MC793A1 - Nouveau procédé de préparation de 1-alkyl- (ou alkenyl) -2- aminoalkyl pyrrolidines et leurs intermédiaires - Google Patents
Nouveau procédé de préparation de 1-alkyl- (ou alkenyl) -2- aminoalkyl pyrrolidines et leurs intermédiairesInfo
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Description
BREVET D'INVENTION
NOUVEAU PROCEDE DE PREPARATION DE l-ALKYL-(OU ALKENYL) 2-AMIMOALKYL PYRROLIDINES ET LEURS INTERMEDIAIRES
Société dite :
FUJISAWA PHARMACEUTICAL Co., Ltd.,
1
L'invention a trait à un nouveau procédé de préparation de 1-alkyl-(ou alkényl )-2-arninoalkylpyrrolidines de formule générale :
-vs^ 1 2
R, NH~ (VI)
I
^2 et leurs intermédiaires,
où R^ représente un groupement alkylène et R^ un groupement alkyl ou alkényl, qui consiste à faire réagir un 2-halogéno-alkyltétrahydro-5 furanne de formule générale :
o-
-x,
(I)
ou A
à la même signification qu'indiqué plus haut et X^ un atome d'halogène, avec un sel d'un n^al alcalin du phtalimide, de manière à obtenir un N-(2-tétrahydrofuryl)-alkylphtalimide de formule générale :
"Ri"1'
(h)
ou R^ a la même signification qu'indiqué plus haut. Le N-(2-tétrahydro-10 furyl)-alkylphtalimide ainsi obtenu est mis ensuite à réagir avec un hydracide halogène ou un halogénure alcalin de manière à obtenir un N-dihalogeno-alkylphtalimide de formule générale :
/
X2-aî2CH2CH2CH-R1 - N
(III)
Xo dans laquelle X^ est un atome d'halogène et R^ a la même signification qu'indiqué plus haut. Ce dernier composé est ensuite mis à réagir avec 15 une alkyl (ou alkényl)-aminé de formule générale :
R2-
NEL
(IV)
où Rg à la même signification qu'indiqué plus haut. On obtient ainsi un N-(1-alkyl-(ou alkényl)-2-pyrrolidinyl)-alkylphtalimide de formule générale :
'"i
/
- N
*2
(V)
où R.j et Rg ont les mêmes significations qu'indiqué plus haut. Par 20 hydrolyse de ce dernier produit, on obtient une 1-alkyl-(ou alkényl)-
2
2~aminoa!kylpyrroliciine de formule générale :
I
«2
où R.j et R2 ont les mêmes significations qu'indiqué plus haut.
La 1-éthyl-2-aminométhylpyrrolidine, qui est un des composés préférentiels de l'invention a déjà été préparée en chauffant la 5 1 -éthyl-3-chloropipéridine à l'état de chlorhydrate a"ec l'ammoniac (brevet US n° 3.031.452).
Cependant, suivant la méthode connue, ce produit est préparé partir de la 1 -éthyl-3-hydroxypipéridine, mais son isolement à l'état de produit pur est difficile et cette méthode n'est pas faoi-10 lement utilisable pour la préparation d'intermédiaires dans l'industrie pharmaceutique où il est nécessaire d'obtenir des produits de haute pureté.
La présente invention a trait à un procédé pour préparer les 1-alkyl-(ou alkényl)-2-aminoalkylpyrrolidines (VI) avec de bons 15 rendements et sans la formation de tels sous-produits.
Des 2-halogénoalkyltétrahyd.rofurannes (I) qui sont utilisés comme matières premières de départ dans le présent procédé, le 2-chlorom.éthyltétrahydrofuranne a été fabriqué par exemple par la méthode décrite dans les Chemical Abstracts, vol.53* page 71o3f (1959). 20 D'autres tétrahydrofurannes peuvent être préparés d'une manière similaire .
Dans le présent procédé, le premier stade consiste à chauffer un 2-halogénoalkyltétrahydrofuranne (i) avec le sel de métal alcalin du phtalimide. Le 2-halogénoalkyltétrahydrofuranne de formule géné-25 raie (i) où R^ est un groupe alkylène, est choisi dans le groupe où R1 = méthylène, éthylène, propylène, isopropylène et butylène et est un atome d'halogène tel que chlore, brome et iode.
Comme sels de métal alcalin du phtalimide, on utilise principalement les sels de potassium et de sodium. En général, la réaction 50 est faite au sein d'un solvant tel que le xylène, la diméthylformamide, le toluène et le dioxanne, mais il peut être utilisé d'autres solvants qui sont inertes avec le mélange réactionnel et qui peuvent dissoudre le produit de départ (i) et le sel de métal alcalin du phtalimide. La réaction peut être faite dans une zone de température assez large, mais 55 la réaction est faite en général, pour donner les meilleurs rendements, en chauffant le mélange réactionnel au voisinage du point d'ébullition du solvant.
