CN1237159A - 对映导构纯的碱性芳基－环烷基－羟基羧酸酯,其制备方法及其在药品中的应用 - Google Patents

对映导构纯的碱性芳基－环烷基－羟基羧酸酯,其制备方法及其在药品中的应用 Download PDF

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Abstract

本发明的主题是纯的对映体酯,通式Ⅰ的(3R,2’R)、(3S,2’R)、(3R,2’S)和(3S,2’S)构型的对映体,其制备方法及其在药品中的应用,其中R1表示一个单、双或三环的C3－C9－环烷基,该环烷基必要时可以由一或多个C1－C6－烷基、C2－C6－链烯基和/或C2－C6－链炔基和/或由一或多个卤素原子如氟、氯、溴或碘所取代;R2表示一个C1－C6－烷基、C2－C6－链烯基和/或C2－C6－链炔基,其必要时可以由一或多个卤素原子如氟、氯、溴或碘所取代;R3表示一个C1－6－烷基、C2－C6－链烯基和/或C2－C6－链炔基,其必要时可以由一或多个卤素原子如氟、氯、溴或碘所取代;AR表示一个C6－C10－芳基或者含有氮、硫或氧作为杂原子的杂芳基;n表示整数1、2或3;A表示一个药理学可接受酸的阴离于。

Description

对映异构纯的碱性芳基-环烷基-羟基羧酸酯， 其制备方法及其在药品中的应用
本发明涉及通式Ⅰ表示的对映异构纯的酯及其(3R,2’R)-、(3S,2’R)-、(3R,2’S)和(3S,2’S)-构型的对映体、其制备方法及其在药品中的应用，
式中
R1表示一个单、双或三环的C3-C9-环烷基，该环烷基必要时可以由一或多个C1-C6-烷基、C2-C6-链烯基和/或C2-C6-链炔基和/或由一或多个卤素原子如氟、氯、溴或碘所取代；
R2表示一个C1-C6-烷基、C2-C6-链烯基和/或C2-C6-链炔基，其必要时可以由一或多个卤素原子如氟、氯、溴或碘所取代；
R3表示一个C1-C6-烷基、C2-C6-链烯基和/或C2-C6-链炔基，其必要时可以由一或多个卤素原子如氟、氯、溴或碘所取代；
AR表示一个C6-C10-芳基或者一个含有氮、硫或氧作为杂原子的杂芳基；
n表示整数1、2或3；
A表示一个药理学可接受酸的阴离子。
优选下列通式Ⅰ化合物，其中，
R1表示一个单或双环的C5-C7-环烷基，该环烷基必要时可以由一或多个C1-C3-烷基、C2-C6-链烯基和/或C2-C6-链炔基和/或由一或多个卤素原子如氟、氯、溴或碘所取代；
R2表示一个C1-C3-烷基、C2-C4-链烯基和/或C2-C4-链炔基，其必要时可以由一或多个卤素原子如氟、氯、溴或碘所取代；
R3表示一个C1-C3-烷基、C2-C4-链烯基和/或C2-C4-链炔基，其必要时可以由一或多个卤素原子如氟、氯、溴或碘所取代；
AR表示一个C6-C10-芳基或者一个含有硫作为杂原子的杂芳基；
n表示整数1或2；
A表示一个药理学可接受的无机酸或羧酸的阴离子。
特别优选的是下列通式Ⅰ化合物，其中，
R1表示环戊基、环己基或降冰片基；
R2表示甲基；
R3表示甲基；
AR表示苯基；
n表示整数1或2；
A表示氟化物、氯化物、溴化物或碘化物；
其中OH、AR和R1在向羧基看的方向位于时针方向。
本发明还涉及本发明化合物的制备方法及其作为药品的应用。
除非另有定义，C1-C6-烷基表示一个具有1至6个碳原子的分支或不分支的烷基，其必要时可以由一或多个卤素原子所取代。在本发明中，可以列举以下取代基作为C1-C6-烷基：
甲基、乙基、丙基、1-甲基乙基(异丙基)、丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1,1-二甲基乙基、n-戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、1,1-二甲基戊丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1,1,2-三甲基丙基、1,2,2-三甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基和1-乙基-2-甲基丙基。
除非另有定义，含有1至3个碳原子的烷基取代基优选以下低级烷基：
甲基、乙基、正丙基或异丙基。
除非另有定义，C2-C6-链烯基表示一个具有2至6个碳原子的分支或不分支的烷基，其含有一个或在必要时可以含有两个双键，必要时可以由一或多个卤素原子所取代。在本发明中，可以列举以下取代基作为C2-C6-链烯基：
乙烯基、2-丙烯基(烯丙基)、2-丁烯基、3-丁烯基、1-甲基-2-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、1-甲基-2-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-甲基-3-丁烯基、2-甲基-3-丁烯基、3-甲基-3-丁烯基、1,1-二甲基-2-丙烯基、1,2-二甲基-2-丙烯基、1-乙基-2-丙烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、1-甲基-2-戊烯基、2-甲基-2-戊烯基、3-甲基-2-戊烯基、4-甲基-2-戊烯基、1-甲基-3-戊烯基、2-甲基-3-戊烯基、3-甲基-3-戊烯基、4-甲基-3-戊烯基、1-甲基-4-戊烯基、3-甲基-4-戊烯基、4-甲基-4-戊烯基、1,1-二甲基-2-丁烯基、1,1-二甲基-2-丁烯基、1,1-二甲基-3-丁烯基、1,2-二甲基-2-丁烯基、1,2-二甲基-3-丁烯基、1,3-二甲基-2-丁烯基、1,3-二甲基-3-丁烯基、2,2-二甲基-3-丁烯基、2,3-二甲基-2-丁烯基、2,3-二甲基-3-丁烯基、1-乙基-2-丁烯基、1-乙基-3-丁烯基、2-乙基-1-丁烯基、2-乙基-2-丁烯基、2-乙基-3-丁烯基、1,1,2-三甲基-2-丙烯基、1-乙基-1-甲基-2-丙烯基和1-乙基-2-甲基-2-丙烯基，其中优选烯丙基。
