미노산 서열은 HAEGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIAWLVKGRG이다. 전술한 인간 글루카곤-유사 펩티드-1 또는 GLP-1(7-37)의 "변이체"는, 각각 인간 글루카곤-유사 펩티드-1 또는 GLP-1(7-37)으로부터 하나 이상의 아미노산이 상이한 화합물을 바람직하게 지칭하며, 여기에서 이러한 차이는 적어도 하나의 아미노산(예를 들어, 1 내지 10개의 아미노산)의 첨가, 치환, 또는 결실, 또는 이러한 첨가(들), 치환(들), 및/또는 결실(들)의 임의의 조합에 의해 유발된다. GLP-1 유사체는, 예를 들어, 상기 GLP-1(7-37)의 전체 길이에 걸쳐 GLP-1(7-37)에 대해 적어도 60%(바람직하게 적어도 65%, 더욱 바람직하게 적어도 70%, 더욱 더 바람직하게 적어도 80%, 가장 바람직하게 적어도 90%)의 서열 동일성을 나타낼 수 있다. GLP-1 유사체와 GLP-1(7-37) 사이의 서열 동일성의 결정 방법의 예로서, 2개의 펩티드 [Aib8]GLP-1(7-37) 및 GLP-1(7-37)을 정렬한다. [Aib8]GLP-1(7-37)은 위치 8에서 알라닌이 α-메틸알라닌(Aib, 즉, 2-아미노이소부티르산)에 의해 대체된다는 점에서 GLP-1(7-37)과 상이하다. GLP-1(7-37)에 대한 [Aib8]GLP-1(7-37)의 서열 동일성은 정렬된 동일한 잔기의 갯수에서 상이한 잔기의 갯수를 빼고 GLP-1(7-37) 내의 잔기의 총 갯수로 나눔으로써 제공된다. 따라서, 이 예에서 서열 동일성은 (31-1)/31이다. GLP-1 유사체(본 명세서에 기재된 특정 GLP-1 유사체 중 어느 하나를 포함함)의 C-말단 또한 아미드의 형태일 수 있다. 또한 GLP-1 유사체는, 예를 들어, GLP-1(7-37) 또는 GLP-1(7-36)아미드일 수 있다. GLP-1 유사체는 또한, 예를 들어, 엑센딘-4일 수 있으며, 그의 아미노산 서열은 HGEGTFITSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS이다. 추가로 GLP-1 유사체는 천연적으로 발생하는 GLP-1(특히 인간 GLP-1)의 개질된 형태일 수 있으며, 이는 그것이 펩티드에 공유적으로 부착된 하나의 치환체를 포함한다는 점에서 GLP-1 펩티드와 상이하다. 상기 치환체는 지방산(예를 들어, C16, C18, 또는 C20 지방산) 또는 지방 이산(예를 들어, C16, C18, 또는 C20 지방 이산)을 포함할 수 있다. 상기 치환체는 또한 하기 화학식의 기를 포함할 수 있다:
Figure pct00001
상기 식에서
n은 적어도 13(예를 들어, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 또는 19; 바람직하게 13 내지 17; 더욱 바람직하게 13, 15, 또는 17)이다. 상기 치환체는 또한 하나 이상의 8-아미노-3,6-디옥사옥타노산(OEG) 기, 예컨대 2개의 OEG 기를 포함할 수 있다. 특히, 상기 치환체는 [2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-카복시-4-(17-카복시헵타데카노일아미노)부티릴아미노]에톡시}에톡시)아세틸아미노]에톡시}에톡시)아세틸] 및 [2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-카복시-4-({트랜스-4-[(19-카복시노나데카노일아미노)메틸]사이클로헥산카보닐}아미노)부티릴아미노]에톡시}에톡시)아세틸아미노]에톡시}에톡시)아세틸] 중에서 선택될 수 있다. GLP-1 유사체는 또한 제WO　93/19175호, 제WO　96/29342호, 제WO　98/08871호, 제WO　99/43707호, 제WO　99/43706호, 제WO　99/43341호, 제WO　99/43708호, 제WO　2005/027978호, 제WO　2005/058954호, 제WO　2005/058958호, 제WO　2006/005667호, 제WO　2006/037810호, 제WO　2006/037811호, 제WO　2006/097537호, 제WO　2006/097538호, 제WO　2008/023050호, 제WO　2009/030738호, 제WO　2009/030771호, 및 제WO　2009/030774호에 개시된 GLP-1 작용제 중 하나 이상 중에서 선택될 수 있다.
본 발명에 따라 사용하기 위한 펩티드 또는 단백질 약물은 또한, 상기 언급된 특정 펩티드 또는 단백질 약물을 포함하는, 2개 이상의 상이한 펩티드 또는 단백질 약물의 혼합물일 수 있다. 예를 들어, 펩티드 또는 단백질 약물은 인간 인슐린 및 GLP-1 작용제(예를 들어, 리라글루티드, 세마글루티드, 엑세나티드, 릭시세나티드, 타스포글루티드, 알비글루티드, 또는 둘라글루티드)의 혼합물일 수 있다.
본 발명에 따라 사용하기 위한 약제학적으로 허용되는 "구리 염/착물"은 약제학적으로 허용되는 구리의 염 또는 약제학적으로 허용되는 구리의 착물(예를 들어, 킬레이트 착물)을 지칭한다. 또한, 본 발명에 따라 채용하기 위한 약제학적으로 허용되는 "아연 염/착물"은 약제학적으로 허용되는 아연의 염 또는 약제학적으로 허용되는 아연의 착물(예를 들어, 킬레이트 착물)을 지칭한다. 하기에서 구리 염/착물 또는 아연 염/착물을 지칭하는 경우에 표현 "약제학적으로 허용되는"이 생략되더라도, 본 발명에 따라 사용하기 위한 상응하는 염 또는 착물은 약제학적으로 허용된다는 것이 이해될 것이다.
구리 염/착물은 바람직하게 구리(I) 염/착물 또는 구리(II) 염/착물이다. 예시적인 구리(I) 염/착물은 구리(I) 클로라이드(CuCl) 및 구리(I) 아세테이트(CuCH3CO2)를 포함한다. 예시적인 구리(II) 염/착물은 구리 설페이트(CuSO4), 구리 카보네이트(CuCO3), 구리(II) 아미노산 착물(예를 들어, 구리(II) 리신 착물, 또는 구리(II) 글리시네이트), 구리(II) EDTA 착물, 구리(II) 키토산 착물, 구리(II) 시트레이트, 구리(II) 글루코네이트, 구리(II) 락테이트, 구리 락테이트 글루코네이트("EZ-구리"라고도 지칭됨), 및 구리(II) 오로테이트를 포함한다. 구리 염/착물은 더욱 바람직하게 구리(II) 염/착물이다. 구리(II) 염/착물의 사용은, 그것이 구리(I) 염/착물보다 더 양호한 수용해도 및 더 양호한 산화 상태 안정성을 제공하므로 유리하다. 더욱 더 바람직하게, 본 발명에 따라 사용하기 위한 구리 염/착물은 구리 설페이트(CuSO4), 구리 카보네이트(CuCO3), 구리(II) 아미노산 착물(바람직하게 Cu2 +　L-아미노산 착물), 구리(II) 리신 착물(바람직하게 Cu2 +　L-리신　착물), 구리(II) 시트레이트, 구리(II) 글루코네이트(바람직하게 구리(II) D-글루코네이트), 및 구리(II) 오로테이트 중에서 선택되는 구리(II) 염/착물이다.
아연 염/착물은 바람직하게 아연(II) 염/착물이다. 예시적인 아연(II) 염/착물은 아연 설페이트, 아연 클로라이드, 아연 아세테이트, 아연 옥사이드, 아연 아스코르베이트, 아연 카프릴레이트, 아연 글루코네이트, 아연 스테아레이트, 아연 카보네이트, 아연 오로테이트, 아연 아미노산 착물(바람직하게 아연 L-아미노산 착물), 아연 글리시네이트, 아연 아르기네이트, 아연 피콜리네이트, 아연 피돌레이트, 아연 카르노신, 아연 운데카노에이트, 아연 운데실레네이트(예를 들어, 아연 10-운데세노에이트), 아연 메티오닌, 아연 락테이트, 아연 락테이트 글루코네이트("EZ-아연"이라고도 지칭됨)를 포함한다. 아연 염/착물은 더욱 바람직하게 아연 설페이트, 아연 클로라이드, 아연 아세테이트, 아연 옥사이드, 아연 아스코르베이트, 아연 카프릴레이트, 아연 글루코네이트, 아연 스테아레이트, 아연 카보네이트, 아연 오로테이트, 및 아연 아미노산 착물(특히 아연 L-아미노산 착물) 중에서 선택된다.
실시예 6에도 입증된 바와 같이, 구리 염/착물 또는 아연 염/착물 중 어느 하나(또는 구리 염/착물 및 아연 염/착물 양자 모두)가 본 발명에 따라 채용될 수 있지만, 아연 염/착물의 사용보다 구리 염/착물의 사용이 상응하는 펩티드 또는 단백질 약물의 경구 생체이용율의 더 큰 개선을 제공하는 것으로 확인되었다. 따라서 구리 염/착물의 사용이 아연 염/착물의 사용에 비해 바람직하다. 동시에, 아연은 구리보다 심지어 더 높은 용량에서도 인간에게 안전하게 투여될 수 있으므로, 아연 염/착물의 사용이 유리하다.
본 발명에 따라 사용하기 위한 약제학적으로 허용되는 환원제는 특히 제한되지 않으며, 경구 투여에 허용되는 임의의 환원제일 수 있다. 약제학적으로 허용되는 환원제는 아스코르브산(바람직하게 아스코르베이트, 예를 들어, 소듐 아스코르베이트), 환원된 글루타티온(GSH), 시스테인, N-아세틸시스테인, 히스티딘, 글리신, 아르기닌, 젤라틴, 요산, 환원당(바람직하게 환원 모노사카라이드(reducing monosaccharide), 예를 들어, 글루코스, 글리세르알데히드, 갈락토스, 프럭토스, 리보오스, 자일로스, 또는 소르보스; 또는 환원 디사카라이드(reducing disaccharide), 예를 들어, 락토오스(예를 들어, 분무-건조 락토오스, α-락토오스, β-락토오스, 타블레토스(Tabletose)®, 다양한 등급의 파마토스(Pharmatose)®, 마이크로토스(Microtose)®, 또는 패스트-플록(Fast-FloC)®), 말토오스, 또는 셀로비오스; 또는 환원 폴리사카라이드(reducing polysaccharide), 예컨대 글루코스 중합체, 예를 들어, 전분, 전분 유도체(예를 들어, 글루코스 시럽, 말토덱스트린, 덱스트린, 덱스트로스, 또는 덱스트란), 또는 셀룰로스(예를 들어, 미세결정질 셀룰로스(MCC), 예컨대 아비셀(Avicel)®)), 만니톨, α-토코페롤, 비타민　A, α-리포산, 디하이드로-α-리포산(DHLA), 옥살산, 피트산, 탄닌, 프로필 갈레이트, 부틸화 하이드록시 톨루엔(BHT), 부틸화 하이드록시 아니솔(BHA), 소듐 메타비설파이트("소듐 피로설파이트"라고도 지칭됨, Na2S2O5), 포비돈(즉, 폴리비닐피롤리돈, PVP; "폴리비돈"이라고도 지칭됨; 예를 들어, 문헌[Washio I et al. Advanced Materials. 2006;18(13):1745-9] 참조; 포비돈 제제의 예는, 특히 콜리돈(Kollidon)® 30, 콜리돈® CL, 콜리돈® 90 F, 또는 콜리돈® VA 64를 포함함), 크로스포비돈, 알데히드(예를 들어, 알데히드(C1-5 알킬)-CHO, 예컨대 포름알데히드 또는 아세트알데히드, 또는 푸르푸르알데히드), 디알데히드(예를 들어, 글리옥살), 페놀계 화합물(즉, 적어도 하나의 하이드록시 기로 치환된 적어도 하나의 페닐 환을 포함하는 화합물; 예시적인 페놀계 화합물은, 특히 페놀, 폴리페놀, 살리실산, 또는 살리실산 유도체를 포함함; 예를 들어, 문헌[Iwasaki Y et al. Toxicol In Vitro. 2011;25(7):1320-7] 참조), 철(II) 염/착물(예를 들어, 철(II) 글루코네이트, 철(II) 오로테이트, 철(II) 타르트레이트, 철(II) 푸마레이트, 철(II) 설페이트, 철(II) 락테이트, 철(II) 락테이트 글루코네이트, 철(II) 아세테이트, 철(II) 카보네이트, 철(II) 시트레이트, 철(II) 옥사이드, 철(II) 하이드록사이드, 철(II) 아스코르베이트, 또는 철(II) 아미노산 착물(예를 들어, 20개의 표준 단백질 형성 α-아미노산 중 어느 하나의 철(II) 킬레이트; 바람직하게 페러스 비스-글리시네이트(ferrous bis-glycinate) 또는 페러스 비스-글리시네이트 하이드로클로라이드)), 디포스페이트(E　450), 디소듐디포스페이트, 트리소듐디포스페이트, 테트라소듐디포스페이트, 테트라포타슘디포스페이트, 디칼슘디포스페이트, 칼슘디하이드로겐디포스페이트, 포스페이트, 디포타슘 하이드로겐 포스페이트(예를 들어, 문헌[Zhang X et al. J Colloid Interface Sci. 2013;409:1-7] 참조), 칼슘 포스페이트(예를 들어, 칼슘 하이드로겐 포스페이트, 예컨대 엠콤프레스(Emcompress)®), 티올-보유 화합물, 티오머("티올화 중합체"라고도 지칭됨; 예를 들어, 잘 확립된 중합체, 예를 들어, 폴리아크릴산, 카복시메틸셀룰로스, 또는 키토산의 중합체 골격 상에 설프하이드릴 보유 리간드를 고정함으로써 합성할 수 있음; 예시적인 티오머는 원용에 의해 본 명세서에 포함된 문헌[Laffleur F et al., Future Med Chem. 2012, 4(17):2205-16 (doi: 10.4155/fmc.12.165)]에 기재된 티오머를 포함함), 및 전술한 약제 중 임의의 것의 약제학적으로 허용되는 염 중에서 선택되는 것이 바람직하다. 상기 언급된 약제의 유사체 및 유도체 또한 사용할 수 있다. 상기 기재된 환원제 중 임의 것을 포함하는 2개 이상의 환원제의 혼합물(예를 들어, 아스코르베이트 및 환원된 글루타티온) 또한 사용할 수 있다. 금속, 환원제, 및 유기 화합물이 참여하는 산화환원 반응이, 예를 들어, 문헌[Sheldon R, Metal-catalyzed oxidations of organic compounds: mechanistic principles and synthetic methodology including biochemical processes, Elsevier, 2012]에 기재되어 있다.
상기 기재된 바와 같이, 철(II) 염/착물은 바람직한 약제학적으로 허용되는 환원제이다. 특히 바람직한 예는 철(II) 글루코네이트, 철(II) 오로테이트, 철(II) 타르트레이트, 철(II) 푸마레이트, 철(II) 설페이트, 철(II) 락테이트, 철(II) 락테이트 글루코네이트("EZ-페러스"라고도 지칭됨), 철(II) 아세테이트, 철(II) 카보네이트, 철(II) 시트레이트, 철(II) 옥사이드, 철(II) 하이드록사이드, 철(II) 아스코르베이트, 또는 철(II) 아미노산 착물(예를 들어, 20개의 표준 단백질 형성 α-아미노산 중 어느 하나의 철(II) 킬레이트; 특히 페러스 비스-글리시네이트 또는 페러스 비스-글리시네이트 하이드로클로라이드)을 포함한다.
또한 상기 기재된 바와 같이, 추가의 바람직한 약제학적으로 허용되는 환원제는 환원당이다. 환원당은 환원 모노사카라이드(예를 들어, 글루코스, 갈락토스, 프럭토스, 리보오스, 자일로스, 소르보스, 및/또는 글리세르알데히드), 환원 디사카라이드(예를 들어, 락토오스(예를 들어, 분무-건조 락토오스, α-락토오스, β-락토오스, 타블레토스®, 다양한 등급의 파마토스®, 마이크로토스®, 또는 패스트-플록®), 말토오스, 또는 셀로비오스), 또는 환원 폴리사카라이드(예를 들어, 글루코스 중합체, 예를 들어, 전분 및 전분 유도체, 예컨대 글루코스 시럽, 말토덱스트린 또는 덱스트린, 덱스트로스, 또는 덱스트란) 중에서 선택될 수 있다. 전분 당은 덱스트로스 당량(DE; dextrose equivalent)이라고 통상적으로 표현되는 상이한 양의 환원당을 가질 수 있다. 약제학적으로 허용되는 환원제는 또한 경구 섭취 후에 생체내에서 활성화될 수 있다. 상응하는 예는 전분 또는 개질된 전분(예를 들어, 감자 전분, 옥수수 전분, 또는 쌀 전분을 포함함)이며, 이는 아밀라제에 의해 분해되거나 부분적으로 분해되어 증가하는 양의 환원 구성요소를 방출한다. 전분은 아밀라제에 의해 디사카라이드 및 트리사카라이드로 가수분해될 것이며, 이는 다른 효소에 의해 글루코스로 전환된다. 환원당은 펠링(Fehling) A 및 B 용액과의 화학 반응에 의해 특성화될 수 있다. 펠링 A는 구리(II) 설페이트의 청색 수용액인 반면에, 펠링 B는 포타슘 소듐 타르트레이트 및 강 알칼리(통상적으로 소듐 하이드록사이드)의 무색 투명한 수용액이다. 환원제는 또한 다양한 양의 셀룰로스-환원 말단을 가진 셀룰로스 중합체(예를 들어, 다양한 등급의 아비셀®, 엘세마(Elcema)®, 비바셀(Vivacel)®, 밍 타이(Ming Tai)®, 또는 솔카-플록(Solka-Floc)®) 중에서 선택될 수 있다. 예를 들어, 미세결정질 셀룰로스(MCC)의, 셀룰로스 상의 총 환원 말단의 정량 방법은, 문헌[Kongruang S et al. Appl Biochem Biotechnol. 2004;113-116:213-31]에 기재되어 있다. 고체 경구 투여형에서 만니톨 중의 환원당 불순물이 산화환원-반응을 유발했으며,　그의 정도는 제형 내에 부형제로 사용된 만니톨의 양에 의해 영향을 받았음이 추가로 보고되어 있다(Duubost DC et al. Pharm Res. 1996;13(12):1811-4).
또한, 시스테인, 히스티딘, 글리신, 또는 아르기닌과 같은 아미노산이 약제학적으로 허용되는 환원제로 사용될 수 있지만, 젤라틴과 같은 단백질 및 펩티드 혼합물(예를 들어, 문헌[Sae-leaw T et al. J Food Sci Technol. 2015:1-12]; 문헌[Gimenez B et al. Food Chemistry. 2009;114(3):976-83] 참조) 또한 사용될 수 있다. 젤라틴은 비-필수 아미노산 글리신의 함유량이 유난히 높다. 젤라틴은 경구 섭취 후에 위장관계 내에서 가수분해될 것이다. 젤라틴은 소, 돼지, 닭, 및 어류로부터와 같이 상이한 공급원의 것들 및 그의 혼합물일 수 있다. 특히, 약제학적으로 허용되는 환원제는 약제학적 등급의 젤라틴일 수 있다. 약제학적 등급의 젤라틴은, 예를 들어, 연질 또는 경질 캡슐과 같은 젤라틴 캡슐의 형태일 수 있다.
상기 기재된 바와 같이, 예를 들어, 포름알데히드, 아세트알데히드, 푸르푸르알데히드, 또는 다른 알데히드와 같은 알데히드 또한 약제학적으로 허용되는 환원제로 사용될 수 있다. 미세결정질 셀룰로스(MCC), 전분, 사전-젤라틴화 전분, 크로스포비돈, 하이드록시프로필 셀룰로스, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리소르베이트, 및 락토오스에서 반응성 양의 알데히드는 통상적이다. 폴리에틸렌 글리콜(PEG) 200, 400, 및 600은 포름알데히드(65.2-107.0 ppm) 및 아세트알데히드(2.7-12.5 ppm)의 유의적으로 높은 수준을 나타낸다. 오파드라이(Opadry) II 화이트와 같은 코팅 재료에 사용되는 폴리에틸렌 글리콜(PEG)은 포름알데히드의 생성을 유발한다(Wang G et al. Pharm Dev Technol. 2008;13(5):393-9). 헤드스페이스 기체 크로마토그래피는 약제학적 부형제 중의 미량의 환원 알데히드를 결정하기 위해 가장 통상적으로 사용되는 방법이다(Li Z et al. J Chromatogr A. 2006;1104(1-2):1-10). 본 발명에 따라 사용될 수 있는 환원 알데히드는, 예를 들어, 문헌[Nassar MN et al. Pharm Dev Technol. 2004;9(2):189-95]; 및 문헌[Wu Y et al. AAPS PharmSciTech. 2011;12(4):1248-63]에 추가로 기재되어 있다. 또한, 상기 언급된 바와 같이, 약제학적으로 허용되는 디알데히드, 예컨대 글리옥살 또한 약제학적으로 허용되는 환원제로 사용될 수 있다. 글리옥살은 하이드록시에틸셀룰로스 및 하이드록시프로필메틸셀룰로스(HPMC) 중에 확인될 수 있다.
본 명세서에 기재된 제1 내지 제7 측면 각각에서, 펩티드 또는 단백질 약물, 구리 염/착물 및/또는 아연 염/착물, 및 약제학적으로 허용되는 환원제를 흡수 촉진제(본 명세서에서 "위장관 흡수 촉진제"라고도 지칭됨)와 조합하여 경구 투여하는 것이 특히 바람직하다. 흡수 촉진제의 투여는 위장관계 내에서 펩티드 또는 단백질 약물의 점막 흡수를 개선하거나 용이하게 하며, 펩티드 또는 단백질 약물이 대형 분자, 예를 들어, 분자량이 약 1 kDa 이상인 펩티드 또는 단백질 약물인 경우에 특히 유리하다.
흡수 촉진제는 사용되는 구리 염/착물 및/또는 아연 염/착물과 상용성이도록 바람직하게 선택되며, 이는, 예를 들어, 실시예 1에 기재된 바와 같이 용이하게 시험할 수 있다. 특히, 사용되는 구리 염/착물 및/또는 아연 염/착물의 존재 하에 약 7의 pH에서 흡수 촉진제가 수성 매질에 가용성인 것이 바람직하다. 수성 매질 중의 특정 구리 염/착물 및 특정 흡수 촉진제의 소정의 조합(실시예 1 참조)의 경우에 관찰되는 바와 같은 침전 또는 응집의 발생은 바람직하지 않으나, 본 발명에 따른 상응하는 제형의 사용을 배제하지는 않는다.
흡수 촉진제는, 예를 들어, 쯔비터-이온성 흡수 촉진제, 양이온성 흡수 촉진제, 음이온성 흡수 촉진제(예를 들어, 하나 이상의 설폰산 기(-SO3H)를 포함하는 음이온성 흡수 촉진제), 또는 비-이온성 흡수 촉진제, 특히 쯔비터-이온성 흡수 촉진제 또는 비-이온성 흡수 촉진제일 수 있다. 흡수 촉진제는 C8-20 알카노일 카르니틴(바람직하게 라우로일 카르니틴, 미리스토일 카르니틴, 또는 팔미토일 카르니틴; 예를 들어, 라우로일 카르니틴 클로라이드, 미리스토일 카르니틴 클로라이드, 또는 팔미토일 카르니틴 클로라이드), 살리실산(바람직하게 살리실레이트, 예를 들어, 소듐 살리실레이트), 살리실산 유도체(예를 들어, 3-메톡시살리실산, 5-메톡시살리실산, 또는 호모바닐산, C8-20 알카노산(바람직하게 C8-20 알카노에이트, 더욱 바람직하게 카프레이트, 카프릴레이트, 미리스테이트, 팔미테이트, 또는 스테아레이트, 예를 들어, 소듐 카프레이트, 소듐 카프릴레이트, 소듐 미리스테이트, 소듐 팔미테이트, 또는 소듐 스테아레이트), 시트르산(바람직하게 시트레이트, 예를 들어, 소듐 시트레이트), 타르타르산(바람직하게 타르트레이트), 지방산 아실화 아미노산(소듐 라우로일 알라니네이트, N-도데카노일-L-알라닌, 소듐 라우로일 아스파라기네이트, N-도데카노일-L-아스파라긴, 소듐 라우로일 아스파르트산, N-도데카노일-L-아스파르트산, 소듐 라우로일 시스테이네이트, N-도데카노일-L-시스테인, 소듐 라우로일 글루탐산, N-도데카노일-L-글루탐산, 소듐 라우로일 글루타미네이트, N-도데카노일-L-글루타민, 소듐 라우로일 글리시네이트, N-도데카노일-L-글리신, 소듐 라우로일 히스티디네이트, N-도데카노일-L-히스티딘, 소듐 라우로일 이소류시네이트, N-도데카노일-L-이소류신, 소듐 라우로일 류시네이트, N-도데카노일-L-류신, 소듐 라우로일 메티오니네이트, N-도데카노일-L-메티오닌, 소듐 라우로일 페닐알라니네이트, N-도데카노일-L-페닐알라닌, 소듐 라우로일 프롤리네이트, N-도데카노일-L-프롤린, 소듐 라우로일 세리네이트, N-도데카노일-L-세린, 소듐 라우로일 트레오니네이트, N-도데카노일-L-트레오닌, 소듐 라우로일 트립토파네이트, N-도데카노일-L-트립토판, 소듐 라우로일 티로시네이트, N-도데카노일-L-티로신, 소듐 라우로일 발리네이트, N-도데카노일-L-발린, 소듐 라우로일 사르코시네이트, N-도데카노일-L-사르코신, 소듐 카프릭 알라니네이트, N-데카노일-L-알라닌, 소듐 카프릭 아스파라기네이트, N-데카노일-L-아스파라긴, 소듐 카프릭 아스파르트산, N-데카노일-L-아스파르트산, 소듐 카프릭 시스테이네이트, N-데카노일-L-시스테인, 소듐 카프릭 글루탐산, N-데카노일-L-글루탐산, 소듐 카프릭 글루타미네이트, N-데카노일-L-글루타민, 소듐 카프릭 글리시네이트, N-데카노일-L-글리신, 소듐 카프릭 히스티디네이트, N-데카노일-L-히스티딘, 소듐 카프릭 이소류시네이트, N-데카노일-L-이소류신, 소듐 카프릭 류시네이트, N-데카노일-L-류신, 소듐 카프릭 메티오니네이트, N-데카노일-L-메티오닌, 소듐 카프릭 페닐알라니네이트, N-데카노일-L-페닐알라닌, 소듐 카프릭 프롤리네이트, N-데카노일-L-프롤린, 소듐 카프릭 세리네이트, N-데카노일-L-세린, 소듐 카프릭 트레오니네이트, N-데카노일-L-트레오닌, 소듐 카프릭 트립토파네이트, N-데카노일-L-트립토판, 소듐 카프릭 티로시네이트, N-데카노일-L-티로신, 소듐 카프릭 발리네이트, N-데카노일-L-발린, 소듐 카프릭 사르코시네이트, N-데카노일-L-사르코신, 소듐 올레오일 사르코시네이트, 소듐 N-데실류신, 소듐 스테아로일 글루타메이트(예를 들어, 아미소프트(Amisoft) HS-11 P), 소듐 미리스토일 글루타메이트(예를 들어, 아미소프트 MS-11), 소듐 라우로일 글루타메이트(예를 들어, 아미소프트 LS-11), 소듐 코코일 글루타메이트(예를 들어, 아미소프트 CS-11), 소듐 코코일 글리시네이트(예를 들어, 아밀라이트(Amilite) GCS-11), 소듐 N-데실 류신, 소듐 코코일 글리신, 소듐 코코일 글루타메이트, 소듐 라우로일 알라니네이트, N-도데카노일-L-알라닌, 소듐 라우로일 아스파라기네이트, N-도데카노일-L-아스파라긴, 소듐 라우로일 아스파르트산, N-도데카노일-L-아스파르트산, 소듐 라우로일 시스테이네이트, N-도데카노일-L-시스테인, 소듐 라우로일 글루탐산, N-도데카노일-L-글루탐산, 소듐 라우로일 글루타미네이트, N-도데카노일-L-글루타민, 소듐 라우로일 글리시네이트, N-도데카노일-L-글리신, 소듐 라우로일 히스티디네이트, N-도데카노일-L-히스티딘, 소듐 라우로일 이소류시네이트, N-도데카노일-L-이소류신, 소듐 라우로일 류시네이트, N-도데카노일-L-류신, 소듐 라우로일 메티오니네이트, N-도데카노일-L-메티오닌, 소듐 라우로일 페닐알라니네이트, N-도데카노일-L-페닐알라닌, 소듐 라우로일 프롤리네이트, N-도데카노일-L-프롤린, 소듐 라우로일 세리네이트, N-도데카노일-L-세린, 소듐 라우로일 트레오니네이트, N-도데카노일-L-트레오닌, 소듐 라우로일 트립토파네이트, N-도데카노일-L-트립토판, 소듐 라우로일 티로시네이트, N-도데카노일-L-티로신, 소듐 라우로일 발리네이트, N-도데카노일-L-발린, N-도데카노일-L-사르코신, 소듐 카프릭 알라니네이트, N-데카노일-L-알라닌, 소듐 카프릭 아스파라기네이트, N-데카노일-L-아스파라긴, 소듐 카프릭 아스파르트산, N-데카노일-L-아스파르트산, 소듐 카프릭 시스테이네이트, N-데카노일-L-시스테인, 소듐 카프릭 글루탐산, N-데카노일-L-글루탐산, 소듐 카프릭 글루타미네이트, N-데카노일-L-글루타민, 소듐 카프릭 글리시네이트, N-데카노일-L-글리신, 소듐 카프릭 히스티디네이트, N-데카노일-L-히스티딘, 소듐 카프릭 이소류시네이트, N-데카노일-L-이소류신, 소듐 카프릭 류시네이트, N-데카노일-L-류신, 소듐 카프릭 메티오니네이트, N-데카노일-L-메티오닌, 소듐 카프릭 페닐알라니네이트, N-데카노일-L-페닐알라닌, 소듐 카프릭 프롤리네이트, N-데카노일-L-프롤린, 소듐 카프릭 세리네이트, N-데카노일-L-세린, 소듐 카프릭 트레오니네이트, N-데카노일-L-트레오닌, 소듐 카프릭 트립토파네이트, N-데카노일-L-트립토판, 소듐 카프릭 티로시네이트, N-데카노일-L-티로신, 소듐 카프릭 발리네이트, N-데카노일-L-발린, 소듐 카프릭 사르코시네이트, 소듐 올레오일 사르코시네이트, 및 전술한 화합물 중 임의의 것의 약제학적으로 허용되는 염; 또는, 예를 들어, C8-20 알카노일 사르코시네이트(예를 들어, 라우로일 사르코시네이트, 예컨대 소듐 라우로일 사르코시네이트) 또는 C8-20 알카노산으로 아실화된 20개의 표준 단백질 형성 α-아미노산 중의 하나를 포함하나 이로 제한되지 않는, 예를 들어, 원용에 의해 본 명세서에 포함된 제US　2014/0056953　A1호에 기재된 임의의 지방산 아실화 아미노산), 알킬사카라이드(예를 들어, C1-20 알킬사카라이드, 예를 들어, 멀티트로프(Multitrope)™ 1620-LQ-(MV)와 같은 C8-10 알킬폴리사카라이드; 또는, 예를 들어, n-옥틸-베타-D-글루코피라노사이드, n-도데실-베타-D-말토사이드, n-테트라데실-베타-D-말토사이드, 트리데실-베타-D-말토사이드, 수크로스 라우레이트, 수크로스 미리스테이트, 수크로스 팔미테이트, 수크로스 코코에이트, 수크로스 모노-도데카노에이트, 수크로스 모노-트리데카노에이트, 수크로스 모노-테트라데카노에이트, 코코-글루코사이드, 또는 원용에 의해 본 명세서에 포함된 제US　5,661,130호 또는 제WO　2012/112319호에 기재된 임의의 알킬사카라이드), 사이클로덱스트린(예를 들어, α-사이클로덱스트린, β-사이클로덱스트린, γ-사이클로덱스트린, 메틸-β-사이클로덱스트린, 하이드록시프로필 β-사이클로덱스트린, 또는 설포부틸에테르 β-사이클로덱스트린), N-[8-(2-하이드록시벤조일)아미노]카프릴산(바람직하게 N-[8-(2-하이드록시벤조일)아미노]카프릴레이트, 더욱 바람직하게 소듐 N-[8-(2-하이드록시벤조일)아미노]카프릴레이트, "SNAC"라고도 지칭됨), N-[8-(2-하이드록시벤조일)아미노]카프릴레이트 유도체(바람직하게 소듐 N-[8-(2-하이드록시벤조일)아미노]카프릴레이트 유도체), 티오머(티올화 중합체라고도 지칭됨; 예를 들어, 잘 확립된 중합체, 예를 들어, 폴리아크릴산, 카복시메틸셀룰로스, 또는 키토산의 중합체 골격 상에 설프하이드릴 보유 리간드를 고정함으로써 합성할 수 있음; 예시적인 티오머는 원용에 의해 본 명세서에 포함된 문헌[Laffleur F et al., Future Med Chem. 2012, 4(17):2205-16 (doi: 10.4155/fmc.12.165)]에 기재된 티오머를 포함함), 비타민 B 부분 구조를 가진 점막부착성(mucoadhesive) 중합체(예를 들어, 원용에 의해 본 명세서에 포함된 제US　8,980,238　B2호에 기재된 임의의 점막부착성 중합체; 특히, 제US　8,980,238　B2호의 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 임의의 중합체 화합물을 포함함), 칼슘 킬레이트 화합물(예를 들어, 에틸렌디아민테트라아세트산(EDTA), 에틸렌 글리콜 테트라아세트산(EGTA), 소듐 시트레이트, 또는 폴리아크릴산), 크레모포어 EL("콜리포어(Kolliphor) EL"이라고도 지칭됨; CAS no. 61791-12-6), 키토산, N,N,N-트리메틸 키토산, 벤즈알코늄 클로라이드, 베스타틴, 세틸피리디늄 클로라이드, 세틸트리메틸암모늄 브로마이드, C2-20 알칸올(예를 들어, 에탄올, 데칸올, 라우릴 알코올, 미리스틸 알코올, 또는 팔미틸 알코올), C8-20 알켄올(예를 들어, 올레일 알코올), C8-20 알케노산(예를 들어, 올레산), 덱스트란 설페이트, 디에틸렌글리콜 모노에틸 에테르(트랜스큐톨), 1-도데실아자사이클로-헵탄-2-온(아존(Azone)®), 카프릴로카프로일 폴리옥시글리세라이드(예를 들어, 카프릴로카프로일 폴리옥실-8 글리세라이드; 예를 들어, 라브라솔(Labrasol)® 또는 아코논(ACCONON)® MC8-2로서 입수가능함), 에틸 카프릴레이트, 글리세릴 모노라우레이트, 리소포스파티딜콜린, 멘톨, C8-20 알킬아민, C8-20 알케닐아민(예를 들어, 올레일아민), 포스파티딜콜린, 폴록사머, 폴리에틸렌 글리콜 모노라우레이트, 폴리옥시에틸렌, 폴리프로필렌 글리콜 모노라우레이트, 폴리소르베이트(예를 들어, 폴리소르베이트 80), 콜산(바람직하게 콜레이트, 예를 들어, 소듐 콜레이트), 데옥시콜레이트(예를 들어, 소듐 데옥시콜레이트), 소듐 글리코콜레이트, 소듐 글리코데옥시콜레이트, 소듐 라우릴 설페이트(SDS), 소듐 데실 설페이트, 소듐 옥틸 설페이트, 소듐 라우레스 설페이트, N-라우릴 사르코시네이트, 데실트리메틸 암모늄 브로마이드, 벤질디메틸 도데실 암모늄 클로라이드, 미리스틸트리메틸 암모늄 클로라이드, 도데실 피리디늄 클로라이드, 데실디메틸 암모니오 프로판 설포네이트, 미리스틸디메틸 암모니오 프로판 설포네이트, 팔미틸디메틸 암모니오 프로판 설포네이트, 켐베타인(ChemBetaine) CAS, 켐베타인 올레일, 노닐페녹시폴리옥시에틸렌, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노라우레이트, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노팔미테이트, 소르비탄 모노올레에이트, 트리톤(Triton) X-100, 헥사노산, 헵타노산, 메틸 라우레이트, 이소프로필 미리스테이트, 이소프로필 팔미테이트, 메틸 팔미테이트, 디에틸 세바케이트, 소듐 올레에이트, 우레아, 라우릴 아민, 카프로락탐, 메틸 피롤리돈, 옥틸 피롤리돈, 메틸 피페라진, 페닐 피페라진, 카보폴(Carbopol) 934P, 글리시레틴산, 브로멜라인, 피넨 옥사이드, 리모넨, 시네올, 옥틸 도데칸올, 펜촌, 멘톤, 트리메톡시 프로필렌 메틸 벤젠, 세포-투과 펩티드(예를 들어, KLAKLAK, 폴리아르기닌, 페네트라틴, 또는 HIV-1 Tat), 마크로골-15-하이드록시스테아레이트(예를 들어, 솔루톨(Solutol) HS 15), 크리티칼소르브(CriticalSorb)(예를 들어, 문헌[Illum L et al. J Control Release. 2012;162(1):194-200] 참조), 타우로콜레이트(예를 들어, 소듐 타우로콜레이트), 타우로데옥시콜레이트(예를 들어, 소듐 타우로데옥시콜레이트), 설폭사이드(예를 들어, (C1-10 알킬)-(C1-10 알킬)-설폭사이드, 예를 들어, 데실 메틸 설폭사이드, 또는 디메틸 설폭사이드), 사이클로펜타데카락톤, 8-(N-2-하이드록시-5-클로로-벤조일)-아미노-카프릴산("5-CNAC"라고도 지칭됨), N-(10-[2-하이드록시벤조일]아미노)데카노산("SNAD"라고도 지칭됨), 도데실-2-N,N-디메틸아미노 프로피오네이트("DDAIP"라고도 지칭됨), D-α-토코페릴 폴리에틸렌 글리콜-1000 석시네이트("TPGS"라고도 지칭됨), 및 전술한 화합물의 약제학적으로 허용되는 염 중에서 선택되는 것이 바람직하다. 상기 기재된 임의의 흡수 촉진제를 포함하는 2개 이상의 흡수 촉진제의 혼합물 또한 사용될 수 있다. 또한, 문헌[Whitehead K et al. Pharm Res. 2008 Jun;25(6):1412-9]에 기재된 임의의 화학적 투과 촉진제(특히 이 참고문헌의 표 I에 기재된 것들 중 어느 하나), 제US　5,866,536호에 개시된 개질된 아미노산 중 어느 하나(특히 원용에 의해 본 명세서에 포함된 제US　5,866,536호에 개시된 바와 같은 화합물 I 내지 CXXIII 중 어느 하나, 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염 또는 용매화물, 예컨대 이들 화합물 중 어느 하나의 디소듐 염, 에탄올 용매화물, 또는 수화물), 제US　5,773,647호에 개시된 개질된 아미노산 중 어느 하나(특히 원용에 의해 본 명세서에 포함된 제US　5,773,647호에 개시된 바와 같은 화합물 1 내지 193 중 어느 하나, 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염 또는 용매화물, 예컨대 이들 화합물 중 어느 하나의 디소듐 염, 에탄올 용매화물, 또는 수화물), 제WO　2011/133198호에 기재된 임의의 나노입자, 제US　2015/174076호에 기재된 임의의 중합체 제제, 및/또는 하이드로겔(예를 들어, 문헌[Torres-Lugo M et al. Biotechnol Prog. 2002;18(3):612-6]에 기재된 바와 같음) 또한 흡수 촉진제로 사용될 수 있다. 특히 바람직한 흡수 촉진제는 N-[8-(2-하이드록시벤조일)아미노]카프릴레이트 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염, 특히 소듐 N-[8-(2-하이드록시벤조일)아미노]카프릴레이트이다. 본 발명에 따라, 유기 구리 염/착물 및/또는 유기 아연 염/착물(특히 구리(II) 오로테이트 및/또는 아연 오로테이트)을 사용하고, 소듐 N-[8-(2-하이드록시벤조일)아미노]카프릴레이트를 흡수 촉진제로 사용하는 것이 추가로 특히 바람직하다.
