CN1198655C - 通过熔体挤出法制备的环糊精固体混合物 - Google Patents

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Abstract

用于制备一种包括一或更多种环糊精及不溶性活性成分的固体混合物的方法，其特征在于所述方法包括一个熔体挤出的步骤，其中活性成分包埋于环糊精载体中。

Description

通过熔体挤出法制备的环糊精固体混合物
本发明涉及一种通过熔体挤出法制备固体混合物的方法，固体混合物包括一种或多种活性成分，优选一或多种不溶性活性成分和一或多种环糊精。本发明进一步涉及包括上述混合物的药物组合物。
WO 94/11031，公开于5月5日，1994，揭示了一种通过挤压技术用于制备高质量的包被化合物的方法。该文提到了环糊精与活性成分一起挤压。而其揭示的是利用湿的混合物(即，包括水或其它溶剂)灌入挤压器。
法国专利申请2,705,677，公开于12月2日，1994，描述了通过挤压-球化得到的包含环糊精的微粒。挤压-球化技术是一种烧结技术，即挤压，和一种成形技术，即球化的结合。所述专利申请确实教了形成包含β-环糊精(Klepptose)和微晶纤维素(Avicel)和活性成分酮洛芬及扑热息痛的微粒的方法。在上述专利申请中用到的挤压技术基于预先形成一个湿团，将该湿团压过喷嘴而形成长条状的挤压物。此文献未提到熔体挤出法。
EP 0,665,009，以国际申请公开于4月24日，1994，揭示了一种不含任何赋形剂，如环糊精，挤压所述晶体材料来破坏晶体药物结晶条件的方法。
药物学药理学杂志，44卷，第2期，73-8页，Uekama等展示了如何通过与羟丙基-β-环糊精喷雾-干燥制备无定型的硝苯地平粉末。文献未提及熔体挤出法。
Pharm.Weekbl.Sci.Ed.1988，10卷，第2期，80-5页，VanDoorne等研究了β-环糊精和六种antimicotic咪唑衍生物间复合物的形成。在所述研究中制备了包含antimicotics的凝胶和乳液，其中加入1.8％的β-环糊精溶液取代纯水。未提及挤压法。
抗菌化疗杂志，1993，32卷，第3期，459-463页，Hosteler等描述了羟丙基-β-环糊精对口服伊曲康唑的播散性鼠隐球菌病效能的影响。所述文献中，作者描述了如何将伊曲康唑溶于羟丙基-β-环糊精，形成100毫升溶液。其中完全未提到挤压法。
日本医学真菌学杂志，1994，35卷，第3期，263-267页中，Mikami等描述了载体溶剂对口服伊曲康唑治疗鼠曲霉病效能的影响。在该文献中又揭示了伊曲康唑溶于羟丙基-β-环糊精中。未提及挤压技术。
在“2-羟丙基-β-环糊精对固态的硝苯地平结晶及多形转化的影响”中，药学研究，第11卷，第12期，1994，Uekama等描述了通过加热所述混合物和迅速冷却所述混合物至摄氏0度得到的透明的2-羟丙基-β-环糊精混合物。未教该混合物可被挤压。
US 5,009,900描述了可用于向烹调和未烹调食品中引入和/或保持和/或稳定其中的挥发性和/或敏感成份的透明基质。这些透明基质包括化学修饰的淀粉，其具有不大于2的右旋糖当量；麦芽糊精，玉米糖浆状固体或寡聚右旋糖，及单或双糖。文献确实揭示了挤压得到透明基质。然而未特异提及环糊精和治疗或药用的活性成份。
上述文献无一揭示本发明。
尽管WO 94/11031和法国专利申请2,705,677揭示了挤压环糊精和活性成份的混合物，所述文献未提及熔体挤出的应用。WO94/11031和法国专利申请2,705,677中描述的技术主要的缺点在于需要制备一个湿块，这就要求向环糊精和活性成份中加入一定量的水，大部分情况下其它的有机溶剂如乙醇或甲醇。将水和/或其它溶剂除去通常是一个麻烦的步骤，由于不是所有溶剂都能被除去，常常导致无重现性。而且，实用的不溶性活性成份所需的水和/或辅助溶剂的量使上述技术在生产规模上不实用。上一领域所述技术的另一不利之处是干燥步骤能诱导未期望的活性成份的结晶化。
