CN121494792A - 一种5-甲氧基-4,6-二羟基嘧啶的制备方法 - Google Patents

一种5-甲氧基-4,6-二羟基嘧啶的制备方法

Info

Publication number
CN121494792A
CN121494792A CN202610046096.8A CN202610046096A CN121494792A CN 121494792 A CN121494792 A CN 121494792A CN 202610046096 A CN202610046096 A CN 202610046096A CN 121494792 A CN121494792 A CN 121494792A
Authority
CN
China
Prior art keywords
methoxy
sodium methoxide
dihydroxypyrimidine
preparing
propionate
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN202610046096.8A
Other languages
English (en)
Inventor
吴青华
杨阳
赵肖泽
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Guobang Pharmaceutical Group Co Ltd
Shandong Guobang Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Guobang Pharmaceutical Group Co Ltd
Shandong Guobang Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Guobang Pharmaceutical Group Co Ltd, Shandong Guobang Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Guobang Pharmaceutical Group Co Ltd
Priority to CN202610046096.8A priority Critical patent/CN121494792A/zh
Publication of CN121494792A publication Critical patent/CN121494792A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/60—Three or more oxygen or sulfur atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

本发明公开了一种5‑甲氧基‑4,6‑二羟基嘧啶的制备方法，涉及5‑甲氧基‑4,6‑二羟基嘧啶生产技术领域，N,N‑二乙基‑2,3,3,3‑四氟丙酰胺经脱氟甲氧基化后得到2‑甲氧基‑3‑(二乙氨基甲酰基)丙酸乙酯；2‑甲氧基‑3‑(二乙氨基甲酰基)丙酸乙酯经环化得到5‑甲氧基‑4,6‑二羟基嘧啶，步骤简单，生产成本低，适于工业化生产。