除非另有定义，C2-C6-链炔基表示一个具有2至6个碳原子的分支或不分支的烷基，其含有一个或在必要时含有两个叁键或者含有一个叁键和一个双键，必要时可以由一或多个卤素原子所取代。在本发明中，可以列举以下取代基作为C2-C6-链炔基基：
2-丙炔基(炔丙基)、2-丁炔基、3-丁炔基、1-甲基-2-丙炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、1-甲基-2-丁炔基、1-甲基-3-丁炔基、2-甲基-3-丁炔基、1,1-二甲基-2-丙炔基、1-乙基-2-丙炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、5-己炔基、1-甲基-2-戊炔基、4-甲基-2-戊炔基、1-甲基-3-戊炔基、2-甲基-3-戊炔基、1-甲基-4-戊炔基、3-甲基-4-戊炔基、1,1-二甲基-2-丁炔基、1,1-二甲基-3-丁炔基、1,2-二甲基-3-丁炔基、2,2-二甲基-3-丁炔基、1-乙基-2-丁炔基、1-乙基-3-丁炔基、2-乙基-3-丁炔基或1-乙基-1-甲基-2-丙炔基，其中优选炔丙基。
环烷基通常为一个具有3至9个碳原子的饱和或不饱和环烃基，其必要时可由一或多个卤素原子-优选氟-所取代，其中卤素原子可相同或不同。优选具有5或6个碳原子的环烃基。例如环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环庚基、环庚烯基、环庚二烯基、环辛基、环辛烯基、环辛二烯基和环壬炔基。
芳基通常为具有6至10个碳原子的芳香基，或者其组合，其中芳香物可由一或多个1至3个碳原子的低级烷基、三氟甲基、氰基、烷氧基、硝基、氨基和/或一或多个相同或不同的卤素原子所取代；优选的芳基是必要时取代的苯基，其中取代基优选卤素-如氟、氯或溴-氰基以及羟基。
上述定义中的杂芳基通常为可以含有氧、硫和/或氮作为杂原子的5或6元环，一个其它的芳香环可以缩合在该环上。优选的5或6元环含有一个氧原子、一个硫原子和/或最多两个氮原子，且必要时是苯并稠合的。
作为特别的杂环体系例如可以列举吖啶基、吖啶酮基、烷基吡啶基、蒽醌基、抗坏血酸基、氮杂甘菊环基、氮杂苯并蒽基、氮杂苯并蒽烯基、氮杂屈基、氮杂吖嗪基、氮杂吲哚基、氮杂并四苯基、氮杂萘基、氮杂异戊二烯基、氮杂三亚苯基、吖庚因基、连氮吲哚基、连氮吡咯基、苯并吖啶基、苯并吖庚因基(Benzazapinyl)、苯并呋喃基、1,5-苯并二氮杂萘基、苯并吡喃酮基、苯并吡喃基、苯并吡喃酮基、苯并喹啉基、苯并喹嗪基、苯并硫杂环庚三烯基、苯并苯硫基、苄基异喹啉基、联吡啶基、丁内酯基、己内酰胺基、咔唑基、咔啉基、儿茶素基、色烯并吡喃酮基、色酮并吡喃基、香豆素基、香豆酮基、十氢喹啉基、十氢喹喏酮基、二氮杂蒽基、二氮杂菲基、二苯吖庚因基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、二亚铬酰基、二氢呋喃基、二氢异香豆素基、二氢异喹啉基、二氢吡喃基、二氢吡啶基、二氢吡啶酮基、二氢吡喃酮基、二氢噻喃基、Diprylenyl、Dioxanthylenyl、庚内酰胺基、黄烷基、黄酮基、荧烷基、荧光素基、呋喃二酮基、呋喃并苯并二氢吡喃基、呋喃酮基、呋喃并喹啉基、呋喃基、呋喃并吡喃基、呋喃并吡喃酮基、杂甘菊环基、六氢吡嗪并异喹啉基、氢呋喃基、氢呋喃酮基、氢吲哚基、氢吡喃基、氢吡啶基、氢吡咯基、氢喹啉基、1,2-氢苯并硫吡喃基、氢噻吩基、中氮茚烷基(Indolizidinyl)、中氮茚基、吲哚酮基、靛红基、靛红原基、异苯并呋喃二酮基、异苯并呋喃基、异苯并二氢吡喃基、异黄酮基、异二氢吲哚基、异吲哚并苯并吖庚因基、异吲哚基、异喹啉基、喹异宁环定基、内酰胺基、内酯基、马来酰亚胺基、一氮杂苯并萘次甲基、萘基、萘咪唑吡啶二酮基、萘中氮茚二酮基、萘二氢吡喃基、萘呋喃基、1,5-二氮杂萘基、Oxepinyl、羟吲哚基、Oxolenyl、全氢化吡咯吡啶基、全氢化吲哚基、菲醌基、2-苯并呋喃酮异喹啉基、邻苯二甲酰亚胺基、邻羧基苯乙酮基、哌啶基、哌啶酮基、脯氨酸基、吡嗪基、吡喃并吖嗪基、吡喃并吡咯基、吡喃并吡喃二酮基、吡喃并吡啶基、吡喃并喹啉基、吡喃并吡嗪基、吡喃基吡唑并吡啶基、吡啶硫酮基、吡啶酮萘基、吡啶并哌啶基、哌啶基、哌啶并可啉基、哌啶并吲哚基、哌啶并哌啶基、哌啶并嘧啶基、哌啶并吡咯基、哌啶并喹啉基、吡喃酮基、中氮茚基、吡咯烷基、Pyrrolizidinyl、Pyrrolizinyl、吡咯并dioazinyl、Pyrrolonyl、吡咯并嘧啶基、吡咯并喹喏酮基、吡咯基、二氢喹吖啶二酮基、喹啉基、喹嗪烷基、喹嗪基、喹喏酮基、喹宁环定基、若丹明基、螺环苯并二氢呋喃基、琥珀酰亚胺基、环砜烷基、环砜烯基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢吡喃基、四氢吡啶基、四氢噻喃基、四氢苯硫基、四氢噻喃酮基、四氢噻喃基、四酮基、硫苯基、硫杂苯并二氢吡喃基、硫杂萘烷基、硫杂萘基、硫杂吡喃基、硫杂吡喃酮基、噻唑吡啶基、噻吩吡啶基、噻吩吡咯基、噻吩苯硫基、硫杂环庚三烯基、二氢苯并噻喃基、硫杂香豆素基、硫杂吡喃基、三氮蒽基、三嗪吲哚基、三唑吡啶基、托烷基、氧杂蒽基、氧杂蒽酮基、占吨氢醇基、腺嘌呤基、四氧嘧啶基、咯嗪基、邻苯内酰胺基、氮杂苯并蒽基、氮杂苯并环烃基、氮杂并四苯基、氮杂吩噁嗪基、氮杂嘌呤基、吖嗪基、吡咯并吖嗪基、吡咯基、巴比士酸、苯吖嗪基、苯并咪唑硫酮基、苯并咪唑酮基、苯并异噻唑基、苯并异噁唑基、苯并肉啉基、苯并二氮芳辛基、苯并二氧戊环基、苯并间二氧杂环戊烯基、苯并哌嗪基、苯并thiazepinyl、苯并噻嗪基、苯并噻唑基、苯并噁嗪基、苯并噁唑啉酮基、苯并噁唑基、肉啉基、Depsidinyl、二氮菲基、二氮杂草基、二嗪基、二苯并oxazepinyl、二氢苯并咪唑基、二氢苯并噻嗪基、二氢噁唑基、二氢哒嗪基、二氢嘧啶基、二氢噻嗪基、二噁烷基、二噁烯基(Dioxenyl)、二噁炔基(Dioxepinyl)、二噁烯酮基、二氧戊环基、二氧杂环戊二烯酮基、二氧哌嗪基、二嘧啶并吡嗪基、二硫戊环基、二硫杂环戊二烯基、二硫酚基、黄素基、呋喃嘧啶基、胍基乙酸内酰胺基、鸟嘌呤基、六氢吡嗪并异喹啉基、六氢哒嗪基、乙内酰脲基、氢化咪唑基、氢化吡嗪基、氢化嘧啶基、咪唑啉基、咪唑基、咪唑并喹唑啉基、咪唑并噻唑基、咪唑苯并吡唑基、吲羟氮烯基、肌苷基、异咯嗪基、异噻唑基、异噁唑烷基、异噁唑烷酮基、异噁唑啉基、异噁唑酮基、异恶唑基、2,4-二氧四氢蝶啶基、甲基胸腺嘧啶基、甲基尿嘧啶基、吗啉基、萘咪唑基、乳清基、氧硫杂环乙烷基、氧杂硫烷基(Oxathiolanyl)、噁嗪酮基、噁唑烷酮基、噁唑烷基、噁唑啉酮基、噁唑啉基、噁唑酮基、噁唑并嘧啶基、噁唑基、全氢肉啉基、全氢吡咯并吖嗪基、全氢吡咯并噻嗪基、全氢噻嗪酮基、萘嵌间二氮杂苯基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁锡基、吩噁嗪基、吩噁酮基、2,3-二氮杂萘基、哌嗪二酮基、哌嗪并二酮基、多喹喔啉基、蝶啶基、蝶呤基、嘌呤基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑烷酮基、吡唑啉酮基、吡唑啉基、吡唑苯并二氮杂草基、吡唑酮基、吡唑并嘧啶基、吡唑并三嗪基、吡唑基、哒嗪基、哒酮基、吡啶并吡嗪基、吡啶并嘧啶基、嘧啶硫酮基、嘧啶基、嘧啶二酮基、嘧啶并吖庚因基、嘧啶并蝶啶基、吡咯苯并二氮杂草基、吡咯并二嗪基、吡咯并嘧啶基、喹唑烷基、喹唑啉酮基、喹唑啉基、喹喔啉基、磺内酰胺基、Sultinyl、磺内酯基、四氢噁唑基、四氢吡嗪基、四氢哒嗪基、四氢喹喔啉基、四氢噻唑基、硫吖庚因基(Thiazepinyl)、噻嗪基、噻唑烷酮基、噻唑烷基、噻唑啉酮基、噻唑啉基、噻唑苯并咪唑基、噻唑基、噻吩并嘧啶基、噻唑二酮基、胸腺嘧啶基、噻唑并嘧啶基、尿嘧啶基、黄嘌呤基、木糖醇基、氮杂苯并环烷基、苯并呋噁烷基、苯并噻二嗪基、苯并三吖庚因酮基、苯并三唑基、苯并噁二嗪基、二噁二嗪基、二噻二唑基、二噻唑基、呋咱基、呋噁烷基、氢噻唑基、氢三嗪基、噁二嗪基、噁二唑基、噁噻嗪酮基、噁三唑基、五嗪基、五唑基、Petrazinyl、多噁二唑基、Sydonyl、四噁烷基、四吖庚因基、四嗪基、四唑基、噻二嗪基、噻二唑啉基、噻二唑基、噻二噁嗪基、噻三嗪基、噻三唑基、三吖庚因基、三嗪并吲哚基、三嗪基、噻唑啉二酮基、噻唑啉基、三唑基、三噁烷基、三苯并二噁嗪基、三苯并二噻嗪基、三噻二氮杂草基、三噻烷基或三噁烷基。
药理学合适的盐指药理学可接受酸的盐。
本发明的另一个主题是一种制备这些化合物的方法，其中将一种优选的对映异构纯形式的叔氨基醇组分和对映异构纯或优选外消旋的酸转化成酯，接着在使用适合的烷基化剂优选烷基卤化物的条件下进行季胺化。在一种优选的实施方案中，将外消旋酸转化成酯以后，通过结晶分离形成的非对映异构体。本发明的再一个主题是通式Ⅰ对映异构纯的酯在药品中的应用。
本发明通式Ⅰ对映异构纯的化合物可以按照现有技术公知的方法制备。制备方法的基本步骤特别在于，使通式Ⅱ的对映异构纯的α-羟基羧酸(R-或S-对映体)或其酯，优选C1-C3烷基酯，或一种活性的酸衍生物与通式Ⅲ的一种对映异构纯的醇(R-或S-对映体)反应，
Figure A9719962100111
式中R1和AR具有前面提到的定义，
Figure A9719962100112
式中R2和n具有前面提到的定义，并使得到的通式Ⅳ的对映异构纯的酯与通式Ⅴ的一种烷基化剂反应，
R3-X(Ⅴ)
式中X表示一个可由叔氨基取代的离去基团，再分离形成的盐或者进行成盐。
在优选的方法中，通式Ⅱ的外消旋形式的酸与通式Ⅲ的对映异构纯的醇组分反应，对得到的非对映异构体混合物用现有技术公知的方法-尤其是通过结晶-优选使用一种对映异构纯的助剂酸-进行分离。
含有季氮的芳基环烷基羟基酸与环醇的酯有时被描述为解痉药。它们由通式Ⅰ表示：它们由一种羟基羧酸和一种醇组分组成，在所述羟基酸中，AR表示芳香环，R1表示环脂族环，而在所述醇组分中，羟基位于二甲基吡咯烷鎓环(n=1)或二甲基吡啶鎓环(n=2)上，其中R2=R3表示低级烷基，式中A表示卤化物。当两个取代基R2和R3相同时，通式Ⅰ的化合物具有两个手性中心。一个中心在用2’表示的酸的部分，第二个手性中心位于环系上用3表示的位置。由于这种结构的化合物具有两个手性中心，因而原则上有四种立体异构体(3R,2’R；3S,2’R；3R,2’S和3S,2’S)。迄今为止，既未分离出又未合成通式Ⅰ的纯的并构体，也没有进行本发明所基于的药理学试验。最重要的在治疗学中使用的通式Ⅰ化合物的代表是溴化葡糖吡酮鎓(AR=苯基，R1=环戊基，R2=R3=甲基，n=1,A=Br)。国际自由名溴化葡糖吡酮鎓(Glycopyrroniumbromid)表示含有所有四种立体异构体的外消旋非对映异构体混合物。