흡수 촉진제는 또한 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염 또는 용매화물, 특히 그의 디소듐 염, 알코올 용매화물(예를 들어, 메탄올 용매화물, 에탄올 용매화물, 프로판올 용매화물, 또는 프로필렌 글리콜 용매화물, 또는 디소듐 염의 임의의 이러한 용매화물; 특히 에탄올 용매화물 또는 디소듐 염의 에탄올 용매화물), 또는 수화물(예를 들어, 디소듐 염의 일수화물)일 수 있다:
Figure pct00002
(I)
상기 식에서
R1, R2, R3, 및 R4는 각각 독립적으로 수소, -OH, -NR6R7, 할로겐(예를 들어, -F, -Cl, -Br, 또는 -I), C1-4　알킬, 또는 C1-4　알콕시 중에서 선택되고;
R5는 치환되거나 비치환된 C2-16　알킬렌, 치환되거나 비치환된 C2-16　알케닐렌, 치환되거나 비치환된 C1-12　알킬(아릴렌)[예를 들어, 치환되거나 비치환된 C1-12　 알킬(페닐렌)], 또는 치환되거나 비치환된 아릴(C1-12　알킬렌)[예를 들어, 치환되거나 비치환된 페닐(C1-12　알킬렌)]이며;
R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소, 산소, -OH, 또는 C1-4 알킬이다.
화학식 (I)에 포함된 상기 언급된 "치환된" 기는 할로겐(예를 들어, -F, -Cl, -Br, 또는 -I), -OH, C1-4　알킬, 또는 C1-4　알콕시 중에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의(예를 들어, 1개, 2개, 또는 3개) 치환기로 바람직하게 치환된다. 이러한 화합물 및 그의 제조 방법은, 예를 들어, 원용에 의해 본 명세서에 포함된 제WO　00/59863호에 기재되어 있다. 따라서, 흡수 촉진제는 또한 제WO　00/59863호에 기재된 바와 같은 "전달제"일 수 있다. 화학식 (I)의 화합물의 바람직한 예는 N-(5-클로로살리실로일)-8-아미노카프릴산, N-(10-[2-하이드록시벤조일]아미노)데카노산, N-(8-[2-하이드록시벤조일]아미노)카프릴산, 전술한 화합물 중 어느 하나의 모노소듐 또는 디소듐 염, 전술한 화합물 중 어느 하나의 소듐 염(예를 들어, 모노소듐 또는 디소듐 염)의 에탄올 용매화물, 전술한 화합물 중 어느 하나의 소듐 염(예를 들어, 모노소듐 또는 디소듐 염)의 일수화물, 및 그의 임의의 조합을 포함한다. 특히 바람직한 화학식 (I)의 화합물은 N-(5-클로로살리실로일)-8-아미노카프릴산의 디소듐 염 또는 그의 일수화물이다.
(i) 펩티드 또는 단백질 약물, (ii) 구리 염/착물 및/또는 아연 염/착물, (iii) 약제학적으로 허용되는 환원제, 및 (iv) 임의로 사용되는 흡수 촉진제는 동시에/수반하여, 또는 순차적으로 투여할 수 있다. 순차적 투여의 경우, 구리 염/착물 및/또는 아연 염/착물과 더불어 약제학적으로 허용되는 환원제를 먼저 투여한 후, 펩티드 또는 단백질 약물 및 임의로 사용되는 흡수 촉진제를 투여할 수 있으며(예를 들어, 제1 투여 후 적어도 약 5 min, 바람직하게 제1 투여 후 약 5 min 내지 약 3 시간, 더욱 바람직하게 제1 투여 후 약 10 min 내지 약 1 시간), 이는 펩티드 또는 단백질 약물이 인슐린(예를 들어, 인간 인슐린)인 경우에 특히 유리하다. 또한, 구리 염/착물 및/또는 아연 염/착물과 더불어 약제학적으로 허용되는 환원제 및 임의로 사용되는 흡수 촉진제를 먼저 투여한 후, 펩티드 또는 단백질 약물을 투여할 수 있으며(예를 들어, 제1 투여 후 적어도 약 5 min, 바람직하게 제1 투여 후 약 5 min 내지 약 3 시간, 더욱 바람직하게 제1 투여 후 약 10 min 내지 약 1 시간), 이 또한 펩티드 또는 단백질 약물이 인슐린(예를 들어, 인간 인슐린)인 경우에 유리하다. 동시 투여의 경우, 하기에 또한 추가로 기재되는 바와 같이, (i) 펩티드 또는 단백질 약물, (ii) 구리 염/착물 및/또는 아연 염/착물, (iii) 약제학적으로 허용되는 환원제, 및 (iv) 임의로 사용되는 흡수 촉진제는 동일한 약제학적 조성물로, 또는 2개 이상의 상이한/분리된 약제학적 조성물로, 또는 동일한 약제학적 투여형의 2개 이상의 상이한/분리된 구획으로 투여할 수 있다.
펩티드 또는 단백질 약물, 구리 염/착물 및/또는 아연 염/착물, 약제학적으로 허용되는 환원제, 및 임의로 사용되는 흡수 촉진제는, 예를 들어, 본 발명의 제5 측면에 기재된 바와 같은 약제학적 조성물의 형태로 투여할 수 있다.
아스코르베이트 및 환원된 글루타티온과 같은 소정의 환원제는 펩티드 또는 단백질 약물을 화학적으로 분해하는 것으로 공지되어 있다(Stadtman ER, Am J Clin Nutr. 1991, 54(6 Suppl):1125S-1128S; Schmitz T et al., Amion Acids. 2006, 30(1):35-42). 또한, 아스코르베이트는 구리의 존재 하에 자동산화(autoxidation)를 겪는 것으로 또한 공지되어 있으므로(Buettner GR, Free Radic Res Commun. 1986, 1(6):349-53) 연장된 저장 중에 그의 활성을 상실할 수 있을 것이다.
그러므로 본 발명의 제5 측면에 따른 약제학적 조성물은 실질적으로 물이 없는 고체 조성물 또는 액체 조성물인 것이 바람직하다. 이러한 조성물은, 그들이 개선된 저장 안정성을 제공함으로써 연장된 저장 기간을 가능하게 하므로 특히 유리하다. 실질적으로 물이 없는 액체 조성물은 바람직하게 약 5%(v/v) 미만의 물, 더욱 바람직하게 약 3%(v/v) 미만의 물, 더욱 더 바람직하게 약 1%(v/v) 미만의 물, 더욱 더 바람직하게 약 0.5%(v/v) 미만의 물, 더욱 더 바람직하게 약 0.1%(v/v) 미만의 물을 함유하는 액체 조성물이며, 더욱 더 바람직하게 물이 없다. 가장 바람직하게, 제5 측면의 약제학적 조성물은 고체 조성물(예를 들어, 정제 또는 산제)이다. 고체 조성물에는 실질적으로 물이 없는 것이 추가로 바람직하며, 예를 들어, 약 5%(w/w) 미만의 물, 바람직하게 약 3%(w/w) 미만의 물, 더욱 바람직하게 약 1%(w/w) 미만의 물, 더욱 더 바람직하게 약 0.5%(w/w) 미만의 물, 더욱 더 바람직하게 약 0.1%(w/w) 미만의 물을 함유하고, 더욱 더 바람직하게 물이 없다.
본 발명의 제5 측면에 따른 약제학적 조성물이 수성 액체 조성물(예를 들어, 수용액)인 것 또한 가능하나, 바람직한 것은 아니다. 이 경우, 조성물은 대상/환자에게 투여하기 직전에 바람직하게 제조되어야 하며, 연장된 저장 기간은 피해야 한다.
본 발명의 제5 측면에 따른 약제학적 조성물은 또한 GLP-1 펩티드의 경구 조성물일 수 있으며, 이 조성물은 제WO　2013/139694호에 기재된 바와 같이 제조되나, (i) 구리 염/착물 및/또는 아연 염/착물, 및 (ii) 약제학적으로 허용되는 환원제를 추가로 포함한다. 바람직하게, N-(8-(2-하이드록시벤조일)아미노)카프릴산의 염, 구리 염/착물 및/또는 아연 염/착물, 및 환원제는 제1 유형의 과립 내에 존재하고, GLP-1 펩티드는 제2 유형의 과립 내에 존재한다. 대안적으로, N-(8-(2-하이드록시벤조일)아미노)카프릴산의 염과 더불어 구리 염/착물 및/또는 아연 염/착물은 제1 유형의 과립 내에 존재하고, GLP-1 펩티드는 제2 유형의 과립 내에 존재하며, 환원제는 제1 및 제2 유형의 과립 양자 모두 내에 존재한다. 추가의 대안으로서, N-(8-(2-하이드록시벤조일)아미노)카프릴산의 염은 제1 유형의 과립 내에 존재하고 구리 염/착물 및/또는 아연 염/착물과 더불어 GLP-1 펩티드 및 환원제는 제2 유형의 과립 내에 존재한다.
또한, 예를 들어, 제US　2015/0174076호 또는 제US　2003/0017195호에 기재된 바와 같이, 제5 측면에 따른 약제학적 조성물은 또한 점막부착성 패치와 같은 점막부착성 장치의 형태일 수 있다.
추가로, 제5 측면에 따른 약제학적 조성물이, 본 발명의 제6 측면에 기재된 바와 같이, 펩티드 또는 단백질 약물이 약제학적으로 허용되는 구리 염/착물(존재하는 경우) 및 약제학적으로 허용되는 아연 염/착물(존재하는 경우)로부터 물리적으로 분리된 약제학적 투여형인 것이 특히 바람직하다.
본 발명의 제6 측면에 따른 약제학적 투여형은 서로 물리적으로 분리된(예를 들어, 물리적 분리 층을 통해) 적어도 2개의 분리된 구획을 바람직하게 포함한다. 따라서, 약제학적 투여형은 (i) 펩티드 또는 단백질 약물과 (ii) 구리 염/착물(존재하는 경우) 및 아연 염/착물(존재하는 경우) 사이에 물리적 분리 층을 포함하는 것이 바람직하다. 펩티드 또는 단백질 약물은 제1 구획 내에만 존재하고, 구리 염/착물 및/또는 아연 염/착물은 약제학적 투여형의 제2 구획 내에만 존재한다. 약제학적으로 허용되는 환원제는 제1 구획 또는 제2 구획 내에, 또는 제1 및 제2 구획 양자 모두 내에, 또는 약제학적 투여형의 제3 구획 내에 존재할 수 있다. 따라서, 제6 측면에 따른 바람직한 일 실시양태에서 본 발명은, 약제학적 투여형의 제1 구획 내에 존재하는 분자량이 약 50　kDa 이하인 펩티드 또는 단백질 약물; 약제학적 투여형의 제2 구획 내에 존재하는 약제학적으로 허용되는 구리 염/착물 및/또는 약제학적으로 허용되는 아연 염/착물; 및 약제학적 투여형의 제1 구획 및/또는 제2 구획 내에 존재하는 약제학적으로 허용되는 환원제를 포함하는 약제학적 투여형(예를 들어, 이중 캡슐)을 제공한다. 제6 측면의 추가의 바람직한 실시양태에서 본 발명은, 약제학적 투여형의 제1 구획 내에 존재하는 분자량이 약 50　kDa 이하인 펩티드 또는 단백질 약물; 약제학적 투여형의 제2 구획 내에 존재하는 약제학적으로 허용되는 환원제; 및 약제학적 투여형의 제3 구획 내에 존재하는 약제학적으로 허용되는 구리 염/착물 및/또는 약제학적으로 허용되는 아연 염/착물을 포함하는 약제학적 투여형(예를 들어, 다중-미립자 투여형)을 제공한다. 제6 측면의 약제학적 투여형은 캡슐 내부의 캡슐(이중 캡슐이라고도 지칭됨) 또는 다중-미립자 투여형인 것이 특히 바람직하다. 이중 캡슐의 경우, 더 큰 외측 캡슐(그의 내용물은 먼저 방출될 것임)은 구리 염/착물 및/또는 아연 염/착물과 더불어 약제학적으로 허용되는 환원제를 함유하고, 더 작은 내측 캡슐(그의 내용물은 후에 방출될 것임)은 펩티드 또는 단백질 약물을 함유하는 것이 바람직하다. 투여형은 또한 방출-조절(release-modified) 투여형, 예컨대 장용 코팅을 가진 투여형(예를 들어, 캡슐, 다중미립자, 또는 정제) 또는 유드라지트(Eudragit) L30D55 또는 유드라지트 FS30D로 코팅된 투여형(예를 들어, 캡슐, 다중미립자, 또는 정제) 또는 내산성 캡슐, 예컨대 HPMCP 캡슐(AR 캡스(AR Caps)®로서 상업적으로 공지됨)일 수 있다.
본 발명의 제5 측면에 따른 약제학적 조성물 및 또한 제6 측면에 따른 약제학적 투여형은 투여 단위 당 약 0.1 mg 내지 약 10 mg(더욱 바람직하게 투여 단위 당 약 0.1 mg 내지 약 5 mg)의 양의 구리 염/착물, 및/또는 투여 단위 당 약 0.1 mg 내지 약 50 mg(예를 들어, 약 1 mg, 약 3 mg, 약 5 mg, 약 10 mg, 약 20 mg, 또는 약 50 mg)의 양의 아연 염/착물을 바람직하게 포함한다. 이들은 바람직하게 투여 단위 당 약 1 mg 내지 약 1000 mg, 더욱 바람직하게 투여 단위 당 약 50 mg 내지 약 500 mg의 양의 약제학적으로 허용되는 환원제를 추가로 포함한다. 또한, 이들이 흡수 촉진제를 포함하는 경우, 흡수 촉진제는 바람직하게 투여 단위 당 약 10 mg 내지 약 1000 mg, 더욱 바람직하게 투여 단위 당 약 50 mg 내지 약 500 mg의 양으로 포함된다.
10 밀리리터의 5% HCl 용액에 조성물을 첨가하는 경우에 그것이 산을 중화하고 약 6보다 더 높은 pH를 생성시키도록 약제학적 조성물을 구성하는 것이 추가로 바람직하다. 추가로, 10 밀리리터의 수용액에 조성물을 첨가하는 경우에 그것이 약 6보다 더 높고 약 pH 9보다 더 낮은 pH를 생성시키도록 약제학적 조성물을 구성하는 것 또한 바람직하다.
본 명세서에 언급된 약제학적으로 허용되는 염은, 당업계에 주지된 바와 같이, 예를 들어, 아미노 기와 같이 양성자화에 민감한 비공유 전자쌍을 지닌 원자를 무기산 또는 유기산으로 양성자화함으로써, 또는 카복실산 기와 생리학적으로 허용되는 양이온의 염으로서 형성될 수 있다. 예시적인 염기 부가 염은, 예를 들어, 알칼리 금속 염, 예컨대 소듐 또는 포타슘 염; 알칼라인 토금속 염, 예컨대 칼슘 또는 마그네슘 염; 아연 염; 암모늄 염; 지방족 아민 염, 예컨대 트리메틸아민, 트리에틸아민, 디사이클로헥실아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 프로카인 염, 메글루민 염, 에틸렌디아민 염, 또는 콜린 염; 아랄킬 아민 염, 예컨대 N,N-디벤질에틸렌디아민 염, 벤자틴 염, 베네타민 염; 헤테로사이클릭 방향족 아민 염, 예컨대 피리딘 염, 피콜린 염, 퀴놀린 염, 또는 이소퀴놀린 염; 4차 암모늄 염, 예컨대 테트라메틸암모늄 염, 테트라에틸암모늄 염, 벤질트리메틸암모늄 염, 벤질트리에틸암모늄 염, 벤질트리부틸암모늄 염, 메틸트리옥틸암모늄 염, 또는 테트라부틸암모늄 염; 및 염기성 아미노산 염, 예컨대 아르기닌 염, 리신 염, 또는 히스티딘 염을 포함한다. 예시적인 산 부가 염은, 예를 들어, 광산 염, 예컨대 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 설페이트 염, 니트레이트 염, 포스페이트 염(예를 들어, 포스페이트, 하이드로겐포스페이트, 또는 디하이드로겐포스페이트 염), 카보네이트 염, 하이드로겐카보네이트 염, 또는 퍼클로레이트 염; 유기산 염, 예컨대 아세테이트, 프로피오네이트, 부티레이트, 펜타노에이트, 헥사노에이트, 헵타노에이트, 옥타노에이트, 사이클로펜탄프로피오네이트, 데카노에이트, 운데카노에이트, 올레에이트, 스테아레이트, 락테이트, 말레에이트, 옥살레이트, 푸마레이트, 타르트레이트, 말레이트, 시트레이트, 석시네이트, 글리콜레이트, 니코티네이트, 벤조에이트, 살리실레이트, 아스코르베이트, 또는 파모에이트(엠보네이트) 염; 설포네이트 염, 예컨대 메탄설포네이트(메실레이트), 에탄설포네이트(에실레이트), 2-하이드록시에탄설포네이트(이세티오네이트), 벤젠설포네이트(베실레이트), p-톨루엔설포네이트(토실레이트), 2-나프탈렌설포네이트(납실레이트), 3-페닐설포네이트, 또는 캄포르설포네이트 염; 및 산성 아미노산 염, 예컨대 아스파르테이트 또는 글루타메이트 염을 포함한다. 용어 "약제학적으로 허용되는 염"은 또한 임의의 용매화된 형태의 상응하는 화합물의 약제학적으로 허용되는 염 또한 포괄한다는 것이 이해되어야 한다.
펩티드 또는 단백질 약물, 구리 염/착물 및/또는 아연 염/착물, 약제학적으로 허용되는 환원제, 및 임의로 사용되는 흡수 촉진제(하기에서는 이를 "투여할 화합물"이라고 집합적으로 지칭됨)는 화합물 그 자체로서 각각 투여될 수 있거나, 의약으로서, 예를 들어, 본 발명의 제5 측면에 따른 약제학적 조성물 및/또는 제6 측면에 따른 약제학적 투여형의 형태로 제형화될 수 있다. 제5 측면에 따른 약제학적 조성물 및 제6 측면에 따른 약제학적 투여형 또한 포함하는 의약/약제학적 조성물은, 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제, 예컨대 담체, 희석제, 충전제, 붕해제, 윤활제, 결합제, 착색제, 안료, 안정화제, 방부제, 산화방지제, 및/또는 용해도 향상제(solubility enhancer)를 임의로 포함할 수 있다. 특히, 이들은 비타민 E, 히스티딘, 미세결정질 셀룰로스(MCC), 만니톨, 전분, 소르비톨 및/또는 락토오스 중에서 선택되는 하나 이상의 첨가제를 포함할 수 있다. 약제학적 조성물은 당업자에게 공지된 기술, 예컨대 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, 20th Edition]에 공개된 기술에 의해 제형화될 수 있다.
상기 언급된 바와 같이, 약제학적 조성물은 하나 이상의 용해도 향상제, 예를 들어, 분자량이 약 200 내지 약 5,000 Da의 범위인 폴리(에틸렌 글리콜)을 포함하는 폴리(에틸렌 글리콜), 에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 비-이온성 계면활성제, 티록사폴, 폴리소르베이트 80, 마크로골-15-하이드록시스테아레이트, 인지질, 레시틴, 디미리스토일 포스파티딜콜린, 디팔미토일 포스파티딜콜린, 디스테아로일 포스파티딜콜린, 사이클로덱스트린, α-사이클로덱스트린, β-사이클로덱스트린, γ-사이클로덱스트린, 하이드록시에틸-β-사이클로덱스트린, 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린, 하이드록시에틸-γ-사이클로덱스트린, 하이드록시프로필-γ-사이클로덱스트린, 디하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린, 설포부틸에테르-β-사이클로덱스트린, 설포부틸에테르-γ-사이클로덱스트린, 글루코실-α-사이클로덱스트린, 글루코실-β-사이클로덱스트린, 디글루코실-β-사이클로덱스트린, 말토실-α-사이클로덱스트린, 말토실-β-사이클로덱스트린, 말토실-γ-사이클로덱스트린, 말토트리오실-β-사이클로덱스트린, 말토트리오실-γ-사이클로덱스트린, 디말토실-β-사이클로덱스트린, 메틸-β-사이클로덱스트린, 카복시알킬 티오에테르, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 하이드록시프로필셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 비닐 아세테이트 공중합체, 비닐 피롤리돈, 소듐 라우릴 설페이트, 디옥틸 소듐 설포석시네이트, 또는 그의 임의의 조합을 포함할 수 있다.
약제학적 조성물은 경구 투여, 특히 경구적(peroral) 투여용 투여형으로 바람직하게 제형화된다. 따라서, 제5 측면에 따른 약제학적 조성물 및 제6 측면에 따른 약제학적 투여형 또한 포함하는, 투여할 화합물 또는 상기 기재된 약제학적 조성물은, 대상/환자에게 경구로, 특히 경구적으로 투여되는 것이 가장 바람직하다. 따라서 펩티드 또는 단백질 약물, 구리 염/착물 및/또는 아연 염/착물, 약제학적으로 허용되는 환원제, 및 임의로 사용되는 흡수 촉진제가 모두 경구 투여되는 것이 바람직하다.
경구 투여용 투여형은, 예를 들어, 정제(예를 들어, 코팅되거나 코팅되지 않은 정제), 캡슐(예를 들어, 연질 젤라틴 캡슐, 경질 젤라틴 캡슐, HPMC 캡슐, 또는 HPMCP 캡슐), 캡슐 내부의 캡슐, 로젠지, 트로키, 오뷸, 액제, 유탁액, 현탁액, 시럽, 엘릭시르, 용시조제용 산제 및 과립, 분산성 산제 및 과립, 의료용 검(medicated gum), 저작정(chewing tablet), 발포정, 및 다중미립자 투여형을 포함한다.
정제는 부형제, 예컨대 미세결정질 셀룰로스, 락토오스, 소듐 시트레이트, 칼슘 카보네이트, 이염기성 칼슘 포스페이트, 및 글리신, 붕해제, 예컨대 전분(바람직하게 콘(corn), 토마토, 또는 타피오카 전분), 소듐 전분 글리콜레이트, 크로스카멜로스 소듐, 및 소정의 복합 실리케이트(complex silicate), 및 과립화 결합제, 예컨대 폴리비닐피롤리돈, 하이드록시프로필메틸셀룰로스(HPMC), 하이드록시프로필셀룰로스(HPC), 수크로스, 젤라틴, 및 아카시아를 함유할 수 있다. 추가로, 윤활제, 예컨대 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산, 글리세릴 베헤네이트, 및 활성이 포함될 수 있다. 유사한 유형의 고체 조성물 또한 젤라틴 캡슐 내의 충전제로 채용될 수 있다. 이와 관련하여 바람직한 부형제는 락토오스, 전분, 셀룰로스, 또는 고분자량 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다. 수성 현탁액 및/또는 엘릭시르의 경우, 약제를 다양한 감미제 또는 착향제, 발색 물질 또는 염료와 함께, 유화제 및/또는 현탁화제와 함께, 그리고 희석제, 예컨대 물, 에탄올, 프로필렌 글리콜, 및 글리세린, 및 그의 조합과 함께 조합할 수 있다.
전형적으로, 개별적인 대상에게 가장 적합할 실제 투여량은 의사가 결정할 것이다. 임의의 개별적인 특정 대상에 대한 특정 용량 수준 및 투여 빈도는 변동될 수 있으며, 채용되는 특정 펩티드 또는 단백질 약물의 활성, 그 화합물의 대사 안정성 및 작용 기간, 연령, 체중, 일반적 건강, 성별, 식이, 투여의 모드 및 시간, 배출 속도, 약물 조합, 특정 병태의 중증도, 및 요법을 받는 개별적인 대상을 포함하는 다양한 인자에 의존할 것이다. 정확한 용량은 결국 담당 의사 또는 수의사의 재량에 달려 있을 것이다.
치료 받을 대상 또는 환자, 예컨대 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상은 동물(예를 들어, 비-인간 동물), 척추 동물, 포유류, 설치류(예를 들어, 기니아 피그, 햄스터, 랫트, 마우스), 쥐과(예를 들어, 마우스), 개과(예를 들어, 개), 고양이과(예를 들어, 고양이), 돼지과(예를 들어, 돼지), 말과(예를 들어, 말), 영장류, 진원류(예를 들어, 원숭이 또는 유인원), 원숭이(예를 들어, 마모셋, 개코원숭이), 유인원(예를 들어, 고릴라, 침팬지, 오랑-우탄, 긴팔원숭이), 또는 인간일 수 있다. 본 발명의 문맥에서, 경제적 또는 농업적으로 중요한 동물을 치료할 것으로 또한 예상된다. 농업적으로 중요한 동물의 비제한적인 예는 양, 소, 및 돼지인 반면에, 예를 들어, 고양이 및 개는 경제적으로 중요한 동물로 간주될 수 있다. 바람직하게, 대상/환자는 포유류이고; 더욱 바람직하게, 대상/환자는 인간 또는 비-인간 포유류(예를 들어, 기니아 피그, 햄스터, 랫트, 마우스, 토끼, 개, 고양이, 말, 원숭이, 유인원, 마모셋, 개코원숭이, 고릴라, 침팬지, 오랑-우탄, 긴팔원숭이, 양, 소, 또는 돼지)이며; 가장 바람직하게, 대상/환자는 인간이다.
본 명세서에 사용되는 용어 장애 또는 질환의 "치료"는 당업계에 주지되어 있다. 장애 또는 질환의 "치료"는 환자/대상에서 장애 또는 질환이 의심되거나 진단되었음을 시사한다. 장애 또는 질환이 의심되거나 이를 앓고 있는 환자/대상은 전형적으로 특정 임상적 증상 및/또는 병리학적 증상을 나타내며, 당업자는 이를 특정 병리학적 병태에 기인하는 것으로 용이하게 판단할 수 있다(즉, 장애 또는 질환을 진단함).
장애 또는 질환의 "치료"는, 예를 들어, 장애 또는 질환의 진행의 중단(예를 들어, 증상의 악화가 없음) 또는 장애 또는 질환의 진행의 지연(진행의 중단이 단지 일시적 속성인 경우)을 유발할 수 있다. 장애 또는 질환의 "치료"는 또한 장애 또는 질환을 앓고 있는 대상/환자의 부분 반응(예를 들어, 증상의 완화) 또는 완전 반응(예를 들어, 증상의 소멸)을 유발할 수 있다. 따라서, 장애 또는 질환의 "치료"는 또한 장애 또는 질환의 완화를 지칭할 수 있으며, 이는, 예를 들어, 장애 또는 질환의 진행의 중단 또는 장애 또는 질환의 진행의 지연을 유발할 수 있다. 이러한 부분 또는 완전 반응 후에 재발이 이어질 수 있다. 대상/환자는 치료에 대한 광범위한 반응(예컨대 본 명세서에 상기 기재된 바와 같은 예시적인 반응)을 경험할 수 있음이 이해되어야 한다. 장애 또는 질환의 치료는 특히 근치적 치료(바람직하게 완전 반응 및 궁극적으로 장애 또는 질환의 치유를 유발함) 및 고식적 치료(증상 경감을 포함함)를 포함할 수 있다.