Description

一种5-甲氧基-4,6-二羟基嘧啶的制备方法
技术领域
本发明涉及5-甲氧基-4,6-二羟基嘧啶生产技术领域，具体涉及一种5-甲氧基-4,6-二羟基嘧啶的制备方法。
背景技术
5-甲氧基-4,6-二羟基嘧啶的化学式为C5H6N2O3，分子量142.11，CAS登录号为5193-84-0。该物质为浅黄色固体，熔点341～345℃，密度1.3～1.5g/cm³。
中国专利CN102432550A公开了一种周效磺胺及其中间体的制备方法，该方法使用甲氧基乙酸甲酯与过量的草酸二乙酯在乙醇钠的存在下反应生成3-甲氧基-2-氧代丁二酸甲乙酯，并使3-甲氧基-2-氧代丁二酸甲乙酯进一步脱羰得到2-甲氧基-丙二酸甲乙酯，继续与甲酰胺在甲醇钠存在下反应生成5-甲氧基-4，6-二羟基嘧啶，该方法反应步骤较多，不适合工业上的连续化生产，且生产成本高。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是：针对现有技术存在的不足，提供一种5-甲氧基-4,6-二羟基嘧啶的制备方法，步骤简单，生产成本低，适于工业化生产。
为解决上述技术问题，本发明的技术方案是：
一种5-甲氧基-4,6-二羟基嘧啶的制备方法，包括以下步骤：
S1、脱氟甲基化：
N,N-二乙基-2,3,3,3-四氟丙酰胺经脱氟甲氧基化后得到2-甲氧基-3-(二乙氨基甲酰基)丙酸乙酯；
S2、环合：
2-甲氧基-3-(二乙氨基甲酰基)丙酸乙酯经环化得到5-甲氧基-4,6-二羟基嘧啶。
优选的，步骤S1中催化剂为甲醇钠，溶剂为甲醇，其中甲醇钠以30%wt的甲醇钠甲醇溶液形式投加。
优选的，N,N-二乙基-2,3,3,3-四氟丙酰胺、甲醇钠和甲醇的摩尔比为1：4.0～6.0：10～20。
优选的，步骤S1中反应温度80-100℃，反应时间为5-10h。
优选的，步骤S1反应结束后降温至室温，将料液进行过滤后加入氢氧化钙搅拌1-3h，搅拌结束再次进行过滤，滤液减压浓缩后得到白色液体2-甲氧基-3-(二乙氨基甲酰基)丙酸乙酯，其中氢氧化钙与N,N-二乙基-2,3,3,3-四氟丙酰胺的质量比为0.5～0.6：1。
优选的，步骤S2中环化试剂为甲酰胺，催化剂为甲醇钠，其中甲醇钠以30%wt的甲醇钠甲醇溶液形式投加。
优选的，2-甲氧基-3-(二乙氨基甲酰基)丙酸乙酯、甲酰胺和甲醇钠的摩尔比为1：3.0～6.0：3.0～5.0，其中甲醇钠以30%wt的甲醇钠甲醇溶液形式投加。
优选的，步骤S2中的反应温度为70℃-100℃，反应时间为10-30h。
优选的，步骤S2反应结束后减压蒸馏甲醇，蒸馏结束后加入纯化水和盐酸调节料液pH为2-5，抽滤得到粗品5-甲氧基-4,6-二羟基嘧啶。
优选的，减压蒸馏条件为50-70℃、≤-0.085Mpa，蒸馏结束后剩余料液降温至10℃然后加入纯化水和盐酸，搅拌10min后在10℃条件下进行抽滤。
优选的，纯化水与甲醇钠甲醇溶液的质量比为0.6～0.9：1。
由于采用了上述技术方案，本发明的有益效果是：
1.本发明提供一种以N,N-二乙基-2,3,3,3-四氟丙酰胺（氟苯尼考副产物NDFPA）为原料，通过在甲醇钠的催化作用下得到2-甲氧基-3-(二乙氨基甲酰基)丙酸乙酯，最后以甲酰胺为氮源，在甲醇钠的催化及脱质子作用下进行环化得到5-甲氧基-4,6-二羟基嘧啶的方法。该方法的创新之处在于使用NDFPA为原料，可实现废物价值化，降低原料成本并符合绿色化学原则。另外省去独立甲氧基化步骤后，简化反应流程的同时，废气和废液的处理负担显著减轻。
2.本发明通过NDFPA得到环化中间体1,3-二羰基化合物，甲酰胺提供氮源的同时还可以充当高沸点极性溶剂，无需额外加入其他溶剂或助剂。后续通过调节加料顺序在一定比例的甲醇钠条件下环化生成5-甲氧基-4,6-二羟基嘧啶，且甲酰胺可以更好的保存，反应条件更加适合工业生产。另外通过将氟苯尼考副产品NDFPA资源化利用，减轻了后续三废处理的压力。
附图说明
图1是本发明实施例5中2-甲氧基-3-(二乙氨基甲酰基)丙酸乙酯的液相色谱图；
图2是本发明实施例5中5-甲氧基-4,6-二羟基嘧啶的液相色谱图。
具体实施方式
下面结合实施例，进一步阐述本发明。
实施例1
向四口瓶中投入N,N-二乙基-2,3,3,3-四氟丙酰胺质量为180g，甲醇钠甲醇溶液的质量为644.55g（甲醇钠甲醇溶液中甲醇钠的质量分数为30%wt），甲醇的质量为286.34g，搅拌反应30min，水浴锅设定90℃，当料液温度达到90℃时开始保温，控制反应温度在80℃保温5h，保温结束后自然降温至室温，将料液进行过滤，滤液加入90g氢氧化钙搅拌1h，搅拌结束再次进行过滤，滤液减压浓缩后得到2-甲氧基-3-(二乙氨基甲酰基)丙酸乙酯粗品124.18g，反应收率56.09%，粗品纯度82.09%。
向四口瓶中投入甲醇钠甲醇溶液273.65g（甲醇钠甲醇溶液中甲醇钠的质量分数为30%wt）、甲酰胺67.82g和2-甲氧基-3-(二乙氨基甲酰基)丙酸乙酯101.94g的混合溶液，水浴锅设定80℃，控制反应温度在80℃保温20h，保温结束后在60℃条件下减压蒸馏甲醇，真空泵真空度为-0.085MPa，蒸馏结束在10℃条件下加入纯化水的质量为164g，加入盐酸调节料液pH为2，搅拌10min后在10℃条件下进行抽滤，得到粗品68.74g，环合反应收率81.04%，粗品纯度84.09%。