Les N-(2-tétrahydrofuryl)-alkylphtalimides (il) sont des composés nouveaux et peuvent être isolés et purifiés mais ils peuvent
3
être util is ris sas pur if icaticn corne produits de ci-part pour la préparât ion des îi -d ihalogénoalkylphfcal imides (III). Le pas s ace des N-( 2-té-trahydrofury 1 ) -alkylphtalimides ( II) aux II-d ihalogénoalkyl-phta? inides (III) est effectué en faisant réagir les N-(2-tétrahydrc-5 furyl )-alkylphtalir.ices (II) avec un hydracide halogené tel que 1! p.cide chlorhydrique, l'acide icdhydrique ou l'acide brcr.hydrique, ou un halogenure alcalin.
La réaction a lieu en présence d'un agent déshydratant choisi parmi des composes tels que : 11 anhydride phcsphorioue, l'acide 10 polyphosphorique, l'acide sulfurique et le chlorure de méthane su! fonyle. "lr;alr rr.ont à la place d'un hydracide halogène, on peut employer un se"! alcalin d'un hydracide halogène, tel que le bromure de potassium, 1'iodure de potassium ou le bromure de sodium en présence d'un acide tel que l'acide sulfurique ou l'acide phosphorique concentré qui réagissent avec 1 'halogenure alcalin pour donner I'hydracide halogène correspondant. La réaction peut être menée avec ou sans solvant. Comme solvant inerte, on utilise le toluène ou le chloroforme. La température de réaction est assez large mais les résultats les meilleurs sont obtenus lorsque cette température varie 20 entre 130 et 150°C.
Les N-dihalogéncr.''kylphtalinides (III) sont des composés nouveaux qui peuvent être isolés et purifiés. Ils peuvent également être employés sans purification comme matière de base pour la préparation des Î7—(1-alkyl-(ou alkényl)-2-pyrrolidinyl)-alkylphtalimides(V). 25 Le passage des N-dihalogénoalkylphtalimides (lll) aux K-(1-
alkyl-(ou alkényl)-2-pyrrolidinyl)-alkylphtalimides (V) est obtenu en faisant réagir des N-dihalogénoalkylphtalinides (lll) avec une alkyl (ou alkényl)amine (IV). Les aminés de formule générale (IV) peuvent être la néthylamine, 1 ' éthylamine, la propylamine, 1 ' isopropylaruine, 50 la butylamine, l'allylamine et 1'isobutylamine. L'aminé peut être ajoutée sous la forme d'un sel acide, de préférence en présence d'une base. La réaction peut être menée en présence ou en l'absence d'un solvant. Si on utilise un solvant, on peut employer de préférence le methanol, l'éthanol, l'eau ou d'autres solvants inertes. La température de réac-tion est assez indifférente, mais il est nécessaire toutefois de chauffer le mélange réactionnel.
Les N-(1-alkyl-(ou alkényl)-2-pyrrolidinyl)-alkylphtalimides (V) sont nouveaux et peuvent être isolés et purifiés. Ils peuvent être employés également sans isolement pour la préparation des 1-alkyl-(ou 4o alkényl)-2-aminoalkylpyrrolidines (VI).
Le passage des N-(1-alkyl-(ou alkényl)-2-pyrrolidinyl)-alkylphtalimides (V) aux 1-alkyl-(ou alkényl)-2-aminoalkylpyrrolidines est obtenu par hydrolyse des N-(1-alkyl-(ou alkényl)-2-pyrrolidinyl)-
ic ■
4
alkylphtalimides (Y). L'hydrolyse est menée en général en présence d'un acide ou d'une base. L'acide chlorhydrique est le plus fréquemment utilisé comme acide et la soude comme base. La température de réaction est assez variée, mais la réaction est très accélérée par un chauffage du mélange réactionnel. Suivant la méthode usuelle, les l-alkyl-(ou alkényl)-2 amino-alkylpyrrolidines (VI) ainsi obtenues peuvent être converties en sels par addition d'un acide minéral tel que l'acide chlorhydrique, l'acide bromhy-drique, l'acide sulfurique ou d'un acide organique tel que l'acide oxalique, l'acide tartrique, l'acide maléïque et l'acide picrique.
Les exemples suivants sont donnés pour illustrer l'invention,
mais ce, sans limiter en rien cette dernière.