본 명세서에 사용되는 용어 장애 또는 질환의 "예방" 또한 당업계에 주지되어 있다. 예를 들어, 장애 또는 질환를 앓기 쉬운 것으로 의심되는 환자/대상은 장애 또는 질환의 예방으로부터 특히 이익을 얻을 수 있다. 대상/환자는 유전적 소인을 포함하나 이로 제한되지 않는, 장애 또는 질환에 대한 민감성 또는 소인을 가질 수 있다. 이러한 소인은, 예를 들어, 유전자 표지 또는 표현형 지표(phenotypic indicator)를 사용하는 표준 방법 또는 어세이에 의해 결정될 수 있다. 본 발명에 따라 예방할 장애 또는 질환은 환자/대상에서 진단되지 않았거나 진단될 수 없다는 것이(예를 들어, 환자/대상이 임의의 임상적 증상 또는 병리학적 증상을 나타내지 않음) 이해되어야 한다. 따라서, 용어 "예방"은 담당 의사에 의해 임의의 임상적 증상 및/또는 병리학적 증상이 진단되거나 결정되거나 진단될 수 있거나 결정될 수 있기 전에 본 발명에 따라 펩티드 또는 단백질 약물을 사용하는 것을 포함한다.
표현 "펩티드 또는 단백질 약물"에서와 같이, 용어 "펩티드" 및 "단백질"은 본 명세서에서 호환적으로 사용되며, 하나의 아미노산의 아미노 기와 다른 아미노산의 카복실 기 사이에 형성되는 아미드 결합을 통해 연결된 2개 이상의 아미노산의 중합체를 지칭한다. 아미노산 잔기라고도 지칭되는, 펩티드 또는 단백질에 포함된 아미노산은, 20개의 표준 단백질 형성 α-아미노산(즉, Ala, Arg, Asn, Asp, Cys, Glu, Gln, Gly, His, Ile, Leu, Lys, Met, Phe, Pro, Ser, Thr, Trp, Tyr, 및 Val) 중에서 선택될 수 있을 뿐 아니라, 비-단백질 형성 및/또는 비-표준 α-아미노산(예를 들어, 오르니틴, 시트룰린, 호모리신, 피로리신, 또는 4-하이드록시프롤린)과 더불어 β-아미노산(예를 들어, β-알라닌), γ-아미노산, 및 δ-아미노산 중에서도 선택될 수 있다. 바람직하게, 펩티드 또는 단백질에 포함된 아미노산 잔기는 α-아미노산 중에서, 더욱 바람직하게 20개의 표준 단백질 형성 α-아미노산(이는 L-이성체 또는 D-이성체로서 존재할 수 있으며, 바람직하게 모두 L-이성체로서 존재함) 중에서 선택된다. 펩티드 또는 단백질은, 예를 들어, 그의 N-말단, 그의 C-말단, 및/또는 그의 임의의 아미노산 잔기의 측쇄 내의 작용기에서(특히 하나 이상의 Lys, His, Ser, Thr, Tyr, Cys, Asp, Glu, 및/또는 Arg 잔기의 측쇄 작용기에서) 개질되지 않거나 개질될 수 있다. 이러한 개질은, 예를 들어, 문헌[Wuts PG & Greene TW, Greene's protective groups in organic synthesis, John Wiley & Sons, 2006]에 기재된 상응하는 작용기에 대한 임의의 보호기의 부착을 포함할 수 있다. 이러한 개질은 하나 이상의 폴리에틸렌 글리콜(PEG) 쇄(PEG화 펩티드 또는 단백질을 형성함)의 공유적 부착, 글리코실화, 및/또는 하나 이상의 지방산(예를 들어, 하나 이상의 C8-30 알카노산 또는 알케노산; 지방산 아실화 펩티드 또는 단백질을 형성함)에 의한 아실화 또한 포함할 수 있다. 펩티드 또는 단백질에 포함된 아미노산 잔기는, 예를 들어, 선형 분자쇄(선형 펩티드 또는 단백질을 형성함)로서 존재할 수 있거나, 하나 이상의 환(사이클릭 펩티드 또는 단백질에 상응함)을 형성할 수 있다. 펩티드 또는 단백질은 2개 이상의 동일하거나 상이한 분자로 구성된 올리고머 또한 형성할 수 있다.
용어 "아미노산"은 특히 20개의 표준 단백질 형성 α-아미노산(즉, Ala, Arg, Asn, Asp, Cys, Glu, Gln, Gly, His, Ile, Leu, Lys, Met, Phe, Pro, Ser, Thr, Trp, Tyr, 및 Val) 중 어느 하나 뿐 아니라 비-단백질 형성 및/또는 비-표준 α-아미노산(예를 들어, 오르니틴, 시트룰린, 호모리신, 피로리신, 또는 4-하이드록시프롤린)과 더불어 β-아미노산(예를 들어, β-알라닌), γ-아미노산, 및/또는 δ-아미노산을 지칭한다. 달리 정의되지 않는 한, "아미노산"은 바람직하게 α-아미노산, 더욱 바람직하게 20개의 표준 단백질 형성 α-아미노산(이는 L-이성체 또는 D-이성체로서 존재할 수 있으며, 바람직하게 L-이성체로서 존재함) 중 어느 하나를 지칭한다.
본 명세서에 사용되는 용어 "착물"은 킬레이트 착물(여기에서 단일 중심 원자/이온과 여러자리 리간드 사이에 배위 결합이 형성됨) 또는 단일 중심 원자/이온을 배위하는 한자리 리간드로 구성된 배위 착물을 지칭한다.
본 명세서에 사용되는 용어 "환원당"은 알데히드 기 또는 유리 헤미아세탈 기를 가진 개방-쇄 형태를 나타냄으로써 환원제로 작용할 수 있는 당을 지칭한다. 환원당은, 예를 들어, 환원 모노사카라이드(예를 들어, 글루코스, 글리세르알데히드, 갈락토스, 프럭토스, 리보오스, 자일로스, 또는 소르보스), 환원 디사카라이드(예를 들어, 락토오스(예컨대 분무-건조 락토오스, α-락토오스, β-락토오스, 타블레토스®, 다양한 등급의 파마토스®, 마이크로토스®, 또는 패스트-플록®), 말토오스, 또는 셀로비오스), 또는 환원 폴리사카라이드(예를 들어, 글루코스 중합체, 예컨대 전분, 전분 유도체(예를 들어, 글루코스 시럽, 말토덱스트린, 덱스트린, 덱스트로스, 또는 덱스트란과 같은 것들), 또는 셀룰로스(예를 들어, 미세결정질 셀룰로스(MCC), 예컨대 아비셀®))일 수 있다.
본 명세서에 사용되는 용어 "임의의", "임의로", 및 "~할 수 있는"은 표시된 특징이 존재할 수도 있지만 부재할 수도 있음을 나타낸다. 용어 "임의의", "임의로", 또는 "~할 수 있는"이 사용되는 경우에는 언제나, 본 발명은 양자 모두의 가능성, 즉, 상응하는 특징이 존재함, 또는 대안적으로, 상응하는 특징이 부재함에 대해 구체적으로 언급한다. 예를 들어, 조성물의 구성요소가 "임의의"인 것으로 표시되는 경우, 본 발명은 양자 모두의 가능성, 즉, 상응하는 구성요소가 존재함(조성물에 함유됨) 또는 상응하는 구성요소가 조성물에 부재함에 대해 구체적으로 언급한다.
본 명세서에 사용되는 용어 "약"은 표시된 수치 값의 ±10%, 바람직하게 표시된 수치 값의 ±5%, 및 특히 표시된 정확한 수치 값을 지칭한다. 예를 들어, 표현 "약 100"은 90 내지 110의 범위, 특히 95 내지 105의 범위를 지칭하며, 바람직하게 100의 특정 값을 지칭한다. 용어 "약"이 범위의 종점과 관련하여 사용되는 경우, 그것은 그의 표시된 수치 값의 하위 종점 -10% 내지 그의 표시된 수치 값의 상위 종점 +10%의 범위, 특히 하위 종점 -5% 내지 상위 종점 +5%, 바람직하게 하위 종점 및 상위 종점의 정확한 수치 값에 의해 정의되는 범위를 지칭한다. 따라서, 표현 "약 10 내지 약 20"은 9 내지 22, 특히 9.5 내지 21, 바람직하게 10 내지 20의 범위를 지칭한다. 용어 "약"이 개방형 범위의 종점과 관련하여 사용되는 경우, 그것은 하위 종점 -10% 또는 상위 종점 +10%로부터 시작하는 상응하는 범위, 특히 하위 종점 -5% 또는 상위 종점 +5%로부터 시작하는 범위, 바람직하게 상응하는 종점의 정확한 수치 값에 의해 정의되는 개방형 범위를 지칭한다. 예를 들어, 표현 "적어도 약 10%"는 적어도 9%, 특히 적어도 9.5%, 바람직하게 적어도 10%를 지칭한다.
추가로, 본 발명은 일반적 특징/실시양태 및/또는 바람직한 특징/실시양태의 임의의 조합을 포함하는, 본 명세서에 기재된 특징 및 실시양태의 각각의 조합 및 모든 조합을 구체적으로 언급한다는 것이 이해되어야 한다. 특히, 본 발명은 본 명세서에 기재된 바람직한 특징의 모든 조합을 구체적으로 언급한다.
본 명세서에는, 특허 출원 및 학술 논문을 포함하는 다수의 문헌이 인용되어 있다. 본 발명의 특허성에 관련되는 것으로 간주되지 않아도, 이들 문헌의 개시는 원용에 의해 전체적으로 본 명세서에 포함된다. 더욱 구체적으로, 각각의 개별적인 문헌이 원용에 의해 포함되는 것으로 구체적이고 개별적으로 표시된 것과 동일한 정도로, 모든 인용 문헌이 원용에 의해 포함된다.
본 발명은 특히 하기 항목에 관한 것이다:
1. 약제학적으로 허용되는 구리 염/착물 및/또는 약제학적으로 허용되는 아연 염/착물; 및
약제학적으로 허용되는 환원제와 조합하여 경구 투여되는, 의약으로 사용하기 위한 분자량이 약 50　kDa 이하인 펩티드 또는 단백질 약물.
2. 약제학적으로 허용되는 환원제; 및
분자량이 약 50　kDa 이하인 펩티드 또는 단백질 약물과 조합하여 경구 투여되는, 요법에 사용하기 위한 약제학적으로 허용되는 구리 염/착물.
3. 약제학적으로 허용되는 환원제; 및
분자량이 약 50　kDa 이하인 펩티드 또는 단백질 약물과 조합하여 경구 투여되는, 요법에 사용하기 위한 약제학적으로 허용되는 아연 염/착물.
4. 약제학적으로 허용되는 구리 염/착물 및/또는 약제학적으로 허용되는 아연 염/착물; 및
분자량이 약 50　kDa 이하인 펩티드 또는 단백질 약물과 조합하여 경구 투여되는, 요법에 사용하기 위한 약제학적으로 허용되는 환원제.
5. 분자량이 약 50　kDa 이하인 펩티드 또는 단백질 약물;
약제학적으로 허용되는 구리 염/착물 및/또는 약제학적으로 허용되는 아연 염/착물; 및
약제학적으로 허용되는 환원제를 포함하는 약제학적 조성물.
6. 경구 투여용인, 항목 5의 약제학적 조성물.
7. 분자량이 약 50　kDa 이하인 펩티드 또는 단백질 약물;
약제학적으로 허용되는 구리 염/착물 및/또는 약제학적으로 허용되는 아연 염/착물; 및
약제학적으로 허용되는 환원제를 포함하며;
여기에서 펩티드 또는 단백질 약물은 약제학적 투여형 내에서 약제학적으로 허용되는 구리 염/착물 및 약제학적으로 허용되는 아연 염/착물로부터 물리적으로 분리되는 약제학적 투여형.
8. 약제학적 투여형의 제1 구획 내에 존재하는, 분자량이 약 50　kDa 이하인 펩티드 또는 단백질 약물;
약제학적 투여형의 제2 구획 내에 존재하는, 약제학적으로 허용되는 구리 염/착물 및/또는 약제학적으로 허용되는 아연 염/착물; 및
약제학적 투여형의 제1 구획 및/또는 제2 구획 내에 존재하는, 약제학적으로 허용되는 환원제를 포함하는, 항목 7의 약제학적 투여형.
9. 이중 캡슐의 형태인, 항목 7 또는 항목 8의 약제학적 투여형.
10. 약제학적 투여형의 제1 구획 내에 존재하는, 분자량이 약 50　kDa 이하인 펩티드 또는 단백질 약물;
약제학적 투여형의 제2 구획 내에 존재하는, 약제학적으로 허용되는 환원제; 및
약제학적 투여형의 제3 구획 내에 존재하는, 약제학적으로 허용되는 구리 염/착물 및/또는 약제학적으로 허용되는 아연 염/착물을 포함하는, 항목 7의 약제학적 투여형.
11. 다중-미립자 투여형의 형태인, 항목 7 또는 항목 10의 약제학적 투여형.
12. 경구 투여용인, 항목 7 내지 항목 11 중 어느 한 항목의 약제학적 투여형.
13. 펩티드 또는 단백질 약물의 분자량이 약 500　Da 내지 약 30　kDa인, 항목 1에 따라 사용하기 위한 펩티드 또는 단백질 약물 또는 항목 2에 따라 사용하기 위한 구리 염/착물 또는 항목 3에 따라 사용하기 위한 아연 염/착물 또는 항목 4에 따라 사용하기 위한 환원제 또는 항목 5 또는 항목 6의 약제학적 조성물 또는 항목 7 내지 항목 12 중 어느 한 항목의 약제학적 투여형.
14. 펩티드 또는 단백질 약물의 분자량이 약 1 kDa 내지 약 10 kDa인, 항목 1 또는 항목 13에 따라 사용하기 위한 펩티드 또는 단백질 약물 또는 항목 2 또는 항목 13에 따라 사용하기 위한 구리 염/착물 또는 항목 3 또는 항목 13에 따라 사용하기 위한 아연 염/착물 또는 항목 4 또는 항목 13에 따라 사용하기 위한 환원제 또는 항목 5, 항목 6, 또는 항목 13의 약제학적 조성물 또는 항목 7 내지 항목 13 중 어느 한 항목의 약제학적 투여형.
15. 펩티드 또는 단백질 약물이 인슐린, 인슐린 유사체, 인슐린 리스프로, 인슐린 PEG리스프로, 인슐린 아스파르트, 인슐린 글루리신, 인슐린 글라르긴, 인슐린 데테미르, NPH 인슐린, 인슐린 데글루덱, B29K(N(ε)헥사데칸디오일-γ-L-Glu) A14E B25H desB30 인간 인슐린, B29K(N(ε)옥타데칸디오일-γ-L-Glu-OEG-OEG) desB30 인간 인슐린, B29K(N(ε)옥타데칸디오일-γ-L-Glu) A14E B25H desB30 인간 인슐린, B29K(N(ε)에이코산디오일-γ-L-Glu) A14E B25H desB30 인간 인슐린, B29K(N(ε)옥타데칸디오일-γ-L-Glu-OEG-OEG) A14E B25H desB30 인간 인슐린, B29K(N(ε)에이코산디오일-γ-L-Glu-OEG-OEG) A14E B25H desB30 인간 인슐린, B29K(N(ε)에이코산디오일-γ-L-Glu-OEG-OEG) A14E B16H B25H desB30 인간 인슐린, B29K(N(ε)헥사데칸디오일-γ-L-Glu) A14E B16H B25H desB30 인간 인슐린, B29K(N(ε)에이코산디오일-γ-L-Glu-OEG-OEG) A14E B16H B25H desB30 인간 인슐린, B29K(N(ε)옥타데칸디오일) A14E B25H desB30 인간 인슐린, GLP-1, GLP-1 유사체, 아실화 GLP-1 유사체, 디아실화 GLP-1 유사체, GLP-1 작용제, 세마글루티드, 리라글루티드, 엑세나티드, 엑센딘-4, 릭시세나티드, 타스포글루티드, 알비글루티드, 둘라글루티드, 란글레나티드, GLP-1(7-37), GLP-1(7-36)NH2, GLP-1 수용체 및 글루카곤 수용체의 이중 작용제, 옥신토모둘린, GLP-2, GLP-2 유사체, GLP-2 작용제, 테두글루티드, 엘시글루티드, 아밀린, 아밀린 유사체, 프람린티드, 소마토스타틴 유사체, 옥트레오티드, 란레오티드, 파시레오티드, 고세렐린, 부세렐린, 렙틴, 렙틴 유사체, 메트레렙틴, 펩티드 YY, 펩티드 YY 유사체, 글라티라머, 류프롤리드, 데스모프레신, 오스테오칼신, 오스테오칼신 유사체 또는 유도체, 인간 성장 호르몬, 인간 성장 호르몬 유사체, 글리코펩티드 항생제, 글리코실화 사이클릭 또는 폴리사이클릭 비리보솜 펩티드 항생제, 반코마이신, 테이코플라닌, 텔라반신, 블레오마이신, 라모플라닌, 데카플라닌, 보르테조밉, 코신트로핀, 융모막 고나도트로핀, 메노트로핀, 세르모렐린, 황체형성-호르몬-방출 호르몬, 소마트로핀, 칼시토닌, 연어-칼시토닌, 펜타가스트린, 옥시토신, 네세리티드, 아나킨라, 엔푸비르티드, 페그비소만트, 도르나제 알파, 레피루딘, 아니둘라펀진, 엡티피바티드, 인터페론 알파콘-1, 인터페론 알파-2a, 인터페론 알파-2b, 인터페론 베타-1a, 인터페론 베타-1b, 인터페론 감마-1b, 페그인터페론 알파-2a, 페그인터페론 알파-2b, 페그인터페론 베타-1a, 피브리노리신, 바소프레신, 알데스류킨, 에포에틴 알파, 다베포에틴 알파, 에포에틴 베타, 에포에틴 델타, 에포에틴 오메가, 에포에틴 제타, 필그라스팀, 인터류킨-11, 사이클로스포린, 글루카곤, 유로키나제, 비오마이신, 티로트로핀-방출 호르몬, 류신-엔케팔린, 메티오닌-엔케팔린, 물질 P, 부신피질자극 호르몬, 부갑상선 호르몬, 부갑상선 호르몬 단편, 테리파라티드, PTH(1-31), PTH(2-34), 부갑상선 호르몬-관련 단백질, 아발로파라티드, 리나클로티드, 카필조밉, 이카티반트, 에칼란티드, 실렌기티드, 프로스타글란딘 F2α 수용체 조절제, PDC31, 및 약제학적으로 허용되는 그의 염 중에서 선택되는, 항목 1에 따라 사용하기 위한 펩티드 또는 단백질 약물 또는 항목 2에 따라 사용하기 위한 구리 염/착물 또는 항목 3에 따라 사용하기 위한 아연 염/착물 또는 항목 4에 따라 사용하기 위한 환원제 또는 항목 5 또는 항목 6의 약제학적 조성물 또는 항목 7 내지 항목 12 중 어느 한 항목의 약제학적 투여형.
16. 약제학적으로 허용되는 구리 염/착물과 조합하여 투여되는, 항목 1 또는 항목 13 내지 항목 15 중 어느 한 항목에 따라 사용하기 위한 펩티드 또는 단백질 약물.
17. 구리 염/착물이 구리(I) 염/착물 또는 구리(II) 염/착물인, 항목 1 또는 항목 13 내지 항목 16 중 어느 한 항목에 따라 사용하기 위한 펩티드 또는 단백질 약물 또는 항목 2 또는 항목 13 내지 항목 15 중 어느 한 항목에 따라 사용하기 위한 구리 염/착물 또는 항목 4 또는 항목 13 내지 항목 15 중 어느 한 항목에 따라 사용하기 위한 환원제 또는 항목 5, 항목 6, 또는 항목 13 내지 항목 15 중 어느 한 항목의 약제학적 조성물 또는 항목 7 내지 항목 15 중 어느 한 항목의 약제학적 투여형.
18. 구리 염/착물이 구리 설페이트, 구리 카보네이트, 구리(II) 아미노산 착물, 구리(II) 리신 착물, 구리(II) 글리시네이트, 구리(II) EDTA 착물, 구리(II) 키토산 착물, 구리(II) 시트레이트, 구리(II) 글루코네이트, 구리(II) 락테이트, 구리 락테이트 글루코네이트, 및 구리(II) 오로테이트 중에서 선택되는 구리(II) 염/착물인, 항목 17에 따라 사용하기 위한 펩티드 또는 단백질 약물 또는 항목 17에 따라 사용하기 위한 구리 염/착물 또는 항목 17에 따라 사용하기 위한 환원제 또는 항목 17의 약제학적 조성물 또는 항목 17의 약제학적 투여형.
19. 구리 염/착물이 구리(I) 클로라이드 및 구리(I) 아세테이트 중에서 선택되는 구리(I) 염/착물인, 항목 17에 따라 사용하기 위한 펩티드 또는 단백질 약물 또는 항목 17에 따라 사용하기 위한 구리 염/착물 또는 항목 17에 따라 사용하기 위한 환원제 또는 항목 17의 약제학적 조성물 또는 항목 17의 약제학적 투여형.
20. 약제학적으로 허용되는 아연 염/착물과 조합하여 투여되는, 항목 1 또는 항목 13 내지 항목 15 중 어느 한 항목에 따라 사용하기 위한 펩티드 또는 단백질 약물.
21. 아연 염/착물이 아연(II) 염/착물인, 항목 1, 항목 13 내지 항목 15, 또는 항목 20 중 어느 한 항목에 따라 사용하기 위한 펩티드 또는 단백질 약물 또는 항목 3 또는 항목 13 내지 항목 15 중 어느 한 항목에 따라 사용하기 위한 아연 염/착물 또는 항목 4 또는 항목 13 내지 항목 15 중 어느 한 항목에 따라 사용하기 위한 환원제 또는 항목 5, 항목 6, 또는 항목 13 내지 항목 15 중 어느 한 항목의 약제학적 조성물 또는 항목 7 내지 항목 15 중 어느 한 항목의 약제학적 투여형.
22. 아연 염/착물이 아연 설페이트, 아연 클로라이드, 아연 아세테이트, 아연 옥사이드, 아연 아스코르베이트, 아연 카프릴레이트, 아연 글루코네이트, 아연 스테아레이트, 아연 카보네이트, 아연 오로테이트, 아연 아미노산 착물, 아연 글리시네이트, 아연 아르기네이트, 아연 피콜리네이트, 아연 피돌레이트, 아연 카르노신, 아연 운데카노에이트, 아연 운데실레네이트, 아연 메티오닌, 아연 락테이트, 및 아연 락테이트 글루코네이트 중에서 선택되는 아연(II) 염/착물인, 항목 21에 따라 사용하기 위한 펩티드 또는 단백질 약물 또는 항목 21에 따라 사용하기 위한 아연 염/착물 또는 항목 21에 따라 사용하기 위한 환원제 또는 항목 21의 약제학적 조성물 또는 항목 21의 약제학적 투여형.
23. 환원제가 아스코르브산, 환원된 글루타티온, 시스테인, N-아세틸시스테인, 히스티딘, 글리신, 아르기닌, 젤라틴, 요산, 환원당, 글루코스, 글리세르알데히드, 갈락토스, 프럭토스, 리보오스, 자일로스, 소르보스, 락토오스, 말토오스, 셀로비오스, 글루코스 중합체, 전분, 전분 유도체, 글루코스 시럽, 말토덱스트린, 덱스트린, 덱스트로스, 덱스트란, 셀룰로스, 미세결정질 셀룰로스, 만니톨, α-토코페롤, 비타민　A, α-리포산, 디하이드로-α-리포산, 옥살산, 피트산, 탄닌, 프로필 갈레이트, 부틸화 하이드록시 톨루엔, 부틸화 하이드록시 아니솔, 소듐 메타비설파이트, 포비돈, 크로스포비돈, 알데히드, 포름알데히드, 아세트알데히드, 푸르푸르알데히드, 디알데히드, 글리옥살, 페놀계 화합물, 페놀, 폴리페놀, 살리실산, 살리실산 유도체, 철(II) 염/착물, 디포스페이트, 디소듐디포스페이트, 트리소듐디포스페이트, 테트라소듐디포스페이트, 테트라포타슘디포스페이트, 디칼슘디포스페이트, 칼슘디하이드로겐디포스페이트, 포스페이트, 디포타슘 하이드로겐 포스페이트, 칼슘 포스페이트, 칼슘 하이드로겐 포스페이트, 티올-보유 화합물, 티오머, 및 약제학적으로 허용되는 그의 염 중에서 선택되는, 항목 1 또는 항목 13 내지 항목 22 중 어느 한 항목에 따라 사용하기 위한 펩티드 또는 단백질 약물 또는 항목 2, 항목 13 내지 항목 15, 또는 항목 17 내지 항목 19 중 어느 한 항목에 따라 사용하기 위한 구리 염/착물 또는 항목 3, 항목 13 내지 항목 15, 항목 21, 또는 항목 22 중 어느 한 항목에 따라 사용하기 위한 아연 염/착물 또는 항목 4, 항목 13 내지 항목 15, 항목 17 내지 항목 19, 항목 21, 또는 항목 22 중 어느 한 항목에 따라 사용하기 위한 환원제 또는 항목 5, 항목 6, 항목 13 내지 항목 15, 항목 17 내지 항목 19, 항목 21, 또는 항목 22 중 어느 한 항목의 약제학적 조성물 또는 항목 7 내지 항목 15, 항목 17 내지 항목 19, 항목 21, 또는 항목 22 중 어느 한 항목의 약제학적 투여형.
24. 환원제가 철(II) 글루코네이트, 철(II) 오로테이트, 철(II) 타르트레이트, 철(II) 푸마레이트, 철(II) 설페이트, 철(II) 락테이트, 철(II) 락테이트 글루코네이트, 철(II) 아세테이트, 철(II) 카보네이트, 철(II) 시트레이트, 철(II) 옥사이드, 철(II) 하이드록사이드, 철(II) 아스코르베이트, 철(II) 아미노산 착물, 및 페러스 비스-글리시네이트 중에서 선택되는 철(II) 염/착물인, 항목 23에 따라 사용하기 위한 펩티드 또는 단백질 약물 또는 항목 23에 따라 사용하기 위한 구리 염/착물 또는 항목 23에 따라 사용하기 위한 아연 염/착물 또는 항목 23에 따라 사용하기 위한 환원제 또는 항목 23의 약제학적 조성물 또는 항목 23의 약제학적 투여형.
25. 펩티드 또는 단백질 약물 또는 구리 염/착물 또는 아연 염/착물 또는 환원제가 흡수 촉진제와 조합하여 경구 투여되는, 항목 1 또는 항목 13 내지 항목 24 중 어느 한 항목에 따라 사용하기 위한 펩티드 또는 단백질 약물 또는 항목 2, 항목 13 내지 항목 15, 항목 17 내지 항목 19, 항목 23 또는 항목 24 중 어느 한 항목에 따라 사용하기 위한 구리 염/착물 또는 항목 3, 항목 13 내지 항목 15, 또는 항목 21 내지 항목 24 중 어느 한 항목에 따라 사용하기 위한 아연 염/착물 또는 항목 4, 항목 13 내지 항목 15, 항목 17 내지 항목 19, 또는 항목 21 내지 항목 24 중 어느 한 항목에 따라 사용하기 위한 환원제.
26. 약제학적 조성물 또는 약제학적 투여형이 흡수 촉진제를 추가로 포함하는, 항목 5, 항목 6, 항목 13 내지 항목 15, 항목 17 내지 항목 19, 또는 항목 21 내지 항목 24 중 어느 한 항목의 약제학적 조성물 또는 항목 7 내지 항목 15, 항목 17 내지 항목 19, 또는 항목 21 내지 항목 24 중 어느 한 항목의 약제학적 투여형.
27. 흡수 촉진제가 C8-20 알카노일 카르니틴, 살리실산, 살리실산 유도체, 3-메톡시살리실산, 5-메톡시살리실산, 호모바닐산, C8-20 알카노산, 시트르산, 타르타르산, 지방산 아실화 아미노산, C8-20 알카노일 사르코시네이트, 알킬사카라이드, C8-10 알킬폴리사카라이드, n-옥틸-베타-D-글루코피라노사이드, n-도데실-베타-D-말토사이드, n-테트라데실-베타-D-말토사이드, 트리데실-베타-D-말토사이드, 수크로스 라우레이트, 수크로스 미리스테이트, 수크로스 팔미테이트, 수크로스 코코에이트, 수크로스 모노-도데카노에이트, 수크로스 모노-트리데카노에이트, 수크로스 모노-테트라데카노에이트, 코코-글루코사이드, 사이클로덱스트린, α-사이클로덱스트린, β-사이클로덱스트린, γ-사이클로덱스트린, 메틸-β-사이클로덱스트린, 하이드록시프로필 β-사이클로덱스트린, 설포부틸에테르 β-사이클로덱스트린, N-[8-(2-하이드록시벤조일)아미노]카프릴산, 소듐 N-[8-(2-하이드록시벤조일)아미노]카프릴레이트, 소듐 N-[8-(2-하이드록시벤조일)아미노]카프릴레이트 유도체, 티오머, 비타민 B 부분 구조를 가진 점막부착성 중합체, 칼슘 킬레이트 화합물, 에틸렌디아민테트라아세트산, 에틸렌 글리콜 테트라아세트산, 폴리아크릴산, 크레모포어 EL, 키토산, N,N,N-트리메틸 키토산, 벤즈알코늄 클로라이드, 베스타틴, 세틸피리디늄 클로라이드, 세틸트리메틸암모늄 브로마이드, C2-20 알칸올, C8-20 알켄올, C8-20 알케노산, 덱스트란 설페이트, 디에틸렌글리콜 모노에틸 에테르, 1-도데실아자사이클로-헵탄-2-온, 카프릴로카프로일 폴리옥시글리세라이드, 에틸 카프릴레이트, 글리세릴 모노라우레이트, 리소포스파티딜콜린, 멘톨, C8-20 알킬아민, C8-20 알케닐아민, 포스파티딜콜린, 폴록사머, 폴리에틸렌 글리콜 모노라우레이트, 폴리옥시에틸렌, 폴리프로필렌 글리콜 모노라우레이트, 폴리소르베이트, 콜산, 데옥시콜레이트, 소듐 글리코콜레이트, 소듐 글리코데옥시콜레이트, 소듐 라우릴 설페이트, 소듐 데실 설페이트, 소듐 옥틸 설페이트, 소듐 라우레스 설페이트, N-라우릴 사르코시네이트, 데실트리메틸 암모늄 브로마이드, 벤질디메틸 도데실 암모늄 클로라이드, 미리스틸트리메틸 암모늄 클로라이드, 도데실 피리디늄 클로라이드, 데실디메틸 암모니오 프로판 설포네이트, 미리스틸디메틸 암모니오 프로판 설포네이트, 팔미틸디메틸 암모니오 프로판 설포네이트, 켐베타인 CAS, 켐베타인 올레일, 노닐페녹시폴리옥시에틸렌, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노라우레이트, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노팔미테이트, 소르비탄 모노올레에이트, 트리톤 X-100, 헥사노산, 헵타노산, 메틸 라우레이트, 이소프로필 미리스테이트, 이소프로필 팔미테이트, 메틸 팔미테이트, 디에틸 세바케이트, 소듐 올레에이트, 우레아, 라우릴 아민, 카프로락탐, 메틸 피롤리돈, 옥틸 피롤리돈, 메틸 피페라진, 페닐 피페라진, 카보폴 934P, 글리시레틴산, 브로멜라인, 피넨 옥사이드, 리모넨, 시네올, 옥틸 도데칸올, 펜촌, 멘톤, 트리메톡시 프로필렌 메틸 벤젠, 세포-투과 펩티드, KLAKLAK, 폴리아르기닌, 페네트라틴, HIV-1 Tat, 마크로골-15-하이드록시스테아레이트, 솔루톨 HS 15, 크리티칼소르브, 타우로콜레이트, 타우로데옥시콜레이트, 설폭사이드, 데실 메틸 설폭사이드, 디메틸 설폭사이드, 사이클로펜타데카락톤, 8-(N-2-하이드록시-5-클로로-벤조일)-아미노-카프릴산, N-(10-[2-하이드록시벤조일]아미노)데카노산, 도데실-2-N,N-디메틸아미노 프로피오네이트, D-α-토코페릴 폴리에틸렌 글리콜-1000 석시네이트, 및 약제학적으로 허용되는 그의 염 중에서 선택되는, 항목 25에 따라 사용하기 위한 펩티드 또는 단백질 약물 또는 항목 25에 따라 사용하기 위한 구리 염/착물 또는 항목 25에 따라 사용하기 위한 아연 염/착물 또는 항목 25에 따라 사용하기 위한 환원제 또는 항목 26의 약제학적 조성물 또는 항목 26의 약제학적 투여형.
28. 흡수 촉진제가 소듐 라우로일 알라니네이트, N-도데카노일-L-알라닌, 소듐 라우로일 아스파라기네이트, N-도데카노일-L-아스파라긴, 소듐 라우로일 아스파르트산, N-도데카노일-L-아스파르트산, 소듐 라우로일 시스테이네이트, N-도데카노일-L-시스테인, 소듐 라우로일 글루탐산, N-도데카노일-L-글루탐산, 소듐 라우로일 글루타미네이트, N-도데카노일-L-글루타민, 소듐 라우로일 글리시네이트, N-도데카노일-L-글리신, 소듐 라우로일 히스티디네이트, N-도데카노일-L-히스티딘, 소듐 라우로일 이소류시네이트, N-도데카노일-L-이소류신, 소듐 라우로일 류시네이트, N-도데카노일-L-류신, 소듐 라우로일 메티오니네이트, N-도데카노일-L-메티오닌, 소듐 라우로일 페닐알라니네이트, N-도데카노일-L-페닐알라닌, 소듐 라우로일 프롤리네이트, N-도데카노일-L-프롤린, 소듐 라우로일 세리네이트, N-도데카노일-L-세린, 소듐 라우로일 트레오니네이트, N-도데카노일-L-트레오닌, 소듐 라우로일 트립토파네이트, N-도데카노일-L-트립토판, 소듐 라우로일 티로시네이트, N-도데카노일-L-티로신, 소듐 라우로일 발리네이트, N-도데카노일-L-발린, 소듐 라우로일 사르코시네이트, N-도데카노일-L-사르코신, 소듐 카프릭 알라니네이트, N-데카노일-L-알라닌, 소듐 카프릭 아스파라기네이트, N-데카노일-L-아스파라긴, 소듐 카프릭 아스파르트산, N-데카노일-L-아스파르트산, 소듐 카프릭 시스테이네이트, N-데카노일-L-시스테인, 소듐 카프릭 글루탐산, N-데카노일-L-글루탐산, 소듐 카프릭 글루타미네이트, N-데카노일-L-글루타민, 소듐 카프릭 글리시네이트, N-데카노일-L-글리신, 소듐 카프릭 히스티디네이트, N-데카노일-L-히스티딘, 소듐 카프릭 이소류시네이트, N-데카노일-L-이소류신, 소듐 카프릭 류시네이트, N-데카노일-L-류신, 소듐 카프릭 메티오니네이트, N-데카노일-L-메티오닌, 소듐 카프릭 페닐알라니네이트, N-데카노일-L-페닐알라닌, 소듐 카프릭 프롤리네이트, N-데카노일-L-프롤린, 소듐 카프릭 세리네이트, N-데카노일-L-세린, 소듐 카프릭 트레오니네이트, N-데카노일-L-트레오닌, 소듐 카프릭 트립토파네이트, N-데카노일-L-트립토판, 소듐 카프릭 티로시네이트, N-데카노일-L-티로신, 소듐 카프릭 발리네이트, N-데카노일-L-발린, 소듐 카프릭 사르코시네이트, N-데카노일-L-사르코신, 소듐 올레오일 사르코시네이트, 소듐 N-데실류신, 소듐 스테아로일 글루타메이트, 소듐 미리스토일 글루타메이트, 소듐 라우로일 글루타메이트, 소듐 코코일 글루타메이트, 소듐 코코일 글리시네이트, 소듐 N-데실 류신, 소듐 코코일 글리신, 소듐 코코일 글루타메이트, 소듐 라우로일 알라니네이트, N-도데카노일-L-알라닌, 소듐 라우로일 아스파라기네이트, N-도데카노일-L-아스파라긴, 소듐 라우로일 아스파르트산, N-도데카노일-L-아스파르트산, 소듐 라우로일 시스테이네이트, N-도데카노일-L-시스테인, 소듐 라우로일 글루탐산, N-도데카노일-L-글루탐산, 소듐 라우로일 글루타미네이트, N-도데카노일-L-글루타민, 소듐 라우로일 글리시네이트, N-도데카노일-L-글리신, 소듐 라우로일 히스티디네이트, N-도데카노일-L-히스티딘, 소듐 라우로일 이소류시네이트, N-도데카노일-L-이소류신, 소듐 라우로일 류시네이트, N-도데카노일-L-류신, 소듐 라우로일 메티오니네이트, N-도데카노일-L-메티오닌, 소듐 라우로일 페닐알라니네이트, N-도데카노일-L-페닐알라닌, 소듐 라우로일 프롤리네이트, N-도데카노일-L-프롤린, 소듐 라우로일 세리네이트, N-도데카노일-L-세린, 소듐 라우로일 트레오니네이트, N-도데카노일-L-트레오닌, 소듐 라우로일 트립토파네이트, N-도데카노일-L-트립토판, 소듐 라우로일 티로시네이트, N-도데카노일-L-티로신, 소듐 라우로일 발리네이트, N-도데카노일-L-발린, N-도데카노일-L-사르코신, 소듐 카프릭 알라니네이트, N-데카노일-L-알라닌, 소듐 카프릭 아스파라기네이트, N-데카노일-L-아스파라긴, 소듐 카프릭 아스파르트산, N-데카노일-L-아스파르트산, 소듐 카프릭 시스테이네이트, N-데카노일-L-시스테인, 소듐 카프릭 글루탐산, N-데카노일-L-글루탐산, 소듐 카프릭 글루타미네이트, N-데카노일-L-글루타민, 소듐 카프릭 글리시네이트, N-데카노일-L-글리신, 소듐 카프릭 히스티디네이트, N-데카노일-L-히스티딘, 소듐 카프릭 이소류시네이트, N-데카노일-L-이소류신, 소듐 카프릭 류시네이트, N-데카노일-L-류신, 소듐 카프릭 메티오니네이트, N-데카노일-L-메티오닌, 소듐 카프릭 페닐알라니네이트, N-데카노일-L-페닐알라닌, 소듐 카프릭 프롤리네이트, N-데카노일-L-프롤린, 소듐 카프릭 세리네이트, N-데카노일-L-세린, 소듐 카프릭 트레오니네이트, N-데카노일-L-트레오닌, 소듐 카프릭 트립토파네이트, N-데카노일-L-트립토판, 소듐 카프릭 티로시네이트, N-데카노일-L-티로신, 소듐 카프릭 발리네이트, N-데카노일-L-발린, 소듐 카프릭 사르코시네이트, 소듐 올레오일 사르코시네이트, 및 약제학적으로 허용되는 그의 염 중에서 선택되는 지방산 아실화 아미노산인, 항목 27에 따라 사용하기 위한 펩티드 또는 단백질 약물 또는 항목 27에 따라 사용하기 위한 구리 염/착물 또는 항목 27에 따라 사용하기 위한 아연 염/착물 또는 항목 27에 따라 사용하기 위한 환원제 또는 항목 27의 약제학적 조성물 또는 항목 27의 약제학적 투여형.
29. 흡수 촉진제가 소듐 N-[8-(2-하이드록시벤조일)아미노]카프릴레이트인, 항목 25에 따라 사용하기 위한 펩티드 또는 단백질 약물 또는 항목 25에 따라 사용하기 위한 구리 염/착물 또는 항목 25에 따라 사용하기 위한 아연 염/착물 또는 항목 25에 따라 사용하기 위한 환원제 또는 항목 26의 약제학적 조성물 또는 항목 26의 약제학적 투여형.
30. 약 5%(v/v) 미만의 물을 함유하는 고체 조성물 또는 액체 조성물인, 항목 5, 항목 6, 항목 13 내지 항목 15, 항목 17 내지 항목 19, 항목 21 내지 항목 24, 또는 항목 26 내지 항목 29 중 어느 한 항목의 약제학적 조성물.
31. 투여 단위 당 약 0.1 mg 내지 약 5 mg의 양의 구리 염/착물, 및/또는 투여 단위 당 약 0.1 mg 내지 약 50 mg의 양의 아연 염/착물;
투여 단위 당 약 1 mg 내지 약 1000 mg의 양의 환원제; 및
투여 단위 당 약 10 mg 내지 약 1000 mg의 양의 흡수 촉진제를 포함하는, 항목 5, 항목 6, 항목 13 내지 항목 15, 항목 17 내지 항목 19, 항목 21 내지 항목 24, 또는 항목 26 내지 항목 30 중 어느 한 항목의 약제학적 조성물 또는 항목 7 내지 항목 15, 항목 17 내지 항목 19, 항목 21 내지 항목 24, 또는 항목 26 내지 항목 29 중 어느 한 항목의 약제학적 투여형.
32. 약제학적으로 허용되는 구리 염/착물 및/또는 약제학적으로 허용되는 아연 염/착물; 및
약제학적으로 허용되는 환원제와 조합하여 경구 투여되는 의약의 제조에 있어서, 분자량이 약 50　kDa 이하인 펩티드 또는 단백질 약물의 용도.
33. 약제학적으로 허용되는 환원제; 및
분자량이 약 50　kDa 이하인 펩티드 또는 단백질 약물과 조합하여 경구 투여되는 의약의 제조에 있어서, 약제학적으로 허용되는 구리 염/착물의 용도.
34. 약제학적으로 허용되는 환원제; 및
분자량이 약 50　kDa 이하인 펩티드 또는 단백질 약물과 조합하여 경구 투여되는 의약의 제조에 있어서, 약제학적으로 허용되는 아연 염/착물의 용도.
35. 약제학적으로 허용되는 구리 염/착물 및/또는 약제학적으로 허용되는 아연 염/착물; 및
분자량이 약 50　kDa 이하인 펩티드 또는 단백질 약물과 조합하여 경구 투여되는 의약의 제조에 있어서, 약제학적으로 허용되는 환원제의 용도.
36. 분자량이 약 50　kDa 이하인 펩티드 또는 단백질 약물, 약제학적으로 허용되는 구리 염/착물 및/또는 약제학적으로 허용되는 아연 염/착물, 및 약제학적으로 허용되는 환원제를, 이를 필요로 하는 대상에게 경구 투여하는 단계를 포함하는, 질환/장애의 치료 또는 예방 방법.
37. 분자량이 약 50　kDa 이하인 펩티드 또는 단백질 약물을 약제학적으로 허용되는 구리 염/착물 및/또는 약제학적으로 허용되는 아연 염/착물, 및 약제학적으로 허용되는 환원제와 조합하여, 이를 필요로 하는 대상에게 경구 투여하는 단계를 포함하는, 상기 펩티드 또는 단백질 약물의 경구 전달 방법.
38. 펩티드 또는 단백질 약물의 분자량이 약 500　Da 내지 약 30　kDa인, 항목 32 내지 항목 35 중 어느 한 항목의 용도 또는 항목 36 또는 항목 37의 방법.
39. 펩티드 또는 단백질 약물의 분자량이 약 1 kDa 내지 약 10 kDa인, 항목 32 내지 항목 35 또는 항목 38 중 어느 한 항목의 용도 또는 항목 36 내지 항목 38 중 어느 한 항목의 방법.
40. 펩티드 또는 단백질 약물이 인슐린, 인슐린 유사체, 인슐린 리스프로, 인슐린 PEG리스프로, 인슐린 아스파르트, 인슐린 글루리신, 인슐린 글라르긴, 인슐린 데테미르, NPH 인슐린, 인슐린 데글루덱, B29K(N(ε)헥사데칸디오일-γ-L-Glu) A14E B25H desB30 인간 인슐린, B29K(N(ε)옥타데칸디오일-γ-L-Glu-OEG-OEG) desB30 인간 인슐린, B29K(N(ε)옥타데칸디오일-γ-L-Glu) A14E B25H desB30 인간 인슐린, B29K(N(ε)에이코산디오일-γ-L-Glu) A14E B25H desB30 인간 인슐린, B29K(N(ε)옥타데칸디오일-γ-L-Glu-OEG-OEG) A14E B25H desB30 인간 인슐린, B29K(N(ε)에이코산디오일-γ-L-Glu-OEG-OEG) A14E B25H desB30 인간 인슐린, B29K(N(ε)에이코산디오일-γ-L-Glu-OEG-OEG) A14E B16H B25H desB30 인간 인슐린, B29K(N(ε)헥사데칸디오일-γ-L-Glu) A14E B16H B25H desB30 인간 인슐린, B29K(N(ε)에이코산디오일-γ-L-Glu-OEG-OEG) A14E B16H B25H desB30 인간 인슐린, B29K(N(ε)옥타데칸디오일) A14E B25H desB30 인간 인슐린, GLP-1, GLP-1 유사체, 아실화 GLP-1 유사체, 디아실화 GLP-1 유사체, GLP-1 작용제, 세마글루티드, 리라글루티드, 엑세나티드, 엑센딘-4, 릭시세나티드, 타스포글루티드, 알비글루티드, 둘라글루티드, 란글레나티드, GLP-1(7-37), GLP-1(7-36)NH2, GLP-1 수용체 및 글루카곤 수용체의 이중 작용제, 옥신토모둘린, GLP-2, GLP-2 유사체, GLP-2 작용제, 테두글루티드, 엘시글루티드, 아밀린, 아밀린 유사체, 프람린티드, 소마토스타틴 유사체, 옥트레오티드, 란레오티드, 파시레오티드, 고세렐린, 부세렐린, 렙틴, 렙틴 유사체, 메트레렙틴, 펩티드 YY, 펩티드 YY 유사체, 글라티라머, 류프롤리드, 데스모프레신, 오스테오칼신, 오스테오칼신 유사체 또는 유도체, 인간 성장 호르몬, 인간 성장 호르몬 유사체, 글리코펩티드 항생제, 글리코실화 사이클릭 또는 폴리사이클릭 비리보솜 펩티드 항생제, 반코마이신, 테이코플라닌, 텔라반신, 블레오마이신, 라모플라닌, 데카플라닌, 보르테조밉, 코신트로핀, 융모막 고나도트로핀, 메노트로핀, 세르모렐린, 황체형성-호르몬-방출 호르몬, 소마트로핀, 칼시토닌, 연어-칼시토닌, 펜타가스트린, 옥시토신, 네세리티드, 아나킨라, 엔푸비르티드, 페그비소만트, 도르나제 알파, 레피루딘, 아니둘라펀진, 엡티피바티드, 인터페론 알파콘-1, 인터페론 알파-2a, 인터페론 알파-2b, 인터페론 베타-1a, 인터페론 베타-1b, 인터페론 감마-1b, 페그인터페론 알파-2a, 페그인터페론 알파-2b, 페그인터페론 베타-1a, 피브리노리신, 바소프레신, 알데스류킨, 에포에틴 알파, 다베포에틴 알파, 에포에틴 베타, 에포에틴 델타, 에포에틴 오메가, 에포에틴 제타, 필그라스팀, 인터류킨-11, 사이클로스포린, 글루카곤, 유로키나제, 비오마이신, 티로트로핀-방출 호르몬, 류신-엔케팔린, 메티오닌-엔케팔린, 물질 P, 부신피질자극 호르몬, 부갑상선 호르몬, 부갑상선 호르몬 단편, 테리파라티드, PTH(1-31), PTH(2-34), 부갑상선 호르몬-관련 단백질, 아발로파라티드, 리나클로티드, 카필조밉, 이카티반트, 에칼란티드, 실렌기티드, 프로스타글란딘 F2α 수용체 조절제, PDC31, 및 약제학적으로 허용되는 그의 염 중에서 선택되는, 항목 32 내지 항목 35 중 어느 한 항목의 용도 또는 항목 36 또는 항목 37의 방법.
41. 펩티드 또는 단백질 약물이 약제학적으로 허용되는 구리 염/착물과 조합하여 투여되는, 항목 32 또는 항목 38 내지 항목 40 중 어느 한 항목의 용도 또는 항목 36 내지 항목 40 중 어느 한 항목의 방법.
42. 구리 염/착물이 구리(I) 염/착물 또는 구리(II) 염/착물인, 항목 32 내지 항목 35 또는 항목 38 내지 항목 41 중 어느 한 항목의 용도 또는 항목 36 내지 항목 41 중 어느 한 항목의 방법.
43. 구리 염/착물이 구리 설페이트, 구리 카보네이트, 구리(II) 아미노산 착물, 구리(II) 리신 착물, 구리(II) 글리시네이트, 구리(II) EDTA 착물, 구리(II) 키토산 착물, 구리(II) 시트레이트, 구리(II) 글루코네이트, 구리(II) 락테이트, 구리 락테이트 글루코네이트, 및 구리(II) 오로테이트 중에서 선택되는 구리(II) 염/착물인, 항목 42의 용도 또는 항목 42의 방법.
44. 구리 염/착물이 구리(I) 클로라이드 및 구리(I) 아세테이트 중에서 선택되는 구리(I) 염/착물인, 항목 42의 용도 또는 항목 42의 방법.
45. 펩티드 또는 단백질 약물이 약제학적으로 허용되는 아연 염/착물과 조합하여 투여되는, 항목 32 또는 항목 38 내지 항목 40 중 어느 한 항목의 용도 또는 항목 36 내지 항목 40 중 어느 한 항목의 방법.
46. 아연 염/착물이 아연(II) 염/착물인, 항목 32, 항목 38 내지 항목 40, 또는 항목 45 중 어느 한 항목의 용도 또는 항목 36 내지 항목 40 또는 항목 45 중 어느 한 항목의 방법.
47. 아연 염/착물이 아연 설페이트, 아연 클로라이드, 아연 아세테이트, 아연 옥사이드, 아연 아스코르베이트, 아연 카프릴레이트, 아연 글루코네이트, 아연 스테아레이트, 아연 카보네이트, 아연 오로테이트, 아연 아미노산 착물, 아연 글리시네이트, 아연 아르기네이트, 아연 피콜리네이트, 아연 피돌레이트, 아연 카르노신, 아연 운데카노에이트, 아연 운데실레네이트, 아연 메티오닌, 아연 락테이트, 및 아연 락테이트 글루코네이트 중에서 선택되는 아연(II) 염/착물인, 항목 46의 용도 또는 항목 46의 방법.
48. 환원제가 아스코르브산, 환원된 글루타티온, 시스테인, N-아세틸시스테인, 히스티딘, 글리신, 아르기닌, 젤라틴, 요산, 환원당, 글루코스, 글리세르알데히드, 갈락토스, 프럭토스, 리보오스, 자일로스, 소르보스, 락토오스, 말토오스, 셀로비오스, 글루코스 중합체, 전분, 전분 유도체, 글루코스 시럽, 말토덱스트린, 덱스트린, 덱스트로스, 덱스트란, 셀룰로스, 미세결정질 셀룰로스, 만니톨, α-토코페롤, 비타민　A, α-리포산, 디하이드로-α-리포산, 옥살산, 피트산, 탄닌, 프로필 갈레이트, 부틸화 하이드록시 톨루엔, 부틸화 하이드록시 아니솔, 소듐 메타비설파이트, 포비돈, 크로스포비돈, 알데히드, 포름알데히드, 아세트알데히드, 푸르푸르알데히드, 디알데히드, 글리옥살, 페놀계 화합물, 페놀, 폴리페놀, 살리실산, 살리실산 유도체, 철(II) 염/착물, 디포스페이트, 디소듐디포스페이트, 트리소듐디포스페이트, 테트라소듐디포스페이트, 테트라포타슘디포스페이트, 디칼슘디포스페이트, 칼슘디하이드로겐디포스페이트, 포스페이트, 디포타슘 하이드로겐 포스페이트, 칼슘 포스페이트, 칼슘 하이드로겐 포스페이트, 티올-보유 화합물, 티오머, 및 약제학적으로 허용되는 그의 염 중에서 선택되는, 항목 32 내지 항목 35 또는 항목 38 내지 항목 47 중 어느 한 항목의 용도 또는 항목 36 내지 항목 47 중 어느 한 항목의 방법.
49. 환원제가 철(II) 글루코네이트, 철(II) 오로테이트, 철(II) 타르트레이트, 철(II) 푸마레이트, 철(II) 설페이트, 철(II) 락테이트, 철(II) 락테이트 글루코네이트, 철(II) 아세테이트, 철(II) 카보네이트, 철(II) 시트레이트, 철(II) 옥사이드, 철(II) 하이드록사이드, 철(II) 아스코르베이트, 철(II) 아미노산 착물, 및 페러스 비스-글리시네이트 중에서 선택되는 철(II) 염/착물인, 항목 48의 용도 또는 항목 48의 방법.
50. 흡수 촉진제가 추가로 경구 투여되는, 항목 32 내지 항목 35 또는 항목 38 내지 항목 49 중 어느 한 항목의 용도 또는 항목 36 내지 항목 49 중 어느 한 항목의 방법.
51. 흡수 촉진제가 C8-20 알카노일 카르니틴, 살리실산, 살리실산 유도체, 3-메톡시살리실산, 5-메톡시살리실산, 호모바닐산, C8-20 알카노산, 시트르산, 타르타르산, 지방산 아실화 아미노산, C8-20 알카노일 사르코시네이트, 알킬사카라이드, C8-10 알킬폴리사카라이드, n-옥틸-베타-D-글루코피라노사이드, n-도데실-베타-D-말토사이드, n-테트라데실-베타-D-말토사이드, 트리데실-베타-D-말토사이드, 수크로스 라우레이트, 수크로스 미리스테이트, 수크로스 팔미테이트, 수크로스 코코에이트, 수크로스 모노-도데카노에이트, 수크로스 모노-트리데카노에이트, 수크로스 모노-테트라데카노에이트, 코코-글루코사이드, 사이클로덱스트린, α-사이클로덱스트린, β-사이클로덱스트린, γ-사이클로덱스트린, 메틸-β-사이클로덱스트린, 하이드록시프로필 β-사이클로덱스트린, 설포부틸에테르 β-사이클로덱스트린, N-[8-(2-하이드록시벤조일)아미노]카프릴산, 소듐 N-[8-(2-하이드록시벤조일)아미노]카프릴레이트, 소듐 N-[8-(2-하이드록시벤조일)아미노]카프릴레이트 유도체, 티오머, 비타민 B 부분 구조를 가진 점막부착성 중합체, 칼슘 킬레이트 화합물, 에틸렌디아민테트라아세트산, 에틸렌 글리콜 테트라아세트산, 폴리아크릴산, 크레모포어 EL, 키토산, N,N,N-트리메틸 키토산, 벤즈알코늄 클로라이드, 베스타틴, 세틸피리디늄 클로라이드, 세틸트리메틸암모늄 브로마이드, C2-20 알칸올, C8-20 알켄올, C8-20 알케노산, 덱스트란 설페이트, 디에틸렌글리콜 모노에틸 에테르, 1-도데실아자사이클로-헵탄-2-온, 카프릴로카프로일 폴리옥시글리세라이드, 에틸 카프릴레이트, 글리세릴 모노라우레이트, 리소포스파티딜콜린, 멘톨, C8-20 알킬아민, C8-20 알케닐아민, 포스파티딜콜린, 폴록사머, 폴리에틸렌 글리콜 모노라우레이트, 폴리옥시에틸렌, 폴리프로필렌 글리콜 모노라우레이트, 폴리소르베이트, 콜산, 데옥시콜레이트, 소듐 글리코콜레이트, 소듐 글리코데옥시콜레이트, 소듐 라우릴 설페이트, 소듐 데실 설페이트, 소듐 옥틸 설페이트, 소듐 라우레스 설페이트, N-라우릴 사르코시네이트, 데실트리메틸 암모늄 브로마이드, 벤질디메틸 도데실 암모늄 클로라이드, 미리스틸트리메틸 암모늄 클로라이드, 도데실 피리디늄 클로라이드, 데실디메틸 암모니오 프로판 설포네이트, 미리스틸디메틸 암모니오 프로판 설포네이트, 팔미틸디메틸 암모니오 프로판 설포네이트, 켐베타인 CAS, 켐베타인 올레일, 노닐페녹시폴리옥시에틸렌, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노라우레이트, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노팔미테이트, 소르비탄 모노올레에이트, 트리톤 X-100, 헥사노산, 헵타노산, 메틸 라우레이트, 이소프로필 미리스테이트, 이소프로필 팔미테이트, 메틸 팔미테이트, 디에틸 세바케이트, 소듐 올레에이트, 우레아, 라우릴 아민, 카프로락탐, 메틸 피롤리돈, 옥틸 피롤리돈, 메틸 피페라진, 페닐 피페라진, 카보폴 934P, 글리시레틴산, 브로멜라인, 피넨 옥사이드, 리모넨, 시네올, 옥틸 도데칸올, 펜촌, 멘톤, 트리메톡시 프로필렌 메틸 벤젠, 세포-투과 펩티드, KLAKLAK, 폴리아르기닌, 페네트라틴, HIV-1 Tat, 마크로골-15-하이드록시스테아레이트, 솔루톨 HS 15, 크리티칼소르브, 타우로콜레이트, 타우로데옥시콜레이트, 설폭사이드, 데실 메틸 설폭사이드, 디메틸 설폭사이드, 사이클로펜타데카락톤, 8-(N-2-하이드록시-5-클로로-벤조일)-아미노-카프릴산, N-(10-[2-하이드록시벤조일]아미노)데카노산, 도데실-2-N,N-디메틸아미노 프로피오네이트, D-α-토코페릴 폴리에틸렌 글리콜-1000 석시네이트, 및 약제학적으로 허용되는 그의 염 중에서 선택되는, 항목 50의 용도 또는 항목 50의 방법.
52. 흡수 촉진제가 소듐 라우로일 알라니네이트, N-도데카노일-L-알라닌, 소듐 라우로일 아스파라기네이트, N-도데카노일-L-아스파라긴, 소듐 라우로일 아스파르트산, N-도데카노일-L-아스파르트산, 소듐 라우로일 시스테이네이트, N-도데카노일-L-시스테인, 소듐 라우로일 글루탐산, N-도데카노일-L-글루탐산, 소듐 라우로일 글루타미네이트, N-도데카노일-L-글루타민, 소듐 라우로일 글리시네이트, N-도데카노일-L-글리신, 소듐 라우로일 히스티디네이트, N-도데카노일-L-히스티딘, 소듐 라우로일 이소류시네이트, N-도데카노일-L-이소류신, 소듐 라우로일 류시네이트, N-도데카노일-L-류신, 소듐 라우로일 메티오니네이트, N-도데카노일-L-메티오닌, 소듐 라우로일 페닐알라니네이트, N-도데카노일-L-페닐알라닌, 소듐 라우로일 프롤리네이트, N-도데카노일-L-프롤린, 소듐 라우로일 세리네이트, N-도데카노일-L-세린, 소듐 라우로일 트레오니네이트, N-도데카노일-L-트레오닌, 소듐 라우로일 트립토파네이트, N-도데카노일-L-트립토판, 소듐 라우로일 티로시네이트, N-도데카노일-L-티로신, 소듐 라우로일 발리네이트, N-도데카노일-L-발린, 소듐 라우로일 사르코시네이트, N-도데카노일-L-사르코신, 소듐 카프릭 알라니네이트, N-데카노일-L-알라닌, 소듐 카프릭 아스파라기네이트, N-데카노일-L-아스파라긴, 소듐 카프릭 아스파르트산, N-데카노일-L-아스파르트산, 소듐 카프릭 시스테이네이트, N-데카노일-L-시스테인, 소듐 카프릭 글루탐산, N-데카노일-L-글루탐산, 소듐 카프릭 글루타미네이트, N-데카노일-L-글루타민, 소듐 카프릭 글리시네이트, N-데카노일-L-글리신, 소듐 카프릭 히스티디네이트, N-데카노일-L-히스티딘, 소듐 카프릭 이소류시네이트, N-데카노일-L-이소류신, 소듐 카프릭 류시네이트, N-데카노일-L-류신, 소듐 카프릭 메티오니네이트, N-데카노일-L-메티오닌, 소듐 카프릭 페닐알라니네이트, N-데카노일-L-페닐알라닌, 소듐 카프릭 프롤리네이트, N-데카노일-L-프롤린, 소듐 카프릭 세리네이트, N-데카노일-L-세린, 소듐 카프릭 트레오니네이트, N-데카노일-L-트레오닌, 소듐 카프릭 트립토파네이트, N-데카노일-L-트립토판, 소듐 카프릭 티로시네이트, N-데카노일-L-티로신, 소듐 카프릭 발리네이트, N-데카노일-L-발린, 소듐 카프릭 사르코시네이트, N-데카노일-L-사르코신, 소듐 올레오일 사르코시네이트, 소듐 N-데실류신, 소듐 스테아로일 글루타메이트, 소듐 미리스토일 글루타메이트, 소듐 라우로일 글루타메이트, 소듐 코코일 글루타메이트, 소듐 코코일 글리시네이트, 소듐 N-데실 류신, 소듐 코코일 글리신, 소듐 코코일 글루타메이트, 소듐 라우로일 알라니네이트, N-도데카노일-L-알라닌, 소듐 라우로일 아스파라기네이트, N-도데카노일-L-아스파라긴, 소듐 라우로일 아스파르트산, N-도데카노일-L-아스파르트산, 소듐 라우로일 시스테이네이트, N-도데카노일-L-시스테인, 소듐 라우로일 글루탐산, N-도데카노일-L-글루탐산, 소듐 라우로일 글루타미네이트, N-도데카노일-L-글루타민, 소듐 라우로일 글리시네이트, N-도데카노일-L-글리신, 소듐 라우로일 히스티디네이트, N-도데카노일-L-히스티딘, 소듐 라우로일 이소류시네이트, N-도데카노일-L-이소류신, 소듐 라우로일 류시네이트, N-도데카노일-L-류신, 소듐 라우로일 메티오니네이트, N-도데카노일-L-메티오닌, 소듐 라우로일 페닐알라니네이트, N-도데카노일-L-페닐알라닌, 소듐 라우로일 프롤리네이트, N-도데카노일-L-프롤린, 소듐 라우로일 세리네이트, N-도데카노일-L-세린, 소듐 라우로일 트레오니네이트, N-도데카노일-L-트레오닌, 소듐 라우로일 트립토파네이트, N-도데카노일-L-트립토판, 소듐 라우로일 티로시네이트, N-도데카노일-L-티로신, 소듐 라우로일 발리네이트, N-도데카노일-L-발린, N-도데카노일-L-사르코신, 소듐 카프릭 알라니네이트, N-데카노일-L-알라닌, 소듐 카프릭 아스파라기네이트, N-데카노일-L-아스파라긴, 소듐 카프릭 아스파르트산, N-데카노일-L-아스파르트산, 소듐 카프릭 시스테이네이트, N-데카노일-L-시스테인, 소듐 카프릭 글루탐산, N-데카노일-L-글루탐산, 소듐 카프릭 글루타미네이트, N-데카노일-L-글루타민, 소듐 카프릭 글리시네이트, N-데카노일-L-글리신, 소듐 카프릭 히스티디네이트, N-데카노일-L-히스티딘, 소듐 카프릭 이소류시네이트, N-데카노일-L-이소류신, 소듐 카프릭 류시네이트, N-데카노일-L-류신, 소듐 카프릭 메티오니네이트, N-데카노일-L-메티오닌, 소듐 카프릭 페닐알라니네이트, N-데카노일-L-페닐알라닌, 소듐 카프릭 프롤리네이트, N-데카노일-L-프롤린, 소듐 카프릭 세리네이트, N-데카노일-L-세린, 소듐 카프릭 트레오니네이트, N-데카노일-L-트레오닌, 소듐 카프릭 트립토파네이트, N-데카노일-L-트립토판, 소듐 카프릭 티로시네이트, N-데카노일-L-티로신, 소듐 카프릭 발리네이트, N-데카노일-L-발린, 소듐 카프릭 사르코시네이트, 소듐 올레오일 사르코시네이트, 및 약제학적으로 허용되는 그의 염 중에서 선택되는 지방산 아실화 아미노산인, 항목 51의 용도 또는 항목 51의 방법.
53. 흡수 촉진제가 소듐 N-[8-(2-하이드록시벤조일)아미노]카프릴레이트인, 항목 50의 용도 또는 항목 50의 방법.
본 발명은 추가로 하기 실시양태에 관한 것이다:
1. 약제학적으로 허용되는 구리 염/착물 및/또는 약제학적으로 허용되는 아연 염/착물; 및
약제학적으로 허용되는 환원제와 조합하여 경구 투여되는, 의약으로 사용하기 위한 분자량이 약 50　kDa 이하인 펩티드 또는 단백질 약물.
2. 약제학적으로 허용되는 환원제; 및
분자량이 약 50　kDa 이하인 펩티드 또는 단백질 약물과 조합하여 경구 투여되는, 요법에 사용하기 위한 약제학적으로 허용되는 구리 염/착물.
3. 약제학적으로 허용되는 환원제; 및
분자량이 약 50　kDa 이하인 펩티드 또는 단백질 약물과 조합하여 경구 투여되는, 요법에 사용하기 위한 약제학적으로 허용되는 아연 염/착물.
4. 약제학적으로 허용되는 구리 염/착물 및/또는 약제학적으로 허용되는 아연 염/착물; 및
분자량이 약 50　kDa 이하인 펩티드 또는 단백질 약물과 조합하여 경구 투여되는, 요법에 사용하기 위한 약제학적으로 허용되는 환원제.
5. 분자량이 약 50　kDa 이하인 펩티드 또는 단백질 약물;
약제학적으로 허용되는 구리 염/착물 및/또는 약제학적으로 허용되는 아연 염/착물; 및
약제학적으로 허용되는 환원제를 포함하는, 약제학적 조성물.
6. 경구 투여용인, 실시양태 5의 약제학적 조성물.
7. 분자량이 약 50　kDa 이하인 펩티드 또는 단백질 약물;
약제학적으로 허용되는 구리 염/착물 및/또는 약제학적으로 허용되는 아연 염/착물; 및
약제학적으로 허용되는 환원제를 포함하며;
여기에서 펩티드 또는 단백질 약물은 약제학적 투여형 내에서 약제학적으로 허용되는 구리 염/착물 및 약제학적으로 허용되는 아연 염/착물로부터 물리적으로 분리되는, 약제학적 투여형.
8. 약제학적 투여형의 제1 구획 내에 존재하는, 분자량이 약 50　kDa 이하인 펩티드 또는 단백질 약물;
약제학적 투여형의 제2 구획 내에 존재하는, 약제학적으로 허용되는 구리 염/착물 및/또는 약제학적으로 허용되는 아연 염/착물; 및
약제학적 투여형의 제1 구획 및/또는 제2 구획 내에 존재하는, 약제학적으로 허용되는 환원제를 포함하는, 실시양태 7의 약제학적 투여형.
9. 이중 캡슐의 형태인, 실시양태 7 또는 실시양태 8의 약제학적 투영형.