实施例2
向四口瓶中投入N,N-二乙基-2,3,3,3-四氟丙酰胺质量为180g，甲醇钠甲醇溶液的质量为966.82g（甲醇钠甲醇溶液中甲醇钠的质量分数为30%wt），甲醇的质量为429.5g，搅拌反应30min，水浴锅设定100℃，当料液温度达到100℃时开始保温，控制反应温度在80℃保温10h，保温结束后自然降温至室温，将料液进行过滤，滤液加入108g氢氧化钙搅拌3h，搅拌结束再次进行过滤，滤液减压浓缩后得到2-甲氧基-3-(二乙氨基甲酰基)丙酸乙酯粗品124.85g，反应收率57.11%，粗品纯度83.13%。
向四口瓶中投入甲醇钠甲醇溶液464.38g（甲醇钠甲醇溶液中甲醇钠的质量分数为30%wt）、甲酰胺138.10g和2-甲氧基-3-(二乙氨基甲酰基)丙酸乙酯103.79g的混合溶液，水浴锅设定80℃，控制反应温度在80℃保温20h，保温结束后在70℃条件下减压蒸馏甲醇，真空泵真空度为-0.085MPa，蒸馏结束在10℃条件下加入纯化水的质量为417.94g，加入盐酸调节料液pH为5，搅拌10min后在10℃条件下进行抽滤，得到粗品70.40g，环合反应收率81.12%，粗品纯度83.67%。
实施例3
向四口瓶中投入N,N-二乙基-2,3,3,3-四氟丙酰胺质量为180g，甲醇钠甲醇溶液的质量为725.12g（甲醇钠甲醇溶液中甲醇钠的质量分数为30%wt），甲醇的质量为573.43g，搅拌反应30min，水浴锅设定80℃，当料液温度达到80℃时开始保温，控制反应温度在80℃保温7h，保温结束后自然降温至室温，将料液进行过滤，滤液加入氢氧化钙100g搅拌2h，搅拌结束再次进行过滤，滤液减压浓缩后得到2-甲氧基-3-(二乙氨基甲酰基)丙酸乙酯粗品136.30g。
向四口瓶中投入甲醇钠甲醇溶液339.81g（甲醇钠甲醇溶液中甲醇钠的质量分数为30%wt）、甲酰胺72.85g和2-甲氧基-3-(二乙氨基甲酰基)丙酸乙酯109.5g的混合溶液，水浴锅设定70℃，控制反应温度在70℃保温20h，保温结束后在50℃条件下减压蒸馏甲醇，真空泵真空度为-0.085MPa，蒸馏结束在10℃条件下加入纯化水的质量为275g，加入盐酸调节料液pH为4，搅拌10min后在10℃条件下进行抽滤，得到粗品70.02g，环合反应收率75.46%，粗品纯度82.56%。
实施例4
向四口瓶中投入N,N-二乙基-2,3,3,3-四氟丙酰胺质量为180g，甲醇钠甲醇溶液的质量为725.12g（甲醇钠甲醇溶液中甲醇钠的质量分数为30%wt），甲醇的质量为573.43g，搅拌反应30min，水浴锅设定80℃，当料液温度达到80℃时开始保温，控制反应温度在80℃保温7h，保温结束后自然降温至室温，将料液进行过滤，滤液加入氢氧化钙100g搅拌2h，搅拌结束再次进行过滤，滤液减压浓缩后得到2-甲氧基-3-(二乙氨基甲酰基)丙酸乙酯粗品136.30g。
向四口瓶中投入甲醇钠甲醇溶液339.81g（甲醇钠甲醇溶液中甲醇钠的质量分数为30%wt）、甲酰胺72.85g和2-甲氧基-3-(二乙氨基甲酰基)丙酸乙酯109.5g的混合溶液，水浴锅设定80℃，控制反应温度在80℃保温20h，保温结束后在50℃条件下减压蒸馏甲醇，真空泵真空度为-0.085MPa，蒸馏结束在10℃条件下加入纯化水的质量为275g，加入盐酸调节料液pH为3，搅拌10min后在10℃条件下进行抽滤，得到粗品66.33g，环合反应收率77.45%，粗品纯度89.45%。
实施例5
向四口瓶中投入N,N-二乙基-2,3,3,3-四氟丙酰胺质量为180g，甲醇钠甲醇溶液的质量为725.12g（甲醇钠甲醇溶液中甲醇钠的质量分数为30%wt），甲醇的质量为573.43g，搅拌反应30min，水浴锅设定80℃，当料液温度达到80℃时开始保温，控制反应温度在80℃保温7h，保温结束后自然降温至室温，将料液进行过滤，滤液加入氢氧化钙100g搅拌2h，搅拌结束再次进行过滤，滤液减压浓缩后得到2-甲氧基-3-(二乙氨基甲酰基)丙酸乙酯粗品136.30g，纯度80.34%（取样0.1386g定容至25ml 50%乙腈水溶液，测得液相峰面积为74534.9，代入标准曲线公式y=16663x+320.29，得到外标含量80.34%）。
向四口瓶中投入甲醇钠甲醇溶液339.81g（甲醇钠甲醇溶液中甲醇钠的质量分数为30%wt）、甲酰胺72.85g和2-甲氧基-3-(二乙氨基甲酰基)丙酸乙酯109.5g的混合溶液，水浴锅设定90℃，控制反应温度在90℃保温20h，保温结束后在50℃条件下减压蒸馏甲醇，真空泵真空度为-0.085MPa，蒸馏结束在10℃条件下加入纯化水的质量为275g，加入盐酸调节料液pH为3，搅拌10min后在10℃条件下进行抽滤，得到粗品74.57g，环合反应收率81.21%，粗品纯度83.44%（取样0.0952g定容至100ml纯化水，测得液相峰面积11226，代入标准曲线公式y=13118x+806.15，得到外标含量83.44%）。
实施例6