EXEMPLE I 1-éthyl-2-amlnométhylpyrrolid ine Stade A : N-(2-tétrahydrofuryl)-méthylphtalimide
Un mélange de 90 g de 2-chlorométhyltétrahydrofuranne, 152 g de phtalimide potassique et 500 ml de diméthylformamide, est chauffé sous agitation pendant 10 heures à 140-150 °C. Le mélange réactionnel est refroidi et filtré. Le filtrat est versé dans 3000ml d'eau. Les cristaux qui se forment sont recueillis par filtration, lavés à l'eau et séchés. On obtient ainsi 127 g de N-(2-tétrahydrofuryl)-méthylphtalimide (F. : 84-88 °C).
Stade B : N-(2,5-âiiodopentyl)phtalimide
A un mélange de l66g d'anhydride phosphorique, 584g d'acide phosphorique à 85 £ et 827g d'iodure de potassium, on ajoute 195g de N-(2-tétrahydrofuryl)-méthylphtalimide. Le mélange réactionnel est chauffé à 130-140 °C pendant 3 heures. On refroidit. On ajoute 1000 ml d'eau et le produit réactionnel est extrait au benzène. Les extraits benzéniques sont lavés avec une solution aqueuse à 10 ^ d'hyposulfite de sodium et ensuite avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium. La solution benzénique est séchée et évaporée. Le résidu est recristallisé dans le n-hexane. On obtient 370 g de N-(2,5 diiodopentyl)phtalimide (F. : 8l-86 °C ).
Stade C : 1-éthyl-2-aminométhylpyrrolid ine
Un mélange de 117 g de 2,5-diiodopentylphtalimide et de 162g d'éthylamine en solution aqueuse à 70 fa, est chauffé à reflux sous agitation pendant 6 heures. L'excès d'éthylamine est chassé sous vide et la solution restante contenant le N-(l-éthyl-2-pyrrolidinyl)-méthylphtalimide est mélangée avec une solution de soude aqueuse à 40 obtenue en dissolvant 100g de soude dans 150ml d'eau. Le mélange réactionnel est chauffé à reflux pendant 20 heures, puis refroidi et extrait au benzène. L'extrait benzénique est séché et évaporé. Le résidu est distillé sous pression réduite. On obtient 19*6g de l-éthyl-2-aminométhylpyrrolidine (Eb/ 10 mm : 40 à 45 °C).
ne-
5
EXEMPLE II lrallyI-2-aminométhylpyrrol ici ine
Les stades A et B sont semblables à ceux décrits dans l'exemple I Stade C : l-allyl-2-aminométhylpyrrolidine
Un mélange de 117 g de N-(2,5~diiodopentyl)phthalimide et 158 g d'une solution aqueuse à 70 fo d'allylamine sont chauffés à reflux sous a-gitation pendant 6 heures. L'excès d'allylamine est chassé par évaporation. La solution contenant le N-(l-allyl-2-pyrrolidinyl)méthylphthalimide est additionnée d'une solution de 125 g de soude dans 200 ml d'eau. On chauffe le mélange réactionnel à reflux pendant 20 heures, on le refroidit et on l'extrait au benzène. Le benzène est séché et évaporé. Le résidu obtenu distillé sous vide donne 25 g de l-allyl-2-arninométhylpyrrolidine (Eb/25 mm : 95 à 97 °C).
EXEMPLE III l-propyl-2-aminométhylpyrrolidine
Les stades A et B sont semblables à ceux décrits dans l'exemple
I.
Stade C : l-propyl-2-aminométhylpyrrolidine
Un mélange de 58 g de N-(2,5-diiodopentyl)phthalimide et de 95 S d'une solution aqueuse à JQ fo de propylamine est chauffé à reflux sous agitation pendant 5 heures. L'excès de propylamine est chassé par évaporation. A la solution restante contenant le N-(l-propyl-2~pyrrolidi-nyl)méthylphthalimide on ajoute une solution aqueuse de soude préparée en dissolvant 50 g de soude dans 75 ml d'eau. On chauffe le mélange à reflux pendant 20 heures, on le refroidit et on l'extrait au benzène. Le benzène est séché puis évaporé sous vide. Le résidu distillé sous pression réduite donne 14,5 g de l-propyl-2-aminométhylpyrrolidine (Eb/ 20 ml : 82 à 84 °C).
EXEMPLE IV
l-isopropyl-2-aminométhylpyrrolidine
Les stades A et B sont semblables à ceux décrits dans l'exemple
I.
Stade C : l-isopropyl-2-aminométhylpyrrolidine
On chauffe à reflux sous agitation pendant 4 heures un mélange de 317 g de N-(2,5 diiodopentyl)phthalimide et 570 g d'une solution aqueuse à 70 fo d' isopropylamine. L'isopropylamine en excès est évaporée sous vide. La solution restante contenant le N-(l-isopropyl-2-pyrrolidinyl)méthylph-thalimide est additionnée d'une solution aqueuse de soude obtenue en dissolvant 240 g de soude dans 350 ml d'eau. Le mélange réactionnel est chauffé à reflux pendant 20 heures, refroidi et extrait au benzène. Après évaporation du benzène le résidu est distillé sous pression réduite. On obtient
28 g de l-isopropyl-2-aminométhylpyrrolidine (Eb/l7 ml : 75 à 80 °C).
EXEMPLE V
1-buty1-2-aninométhylpyrrolid ine
Les stades A et B sont semblables à ceux décrits dans l'exemple
I.
gtade C : l-butyl-2-aminométhylpyrrolid-ine
Un mélange de 117 S de N-(2,5 diiodopentyl)phthalimide et 200 g d'une solution aqueuse à 70 de butylamine est chauffé à reflux sous agitation pendant 6 heures. L'excès de butylamine. est évaporé. A la solution restante contenant le N-(l-butyl-2-pyrrolidinyl)méthylphthalimide on ar'oute une solution de soude obtenue en dissolvant 100 g de soude dans 150 ml d'eau.
Le mélange réactionnel est chauffé à reflux pendant 22 heures puis refroidi et extrait au benzène. Le benzène est séché et évaporé. Le résidu obtenu est ensuite distillé sous pression réduite. On obtient 20,5 g de l-butyl-2-aminométhylpyrrolidine (Eb/10 ml : 86 à'87 °C).
Claims (2)
1) Nouveau procédé de préparation de 1-alkyl-(ou alkényl)-2~aninoall:yl pyrrolidines consistant à hydrolyser un N-(1-alkyl-(ou alkényl)-2-"vrrclid invl ^ -alk~-l "htal Imide de fow.'.i1 c "én^raie :
/
li
I
«2
~R1 " N
où R^ est un radical alkylène et R^ un radical alkyl (ou alkényl) pour 5 obtenir une 1-alkyl-(ou alkényl)-2-aminoalkylpyrrolidine de formule générale :
où et ont les mémos valeurs que ci-dessus.
2) Nouveau proo-do pour préparer des 1 -alkyl-(c alkényl)-2-aminoalkyl pyrrolidinss consistant à faire réagir un 2-haï o~éncalkyltétrahydrofu-10 ranne do forr.ru1 e générale :
.Rl-Xi où R^ est liical alkylène
"1
un radical halogène avec un sel alcalin du ph~alirr.icle pour donner un ÎI-(2-tétra'nydrofury 1 )alkyl-phtalimide de formule générale :
— R1 - N
R1 ayant la nêre valeur qu'en 1.
15 Ce composé est ensuite mis à réagir avec un hydracide halogéné ou un halogenure alcalin pour donner un N-dihalogénoalkylphtalimide de formule générale :
/
X2-CHnŒL,CHnCK-R, - N
"1
*2;où est un radical halogéné.;8;Par action d'une aminé de formule : R^NHg où Rg est un radical alkyl ou alkényl, 011 obtient un N~(1 -alkyl-(ou alkényl)--2-pyrrolidinyl)-alkylphtalimide de formule générale :;C0N;où R.| et R^ ont les significations indiquées plus haut.;5 Par hydrolyse de ces derniers composés on obtient la 1-alkyl-(ou alkényl) -2-aminoalkyl pyrrolid ine de formule générale :;i;«2;où R.j et R2 ont les mêmes valeurs qu'indiquées en 1.;3) A titre de produits industriels nouveaux et ce pour autant qu'ils ne sont pas utilisés en thérapeutique 10 a) Les N-(2-tétrahydrofuryl)alkylphtalimides de formule générale :;où R^ est un radical alkylène b) Les N-dihalogénoalkylphtalimides de formule générale;/;Xo-0HoCHoCH„Œi-R - N £ 2 2 21 1 \;Xn \00.;où R.j est un radical alkylène et un radical halogène 15 c) Les N-(1-alkyl-(ou .alkényl)-2-pyrrolidinyl)-alkylphtalimi-;des de formule générale :;^co-;\C0-;*2
où R.j et Rg ont les mêmes significations que plus haut.
<$>■
Par procuration de FUJISAWA PHARMACEUTICAL Co.
Le Mandataire
J. EPUÏ^N
/
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1971
- 1971-01-05 US US00104127A patent/US3740415A/en not_active Expired - Lifetime
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