迄今为止公知的出版物和专利均涉及作为立体异构体混合物存在的活性物质溴化葡糖吡酮鎓(CAS 596-51-0)，它们具有季氨基酯(CRN131118-11-1)的赤型(RN59677-73-5)或苏型(RN 59677-70-2)构型的外消旋体，仅仅可以视为合成通式Ⅰ化合物的前体；或者涉及类似于通式Ⅰ(n=1)环己基衍生物(R1=环己基)的立体异构体混合物(RN101564-29-8)。化学文摘80:53209h和80:53214f引用的出版物公开了作为立体异构体混合物存在的溴化葡糖吡酮鎓和溴化六吡酮鎓的晶体结构分析结果。化学文摘80:66587e、80:66588f和89:191258引用的出版物公开了用溴化葡糖吡酮鎓立体异构体混合物或者这些物质与新斯的明和3-二甲氨基甲酰氧基-1-甲基吡啶的组合制品所作的药理学试验结果。化学文摘84:43164h和85:32832u引用的出版物公开了用5-硝基间苯二甲酸结晶来进行立体异构体混合物的部分分离和前面已经提到的赤型或苏型构型的外消旋体的NMR(核磁共振)试验。这些作者由立体异构体混合物出发(CRN 131118-11-1)，仅仅将非对映异构体分离成为两种外消旋体，但不能制备对映异构纯的化合物。化学文摘96:29498m、105:48928x、113:158782t、89:191258k以及欧洲专利128886 A2公开了化合物溴化葡糖吡酮鎓立体异构体混合物色谱分析的研究结果和所使用的固定相的制备。没有一份文献涉及通式Ⅰ单一立体异构体的对映体拆分或分离。在所有情况下，HPL(高压-液相)色谱分离仅仅能够分离到非对映体水平。本发明权利要求所保护的通式Ⅰ化合物的制备方法在现有技术中是未知的。
通式Ⅰ药物的药理活性基于其与覃毒碱乙酰胆碱受体(覃毒碱受体)的相互作用。因此，它们可以作为m-胆碱受体拮抗药或者副交感神经药，或者由于对平滑肌肉的松弛作用而作为亲神经的解痉药。副交感神经药的多重作用包括：加快心跳，降低泪、唾液和汗液的分泌以及消化道腺的分泌，松弛支气管、胃肠道、胆肠、子宫和膀胱的平滑肌肉，扩张瞳孔和调节紊乱。通式Ⅰ的化合物也属于四元解痉药，这种药不能克服脑血栓(Blut-Hirn-Schrank)，因此基本上是无作用的。副交感神经药正面和反面的作用随使用方式而变。如果将这些物质用作解痉药，则例如可以将降低唾液分泌和瞳孔扩张视为副作用。
基于近年来的研究，知道覃毒碱受体没有统一的结构，其药理学作用基于至少四种不同的覃毒碱受体亚型的相互作用。它们在不同的器官具有不同的分布，而且在某些神经信号传输系统具有不同功能的覃毒碱受体亚型。不同的作用和副作用也可归因于与不同受体亚型的相互作用，因此，亚型的高度特性就成为开发现代解痉药的目标。溴化葡糖吡酮鎓是一种长期开发出的活性物质，不能满足这类药品“现代”治疗学的要求。然而，溴化葡糖吡酮鎓不仅仅是一种外消旋体，此外还是一种非对映体混合物，其中按照制备配方的不同，产物中各单一异构体的比例都可能变化。因此，有些活性物质异构体混合物可能形成偶然的亚型特征，因此很难有目的地使用，并会出现不希望的副作用。
当药品的外消旋体拆分成为对映体时，常常出现仅有一种对映体有药物活性的情况。由实施例9，尤其是由以对数形式表示的图1可知，本发明化合物所有的异构体都可能具有受体亲和力。但单个对映异构体的亲和力明显不同，另外，其亚型特性M1-M4也有明显的偏离，其中亲和力的区别最大可以达到系数1000。恰恰在对M2受体亚型具有较低亲和力时对M3受体亚型具有高亲和力，这使得优选要求保护的高亲和力的对映体(实施例9:1b和1c)特别适合用作治疗肠胃道和泌尿生殖道的平滑肌肉痉挛以及治疗障碍性呼吸道疾病的活性物质。通过特别有利的亚型和高亲和力造成的特别低的剂量，使其可以在明显降低副作用的情况下达到有效的治疗效果。
治疗使用通式Ⅰ对映体时另一个特别重要的因素是动力学亚型选择性。如实施例10或图2所示，通式Ⅰ化合物单个对映体1a-1d(AR=苯基，R1=环戊基，R2=R3=甲基，n=1,A=Ⅰ)的离解半值时间对M3受体亚型为1分钟至120分钟，而对亚型M1、M2和M4的离解半值时间在几分钟范围内。离解半值时间长的化合物由于附着性强，在具有长期治疗效果的情况下剂量特别低。通过选择具有特定离解半值时间的对映体可以有目的的影响药理学作用的期限，这也是本专利申请的化合物相对于现有技术另一个重要的进步。所述的性质是无法预料的，在文献中也没有任何提示。
总而言之，与现有技术相比，通式Ⅰ对映体纯的酯具有特别出色的药理学动态选择性。优选要求保护的构型对毒覃碱M3的亲和力明显高于M2受体，另外，还对M3受体具有动态选择性，也就是说，它仅仅缓慢地由这种受体扩散。基于这些性质，它们特别适合用于治疗肠胃道和泌尿生殖道的平滑肌肉痉挛以及治疗障碍性呼吸道疾病，例如支气管哮喘和慢性支气管炎。与迄今为止使用的非选择性副交感神经药相比，由于具有确定的亚型选择性，其药理学性质具有明显的区别。与公知的立体异构体混合物或外消旋体相比，这些化合物可以特别低的剂量使用(避免对映体压载！)。由于这种原因，其副作用肯定会明显降低。
因此，用通式Ⅰ对映异构纯的酯(3R,2’R；3S,2’R；3R,2’S和3S,2’S对映体)治疗肠胃道和泌尿生殖道的平滑肌肉痉挛以及治疗障碍性呼吸道疾病(支气管哮喘、慢性支气管炎)是本发明的一个优选的主题。
特别优选使用具有高M3亚型选择性(pKi大于10)和对M3受体具有大离解半值时间的通式Ⅰ的对映体制备治疗障碍性呼吸道疾病，优选支气管哮喘和慢性支气管炎的药品。
下面借助于实施例详细说明本发明。本领域技术人员由本发明可以预计到其它不同的实施方案。这里明确指出，实施例及其说明仅仅用来解释本发明，而不是限制本发明。
实施例：
实施例1：
制备(3S,2’S)3-[(环戊基羟基苯基乙酰基)氧基-1,1-二甲基-吡咯烷鎓-碘化物1a(通式Ⅰ,Ar=苯基，R1=环戊基，R2=R3=甲基，n=1,A=Ⅰ)
在一个无水反应装置中预先放入溶解在500ml无水正庚烷中的20mmol(3S)-1-甲基-3-吡咯烷醇和24mmol 2-环戊基-2-羟基-苯基乙酸甲酯。接着为了脱去痕量的湿气而蒸馏出200ml庚烷，并通过水分离器排出。冷却后加入2mmol NaH或NaOMe(10mol％)，重新加热到沸腾。选择温度，使得正庚烷缓慢地蒸馏出。剩余量持续地由滴液漏斗置换5-6小时，直到羟基酯完全反应。含水处理反应混合物并用酯萃取后，用Na2SO4/K2CO3 2∶1干燥粗产物。吸滤出干燥剂后在冰浴中预冷却，并在冰冷却条件下与乙醚HCl/2-丁酮混合，直到饱和。这时首先沉淀出油状产物。通过添加2-丁酮或者通过蒸馏出酯，得到一种清澈的溶液，由其在冰冷却条件下结晶出非对映体混合物(3S,2’R/S)3-[(环戊基羟基苯基乙酰基)氧基]--1-甲基-吡咯烷的盐酸盐(通式Ⅳ,Ar=苯基，R1=环戊基，R2=甲基，n=1)。产率：15.7mmol，熔点：176℃。