向四口瓶中投入N,N-二乙基-2,3,3,3-四氟丙酰胺质量为180g，甲醇钠甲醇溶液的质量为725.12g（甲醇钠甲醇溶液中甲醇钠的质量分数为30%wt），甲醇的质量为573.43g，搅拌反应30min，水浴锅设定80℃，当料液温度达到80℃时开始保温，控制反应温度在80℃保温7h，保温结束后自然降温至室温，将料液进行过滤，滤液加入氢氧化钙100g搅拌2h，搅拌结束再次进行过滤，滤液减压浓缩后得到2-甲氧基-3-(二乙氨基甲酰基)丙酸乙酯粗品136.30g。
向四口瓶中投入甲醇钠甲醇溶液339.81g（甲醇钠甲醇溶液中甲醇钠的质量分数为30%wt）、甲酰胺72.85g和2-甲氧基-3-(二乙氨基甲酰基)丙酸乙酯109.5g的混合溶液，水浴锅设定100℃，控制反应温度在100℃保温20h，保温结束后在50℃条件下减压蒸馏甲醇，真空泵真空度为-0.085MPa，蒸馏结束在10℃条件下加入纯化水的质量为275g，加入盐酸调节料液pH为3，搅拌10min后在10℃条件下进行抽滤，得到粗品74.23g，环合反应收率79.44%，粗品纯度81.99%。
实施例7
向四口瓶中投入N,N-二乙基-2,3,3,3-四氟丙酰胺质量为180g，甲醇钠甲醇溶液的质量为725.12g（甲醇钠甲醇溶液中甲醇钠的质量分数为30%wt），甲醇的质量为573.43g，搅拌反应30min，水浴锅设定80℃，当料液温度达到80℃时开始保温，控制反应温度在80℃保温7h，保温结束后自然降温至室温，将料液进行过滤，滤液加入氢氧化钙100g搅拌2h，搅拌结束再次进行过滤，滤液减压浓缩后得到2-甲氧基-3-(二乙氨基甲酰基)丙酸乙酯粗品136.30g。
向四口瓶中投入甲醇钠甲醇溶液339.81g（甲醇钠甲醇溶液中甲醇钠的质量分数为30%wt）、甲酰胺72.85g和2-甲氧基-3-(二乙氨基甲酰基)丙酸乙酯109.5g的混合溶液，水浴锅设定90℃，控制反应温度在90℃保温10h，保温结束后在50℃条件下减压蒸馏甲醇，真空泵真空度为-0.085MPa，蒸馏结束在10℃条件下加入纯化水的质量为275g，加入盐酸调节料液pH为3，搅拌10min后在10℃条件下进行抽滤，得到粗品74.30g，环合反应收率80.07%，粗品纯度82.56%。
实施例8
向四口瓶中投入N,N-二乙基-2,3,3,3-四氟丙酰胺质量为180g，甲醇钠甲醇溶液的质量为725.12g（甲醇钠甲醇溶液中甲醇钠的质量分数为30%wt），甲醇的质量为573.43g，搅拌反应30min，水浴锅设定80℃，当料液温度达到80℃时开始保温，控制反应温度在80℃保温7h，保温结束后自然降温至室温，将料液进行过滤，滤液加入氢氧化钙100g搅拌2h，搅拌结束再次进行过滤，滤液减压浓缩后得到2-甲氧基-3-(二乙氨基甲酰基)丙酸乙酯粗品136.30g。
向四口瓶中投入甲醇钠甲醇溶液339.81g（甲醇钠甲醇溶液中甲醇钠的质量分数为30%wt）、甲酰胺72.85g和2-甲氧基-3-(二乙氨基甲酰基)丙酸乙酯109.5g的混合溶液，水浴锅设定90℃，控制反应温度在90℃保温30h，保温结束后在50℃条件下减压蒸馏甲醇，真空泵真空度为-0.085MPa，蒸馏结束在10℃条件下加入纯化水的质量为275g，加入盐酸调节料液pH为3，搅拌10min后在10℃条件下进行抽滤，得到粗品75.77g，环合反应收率80.66%，粗品纯度81.56%。
实施例9
向四口瓶中投入N,N-二乙基-2,3,3,3-四氟丙酰胺质量为180g，甲醇钠甲醇溶液的质量为725.12g（甲醇钠甲醇溶液中甲醇钠的质量分数为30%wt），甲醇的质量为573.43g，搅拌反应30min，水浴锅设定80℃，当料液温度达到80℃时开始保温，控制反应温度在80℃保温7h，保温结束后自然降温至室温，将料液进行过滤，滤液加入氢氧化钙100g搅拌2h，搅拌结束再次进行过滤，滤液减压浓缩后得到2-甲氧基-3-(二乙氨基甲酰基)丙酸乙酯粗品136.30g。
向四口瓶中投入甲醇钠甲醇溶液339.81g（甲醇钠甲醇溶液中甲醇钠的质量分数为30%wt）、甲酰胺97.13g和2-甲氧基-3-(二乙氨基甲酰基)丙酸乙酯109.5g的混合溶液，水浴锅设定90℃，控制反应温度在90℃保温20h，保温结束后在50℃条件下减压蒸馏甲醇，真空泵真空度为-0.085MPa，蒸馏结束在10℃条件下加入纯化水的质量为275g，加入盐酸调节料液pH为3，搅拌10min后在10℃条件下进行抽滤，得到粗品74.57g，环合反应收率80.14%，粗品纯度82.34%。
实施例10
向四口瓶中投入N,N-二乙基-2,3,3,3-四氟丙酰胺质量为180g，甲醇钠甲醇溶液的质量为725.12g（甲醇钠甲醇溶液中甲醇钠的质量分数为30%wt），甲醇的质量为573.43g，搅拌反应30min，水浴锅设定80℃，当料液温度达到80℃时开始保温，控制反应温度在80℃保温7h，保温结束后自然降温至室温，将料液进行过滤，滤液加入氢氧化钙100g搅拌2h，搅拌结束再次进行过滤，滤液减压浓缩后得到2-甲氧基-3-(二乙氨基甲酰基)丙酸乙酯粗品136.30g。