这些问题在本发明中通过应用熔体挤出过程来形成固体混合物得以解决，固体混合物包括一或多种环糊精和不溶性活性成份。
本方法当所述活性成份对溶剂如水或有机溶剂敏感时更具优越性，因其不需要任何溶剂。本文所用术语“敏感”意指活性成份极易(如约一小时之内)受溶剂影响至其物理，化学和/或生物性质确实被修饰或改变的程度。
本方法进一步的优越在于它不需要一个干燥的步骤，而不溶性成份通常易在此过程中结晶。
以上和以下所用术语“不溶性”指三类化合物，即“极微溶”，“基本不溶”及“不溶”。
术语“极微溶”，“基本不溶”及“不溶”可按美国药典23，NF 18(1995)7页中定义的理解，即“极微溶”的化合物一份溶质需要1000到10,000份溶剂；“基本不溶”或“不溶”
化合物一份溶质需要大于10,000份的溶剂。这些情况下所指溶质为水或水溶液。
这种不溶性化合物的三个例子为：伊曲康唑，拉维瑞得(loviride)及(±)-乙基(R*，R*)-4-[5-[1-{1-[(4-氯苯基)羟甲基]丙基]-1，5-二氢-5-氧-4 H-1，2，4-三唑4-基]2-吡啶基]-1-哌嗪羧酸酯(下文被称为化合物1)。
伊曲康唑是已知的抗真菌剂。拉维瑞得是一领域已知的抗逆转录病毒活性化合物，尤其在治疗HIV-感染的病人中有用。
(±)-乙基(R*，R*)-4-[5-[1-{1-[(4-氯苯基)羟甲基]丙基]-1，5-二氢-5-氧-4 H-1，2，4-三唑4-基]2-吡啶基]-1-哌嗪羧酸酯在公开于1995年10月9日的WO 95/27704中描述为化合物3。
适用于本技术的化合物为那些在熔融和挤压所述一或多种成份与环糊精的混合物或环糊精所需温度下无显著分解的化合物。
术语“活性成份”进一步指用于人类或动物的具有药理学，治疗或美容活性的化合物或化合物的混合物。
本发明提供了一种制备包括一种或多种环糊精和一种(不溶性)活性成分的固体混合物的方法，包括一个熔体挤出步骤，其中一或多种环糊精与一或多种活性成份相结合。
熔体挤出法是一个聚合物的挤压技术，涉及将活性成份包埋于一或多种载体中。该技术中活性成份和赋形剂在挤压器中熔融，从而包埋于具热塑性和热融性的聚合物中。然后将所得的熔融团块压过一个或多个喷嘴得到一条或多条热塑性线料(strand)。
挤压器包括一入口结构，一圆柱形结构，称为“圆筒”，一个螺模及一或多个螺杆。其系统图示如图1所示。
大部分入口结构为漏斗形。
圆筒可包括一个或多个筒单位，螺杆通过它们伸出。
挤压器通常有两种，称做单螺杆挤压器者包括一个螺杆和包括两个或多个螺杆的多螺杆挤压器。本发明可采用任一种挤压器，优选多螺杆挤压器，尤其双螺杆挤压器。双螺杆挤压器(和多螺杆挤压器)更有效，因为多个螺杆的相互干扰阻碍了活性成份伴随的运动，而且，物理上螺杆的交互咬合提供了一个高能量的输出。
操纵螺杆的一个有趣的方式是以共旋方式操纵。
螺杆可有不同的形状，如梯形螺杆，梯形切口螺杆，梯形翻转切口螺杆，球形螺杆，捏合桨，这些也可以期望的组合应用。
通过入口结构填入挤压器的载料受螺杆挤压前进，在圆筒中由螺杆剪切和混合，从螺模的喷嘴处挤压出。圆筒或圆筒单位的温度可通过加热元件，或如果必要一个冷却元件控制。
螺杆的旋转速度可设在所用挤压器允许的范围内。
本领域熟练的技术人员能选择螺杆形状及单元螺杆的组合。螺杆的主要功能是传输，粉碎和捏合被挤压的材料。
喷嘴的形状可为圆形，椭圆，长方形或六角形。
由此，所述熔体挤出步骤包括以下亚步骤：
a)将一或多种环糊精和活性成份混合，
b)选择性地混合添加物，
c)加热这样所得的混合物直到组分之一熔化，
d)将这样所得的混合物压过一或多个喷嘴，
e)冷却混合物至其固化。
如上所述，如果期望，包括一或多种环糊精和活性成份的热熔混合物可包含任意适当的添加物。例如，当环糊精或活性成份或其它可能的添加物之一易被氧化时，可插入抗氧化剂，优选小量，如与混合物总重量比较，100到5000ppm。另外，可加入传统的辅助添加剂如色素，香料，稳定剂，防腐剂及缓冲液。
如有必要，还可加入传统的药用增塑剂，如长链醇，乙二醇，丙二醇，三乙二醇，丁二醇，戊醇，己醇，聚乙二醇，芳香族羧酸酯(如二烷基邻苯二甲酸酯，苯三酸酯，苯甲酸酯或对苯二甲酸酯)，脂肪族二羧酸酯或脂肪酸酯。而优选，不需增塑剂。
术语“熔融”应作广义解释。“熔融”也可指进行某种转化成为玻璃态，其中混合物的一种组分可能包埋于另一种中。在特殊情况下，一种组分熔融，其它组分溶解于熔融物中形成固体乳溶液，后者有优越的溶解性质。
有可能形成这些固体溶液是本发明的进一步优越之处之一。本领域熟练的技术人员更希望将两或多种固体，即一或多种环糊精和活性成份混合，随后一起熔化这些固体就给出不同的产品，而不是首先将所述固体与水或其它溶剂接触，然后挤压。
本发明的熔体挤出混合物的一个特征就是它们所包含的水或其它溶剂量确实少于其它方法挤压的混合物。
本发明的熔体挤出混合物除最终含在活性成分的晶体结构中的水或溶剂外，优选不含水或溶剂。
挤压器中内部的温度是一个重要的参数。具备不同的圆筒单元，可应用不同的温度。本领域熟练的技术人员能够通过将环糊精或欲挤压的全混合物的期望类型作为温度的函数，利用熔点测定仪器观察其行为来确立所需温度。熔点测试仪如Kofler热工作台，热载台型显微镜或差示扫描量热器，如DSC 7系列型-Perkin Elmer。
冷却可不用任何辅助手段来进行，即将热塑性线料伸出挤压器，通常就足以将温度冷至生产位置的环境温度。当然，可使用冷却助剂。
这些热塑性的线料一旦冷却，可将其研磨，得到环糊精和活性成分的粉末状混合物。
本领域的技术熟练人员认为研磨能影响挤出物的物理学特征。研磨过程中由于摩擦，和高强度的剪切力施于将被研磨材料，材料的温度会升高。温度和机械力或剪切力能导致将被研磨的材料物理状态改变。本领域的技术熟练人员有足够的方法加以处理来控制温度和剪切力，从而控制研磨过程。
熔体挤出和研磨这两个过程可如图1所示结合于一个结构中。一种或多种环糊精与一种或多种活性成分的混合物与其它可能的添加物一道通过一个漏斗样入口进料。然后熔体挤出混合物，将其通过喷嘴压至传送带上。在被传送至传送带的过程中，挤出物冷却下来。冷的熔融挤出物装入粉碎机形成小片。若需要，这些小片可被进一步研磨。
该粉末状物仍具有有益的性质(高的生物利用度，溶解速率，等)可以传统的方法用来制备药理的，治疗用的，或美容用的固体剂型。
本发明的另一优越性是活性成分和环糊精可被转化为无定型或可形成固体溶液。本领域技术熟练人员了解从晶体向无定型或固体溶液的物理状态的改变对于溶解高度有益。
熔体挤出混合物是否包含无定型或固体溶液或基本上由无定型或固体溶液组成可通过差示扫描量热器来测量或鉴定。熔体挤出混合物中有晶体存在时，差示扫描量热器将显示一个吸热的熔融峰。当无定型或固体溶液重要存在于熔体挤出混合物中时，差示扫描量热器不显示吸热的熔融峰。视觉观察熔融挤出物可分辨无定型和固体溶液。如果熔融挤出物不透明，则环糊精和活性成分均以无定型状态存在。如果熔融挤出物以透明状态存在，则形成了固体溶液。
差示扫描量热法的曲线在图2到7中显示。
本发明的主要方案为主要为无定型物质组成的熔融混合物。
本发明更主要的方案为基本上由无定型物质组成的熔体挤出混合物。
本发明更主要的方案为主要由环糊精中的有效成分的固体溶液组成的熔体挤出混合物。
本发明的选方案为基本上由环糊精中的有效成分的固体溶液组成的熔体挤出混合物。
本发明的另一个优越之处在于用于形成药物的，治疗或美容的组合物的颗粒化步骤可以省略，粉末状物料可很容易地与其它赋形剂混合，压成，如片剂或其它药用的，治疗或美容用的固体形态。
依赖于熔体挤出混合物的特征，当然还有加入单位剂量的其它辅剂，所述熔体挤出混合物的小片大小或所述熔体挤出混合物粉末的目数形成了单位剂型，可能立即释放或缓释。
如果需要，所述固体药物形式也可加以传统的包被来改善外观和/或味觉(包衣片剂)或额外地，使有效成分靶向释放。
适当的片剂可具有以下组成，可以传统的方法制备。给出的数量当然依赖于药用，治疗或美容活性的所需剂量。
组合物A
研磨的熔融挤出物                    100-500mg
微晶纤维素                          100-300mg
crospovidone                        10-200mg
二氧化硅胶体                        1-5mg
sterotex                            2-10mg
组合物B
研磨的熔融挤出物                100-500mg
Microcelac(TM)(1)               200-300mg
crospovidone                    70-200mg
滑石                            20-50mg
sterotex                        7-10mg
二氧化硅胶体                    1-5mg
硬脂酸镁                        2-10mg
上述组合物中所用的环糊精包括本领域已知的可药用的取代和未取代环糊精，尤指αβ或γ环糊精或其可药用的衍生物。
可用于本发明的取代的环糊精包括美国专利3,459,731中所描述的聚醚类。通常，未取代的环糊精与烯烃的氧化物反应，优选在加压和升温条件下，在碱性催化剂的存在下反应。
由于环糊精的羟基部分可被一个烯烃的氧化物取代，后者本身又可与另一分子烯烃氧化物反应，可用平均摩尔取代值(MS)用来测定每个葡萄糖单元的取代试剂的平均摩尔数。MS可大于3，理论上没有界限。
进一步取代的环糊精为一个或多个环糊精的羟基氢被C1-6烷基，羟基C1-6烷基，羧基C1-6烷基或C1-6烷氧羰基C1-6烷基取代的醚或其混合醚。特别地，取代的环糊精为一个或多个环糊精的羟基氢被C1-3烷基，羟基C2-4烷基或羧基C1-2烷基或更特别地，被甲基，乙基，羟乙基，羟丙基，羟丁基，羧甲基或羧乙基取代的醚。
前面的定义中术语“C1-6烷基”意指包括直链和支链的具有1-6个碳原子的饱和碳氢基团，例如，甲基，乙基，1-甲基乙基，1，1-二甲基乙基，丙基，2-甲基丙基，丁基，戊基，己基等。
这些醚可通过将原始的环糊精与一种适当的 O-烷化试剂或这种试剂的混合物反应，控制浓度以得到期望的环糊精醚。所述反应优选在合适碱的存在下，在适当的溶剂中进行。对于这样的醚，取代度(DS)是每个葡萄糖单元的取代的羟基功能基的平均数，因而DS为3或更小。
根据本发明用于组合物中的环糊精衍生物，DS优选在0.125到3的范围内，尤其0.3到2，更尤其0.3到1，MS在0.125到10的范围内，尤其0.3到3，更尤其0.3到1.5。
本发明中特别有用处的是β-环糊精醚，如二甲基-β-环糊精醚，见明日药物，第9卷，第8期，577-578页M.Nogradi(1984)所述和聚醚，如羟丙基β-环糊精和羟乙基β-环糊精。这种烷基醚可以是一个具有0.125到3，约0.3到2取代度的甲基醚。羟丙基环糊精可通过例如，β-环糊精与丙烯氧化物间的反应形成，MS值约0.125到10，如约0.3到3。
更新型的取代环糊精是磺丁基环糊精。这些型亦被设计于本发明中。
活性成分与环糊精的比例可广泛地改变。例如可应用1/100到100/1的比例。主要的活性成分与环糊精的比例范围约1/10到10/1。更主要的活性成分与环糊精的比例范围约1/5到5/1。
最主要的活性成分与环糊精的比例范围约1/5到5/1。优选比例约1/1。
有时推荐使用不同类型(α，β，γ)或不同取代(2-羟丙基或甲基)或不同的取代程度的环糊精混合物以降低熔点。
附图简述
图1是实施本发明的结构的概要代表。
图2为未经研磨的批号为1的物料的差示扫描量热曲线(DSC曲线)。(见实施例1)
图3为批号为1的研磨过的物料的差示扫描量热曲线(DSC曲线)。(见实施例1)
图4为批号为2的物料的差示扫描量热曲线(DSC曲线)。(见实施例1)
图5为批号为3的物料的差示扫描量热曲线(DSC曲线)。(见实施例1)
图6为批号为4的物料的差示扫描量热曲线(DSC曲线)。(见实施例1)
图7为批号为5的物料的差示扫描量热曲线(DSC曲线)。(见实施例1)
实施例1
利用具有3毫米喷嘴螺模的MP19 APV Baker型双螺杆挤压器(可由APV Baker公司购买)得到活性成分与羟丙基-β-环糊精(HP-β-CD)的挤压样品。表1列出了每个实验过程的常数。这种挤压器的L/D比值为15，螺杆型号：4D FS-4×30FP-4×60FP-4×90P-4×60RP-2.5D FS-2×30FP-2×60FP-2×90P-3×60RP-3DFS。(4D指具有进料螺杆型的螺杆直径4倍长度的传输元件；4×30FP表示处于相互角度为30度的4个向前的捏合桨，4×60RP指具有相互角度为60度反向桨的工作区)。
这种挤压器中，混合物通过一进料螺杆恒速(v1)进料(进料速度每分钟10转相当于每小时1.5公斤的进料速度)于直径为18毫米的双传输的螺杆上，后者在一定的传输速率下转动(v2)。这些速率为旋转速率(转数每分钟)。
然后将混合物传入第一加热区(t1)。此处传输速率由于双传输螺杆的构造不同削减，即，旋转传输速度v2维持不变，而物料的前进没有那么快。
随后，熔融的团块再由正常结构的双传输螺杆送到第二个加热区(t2)，传输速率再次由于双传输螺杆的构造不同而削减。
第二次加热后，热融性混合物传入仪器的喷嘴中。
表1
Figure C9619793400111
*rpm＝每分钟转数
-t1：第一加热区温度
-t2：第二加热区温度
-tp：圆筒内温度
-v1：进料螺杆速度
-V2：双传输螺杆速度(旋转)
每种情况下活性成分和2-羟丙基-β-CD的混合物均给出固体溶液。
实施例2
活性成分与二甲基-β-环糊精(DM-β-CD)的挤压样品利用MP19-APV Baker型挤压器，如表2所示的过程常数得到。
表2
*rpm＝每分钟转数
(1)手工进料，不用进料螺杆。
每种情况下活性成分和DM-β-CD的混合物。
-t1：第一加热区温度
-t2：第二加热区温度
-tp：圆筒内温度
-v1：进料螺杆速度(旋转)
-v2：双传输螺杆速度(旋转)
实施例3
比较批号1的熔融挤出物与“物理混合物”(即两个组分按批号1所示比例混合，但未熔体挤出)的溶解。
100毫克量的研磨的批号1的熔融挤出物在摄氏37度下加入体积为900毫升的人造胃液中。所用搅拌方法为浆搅拌，每分钟100转。溶解的挤出物的相对量通过紫外光谱在1小时内测定。
对“物理混合物”进行同样的操作。
溶解过程的结果见表3所示。
表3
  时间混合物(分钟)    研磨挤出物批号(溶解总量的％)      对应的物理(溶解总量的％)
      0        0.00         0.00
5 62.10 1.71
      15        70.20         14.67
      30        72.63         21.06
      45        74.07         26.10
      60        74.25         28.35
实施例4
熔化行为通过差示扫描量热法测得。所用量热器为Perkin-Elmer 7系列热分析系统。所有情况中加热速率均为每分钟摄氏20度。
图2给出了研磨前批号1的熔融挤出物的DSC曲线。曲线无吸热或放热峰，视觉观察确证熔融物料为一透明溶液，从而表明批号1的未研磨的熔融挤出物为一固体溶液。
图3给出了研磨后批号1的熔融挤出物的DSC曲线。曲线无吸热或放热峰，视觉观察确证熔融物料为一透明溶液，从而表明研磨后的批号1的熔融挤出物为一固体溶液。
图4给出了研磨前批号2的熔融挤出物的DSC曲线。曲线无吸热或放热峰，视觉观察确证熔融物料非一透明溶液，从而表明未研磨的批号2的熔融挤出物为一无定型混合物。
图5给出了研磨前批号3的熔融挤出物的DSC曲线。曲线有一小的吸热峰。所述吸热峰的数据如下：X1＝117.600摄氏度，X2＝143.200摄氏度，132.695度处的峰，面积为38.126毫焦，ΔH为3.768焦/克，高度为1.520毫瓦起始于125.816摄氏度。所述小峰很可能是由于环糊精中的不纯物造成的。确定未研磨的批号3的熔融挤出物为无定型混合物。
图6给出了研磨前批号4的熔融挤出物的DSC曲线。曲线有一些小的吸热峰。因而，确定未研磨的批号4的熔融挤出物为含有少量晶体的无定型混合物。
图7给出了研磨前批号5的熔融挤出物的DSC曲线。曲线无吸热或放热峰，视觉观察确证熔融物料非一透明溶液，从而表明未研磨的批号5的熔融挤出物为一无定型混合物。
实施例5
将批号1的熔融挤出物研磨，过筛。通过适当量的混合，用领域已知的方法制备了以下组成的组合物：
研磨挤出物  批号1                       480mg
微晶纤维素                              218mg
Aerosil                                 3mg
硬脂酸镁                                mg
crospovidone                            144mg

Claims (10)

1.用于制备包括一或多种环糊精及一或多种活性成分的固体混合物的方法，其特征在于所述方法包括一个熔体挤出的步骤，该步骤包括以下亚步骤：
a)将一或多种环糊精和一或多种活性成分混合，
b)选择性地将添加物混入步骤a)所得混合物中，
c)加热这样所得的混合物，直到组分之一熔化且其它组分溶于此熔体中，
d)将这样所得的混合物压过一或多个喷嘴，
e)使混合物冷却直至其固化。
2.根据权利要求1所述的方法，该方法在双螺杆挤出机中进行。
3.根据权利要求1所述的方法，其中不使用溶剂。
4.根据权利要求1所述的方法，其中将熔融挤出物研磨成粉末状。
5.根据权利要求1所述的方法，其中活性成分包埋于环糊精中。
6.根据权利要求1所述的方法，其中固体混合物呈无定型或固体溶液状态。
7.根据权利要求1所述的方法，其中环糊精为羟丙基-β-环糊精或二甲基-β-环糊精。
8.根据权利要求1所述的方法，其中活性成分为伊曲康唑。
9.由权利要求8所述方法获得的包含伊曲康唑作为活性成分的固体混合物。
10.一种药物组合物，其包括治疗有效量的权利要求9所述的固体混合物和其它赋形剂。
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