制备酒石酸氢盐：通过分级结晶拆分非对映体：
为了制备酒石酸氢盐，使15mmol上述的盐酸盐与NaHCO3/K2CO3缓冲液pH10一起通过一个分液漏斗，用各150ml乙醚萃取三次含水相。合并的乙醚相与100ml乙酸乙酯混合，并经Na2SO4/K2CO3 2∶1干燥。吸滤出干燥剂后在旋转蒸发器上缩减到约100ml的体积。溶液加热到约60℃，与一种1.2当量(18mmol)对映异构纯的酒石酸在乙酸乙酯中形成的溶液混合。酒石酸氢盐在冰箱中结晶过夜。通过多次重结晶后，非对映体拆分到99％纯。产率：8.3mmol。
通式Ⅳ的(3S,2’S)3-[(环戊基羟基苯基乙酰基)氧基]-1-甲基-吡咯烷，D-(-)-酒石酸氢盐(Ar=苯基，R1=环戊基，R2=甲基，n=1)：熔点：178-179℃。
1H-NMR-光谱(300MHz CD4O):δ(ppm)1,3-1.7(M,8H，环戊基-CH2),2.05-2.1(M,1H,C4),2.39-2.46(M,1H,C4),2.77(S,3H,N-甲基)，2.97-3.0(M,1H，环戊基Cl),3.18-3.25(dd,1H,C2,2J=12.8,Hz,3J=0-1Hz),3.31-3.5(M,2H,C5),3.6-3.7(dd,1H,3J=5.2Hz,2J=13Hz,C2),4.42(S,2H,酒石酸盐),5.34-5.39(M,1H,C3),7.2-7.8(M,5H)按H,H-COSY-NMR排列
季胺化：
通过用醚对碳酸氢盐缓冲液pH10萃取释放碱并经Na2SO4/K2CO32∶1干燥后，通过添加3当量(20mmol)甲基碘季胺化，并吸滤出形成的晶体产物3S，2’S)3-[(环戊基羟基苯基乙酰基)氧基]-1,1-二甲基-吡咯烷鎓-碘化物1a(通式Ⅰ,Ar=苯基，R1=环戊基，R2=R3=甲基，n=1,A=Ⅰ)。(非对映体的剩余量的确定可以通过HPLC法对β-环糊精-和“Whelck”-相或者通过估计上述酒石酸氢盐的NMR光谱进行)。
通式Ⅰ的(3S,2’S)3-[(环戊基羟基苯基乙酰基)氧基]-1,1-二甲基-吡咯烷鎓-碘化物1a(Ar=苯基，R1=环戊基，R2=R3=甲基，n=1,A=Ⅰ)的熔点：165℃。
1H-NMR-光谱(300MHz CD4O):δ(ppm)1.15-1.4(M,2H),1.5-1.7(M,6H)，环戊基-亚甲基)，2.2(M,1H,C4),2.63(M,1H,C4),2.9(S,3H,N-甲基)，2.93-2.99(M,1H，环戊基-次甲基)，3.1(S,3H,N-甲基)，3.43-3.47(dd,1H,C2,2J=14Hz,3J=OHz),3.5-3.7(M,2H,C5),3.75(dd,1H,C2,2J=13.7Hz,3J=6.05Hz),5.38(M,1H,C3),7.15-7.4(M,3H),7.5-7.65(M,2H)
13C-NMR 52MHz CD4Oδ(ppm)(24.4-25.4)(4t，环戊基-亚甲基)，28.5(t,C4),47.4(t，环戊基-次甲基)，51.3(q,N-甲基)，51.8(q,N-甲基)，63.6(t,C5),68.9(t,C2),72.O(d,C3),78.4(s，羟基酯C2)，124.5(d),126.1(d),126.7(d),140.5(s),172.4(s)
非对映体纯度的确定通过比较非对映体酒石酸氢盐的N-甲基质子在1N-NMR光谱(300MHz CD4O)中的积分或者通过对β-环糊精相进行HPLC分析来完成。(环键β-CD-OH,50*0.4cm，缓冲液：85％H2O,15％CH3CN,0.2％CH3COOH V/V,0.35ml/分钟，isokratisch,UV检测：236nm)
实施例2：
制备(3S,2’R)3-[(环戊基羟基苯基乙酰基)氧基]-1,1-二甲基-吡咯烷鎓-碘化物1b(通式Ⅰ,Ar=苯基，R1=环戊基，R2=R3=甲基，n=1,A=Ⅰ)
由实施例1所述非对映体拆分的母液通过添加醚结晶出(3S,2’R)构型化合物的D-(-)-酒石酸氢盐。多次重结晶后，拆分到＞98％纯。
(3S,2’R)3-[(环戊基羟基苯基乙酰基)氧基]-1-甲基-吡咯烷，D-(-)-酒石酸氢盐(通式Ⅳ,Ar=苯基，R1=环戊基，R2=甲基，n=1)：熔点：158-160℃。
1H-NMR-光谱(300MHz CD4O):δ(ppm)1.3-1.7(M,8H，环戊基-CH2),2.0-2.1(M,1H,C4),2.39-2.46(M,1H,C4),2.81(S,3H,N-甲基)，2.93-3.05(M,1H，环戊基C1),3.24-3.4(M,3H,C2,C5),3.63-3.7(dd,1H,3J=5.2Hz,2J=13Hz,C2),4.42(S,2H，酒石酸盐)，5.38(M,1H,C3),7.2-7.7(M,5H)按H,H-COSY-NMR排列
季胺化同样通过上述方式完成，提供了作为晶体沉淀的产物(3S,2’R)3-[(环戊基羟基苯基乙酰基)氧基]-1,1-二甲基-吡咯烷鎓-碘化物1b(通式Ⅰ,Ar=苯基，R1=环戊基，R2=R3=甲基，n=1,A=Ⅰ)，熔点108-109℃。
1H-NMR-光谱(300MHz CD4O):δ(ppm)1.15-1.4(M,2H),1.5-1.7(M,6H)，环戊基-亚甲基)，2.2(M,1H,C4),2.65-2.85(M,1H,C4),3.01(M,1H,环戊基-次甲基)，3.06(S,3H,N-甲基)，3.1(S,3H,N-甲基)，3.55-3.8(M,3H,C2,C5),4.07(dd,1H,2J=13.8Hz,3J=6.2Hz),5.48(M,1H,C3),7.26-7.4(M,3H),7.5-7.65(M,2H).