向四口瓶中投入甲醇钠甲醇溶液339.81g（甲醇钠甲醇溶液中甲醇钠的质量分数为30%wt）、甲酰胺121.42g和2-甲氧基-3-(二乙氨基甲酰基)丙酸乙酯109.5g的混合溶液，水浴锅设定90℃，控制反应温度在90℃保温20h，保温结束后在50℃条件下减压蒸馏甲醇，真空泵真空度为-0.085MPa，蒸馏结束在10℃条件下加入纯化水的质量为275g，加入盐酸调节料液pH为3，搅拌10min后在10℃条件下进行抽滤，得到粗品71.70g，环合反应收率79.34%，粗品纯度84.78%。
实施例11
向四口瓶中投入N,N-二乙基-2,3,3,3-四氟丙酰胺质量为180g，甲醇钠甲醇溶液的质量为725.12g（甲醇钠甲醇溶液中甲醇钠的质量分数为30%wt），甲醇的质量为573.43g，搅拌反应30min，水浴锅设定80℃，当料液温度达到80℃时开始保温，控制反应温度在80℃保温7h，保温结束后自然降温至室温，将料液进行过滤，滤液加入氢氧化钙100g搅拌2h，搅拌结束再次进行过滤，滤液减压浓缩后得到2-甲氧基-3-(二乙氨基甲酰基)丙酸乙酯粗品136.30g。
向四口瓶中投入甲醇钠甲醇溶液339.81g（甲醇钠甲醇溶液中甲醇钠的质量分数为30%wt）、甲酰胺145.70g和2-甲氧基-3-(二乙氨基甲酰基)丙酸乙酯109.5g的混合溶液，水浴锅设定90℃，控制反应温度在90℃保温20h，保温结束后在50℃条件下减压蒸馏甲醇，真空泵真空度为-0.085MPa，蒸馏结束在10℃条件下加入纯化水的质量为275g，加入盐酸调节料液pH为3，搅拌10min后在10℃条件下进行抽滤，得到粗品72.95g，环合反应收率79.01%，粗品纯度82.98%。
实施例12
向四口瓶中投入N,N-二乙基-2,3,3,3-四氟丙酰胺质量为180g，甲醇钠甲醇溶液的质量为725.12g（甲醇钠甲醇溶液中甲醇钠的质量分数为30%wt），甲醇的质量为573.43g，搅拌反应30min，水浴锅设定80℃，当料液温度达到80℃时开始保温，控制反应温度在80℃保温7h，保温结束后自然降温至室温，将料液进行过滤，滤液加入氢氧化钙100g搅拌2h，搅拌结束再次进行过滤，滤液减压浓缩后得到2-甲氧基-3-(二乙氨基甲酰基)丙酸乙酯粗品136.30g。
向四口瓶中投入甲醇钠甲醇溶液320.39g（甲醇钠甲醇溶液中甲醇钠的质量分数为30%wt）、甲酰胺72.85g和2-甲氧基-3-(二乙氨基甲酰基)丙酸乙酯109.5g的混合溶液，水浴锅设定90℃，控制反应温度在90℃保温20h，保温结束后在50℃条件下减压蒸馏甲醇，真空泵真空度为-0.085MPa，蒸馏结束在10℃条件下加入纯化水的质量为275g，加入盐酸调节料液pH为3，搅拌10min后在10℃条件下进行抽滤，得到粗品71.12g，环合反应收率79.84%，粗品纯度86.01%。
实施例13
向四口瓶中投入N,N-二乙基-2,3,3,3-四氟丙酰胺质量为180g，甲醇钠甲醇溶液的质量为725.12g（甲醇钠甲醇溶液中甲醇钠的质量分数为30%wt），甲醇的质量为573.43g，搅拌反应30min，水浴锅设定80℃，当料液温度达到80℃时开始保温，控制反应温度在80℃保温7h，保温结束后自然降温至室温，将料液进行过滤，滤液加入氢氧化钙100g搅拌2h，搅拌结束再次进行过滤，滤液减压浓缩后得到2-甲氧基-3-(二乙氨基甲酰基)丙酸乙酯粗品136.30g。
向四口瓶中投入甲醇钠甲醇溶液349.52g（甲醇钠甲醇溶液中甲醇钠的质量分数为30%wt）、甲酰胺72.85g和2-甲氧基-3-(二乙氨基甲酰基)丙酸乙酯109.5g的混合溶液，水浴锅设定90℃，控制反应温度在90℃保温20h，保温结束后在50℃条件下减压蒸馏甲醇，真空泵真空度为-0.085MPa，蒸馏结束在10℃条件下加入纯化水的质量为275g，加入盐酸调节料液pH为3，搅拌10min后在10℃条件下进行抽滤，得到粗品76.37g，环合反应收率78.09%，粗品纯度78.34%。
实施例14
向四口瓶中投入N,N-二乙基-2,3,3,3-四氟丙酰胺质量为180g，甲醇钠甲醇溶液的质量为725.12g（甲醇钠甲醇溶液中甲醇钠的质量分数为30%wt），甲醇的质量为573.43g，搅拌反应30min，水浴锅设定80℃，当料液温度达到80℃时开始保温，控制反应温度在80℃保温7h，保温结束后自然降温至室温，将料液进行过滤，滤液加入氢氧化钙100g搅拌2h，搅拌结束再次进行过滤，滤液减压浓缩后得到2-甲氧基-3-(二乙氨基甲酰基)丙酸乙酯粗品136.30g。
向四口瓶中投入甲醇钠甲醇溶液291.27g（甲醇钠甲醇溶液中甲醇钠的质量分数为30%wt）、甲酰胺72.85g和2-甲氧基-3-(二乙氨基甲酰基)丙酸乙酯109.5g的混合溶液，水浴锅设定90℃，控制反应温度在90℃保温20h，保温结束后在50℃条件下减压蒸馏甲醇，真空泵真空度为-0.085MPa，蒸馏结束在10℃条件下加入纯化水的质量为275g，加入盐酸调节料液pH为3，搅拌10min后在10℃条件下进行抽滤，得到粗品64.04g，环合反应收率76.31%，粗品纯度91.29%。
应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。此外应理解，在阅读了本发明讲授的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (10)