10. 약제학적 투여형의 제1 구획 내에 존재하는, 분자량이 약 50　kDa 이하인 펩티드 또는 단백질 약물;
약제학적 투여형의 제2 구획 내에 존재하는, 약제학적으로 허용되는 환원제; 및
약제학적 투여형의 제3 구획 내에 존재하는, 약제학적으로 허용되는 구리 염/착물 및/또는 약제학적으로 허용되는 아연 염/착물을 포함하는, 실시양태 7의 약제학적 투여형.
11. 다중-미립자 투여형의 형태인, 실시양태 7 또는 실시양태 10의 약제학적 투여형.
12. 경구 투여용인, 실시양태 7 내지 실시양태 11 중 어느 한 실시양태의 약제학적 투여형.
13. 펩티드 또는 단백질 약물의 분자량이 약 500　Da 내지 약 30　kDa인, 실시양태 1에 따라 사용하기 위한 펩티드 또는 단백질 약물 또는 실시양태 2에 따라 사용하기 위한 구리 염/착물 또는 실시양태 3에 따라 사용하기 위한 아연 염/착물 또는 실시양태 4에 따라 사용하기 위한 환원제 또는 실시양태 5 또는 실시양태 6의 약제학적 조성물 또는 실시양태 7 내지 실시양태 12 중 어느 한 실시양태의 약제학적 투여형.
14. 펩티드 또는 단백질 약물의 분자량이 약 1 kDa 내지 약 10 kDa인, 실시양태 1 또는 실시양태 13에 따라 사용하기 위한 펩티드 또는 단백질 약물 또는 실시양태 2 또는 실시양태 13에 따라 사용하기 위한 구리 염/착물 또는 실시양태 3 또는 실시양태 13에 따라 사용하기 위한 아연 염/착물 또는 실시양태 4 또는 실시양태 13에 따라 사용하기 위한 환원제 또는 실시양태 5, 실시양태 6, 또는 실시양태 13의 약제학적 조성물 또는 실시양태 7 내지 실시양태 13 중 어느 한 실시양태의 약제학적 투여형.
15. 펩티드 또는 단백질 약물이 인슐린, 인슐린 유사체, 인슐린 리스프로, 인슐린 PEG리스프로, 인슐린 아스파르트, 인슐린 글루리신, 인슐린 글라르긴, 인슐린 데테미르, NPH 인슐린, 인슐린 데글루덱, B29K(N(ε)헥사데칸디오일-γ-L-Glu) A14E B25H desB30 인간 인슐린, B29K(N(ε)옥타데칸디오일-γ-L-Glu-OEG-OEG) desB30 인간 인슐린, B29K(N(ε)옥타데칸디오일-γ-L-Glu) A14E B25H desB30 인간 인슐린, B29K(N(ε)에이코산디오일-γ-L-Glu) A14E B25H desB30 인간 인슐린, B29K(N(ε)옥타데칸디오일-γ-L-Glu-OEG-OEG) A14E B25H desB30 인간 인슐린, B29K(N(ε)에이코산디오일-γ-L-Glu-OEG-OEG) A14E B25H desB30 인간 인슐린, B29K(N(ε)에이코산디오일-γ-L-Glu-OEG-OEG) A14E B16H B25H desB30 인간 인슐린, B29K(N(ε)헥사데칸디오일-γ-L-Glu) A14E B16H B25H desB30 인간 인슐린, B29K(N(ε)에이코산디오일-γ-L-Glu-OEG-OEG) A14E B16H B25H desB30 인간 인슐린, B29K(N(ε)옥타데칸디오일) A14E B25H desB30 인간 인슐린, GLP-1, GLP-1 유사체, 아실화 GLP-1 유사체, 디아실화 GLP-1 유사체, 세마글루티드, 리라글루티드, 엑세나티드, 릭시제나티드(lixizenatide), GLP-1 수용체 및 글루카곤 수용체의 이중 작용제, 아밀린, 아밀린 유사체, 프람린티드, 소마토스타틴 유사체, 옥트레오티드, 란레오티드, 파시레오티드, 고세렐린, 부세렐린, 렙틴, 렙틴 유사체, 메트레렙틴, 펩티드 YY, 펩티드 YY 유사체, 글라티라머, 류프롤리드, 테리파라티드, 데스모프레신, 인간 성장 호르몬, 인간 성장 호르몬 유사체, 글리코펩티드 항생제, 글리코실화 사이클릭 또는 폴리사이클릭 비리보솜 펩티드 항생제, 반코마이신, 테이코플라닌, 텔라반신, 블레오마이신, 라모플라닌, 데카플라닌, 보르테조밉, 코신트로핀, 융모막 고나도트로핀, 메노트로핀, 세르모렐린, 황체형성-호르몬-방출 호르몬, 소마트로핀, 칼시토닌, 연어-칼시토닌, 펜타가스트린, 옥시토신, 네세리티드, 아나킨라, 엔푸비르티드, 페그비소만트, 도르나제 알파, 레피루딘, 아니둘라펀진, 엡티피바티드, 인터페론 알파콘-1, 인터페론 알파-2a, 인터페론 알파-2b, 인터페론 베타-1a, 인터페론 베타-1b, 인터페론 감마-1b, 페그인터페론 알파-2a, 페그인터페론 알파-2b, 페그인터페론 베타-1a, 피브리노리신, 바소프레신, 알데스류킨, 에포에틴 알파, 다베포에틴 알파, 에포에틴 베타, 에포에틴 델타, 에포에틴 오메가, 에포에틴 제타, 필그라스팀, 인터류킨-11, 사이클로스포린, 글루카곤, 유로키나제, 비오마이신, 티로트로핀-방출 호르몬, 류신-엔케팔린, 메티오닌-엔케팔린, 물질 P, 부신피질자극 호르몬, 부갑상선 호르몬, 및 약제학적으로 허용되는 그의 염 중에서 선택되는, 실시양태 1에 따라 사용하기 위한 펩티드 또는 단백질 약물 또는 실시양태 2에 따라 사용하기 위한 구리 염/착물 또는 실시양태 3에 따라 사용하기 위한 아연 염/착물 또는 실시양태 4에 따라 사용하기 위한 환원제 또는 실시양태 5 또는 실시양태 6의 약제학적 조성물 또는 실시양태 7 내지 실시양태 12 중 어느 한 실시양태의 약제학적 투여형.
16. 약제학적으로 허용되는 구리 염/착물과 조합하여 투여되는, 실시양태 1 또는 실시양태 13 내지 실시양태 15 중 어느 한 실시양태에 따라 사용하기 위한 펩티드 또는 단백질 약물.
17. 구리 염/착물이 구리(I) 염/착물 또는 구리(II) 염/착물인, 실시양태 1 또는 실시양태 13 내지 실시양태 16 중 어느 한 실시양태에 따라 사용하기 위한 펩티드 또는 단백질 약물 또는 실시양태 2 또는 실시양태 13 내지 실시양태 15 중 어느 한 실시양태에 따라 사용하기 위한 구리 염/착물 또는 실시양태 4 또는 실시양태 13 내지 실시양태 15 중 어느 한 실시양태에 따라 사용하기 위한 환원제 또는 실시양태 5, 실시양태 6, 또는 실시양태 13 내지 실시양태 15 중 어느 한 실시양태의 약제학적 조성물 또는 실시양태 7 내지 실시양태 15 중 어느 한 실시양태의 약제학적 투여형.
18. 구리 염/착물이 구리 설페이트, 구리 카보네이트, 구리(II) 리신 착물, 구리(II) 시트레이트, 및 구리(II) 글루코네이트 중에서 선택되는 구리(II) 염/착물인, 실시양태 17에 따라 사용하기 위한 펩티드 또는 단백질 약물 또는 실시양태 17에 따라 사용하기 위한 구리 염/착물 또는 실시양태 17에 따라 사용하기 위한 환원제 또는 실시양태 17의 약제학적 조성물 또는 실시양태 17의 약제학적 투여형.
19. 구리 염/착물이 구리(I) 클로라이드 및 구리(I) 아세테이트 중에서 선택되는 구리(I) 염/착물인, 실시양태 17에 따라 사용하기 위한 펩티드 또는 단백질 약물 또는 실시양태 17에 따라 사용하기 위한 구리 염/착물 또는 실시양태 17에 따라 사용하기 위한 환원제 또는 실시양태 17의 약제학적 조성물 또는 실시양태 17의 약제학적 투여형.
20. 약제학적으로 허용되는 아연 염/착물과 조합하여 투여되는, 실시양태 1 또는 실시양태 13 내지 실시양태 15 중 어느 한 실시양태에 따라 사용하기 위한 펩티드 또는 단백질 약물.
21. 아연 염/착물이 아연(II) 염/착물인, 실시양태 1, 실시양태 13 내지 실시양태 15, 또는 실시양태 20 중 어느 한 실시양태에 따라 사용하기 위한 펩티드 또는 단백질 약물 또는 실시양태 3 또는 실시양태 13 내지 실시양태 15 중 어느 한 실시양태에 따라 사용하기 위한 아연 염/착물 또는 실시양태 4 또는 실시양태 13 내지 실시양태 15 중 어느 한 실시양태에 따라 사용하기 위한 환원제 또는 실시양태 5, 실시양태 6, 또는 실시양태 13 내지 실시양태 15 중 어느 한 실시양태의 약제학적 조성물 또는 실시양태 7 내지 실시양태 15 중 어느 한 실시양태의 약제학적 투여형.
22. 아연 염/착물이 아연 설페이트, 아연 클로라이드, 아연 아세테이트, 아연 옥사이드, 아연 아스코르베이트, 아연 카프릴레이트, 아연 글루코네이트, 아연 스테아레이트, 및 아연 카보네이트 중에서 선택되는 아연(II) 염/착물인, 실시양태 21에 따라 사용하기 위한 펩티드 또는 단백질 약물 또는 실시양태 21에 따라 사용하기 위한 아연 염/착물 또는 실시양태 21에 따라 사용하기 위한 환원제 또는 실시양태 21의 약제학적 조성물 또는 실시양태 21의 약제학적 투여형.
23. 환원제가 아스코르브산, 환원된 글루타티온, 시스테인, 요산, 환원당, 글루코스, 글리세르알데히드, 갈락토스, 락토오스, 말토오스, 만니톨, α-토코페롤, 비타민　A, α-리포산, 디하이드로-α-리포산, 티올-보유 화합물, 티오머, 및 약제학적으로 허용되는 그의 염 중에서 선택되는, 실시양태 1 또는 실시양태 13 내지 실시양태 22 중 어느 한 실시양태에 따라 사용하기 위한 펩티드 또는 단백질 약물 또는 실시양태 2, 실시양태 13 내지 실시양태 15, 또는 실시양태 17 내지 실시양태 19 중 어느 한 실시양태에 따라 사용하기 위한 구리 염/착물 또는 실시양태 3, 실시양태 13 내지 실시양태 15, 실시양태 21, 또는 실시양태 22 중 어느 한 실시양태에 따라 사용하기 위한 아연 염/착물 또는 실시양태 4, 실시양태 13 내지 실시양태 15, 실시양태 17 내지 실시양태 19, 실시양태 21, 또는 실시양태 22 중 어느 한 실시양태에 따라 사용하기 위한 환원제 또는 실시양태 5, 실시양태 6, 실시양태 13 내지 실시양태 15, 실시양태 17 내지 실시양태 19, 실시양태 21, 또는 실시양태 22 중 어느 한 실시양태의 약제학적 조성물 또는 실시양태 7 내지 실시양태 15, 실시양태 17 내지 실시양태 19, 실시양태 21, 또는 실시양태 22 중 어느 한 실시양태의 약제학적 투여형.
24. 펩티드 또는 단백질 약물 또는 구리 염/착물 또는 아연 염/착물 또는 환원제가 흡수 촉진제와 조합하여 경구 투여되는, 실시양태 1 또는 실시양태 13 내지 실시양태 23 중 어느 한 실시양태에 따라 사용하기 위한 펩티드 또는 단백질 약물 또는 실시양태 2, 실시양태 13 내지 실시양태 15, 실시양태 17 내지 실시양태 19, 또는 실시양태 23 중 어느 한 실시양태에 따라 사용하기 위한 구리 염/착물 또는 실시양태 3, 실시양태 13 내지 실시양태 15, 또는 실시양태 21 내지 실시양태 23 중 어느 한 실시양태에 따라 사용하기 위한 아연 염/착물 또는 실시양태 4, 실시양태 13 내지 실시양태 15, 실시양태 17 내지 실시양태 19, 또는 실시양태 21 내지 실시양태 23 중 어느 한 실시양태에 따라 사용하기 위한 환원제.
25. 약제학적 조성물 또는 약제학적 투여형이 흡수 촉진제를 추가로 포함하는, 실시양태 5, 실시양태 6, 실시양태 13 내지 실시양태 15, 실시양태 17 내지 실시양태 19, 또는 실시양태 21 내지 실시양태 23 중 어느 한 실시양태의 약제학적 조성물 또는 실시양태 7 내지 실시양태 15, 실시양태 17 내지 실시양태 19, 또는 실시양태 21 내지 실시양태 23 중 어느 한 실시양태의 약제학적 투여형.
26. 흡수 촉진제가 C8-20 알카노일 카르니틴, 살리실산, 살리실산 유도체, 3-메톡시살리실산, 5-메톡시살리실산, 호모바닐산, C8-20 알카노산, 시트르산, 지방산 아실화 아미노산, C8-20 알카노일 사르코시네이트, 알킬사카라이드, C8-10 알킬폴리사카라이드, n-옥틸-베타-D-글루코피라노사이드, n-도데실-베타-D-말토사이드, 사이클로덱스트린, α-사이클로덱스트린, β-사이클로덱스트린, γ-사이클로덱스트린, 메틸-β-사이클로덱스트린, 하이드록시프로필 β-사이클로덱스트린, 설포부틸에테르 β-사이클로덱스트린, 소듐 N-[8-(2-하이드록시벤조일)아미노]카프릴레이트, 티오머, 칼슘 킬레이트 화합물, 에틸렌디아민테트라아세트산, 에틸렌 글리콜 테트라아세트산, 폴리아크릴산, 크레모포어 EL, 키토산, N,N,N-트리메틸 키토산, 벤즈알코늄 클로라이드, 베스타틴, 세틸피리디늄 클로라이드, 세틸트리메틸암모늄 브로마이드, C2-20 알칸올, C8-20 알켄올, C8-20 알케노산, 덱스트란 설페이트, 디에틸렌글리콜 모노에틸 에테르, 1-도데실아자사이클로-헵탄-2-온, 에틸 카프릴레이트, 글리세릴 모노라우레이트, 리소포스파티딜콜린, 멘톨, C8-20 알킬아민, C8-20 알케닐아민, 포스파티딜콜린, 폴록사머, 폴리에틸렌 글리콜 모노라우레이트, 폴리옥시에틸렌, 폴리프로필렌 글리콜 모노라우레이트, 폴리소르베이트, 데옥시콜레이트, 소듐 글리코콜레이트, 소듐 글리코데옥시콜레이트, 소듐 라우릴 설페이트, 타우로콜레이트, 타우로데옥시콜레이트, 수크로스 라우레이트, 설폭사이드, 데실 메틸 설폭사이드, 디메틸 설폭사이드, 사이클로펜타데카락톤, 8-(N-2-하이드록시-5-클로로-벤조일)-아미노-카프릴산, 도데실-2-N,N-디메틸아미노 프로피오네이트, D-α-토코페릴 폴리에틸렌 글리콜-1000 석시네이트, 및 약제학적으로 허용되는 그의 염 중에서 선택되는, 실시양태 24에 따라 사용하기 위한 펩티드 또는 단백질 약물 또는 실시양태 24에 따라 사용하기 위한 구리 염/착물 또는 실시양태 24에 따라 사용하기 위한 아연 염/착물 또는 실시양태 24에 따라 사용하기 위한 환원제 또는 실시양태 25의 약제학적 조성물 또는 실시양태 25의 약제학적 투여형.
27. 흡수 촉진제가 소듐 라우로일 알라니네이트, N-도데카노일-L-알라닌, 소듐 라우로일 아스파라기네이트, N-도데카노일-L-아스파라긴, 소듐 라우로일 아스파르트산, N-도데카노일-L-아스파르트산, 소듐 라우로일 시스테이네이트, N-도데카노일-L-시스테인, 소듐 라우로일 글루탐산, N-도데카노일-L-글루탐산, 소듐 라우로일 글루타미네이트, N-도데카노일-L-글루타민, 소듐 라우로일 글리시네이트, N-도데카노일-L-글리신, 소듐 라우로일 히스티디네이트, N-도데카노일-L-히스티딘, 소듐 라우로일 이소류시네이트, N-도데카노일-L-이소류신, 소듐 라우로일 류시네이트, N-도데카노일-L-류신, 소듐 라우로일 메티오니네이트, N-도데카노일-L-메티오닌, 소듐 라우로일 페닐알라니네이트, N-도데카노일-L-페닐알라닌, 소듐 라우로일 프롤리네이트, N-도데카노일-L-프롤린, 소듐 라우로일 세리네이트, N-도데카노일-L-세린, 소듐 라우로일 트레오니네이트, N-도데카노일-L-트레오닌, 소듐 라우로일 트립토파네이트, N-도데카노일-L-트립토판, 소듐 라우로일 티로시네이트, N-도데카노일-L-티로신, 소듐 라우로일 발리네이트, N-도데카노일-L-발린, 소듐 라우로일 사르코시네이트, N-도데카노일-L-사르코신, 소듐 카프릭 알라니네이트, N-데카노일-L-알라닌, 소듐 카프릭 아스파라기네이트, N-데카노일-L-아스파라긴, 소듐 카프릭 아스파르트산, N-데카노일-L-아스파르트산, 소듐 카프릭 시스테이네이트, N-데카노일-L-시스테인, 소듐 카프릭 글루탐산, N-데카노일-L-글루탐산, 소듐 카프릭 글루타미네이트, N-데카노일-L-글루타민, 소듐 카프릭 글리시네이트, N-데카노일-L-글리신, 소듐 카프릭 히스티디네이트, N-데카노일-L-히스티딘, 소듐 카프릭 이소류시네이트, N-데카노일-L-이소류신, 소듐 카프릭 류시네이트, N-데카노일-L-류신, 소듐 카프릭 메티오니네이트, N-데카노일-L-메티오닌, 소듐 카프릭 페닐알라니네이트, N-데카노일-L-페닐알라닌, 소듐 카프릭 프롤리네이트, N-데카노일-L-프롤린, 소듐 카프릭 세리네이트, N-데카노일-L-세린, 소듐 카프릭 트레오니네이트, N-데카노일-L-트레오닌, 소듐 카프릭 트립토파네이트, N-데카노일-L-트립토판, 소듐 카프릭 티로시네이트, N-데카노일-L-티로신, 소듐 카프릭 발리네이트, N-데카노일-L-발린, 소듐 카프릭 사르코시네이트, N-데카노일-L-사르코신, 소듐 올레오일 사르코시네이트, 소듐 N-데실류신, 소듐 스테아로일 글루타메이트, 소듐 미리스토일 글루타메이트, 소듐 라우로일 글루타메이트, 소듐 코코일 글루타메이트, 소듐 코코일 글리시네이트, 소듐 N-데실 류신, 소듐 코코일 글리신, 소듐 코코일 글루타메이트, 소듐 라우로일 알라니네이트, N-도데카노일-L-알라닌, 소듐 라우로일 아스파라기네이트, N-도데카노일-L-아스파라긴, 소듐 라우로일 아스파르트산, N-도데카노일-L-아스파르트산, 소듐 라우로일 시스테이네이트, N-도데카노일-L-시스테인, 소듐 라우로일 글루탐산, N-도데카노일-L-글루탐산, 소듐 라우로일 글루타미네이트, N-도데카노일-L-글루타민, 소듐 라우로일 글리시네이트, N-도데카노일-L-글리신, 소듐 라우로일 히스티디네이트, N-도데카노일-L-히스티딘, 소듐 라우로일 이소류시네이트, N-도데카노일-L-이소류신, 소듐 라우로일 류시네이트, N-도데카노일-L-류신, 소듐 라우로일 메티오니네이트, N-도데카노일-L-메티오닌, 소듐 라우로일 페닐알라니네이트, N-도데카노일-L-페닐알라닌, 소듐 라우로일 프롤리네이트, N-도데카노일-L-프롤린, 소듐 라우로일 세리네이트, N-도데카노일-L-세린, 소듐 라우로일 트레오니네이트, N-도데카노일-L-트레오닌, 소듐 라우로일 트립토파네이트, N-도데카노일-L-트립토판, 소듐 라우로일 티로시네이트, N-도데카노일-L-티로신, 소듐 라우로일 발리네이트, N-도데카노일-L-발린, N-도데카노일-L-사르코신, 소듐 카프릭 알라니네이트, N-데카노일-L-알라닌, 소듐 카프릭 아스파라기네이트, N-데카노일-L-아스파라긴, 소듐 카프릭 아스파르트산, N-데카노일-L-아스파르트산, 소듐 카프릭 시스테이네이트, N-데카노일-L-시스테인, 소듐 카프릭 글루탐산, N-데카노일-L-글루탐산, 소듐 카프릭 글루타미네이트, N-데카노일-L-글루타민, 소듐 카프릭 글리시네이트, N-데카노일-L-글리신, 소듐 카프릭 히스티디네이트, N-데카노일-L-히스티딘, 소듐 카프릭 이소류시네이트, N-데카노일-L-이소류신, 소듐 카프릭 류시네이트, N-데카노일-L-류신, 소듐 카프릭 메티오니네이트, N-데카노일-L-메티오닌, 소듐 카프릭 페닐알라니네이트, N-데카노일-L-페닐알라닌, 소듐 카프릭 프롤리네이트, N-데카노일-L-프롤린, 소듐 카프릭 세리네이트, N-데카노일-L-세린, 소듐 카프릭 트레오니네이트, N-데카노일-L-트레오닌, 소듐 카프릭 트립토파네이트, N-데카노일-L-트립토판, 소듐 카프릭 티로시네이트, N-데카노일-L-티로신, 소듐 카프릭 발리네이트, N-데카노일-L-발린, 소듐 카프릭 사르코시네이트, 소듐 올레오일 사르코시네이트, 및 약제학적으로 허용되는 그의 염 중에서 선택되는 지방산 아실화 아미노산인, 실시양태 26에 따라 사용하기 위한 펩티드 또는 단백질 약물 또는 실시양태 26에 따라 사용하기 위한 구리 염/착물 또는 실시양태 26에 따라 사용하기 위한 아연 염/착물 또는 실시양태 26에 따라 사용하기 위한 환원제 또는 실시양태 26의 약제학적 조성물 또는 실시양태 26의 약제학적 투여형.
28. 약 5%(v/v) 미만의 물을 함유하는 고체 조성물 또는 액체 조성물인, 실시양태 5, 실시양태 6, 실시양태 13 내지 실시양태 15, 실시양태 17 내지 실시양태 19, 실시양태 21 내지 실시양태 23, 또는 실시양태 25 내지 실시양태 27 중 어느 한 실시양태의 약제학적 조성물.
29. 투여 단위 당 약 0.1 mg 내지 약 5 mg의 양의 구리 염/착물, 및/또는 투여 단위 당 약 0.1 mg 내지 약 50 mg의 양의 아연 염/착물;
투여 단위 당 약 1 mg 내지 약 1000 mg의 양의 환원제; 및
투여 단위 당 약 10 mg 내지 약 1000 mg의 양의 흡수 촉진제를 포함하는, 실시양태 5, 실시양태 6, 실시양태 13 내지 실시양태 15, 실시양태 17 내지 실시양태 19, 실시양태 21 내지 실시양태 23, 또는 실시양태 25 내지 실시양태 28 중 어느 한 실시양태의 약제학적 조성물 또는 실시양태 7 내지 실시양태 15, 실시양태 17 내지 실시양태 19, 실시양태 21 내지 실시양태 23, 또는 실시양태 25 내지 실시양태 27 중 어느 한 실시양태의 약제학적 투여형.
30. 약제학적으로 허용되는 구리 염/착물 및/또는 약제학적으로 허용되는 아연 염/착물; 및
약제학적으로 허용되는 환원제와 조합하여 경구 투여되는 의약의 제조에 있어서, 분자량이 약 50　kDa 이하인 펩티드 또는 단백질 약물의 용도.
31. 약제학적으로 허용되는 환원제; 및
분자량이 약 50　kDa 이하인 펩티드 또는 단백질 약물과 조합하여 경구 투여되는 의약의 제조에 있어서, 약제학적으로 허용되는 구리 염/착물의 용도.
32. 약제학적으로 허용되는 환원제; 및
분자량이 약 50　kDa 이하인 펩티드 또는 단백질 약물과 조합하여 경구 투여되는 의약의 제조에 있어서, 약제학적으로 허용되는 아연 염/착물의 용도.
33. 약제학적으로 허용되는 구리 염/착물 및/또는 약제학적으로 허용되는 아연 염/착물; 및
분자량이 약 50　kDa 이하인 펩티드 또는 단백질 약물과 조합하여 경구 투여되는 의약의 제조에 있어서, 약제학적으로 허용되는 환원제의 용도.
34. 분자량이 약 50　kDa 이하인 펩티드 또는 단백질 약물, 약제학적으로 허용되는 구리 염/착물 및/또는 약제학적으로 허용되는 아연 염/착물, 및 약제학적으로 허용되는 환원제를, 이를 필요로 하는 대상에게 경구 투여하는 단계를 포함하는, 질환/장애의 치료 또는 예방 방법.
35. 분자량이 약 50　kDa 이하인 펩티드 또는 단백질 약물을 약제학적으로 허용되는 구리 염/착물 및/또는 약제학적으로 허용되는 아연 염/착물, 및 약제학적으로 허용되는 환원제와 조합하여, 이를 필요로 하는 대상에게 경구 투여하는 단계를 포함하는, 상기 펩티드 또는 단백질 약물의 경구 전달 방법.
36. 펩티드 또는 단백질 약물의 분자량이 약 500　Da 내지 약 30　kDa인, 실시양태 30 내지 실시양태 33 중 어느 한 실시양태의 용도 또는 실시양태 34 또는 실시양태 35의 방법.
37. 펩티드 또는 단백질 약물의 분자량이 약 1 kDa 내지 약 10 kDa인, 실시양태 30 내지 실시양태 33 또는 실시양태 36 중 어느 한 실시양태의 용도 또는 실시양태 34 내지 실시양태 36 중 어느 한 실시양태의 방법.
38. 펩티드 또는 단백질 약물이 인슐린, 인슐린 유사체, 인슐린 리스프로, 인슐린 PEG리스프로, 인슐린 아스파르트, 인슐린 글루리신, 인슐린 글라르긴, 인슐린 데테미르, NPH 인슐린, 인슐린 데글루덱, B29K(N(ε)헥사데칸디오일-γ-L-Glu) A14E B25H desB30 인간 인슐린, B29K(N(ε)옥타데칸디오일-γ-L-Glu-OEG-OEG) desB30 인간 인슐린, B29K(N(ε)옥타데칸디오일-γ-L-Glu) A14E B25H desB30 인간 인슐린, B29K(N(ε)에이코산디오일-γ-L-Glu) A14E B25H desB30 인간 인슐린, B29K(N(ε)옥타데칸디오일-γ-L-Glu-OEG-OEG) A14E B25H desB30 인간 인슐린, B29K(N(ε)에이코산디오일-γ-L-Glu-OEG-OEG) A14E B25H desB30 인간 인슐린, B29K(N(ε)에이코산디오일-γ-L-Glu-OEG-OEG) A14E B16H B25H desB30 인간 인슐린, B29K(N(ε)헥사데칸디오일-γ-L-Glu) A14E B16H B25H desB30 인간 인슐린, B29K(N(ε)에이코산디오일-γ-L-Glu-OEG-OEG) A14E B16H B25H desB30 인간 인슐린, B29K(N(ε)옥타데칸디오일) A14E B25H desB30 인간 인슐린, GLP-1, GLP-1 유사체, 아실화 GLP-1 유사체, 디아실화 GLP-1 유사체, 세마글루티드, 리라글루티드, 엑세나티드, 릭시제나티드, GLP-1 수용체 및 글루카곤 수용체의 이중 작용제, 아밀린, 아밀린 유사체, 프람린티드, 소마토스타틴 유사체, 옥트레오티드, 란레오티드, 파시레오티드, 고세렐린, 부세렐린, 렙틴, 렙틴 유사체, 메트레렙틴, 펩티드 YY, 펩티드 YY 유사체, 글라티라머, 류프롤리드, 테리파라티드, 데스모프레신, 인간 성장 호르몬, 인간 성장 호르몬 유사체, 글리코펩티드 항생제, 글리코실화 사이클릭 또는 폴리사이클릭 비리보솜 펩티드 항생제, 반코마이신, 테이코플라닌, 텔라반신, 블레오마이신, 라모플라닌, 데카플라닌, 보르테조밉, 코신트로핀, 융모막 고나도트로핀, 메노트로핀, 세르모렐린, 황체형성-호르몬-방출 호르몬, 소마트로핀, 칼시토닌, 연어-칼시토닌, 펜타가스트린, 옥시토신, 네세리티드, 아나킨라, 엔푸비르티드, 페그비소만트, 도르나제 알파, 레피루딘, 아니둘라펀진, 엡티피바티드, 인터페론 알파콘-1, 인터페론 알파-2a, 인터페론 알파-2b, 인터페론 베타-1a, 인터페론 베타-1b, 인터페론 감마-1b, 페그인터페론 알파-2a, 페그인터페론 알파-2b, 페그인터페론 베타-1a, 피브리노리신, 바소프레신, 알데스류킨, 에포에틴 알파, 다베포에틴 알파, 에포에틴 베타, 에포에틴 델타, 에포에틴 오메가, 에포에틴 제타, 필그라스팀, 인터류킨-11, 사이클로스포린, 글루카곤, 유로키나제, 비오마이신, 티로트로핀-방출 호르몬, 류신-엔케팔린, 메티오닌-엔케팔린, 물질 P, 부신피질자극 호르몬, 부갑상선 호르몬, 및 약제학적으로 허용되는 그의 염 중에서 선택되는, 실시양태 30 내지 실시양태 33 중 어느 한 실시양태의 용도 또는 실시양태 34 또는 실시양태 35의 방법.
39. 펩티드 또는 단백질 약물이 약제학적으로 허용되는 구리 염/착물과 조합하여 투여되는, 실시양태 30 또는 실시양태 36 내지 실시양태 38 중 어느 한 실시양태의 용도 또는 실시양태 34 내지 실시양태 38 중 어느 한 실시양태의 방법.
40. 구리 염/착물이 구리(I) 염/착물 또는 구리(II) 염/착물인, 실시양태 30 내지 실시양태 33 또는 실시양태 36 내지 실시양태 39 중 어느 한 실시양태의 용도 또는 실시양태 34 내지 실시양태 39 중 어느 한 실시양태의 방법.
41. 구리 염/착물이 구리 설페이트, 구리 카보네이트, 구리(II) 리신 착물, 구리(II) 시트레이트, 및 구리(II) 글루코네이트 중에서 선택되는 구리(II) 염/착물인, 실시양태 40의 용도 또는 실시양태 40의 방법.
42. 구리 염/착물이 구리(I) 클로라이드 및 구리(I) 아세테이트 중에서 선택되는 구리(I) 염/착물인, 실시양태 40의 용도 또는 실시양태 40의 방법.
43. 펩티드 또는 단백질 약물이 약제학적으로 허용되는 아연 염/착물과 조합하여 투여되는, 실시양태 30 또는 실시양태 36 내지 실시양태 38 중 어느 한 실시양태의 용도 또는 실시양태 34 내지 실시양태 38 중 어느 한 실시양태의 방법.
44. 아연 염/착물이 아연(II) 염/착물인, 실시양태 30, 실시양태 36 내지 실시양태 38, 또는 실시양태 43 중 어느 한 실시양태의 용도 또는 실시양태 34 내지 실시양태 38 또는 실시양태 43 중 어느 한 실시양태의 방법.
45. 아연 염/착물이 아연 설페이트, 아연 클로라이드, 아연 아세테이트, 아연 옥사이드, 아연 아스코르베이트, 아연 카프릴레이트, 아연 글루코네이트, 아연 스테아레이트, 및 아연 카보네이트 중에서 선택되는 아연(II) 염/착물인, 실시양태 44의 용도 또는 실시양태 44의 방법.
46. 환원제가 아스코르브산, 환원된 글루타티온, 시스테인, 요산, 환원당, 글루코스, 글리세르알데히드, 갈락토스, 락토오스, 말토오스, 만니톨, α-토코페롤, 비타민　A, α-리포산, 디하이드로-α-리포산, 티올-보유 화합물, 티오머, 및 약제학적으로 허용되는 그의 염 중에서 선택되는, 실시양태 30 내지 실시양태 33 또는 실시양태 36 내지 실시양태 45 중 어느 한 실시양태의 용도 또는 실시양태 34 내지 실시양태 45 중 어느 한 실시양태의 방법.
47. 흡수 촉진제가 추가로 경구 투여되는, 실시양태 30 내지 실시양태 33 또는 실시양태 36 내지 실시양태 46 중 어느 한 실시양태의 용도 또는 실시양태 34 내지 실시양태 46 중 어느 한 실시양태의 방법.