13C-NMR(50MHz CD4O)/DEPT和CH-关联)：δ(ppm)(27.0(t),27.4(t),27.41(t),28.06(t)，环戊基-亚甲基)，31.26(t,C4),46.6(t,环戊基-次甲基)，53.8(q,N-甲基)，54.3(q,N-甲基)，66.2(t,C5),71.5(t,C2),74.5(d,C3),81.2(s，羟基酯C2),127(d),128.8(d),129.35(d),143.2(s),175.0(s)
非对映体纯度的确定如实施例1所述完成。
实施例3：
制备(3R,2’R)-3-[(环戊基羟基苯基乙酰基)氧基]-1,1-二甲基-吡咯烷鎓-碘化物1c(通式Ⅰ,Ar=苯基，R1=环戊基，R2=R3=甲基，n=1,A=Ⅰ)
如实施例1所述，以(3R)-1-甲基-3-吡咯烷醇为原料，使用L(+)酒石酸进行非对映体拆分，从而完成制备。用实施例1所述的方法得到(3R,2’R)-3-[(环戊基羟基苯基乙酰基)氧基]-1,1-二甲基-吡咯烷鎓-碘化物1c(通式Ⅰ,Ar=苯基，R1=环戊基，R2=R3=甲基，n=1,A=Ⅰ)。[1H]和[13C]-NMR分析数据与实施例1所述的(3S,2’S)构型的化合物一致。熔点为165-166℃。
非对映体纯度的确定如实施例1所述完成。
实施例4：
制备(3R,2’S)3-[(环戊基羟基苯基乙酰基)氧基]-1,1-二甲基-吡咯烷鎓-碘化物1d(通式Ⅰ,Ar=苯基，R1=环戊基，R2=R3=甲基，n=1,A=Ⅰ)
由实施例1所述3R构型化合物的非对映体拆分母液通过添加醚结晶出(3R,2’S)构型化合物的L-(+)-酒石酸氢盐。多次重结晶后，拆分到非对映体纯度＞98％。
季胺化与实施例1相同，提供了晶体产物(3R,2’S)-3-[(环戊基羟基苯基乙酰基)氧基]-1,1-二甲基-吡咯烷鎓-碘化物1d(通式Ⅰ,Ar=苯基，R1=环戊基，R2=R3=甲基，n=1,A=Ⅰ)。[1H]和[13C]-NMR分析数据与实施例1所述的(3S,2’S)构型的化合物一致。熔点为107-108℃。
非对映体纯度的确定如实施例1所述完成。
实施例1-4的对映体1a-1d的化学式
实施例5：
制备(3S,2’S)-3-[(环己基羟基苯基乙酰基)氧基]-1,1-二甲基-吡咯烷鎓-溴化物2a(通式Ⅰ,Ar=苯基，R1=环己基，R2=R3=甲基，n=1,A=Br)
实施例5所述化合物的制备以(3S)-1-甲基-3-吡咯烷醇、2-环己基-2-羟基-苯基乙酸甲酯和NaOMe为原料，按照实施例1所述的方法完成。3S-构型的L(+)-酒石酸氢盐的酯化和非对映体拆分以相似的方式完成。
(3S,2’S)-3-[(环己基羟基苯基乙酰基)氧基]-1-甲基-吡咯烷，L(+)-酒石酸氢盐：通式Ⅳ(Ar=苯基，R1=环己基，R2=甲基，n=1):1H-NMR(300MHz CD4O):δ(ppm)1.12-1.2(M,4H，环己基-CH2),1.2-1.64(M,3H，环己基-CH2),1.64-1.67(M,2H，环己基-CH2),1.75-1.85(M,1H，环己基-CH2),2.03-2.1(M,1H,C4),2.25-2.4(M,1H，环己基-次甲基)，2.40-2.55(M,1H,C4),2.78(S,3H,N-甲基)，3.22(dd,1H,C2,2J=13.3Hz,3J=0-1Hz),3.27-3.51(M,2H,C5),3.65(dd,1H,3J=5.42Hz,2J=13.2Hz,C2),4.42(S,2H，酒石酸盐)，5.37(M,1H,C3),7.2-7.61(M,5H)。按照H,H-COSY-NMR光谱排列。13C-NMR(50MHz CD4O)/DEPT):δ(ppm)(26.71(t),27.35(t),27.47(t),28.71(t)，环己基-亚甲基)，31.8(t,C4),42.5(q,N-甲基)，46.92(q，环己基-次甲基)，55.35(t,C5),61.24(t,C2),74.2(d，酒石酸盐-次甲基)，75.2(d,C3),82.7(s，羟基酯C2’)，126.9(d),128.7(d),129.2(d),142.1(s),175.0(s，酒石酸盐-羧基)，177.2(s，羟基酯-羧基)。
季胺化与实施例1所述的稍有变化，使用了叔丁基-甲醚中的甲基溴。
(3S,2’S)-3-[(环己基羟基苯基乙酰基)氧基]-1,1-二甲基-吡咯烷鎓溴化物2a:1H-NMR(300MHz CD4O):δ(ppm)1.1-2.0(M,10H)，环己基-亚甲基)，2.1-2.3(M,1H，环己基-次甲基)，2.35-2.45(M,1H,C4),2.65-2.85(M,1H,C4),3.07(S,3H,N-甲基)，3.21(S,3H,N-甲基)，3.55-3.8(M,3H,C2,C5),3.85(dd,1H,C2,2J=13.8Hz,3J=6.1Hz),5.47(M,1H,C3),7.25-7.4(M,3H),7.55-7.65(M,2H)。
非对映体纯度的确定通过比较在1H-NMR光谱(300MHz CD4O)中2.78ppm和2.82ppm处非对映体酒石酸氢盐N-甲基-质子的积分完成。
实施例6：
制备(3S,2’R)3-[(环己基羟基苯基乙酰基)氧基]-1,1-二甲基-吡咯烷鎓-溴化物2b(通式Ⅰ,Ar=苯基，R1=环己基，R2=R3=甲基，n=1,A=Br)