1.一种5-甲氧基-4,6-二羟基嘧啶的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
S1、脱氟甲基化：
N,N-二乙基-2,3,3,3-四氟丙酰胺经脱氟甲氧基化后得到2-甲氧基-3-(二乙氨基甲酰基)丙酸乙酯；
S2、环合：
2-甲氧基-3-(二乙氨基甲酰基)丙酸乙酯经环化得到5-甲氧基-4,6-二羟基嘧啶。
2.如权利要求1所述的一种5-甲氧基-4,6-二羟基嘧啶的制备方法，其特征在于：步骤S1中催化剂为甲醇钠，溶剂为甲醇。
3.如权利要求2所述的一种5-甲氧基-4,6-二羟基嘧啶的制备方法，其特征在于：N,N-二乙基-2,3,3,3-四氟丙酰胺、甲醇钠和甲醇的摩尔比为1：4.0～6.0：10～20。
4.如权利要求1所述的一种5-甲氧基-4,6-二羟基嘧啶的制备方法，其特征在于：步骤S1中反应温度80-100℃，反应时间为5-10h。
5.如权利要求1所述的一种5-甲氧基-4,6-二羟基嘧啶的制备方法，其特征在于：步骤S1反应结束后降温至室温，将料液进行过滤后加入氢氧化钙搅拌1-3h，搅拌结束再次进行过滤，滤液减压浓缩后得到白色液体2-甲氧基-3-(二乙氨基甲酰基)丙酸乙酯，其中氢氧化钙与N,N-二乙基-2,3,3,3-四氟丙酰胺的质量比为0.5～0.6：1。
6.如权利要求1所述的一种5-甲氧基-4,6-二羟基嘧啶的制备方法，其特征在于：步骤S2中环化试剂为甲酰胺，催化剂为甲醇钠。
7.如权利要求6所述的一种5-甲氧基-4,6-二羟基嘧啶的制备方法，其特征在于：2-甲氧基-3-(二乙氨基甲酰基)丙酸乙酯、甲酰胺和甲醇钠的摩尔比为1：3.0～6.0：3.0～5.0。
8.如权利要求1所述的一种5-甲氧基-4,6-二羟基嘧啶的制备方法，其特征在于：步骤S2中的反应温度为70℃-100℃，反应时间为10-30h。
9.如权利要求1所述的一种5-甲氧基-4,6-二羟基嘧啶的制备方法，其特征在于：步骤S2反应结束后减压蒸馏甲醇，蒸馏结束后加入纯化水和盐酸调节料液pH为2-5，抽滤得到粗品5-甲氧基-4,6-二羟基嘧啶。
10.如权利要求9所述的一种5-甲氧基-4,6-二羟基嘧啶的制备方法，其特征在于：减压蒸馏条件为50-70℃、≤-0.085Mpa，蒸馏结束后剩余料液降温至10℃然后加入纯化水和盐酸，搅拌10min后在10℃条件下进行抽滤。
CN202610046096.8A 2026-01-14 2026-01-14 一种5-甲氧基-4,6-二羟基嘧啶的制备方法 Pending CN121494792A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202610046096.8A CN121494792A (zh) 2026-01-14 2026-01-14 一种5-甲氧基-4,6-二羟基嘧啶的制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202610046096.8A CN121494792A (zh) 2026-01-14 2026-01-14 一种5-甲氧基-4,6-二羟基嘧啶的制备方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN121494792A true CN121494792A (zh) 2026-02-10