48. 흡수 촉진제가 C8-20 알카노일 카르니틴, 살리실산, 살리실산 유도체, 3-메톡시살리실산, 5-메톡시살리실산, 호모바닐산, C8-20 알카노산, 시트르산, 지방산 아실화 아미노산, C8-20 알카노일 사르코시네이트, 알킬사카라이드, C8-10 알킬폴리사카라이드, n-옥틸-베타-D-글루코피라노사이드, n-도데실-베타-D-말토사이드, 사이클로덱스트린, α-사이클로덱스트린, β-사이클로덱스트린, γ-사이클로덱스트린, 메틸-β-사이클로덱스트린, 하이드록시프로필 β-사이클로덱스트린, 설포부틸에테르 β-사이클로덱스트린, 소듐 N-[8-(2-하이드록시벤조일)아미노]카프릴레이트, 티오머, 칼슘 킬레이트 화합물, 에틸렌디아민테트라아세트산, 에틸렌 글리콜 테트라아세트산, 폴리아크릴산, 크레모포어 EL, 키토산, N,N,N-트리메틸 키토산, 벤즈알코늄 클로라이드, 베스타틴, 세틸피리디늄 클로라이드, 세틸트리메틸암모늄 브로마이드, C2-20 알칸올, C8-20 알켄올, C8-20 알케노산, 덱스트란 설페이트, 디에틸렌글리콜 모노에틸 에테르, 1-도데실아자사이클로-헵탄-2-온, 에틸 카프릴레이트, 글리세릴 모노라우레이트, 리소포스파티딜콜린, 멘톨, C8-20 알킬아민, C8-20 알케닐아민, 포스파티딜콜린, 폴록사머, 폴리에틸렌 글리콜 모노라우레이트, 폴리옥시에틸렌, 폴리프로필렌 글리콜 모노라우레이트, 폴리소르베이트, 데옥시콜레이트, 소듐 글리코콜레이트, 소듐 글리코데옥시콜레이트, 소듐 라우릴 설페이트, 타우로콜레이트, 타우로데옥시콜레이트, 수크로스 라우레이트, 설폭사이드, 데실 메틸 설폭사이드, 디메틸 설폭사이드, 사이클로펜타데카락톤, 8-(N-2-하이드록시-5-클로로-벤조일)-아미노-카프릴산, 도데실-2-N,N-디메틸아미노 프로피오네이트, D-α-토코페릴 폴리에틸렌 글리콜-1000 석시네이트, 및 약제학적으로 허용되는 그의 염 중에서 선택되는, 실시양태 47의 용도 또는 실시양태 47의 방법.
49. 흡수 촉진제가 소듐 라우로일 알라니네이트, N-도데카노일-L-알라닌, 소듐 라우로일 아스파라기네이트, N-도데카노일-L-아스파라긴, 소듐 라우로일 아스파르트산, N-도데카노일-L-아스파르트산, 소듐 라우로일 시스테이네이트, N-도데카노일-L-시스테인, 소듐 라우로일 글루탐산, N-도데카노일-L-글루탐산, 소듐 라우로일 글루타미네이트, N-도데카노일-L-글루타민, 소듐 라우로일 글리시네이트, N-도데카노일-L-글리신, 소듐 라우로일 히스티디네이트, N-도데카노일-L-히스티딘, 소듐 라우로일 이소류시네이트, N-도데카노일-L-이소류신, 소듐 라우로일 류시네이트, N-도데카노일-L-류신, 소듐 라우로일 메티오니네이트, N-도데카노일-L-메티오닌, 소듐 라우로일 페닐알라니네이트, N-도데카노일-L-페닐알라닌, 소듐 라우로일 프롤리네이트, N-도데카노일-L-프롤린, 소듐 라우로일 세리네이트, N-도데카노일-L-세린, 소듐 라우로일 트레오니네이트, N-도데카노일-L-트레오닌, 소듐 라우로일 트립토파네이트, N-도데카노일-L-트립토판, 소듐 라우로일 티로시네이트, N-도데카노일-L-티로신, 소듐 라우로일 발리네이트, N-도데카노일-L-발린, 소듐 라우로일 사르코시네이트, N-도데카노일-L-사르코신, 소듐 카프릭 알라니네이트, N-데카노일-L-알라닌, 소듐 카프릭 아스파라기네이트, N-데카노일-L-아스파라긴, 소듐 카프릭 아스파르트산, N-데카노일-L-아스파르트산, 소듐 카프릭 시스테이네이트, N-데카노일-L-시스테인, 소듐 카프릭 글루탐산, N-데카노일-L-글루탐산, 소듐 카프릭 글루타미네이트, N-데카노일-L-글루타민, 소듐 카프릭 글리시네이트, N-데카노일-L-글리신, 소듐 카프릭 히스티디네이트, N-데카노일-L-히스티딘, 소듐 카프릭 이소류시네이트, N-데카노일-L-이소류신, 소듐 카프릭 류시네이트, N-데카노일-L-류신, 소듐 카프릭 메티오니네이트, N-데카노일-L-메티오닌, 소듐 카프릭 페닐알라니네이트, N-데카노일-L-페닐알라닌, 소듐 카프릭 프롤리네이트, N-데카노일-L-프롤린, 소듐 카프릭 세리네이트, N-데카노일-L-세린, 소듐 카프릭 트레오니네이트, N-데카노일-L-트레오닌, 소듐 카프릭 트립토파네이트, N-데카노일-L-트립토판, 소듐 카프릭 티로시네이트, N-데카노일-L-티로신, 소듐 카프릭 발리네이트, N-데카노일-L-발린, 소듐 카프릭 사르코시네이트, N-데카노일-L-사르코신, 소듐 올레오일 사르코시네이트, 소듐 N-데실류신, 소듐 스테아로일 글루타메이트, 소듐 미리스토일 글루타메이트, 소듐 라우로일 글루타메이트, 소듐 코코일 글루타메이트, 소듐 코코일 글리시네이트, 소듐 N-데실 류신, 소듐 코코일 글리신, 소듐 코코일 글루타메이트, 소듐 라우로일 알라니네이트, N-도데카노일-L-알라닌, 소듐 라우로일 아스파라기네이트, N-도데카노일-L-아스파라긴, 소듐 라우로일 아스파르트산, N-도데카노일-L-아스파르트산, 소듐 라우로일 시스테이네이트, N-도데카노일-L-시스테인, 소듐 라우로일 글루탐산, N-도데카노일-L-글루탐산, 소듐 라우로일 글루타미네이트, N-도데카노일-L-글루타민, 소듐 라우로일 글리시네이트, N-도데카노일-L-글리신, 소듐 라우로일 히스티디네이트, N-도데카노일-L-히스티딘, 소듐 라우로일 이소류시네이트, N-도데카노일-L-이소류신, 소듐 라우로일 류시네이트, N-도데카노일-L-류신, 소듐 라우로일 메티오니네이트, N-도데카노일-L-메티오닌, 소듐 라우로일 페닐알라니네이트, N-도데카노일-L-페닐알라닌, 소듐 라우로일 프롤리네이트, N-도데카노일-L-프롤린, 소듐 라우로일 세리네이트, N-도데카노일-L-세린, 소듐 라우로일 트레오니네이트, N-도데카노일-L-트레오닌, 소듐 라우로일 트립토파네이트, N-도데카노일-L-트립토판, 소듐 라우로일 티로시네이트, N-도데카노일-L-티로신, 소듐 라우로일 발리네이트, N-도데카노일-L-발린, N-도데카노일-L-사르코신, 소듐 카프릭 알라니네이트, N-데카노일-L-알라닌, 소듐 카프릭 아스파라기네이트, N-데카노일-L-아스파라긴, 소듐 카프릭 아스파르트산, N-데카노일-L-아스파르트산, 소듐 카프릭 시스테이네이트, N-데카노일-L-시스테인, 소듐 카프릭 글루탐산, N-데카노일-L-글루탐산, 소듐 카프릭 글루타미네이트, N-데카노일-L-글루타민, 소듐 카프릭 글리시네이트, N-데카노일-L-글리신, 소듐 카프릭 히스티디네이트, N-데카노일-L-히스티딘, 소듐 카프릭 이소류시네이트, N-데카노일-L-이소류신, 소듐 카프릭 류시네이트, N-데카노일-L-류신, 소듐 카프릭 메티오니네이트, N-데카노일-L-메티오닌, 소듐 카프릭 페닐알라니네이트, N-데카노일-L-페닐알라닌, 소듐 카프릭 프롤리네이트, N-데카노일-L-프롤린, 소듐 카프릭 세리네이트, N-데카노일-L-세린, 소듐 카프릭 트레오니네이트, N-데카노일-L-트레오닌, 소듐 카프릭 트립토파네이트, N-데카노일-L-트립토판, 소듐 카프릭 티로시네이트, N-데카노일-L-티로신, 소듐 카프릭 발리네이트, N-데카노일-L-발린, 소듐 카프릭 사르코시네이트, 소듐 올레오일 사르코시네이트, 및 약제학적으로 허용되는 그의 염 중에서 선택되는 지방산 아실화 아미노산인, 실시양태 48의 용도 또는 실시양태 48의 방법.
본 발명은 또한 하기의 예시적인 도면에 의해 기재된다. 첨부된 도면은 하기의 사항을 나타낸다:
도 1은 상이한 리라글루티드 제형을 랫트에 장(공장 중앙부(mid-jejunum)) 투여한 후의 혈장 리라글루티드 수준을 나타낸다(실시예 6 참조).
도 2는 상이한 제형을 랫트에 장(공장 중앙부) 투여한 후의 혈중 글루코스 수준을 나타낸다(실시예 8 참조).
이제 하기 실시예를 참조하여 본 발명을 기재할 것이며, 이는 단순히 예시적일 뿐이고 본 발명의 범위의 제한으로서 해석되어서는 안된다.
실시예
방법의 일반적 설명
랫트에서 공장 중앙부 내로의 투여:
마취의 깊이를 확인한 후에 등이 바닥에 향하도록 동물을 놓고 복부 피부에 3 - 5 cm 길이의 중간선 절개를 실행하였다. 창연(wound margin)을 창저(wound base)로부터 유리시켰다. 복벽의 근육 층을 중간선(백선(linea alba))에서 신중하게 절단하였다.
맹장을 노출시키고, 복강으로부터 소장을 점진적으로 인발하고, 40, 50, 및 60 cm의 거리에 표지를 가진 PE 튜빙을 사용하여 카테터의 도입에 편리한 자리의 위치를 측정하였다. 혈관 및 장간막의 손상을 피하기 위해 장의 인발을 매우 신중하게 수행하였다. 카테터 선단으로 장을 천공하고, 배설물이 없는 자리에, 축적된 림프 조직이 있는 영역 외부에, 그리고 혈관 외부에, 맹장으로부터 50(35-65) cm 거리의 공장 내강(jejunal lumen) 내로 카테터를 다운스트림으로 삽입하고 결찰로 고정하였다. 맹장으로부터 자리까지의 거리를 측정하고 기록하였다.
인발된 소장의 루프를 복강 내로 복귀시키고, 2 ml의 멸균 식염수를 장 위에 플러싱하고, 2개 층의 금속 상처 클립으로 복강을 봉합하였다. 제형으로 충전된 준비된 주사기를 삽입된 카테터에 점진적으로 부착하였다. 천천히 투여를 수행하였다. 실험이 종료될 때까지 펩티드 또는 단백질 약물을 가진 주사기를 삽입된 캐뉼라에 부착하였다.
적용의 정확도를 확인하였다. 카테터가 여전히 정위치하는지 여부를 확인하기 위해 수술 상처 바로 옆을 절단함으로써 복강을 개방하였다. 주사기로 약 1 ml의 공기를 장의 내강 내로 플러싱하여 가능성 있는 장 벽의 천공을 조사하였다. 적용 자리를 조사하고 가능성 있는 변화를 동정하였다.
실시예 　1 : 흡수 촉진제와 미량 원소 구리의 상용성
다양한 흡수 촉진제를, Cu2 + 및 Cu+로서의 2개 주요 산화 상태의 미량 원소 구리와 이들의 상용성에 관해 스크리닝하였다. 이 시험의 결과를 하기 표 1에 나타낸다.
Cu2+ 및 Cu+ 염과 다양한 흡수 촉진제의 상용성.
흡수 촉진제( 10 mg /ml) 구리 염
( 1 mg /ml) 		환원제
( 10 mg /ml) 		수성 매질( 2 ml ) 중의 용해
소듐 카프레이트 CuSO4 소듐 아스코르베이트 침전
소듐 카프릴레이트 CuSO4 소듐 아스코르베이트 침전
소듐 라우로일 사르코시네이트 CuSO4 소듐 아스코르베이트 침전
라우로일 카르니틴 CuSO4 소듐 아스코르베이트 투명한 용액
라우로일 카르니틴 CuSO4 글루타티온 투명한 용액
소듐 도데실 설페이트 CuSO4 소듐 아스코르베이트 투명한 용액
멀티트로프 1620 LQ(알킬사카라이드) CuSO4 소듐 아스코르베이트 투명한 용액
n-옥틸-베타-D-글루코피라노사이드 CuSO4 소듐 아스코르베이트 투명한 용액
n-도데실-베타-D-말토사이드 CuSO4 소듐 아스코르베이트 투명한 용액
크레모포어 EL CuSO4 소듐 아스코르베이트 투명한 용액
소듐 살리실레이트 CuSO4 소듐 아스코르베이트 투명한 용액
EDTA CuSO4 소듐 아스코르베이트 투명한 용액
소듐 시트레이트 CuSO4 소듐 아스코르베이트 투명한 용액
메틸-베타-사이클로덱스트린 CuSO4 소듐 아스코르베이트 투명한 용액
소듐 카프릴레이트 구리　(I) 아세테이트 소듐 아스코르베이트 투명한 용액
소듐 카프레이트 구리　(I) 아세테이트 소듐 아스코르베이트 투명한 용액
소듐 카프레이트 Cu(I)Cl 소듐 아스코르베이트 투명한 용액
소듐 카프릴레이트 Cu(I)Cl 소듐 아스코르베이트 투명한 용액
이 표에 사용되는 용어 "투명한 용액"은 가시적인 침전 또는 응집이 관찰되지 않았음을 지칭한다. 용어 "투명한 용액"은 연황색 또는 오렌지색 용액과 같은 미약하게 착색된 투명한 용액 또한 포함한다.
결론: 중쇄 지방산 염 및 유도체와 같은 소정의 흡수 촉진제는 2가 구리 염과 양호하게 상용성이지 않다. 그러나, 쯔비터-이온성 계면활성제와 더불어 비-이온성 계면활성제는 구리 염과의 양호한 상용성을 나타냈다. 또한, 1가 구리 또한 소듐 카프레이트 및 카프릴레이트와의 상용성을 나타냈다. 1가 구리 염의 단점은 이들의 낮은 수용해도 및 수용액 중의 Cu+ 산화 상태의 불안정성이다. 반면에 1가 구리 염 Cu(I)Cl은 수용해도 및 산화 상태 안정성을 나타낸다.
실시예 　2 : 스프라그 돌리(Sprague Dawley ) 랫트의 공장 중앙부 내로의 투여 후, 인간 인슐린 제형의 약동학 및 약역학 프로파일
방법 - 랫트 공장 내로의 투여: 펩티드 또는 단백질 약물 및 이들의 제형의 공장 중앙부(소장의 중간 부분 - 공장) 내로의 직접 적용은 장 장벽을 통과하고 소화 효소에 의해 유발되는 분해에 저항하는 이들의 능력을 연구하는 것을 가능하게 한다. 체중이 250 - 300 g인 웅성 스프라그-돌리 랫트를 사용하였다. 연구는 마취 하에 수행하였다. 얻어진 결과를 하기 표 2에 나타낸다.
인간 인슐린 제형의 약역학 프로파일.
인간
인슐린 		흡수 촉진제
(10　mg/ml) 		미량 원소
( 1 mg /ml) 		환원제 AUC (0-t)
( pmol /l x min) 		C max
( pmol /l)
22 IU/kg 소듐 카프레이트 - - 2093±1759 28±24
22 IU/kg 소듐 카프레이트 CuSO4 아스코르베이트 2505±2921 37±54
결론: 미량 원소 구리의 존재 하에 인간 인슐린 및 고전적인 흡수 촉진제 소듐 카프레이트와 환원제로서의 아스코르베이트의 단순한 물리적 블렌드는 인간 인슐린의 경구 생체이용율을 보통으로 개선했다. 이 실험에서 경구 생체이용율의 더 현저한 개선은 관찰되지 않았으며, 이는 1 mg/ml Cu2 +의 존재 하에 소듐 카프레이트 및 인슐린 양자 모두의 수용해도가 불량하기 때문이다.
실시예 　3 : 스프라그 돌리 랫트의 공장 중앙부 내로의 투여 후, 인간 인슐린 제형의 약동학 및 약역학 프로파일
인슐린 용해도를 개선하기 위해, Cu2 + 및 인슐린을 분리하여 투여하였다. 실험 설계 - 소듐 아스코르베이트와 함께 미량 원소 구리를 10 분 사전투여한 후에 다양한 흡수 촉진제 중의 하나를 포함하는 인슐린 용액을 투여한다. 이러한 설정에서, 인슐린은 양호한 수용해도를 유지하는 것으로 확인되었다.
사전투여 용액: 1 mg/ml CuSO4 및 10 mg/ml 소듐 아스코르베이트
각각의 인슐린 용액: 22 IU/kg 인간 인슐린, 및 흡수 촉진제
a) 22 IU/kg 인간 인슐린 및 50 mg/ml 소듐 카프레이트
b) 22 IU/kg 인간 인슐린 및 100 mg/ml 크레모포어 EL 및 10 mg/ml Na2HPO4
c) 22 IU/kg 인간 인슐린 및 50 mg/ml 라우로일-DL-카르니틴-클로라이드 및 40 mg/ml Na2HPO4
구리 설페이트 및 소듐 아스코르베이트의 사전-투여 후, 상이한 흡수 촉진제를 포함하는 인간 인슐린 제형의 약역학 프로파일.
사전투여 용액 인간 인슐린 흡수 촉진제 완충제 AUC (0-t)
( pmol /l x min) 		C max
(pmol/l)
CuSO4 및 아스코르베이트 22 IU/kg 소듐 카프레이트 - 5351 ± 2289 72 ± 26
CuSO4 및 아스코르베이트 22 IU/kg 크레모포어 EL Na2HPO4 2340 ± 899 48 ± 23
CuSO4 및 아스코르베이트 22 IU/kg 라우로일 카르니틴 클로라이드 Na2HPO4 145896 ± 89530 1850 ± 1117
결론: 결과는, 각각 소듐 카프레이트 또는 크레모포어 EL과 같은 흡수 촉진제를 포함하는 조성물과 비교하여, 쯔비터-이온성 흡수 촉진제 라우로일-카르니틴을 포함하는 조성물이 27 내지 62-배 개선된 인슐린 흡수(AUC(o-t))를 유발했음을 나타낸다. 또한, 실시예 2에서 시험한 바와 같이, 인슐린 및 소듐 카프레이트의 투여 전의 CuSO4 및 소듐 아스코르베이트의 사전투여는, 이들 약제의 동시 투여보다 더 바람직한 인슐린 흡수를 제공하는 것으로 확인되었다.
실시예 　4 : 인간 인슐린의 고체 경구 조성물의 경구 투여 후, 비인간 영장류에서의 약동학
조성물 A:
인슐린과 Cu2 + 및 환원제 소듐 아스코르베이트 사이에 물리적 장벽을 제공하는 이중 캡슐 제형이 기재된다. 작은 크기 4의 캡슐을 더 큰 크기 1의 캡슐에 넣는다. 이러한 고체 경구 투여형에서 치료 폴리펩티드 약물은 미량 원소 구리 및 환원제와 밀접하게 접촉되지 않는다. 추가로, 구리 및 아스코르베이트는 인슐린 전에 생체내 방출될 것이다. 이러한 조성물은 인슐린 용해도 또한 개선할 것이다.
조성물은 4 mg의 인간 인슐린 및 50 mg의 소듐 살리실레이트를 크기 4의 경질 캡슐 내에 포함하고 100 mg의 소듐 아스코르베이트, 1 mg의 CuSO4, 및 100 mg의 소듐 살리실레이트를 크기 1의 캡슐 내에 포함한다. 크기 4의 캡슐을 크기 1의 캡슐에 넣는다. 캡슐을 추가의 5 ml의 수돗물과 함께 자성 시노몰구스(cynomolgus) 원숭이에 경구적으로 투여하였다.
대조군으로서, 4 mg의 인간 인슐린 및 200 mg의 공지 흡수 촉진제 소듐 카프릴레이트를 포함하는 캡슐을 사용하였다.
조성물 A의 경구 투여 후, 비인간 영장류에서의 % 글루코스 감소
4 mg 인슐린 0 min 20 min 40 min 60 min 120 min 150 min
대조군: 200 mg 소듐 카프릴레이트 0 +16 +20 +47 1 0
150 mg 소듐 살리실레이트, 100 mg 소듐 아스코르베이트, 1 mg CuSO4 0 +59 -14 -19 -14 -1
결론: 미량 원소 구리의 존재 하에 흡수 촉진제 소듐 살리실레이트 및 환원제 소듐 아스코르베이트를 포함하는 본 발명에 따른 고체 경구 인슐린 조성물은 명확한 약동학적 효과(혈중 글루코스 수준의 감소)를 유발했다. 대조군 제형은 혈중 글루코스 수준의 임의의 감소를 나타내지 않았다.
조성물 B:
이중 캡슐:
인슐린과 Cu2 + 및 환원제 소듐 아스코르베이트 사이에 물리적 장벽을 제공하는 이중 캡슐 제형이 기재된다. 작은 크기 4의 캡슐을 더 큰 크기 1의 캡슐에 넣는다. 이러한 고체 경구 투여형에서 치료 폴리펩티드 약물은 미량 원소 구리 및 환원제와 밀접하게 접촉되지 않는다. 추가로, 구리 및 아스코르베이트는 인슐린 전에 생체내 방출될 것이다.
조성물은 4 mg의 인간 인슐린 및 200 mg의 멀티트로프 1620 LQ-(MV)(이는 C8 및 C10 지방산 아실화 폴리사카라이드임) 및 5 mg의 소듐 시트레이트를 크기 4의 경질 캡슐 내에 포함하고 180 mg의 소듐 아스코르베이트, 0.5 mg의 CuSO4를 크기 1의 경질 캡슐 내에 포함한다. 크기 4의 캡슐을 크기 1의 캡슐에 넣는다. 추가로, 5 ml의 트리스(TRIS)(4 mg/ml)를 자성 시노몰구스 원숭이에 경구적으로 투여한다.
조성물 B의 경구 투여 후, 비인간 영장류에서의 % 글루코스 감소
4 mg 인슐린 0 min 20 min 40 min 60 min 90 min 120 min 150 min
대조군: 200 mg 소듐 카프릴레이트 0 +16 +20 +47 +16 1 0
200 mg 멀티트로프 1620 LQ-(MV), 180 mg 소듐 아스코르베이트, 0.5 mg CuSO4, 5 mg 소듐 시트레이트 0 -33 -21 -12 -15 -15 -19
결론: 미량 원소 구리의 존재 하에 알킬사카라이드인 비-이온성 흡수 촉진제 멀티트로프 1620 LQ 및 환원제 소듐 아스코르베이트를 포함하는 본 발명에 따른 경구 인슐린 조성물은 실질적인 약동학적 효과(혈중 글루코스 수준의 감소)를 유발했다.
실시예 　5 : 스프라그 돌리 랫트의 회장(ileum) 내로의 투여 후, 글리코펩티드 반코마이신의 약역학 프로파일
반코마이신 하이드로클로라이드는 0.1% 범위이나 통상적으로 검출 한계 미만인 미미한 경구 생체이용율을 가진 글리코펩티드 항생제이다.
a) 마취된 랫트에 반코마이신을 1 ml/kg의 투여 부피로 i.v. 투여하였다(5　mg/ml의 최종 농도).
b) 마취된 랫트에 반코마이신을 0.4 ml/kg의 부피로 회장 내로 투여하였다(50　mg/ml의 최종 농도).
상업적인 반코마이신 키트 VANC2(독일 소재의 로슈 다이아그노스틱스 GmbH(Roche Diagnostics GmbH))를 사용하여 생화학적 자동분석기 히타치(Hitachi) 912 상에서 반코마이신 혈장 농도를 결정하였다. 수학식 F(%) = (AUC회장/AUCi .v.) x (용량i.v./용량회장) x 100을 사용하여 절대 생체이용율(F)을 계산하였다.
반코마이신 제형의 약역학 프로파일.
반코마이신 라우로일 카르니틴 미량 원소
CuSO 4 		환원제
소듐 아스코르베이트 		AUC (0-t)
( μg /ml x min) 		C max
( μg /ml) 		F(%)
5 mg/kg i.v. - - - 662 ± 60 8,8 ± 0,3 100 ± 7
20　mg/kg 회장 50 mg/ml 1 mg/ml 250 mg/ml 180 ± 45 2,4 ± 0,2 8 ± 0,4
결론: 본 발명에 따른 경구 반코마이신 제형은 공개된 경구 투여 후의 F 값과 비교하여(Prasad YV et al., Int J Pharm. 2003, 250(1):181-90; Van Bambeke F, Curr Opin Investig Drugs. 2006, 7(8):740-9) 그의 생체이용율을 현저하게 증가시켰다.
실시예 　6 : 스프라그 돌리 랫트의 공장 중앙부 내로의 투여 후, 리라글루티드의 약역학 프로파일
쯔비터-이온성 흡수 촉진제 라우로일 카르니틴 클로라이드("LCC")(20 mg/ml)의 존재하에 (i) 미량 원소 CuSO4(1　mg/ml) 및 환원제 소듐 아스코르베이트(40 mg/ml) 또는 (ii) 미량 원소 ZnSO4(1 mg/ml) 및 환원제 글루타티온(40 mg/ml)을 첨가하거나 첨가하지 않으면서, 마취된 스프라그 돌리 랫트의 공장 중앙부 내로 2.4 mg/kg의 폴리펩티드 리라글루티드를 투여하였다. 7 내지 8의 중성 pH를 유발하기 위해 모든 제형은 Na2HPO4를 추가로 포함하였다. 이들 실험의 결과를 도 1에 나타낸다.
결론: 미량 원소 구리 및 환원제 소듐 아스코르베이트의 존재 하에 쯔비터-이온성 흡수 촉진제 라우로일 카르니틴(LCC)의 조합은 폴리펩티드 약물 리라글루티드의 장 흡수를 실질적으로 증가시켰다. 비록 Cu2 +를 포함하는 조성물보다 덜 현저하지만, Zn2 + 의 존재 하에 환원제 글루타티온(GSH) 또한 개선된 리라글루티드 흡수를 나타냈다.
실시예 　7 : 스프라그 돌리 랫트의 공장 중앙부 내로의 투여 후, 리라글루티드의 약역학 프로파일
음이온성 흡수 촉진제 소듐 도데실 설페이트(SDS)(20 mg/ml) 및 미량 원소 CuSO4(1 mg/ml)의 존재 하에, 환원제 환원된 글루타티온(40 mg/ml)의 존재 또는 부재 하에, 마취된 스프라그 돌리 랫트의 공장 중앙부 내로 2.4 mg/kg의 폴리펩티드 리라글루티드를 투여하였다.
리라글루티드 제형의 약역학 프로파일.
리라글루티드 촉진제: 소듐 도데실 설페이 트 미량 원소:
CuSO 4 		환원제:
환원된 글루타티온(GSH) 		AUC (0-t)
( μg /ml　x min) 		C max
(ng/ml)
공장 내로 2.4 mg/kg 20 mg/ml 1 mg/ml - 5504 ± 5729 32
공장 내로 2.4　mg/kg 20 mg/ml 1 mg/ml 40 mg/ml 49090　± 23073 416
결론: 미량 원소 구리 및 환원제 글루타티온의 존재 하에 흡수 촉진제의 조합은 폴리펩티드 약물 리라글루티드의 장 흡수를 실질적으로 증가시켰다.
실시예 　 8 : 스프라그 돌리 랫트의 공장 중앙부 내로의 인슐린 및 리라글루티 드 투여 후의 약동학 프로파일
흡수 촉진제 라우로일 카르니틴 클로라이드("LCC")(50 mg/ml) 및 Na2HPO4(40 mg/ml)의 존재 하에, 스프라그 돌리 랫트의 공장 중앙부 내로 인간 인슐린(22 IU/kg) 및 리라글루티드(2.4 mg/kg)의 조합을 함께 투여하였다. 인슐린 및 리라글루티드를 투여하기 10 분 전에 CuSO4로서의 미량 원소 구리(1 mg/ml) 및 소듐 아스코르베이트(10 mg/ml)의 용액을 랫트의 공장 중앙부 내로 투여하였다. 이 실험의 결과를 도 2에 나타낸다.
결론: Cu2 + 및 소듐 아스코르베이트의 사전투여 후, 라우로일 카르니틴의 존재하에 인슐린 및 GLP-1 수용체 작용제 리라글루티드의 조합은 혈중 글루코스 수준의 실질적인 감소를 유발했다.
실시예 　9 : 스프라그 돌리 랫트의 회장 내로의 투여 후, 소마토스타틴 유사체 옥트레오티드의 약역학 프로파일
옥트레오티드는 1% 미만의 매우 낮은 경구 생체이용율을 가진 옥타펩티드이다.
a) 마취된 랫트(n=3)에 옥트레오티드를 1 mg/kg 체중의 농도로 s.c. 투여하였다.
b) 마취된 랫트(n=8)에 옥트레오티드를 0.92 mg/kg 체중의 농도로 원위부 소장(회장) 내로 투여하였다. 트리스 완충제를 사용하여 중성 pH를 생성시켰다.
상업적인 옥트레오티드 키트(미국 소재의 AB 바이오랩스(AB Biolabs), 카탈로그 번호 CEK 0110-01)를 사용하여 옥트레오티드 혈장 농도를 결정하였다.
옥트레오티드 제형의 약역학 프로파일.
옥트레오티드 촉진제:
라우로일 카르니틴 클로라이드		 미량 원소:
CuSO4 		환원제:
소듐 아스코르베이트		 완충제 :
트리스		 AUC (0-90)
(ng/ml　x min)		 C max
(ng/ml)		 F(%)
1　mg/kg s.c.(n=3) - - - - 10045 ± 1837 153.7 ± 29.8 100 ± 18.3
0.92　mg/kg 회장(n=8) 30 mg/ml 1 mg/ml 30 mg/ml 22.5 mg/ml 1504 ± 725 25.8 ± 14.2 16.3 ± 7.8
결론: 구리(II) 염, 환원제로서의 소듐 아스코르베이트, 및 예시적인 흡수 촉진제로서의 라우로일 카르니틴 클로라이드를 포함하는 본 발명에 따른 경구 옥트레오티드 제형은 현저하게 증가된 생체이용율을 나타냈다.
실시예 10 : 스프라그 돌리 랫트에 대한 장 투여 후, 류프롤리드 제형의 약역학 프로파일
마취된 랫트(n=3)에 류프롤리드를 1 ml/kg의 부피로 피하 투여하였다(최종 농도 0.1 mg/ml 류프롤리드). 스프라그 돌리 랫트(n=5-6)의 회장 내로 본 발명에 따른 2가지 제형의 류프롤리드를 투여하였다(최종 농도 0.4 mg/kg). 투여 후 0, 10, 20, 40, 60, 90, 120, 및 180 min의 시점에 꼬리 정맥으로부터 채혈하였다. 상업적인 류프롤리드 키트(미국 소재의 AB 바이오랩스, 카탈로그 번호 CEK 0100-01)를 사용하여 류프롤리드 혈장 농도를 결정하였다.
조성물:
LEU001
1 mg/ml 류프롤리드
30 mg/ml 라우로일카르니틴 HCl
21 mg/ml 트리스
1 mg/ml CuSO4
40 mg/ml 소듐 아스코르베이트
조성물:
LEU002
1 mg/ml 류프롤리드
30 mg/ml 소듐 도데실 설페이트
22 mg/ml 트리스
1 mg/ml CuSO4
40 mg/ml 환원된 글루타티온
결과: 0.1 mg/kg s.c.의 용량에서 류프롤리드의 최대 혈장 농도는 50-100 ng/ml에 도달하였으며 피크는 20-40 min 이내에 있었다. 류프롤리드 제형을 0.4 mg/kg의 용량으로 회장 내로 적용하는 것은 40-500 ng/ml 범위의 상대적으로 높은 류프롤리드 혈장 농도 및 10-60 min 이내의 피크를 유발하였다. 높은 혈장 농도는 투여 후 최대 120　min 지속되었다. 평균 상대 생체이용율은 s.c. 투여와 비교하여 LEU001의 경우에 70%였고 LEU002의 경우에 47%였다.
AUC(0-t)
(ng/ml x min)		 Cmax
(ng/ml)		 Tmax
(min)		 F
(%)
류프롤리드 s.c. 7771 ± 1514 78.9 ± 14.7 20-40 100 ± 19.5
LEU001 회장 21840 ± 6735 202 ± 61.0 10-40 70 ± 21.7
LEU002 회장 14695 ± 4251 133.2 ± 46.1 10-60 47 ± 13.7
결론: 펩티드 약물 류프롤리드, 미량 원소 구리, 환원제, 및 흡수 촉진제를 포함하는, 본 발명에 따른 제형은 매우 높은 상대 생체이용율을 유발하였다.
실시예 11 : 스프라그 돌리 랫트에 대한 장 투여 후의, 리라글루티드 제형의 약역학 프로파일
필수 미량 원소 구리(1 mg/ml) 또는 증가하는 양의 아연(5 mg/ml) 및 흡수 촉진제의 존재 하에 상이한 환원제를 포함하는 리라글루티드 제형을 증류수에 용해시키고, 마취된 랫트에 0.4 ml/kg의 부피로 회장 내로 투여하였다(최종 농도 6 mg/ml). 투여 후 0, 30, 60, 90, 120, 180, 및 240 min의 시점에 꼬리 정맥으로부터 채혈하였다. 상업적인 리라글루티드 키트(미국 소재의 AB 바이오랩스, 카탈로그 번호 CEK 0130-03)를 사용하여 리라글루티드 혈장 농도를 결정하였다. 미량 원소 및 환원제 없이 리라글루티드 및 소듐 도데실 설페이트를 포함하는 제형이 대조군의 역할을 하였다(LIRA-SDS).
조성물:
LIRA-SDS(대조군 제형)
6 mg/ml 리라글루티드
20 mg/ml SDS
조성물:
LIRA001
6 mg/ml 리라글루티드
40 mg/ml 소듐 아스코르베이트
1 mg/ml CuSO4
20 mg/ml SDS
조성물:
LIRA002
6 mg/ml 리라글루티드
40 mg/ml 환원된 글루타티온
40 mg/ml 트리스
1 mg/ml CuSO4
20 mg/ml SDS
조성물:
LIRA003
6 mg/ml 리라글루티드
40 mg/ml 시스테인
40 mg/ml 트리스
1 mg/ml CuSO4
20 mg/ml SDS
조성물:
LIRA004
6 mg/ml 리라글루티드
40 mg/ml N-아세틸시스테인
40 mg/ml 트리스
1 mg/ml CuSO4
20 mg/ml SDS
조성물:
LIRA005
6 mg/ml 리라글루티드
40 mg/ml 알파-리포산
80 mg/ml 크레모포어 EL
40 mg/ml 트리스
1 mg/ml CuSO4
20 mg/ml SDS
조성물:
LIRA006
6 mg/ml 리라글루티드
10 mg/ml Fe(2)글루코네이트
10 mg/ml 트리스
1 mg/ml CuSO4
20 mg/ml SDS
조성물:
LIRA007
6 mg/ml 리라글루티드
10 mg/ml 트리스
5 mg/ml Fe(2)글루코네이트
5 mg/ml ZnSO4
20 mg/ml SDS
조성물:
LIRA008
6 mg/ml 리라글루티드
40 mg/ml 락토오스(환원당)
5 mg/ml 트리스
5 mg/ml ZnSO4
20 mg/ml SDS
결과:
AUC(0-t)
(ng/ml x min)		 Cmax
(ng/ml)		 Tmax
(min)
LIRA-SDS 1304 ± 298 12 ± 1 40-90
LIRA001 11198 ± 2389 62.1 ± 15.3 60-120
LIRA002 19256 ± 8762 137.9 ± 67.2 60-120
LIRA003 10153 ± 4026 120.2 ± 87.3 60-240
LIRA004 29891 ± 22388 170.3 ± 132 90-120
LIRA005 2134 ± 489 19.8 ± 10.3 30-120
LIRA006 16368 ± 3365 87.5 ± 18.4 60-120
LIRA007 55671 ± 9189 441.7 ± 112.1 60-180
LIRA008 14481 ± 4324 80.3 ± 25.7 90-120
결론: GLP-1 펩티드 약물, 미량 원소 구리, 흡수 촉진제, 및 다양한 환원제를 가진 조성물은, 흡수 촉진제 및 GLP-1 펩티드만 포함하는 대조군 제형과 비교하여 최대 23-배 증가된 경구 생체이용율(AUC로서 나타냄)을 나타냈다. 환원된 글루타티온 또는 N-아세틸 시스테인과 같은 작용성 티올 기를 가진 환원제는 구리의 존재 하에 특히 높은 효능을 나타냈다. 5 mg/ml 아연, 환원제 Fe(2)글루코네이트, 및 흡수 촉진제를 포함하는 조성물은 대조군에 비교하여 AUC를 42-배 증가시켰다.
실시예 12 : 스프라그 돌리 랫트에 대한 장 투여 후, PTH (1-34) 제형의 약역학 프로파일.
마취된 랫트에 테리파라티드(PTH1-34)를 1 ml/kg의 부피로 피하 투여하였다(최종 농도 0.024 mg/ml 테리파라티드). 마취된 랫트에 TER001, TER002, TER003, TER004, TER007, TER008, TER009, 및 TER010을 0.4 ml/kg의 부피로 회장 내로 투여하였다(최종 농도 0.24 mg/ml 테리파라티드). 투여 후 0, 10, 20, 40, 60, 90, 120, 및 180 min의 시점에 꼬리 정맥으로부터 채혈하였다. 상업적인 pTH(1-34) 인간 ELISA 키트(유럽 소재의 바이오벤더(Biovendor), 카탈로그 번호 RS-1163.0001)를 사용하여 테리파라티드 혈장 농도를 결정하였다.
조성물:
TER001
0.24 mg/ml PTH(1-34)
30 mg/ml 라우로일카르니틴 HCl
21 mg/ml 트리스
1 mg/ml CuSO4
40 mg/ml 소듐 아스코르베이트
조성물:
TER002
0.24 mg/ml PTH(1-34)
30 mg/ml 소듐 도데실 설페이트
22 mg/ml 트리스
5 mg/ml ZnSO4
40 mg/ml 환원된 글루타티온
조성물:
TER003
0.38 mg/ml PTH(1-34)
30 mg/ml 라우로일카르니틴 HCl
7.5 mg/ml 트리스
5 mg/ml 만니톨
1 mg/ml CuSO4
40 mg/ml 소듐 아스코르베이트
(최종 pH = 5.8)
조성물:
TER004
0.38 mg/ml PTH(1-34)
30 mg/ml 라우로일카르니틴 HCl
30 mg/ml 트리스
5 mg/ml 만니톨
1 mg/ml CuSO4
40 mg/ml 소듐 아스코르베이트
(최종 pH = 8.0)
조성물:
TER007
0.38 mg/ml PTH(1-34)
30 mg/ml 라우로일카르니틴 HCl
7.5 mg/ml 트리스
5 mg/ml 만니톨
5 mg/ml ZnSO4
6 mg/ml Fe(2)글루코네이트
(최종 pH = 5.1)
조성물:
TER008
0.38 mg/ml PTH(1-34)
30 mg/ml 라우로일카르니틴 HCl
30 mg/ml 트리스
5 mg/ml 만니톨
5 mg/ml ZnSO4
6 mg/ml Fe(2)글루코네이트
(최종 pH = 8.3)
조성물:
TER009
0.375 mg/ml PTH(1-34)
30 mg/ml 라우로일카르니틴 HCl
40 mg/ml 환원된 글루타티온
1 mg/ml CuSO4
(최종 pH = 2.5)
조성물:
TER010
0.375 mg/ml PTH(1-34)
35 mg/ml 수크로스 라우레이트
5 mg/ml ZnSO4
5 mg/ml Fe(2)글루코네이트
(최종 pH = 4.9)
결과: 0.024 mg/kg s.c.의 용량에서 테리파라티드의 최대 혈장 농도는 0.67-4.04 ng/ml에 도달하였으며 피크는 10 min에 있었다. TER001 제형을 0.096 mg/kg의 용량으로 회장 내로 적용하는 것은 대부분의 동물에서 0.07-10.01 ng/ml 범위의 가변적인 테리파라티드 혈장 농도 및 10 min에서의 피크를 유발하였다. TER002 투여 후의 테리파라티드 혈장 농도는 대부분의 랫트에서 더 낮았으나 덜 가변적이었으며, 피크는 10 min이었다. 평균 상대 생체이용율은 s.c. 투여와 비교하여 TER001의 경우에 34%였고 TER002의 경우에 12%였다. 이들 제형과 더불어 추가로 시험한 제형 TER003, TER004, 및 TER007 내지 TER010에 대한 결과를 하기 표에 요약한다.
AUC(0-t)
(ng/ml x min)		 Cmax
(ng/ml)		 Tmax
(min)		 F
(%)		 반감기(min)
PTH(1-34) s.c. 136 ± 32 2.8 ± 0.8 10 100 ± 23 44 ± 8
TER001 184 ± 136 2.8 ± 1.9 10-90 34 ± 25 -
TER002 64 ± 16 0.9 ± 0.1 10-90 12 ± 3 -
TER003 302 ± 120 3.5 ± 1.1 10-90 35 ± 14 90 ± 8
TER004 145 ± 20 2.4 ± 0.5 10-20 17 ± 2 67 ± 6
TER007 79 ± 16 1.0 ± 0.2 10-40 9 ± 2 63 ± 14
TER008 46 ± 16 0.6 ± 0.2 10-40 5 ± 2 153 ± 84
TER009 178 ± 67 3.8 ± 1.0 10 21 ± 8 45 ± 6
TER010 87 ± 23 1.2 ± 0.4 34 10 ± 3 77 ± 5
결론: 2.5 내지 8.0 범위의 상이한 pH 값에서 본 발명에 따른 제형으로 유의적인 경구 생체이용율을 달성할 수 있었다. 추가로, 미량 원소의 존재는 s.c. 투여에 비교하여 PTH(1-34)의 증가된 혈장 반감기를 유발하였으며, 이는 연장된 위장관 흡수기(absorption phase)로 인한 것일 가능성이 가장 높다.
실시예 13 : 스프라그 돌리 랫트에 대한 장 투여 후, 인간 성장 호르몬 제형의 약역학 프로파일
마취된 랫트에 인간 성장 호르몬을 1 ml/kg의 부피로 피하 투여하였다(최종 농도 0.2 mg/ml 인간 성장 호르몬). 마취된 랫트에 HGH001을 0.4 ml/kg의 부피로 회장 내로 투여하였다(최종 농도 2 mg/ml 인간 성장 호르몬). 투여 후 0, 15, 30, 60, 90, 120, 180, 및 240 min의 시점에 꼬리 정맥으로부터 채혈하였다. 상업적인 성장 호르몬 감수성 인간 ELISA 키트(유럽 소재의 바이오벤더, 카탈로그 번호 RMEE022)를 사용하여 인간 성장 호르몬 혈장 농도를 결정하였다.
조성물:
HGH001
2 mg/ml hGH
30 mg/ml 소듐 도데실 설페이트
1 mg/ml CuSO4
40 mg/ml 소듐 아스코르베이트
결과: s.c. 처리 후에 평균 최대 인간 성장 호르몬 혈장 농도는 44 ng/ml에 도달했으며 피크는 투여 후 30 min에 있었다. HGH001 제형을 회장 내로 투여한 후에 평균 혈장 인간 성장 호르몬 수준은 4 ng/ml였으며 피크는 적용 후 15 min에 있었다. 제형의 상대 생체이용율은 1%였다.
AUC(0-t)
(ng/ml x min)		 Cmax
(ng/ml)		 Tmax
(min)		 F
(%)
hGH s.c. 7630 ± 471 44.0 ± 2.5 30 100 ± 6
HGH001 256 ± 177 4.0 ± 2.0 15 1 ± 0.6
실시예 14 : 스프라그 돌리 랫트의 십이지장에 대한 투여 후 , 데스모프레신 아세테이트 제형의 약역학 프로파일
데스모프레신 제형을 증류수에 용해시키고, 마취된 랫트에 0.4 ml/kg의 부피로 십이지장 내로 투여하였다(최종 농도 0.2 mg/ml 데스모프레신). 투여 후 0, 30, 60, 90, 120, 180, 및 240 min의 시점에 꼬리 정맥으로부터 채혈하였다. 상업적인 데스모프레신 EIA 키트(미국 소재의 AB 바이오랩스, 카탈로그 번호 CEK 0120-01)를 사용하여 데스모프레신 혈장 농도를 결정하였다.
조성물:
DES001
0.2 mg/ml 데스모프레신 아세테이트
조성물:
DES002
0.2 mg/ml 데스모프레신 아세테이트
50 mg/ml 소듐 아스코르베이트
1 mg/ml CuSO4
조성물:
DES003
0.2 mg/ml 데스모프레신 아세테이트
50 mg/ml 소듐 아스코르베이트
1 mg/ml CuSO4
40 mg/ml 트리스
50 mg/ml 라우로일 카르니틴 HCl
조성물:
DES004
0.2 mg/ml 데스모프레신 아세테이트
50 mg/ml 소듐 아스코르베이트
1 mg/ml CuSO4
2 mg/ml 트리스
25 mg/ml n-도데실-b-D-말토사이드
25 mg/ml n-옥틸-b-D-글루코피라노사이드
조성물:
DES005
0.2 mg/ml 데스모프레신 아세테이트
50 mg/ml 소듐 아스코르베이트
1 mg/ml CuSO4
50 mg/ml SNAC
조성물:
DES006
0.2 mg/ml 데스모프레신 아세테이트
10 mg/ml 트리스
5 mg/ml ZnSO4
5 mg/ml Fe(2)글루코네이트
조성물:
DES007
0.2 mg/ml 데스모프레신 아세테이트
50 mg/ml 소듐 아스코르베이트
1 mg/ml CuSO4
50 mg/ml 메틸-b-사이클로덱스트린
결과:
델타 AUC(0-t)
(ng/ml x min)		 Cmax
(ng/ml)		 Tmax
(min)
DES001 98 ± 43 2.0 ± 0.4 60-90
DES002 215 ± 52 2.7 ± 0.4 30-120
DES003 1536 ± 422 12.3 ± 3.3 30-60
DES004 1676 ± 576 12.2 ± 4.0 30-60
DES005 221 ± 66 3.0 ± 0.6 60-90
DES006 109 ± 26 2.0 ± 0.5 30-240
DES007 124 ± 20 2.9 ± 0.6 60-240
결론: 필수 미량 원소 및 환원제를 경구 데스모프레신 제형에 첨가하는 것은 그의 경구 생체이용율을 증가시켰으며, 또한 가변성을 감소시켰다. 흡수 촉진제의 추가 첨가는 제형화되지 않은 데스모프레신에 비교하여 AUC 수준을 최대 17 배 증가시켰다.
실시예 15 : 비글 개에 대한 경구 투여 후, 엑세나티드 제형의 약역학 프로파일
견갑골 영역 내의 2개 주사 자리에 엑세나티드를 2x40 ㎕/개의 부피로 피하 투여하였다(2x10 μg/개). EXE001 캡슐을 설근에 직접 경구 투여하였다(n=3). 약물이 정확하게 연하되었음을 보장하고 완전한 식도 청소(oesophageal clearance)를 보장하기 위해, 투여된 캡슐을 주사기를 통해 5 ml의 물로 씻어내렸다. 전체 투여 용량의 연하를 확인하였다. 경구 투여 후 0, 30, 60, 90, 120, 150, 180, 240, 300, 및 360 min의 시점에 전완 요측 정맥(v. cephalica antebrachii)으로부터 정맥 천자에 의해 채혈하였다. 상업적인 엑세나티드 키트(미국 소재의 AB 바이오랩스, 카탈로그 번호 SEK 0130-01)를 사용하여 엑세나티드 혈장 농도를 결정하였다.
조성물(캡슐 당):
EXE001
HPMCP AR캡스(ARCaps)(캡스캐나다(CapsCanada)) 크기 0
0.57 mg 엑세나티드
50 mg 만니톨
160 mg 라우로일 카르니틴 HCl
210 mg 트리스
100 mg 소듐 아스코르베이트
2 mg CuSO4
결과:
AUC(0-t)
(ng/ml x min)		 Cmax
(ng/ml)		 Tmax
(min)		 F
(%)
EXE s.c. 1001 ± 59 6.2 ± 1.0 30-240 100 ± 5.9
EXE001 1140 ± 625 3.4 ± 1.9 120-180 4.0 ± 2.2
결론: GLP-1 펩티드 작용제, 미량 원소 구리, 환원제, 및 흡수 촉진제를 포함하는 고체 위 내성(gastric resistant) 경구 투여형은 유의적인 경구 생체이용율을 유발했다.
실시예 16 : 상이한 흡수 촉진제 및 미량 원소의 시험관내 상용성
데스모프레신 아세테이트, 아연 설페이트, 및 상이한 흡수 촉진제의 고체 건조 산제 혼합물(solid dry powder mixture)을 제조하고 2 ml의 정제수에 용해시켰다. 시각적 조사를 수행하여 투명한 용액 또는 가시적 침전을 관찰하였다. 이들 실험의 결과를 하기 표에 요약한다.
폴리펩티드 미량 원소
( 5 mg /ml) 		흡수 촉진제
( 10 mg /ml) 		수성 매질(2　ml) 중의 용해
데스모프레신 ZnSO4 소듐 카프레이트 침전
데스모프레신 ZnSO4 소듐 카프릴레이트 침전
데스모프레신 ZnSO4 라우로일 사르코시네이트 침전
데스모프레신 ZnSO4 콜산 침전
데스모프레신 ZnSO4 소듐 콜레이트 침전
데스모프레신 ZnSO4 키토산 침전
데스모프레신 ZnSO4 소듐 도데실 설페이트 투명한 용액
데스모프레신 ZnSO4 라우로일 카르니틴 HCl 투명한 용액
데스모프레신 ZnSO4 수크로스 라우레이트 투명한 용액
데스모프레신 ZnSO4 n-도데실-b-D-말토사이드 투명한 용액
데스모프레신 ZnSO4 n-옥틸-b-D-글루코피라노사이드 투명한 용액
데스모프레신 ZnSO4 라브라솔 투명한 용액
데스모프레신 ZnSO4 EDTA 투명한 용액
실시예 17 : 폴리펩티드, 미량 원소 아연 또는 구리, 환원제, 및 임의로 흡수 촉진제를 포함하는 고체 조성물
PTH(1-34), 아연 또는 구리 염, 상이한 환원제, 및 상이한 흡수 촉진제의 고체 건조 산제 혼합물을 제조하고 5 ml의 정제수에 용해시켰다. 용액의 pH를 RT에서 즉시 측정하였다. 이들 실험의 결과를 하기 표에 요약한다.
폴리펩티드 미량 원소
( 10 mg ) 		흡수 촉진제
( 10 mg ) 		환원제
( 50 mg ) 		완충제 5 ml 정제수 중의 용해 pH
PTH(1-34) ZnSO4 라우로일 카르니틴 락토오스 - 3.1
PTH(1-34) ZnSO4 라우로일 카르니틴 락토오스 10 mg 트리스 7.5
PTH(1-34) ZnSO4 수크로스 라우레이트 락토오스 - 6.5
PTH(1-34) ZnCl2 라우로일 카르니틴 락토오스 2.9
PTH(1-34) ZnCl2 라우로일 카르니틴 락토오스 10 mg 트리스 7.1
PTH(1-34) ZnCl2 라우로일 카르니틴 젤라틴 캡슐 - 4.3
PTH(1-34) ZnCl2 라우로일 카르니틴 젤라틴 캡슐 10 mg 트리스 6.8
PTH(1-34) ZnCl2 라우로일 카르니틴 MCC - 3.5
PTH(1-34) ZnCl2 라우로일 카르니틴 MCC 5 mg 트리스 6.3
PTH(1-34) CuSO4 라우로일 카르니틴 MCC - 3.6
PTH(1-34) CuSO4 라우로일 카르니틴 젤라틴 캡슐 - 4.4
PTH(1-34) CuSO4 라우로일 카르니틴 락토오스 3.2
PTH(1-34) CuSO4 라우로일 카르니틴 락토오스 10 mg 트리스 6.5
PTH(1-34) CuSO4 수크로스 라우레이트 락토오스 - 5.0
데스모프레신 ZnSO4 시트르산 락토오스 - 2.7
데스모프레신 ZnSO4 - 락토오스 - 5.5
데스모프레신 CuSO4 시트르산 락토오스 - 2.6
데스모프레신 CuSO4 - 락토오스 - 4.7
SEQUENCE LISTING <110> CYPRUMED GMBH <120> Pharmaceutical formulations for the oral delivery of peptide or protein drugs <130> IPA170232-DE <140> PCT/EP2015/073196 <141> 2015-10-7 <150> EP14187885.0 <151> 2014-10-07 <160> 2 <170> BiSSAP 1.3 <210> 1 <211> 31 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <223> GLP-1(7-37) <400> 1 His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly 1 5 10 15 Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Lys Gly Arg Gly 20 25 30 <210> 2 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Exendin-4 <400> 2 His Gly Glu Gly Thr Phe Ile Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu 1 5 10 15 Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro 20 25 30 Ser Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 40

Claims (46)

  1. 약제학적으로 허용되는 구리 염/착물 및/또는 약제학적으로 허용되는 아연 염/착물; 및
    약제학적으로 허용되는 환원제와 조합하여 경구 투여되는, 의약으로 사용하기 위한 분자량이 약 50　kDa 이하인 펩티드 또는 단백질 약물.
  2. 약제학적으로 허용되는 환원제; 및
    분자량이 약 50　kDa 이하인 펩티드 또는 단백질 약물과 조합하여 경구 투여되는, 요법에 사용하기 위한 약제학적으로 허용되는 구리 염/착물.
  3. 약제학적으로 허용되는 환원제; 및
    분자량이 약 50　kDa 이하인 펩티드 또는 단백질 약물과 조합하여 경구 투여되는, 요법에 사용하기 위한 약제학적으로 허용되는 아연 염/착물.
  4. 약제학적으로 허용되는 구리 염/착물 및/또는 약제학적으로 허용되는 아연 염/착물; 및
    분자량이 약 50　kDa 이하인 펩티드 또는 단백질 약물과 조합하여 경구 투여되는, 요법에 사용하기 위한 약제학적으로 허용되는 환원제.
  5. 분자량이 약 50　kDa 이하인 펩티드 또는 단백질 약물;
    약제학적으로 허용되는 구리 염/착물 및/또는 약제학적으로 허용되는 아연 염/착물; 및
    약제학적으로 허용되는 환원제를 포함하는, 약제학적 조성물.
  6. 분자량이 약 50　kDa 이하인 펩티드 또는 단백질 약물;
    약제학적으로 허용되는 구리 염/착물 및/또는 약제학적으로 허용되는 아연 염/착물; 및
    약제학적으로 허용되는 환원제를 포함하며;
    여기에서 펩티드 또는 단백질 약물은 약제학적 투여형 내에서 약제학적으로 허용되는 구리 염/착물 및 약제학적으로 허용되는 아연 염/착물로부터 물리적으로 분리되는, 약제학적 투여형.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 펩티드 또는 단백질 약물의 분자량이 약 500　Da 내지 약 30　kDa인, 펩티드 또는 단백질 약물 또는 구리 염/착물 또는 아연 염/착물 또는 환원제 또는 약제학적 조성물 또는 약제학적 투여형.
  8. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 펩티드 또는 단백질 약물의 분자량이 약 1 kDa 내지 약 10 kDa인, 펩티드 또는 단백질 약물 또는 구리 염/착물 또는 아연 염/착물 또는 환원제 또는 약제학적 조성물 또는 약제학적 투여형.
  9. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 펩티드 또는 단백질 약물이 인슐린, 인슐린 유사체, 인슐린 리스프로, 인슐린 PEG리스프로, 인슐린 아스파르트, 인슐린 글루리신, 인슐린 글라르긴, 인슐린 데테미르, NPH 인슐린, 인슐린 데글루덱, B29K(N(ε)헥사데칸디오일-γ-L-Glu) A14E B25H desB30 인간 인슐린, B29K(N(ε)옥타데칸디오일-γ-L-Glu-OEG-OEG) desB30 인간 인슐린, B29K(N(ε)옥타데칸디오일-γ-L-Glu) A14E B25H desB30 인간 인슐린, B29K(N(ε)에이코산디오일-γ-L-Glu) A14E B25H desB30 인간 인슐린, B29K(N(ε)옥타데칸디오일-γ-L-Glu-OEG-OEG) A14E B25H desB30 인간 인슐린, B29K(N(ε)에이코산디오일-γ-L-Glu-OEG-OEG) A14E B25H desB30 인간 인슐린, B29K(N(ε)에이코산디오일-γ-L-Glu-OEG-OEG) A14E B16H B25H desB30 인간 인슐린, B29K(N(ε)헥사데칸디오일-γ-L-Glu) A14E B16H B25H desB30 인간 인슐린, B29K(N(ε)에이코산디오일-γ-L-Glu-OEG-OEG) A14E B16H B25H desB30 인간 인슐린, B29K(N(ε)옥타데칸디오일) A14E B25H desB30 인간 인슐린, GLP-1, GLP-1 유사체, 아실화 GLP-1 유사체, 디아실화 GLP-1 유사체, GLP-1 작용제, 세마글루티드, 리라글루티드, 엑세나티드, 엑센딘-4, 릭시세나티드, 타스포글루티드, 알비글루티드, 둘라글루티드, 란글레나티드, GLP-1(7-37), GLP-1(7-36)NH2, GLP-1 수용체 및 글루카곤 수용체의 이중 작용제, 옥신토모둘린, GLP-2, GLP-2 유사체, GLP-2 작용제, 테두글루티드, 엘시글루티드, 아밀린, 아밀린 유사체, 프람린티드, 소마토스타틴 유사체, 옥트레오티드, 란레오티드, 파시레오티드, 고세렐린, 부세렐린, 렙틴, 렙틴 유사체, 메트레렙틴, 펩티드 YY, 펩티드 YY 유사체, 글라티라머, 류프롤리드, 데스모프레신, 오스테오칼신, 오스테오칼신 유사체 또는 유도체, 인간 성장 호르몬, 인간 성장 호르몬 유사체, 글리코펩티드 항생제, 글리코실화 사이클릭 또는 폴리사이클릭 비리보솜 펩티드 항생제, 반코마이신, 테이코플라닌, 텔라반신, 블레오마이신, 라모플라닌, 데카플라닌, 보르테조밉, 코신트로핀, 융모막 고나도트로핀, 메노트로핀, 세르모렐린, 황체형성-호르몬-방출 호르몬, 소마트로핀, 칼시토닌, 연어-칼시토닌, 펜타가스트린, 옥시토신, 네세리티드, 아나킨라, 엔푸비르티드, 페그비소만트, 도르나제 알파, 레피루딘, 아니둘라펀진, 엡티피바티드, 인터페론 알파콘-1, 인터페론 알파-2a, 인터페론 알파-2b, 인터페론 베타-1a, 인터페론 베타-1b, 인터페론 감마-1b, 페그인터페론 알파-2a, 페그인터페론 알파-2b, 페그인터페론 베타-1a, 피브리노리신, 바소프레신, 알데스류킨, 에포에틴 알파, 다베포에틴 알파, 에포에틴 베타, 에포에틴 델타, 에포에틴 오메가, 에포에틴 제타, 필그라스팀, 인터류킨-11, 사이클로스포린, 글루카곤, 유로키나제, 비오마이신, 티로트로핀-방출 호르몬, 류신-엔케팔린, 메티오닌-엔케팔린, 물질　P, 부신피질자극 호르몬, 부갑상선 호르몬, 부갑상선 호르몬 단편, 테리파라티드, PTH(1-31), PTH(2-34), 부갑상선 호르몬-관련 단백질, 아발로파라티드, 리나클로티드, 카필조밉, 이카티반트, 에칼란티드, 실렌기티드, 프로스타글란딘 F2α 수용체 조절제, PDC31, 및 약제학적으로 허용되는 그의 염 중에서 선택되는, 펩티드 또는 단백질 약물 또는 구리 염/착물 또는 아연 염/착물 또는 환원제 또는 약제학적 조성물 또는 약제학적 투여형.
  10. 제1항 및 제7항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 약제학적으로 허용되는 구리 염/착물과 조합하여 투여되는, 펩티드 또는 단백질 약물.
  11. 제1항, 제2항 및 제4항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 구리 염/착물이 구리(I) 염/착물 또는 구리(II) 염/착물인, 펩티드 또는 단백질 약물 또는 구리 염/착물 또는 환원제 또는 약제학적 조성물 또는 약제학적 투여형.
  12. 제11항에 있어서, 구리 염/착물이 구리 설페이트, 구리 카보네이트, 구리(II) 아미노산 착물, 구리(II) 리신 착물, 구리(II) 글리시네이트, 구리(II) EDTA 착물, 구리(II) 키토산 착물, 구리(II) 시트레이트, 구리(II) 글루코네이트, 구리(II) 락테이트, 구리 락테이트 글루코네이트, 및 구리(II) 오로테이트 중에서 선택되는 구리(II) 염/착물인, 펩티드 또는 단백질 약물 또는 구리 염/착물 또는 환원제 또는 약제학적 조성물 또는 약제학적 투여형.
  13. 제11항에 있어서, 구리 염/착물이 구리(I) 클로라이드 및 구리(I) 아세테이트 중에서 선택되는 구리(I) 염/착물인, 펩티드 또는 단백질 약물 또는 구리 염/착물 또는 환원제 또는 약제학적 조성물 또는 약제학적 투여형.
  14. 제1항 및 제7항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 약제학적으로 허용되는 아연 염/착물과 조합하여 투여되는, 펩티드 또는 단백질 약물.
  15. 제1항, 제3항, 제4항 내지 제9항 및 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 아연 염/착물이 아연(II) 염/착물인, 펩티드 또는 단백질 약물 또는 아연 염/착물 또는 환원제 또는 약제학적 조성물 또는 약제학적 투여형.
  16. 제15항에 있어서, 아연 염/착물이 아연 설페이트, 아연 클로라이드, 아연 아세테이트, 아연 옥사이드, 아연 아스코르베이트, 아연 카프릴레이트, 아연 글루코네이트, 아연 스테아레이트, 아연 카보네이트, 아연 오로테이트, 아연 아미노산 착물, 아연 글리시네이트, 아연 아르기네이트, 아연 피콜리네이트, 아연 피돌레이트, 아연 카르노신, 아연 운데카노에이트, 아연 운데실레네이트, 아연 메티오닌, 아연 락테이트, 및 아연 락테이트 글루코네이트 중에서 선택되는 아연(II) 염/착물인, 펩티드 또는 단백질 약물 또는 아연 염/착물 또는 환원제 또는 약제학적 조성물 또는 약제학적 투여형.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 환원제가 아스코르브산, 환원된 글루타티온, 시스테인, N-아세틸시스테인, 히스티딘, 글리신, 아르기닌, 젤라틴, 요산, 환원당, 글루코스, 글리세르알데히드, 갈락토스, 프럭토스, 리보오스, 자일로스, 소르보스, 락토오스, 말토오스, 셀로비오스, 글루코스 중합체, 전분, 전분 유도체, 글루코스 시럽, 말토덱스트린, 덱스트린, 덱스트로스, 덱스트란, 셀룰로스, 미세결정질 셀룰로스, 만니톨, α-토코페롤, 비타민　A, α-리포산, 디하이드로-α-리포산, 옥살산, 피트산, 탄닌, 프로필 갈레이트, 부틸화 하이드록시 톨루엔, 부틸화 하이드록시 아니솔, 소듐 메타비설파이트, 포비돈, 크로스포비돈, 알데히드, 포름알데히드, 아세트알데히드, 푸르푸르알데히드, 디알데히드, 글리옥살, 페놀계 화합물, 페놀, 폴리페놀, 살리실산, 살리실산 유도체, 철(II) 염/착물, 디포스페이트, 디소듐디포스페이트, 트리소듐디포스페이트, 테트라소듐디포스페이트, 테트라포타슘디포스페이트, 디칼슘디포스페이트, 칼슘디하이드로겐디포스페이트, 포스페이트, 디포타슘 하이드로겐 포스페이트, 칼슘 포스페이트, 칼슘 하이드로겐 포스페이트, 티올-보유 화합물, 티오머, 및 약제학적으로 허용되는 그의 염 중에서 선택되는, 펩티드 또는 단백질 약물 또는 구리 염/착물 또는 아연 염/착물 또는 환원제 또는 약제학적 조성물 또는 약제학적 투여형.
  18. 제17항에 있어서, 환원제가 철(II) 글루코네이트, 철(II) 오로테이트, 철(II) 타르트레이트, 철(II) 푸마레이트, 철(II) 설페이트, 철(II) 락테이트, 철(II) 락테이트 글루코네이트, 철(II) 아세테이트, 철(II) 카보네이트, 철(II) 시트레이트, 철(II) 옥사이드, 철(II) 하이드록사이드, 철(II) 아스코르베이트, 철(II) 아미노산 착물, 및 페러스 비스-글리시네이트(ferrous bis-glycinate) 중에서 선택되는 철(II) 염/착물인, 펩티드 또는 단백질 약물 또는 구리 염/착물 또는 아연 염/착물 또는 환원제 또는 약제학적 조성물 또는 약제학적 투여형.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 펩티드 또는 단백질 약물 또는 구리 염/착물 또는 아연 염/착물 또는 환원제가 흡수 촉진제와 조합하여 경구 투여되거나, 약제학적 조성물 또는 약제학적 투여형이 흡수 촉진제를 추가로 포함하는, 펩티드 또는 단백질 약물 또는 구리 염/착물 또는 아연 염/착물 또는 환원제 또는 약제학적 조성물 또는 약제학적 투여형.
  20. 제19항에 있어서, 흡수 촉진제가 C8-20 알카노일 카르니틴, 살리실산, 살리실산 유도체, 3-메톡시살리실산, 5-메톡시살리실산, 호모바닐산, C8-20　알카노산, 시트르산, 타르타르산, 지방산 아실화 아미노산, C8-20 알카노일 사르코시네이트, 알킬사카라이드, C8-10 알킬폴리사카라이드, n-옥틸-베타-D-글루코피라노사이드, n-도데실-베타-D-말토사이드, n-테트라데실-베타-D-말토사이드, 트리데실-베타-D-말토사이드, 수크로스 라우레이트, 수크로스 미리스테이트, 수크로스 팔미테이트, 수크로스 코코에이트, 수크로스 모노-도데카노에이트, 수크로스 모노-트리데카노에이트, 수크로스 모노-테트라데카노에이트, 코코-글루코사이드, 사이클로덱스트린, α-사이클로덱스트린, β-사이클로덱스트린, γ-사이클로덱스트린, 메틸-β-사이클로덱스트린, 하이드록시프로필 β-사이클로덱스트린, 설포부틸에테르 β-사이클로덱스트린, N-[8-(2-하이드록시벤조일)아미노]카프릴산, 소듐 N-[8-(2-하이드록시벤조일)아미노]카프릴레이트, 소듐 N-[8-(2-하이드록시벤조일)아미노]카프릴레이트 유도체, 티오머, 비타민 B 부분 구조를 가진 점막부착성 중합체, 칼슘 킬레이트 화합물, 에틸렌디아민테트라아세트산, 에틸렌 글리콜 테트라아세트산, 폴리아크릴산, 크레모포어 EL, 키토산, N,N,N-트리메틸 키토산, 벤즈알코늄 클로라이드, 베스타틴, 세틸피리디늄 클로라이드, 세틸트리메틸암모늄 브로마이드, C2-20 알칸올, C8-20 알켄올, C8-20 알케노산, 덱스트란 설페이트, 디에틸렌글리콜 모노에틸 에테르, 1-도데실아자사이클로-헵탄-2-온, 카프릴로카프로일 폴리옥시글리세라이드, 에틸 카프릴레이트, 글리세릴 모노라우레이트, 리소포스파티딜콜린, 멘톨, C8-20　알킬아민, C8-20 알케닐아민, 포스파티딜콜린, 폴록사머, 폴리에틸렌 글리콜 모노라우레이트, 폴리옥시에틸렌, 폴리프로필렌 글리콜 모노라우레이트, 폴리소르베이트, 콜산, 데옥시콜레이트, 소듐 글리코콜레이트, 소듐 글리코데옥시콜레이트, 소듐 라우릴 설페이트, 소듐 데실 설페이트, 소듐 옥틸 설페이트, 소듐 라우레스 설페이트, N-라우릴 사르코시네이트, 데실트리메틸 암모늄 브로마이드, 벤질디메틸 도데실 암모늄 클로라이드, 미리스틸트리메틸 암모늄 클로라이드, 도데실 피리디늄 클로라이드, 데실디메틸 암모니오 프로판 설포네이트, 미리스틸디메틸 암모니오 프로판 설포네이트, 팔미틸디메틸 암모니오 프로판 설포네이트, 켐베타인(ChemBetaine) CAS, 켐베타인 올레일, 노닐페녹시폴리옥시에틸렌, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노라우레이트, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노팔미테이트, 소르비탄 모노올레에이트, 트리톤(Triton) X-100, 헥사노산, 헵타노산, 메틸 라우레이트, 이소프로필 미리스테이트, 이소프로필 팔미테이트, 메틸 팔미테이트, 디에틸 세바케이트, 소듐 올레에이트, 우레아, 라우릴 아민, 카프로락탐, 메틸 피롤리돈, 옥틸 피롤리돈, 메틸 피페라진, 페닐 피페라진, 카보폴(Carbopol) 934P, 글리시레틴산, 브로멜라인, 피넨 옥사이드, 리모넨, 시네올, 옥틸 도데칸올, 펜촌, 멘톤, 트리메톡시 프로필렌 메틸 벤젠, 세포-투과 펩티드, KLAKLAK, 폴리아르기닌, 페네트라틴, HIV-1 Tat, 마크로골-15-하이드록시스테아레이트, 솔루톨(Solutol) HS 15, 크리티칼소르브(CriticalSorb), 타우로콜레이트, 타우로데옥시콜레이트, 설폭사이드, 데실 메틸 설폭사이드, 디메틸 설폭사이드, 사이클로펜타데카락톤, 8-(N-2-하이드록시-5-클로로-벤조일)-아미노-카프릴산, N-(10-[2-하이드록시벤조일]아미노)데카노산, 도데실-2-N,N-디메틸아미노 프로피오네이트, D-α-토코페릴 폴리에틸렌 글리콜-1000 석시네이트, 및 약제학적으로 허용되는 그의 염 중에서 선택되는, 펩티드 또는 단백질 약물 또는 구리 염/착물 또는 아연 염/착물 또는 환원제 또는 약제학적 조성물 또는 약제학적 투여형.
  21. 제20항에 있어서, 흡수 촉진제가 소듐 라우로일 알라니네이트, N-도데카노일-L-알라닌, 소듐 라우로일 아스파라기네이트, N-도데카노일-L-아스파라긴, 소듐 라우로일 아스파르트산, N-도데카노일-L-아스파르트산, 소듐 라우로일 시스테이네이트, N-도데카노일-L-시스테인, 소듐 라우로일 글루탐산, N-도데카노일-L-글루탐산, 소듐 라우로일 글루타미네이트, N-도데카노일-L-글루타민, 소듐 라우로일 글리시네이트, N-도데카노일-L-글리신, 소듐 라우로일 히스티디네이트, N-도데카노일-L-히스티딘, 소듐 라우로일 이소류시네이트, N-도데카노일-L-이소류신, 소듐 라우로일 류시네이트, N-도데카노일-L-류신, 소듐 라우로일 메티오니네이트, N-도데카노일-L-메티오닌, 소듐 라우로일 페닐알라니네이트, N-도데카노일-L-페닐알라닌, 소듐 라우로일 프롤리네이트, N-도데카노일-L-프롤린, 소듐 라우로일 세리네이트, N-도데카노일-L-세린, 소듐 라우로일 트레오니네이트, N-도데카노일-L-트레오닌, 소듐 라우로일 트립토파네이트, N-도데카노일-L-트립토판, 소듐 라우로일 티로시네이트, N-도데카노일-L-티로신, 소듐 라우로일 발리네이트, N-도데카노일-L-발린, 소듐 라우로일 사르코시네이트, N-도데카노일-L-사르코신, 소듐 카프릭 알라니네이트, N-데카노일-L-알라닌, 소듐 카프릭 아스파라기네이트, N-데카노일-L-아스파라긴, 소듐 카프릭 아스파르트산, N-데카노일-L-아스파르트산, 소듐 카프릭 시스테이네이트, N-데카노일-L-시스테인, 소듐 카프릭 글루탐산, N-데카노일-L-글루탐산, 소듐 카프릭 글루타미네이트, N-데카노일-L-글루타민, 소듐 카프릭 글리시네이트, N-데카노일-L-글리신, 소듐 카프릭 히스티디네이트, N-데카노일-L-히스티딘, 소듐 카프릭 이소류시네이트, N-데카노일-L-이소류신, 소듐 카프릭 류시네이트, N-데카노일-L-류신, 소듐 카프릭 메티오니네이트, N-데카노일-L-메티오닌, 소듐 카프릭 페닐알라니네이트, N-데카노일-L-페닐알라닌, 소듐 카프릭 프롤리네이트, N-데카노일-L-프롤린, 소듐 카프릭 세리네이트, N-데카노일-L-세린, 소듐 카프릭 트레오니네이트, N-데카노일-L-트레오닌, 소듐 카프릭 트립토파네이트, N-데카노일-L-트립토판, 소듐 카프릭 티로시네이트, N-데카노일-L-티로신, 소듐 카프릭 발리네이트, N-데카노일-L-발린, 소듐 카프릭 사르코시네이트, N-데카노일-L-사르코신, 소듐 올레오일 사르코시네이트, 소듐 N-데실류신, 소듐 스테아로일 글루타메이트, 소듐 미리스토일 글루타메이트, 소듐 라우로일 글루타메이트, 소듐 코코일 글루타메이트, 소듐 코코일 글리시네이트, 소듐 N-데실 류신, 소듐 코코일 글리신, 소듐 코코일 글루타메이트, 소듐 라우로일 알라니네이트, N-도데카노일-L-알라닌, 소듐 라우로일 아스파라기네이트, N-도데카노일-L-아스파라긴, 소듐 라우로일 아스파르트산, N-도데카노일-L-아스파르트산, 소듐 라우로일 시스테이네이트, N-도데카노일-L-시스테인, 소듐 라우로일 글루탐산, N-도데카노일-L-글루탐산, 소듐 라우로일 글루타미네이트, N-도데카노일-L-글루타민, 소듐 라우로일 글리시네이트, N-도데카노일-L-글리신, 소듐 라우로일 히스티디네이트, N-도데카노일-L-히스티딘, 소듐 라우로일 이소류시네이트, N-도데카노일-L-이소류신, 소듐 라우로일 류시네이트, N-도데카노일-L-류신, 소듐 라우로일 메티오니네이트, N-도데카노일-L-메티오닌, 소듐 라우로일 페닐알라니네이트, N-도데카노일-L-페닐알라닌, 소듐 라우로일 프롤리네이트, N-도데카노일-L-프롤린, 소듐 라우로일 세리네이트, N-도데카노일-L-세린, 소듐 라우로일 트레오니네이트, N-도데카노일-L-트레오닌, 소듐 라우로일 트립토파네이트, N-도데카노일-L-트립토판, 소듐 라우로일 티로시네이트, N-도데카노일-L-티로신, 소듐 라우로일 발리네이트, N-도데카노일-L-발린, N-도데카노일-L-사르코신, 소듐 카프릭 알라니네이트, N-데카노일-L-알라닌, 소듐 카프릭 아스파라기네이트, N-데카노일-L-아스파라긴, 소듐 카프릭 아스파르트산, N-데카노일-L-아스파르트산, 소듐 카프릭 시스테이네이트, N-데카노일-L-시스테인, 소듐 카프릭 글루탐산, N-데카노일-L-글루탐산, 소듐 카프릭 글루타미네이트, N-데카노일-L-글루타민, 소듐 카프릭 글리시네이트, N-데카노일-L-글리신, 소듐 카프릭 히스티디네이트, N-데카노일-L-히스티딘, 소듐 카프릭 이소류시네이트, N-데카노일-L-이소류신, 소듐 카프릭 류시네이트, N-데카노일-L-류신, 소듐 카프릭 메티오니네이트, N-데카노일-L-메티오닌, 소듐 카프릭 페닐알라니네이트, N-데카노일-L-페닐알라닌, 소듐 카프릭 프롤리네이트, N-데카노일-L-프롤린, 소듐 카프릭 세리네이트, N-데카노일-L-세린, 소듐 카프릭 트레오니네이트, N-데카노일-L-트레오닌, 소듐 카프릭 트립토파네이트, N-데카노일-L-트립토판, 소듐 카프릭 티로시네이트, N-데카노일-L-티로신, 소듐 카프릭 발리네이트, N-데카노일-L-발린, 소듐 카프릭 사르코시네이트, 소듐 올레오일 사르코시네이트, 및 약제학적으로 허용되는 그의 염 중에서 선택되는 지방산 아실화 아미노산인, 펩티드 또는 단백질 약물 또는 구리 염/착물 또는 아연 염/착물 또는 환원제 또는 약제학적 조성물 또는 약제학적 투여형.
  22. 제19항에 있어서, 흡수 촉진제가 소듐 N-[8-(2-하이드록시벤조일)아미노]카프릴레이트인, 펩티드 또는 단백질 약물 또는 구리 염/착물 또는 아연 염/착물 또는 환원제 또는 약제학적 조성물 또는 약제학적 투여형.
  23. 제5항, 제7항 내지 제9항, 제11항 내지 제13항 및 제15항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 약 5%(v/v) 미만의 물을 함유하는 고체 조성물 또는 액체 조성물인, 약제학적 조성물.
  24. 제19항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 투여 단위 당 약 0.1 mg 내지 약 5 mg의 양의 구리 염/착물, 및/또는 투여 단위 당 약 0.1 mg 내지 약 50 mg의 양의 아연 염/착물;
    투여 단위 당 약 1 mg 내지 약 1000 mg의 양의 환원제; 및
    투여 단위 당 약 10 mg 내지 약 1000 mg의 양의 흡수 촉진제를 포함하는, 약제학적 조성물 또는 약제학적 투여형.
  25. 약제학적으로 허용되는 구리 염/착물 및/또는 약제학적으로 허용되는 아연 염/착물; 및
    약제학적으로 허용되는 환원제와 조합하여 경구 투여되는 의약의 제조에 있어서, 분자량이 약 50　kDa 이하인 펩티드 또는 단백질 약물의 용도.
  26. 약제학적으로 허용되는 환원제; 및
    분자량이 약 50　kDa 이하인 펩티드 또는 단백질 약물과 조합하여 경구 투여되는 의약의 제조에 있어서, 약제학적으로 허용되는 구리 염/착물의 용도.
  27. 약제학적으로 허용되는 환원제; 및
    분자량이 약 50　kDa 이하인 펩티드 또는 단백질 약물과 조합하여 경구 투여되는 의약의 제조에 있어서, 약제학적으로 허용되는 아연 염/착물의 용도.
  28. 약제학적으로 허용되는 구리 염/착물 및/또는 약제학적으로 허용되는 아연 염/착물; 및
    분자량이 약 50　kDa 이하인 펩티드 또는 단백질 약물과 조합하여 경구 투여되는 의약의 제조에 있어서, 약제학적으로 허용되는 환원제의 용도.
  29. 분자량이 약 50　kDa 이하인 펩티드 또는 단백질 약물, 약제학적으로 허용되는 구리 염/착물 및/또는 약제학적으로 허용되는 아연 염/착물, 및 약제학적으로 허용되는 환원제를, 이를 필요로 하는 대상에게 경구 투여하는 단계를 포함하는, 질환/장애의 치료 또는 예방 방법.
  30. 분자량이 약 50 kDa 이하인 펩티드 또는 단백질 약물을 약제학적으로 허용되는 구리 염/착물 및/또는 약제학적으로 허용되는 아연 염/착물, 및 약제학적으로 허용되는 환원제와 조합하여, 이를 필요로 하는 대상에게 경구 투여하는 단계를 포함하는, 상기 펩티드 또는 단백질 약물의 경구 전달 방법.
  31. 제25항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 펩티드 또는 단백질 약물의 분자량이 약 500　Da 내지 약 30　kDa인, 용도 또는 방법.
  32. 제25항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 펩티드 또는 단백질 약물의 분자량이 약 1 kDa 내지 약 10 kDa인, 용도 또는 방법.
  33. 제25항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 펩티드 또는 단백질 약물이 인슐린, 인슐린 유사체, 인슐린 리스프로, 인슐린 PEG리스프로, 인슐린 아스파르트, 인슐린 글루리신, 인슐린 글라르긴, 인슐린 데테미르, NPH 인슐린, 인슐린 데글루덱, B29K(N(ε)헥사데칸디오일-γ-L-Glu) A14E B25H desB30 인간 인슐린, B29K(N(ε)옥타데칸디오일-γ-L-Glu-OEG-OEG) desB30 인간 인슐린, B29K(N(ε)옥타데칸디오일-γ-L-Glu) A14E B25H desB30 인간 인슐린, B29K(N(ε)에이코산디오일-γ-L-Glu) A14E B25H desB30 인간 인슐린, B29K(N(ε)옥타데칸디오일-γ-L-Glu-OEG-OEG) A14E B25H desB30 인간 인슐린, B29K(N(ε)에이코산디오일-γ-L-Glu-OEG-OEG) A14E B25H desB30 인간 인슐린, B29K(N(ε)에이코산디오일-γ-L-Glu-OEG-OEG) A14E B16H B25H desB30 인간 인슐린, B29K(N(ε)헥사데칸디오일-γ-L-Glu) A14E B16H B25H desB30 인간 인슐린, B29K(N(ε)에이코산디오일-γ-L-Glu-OEG-OEG) A14E B16H B25H desB30 인간 인슐린, B29K(N(ε)옥타데칸디오일) A14E B25H desB30 인간 인슐린, GLP-1, GLP-1 유사체, 아실화 GLP-1 유사체, 디아실화 GLP-1 유사체, GLP-1 작용제, 세마글루티드, 리라글루티드, 엑세나티드, 엑센딘-4, 릭시세나티드, 타스포글루티드, 알비글루티드, 둘라글루티드, 란글레나티드, GLP-1(7-37), GLP-1(7-36)NH2, GLP-1 수용체 및 글루카곤 수용체의 이중 작용제, 옥신토모둘린, GLP-2, GLP-2 유사체, GLP-2 작용제, 테두글루티드, 엘시글루티드, 아밀린, 아밀린 유사체, 프람린티드, 소마토스타틴 유사체, 옥트레오티드, 란레오티드, 파시레오티드, 고세렐린, 부세렐린, 렙틴, 렙틴 유사체, 메트레렙틴, 펩티드 YY, 펩티드 YY 유사체, 글라티라머, 류프롤리드, 데스모프레신, 오스테오칼신, 오스테오칼신 유사체 또는 유도체, 인간 성장 호르몬, 인간 성장 호르몬 유사체, 글리코펩티드 항생제, 글리코실화 사이클릭 또는 폴리사이클릭 비리보솜 펩티드 항생제, 반코마이신, 테이코플라닌, 텔라반신, 블레오마이신, 라모플라닌, 데카플라닌, 보르테조밉, 코신트로핀, 융모막 고나도트로핀, 메노트로핀, 세르모렐린, 황체형성-호르몬-방출 호르몬, 소마트로핀, 칼시토닌, 연어-칼시토닌, 펜타가스트린, 옥시토신, 네세리티드, 아나킨라, 엔푸비르티드, 페그비소만트, 도르나제 알파, 레피루딘, 아니둘라펀진, 엡티피바티드, 인터페론 알파콘-1, 인터페론 알파-2a, 인터페론 알파-2b, 인터페론 베타-1a, 인터페론 베타-1b, 인터페론 감마-1b, 페그인터페론 알파-2a, 페그인터페론 알파-2b, 페그인터페론 베타-1a, 피브리노리신, 바소프레신, 알데스류킨, 에포에틴 알파, 다베포에틴 알파, 에포에틴 베타, 에포에틴 델타, 에포에틴 오메가, 에포에틴 제타, 필그라스팀, 인터류킨-11, 사이클로스포린, 글루카곤, 유로키나제, 비오마이신, 티로트로핀-방출 호르몬, 류신-엔케팔린, 메티오닌-엔케팔린, 물질 P, 부신피질자극 호르몬, 부갑상선 호르몬, 부갑상선 호르몬 단편, 테리파라티드, PTH(1-31), PTH(2-34), 부갑상선 호르몬-관련 단백질, 아발로파라티드, 리나클로티드, 카필조밉, 이카티반트, 에칼란티드, 실렌기티드, 프로스타글란딘 F2α 수용체 조절제, PDC31, 및 약제학적으로 허용되는 그의 염 중에서 선택되는, 용도 또는 방법.
  34. 제25항 및 제29항 내지 제 33항 중 어느 한 항에 있어서, 펩티드 또는 단백질 약물이 약제학적으로 허용되는 구리 염/착물과 조합하여 투여되는, 용도 또는 방법.
  35. 제25항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 구리 염/착물이 구리(I) 염/착물 또는 구리(II) 염/착물인, 용도 또는 방법.
  36. 제35항에 있어서, 구리 염/착물이 구리 설페이트, 구리 카보네이트, 구리(II) 아미노산 착물, 구리(II) 리신 착물, 구리(II) 글리시네이트, 구리(II) EDTA 착물, 구리(II) 키토산 착물, 구리(II) 시트레이트, 구리(II) 글루코네이트, 구리(II) 락테이트, 구리 락테이트 글루코네이트, 및 구리(II) 오로테이트 중에서 선택되는 구리(II) 염/착물인, 용도 또는 방법.
  37. 제35항에 있어서, 구리 염/착물이 구리(I) 클로라이드 및 구리(I) 아세테이트 중에서 선택되는 구리(I) 염/착물인, 용도 또는 방법.
  38. 제25항 및 제29항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 펩티드 또는 단백질 약물이 약제학적으로 허용되는 아연 염/착물과 조합하여 투여되는, 용도 또는 방법.
  39. 제25항, 제29항 내지 제33항 및 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 아연 염/착물이 아연(II) 염/착물인, 용도 또는 방법.
  40. 제39항에 있어서, 아연 염/착물이 아연 설페이트, 아연 클로라이드, 아연 아세테이트, 아연 옥사이드, 아연 아스코르베이트, 아연 카프릴레이트, 아연 글루코네이트, 아연 스테아레이트, 아연 카보네이트, 아연 오로테이트, 아연 아미노산 착물, 아연 글리시네이트, 아연 아르기네이트, 아연 피콜리네이트, 아연 피돌레이트, 아연 카르노신, 아연 운데카노에이트, 아연 운데실레네이트, 아연 메티오닌, 아연 락테이트, 및 아연 락테이트 글루코네이트 중에서 선택되는 아연(II) 염/착물인, 용도 또는 방법.
  41. 제25항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 환원제가 아스코르브산, 환원된 글루타티온, 시스테인, N-아세틸시스테인, 히스티딘, 글리신, 아르기닌, 젤라틴, 요산, 환원당, 글루코스, 글리세르알데히드, 갈락토스, 프럭토스, 리보오스, 자일로스, 소르보스, 락토오스, 말토오스, 셀로비오스, 글루코스 중합체, 전분, 전분 유도체, 글루코스 시럽, 말토덱스트린, 덱스트린, 덱스트로스, 덱스트란, 셀룰로스, 미세결정질 셀룰로스, 만니톨, α-토코페롤, 비타민　A, α-리포산, 디하이드로-α-리포산, 옥살산, 피트산, 탄닌, 프로필 갈레이트, 부틸화 하이드록시 톨루엔, 부틸화 하이드록시 아니솔, 소듐 메타비설파이트, 포비돈, 크로스포비돈, 알데히드, 포름알데히드, 아세트알데히드, 푸르푸르알데히드, 디알데히드, 글리옥살, 페놀계 화합물, 페놀, 폴리페놀, 살리실산, 살리실산 유도체, 철(II) 염/착물, 디포스페이트, 디소듐디포스페이트, 트리소듐디포스페이트, 테트라소듐디포스페이트, 테트라포타슘디포스페이트, 디칼슘디포스페이트, 칼슘디하이드로겐디포스페이트, 포스페이트, 디포타슘 하이드로겐 포스페이트, 칼슘 포스페이트, 칼슘 하이드로겐 포스페이트, 티올-보유 화합물, 티오머, 및 약제학적으로 허용되는 그의 염 중에서 선택되는, 용도 또는 방법.
  42. 제41항에 있어서, 환원제가 철(II) 글루코네이트, 철(II) 오로테이트, 철(II) 타르트레이트, 철(II) 푸마레이트, 철(II) 설페이트, 철(II) 락테이트, 철(II) 락테이트 글루코네이트, 철(II) 아세테이트, 철(II) 카보네이트, 철(II) 시트레이트, 철(II) 옥사이드, 철(II) 하이드록사이드, 철(II) 아스코르베이트, 철(II) 아미노산 착물, 및 페러스 비스-글리시네이트 중에서 선택되는 철(II) 염/착물인, 용도 또는 방법.
  43. 제25항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 흡수 촉진제가 추가로 경구 투여되는, 용도 또는 방법.
  44. 제43항에 있어서, 흡수 촉진제가 C8-20 알카노일 카르니틴, 살리실산, 살리실산 유도체, 3-메톡시살리실산, 5-메톡시살리실산, 호모바닐산, C8-20 알카노산, 시트르산, 타르타르산, 지방산 아실화 아미노산, C8-20 알카노일 사르코시네이트, 알킬사카라이드, C8-10 알킬폴리사카라이드, n-옥틸-베타-D-글루코피라노사이드, n-도데실-베타-D-말토사이드, n-테트라데실-베타-D-말토사이드, 트리데실-베타-D-말토사이드, 수크로스 라우레이트, 수크로스 미리스테이트, 수크로스 팔미테이트, 수크로스 코코에이트, 수크로스 모노-도데카노에이트, 수크로스 모노-트리데카노에이트, 수크로스 모노-테트라데카노에이트, 코코-글루코사이드, 사이클로덱스트린, α-사이클로덱스트린, β-사이클로덱스트린, γ-사이클로덱스트린, 메틸-β-사이클로덱스트린, 하이드록시프로필 β-사이클로덱스트린, 설포부틸에테르 β-사이클로덱스트린, N-[8-(2-하이드록시벤조일)아미노]카프릴산, 소듐 N-[8-(2-하이드록시벤조일)아미노]카프릴레이트, 소듐 N-[8-(2-하이드록시벤조일)아미노]카프릴레이트 유도체, 티오머, 비타민 B 부분 구조를 가진 점막부착성 중합체, 칼슘 킬레이트 화합물, 에틸렌디아민테트라아세트산, 에틸렌 글리콜 테트라아세트산, 폴리아크릴산, 크레모포어 EL, 키토산, N,N,N-트리메틸 키토산, 벤즈알코늄 클로라이드, 베스타틴, 세틸피리디늄 클로라이드, 세틸트리메틸암모늄 브로마이드, C2-20 알칸올, C8-20 알켄올, C8-20 알케노산, 덱스트란 설페이트, 디에틸렌글리콜 모노에틸 에테르, 1-도데실아자사이클로-헵탄-2-온, 카프릴로카프로일 폴리옥시글리세라이드, 에틸 카프릴레이트, 글리세릴 모노라우레이트, 리소포스파티딜콜린, 멘톨, C8-20 알킬아민, C8-20 알케닐아민, 포스파티딜콜린, 폴록사머, 폴리에틸렌 글리콜 모노라우레이트, 폴리옥시에틸렌, 폴리프로필렌 글리콜 모노라우레이트, 폴리소르베이트, 콜산, 데옥시콜레이트, 소듐 글리코콜레이트, 소듐 글리코데옥시콜레이트, 소듐 라우릴 설페이트, 소듐 데실 설페이트, 소듐 옥틸 설페이트, 소듐 라우레스 설페이트, N-라우릴 사르코시네이트, 데실트리메틸 암모늄 브로마이드, 벤질디메틸 도데실 암모늄 클로라이드, 미리스틸트리메틸 암모늄 클로라이드, 도데실 피리디늄 클로라이드, 데실디메틸 암모니오 프로판 설포네이트, 미리스틸디메틸 암모니오 프로판 설포네이트, 팔미틸디메틸 암모니오 프로판 설포네이트, 켐베타인 CAS, 켐베타인 올레일, 노닐페녹시폴리옥시에틸렌, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노라우레이트, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노팔미테이트, 소르비탄 모노올레에이트, 트리톤 X-100, 헥사노산, 헵타노산, 메틸 라우레이트, 이소프로필 미리스테이트, 이소프로필 팔미테이트, 메틸 팔미테이트, 디에틸 세바케이트, 소듐 올레에이트, 우레아, 라우릴 아민, 카프로락탐, 메틸 피롤리돈, 옥틸 피롤리돈, 메틸 피페라진, 페닐 피페라진, 카보폴 934P, 글리시레틴산, 브로멜라인, 피넨 옥사이드, 리모넨, 시네올, 옥틸 도데칸올, 펜촌, 멘톤, 트리메톡시 프로필렌 메틸 벤젠, 세포-투과 펩티드, KLAKLAK, 폴리아르기닌, 페네트라틴, HIV-1 Tat, 마크로골-15-하이드록시스테아레이트, 솔루톨 HS 15, 크리티칼소르브, 타우로콜레이트, 타우로데옥시콜레이트, 설폭사이드, 데실 메틸 설폭사이드, 디메틸 설폭사이드, 사이클로펜타데카락톤, 8-(N-2-하이드록시-5-클로로-벤조일)-아미노-카프릴산, N-(10-[2-하이드록시벤조일]아미노)데카노산, 도데실-2-N,N-디메틸아미노 프로피오네이트, D-α-토코페릴 폴리에틸렌 글리콜-1000 석시네이트, 및 약제학적으로 허용되는 그의 염 중에서 선택되는, 용도 또는 방법.
  45. 제44항에 있어서, 흡수 촉진제가 소듐 라우로일 알라니네이트, N-도데카노일-L-알라닌, 소듐 라우로일 아스파라기네이트, N-도데카노일-L-아스파라긴, 소듐 라우로일 아스파르트산, N-도데카노일-L-아스파르트산, 소듐 라우로일 시스테이네이트, N-도데카노일-L-시스테인, 소듐 라우로일 글루탐산, N-도데카노일-L-글루탐산, 소듐 라우로일 글루타미네이트, N-도데카노일-L-글루타민, 소듐 라우로일 글리시네이트, N-도데카노일-L-글리신, 소듐 라우로일 히스티디네이트, N-도데카노일-L-히스티딘, 소듐 라우로일 이소류시네이트, N-도데카노일-L-이소류신, 소듐 라우로일 류시네이트, N-도데카노일-L-류신, 소듐 라우로일 메티오니네이트, N-도데카노일-L-메티오닌, 소듐 라우로일 페닐알라니네이트, N-도데카노일-L-페닐알라닌, 소듐 라우로일 프롤리네이트, N-도데카노일-L-프롤린, 소듐 라우로일 세리네이트, N-도데카노일-L-세린, 소듐 라우로일 트레오니네이트, N-도데카노일-L-트레오닌, 소듐 라우로일 트립토파네이트, N-도데카노일-L-트립토판, 소듐 라우로일 티로시네이트, N-도데카노일-L-티로신, 소듐 라우로일 발리네이트, N-도데카노일-L-발린, 소듐 라우로일 사르코시네이트, N-도데카노일-L-사르코신, 소듐 카프릭 알라니네이트, N-데카노일-L-알라닌, 소듐 카프릭 아스파라기네이트, N-데카노일-L-아스파라긴, 소듐 카프릭 아스파르트산, N-데카노일-L-아스파르트산, 소듐 카프릭 시스테이네이트, N-데카노일-L-시스테인, 소듐 카프릭 글루탐산, N-데카노일-L-글루탐산, 소듐 카프릭 글루타미네이트, N-데카노일-L-글루타민, 소듐 카프릭 글리시네이트, N-데카노일-L-글리신, 소듐 카프릭 히스티디네이트, N-데카노일-L-히스티딘, 소듐 카프릭 이소류시네이트, N-데카노일-L-이소류신, 소듐 카프릭 류시네이트, N-데카노일-L-류신, 소듐 카프릭 메티오니네이트, N-데카노일-L-메티오닌, 소듐 카프릭 페닐알라니네이트, N-데카노일-L-페닐알라닌, 소듐 카프릭 프롤리네이트, N-데카노일-L-프롤린, 소듐 카프릭 세리네이트, N-데카노일-L-세린, 소듐 카프릭 트레오니네이트, N-데카노일-L-트레오닌, 소듐 카프릭 트립토파네이트, N-데카노일-L-트립토판, 소듐 카프릭 티로시네이트, N-데카노일-L-티로신, 소듐 카프릭 발리네이트, N-데카노일-L-발린, 소듐 카프릭 사르코시네이트, N-데카노일-L-사르코신, 소듐 올레오일 사르코시네이트, 소듐 N-데실류신, 소듐 스테아로일 글루타메이트, 소듐 미리스토일 글루타메이트, 소듐 라우로일 글루타메이트, 소듐 코코일 글루타메이트, 소듐 코코일 글리시네이트, 소듐 N-데실 류신, 소듐 코코일 글리신, 소듐 코코일 글루타메이트, 소듐 라우로일 알라니네이트, N-도데카노일-L-알라닌, 소듐 라우로일 아스파라기네이트, N-도데카노일-L-아스파라긴, 소듐 라우로일 아스파르트산, N-도데카노일-L-아스파르트산, 소듐 라우로일 시스테이네이트, N-도데카노일-L-시스테인, 소듐 라우로일 글루탐산, N-도데카노일-L-글루탐산, 소듐 라우로일 글루타미네이트, N-도데카노일-L-글루타민, 소듐 라우로일 글리시네이트, N-도데카노일-L-글리신, 소듐 라우로일 히스티디네이트, N-도데카노일-L-히스티딘, 소듐 라우로일 이소류시네이트, N-도데카노일-L-이소류신, 소듐 라우로일 류시네이트, N-도데카노일-L-류신, 소듐 라우로일 메티오니네이트, N-도데카노일-L-메티오닌, 소듐 라우로일 페닐알라니네이트, N-도데카노일-L-페닐알라닌, 소듐 라우로일 프롤리네이트, N-도데카노일-L-프롤린, 소듐 라우로일 세리네이트, N-도데카노일-L-세린, 소듐 라우로일 트레오니네이트, N-도데카노일-L-트레오닌, 소듐 라우로일 트립토파네이트, N-도데카노일-L-트립토판, 소듐 라우로일 티로시네이트, N-도데카노일-L-티로신, 소듐 라우로일 발리네이트, N-도데카노일-L-발린, N-도데카노일-L-사르코신, 소듐 카프릭 알라니네이트, N-데카노일-L-알라닌, 소듐 카프릭 아스파라기네이트, N-데카노일-L-아스파라긴, 소듐 카프릭 아스파르트산, N-데카노일-L-아스파르트산, 소듐 카프릭 시스테이네이트, N-데카노일-L-시스테인, 소듐 카프릭 글루탐산, N-데카노일-L-글루탐산, 소듐 카프릭 글루타미네이트, N-데카노일-L-글루타민, 소듐 카프릭 글리시네이트, N-데카노일-L-글리신, 소듐 카프릭 히스티디네이트, N-데카노일-L-히스티딘, 소듐 카프릭 이소류시네이트, N-데카노일-L-이소류신, 소듐 카프릭 류시네이트, N-데카노일-L-류신, 소듐 카프릭 메티오니네이트, N-데카노일-L-메티오닌, 소듐 카프릭 페닐알라니네이트, N-데카노일-L-페닐알라닌, 소듐 카프릭 프롤리네이트, N-데카노일-L-프롤린, 소듐 카프릭 세리네이트, N-데카노일-L-세린, 소듐 카프릭 트레오니네이트, N-데카노일-L-트레오닌, 소듐 카프릭 트립토파네이트, N-데카노일-L-트립토판, 소듐 카프릭 티로시네이트, N-데카노일-L-티로신, 소듐 카프릭 발리네이트, N-데카노일-L-발린, 소듐 카프릭 사르코시네이트, 소듐 올레오일 사르코시네이트, 및 약제학적으로 허용되는 그의 염 중에서 선택되는 지방산 아실화 아미노산인, 용도 또는 방법.
  46. 제43항에 있어서, 흡수 촉진제가 소듐 N-[8-(2-하이드록시벤조일)아미노]카프릴레이트인, 용도 또는 방법.
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Patent event code: PA01051R01D

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