由制备(3S,2’S)-3-[(环己基羟基苯基乙酰基)氧基]-1,1-二甲基-吡咯烷鎓溴化物(实施例5)的非对映体拆分母液释放出叔氨基酯后结晶出非对映体化合物(3S,2’R)-3-[(环己基羟基苯基乙酰基)氧基]-1-甲基-吡咯烷，D-(-)-酒石酸氢盐。
(3S,2’R)3-[(环己基羟基苯基乙酰基)氧基]-1-甲基-吡咯烷，D-(-)-酒石酸氢盐：1H-NMR-光谱(300MHz CD4O):δ(ppm)1.12-1.2(M,4H，环己基-CH2),1.2-1.64(M,3H，环己基-CH2),1.64-1.67(M,2H，环己基-CH2),1.75-1.85(M,1H，环己基-CH2),2.03-2.08(M,1H,C4),2.25-2.4(M,1H，环己基-次甲基)，2.40-2.55(M,1H,C4),2.82(S,3H,N-甲基)，3.27-3.34(M,2H,C5,C2),3.44(M,1H,C5),3.73(dd,1H,3J=5.45Hz,2J=13.3Hz,C2),4.42(S,2H，酒石酸盐)，5.37(M,1H,C3),7.2-7.61(M,5H)按H,H-COSY-NMR排列。13C-NMR(62.5 MHz CD4O):δ(ppm)(25.31(t),26(t),26.1(t),27.32(t)，环己基-亚甲基)，30.57(t,C4),41.1(q,N-甲基)，45.6(q,环己基-次甲基)，53.93(t,C5),59.7(t,C2),72.8(d，酒石酸盐-次甲基)，73.82(d,C3),81.3(s，羟基酯C2’),125.54(d),127.2(d),127.8(d),140.85(s),173.64(s，酒石酸盐-羧基)，175.8(s，羟基酯-羧基)。
用叔丁基-甲基醚中的甲基溴进行季胺化后，得到(3S,2’R)3-[(环己基羟基苯基乙酰基)氧基]-1,1-二甲基-吡咯烷鎓-溴化物。1H-NMR-光谱(300MHz CD4O):δ(ppm)(1.1-1.8(M,10H)，环己基-亚甲基)，2.2-2.4(M,2H,C4&环己基-次甲基)，2.65-2.85(M,1H,C4),3.03(S,3H,N-甲基)，3.21(S,3H,N-甲基)，3.55-3.8(M,3H,C2,C5),3.86(dd,1H,C2,2J=13.8Hz,3J=6.1Hz),5.48(M,1H,C3),7.25-7.4(M,3H),7.57-7.65(M,2H)。
非对映体纯度的确定如实施例5所述完成。
实施例7：
制备(3R,2’R)-3-[(环己基羟基苯基乙酰基)氧基]-1,1-二甲基-吡咯烷鎓-溴化物2c(通式Ⅰ,Ar=苯基，R1=环己基，R2=R3=甲基，n=1,A=Br)
按照实施例1所述的方法，以(3R)-1-甲基-3-吡咯烷醇、2-环己基-2-羟基-苯基乙酸甲酯和NaOMe为原料，制备实施例5所述的化合物。以类似的方式完成3R构型的L-(+)-酒石酸氢盐的酯化和非对映体拆分。类似于实施例5所述的方法用叔丁基-甲基醚中的甲基溴进行季胺化。[1H]和[13C]-NMR分析数据与实施例5所述的(3S,2’S)构型的化合物一致。非对映体纯度的确定如实施例5所述完成。
实施例8：
制备(3R,2’S)3-[(环己基羟基苯基乙酰基)氧基]-1,1-二甲基-吡咯烷鎓-溴化物2d(通式Ⅰ,Ar=苯基，R1=环己基，R2=R3=甲基，n=1,A=Br)
由制备(3R,2’R)-3-[(环己基羟基苯基乙酰基)氧基]-1,1-二甲基-吡咯烷鎓-溴化物(实施例7)的非对映体拆分的母液结晶出(3R,2’S)3-[(环己基羟基苯基乙酰基)氧基]-1-甲基-吡咯烷、L-(+)-酒石酸氢盐。用叔丁基-甲基醚中的甲基溴进行季胺化后得到(3R,2’S)-3-[(环己基羟基苯基乙酰基)氧基]-1,1-二甲基-吡咯烷鎓-溴化物。[1H]和[13C]-NMR分析数据与实施例6所述的(3S,2’R)构型的化合物一致。非对映体纯度的确定如实施例5所述完成。
Figure A9719962100211
实施例5-8的对映体2a-2d的化学式
实施例9：
通式Ⅰ化合物(AR=苯基，R1=环戊基，n=1,R2=R3=甲基，A=碘)的药理学数据
化合物绝对构型§1  pA2  pKi  pA2 a  pKi c      pEC50 a   pKi b   pKi b
RVD(M1)  M1  GPA(M2)   M2      GPI(M3)   M3   M4
(3S,2’S)Ⅰa  8.22  8.36  7.92  7.88      6.82   7.82  7.82
(3S,2’R)Ⅰb  10.40  10.48  9.39  9.74      9.39   10.50  10.30
(3R,2’R)Ⅰc  10.30  10.18  9.43  9.63      8.76   10.2  10.27
(3R,2’S)Ⅰd  9.53  9.36  8.69  9.00      8.57   9.63  9.40
表1．化合物Ⅰa-Ⅰd的药理学亲和力数据
a pA2和pEC50值来自对家兔输精管、豚鼠心房和豚鼠回肠的功能性试验。
b pKi-值来自对CHO-K1-细胞M1-、M3-、M4-人的受体[3H]-NMS结合研究。
c pKi-值来自对鼠心制品M2-受体的[3H]-NMS结合研究。
d pA2=7.61。
图1表示表1所示化合物Ⅰa-d[3H]-NMS结合研究的pKi-值。
实施例10：