Family

ID=98658319

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202610046096.8A Pending CN121494792A (zh) 2026-01-14 2026-01-14 一种5-甲氧基-4,6-二羟基嘧啶的制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN121494792A (zh)

Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0019811A1 (de) * 1979-05-18 1980-12-10 Ciba-Geigy Ag Pyrimidin-Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate enthaltend diese Verbindungen, sowie ihre therapeutische Verwendung
JPS5785340A (en) * 1980-11-13 1982-05-28 Ihara Chem Ind Co Ltd Production of alpha-fluoro-beta-(alkylketo) ester
US6248571B1 (en) * 1995-08-31 2001-06-19 Lonza Ag Method of producing dihydroxypyrimidine derivatives
CN1539827A (zh) * 2003-10-31 2004-10-27 中国科学院上海有机化学研究所 6－取代－5－氟－4－羟基嘧啶类化合物及其中间体、合成方法及用途
JP2016183151A (ja) * 2015-03-25 2016-10-20 富士フイルム株式会社 インテグリンが関与する疾患の診断または治療の処置剤
CN110267948A (zh) * 2016-12-09 2019-09-20 弗特克斯药品有限公司 囊性纤维化跨膜传导调控剂的调节剂、药物组合物、治疗方法和制备所述调节剂的方法
CN113444050A (zh) * 2021-08-30 2021-09-28 潍坊滨海石油化工有限公司 一种4,6-二羟基嘧啶的生产方法