通式Ⅰ化合物(AR=苯基，R1=环戊基，R2=R3=甲基，n=1,A=碘)对M3受体亚型的动力学数据
化合物ME-X1  k one  k offf t1/2[min]g
(3S,2’S)Ⅰa  0.052  0.8000 1
(3S,2’R)Ⅰb  0.410  0.0100 70
(3R,2’R)Ⅰc  0.160  0.0060 120
(3R,2’S)Ⅰd  0.028  0.0080 90
表2．在M3受体亚型上的缔和和离解常数、离解半值时间
e缔和常数nmol/min
f离解常数nmol/min
g离解半值时间 分
对CHO-K1-细胞M3受体亚型的NMS结合研究的动力学数据。
1羟基酸2位上绝对构型的排列通过CD光谱与相应的环己基扁桃酸的对比完成。2-环己基-2-羟基-苯基乙酸绝对构型的排列借助于T.D.Inch等人J.Chem.Soc.1693-1699页所述的旋转值得到。
图2表示表中化合物Ⅰa-Ⅰd在M3受体亚型上的离解半值时间。

Claims (18)

1．通式Ⅰ的(3R,2’R)、(3S,2’R)、(3R,2’S)和(3S,2’S)构型对映体的对映异构纯的酯，
式中
R1表示一个单、双或三环的C3-C9-环烷基，该环烷基必要时可以由一或多个C1-C6-烷基、C2-C6-链烯基和/或C2-C6-链炔基和/或由一或多个卤素原子如氟、氯、溴或碘所取代；
R2表示一个C1-C6-烷基、C2-C6-链烯基和/或C2-C6-链炔基，其必要时可以由一或多个卤素原子如氟、氯、溴或碘所取代；
R3表示一个C1-C6-烷基、C2-C6-链烯基和/或C2-C6-链炔基，其必要时可以由一或多个卤素原子如氟、氯、溴或碘所取代；
AR表示一个C6-C10-芳基或含氮、硫或氧杂原子的杂芳基；
n表示整数1、2或3；
A表示一个药理学可接受酸的阴离子。
2．根据权利要求1的通式Ⅰ化合物，其中，
R1表示一个单或双环的C5-C7-环烷基，该环烷基必要时可以由一或多个C1-C3-烷基、C2-C6-链烯基和/或C2-C6-链炔基和/或由一或多个卤素原子如氟、氯、溴或碘所取代；
R2表示一个C1-C3烷基、C2-C4-链烯基和/或C2-C4-链炔基，其必要时可以由一或多个卤素原子如氟、氯、溴或碘所取代；
R3表示一个C1-C3-烷基、C2-C4-链烯基和/或C2-C4-链炔基，其必要时可以由一或多个卤素原子如氟、氯、溴或碘所取代；
AR表示一个C6-C10-芳基或者一个含有硫作为杂原子的杂芳基；
n表示整数1或2；
A表示一个药理学可接受的无机酸或羧酸的阴离子。
3．根据权利要求1的通式Ⅰ化合物，其中，
R1表示环戊基、环己基或降冰片基；
R2表示甲基；
R3表示甲基；
AR表示苯基或噻吩基；
n表示整数1或2；
A表示氟化物、氯化物、溴化物或碘化物；
其中OH、AR和R1在向羧基看的方向位于时针方向。
4．(3S,2’S)3-[(环戊基羟基苯基乙酰基)氧基]-1,1-二甲基-吡咯烷鎓的制药学适合的盐。
5．(3S,2’R)3-[(环戊基羟基苯基乙酰基)氧基]-1,1-二甲基-吡咯烷鎓的制药学适合的盐。
6．(3R,2’R)3-[(环戊基羟基苯基乙酰基)氧基]-1,1-二甲基-吡咯烷鎓的制药学适合的盐。
7．(3R,2’S)3-[(环戊基羟基苯基乙酰基)氧基]-1,1-二甲基-吡咯烷鎓的制药学适合的盐。
8．(3S,2’S)3-[(环己基羟基苯基乙酰基)氧基]-1,1-二甲基-吡咯烷鎓的制药学适合的盐。
9．(3S,2’R)3-[(环己基羟基苯基乙酰基)氧基]-1,1-二甲基-吡咯烷鎓的制药学适合的盐。
10．(3R,2’R)3-[(环己基羟基苯基乙酰基)氧基]-1,1-二甲基-吡咯烷鎓的制药学适合的盐。
11．(3R,2’S)3-[(环己基羟基苯基乙酰基)氧基]-1,1-二甲基-吡咯烷鎓的制药学适合的盐。
12．通式Ⅰ化合物的制备方法，其特征是，使通式Ⅱ的对映异构纯的α-羟基羧酸(R-或S-对映体)或其酯，优选C1-C3烷基酯，或一种活性酸衍生物与通式Ⅲ的一种对映异构纯的氨基醇(R-或S-对映体)反应，
Figure A9719962100031
式中R1和AR具有权利要求1中提到的定义，
Figure A9719962100041
式中R2和n具有权利要求1中提到的定义，并使得到的通式Ⅳ的对映异构纯的酯与通式Ⅴ的一种烷基化剂反应，
Figure A9719962100042
R3-X(Ⅴ)
式中X表示一个可由叔氨基取代的离去基团，再分离形成的盐或者进行成盐。
13．根据权利要求12的方法，其中使外消旋形式的通式Ⅱ的酸与通式Ⅲ的对映异构纯的氨基醇组分反应，再按照现有技术公知的方法-尤其是通过结晶-优选使用一种对映异构纯的助剂酸-拆分形成的非对映体混合物。
14．权利要求1-11所述的通式Ⅰ的化合物作为药品的应用。
15．含有权利要求1-11所述化合物和药物助剂和/或载体的药品。
16．权利要求1-11所述的化合物用于制备药品的应用。
17．根据权利要求16的权利要求1-11所述通式Ⅰ的对映异构纯的酯用于制备治疗胃肠道和泌尿生殖道平滑肌肉痉挛和治疗障碍性呼吸道疾病，优选支气管哮喘和慢性支气管炎的药品的应用。
18．根据权利要求16的权利要求3、5、6、9或10之一所述的具有高的M3-亚型选择性和在M3-受体亚型上有长的离解半值时间的通式Ⅰ对映体用于制备治疗障碍性呼吸道疾病，优选治支气管哮喘和慢性支气管炎的药品的应用。
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