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0019811A1 (de) * 1979-05-18 1980-12-10 Ciba-Geigy Ag Pyrimidin-Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate enthaltend diese Verbindungen, sowie ihre therapeutische Verwendung
JPS5785340A (en) * 1980-11-13 1982-05-28 Ihara Chem Ind Co Ltd Production of alpha-fluoro-beta-(alkylketo) ester
US6248571B1 (en) * 1995-08-31 2001-06-19 Lonza Ag Method of producing dihydroxypyrimidine derivatives
CN1539827A (zh) * 2003-10-31 2004-10-27 中国科学院上海有机化学研究所 6－取代－5－氟－4－羟基嘧啶类化合物及其中间体、合成方法及用途
JP2016183151A (ja) * 2015-03-25 2016-10-20 富士フイルム株式会社 インテグリンが関与する疾患の診断または治療の処置剤
CN110267948A (zh) * 2016-12-09 2019-09-20 弗特克斯药品有限公司 囊性纤维化跨膜传导调控剂的调节剂、药物组合物、治疗方法和制备所述调节剂的方法
CN113444050A (zh) * 2021-08-30 2021-09-28 潍坊滨海石油化工有限公司 一种4,6-二羟基嘧啶的生产方法

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
YING ZHENG ET AL.: "F-Free Deoxyhydrotrifluoromethylation of #-Keto Esters with Ph3P+CF2CO2-: Synthesis of #-CF3-Substituted Esters", 《J. ORG. CHEM.》, 21 July 2020 (2020-07-21), pages 8 *
崔龙等: "4, 6-二羟基嘧啶合成工艺条件的优化", 《精细石油化工》, vol. 28, no. 3, 31 May 2011 (2011-05-31), pages 18 - 20 *
车琳等: "无过渡金属参与的偕二氟环丙烷双脱氟烷氧基化合成环丙酮缩酮(英文)", 《有机化学》, vol. 45, no. 6, 31 December 2025 (2025-12-31), pages 2222 - 2230 *

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN101563329A (zh) 用于制备4，4’-（1-甲基-1，2-乙二基）-双-（2，6-哌嗪二酮）的新方法
CN121494792A (zh) 一种5-甲氧基-4,6-二羟基嘧啶的制备方法
CN114436874A (zh) 一种n-甲基-d-天冬氨酸的制备方法
EP1841745B1 (en) Process for the manufacture of a precursor of vitamin b1
WO1988005773A1 (fr) PROCEDE DE PREPARATION DE TETRAKIS (3-(3,5-DI-tert-BUTYL-4-HYDROXYPHENYL)PROPIONYLOXYMETHYL)METHANE
CN114671810B (zh) 一种咪唑苯脲的制备方法
CN111518034A (zh) 他汀类化合物及其中间体的制备方法
CN113943286A (zh) 一种胆碱受体拮抗剂的制备方法
US4275216A (en) Process for preparing 4(5)-hydroxymethyl 5(4)-lower alkyl imidazoles
RU2806327C1 (ru) Способ получения 5-гидрокси-6-метилурацила
CN112375031B (zh) 一种西尼地平的制备方法
MC793A1 (fr) Nouveau procédé de préparation de 1-alkyl- (ou alkenyl) -2- aminoalkyl pyrrolidines et leurs intermédiaires
US11459291B2 (en) Method of preparation of (1R,3S)-3-amino-1-cyclopentanol and salt thereof
JPH07291957A (ja) ５−オキサスピロ［２．４ヘプタン−６−オンを製造するための方法および中間体
US6274732B1 (en) Process for the preparation of 1-[(cyclopent-3-en-1-yl)-methyl]-5-ethyl-6-(3,5-dimethylbenzoyl)-2,4-pyrimidinedione
KR100542820B1 (ko) 옥사릴 클로라이드를 이용한 1-에틸-2,3-디옥소피페라진의제조방법
CN119977937A (zh) 1，4-二氧六环-2-酮的制备方法
WO2025022637A1 (ja) カルボン酸エステル誘導体の脱水縮合をともなう環化反応による環化生成物の製造方法、および１，３，４－置換－ピラゾール－５－カルボン酸エステル類の製造方法
CN117700344A (zh) 一种左乙拉西坦的制备方法
US6300512B1 (en) Method for producing a 1-(3-cyclopentenyloxy-4-alkoxyphenyl)-4-oxocyclohexanecar-bonitrile
KR20040044636A (ko) 에틸 4-(1-이미다졸일메틸)신나메이트의 정제방법
CN118026955A (zh) 一种光学活性马来酸噻吗洛尔的制备方法
CN121895248A (zh) 一种吡蚜酮新中间体及其制备方法
CN119306673A (zh) 一种4,6-二羟基嘧啶的制备方法
CN115806519A (zh) 一种布瓦西坦中间体的拆分方法及其应用

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination