CN1237962A - 作为k激动剂的吡咯烷基和吡咯啉基乙胺化合物 - Google Patents

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Abstract

式(Ⅰ)化合物和其盐，其中A是卤素，羟基或类似物；虚线表示任选的双键，条件是，若虚线表示双键，则A不存在；Ar1任选地取代的苯基或类似物；Ar2是芳基或杂芳基，选自苯基，萘基，吡啶基及类似物，该芳基或杂芳基被任选地取代；R1是H，羟基，C1－4烷基或类似物；R2和R3独立地选自：任选取代的C1－C7烷基、C3－C6环烷基；C2－C6链烯基，C－C6炔基和类似物，或R2和R3连同其结合的氮形成任选地取代的吡咯烷，哌啶或吗啉环。这些化合物用作κ激动剂。

Description

作为κ激动剂的吡咯烷基和 吡咯啉基乙胺化合物
本发明涉及新的吡咯烷基和吡咯啉基乙胺化合物及其药用盐，以及含有它们的药用组合物。本发明的药物活性化合物可用作为选择性的κ-受体激动剂。
阿片样物质镇痛剂如吗啡是有治疗作用的，但由于其诸如药物依赖性和滥用的副作用，其使用被严格地限制。因此，需要具有高使用价值并降低引起药物依赖性的趋势的镇痛药。已进行了相当多的药理和生化研究发现了阿片样肽和阿片样物质受体，并且在包括人类的各样物种中的阿片样物质受体的亚型如μ,δ,κ的发现开创了发明新的镇痛药的征程。正如已认为阿片样物质镇痛剂，如吗啉是μ-受体激动剂一样，已研究了从基于μ-受体激动剂的作用中分离出基于κ-受体激动剂的作用。最近，已报道了源于上述观点的κ-选择性激动剂(κ-激动剂)，如EMD-61753 A.Barber等，英国药理学杂志(Br.J.Pharmacol.)，第113卷，第1317-1327页，1994年。其中一些实际上已进行了临床试验(Med.Res.Rev，第12卷，第525页，1992)。
欧洲专利EP 0254545 B1公开各种乙二胺化合物。欧洲专利EP 0483580A2公开各种吡咯烷基化合物作为镇痛剂。国际公开WO96/30339公开了各种吡咯烷基异羟肟酸化合物作为选择性的κ-受体激动剂。
本发明提供了下式化合物：及其盐，其中：
A是氢，卤素，羟基，C1-C6(优选C1-C4)烷基，卤代C1-C6(优选C1-C4)烷基，C1-C6(优选C1-C4)烷氧基，卤代C1-C6(优选C1-C4)烷氧基，氧代，OY其中Y是羟基保护基或不存在；
虚线表示任选的双键，条件是，若虚线表示双键，则A不存在；
Ar1是任选地被一个或多个(优选一到两个)取代基取代的苯基，这些取代基选自卤素，羟基，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，C1-C4烷氧基-C1-C4烷氧基，CF3，羧基-C1-C4烷氧基和C1-C4烷氧基-羰基-C1-C4烷氧基；
Ar2是选自苯基，萘基，吡啶基，噻吩基，呋喃基，吡咯基和嘧啶基的芳基或杂芳基，该芳基或杂芳基任选地被一个或多个(优选一到两个)选自卤素，羟基，氨基，硝基，羧基，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，C1-C4烷基氨基，二C1-C4烷基氨基，卤代C1-C4烷基，C1-C4烷基硫代和磺酰甲基的取代基所取代；
R1是氢，羟基，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基或OY，其中Y是羟基保护基；以及
R2和R3各自选自氢，羟基，任选地被一个或多个(优选地一到五个)羟基或卤素取代的C1-C7烷基，C3-C6环烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C1-C7(优选C1-C5)烷氧基，任选被卤素取代(优选被一个或两个卤素原子取代)的苯基，苯基C1-C7(优选C1-C5)烷基，卤素取代的苯基C1-C7烷基，和(CH2)nX-R4，其中n是1或2,X是O,NH或S而R4是C1-C3烷基，或者若Ar2是苯基，-Ar2-C(=O)-N(R2)-是邻苯二甲酰亚胺基而R3是C1-C7烷基，或者
R2和R3连同其结合的氮原子一起形成吡咯烷，哌啶或吗啉环，任选地被C1-C3烷基或卤素取代。
若Ar2是苯基，R2R3N-C(=O)-在苯环上优选地位于2-(A-吡咯烷基)-1-Ar1-乙基-N(R1)-的间位或对位。当“A”为氧代时，显然，氧原子应通过双键结合到吡啶烷基上。
本发明的式(Ⅰ)的吡咯烷基和吡咯啉基乙胺化合物表现出良好的κ-受体激动剂活性，并因此用作镇痛剂，麻醉剂，抗炎剂或神经保护剂，还可用于治疗哺乳动物，特别是人类受治者的关节炎，休克或官能性肠疾病如腹痛。具体地，这些化合物用于急性或慢性痛疼的镇痛剂。特别地，这些化合物用作哺乳动物中枢神经系统的镇痛剂。这些化合物还用作在所说对象中的由诸如烧伤(接触热，酸或其它试剂所致)，烫伤(接触热液体或蒸汽所致)，风湿症或其它类似原因所致的外周介导的发炎痛的镇痛剂。
相应地，本发明提供了药物组合物，其用作镇痛剂，麻醉剂，抗炎剂或神经保护剂，以及用于治疗上述疾病，包括治疗有效量的式(Ⅰ)化合物和药用惰性载体。
本发明还提供了治疗哺乳动物受治者的那些需要针对阿片样物质κ-受体的激动剂活性的疾病的方法，包括对所说受治者给予治疗有效量的式(Ⅰ)化合物。
在本说明书中，术语“羟基保护基”指在合成过程中保护羟基防止副反应的官能团，包括，但不限于苄基，苯甲酰基，甲氧甲基，四氢吡喃基和三烷基甲硅烷基。
术语“C1-C6烷基”在本文中指直链或支链的烷基，包括但不限于，甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，仲丁基，叔丁基等。
术语“C1-C6烷氧基”在本文中指直链或支链的-OR(R是C1-C6烷基)，包括但不限于，甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，正丁氧基，异丁氧基，叔丁氧基等。
术语“卤素”指F,Cl,Br或I，优选F或Cl。
术语“卤素C1-C6烷基”指直链或支链的，卤素取代的1-6个碳原子的烷基，包括但不限制于被1-13(优选1-5)个卤素原子取代的甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，仲丁基和叔丁基。
术语“卤素C1-C6烷氧基”指被1-13(优选1-3)个卤原子取代的C1-C6烷氧基。
术语“卤代的苯基C1-C7烷基”指具有结合到其末端碳原子的苯基的C1-C7烷基，该苯基被1-5(优选1-2)个卤原子取代。
优选的本发明化合物包括式(Ⅰ)化合物，其中
A是氢，卤素，羟基，氧代或OY；或者若虚线是双键，则A不存在；
Ar1是任选被一到三个选自卤素，羟基，C1-C4烷氧基，羧基C1-C4烷氧基和C1-C4烷氧-羰基-C1-C4烷氧基的取代基取代的苯基；
Ar2是任选地被1-2个卤素或C1-C4烷氧基取代的苯基，吡啶基或噻吩基；
R1是氢，羟基或C1-C4烷基；和
R2和R3分别选自氢，任选地被一个或多个羟基或卤素取代的C1-C7烷基，C3-C6(优选地C3-C4)环烷基，C2-C6烯基，C2-C6(优选C2-C3)炔基，C1-C4烷氧苯基和卤代苯基C1-C7烷基，若Ar2是苯基，则-Ar2-C(=O)-N(R2)-是邻苯二甲酰亚胺而R3是C1-C7烷基，或者
R2和R3连同其结合的碳原子一起形成吡咯烷或吗啉环。
更优选的本发明的化合物包括式(Ⅰ)化合物，其中
A是氢，F,Cl，羟基或OY，其中Y是甲氧甲基或四氢吡喃基；或若虚线是双键，则A不存在；
Ar1是任选地被氯，羟基，甲氧基或羧甲氧基取代的苯基；
Ar2是任选地被氯，氟或甲氧基取代的苯基，吡啶基或噻吩基；
R1是C1-C4烷基；
R2是任选地被羟基或氟取代的C1-C7(优选C1-C5)烷基，C2-C6(优选C2-C3)烯基，卤代苯甲基或苯基；和
R3是氢或甲基；或者
R2和R3连同其结合的碳原子一起构成吡咯烷或吗啉环。
更优选的本发明的化合物包括式(Ⅰ)化合物，其中
A是-OH,-F,-Cl；或者若虚线是双键，则A不存在；Ar1是任选被羧甲氧基取代的苯基；Ar2是任选地被甲氧基或吡啶基取代的苯基；R1是C1-C4烷基；R2是任选地被羟基取代的C1-C7烷基；以及R3是氢。
优选的化合物包括：
4-{N-[2-(3-(S)-羟基吡咯烷-1-基)-1-(S)-苯乙基]-N-甲氨基}-N′-丙基苯甲酰胺；
4-{N-[2-(3-(S)-羟基吡咯烷-1-基)-1-(S)-苯乙基]-N-甲氨基}-2-甲氧-N′-丙基苯甲酰胺；
6-{N-[2-(3-(S)-羟基吡咯烷-1-基)-1-(S)-苯乙基]-N-甲氨基}-N′-丙基烟酰胺；
4-{N-[1-(S)-(3-羧甲氧苯基)-2-(3-(S)-羟基吡咯烷-1-基)-乙基]-N-甲氨基}-N′-丙基苯甲酰胺；
4-{N-[2-(3-(S)-氟代吡咯烷-1-基)-1-(S)-苯乙基]-N-甲氨基}-N′-丙基苯甲酰胺；
4-{N-[2-(3-(S)-羟基吡咯烷-1-基)-1-(S)-苯乙基]-N-甲氨基}-N′-(2-(S)-羟丙基)苯甲酰胺；
5-{N-[2-(3-(S)-氟代吡咯烷-1-基)-1-(S)-苯乙基]-N-甲氨基}-N′-丙基吡啶酰胺；
4-{N-甲氨基-N-[2-(3-吡咯烷-1-基)-1-(S)-苯乙基}-N′-丙基苯甲酰胺；以及
4-{N-[2-(3-(S)-氯代吡咯烷-1-基)-1-(S)-苯乙基]-N-甲氨基}-N′-(2-(S)-羟丙基)苯甲酰胺。
其它优选的化合物是：
4-{N-[2-(3-(S)-羟吡咯烷-1-基)-1-(S)-苯乙基]-N-甲氨基}-N′-异丙基苯甲酰胺；
3-{N-[2-(3-(S)-羟吡咯烷-1-基)-1-(S)-苯乙基]-N-甲氨基}-N′-丙基苯甲酰胺；
2-氯-4-{N-[2-(3-(S)-羟吡咯烷-1-基)-1-(S)-苯乙基]-N-甲氨基}-N′-丙基苯甲酰胺；
4-{N-[2-(3-(S)-羟吡咯烷-1-基)-1-(S)-苯乙基]-N-甲氨基}-3-甲氧基-N′-丙基苯甲酰胺；
3-氯-4-{N-[2-(3-(S)-羟基吡咯烷-1-基)-1-(S)-苯乙基]-N-甲氨基}-N′-丙基苯甲酰胺；
4-{N-[1-(S)-(3-羟苯基)-2-(3-(S)-羟吡咯烷-1-基)-乙基]-N-甲氨基}-N′-丙基苯甲酰胺；
4-{N-[2-(3-(S)-羟吡咯烷-1-基)-1-(S)-(3-甲氧苯基)-乙基]-N-甲氨基}-N′-丙基甲酰胺；
4-{N-[1-(S)-苯基-2-(吡咯烷-1-基)乙基]-N-甲氨基}-N′-丙基苯甲酰胺；
4-{N-[1-(S)-(3-氯代苯基)-2-(3-(S)-羟吡咯烷-1-基)-乙基]-N-甲氨基}-N′-丙基苯甲酰胺；
4-{N-[2-(3-(S)-羟吡咯烷-1-基)-1-(R)-苯乙基]-N-甲氨基}-N′-丙基苯甲酰胺；
4-{N-[2-(3-(S)-羟吡咯烷-1-基)-1-(S)-苯乙基]-N-甲氨基}-吡咯烷苯甲酰胺；
4-{N-[2-(3-(S)-羟吡咯烷-1-基)-1-(S)-苯乙基]-N-甲氨基}-吗啉苯甲酰胺；
4-{N-[2-(3-(S)-羟吡咯烷-1-基)-1-(S)-苯乙基]-N-甲氨基}-N′-(2-(R)-羟丙基)苯甲酰胺；
4-{N-[2-(3-(S)-羟吡咯烷-1-基)-1-(S)-苯乙基]-N-甲氨基}-N′-异丁基苯甲酰胺；
4-{N-[2-(3-(S)-羟吡咯烷-1-基)-1-(S)-苯乙基]-N-甲氨基}-N′-烯丙基苯甲酰胺；
4-{N-[2-(3-(S)-羟吡咯烷-1-基)-1-(S)-苯乙基]-N-甲氨基}-N′-(3,3,3,-三氟代丙基)苯甲酰胺；
3-氟-4-{N-[2-(3-(S)-羟吡咯烷-1-基)-1-(S)-苯乙基]-N-甲氨基}-N′-丙基苯甲酰胺；
4-{N-[2-(3-(S)-羟吡咯烷-1-基)-1-(S)-苯乙基]-N-甲氨基}-N′-(2,2,3,3,3-五氟代丙基)苯甲酰胺；
4-{N-[2-(3-(S)-羟吡咯烷-1-基)-1-(S)-苯乙基]-N-甲氨基}-N′-叔戊基苯甲酰胺；
5-{N-[2-(3-(S)-羟吡咯烷-1-基)-1-(S)-苯乙基]-N-甲氨基}-N′-丙基吡啶酰胺；
4-{N-[2-(3-(S)-氟吡咯烷-1-基)-1-(S)-苯乙基]-N-甲氨}-N′-(2-(S)-羟丙基)苯甲酰胺；
2-氯-4-{N-[2-(3-(S)-氟代吡咯烷-1-基)-1-(S)-苯乙基]-N-甲氨基}-N′-丙基苯甲酰胺；以及
4-{N-[2-(3-(S)-氯代吡咯烷-1-基)-1-(S)-苯乙基]-N-甲氨基}-N′-丙基苯甲酰胺。
其它优选的化合物是：
4-{N-[2-(3-(S)-羟吡咯烷-1-基)-1-(S)-苯乙基]-N-甲氨基}-N′-甲基苯甲酰胺；
4-{N-[2-(3-(S)-羟吡咯烷-1-基)-1-(S)-苯乙基]-N-甲氨基}-N′-乙基苯甲酰胺；
4-{N-[2-(3-(S)-羟吡咯烷-1-基)-1-(S)-苯乙基]-N-甲氨基}-N′-丁基苯甲酰胺；
4-{N-[2-(3-(S)-羟吡咯烷-1-基)-1-(S)-苯乙基]-N-甲氨基}-N′-戊基苯甲酰胺；
4-{N-[2-(3-(S)-羟吡咯烷-1-基)-1-(S)-苯乙基]-N-甲氨基}-N′-苯基苯甲酰胺；
4-{N-[2-(3-(S)-羟吡咯烷-1-基)-1-(S)-苯乙基]-N-甲氨基}-N′-(2-氯代苄基)苯甲酰胺；
4-{N-[2-(3-(S)-羟吡咯烷-1-基)-1-(S)-苯乙基]-N-甲氨基}-N′,N′-二甲基苯甲酰胺；
4-{N-[2-(3-(S)-羟吡咯烷-1-基)-1-(S)-苯乙基]-N-甲氨基}-N′-甲基-N′-丙基苯甲酰胺；
5-{N-[2-(3-(S)-羟吡咯烷-1-基)-1-(S)-苯乙基]-N-甲氨基}-N′-丙基-2-硫代苯羧胺；
4-{N-[2-(3-(S)-羟吡咯烷-1-基)-1-(S)-苯乙基]-氨基}-N′-丙基苯甲酰胺；
4-{N-[2-(3-(S)-羟吡咯烷-1-基)-1-(S)-苯乙基]-N-甲氨基}-N′-丙基邻苯二甲酰亚胺；
4-{N-[2-(3-(S)-羟吡咯烷-1-基)-1-(S)-苯乙基]-N-甲氨基}-N′-乙氧苯甲酰胺；
4-{N-[2-(3-(S)-羟吡咯烷-1-基)-1-(S)-苯乙基]-N-甲氨基}-N′-(3-羟丙基)苯甲酰胺；
4-{N-[2-(3-(S)-羟吡咯烷-1-基)-1-(S)-苯乙基]-N-甲氨基}-N′-环丙基苯甲酰胺；
4-{N-[2-(3-(S)-羟吡咯烷-1-基)-1-(S)-苯乙基]-N-甲氨基}-N′-(S)-仲丁基苯甲酰胺；
4-{N-[2-(3-(S)-羟吡咯烷-1-基)-1-(S)-苯乙基]-N-甲氨基}-N′-(R)-仲丁基苯甲酰胺；
4-{N-[2-(3-(S)-羟吡咯烷-1-基)-1-(S)-苯乙基]-N-甲氨基}-N′-炔丙基苯甲酰胺；
4-{N-[1-(R)-(3-羧甲氧苯基)-2-(3-(S)-羟吡咯烷-1-基)-乙基]-N-甲氨基}-N′-丙基苯甲酰胺；
4-{N-[2-(3-(S)-羟吡咯烷-1-基)-1-(S)-苯乙基]-N-甲氨基}-N′-叔丁基苯甲酰胺；
4-{N-羟基-N-[2-(3-(S)-羟吡咯烷-1-基)-1-(S)-苯乙基]氨基}-N′-丙基苯甲酰胺；
4-{N-[2-(3-(S)-氟吡咯烷-1-基)-1-(S)-苯乙基]-N-羟氨基}-N′-丙基苯甲酰胺；
4-{N-[2-(3-(R)-氟吡咯烷-1-基)-1-(S)-苯乙基]-N-甲氨基}-N′-丙基苯甲酰胺；
4-{N-[2-(3-(S)-氟吡咯烷-1-基)-1-(R)-苯乙基]-N-甲氨基}-N′-丙基苯甲酰胺；
4-{N-[2-(3-(S)-氯吡咯烷-1-基)-1-(S)-苯乙基]-N-甲氨基}-N′-(2-(R)-羟丙基)苯甲酰胺和
4-{N-[2-(3-氧代吡咯烷-1-基)-1-(S)-苯乙基]-N-甲氨基}-N′-丙基苯甲酰胺；
此外，本发明提供了下式化合物：
Figure A9719981700151
其中：
Ar2a是苯基，吡啶基或噻吩基，
X是氢，卤素或C1-C7烷氧基；
R1是氢，任选保护的羟基或C1-C4烷基；而
R2和R3各自为氢或任选被羟基或卤素取代的C1-C7烷基。
优选的式(Ⅵd)化合物是：
4-甲氨-N′-丙基苯甲酰胺；
5-N-甲氨-N′-丙基吡啶酰胺；
2-氯-4-甲氨-N′-丙基苯甲酰胺；
4-甲氨-N′-(2-(S)-羟丙基)苯甲酰胺；
4-甲氨-N′-(2-(R)-羟丙基)苯甲酰胺；
4-甲氨-N′-(2,2,3,3,3-五氟丙基)苯甲酰胺；和
4-甲氨-N′-叔戊基苯甲酰胺。
此外，本发明提供选自下列的化合物：
2-(3-(S)-氟吡咯烷-1-基)-1-(S)-苯乙醇；
2-(3-(S)-氟吡咯烷-1-基)-2-(R)-苯乙醇；
2-(R)-苯基-2-(3-吡咯啉-1-基)乙醇；
2-(3-(R)-氟吡咯烷-1-基)-1-(S)苯乙醇；
2-(3-(R)-氟吡咯烷-1-基)-2-(R)-苯乙醇；
2-(3-(S)-氟吡咯烷-1-基)-1-(R)-苯乙醇；
2-(3-(S)-氟吡咯烷-1-基)-2-(S)-苯乙醇；
2-(3-(S)-氯吡咯烷-1-基)-1-(S)-苯乙醇；和
2-(3-(S)-氯吡咯烷-1-基)-2-(R)-苯乙醇；
此外，本发明提供了制备式(Ⅰ)化合物的方法，包括式(Ⅵd)的酰胺化合物：
Figure A9719981700161
与选自(Ⅴa),(Ⅴb)和(Ⅴc)的乙醇化合物以及(Ⅴa)和(Ⅴb)化合物的混合物的乙醇化合物在有或无碱的条件下于惰性溶剂中反应。
Figure A9719981700171
总合成
本发明的式(Ⅰ)的κ激动剂(κ-受体激动剂)可按下列方案制备。除非另有说明，在下列反应方案中的A,Ar1,Ar2,R1,R2和R3如上述定义。
方案1a
Figure A9719981700172
在上述方案1a中，任选取代的氧化苯乙烯(Ⅱ)或任选取代的苯基-1,2-乙二醇2-甲苯磺酸酯(Ⅲ)可与吡咯烷基化合物(Ⅳ)在有或无诸如K2CO3的碱存在下反应，以生成取代的吡咯烷基乙醇(Ⅴa)和(Ⅴb)的混合物。此反应可在有或无惰性溶剂(如，甲醇(MeOH)，乙醇(EtOH)，异丙醇，四氢呋喃(THF)，二噁烷，N,N-二甲基甲酰胺(DMF)，二甲基亚砜(DMSO)，二氯甲烷(CH2Cl2)，水，苯，甲苯，正己烷或环己烷)的存在下进行。反应温度介于-78℃到溶剂的回流温度，优选在介于室温到溶剂的回流温度下反应5分钟到48小时，优选从0.5-12小时。化合物(Ⅴa)或化合物(Ⅴa)和(Ⅴb)的混合物可用甲磺酰氯在诸如三乙胺的碱存在下于合适的溶剂如二氯乙烷中处理，随后与式(Ⅵa)化合物的甲酯偶联以生成中间体化合物(Ⅶ)。此偶联反应可在有或无碱如NaH存在下于合适的极性溶剂如水，EtOH或DMF中在室温到溶剂的回流温度下反应15分钟到6小时而进行。
然后，该中间体化合物(Ⅶ)可用诸如NaOH的碱在惰性溶剂如甲醇中在0-100℃的温度下处理5分钟到12小时以生成羧酸化合物(Ⅷ)。
该羧酸化合物可与烷基胺在碳二亚胺化合物的存在下反应以生成吡咯烷基乙胺化合物(Ⅰ)。合适的碳二亚胺化合物是1-乙基-3-(3-二甲氨丙基)碳二亚胺(WSC)。此反应可通过在合适溶剂中将基本上等量的羧酸和烷基胺与少许过量的碳二亚胺接触而进行。合适的溶剂是惰性芳香烃，醚，卤代烃，特别是二氯甲烷。该反应在-30-100℃，通常在0-30℃的温度下进行30分钟至24小时，通常在室温下进行12-16小时。所得的产物可用常规方法分离并纯化。
若需要，所得的化合物(Ⅰ)的A中的羟基保护基(即-OY的Y)可通过针对所选择的具体保护基的合适方法除去。比如，典型的保护基甲氧甲基可通过在酸催化剂如HCl存在下酸催化水解而除去。A中更方便的保护基是四氢吡喃基(THP)。这也可通过酸催化的水解而除去。合适的酸催化剂是有机酸；无机酸，或路易斯酸如乙酸(AcOH)，对甲苯磺酸(p-TsOH)，氢氯酸，和二甲基氯化铝(Me2AlCl)。优选的酸催化剂是HCl。
其中的Ar1是任选取代的苯基的非旋光的化合物(Ⅰ)可通过让式(Ⅲ)的相应的非旋光的1-苯基-1,2-乙二醇2-甲苯磺酸酯或1-苯基-2-吡咯烷基乙醇(Ⅴb)进行方案1a的反应而制备。其中Ar1是任选取代的苯基的非旋光的化合物(Ⅲ)可按诸如Tetrahedron，第47卷，第9861-9866页，1991,Cehm.Rev，第80卷，第187-213页，1980或有机化学杂志，第47卷，第1229-1232页，1982所述的步骤，接着通过甲苯磺酸化如在吡啶中于0℃下与对甲苯磺酰氯反应而制备。非旋光(Ⅴb)可按诸如Tetrahedron Lett，第35卷，第1511-1514页，1994所述步骤，接着通过常规的还原而制备。
其中A是羟基，R2是烷氧基而R3是氢的式(Ⅰ)化合物可制备于其中A是羟基的式(Ⅱ)的甲基苯甲酸酯。首先，甲基苯甲酸酯化合物的羟基可用合适的保护基如叔丁基二甲基甲硅烷基保护。其次，羟基保护的甲酯化合物可进行水解得到相应的羧酸。然后，羧酸可酰胺化以生成化合物(Ⅰ)。羟基保护可通过DMF中的式(Ⅶ)化合物与叔丁基二甲基甲硅烷氯化物和咪唑溶液于约0℃下反应1-6小时而进行。水解可在极性溶剂如甲醇中于诸如NaOH的碱存在下于约为该溶剂的回流温度下进行1-10小时。酰胺化可用所需的O-烷基羟胺在碳二亚胺如WSC的存在下于室温下1-24小时而进行。若需要脱保持，可用常规的方法。比如，若羟基用叔丁基二甲基甲硅烷基保护时，该酰胺化合物可用叔丁基氟化铵在合适的溶剂如THF中于室温下处理。
其中A不存在而虚线是双键的式(Ⅰ)化合物也可通过2-苯基-2-(3-吡咯烷-1-基)乙醇化合物(Ⅴc)和苯甲酰胺化合物进行方案1a所示的偶联反应而制备。
Figure A9719981700191
乙醇化合物(Ⅴc)可通过相应的苯基甘氨醇(phenylgilicinol)与1,4-二氯丁烯在诸如Et3N的碱存在下于诸如乙醇的惰性溶剂中于该溶剂的回流温度下反应1-24小时而得。
其中A是氧代(=O)的式(Ⅰ)化合物可通过相应的吡咯烷醇化合物的氧化而得。合适的氧化是Swern氧化。
此外，其中-Ar2-C(=O)-N(R2)-是邻苯二甲酰亚胺基的式(Ⅰ)化合物可用式(Ⅵb)化合物：
Figure A9719981700192
代替上述方案1a中的化合物(Ⅵa)而得。
其中Ar2是噻吩基的式(Ⅰ)化合物可通过在上述方案1a中用式(Ⅳc)的甲氨硫代苯羧胺：代替上述方案1a中的化合物(Ⅵa)而得。化合物(Ⅵc)可如下制得。首先通过硝基硫代苯羧甲醛与Jones试剂反应得到硝基硫代苯羧酸，然后，所得的羧酸与式NHR2R3化合物缩合，接着用铁粉和NH4Cl还原硝基，随后是氨基的甲基化。
式(Ⅱ),(Ⅲ)和(Ⅳ)化合物要么是可用已知方法制备的已知化合物，或者是可用类似于已知方法制备的已知化合物的类似物。
按公知的方法或下列步骤，化合物(Ⅴa)和(Ⅴb)的R,S构型可通过带有相应的R,S构型的3-吡咯烷醇而选择性确定。
其中A是氟而Ar1是苯基的式(Ⅴa)和(Ⅴb)化合物可制备于市售的1-苄基-3-吡咯烷醇。首先，吡咯烷醇的羟基可转变成合适的离去基如对甲苯磺酸酯吡。转变可通过吡咯烷醇与对甲苯磺酰氯在吡啶中反应而完成。其次，该离去基可通过在惰性溶剂如THF中与合适的氟化剂如四丁基氟化铵反应而被氟取代。然后，该3-氟吡咯烷可进行氢化，随后与式(Ⅱ)的氧化苯乙烯偶联。氢化可在合适的催化剂如碳上氢氧化钯存在下在氢气氛中于惰性溶剂如EtOH中于0℃到室温下5分钟到48小时，优选12-36小时而进行。该偶联反应可在有或无惰性溶剂如EtOH的存在下发生。
其中A是-Cl而Ar1是苯基的式(Ⅴa)和(Ⅴb)化合物可制备于1-苄基-3-吡咯烷醇。例如，1-苄基-3-吡咯烷醇可进行氯化而得到1-苄基-3-氯吡咯烷。1-苄基-3-氯吡咯烷的苄基可通过用1-氯乙基氯甲酸酯处理1-苄基-3-氯吡咯烷随后与式(Ⅱ)的氧化苯乙烯偶联而除去。氯化1-苄基-3-吡咯烷醇可在常规条件，如在室温下于合适的溶剂如CCl4中并在合适的试剂如三苯膦存在下进行。脱苄基化可按公知的方法进行。脱苄基化一般地在惰性溶剂如二氯乙烷中于该溶剂的回流温度下5分钟到3小时而进行。然后，蒸去溶剂，并将残留物与氧化苯乙烯在合适的溶剂如EtOH中于该溶剂的回流温度下偶联5分钟到4小时。
其中A是卤素而Ar1是任选取代的苯基的化合物(Ⅴa)和(Ⅴb)可通过相应的N-保护的3-卤代吡咯烷自所需的N-保护的吡咯烷醇化合物而得到。首先，1-苄基-3-吡咯烷醇可用在惰性溶剂中的合适的卤化剂如CCl4中的三苯膦于该溶剂的回流温度下处理3-36小时。其次，纯化该1-苄基-3-氯吡咯烷，并在本领域技术人员周知的条件下进行脱保护(如用二氯乙烷中的1-氯乙基氯甲酸酯在0℃下30分钟到6小时)。第三，该3-氯吡咯烷可按方案1a步骤用氧化苯乙烯处理以得到乙醇(Ⅴa)和(Ⅴb)。
其中Ar2是任选取代的苯基的式(Ⅵa)的甲酯化合物是已知的化合物或可通过用烷基卤在诸如NaH或Na2CO3的碱存在下在诸如DMF的惰性溶剂中处理取代的4-氨基苯甲酸化合物而制备。
更具体地，或(Ⅳa)化合物可按如下方法制备：
A：式(Ⅵa)的3-甲氨苯甲酸甲酯可首先将3-乙酰胺苯甲酸在诸如NaH的碱存在下于诸如DMF的惰性溶剂中甲基化，随后在诸如浓H2SO4的酸催化剂存在下脱乙酰化而制备。
B：其中Ar2被氟取代而R1是氢的式(Ⅵa)化合物可通过硝基苯甲酸的酯化随后还原而制备于硝基苯甲酸。酯化可在诸如硫酸的酸催化剂存在下于MeOH中在该溶剂的回流温度下1-12小时而完成。还原可在诸如铁粉的还原剂存在下在合适的溶剂如乙酸中在介于室温到60℃的温度下0.5-6小时而进行。若需要，氨基可用周知的方法烷基化。例如，首先，甲酯可用三氟乙酸酐在诸如Na2CO3的碱存在下于诸如CH2Cl2的合适溶剂中处理，然后用诸如碘代甲烷的合适烷基化剂烷基化。其中Ar2被氯取代而R1是烷基的式(Ⅵa)化合物可通过烷基化制备于氯代苯甲酸。烷基化可在诸如NaH的碱存在下用合适的烷基卤在诸如DMF的惰性溶剂中于约0℃下1-24小时进行。
C：其中的Ar2是吡啶基，甲酯基和R1HN-分别位于吡啶环的3位和6位的式(Ⅵa)化合物可通过6-氨基烟酸的酯化而制备。所得的甲酯的粗制残余物可进行氨基的甲基化。合适的酯化剂是诸如三甲基甲硅烷重氮甲烷。氨基的甲基化可按上述制备化合物(Ⅵa)的相同步骤进行。
或者，其中Ar2a,X,R1,R2和R3如上定义的通式(Ⅵd)的酰胺化合物：可与化合物(Ⅴa)和(Ⅴb)进行偶联反应以直接得到化合物(Ⅰ)。此偶联反应可在有或无诸如NaH的碱的条件下在惰性溶剂中进行。优选的溶剂包括EtOH和DMF。该反应可在介于-78℃到该溶剂的回流温度下，优选地在介于室温到回流温度的温度下进行5分钟到48小时，优选0.5-24小时。
式(Ⅵd)的酰胺化合物可按下述步骤制备：
A：其中Ar2a是苯基；R1是羟基和X是氢的式(Ⅵd)化合物可通过还原已知的硝基N-烷基苯甲酰胺化合物而得。合适的还原剂包括如锌粉。此还原可通过加入还原剂到硝基N-烷基苯甲酰胺化合物和氯化铵的混合物中在约室温(即20-25℃)下1-3小时而完成。
B：其中Ar2a是苯基；R1是氢或C1-C4烷基；R2是任选被羟基取代C1-C7烷基；R3是氢而X是卤素或氢的式(Ⅵd)化合物可制备于已知的氨基苯甲酸化合物，其中苯环被卤素任选取代。该苯甲酸可在类似于方案1a所述的条件下酰胺化。若需要，所得的苯甲酰胺化合物的氨基可烷基化。例如，优选的烷基化剂是烷基卤，而此烷基化可在诸如碳酸钾的碱存在下于大约室温下12-24小时进行。
C：其中Ar2a是吡啶基，而-NHR1基和酰胺基分别位于吡啶环的5位和2位的酰胺化合物(Ⅵd)可通过用草酰氯处理氨基保护的吡啶甲酸，随后用所需的烷基胺酰胺化而得。处理5-保护的-氨基吡啶甲酸和草酰氯可在诸如CH2Cl2或DMF/CH2Cl2的惰性溶剂中在诸如三乙胺的碱存在下于室温下进行。该酰胺化可在碱存在下于惰性溶剂中进行。碱优选地为三乙胺而该反应在合适的溶剂如二氯乙烷中于约15℃下进行。若需要，氨基保护基可通过本领域技术人员周知的步骤除去。
另一可供选择的制备式(Ⅰ)化合物的方法如下列方案1b所述。方案1b
Figure A9719981700221
化合物(Ⅴa)和(Ⅴb)的混合物可用类似于方案1a的方法用甲磺酰氯处理，随后用氰基化合物(Ⅵe)偶联以得到式(Ⅶb)化合物。此偶联反应可在诸如DMF或乙醇的惰性溶剂中在有或无诸如NaH,NaNH2或2,6-二甲基吡啶的碱存在下进行。此反应可于室温到该溶剂的回流温度下进行30分钟到12小时。
然后，化合物(Ⅶb)可与合适的醇盐如t-BuOK在水存在下于极性溶剂如t-BuOH中反应。此反应在该溶剂的回流温度下进行5分钟到6小时。然后，加入合适的烷基卤到所得的反应混合物中。回流所得的混合物5分钟到5小时。用标准技术从所得的反应混合物中分离并纯化目标化合物(Ⅰ)。
其中Ar2是取代的苯基的式(Ⅵe)的氰基化合物可通过用NaH或K2CO3处理已知的取代的4-氨基苄腈化合物并随后用烷基卤在诸如DMF的惰性溶剂中烷基化而制得。
本发明的式(Ⅰ)化合物是碱性的，因此其将形成酸加成盐。所有的此类盐均在本发明的范围内。然而，需要用药用的酸加成盐对哺乳动物给药。该酸加成盐可用标准方法制备，如将大体等当量的碱性和酸性化合物在水或有机溶剂如甲醇或乙醇或其混合物中接触。通过蒸发溶剂而分离盐。可形成的典型的盐为盐酸盐，硝酸盐，硫酸盐，硫酸氢盐，磷酸盐，乙酸盐，乳酸盐，柠檬酸盐，酒石酸盐，琥珀酸盐，马来酸盐，富马酸盐，葡糖酸盐，蔗糖盐，苯甲酸盐，甲磺酸盐，对甲苯磺酸盐，草酸盐和扑酸盐(1,1′-亚甲基-双-(2-羟-3-萘酸盐))盐。
其中Ar1是羧基-C1-C4烷氧基取代的苯基的本发明的式(Ⅰ)化合物是酸性，并且其将形成碱性盐。所有的这类盐均在本发明的范围内。然而，需要使用可药用的碱性盐对哺乳动物给药。该碱性盐可用标准方法制备，如将大体上等当量的碱性和酸性化合物在水或有机溶剂如甲醇或乙醇或其混合物中接触。可形成的盐是钠盐，钾盐，钙盐和镁盐，也可是铵盐和胺盐，如乙胺盐，二乙胺盐，环已胺盐，哌啶盐或吗啉盐。
也在本发明的范围内的是式(Ⅰ)的κ激动剂化合物的生物前体(也称为前药)。式(Ⅰ)的κ激动剂的生物前体是其化学衍生物，其在生物系统中易于再回转变式(Ⅰ)的母体化合物。尤其，在该生物前体对哺乳动物受治者如人类受治者给药并被其吸收后，式(Ⅰ)的κ激动剂的生物前体回转变成式(Ⅰ)的母体化合物。例如，通过生成羟基的酯可能制成其中的一个或两个A和R1是羟基的本发明式(Ⅰ)的κ激动剂的生物前体。若仅有一个A和R1是羟基，只可能是单酯。若A和R1均为羟基，则可生成单和双酯(相同或不同)。典型的酯是简单的链烷酸酯，如乙酸酯，丙酸酯，丁酸酯等。此外，若A或R1为羟基，生物前体可通过与酰氧甲基卤(如新戊酰氧甲基氯)反应将羟基转变成酰氧甲基衍生物(如新戊酰氧甲基衍生物)而制得。
本发明的式(Ⅰ)的κ激动剂化合物表现出对阿片样物质κ受体的显著的激动剂活性并因此可用作镇痛剂，麻醉剂，抗炎剂或神经保护剂，也可用于治疗哺乳动物特别是人类治疗者的关节炎，休克或官能性肠病如腹痛。
本发明的式(Ⅰ)的κ激动剂化合物的活性通过阿片样物质的受体结合活性而证明。这种活性可如Regina,A等人，受体研究杂志，第12卷，第171-180页，1992所述在豚鼠全脑的组织匀浆中检测。简单地说，组织匀浆在标记的配体和待测化合物的存在下在25℃下培育30分钟。μ位点用1nM(3H)-[D-Ala2,Mephe4,Gly-o15]脑啡肽(DAMGO)标记，δ位点用1nM(3H)-[D-Pen2,5]脑啡肽(DPDPE)标记而κ位点用0.5nM(3H)-CI-977标记。用1μMCI-97y(κ),1μM(DAMGO)(mu),1μM(DPDPE)(δ)测定非特异性结合。数据表示为得自用Chey和Prusoff方程的非线性适合规划的IC50值。实施例中制备的一些化合物表示出对κ受体的介于0.01-100nm强大的IC50值。
κ-激动剂在中枢神经系统的镇痛活性也可通过Wheeler-Aceto,H等Psychopharmacology，第104卷，第35-44页，1991所述的福尔马林试验证实。在此实验中，用溶解于0.1％甲基纤维素盐水的试验化合物或载体皮下注射雄性SD大鼠(80-100g)。30分钟后，注射50μl 2％福尔马林到后脚爪。注射后15-30分钟，测定每个观察期内舐所注射爪的次数并表示为较之每个载体组的％抑制。实施例中制备的一些化合物表现出低于25mg/kg口服的大的ED50值。
κ激动剂对外周急性痛的活性可通过Randall-Selitto试验(M.E.Planas，痛，第60卷，第67-71页，1995)证实。在此试验中，用雄性SD大鼠(100-120g)并用Randall-Selitto(llgo Basile)法测定右爪的伤感阈值。在试验条件下适应三天后，进行试验。通过足底内注射0.1ml,1％的角叉胶溶液/右爪诱导痛觉增敏。通过楔形的活塞将痛压传递到右足底并在角叉胶注射后3.5和4.5小时测定反应水平。在下列工作实施例中制备的一些化合物按上述步骤进行了试验，并显示出良好的抗急性痛疼活性(即ED50值低于10mg/kg口服)。
该κ激动剂抗外周的慢性痛的活性可通过按Judith S.Waker等，生命科学，第57卷，第371-378页，1995所述的步骤通过佐剂诱导的痛觉增敏而证实。在此试验中，使用在接种时180-230g的雄性SD大鼠。为产生佐剂关节炎，用乙醚麻醉大鼠并将0.05ml的悬浮于石蜡油中的丁酸分枝杆菌(2mg/ml)皮内接种到右后爪的足垫内。用相同于Randall-Selitto试验(如上述)的步骤通过爪压试验测评伤感阈值，而浮肿则以足宽度来测定。在整个时期的各个阶段做试验。
κ激动剂的镇静作用通过Hayers,A.G.等在Br.J.Pharmacol，第79卷，第731-736页，1983年中所述的Rorarod试验测定。在此试验中，选择一组6-10只的雄性SD大鼠(100-120g)的在旋转棒(直径9cm，旋转速率5.r.p.m)上的平衡能力。然后，用溶于0.1％甲基纤维素盐水中的试验化合物皮下注射所选择的大鼠。在处理后30分钟再试验动物；在150秒内跌下棒超过两次的大鼠被认为表现出运动损伤并记录动物的成绩(即在旋转棒上的时间)。在对照组中测定了定义为具有成绩时间的药物的剂量的ED50值。在下述工作实施例中制备的一些化合物按上述步骤进行了试验。
κ激动剂的利尿作用可按A.Barber等人(Br.J.Pharmacol，第111卷，第843-851页，1994)所述的步骤测定。下列工作实施例制备的一些化合物按上述步骤试验。
本发明的式(Ⅰ)的κ激动剂化合物可通过口服，非经肠或局部途经对哺乳动物给药。优选的剂量水平介于0.01mg-10mg/kg体重/天，虽然需要基于受治者的体重和身体状况，待治疾病状况以及所述选择的具体给药途经而作出变更。然而，介于0.01mg-1mg/kg体重/天的剂量水平的单剂量或分次剂量是治疗手术后患者的疼痛以及慢性病所致痛觉增敏样疼痛中最需要使用的。
本发明的化合物可通过前述任一途经单独给药或与药用载体或稀释剂一起给药，并且这种给药可以单或多剂进行。更特别地，本发明的新治疗剂可各种不同的剂型给药，即其可与各种药用惰性载体结合成片剂，胶囊剂，锭剂，含片，硬冰糖，粉末剂，喷雾剂，霜剂，油膏剂，栓剂，凝胶剂，冻胶，糊剂，洗剂，软膏，含水悬浮液，可注射溶液，酏剂糖浆等等。此类载体包含固体稀释剂或填充剂，无菌水的介质和各种无毒的有机溶剂等。此外，口服的药物组合物可合适地增甜和/或矫味。总之，本发明的治疗有效的化合物可以此类剂型存在，浓度水平介于重量的5％-70％，优选10％-50％。
对于口服给药，含各种赋形剂如微晶纤维素，柠檬酸钠，碳酸钙，磷酸氢二钾和甘氨酸的片剂可与各种崩解剂如淀粉并优选地玉米，马铃薯或木薯淀粉，藻酸和某些复合硅酸盐，以及成粒粘合剂如聚乙烯吡咯烷酮，蔗糖，明胶和阿卡胶一起使用。此处，润滑剂如硬脂酸镁，十二烷基硫酸钠和滑石通常在制片中很有用。相似类型的固态成分也可用作明胶胶囊的填料；在此连接中优选的材料还包括乳糖或奶糖及高分子量聚乙二醇。当需要含水悬浮液和/或酏剂口服给药时，活性成份可与各种增甜或矫味剂，着色剂或染料以及若需要，乳化剂和/或悬浮剂以及诸如水，乙醇，丙二醇，甘油的稀释剂和各种类似的成分联用。
至于非经肠给药，可使用本发明的化合物在芝麻或花生油或含水的丙二醇中的溶液。若需要，该水溶液可被适合地缓冲(优选地pH＞8)并且液体稀释剂首先应是等渗压的。这些水溶液适于静脉注射。油态溶液适于关节内，肌内，皮下注射。所有这些溶液在无菌条件下的制备可用本领域技术人员周知的标准的制药技术容易地完成。此外，若治疗皮肤的炎症则还可能局部给药本发明化合物，而这可按标准的药学实践优选地通过霜剂，凝胶剂，冻胶，糊剂，软膏等实现。
本发明通过下列实施例和制备加以说明。然而，应理解本发明不限于这些实施例和制备的具体细节。熔点用Buchi微熔点仪检测并未校正。红外吸收光谱(IR)用Shimadzu红外分光光度计(IR-470)测定。1H和13C核磁共振谱(NMR)，除非另有说明，通过JEOL NMR分光光度计(JNM-GX270,270MHz)在CDCl3测定，峰位置用源于四甲基硅烷的低磁场(downfield)的百万分之几表示。峰形如下表示：S，单峰；d，双峰；t，三峰；m，多重峰；br，宽。
                            制备12-(3-(S)-甲氧甲氧吡咯烷-1-基)-2-(R)-苯乙醇
0℃下分次加入对甲苯磺酰氯(38.13g,0.2mol)到搅拌的(S)-(-1-1,2,4,-丁三醇(10.61g,0.1mol)的吡啶(50ml)溶液中。搅拌14小时后，将反应混合物注入含冰的浓HCl水溶液中并酸化到pH2。用醚(100ml×3)萃取该混合物。合并的萃取液用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，并浓缩得到18.5g无色油。在室温下分次加入P2O5到搅拌的该粗制的二甲苯磺酰酯(18.58g,45.7mmol)和二甲氧甲烷(50ml)的CH2Cl2溶液中并搅拌26小时。分离CH2Cl2层并用CH2Cl2(50ml×4)洗涤P2O5(50g)固体。合并的CH2Cl2层用饱和的NaHCO3水溶液和盐水洗涤。干燥(Na2SO4)后，蒸发溶剂得到18.01g褐色粘性油。此油(18.00g,40mmol),R-(-)-2-苯基甘氨醇(4.80,35mmol)和Et3N(11.3ml,80mmol)在乙醇(20ml)中的混合物搅拌回流8小时。蒸发溶剂并将残留物溶于CH2Cl2(200ml)。此溶液用饱和的NaHCO3水溶液和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，并浓缩得到16.69g褐色粘油，用柱色谱(硅胶200g，CH2Cl2/MeOH:20/1)纯化得到5.13g(20.4％总收率)透明褐色粘油。1H NMR(270MHz,CDCl3)δ7.40-7.25(5H,m),4.62(1H,d,J=7.0Hz),4.58(1H,d,J=7.0Hz),4.25-4.15(1H,m),3.88(1H,dd,J=5.9,10.6Hz),3.80(1H,dd,J=5.9,10.6Hz),3.50(1H,t,J=5.9Hz),3.33(3H,s),2.76(1H,dt,J=6.2,8.4Hz),2.71(1H,dd,J=5.9,10.3Hz),2.63(1H,dd,J=3.3,10.3Hz),2.45(1H,dt,J=6.2,8.1Hz),2.18(1H,br.s),2.16-2.02(1H,m),1.87-1.75(1H,m)IR(净)：3450cm-1
                                  制备22-(3-(S)-甲氧甲氧吡咯烷-1-基)-1-(S)-苯乙醇和2-(3-(S)-甲氧甲氧吡咯烷-1-基)-2-(R)-苯乙醇
搅拌回流3-(S)-甲氧甲氧吡咯烷(4.37g,33.3mmol)和(S)-(-)-氧化苯乙烯(4.00g,33,3mol)在EtOH(40ml)中的混合物2小时。蒸发溶剂后，用柱色谱(硅胶：120g,CH2Cl2∶MeOH=40∶1-20∶1)纯化得到4.91g(58.7％)浅黄色油，标题化合物的0.65比0.35混合物。1H HMR(270MHz,CDCl3)δ7.40-7.27(5H,m),4.68-4.63(2.65H,m),4.35-4.15(1H,m),3.90-3.75(0.7H,m),3.49(0.35H,t,J=5.9Hz),3.38(1.95H,s),3.32(1.05H,s),3.10-2.90(1.3H,m),2.80-2.40(4H,m),2.20-2.00(1H,m),1.95-1.75(2H,m)
                                  制备32-(3-(S)-甲氧甲氧吡咯烷-1-基)-1-(S)-苯乙醇和2-(3-(S)-甲氧甲氧吡咯烷-1-基)-2-(R)-苯乙醇
搅拌回流3-(S)-甲氧甲氧吡咯烷(6.10g,46.5mmol),(S)-(+)-1-苯基-1,2-乙二醇-2-甲苯磺酸酯(13.6g,46.5mmol)和K2CO3(7.06g,51.1mmol)在EtOH(80ml)中的混合物4.5小时。蒸发溶剂后，加入CH2Cl2到残留物中并用饱和的NaHCO3水溶液，盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩得到14.9g粗产物，用柱色谱(硅胶：150g,CH2Cl2/MeOH=50∶1-20∶1)纯化得到7.75g(66.4％)作为标题化合物的0.65比0.35混合物的褐色油。1H NMR(270MHz,CDCl3)δ7.40-7.27(5H,m),4.68-4.63(2.65H,m),4.35-4.15(1H,m),3.90-3.75(0.7H,m),3.49(0.35H,t,J=5.9Hz),3.38(1.95H,s),3.32(1.05H,s),3.10-2.90(1.3H,m),2.80-2.40(4H,m),2.20-2.00(1H,m),1.95-1.75(2H,m)
                               制备42-(R)-苯基-2-(3-(S)-四氢吡喃-2-基氧吡咯烷-1-基)乙醇和1-(S)-苯基-2-(3-(S)-四氢吡喃-2-基氧吡咯烷-1-基)乙醇
其以类似于制备2的方法以标题化合物0.35比0.65的混合物制备于3-(S)-四氢吡喃氧吡咯烷(3.00g,17.5mmol)和(S)-(-)-氧化苯乙烯(2.10g,17.5mmol)，收率为50％。1H NMR(270MHz,CDCl3)δ7.50-7.20(5H,m),4.71(0.65H,dd,J=3.3,10.6Hz),4.65-4.50(1H,m),4.45-4.25(1H,m),3.95-3.75(1.7H,m),3.60-3.42(1.35H,m),3.20-2.40(5.3H,m),2.25-1.45(9H,m).
                               制备52-(R)-苯基-2-吡咯烷-1-基-乙醇和1-(S)-苯-2-吡咯烷-1-基-乙醇
其用类似于制备2的方法以标题化合物的0.3比0.7的混合物形式制备于吡咯烷(592mg,8.32mmol)和(S)-(-)-氧化苯乙烯(1.00g,8.32mmol)，收率为96％。
1H NMR(270MHz,CDCl3)δ7.45-7.27(5H,m),4.70(0.7H,dd,J=3.3,10.6Hz),3.87
(0.3H,dd,J=5.9,10.6Hz),3.81(0.3H,dd,J=5.9,10.6Hz),3.47(0.3H,t,J=5.9Hz),
2.90-2.70(1.4H,m),2.65-2.40(4H,m),1.90-1.60(5H,m)
                               制备63-甲氧-4-甲氨苯甲酸甲酯
在0℃下加入4-氨基-3-羟苯甲酸(3.00g,19.6mmol)的DMF(20ml)溶液到NaH(2.43g,60.7mmol)的DMF(20ml)的悬浮液中。室温下搅拌一小时后，0℃下加入碘甲烷(3.78ml,60.7mmol)到此混合物中并在室温下搅拌16小时。将其注入冰水并用nHex∶AcOEt∶Et2O=1∶1∶1(300ml)萃取。萃取液用水，盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，并浓缩得到褐色油，柱色谱(硅胶190g,nHex/AcOEt=10/1，和硅胶35g，只用CH2Cl2)纯化得到481mg(13％)标题化合物。
1H NMR(270MHz,CDCl3)δ7.66(1H,dd,J=1.8,8.4Hz),7.40(1H,d,J=1.8Hz),6.52
(1H,d,J=8.4Hz),4.72(1H,br.s),3.89(3H,s),3.86(3H,s),2.91(3H,d,J=5.1Hz).
                               制备72-甲氧-4-甲氨苯甲酸甲酯
其按类似于制备6的方法以22％的收率制备于4-氨基-2-羟基苯甲酸(3.00g,19.6mmol)。
1H NMR(270MHz,CDCl3)δ7.77(1H,d,J=8.8Hz),6.16(1H,dd,J=2.2,8.8Hz),6.08(1H,d,J=1.8Hz),4.19(1H,br.s),3.88(3H,s),3.82(3H,s),2.89(3H,d,J=5.1Hz).
                                制备82-氯-4-甲氨苯甲酸甲酯
其按类似于制备6的方法以13％的收率制备于4-氨基-2-氯苯甲酸(2.00g,11.7mmol)。
1H NMR(270MHz,CDCl3)δ7.80(1H,d,J=8.8Hz),6.59(1H,d,J=2.6Hz),6.44(1H,
dd,J=2.6,8.8Hz),4.21(1H,br.s),3.86(3H,s),2.87(3H,d,J=5.1Hz).
                                制备93-氯-4-甲氨基苄腈
其按类似于制备6的方法以42％的收率制备于4-氨基-3-氯苄腈(2.00g,13.1mmol)。
1H NMR(270MHz,CDCl3)δ7.50(1H,d,J=1.8Hz),7.43(1H,dd,J=1.8,8.4Hz),6.61(1H,d,J=8.4Hz),4.92(1H,br.s),2.96(3H,d,J=5.1Hz)
                                制备106-甲氨烟酸甲酯
室温下向6-氨基烟酸(1.00g,7.24mmol)的MeOH(20ml)和MeCN(10ml)的悬浮液中加入三甲基甲硅烷重氮甲烷在CH2Cl2(25ml)中的10％溶液。室温下搅拌0.5小时后，蒸发溶剂得到粗制的6-氨基烟酸甲酯的黄色固体。标题化合物按类似于制备6的方法以17％的收率制备于该粗制的6-氨基烟酸甲酯。
1H NMR(270MHz,CDCl3)δ8.75(1H,d,J=2.2Hz),8.01(1H,dd,J=2.2,8.8Hz),
6.36(1H,d,J=9.2Hz),5.11(1H,br.s),3.87(3H,s),2.99(3H,d,J=5.5Hz)
                              制备113-甲氨苯甲酸甲酯
0℃下向NaH(1.54g,38.5mmol)的DMF(20ml)的悬浮液中加入3-乙酰胺苯甲酸(3.00g,16.7mmol)的DMF(20ml)溶液。室温下搅拌0.5小时后，0℃下加入碘甲烷(2.40ml,38.5mmol)到此混合物中并在室温下搅拌1.5小时。将该混合物注入冰的6N-HCl水溶液并用AcOEt∶甲苯=2∶1(200ml×3)萃取。该萃取液用水，盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩到3.08g褐色油。该褐色油和浓H2SO4(5ml)在MeOH(30ml)中的混合物搅拌回流7小时。冷却至室温后，蒸发溶剂。用饱和的NaHCO3水溶液碱化该残留物并用CH2Cl2萃取。该萃取液用水，盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩得到2.31g(84％)褐色油。
1H NMR(270MHz,CDCl3)δ7.37(1H,dt,J=1.4,7.5Hz),7.28-7.20(2H,m),6.78(1H,
ddd,J=0.73,2.6,8.1Hz),3.89(3H,s),2.87(3H,s).
                              制备124-氨基-N′丙基邻苯二甲酰亚胺
0℃下向NaH(493g,12.3mmol)的DMF(10ml)的悬浮液中加入4-氨基邻苯二甲酰亚胺(2.00g,12.3mmol)的DMF(10ml)溶液。室温下搅拌1小时后，0℃下加入碘甲烷(1.20ml,12.3mmol)到此混合物中并在室温下搅拌28小时。将该混合物注入水并用AcOEt∶甲苯=2∶1(150ml×3)萃取。该萃取液用水，盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩到黄色固体，柱色谱(硅胶：130g，仅用CH2Cl2到CH2Cl2/MeOH=7.5/1)纯化得到1.14g(45％)黄色固体。
1H NMR(270MHz,CDCl3)δ7.59(1H,d,J=8.1Hz),7.03(1H,d,J=2.2Hz),6.81(1H,
dd,J=2.2,8.1Hz),4.32(2H,br.s),3.65-3.55(2H,m),1.80-1.60(2H,m),0.93(3H,t,
J=7.3Hz).
                              制备134-甲氨-N′-丙基邻苯二甲酰亚胺
其按类似于制备12所述的方法以11％的收率制备于4-氨基-N′丙基邻苯二甲酰亚胺。
1H NMR(270MHz,CDCl3)δ7.59(1H,d,J=8.4Hz),6.96(1H,d,J=2.2Hz),6.71(1H,dd,J=2.2,8.4Hz),4.50(1H,br.s),3.65-3.55(2H,m),2.95(3H,d,J=5.1Hz),1.80-1.60(2H,m),0.93(3H,t,J=7.3Hz)
                               制备145-硝基-2-硫代苯羧酸
-20℃下向5-硝基-2-硫代苯羧醛(1.00g,6.24mmol)的丙酮(50ml)溶液中加入Jones试剂(8N，溶于丙酮，8.12ml,65mmol)。搅拌1小时后，加入30ml异丙醇到该混合物中。加入H2O到该混合物中并用CH2Cl2萃取。该萃取液用水，盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，并浓缩得到967mg(90％)黄色非晶体。
1H NMR(270MHz,CDCl3)δ7.88(1H,d,J=4.4Hz),7.66(1H,d,J=4.0Hz),5.14(1H,
br.s).
                               制备155-硝基-N-丙基-2-硫代苯羧胺
0℃下向5-硝基-2-硫代苯羧酸(976mg,5.59mmol)的DMF(0.745ml)和CH2Cl2(4ml)溶液中加入草酰氯。室温下搅拌0.5小时后，30℃蒸发溶剂得到黄色油和固体。在低于20℃下向正丙胺(0.551ml,6.71mmol)的Et3N(1.87ml,13.4mmol)和CH2Cl2(25ml)溶液中加入粗制的酰基氯的CH2Cl2(10ml)溶液。室温下搅拌4小时后，该混合物用水，饱和的NaHCO3水溶液，水，盐水洗涤，干燥(Na2CO3)，并浓缩得到褐色固体，柱色谱(硅胶50g,CH2Cl2/MeOH=100/1-30/1)纯化得到815mg(68％)白色固体。
1H NMR(270MHz,CDCl3)δ7.85(1H,d,J=4.0Hz),7.35(1H,d,J=4.4z),6.12(1H,
br.s),3.50-3.35(2H,m),1.75-1.55(2,m),0.99(3H,t,J=7.3Hz).
                              制备165-氨基-N′-丙基-2-硫代苯羧胺
搅拌回流5-硝基-N-丙基-2-硫代苯羧胺(815mg,3.81mmol)，铁粉(1.06g,19.0mmol)和NH4Cl(102mg,1.90mmol)在EtOH(12ml)和H2O(6ml)中的混合物2小时。过滤该反应混合物并用EtOH洗涤。蒸发合并的滤液。将残留物溶于AcOEt并用水，盐水洗涤，干燥(Na2SO4)浓缩得到褐色非晶体，通过柱色谱(硅胶40g,CH2Cl2/MeOH=40/1)纯化得到411mg(59％)褐色非晶体。
1H NMR(270MHz,CDCl3)δ7.09(1H,d,J=3.7Hz),6.07(1H,d,J=4.0Hz),5.80-5.60
(1H,m),4.14(2H,br.s),3.40-3.25(2H,m),1.70-1.50(2H,m),0.96(3H,t,J=7.3Hz).
                             制备175-甲氨-N′-丙基-2-硫代苯羧胺
室温下向5-氨基-N′-丙基-2-硫代苯羧胺(411mg,2.23mmol)的CH2Cl2的溶液中加入Na2CO3(710mg,6.70mmol)和三氟乙酸酐(0.631ml,4.47mmol)。搅拌5小时后，滤掉固体。滤液用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩得到396mg黄色油。室温下向该油在DMF(6.5ml)中的溶液中加入Na2CO3(2.35g,22.2mmol)和碘代甲烷(2.90ml,46.6mmol)。搅拌22小时后，将该混合物注入冰1N-HCl并用AcOEt∶甲苯=2∶1萃取。该萃取液用水，盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩得到298mg橙色固体。室温下向该固体的MeOH(3.5ml)溶液中加入7％K2CO3水溶液(1.8ml)。搅拌18小时后，蒸发溶剂。将该残留物溶于AcOEt和水。有机层用水，盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩得到褐色油，柱色谱(硅胶15g,CH2Cl2/MeOH:60/1-40/1)纯化得到122.5mg(44％)标题化合物。
1H NMR(270MHz,CDCl3)δ7.16(1H,d,J=4.0Hz),5.89(1H,d,J=4.4Hz),5.68(1H,
br.s),4.32(1H,br.s),3.40-3.30(2H,m),2.91(3H,d,J=5.1Hz),1.70-1.50(2H,m),
0.96(3H,t,J=7.3Hz).
                              制备18(S)-1-(3-甲氧甲氧苯基)-1,2-乙二醇
0℃下搅拌3-甲氧甲氧苯乙烯(用标准的方法制备于3-羟苯乙烯的甲氧甲基化)(1.54g,9.39mmol)，和AD-mix-α(13.18g,9.41mmol)在水(48ml)和t-BuOH(48ml)中的混合物6.5小时。加入Na2SO3(14.13g)到该反应混合物中并在室温下搅拌该混合物1小时。用乙酸乙酯萃取该反应混合物。将该萃取液用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩得到浅褐色油，柱色谱(硅胶：90g，乙酸乙酯/己烷：1/2-3/1)纯化得到1.69g(91g)所需的无色油状产物。
1H NMR(270MHz,CDCl3)δ7.25(1H,dd,J=7.7,8.1Hz),7.03(1H,d,J=1.8Hz),6.98-6.92(2H,m),5.15(2H,s),4.74(1H,dd,J=3.3,8.1Hz),3.71(1H,br.d,J=9.9Hz),3.65-3.55(2H,m，包括 1H,dd,J=8.1,11.0Hz at 3.61ppm,CHCH2OH),3.44(3H,s),3.14(1H,br.s,OH).
                              制备19(S)-1-(3-甲氧甲氧苯基)-1,2-乙二醇-2-甲苯磺酸酯
在0℃下向搅拌的(S)-1-(3-甲氧甲氧苯基)-1,2-乙二醇(1.69g,8.54mmol)的吡啶(20ml)溶液中加入对甲苯磺酰氯(1.63g,8.54mmol)和4-二甲氨吡啶(1.04g,8.54mmol)并在0℃到室温下搅拌该反应混合物16小时，在60℃一小时。该反应混合物用2NHCl酸化并用乙酸乙酯萃取。萃取液用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，并浓缩得到褐色油，柱色谱(硅胶：150g，乙酸乙酯/己烷：1/2-2/1)纯化得到2.01g(67％)无色油状的所需固体。其旋光纯度为98％(允许HPLC误差)。
1H NMR(270MHz,CDCl3)δ7.77(2H,d,J=8.4Hz),7.34(2H,d,J=8.1Hz),7.25(1H,dd,J=7.7,8.4Hz),7.00-6.92(3H,m),5.15(2H,s),4.95(1H,ddd,J=3.3,3.3,8.4Hz),4.15(1H,dd,J=3.3,10.3Hz),4.03(1H,dd,J=8.4,10.3Hz),3.46(3H,s),2.65(1H,d,J=3.3Hz),2.45(3H,s).
                              制备202-(R)-(3-甲氧甲氧苯基)-2-(3-(S)-甲氧甲氧吡啶烷-1-基)乙醇和1-(S)-(3-甲氧甲氧苯基)-2-(3-(S)-甲氧甲氧吡啶烷-1-基)乙醇
其按类似于制备3的方法以标题化合物的0.25比0.75的混合物制备于(S)-1-(3-甲氧甲氧苯基)-1,2-乙二醇-2-甲苯磺酸酯，收率为79％。
1H NMR(270MHz,CDCl3)δ7.29-7.21(1H,m),7.09-6.91(3H,m),5.22-5.13(2H,m),4.80-4.55(2.75H,m),4.33-4.15(1H,m),3.90-3.72(0.5H,m),3.51-3.45(0.25H,m),3.48(3H,s),3.38(2.25H,s),3.33(0.75H,s),3.05-2.90(1.5H,m),2.80-2.43(4H,m),2.23-2.02(1H,m),1.95-1.70(2H,m).
                               制备21(S)-1-(3-氯苯基)-1,2-乙二醇
按类似于制备18所述的方法以100％的收率制备于3-氯苯乙烯。1H NMR(270MHz,CDCl3)δ7.40-7.20(4H,m),4.90-4.75(1H,m),3.85-3.75(1H,m),3.75-3.60(1H,m),2.66(1H,d,J=2.9Hz),2.20-2.05(1H,m).
                              制备22(S)-1-(3-氯苯基)-1,2-乙二醇-2-甲苯磺酸酯
按类似于制备19所述的方法以74％的收率制备于(S)-1-(3-氯苯基)-1,2-乙二醇。其旋光纯度为98％(允许HPLC误差)1H NMR(270MHz,CDCl3)δ7.76(2H,d,J=8.1Hz),7.32(2H,d,J=8.4Hz),7.31-7.17(4H,m),5.00-4.92(1H,m),4.14(1H,dd,J=3.3,10.6Hz),4.02(1H,dd,J=8.4,10.6Hz),2.63(1H,d,J=3.7Hz),2.46(3H,s).
                               制备232-(R)-(3-氯苯基)-2-(3-(S)-甲氧甲氧吡啶烷-1-基)乙醇和1-(S)-(3-氯苯基)-2-(3-(S)-甲氧甲氧吡啶烷-1-基)乙醇
按类似于制备3所述的方法以62％的收率并以标题化合物的0.15比0.85的混合物的形式制备于(S)-1-(3-氯苯基)-1,2-乙二醇-2-甲苯磺酸酯。
1H NMR(270MHz,CDCl3)δ7.40-7.20(4H,m),4.80-4.57(2.85H,m),4.32-4.15(1H,m),3.85-3.80(0.3H,m),3.48-3.40(0.15H,m),3.38(2.55H,s),3.34(0.45H,s),3.05-2.92(1.7H,m),2.80-2.62(2H,m),2.58-2.40(2H,m),2.23-2.05(1H,m),1.95-1.80(1H,m).
                               制备24(R)-1-苄基-3-吡咯烷醇-甲苯磺酸酯
0℃下分批向搅拌的(R)-1-苄基-3-吡咯烷醇(1.77g,10mmol)的吡啶(30ml)溶液中加入对甲苯磺酰氯(9.53g,50mmol)。室温下搅拌90小时后，加入水到反应混合物中并用醚(150ml)萃取该混合物。该萃取液用水，盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，并浓缩得到3.06g(92％)的褐色油。
1H NMR(270MHz,CDCl3)δ7.76(2H,d,J=8.4Hz),7.31(2H,d,J=8.4Hz),7.35-7.20
(5H,m),5.05-4.90(1H,m),3.61(1H,d,J=12.8Hz),3.54(1H,d,J=12.8Hz),2.76(1H,
dd,J=6.0,11.2Hz),2.75-2.60(1H,m),2.55-2.35(2H,m),2.44(3H,s),2.12-2.05(1H,
m),2.03-1.90(1H,m).
                              制备25(S)-1-苄基-3-氟吡咯烷
室温下向(R)-1-苄基-3-吡咯烷醇-甲苯磺酸酯(3.06g,9.24mmol)的THF(30ml)溶液中加入1.0M四丁基氟化铵的THF(37.0ml,37.0mmol)溶液。回流温度下搅拌1.5小时后，加入水(150ml)到反应混合物中并用乙酸乙酯(100ml×2)萃取该混合物。该合并的萃取液用水，盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩得到褐色油，柱色谱(硅胶：80g,CH2Cl2/MeOH:50/1)纯化得到1.18g(71％)褐色油。1H NMR(270MHz,CDCl3)δ7.45-7.20(5H,m),5.29-5.00(1H,m),3.68(1H,d,J=13.2Hz),3.63(1H,d,J=12.8Hz),2.95-2.60(3H,m),2.55-2.38(1H,m),2.30-1.90(2H,m).
                              制备262-(3-(S)-氟吡啶烷-1-基)-1(S)-苯乙醇和2-(3-(S)-氟吡啶烷-1-基)-2-(R)-苯乙醇
室温下于氢气氛中搅拌(S)-1-苄基-3-氟吡啶烷(1.18g,6.5gmmol)和20％碳上氢氧化钯(354mg)的混合物在EtOH(20ml)中的悬浮液21.5小时。硅藻土过滤去催化剂后，向该溶液中加入(S)-(-)-氧化苯乙烯(791mg,6.58mmol)在EtOH(5ml)中的溶液。搅拌回流该混合物3.5小时。蒸发溶剂后，柱色谱(硅胶：80g,CH2Cl2∶MeOH=40∶1-30∶1)纯化该残留物得到713mg(51.8％)黄色油，标题化合物的0.7比0.3混合物。1H NMR(270MHz,CDCl3)δ7.45-7.20(5H,m),5.35-5.05(0.7H,m),5.25-4.95(0.3H,m),4.71(0.7H,dd,J=3.3,10.6Hz),3.95-3.75(0.6H,m),3.52(0.3H,t,J=5.9Hz),3.15-2.40(5.4H,m),2.30-1.80(3H,m).
                              制备272-(3-(S)-甲氧甲氧吡咯烷-1-基)-1-(R)-苯乙醇和2-(3-(S)-甲氧甲氧吡咯烷-1-基)-2-(S)-苯乙醇
按类似于制备2所述的方法以标题化合物的0.7比0.3的混合物形式和53％的收率制备于3-(S)-甲氧甲氧吡咯烷和(R)-(-)-氧化苯乙烯。1H NMR(270MHz,CDCl3)δ7.40-7.20(5H,m),4.72(0.7H,dd,J=3.3,10.6Hz),4.66(0.7H,d,J=7.0Hz),4.63(0.7H,d,J=7.0Hz),4.63-4.56(0.6H,m),4.35-4.17(1H,m),3.92-3.77(0.6H,m),3.50(0.3H,t,J=5.5Hz),3.37(2.1H,s),3.33(0.9H,s),3.10-2.50(5.4H,m),2.25-2.00(1H,m),1.95-1.70(2H,m)
                              制备28
(R)-1-(3-甲氧甲氧苯基)-1,2-乙二醇
按类似于制备18所述的方法以100％的收率制备于3-甲氧甲氧苯乙烯和AD-mix-β。
1H NMR(270MHz,CDCl3)δ7.31-7.25(1H,m),7.06-6.96(3H,m),5.18(2H,s),4.80
(1H,dd,J=3.7,8.1Hz),3.78(1H,dd,J=3.7,11.4Hz),3.66(1H,dd,J=8.1,11.4Hz),
3.48(3H,s).
                              制备29
(R)-1-(3-甲氧甲氧苯基)-1,2-乙二醇-2-甲苯磺酸酯
按类似于制备19所述的方法以77％的收率制备于(R)-1-(3-甲氧甲氧苯基)-1,2-乙二醇。
1H NMR(270MHz,CDCl3)δ7.77(2H,d,J=8.4Hz),7.33(2H,d,J=7.7Hz),7.28-7.18
(1H,m),7.00-6.92(3H,m),5.15(2H,s),5.00-4.90(1H,m),4.20-4.00(2H,m),3.46
(3H,s),2.80-2.60(1H,m),2.45(3H,s)
97％(HPLC允许误差)
                             制备302-(R)-苯基-2-(3-吡咯烷-1-基)乙醇
按类似于制备1所述的方法以58％的收率制备于R-(-)-2-苯基甘氨醇和顺式1,4-二氯-2-丁烯。
1H NMR(270MHz,CDCl3)δ7.36-7.29(5H,m),5.77(2H,s),3.83(2H,d,J=5.9Hz),
3.66(1H,m),3.50(4H,s).
                             制备31(S)-1-苄基-3-吡咯烷醇-甲苯磺酸酯
按类似于制备24所述的方法以98％的收率制备于(S)-1-苄基-3-吡咯醇和对-甲苯磺酰氯。
1H NMR(270MHz,CDCl3)δ7.76(2H,d,J=8.4Hz),7.33-7.26(7H,m),4.97(1H,t,
J=2.9Hz),3.69-3.58(2H,m),2.89-2.83(1H,m),2.73-2.68(2H,m),2.58-2.55(1H,m),
2.44(3H,s),2.20-2.12(1H,m),1.99-1.93(1H,m).
                             制备32(R)-1-苄基-3-氟吡咯烷
按类似于制备25所述的方法以61％的收率制备于(S)-1-苄基-3-吡咯醇-甲苯磺酸酯。1H NMR(270MHz,CDCl3)δ7.33-7.23(5H,m),5.28-5.04(1H,m),3.71-3.61(2H,m),2.91-2.67(3H,m),2.50-2.42(1H,m),2.24-2.00(2H,m).
                              制备332-(3-(R)-氟吡咯烷-1-基)-1-(S)-苯乙醇和2-(3-(R)-氟吡咯烷-1-基)-2-(R)-苯乙醇
按类似于制备26所述的方法以61％的收率制备于和该标题化合物的0.6比0.4的混合物形式制备于(R)-1-苄基-3-氟吡咯烷。
1H NMR(270MHz,CDCl3)δ7.40-7.24(5H,m),5.32-5.27(0.3H,m),5.25-5.21(0.2H,m),5.11-5.07(0.3H,m),5.07-5.01(0.2H,m),4.71(0.6H,dd,J=3.3,10.3Hz),3.90-3.78(0.6H,m),3.55-3.51(0.4H,m),3.13-2.44(5.4H,m),2.23-1.94(2H,m).
                              制备342-(3-(S)-氟吡咯烷-1-基)-1-(R)-苯乙醇和2-(3-(S)-氟吡咯烷-1-基)-2-(S)-苯乙醇
按类似于制备26所述的方法以72％的收率制备于和该标题化合物的0.7比0.3的混合物形式制备于3-(S)-氟吡咯烷和(R)-(+)-氧化苯乙烯。
1H NMR(270MHz,CDCl3)δ7.39-7.24(5H,m),5.31-5.28(0.35H,m),5.28-
5.22(0.15H,m),5.12-5.07(0.35H,m),5.06-5.01(0.15H,m),4.73-4.68(0.7H,m),3.88-
3.79(0.7H,m),3.54-3.50(0.3H,m),3.13-2.44(5.3H,m),2.20-1.93(2H,m).
                              制备35(S)-1-苄基-3-氯吡咯烷
室温下向搅拌的(R)-1-苄基-3-吡咯烷醇(886mg,5.0mmol)的CCl4(20ml)溶液中加入三苯膦(1.574g,6.0mmol)。回流加热20小时后，蒸发溶剂。加入饱和的NaHCO3水溶液和水到此残余物中，并用AcOEt萃取该混合物。萃取液用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，并浓缩得到褐色油，柱色谱(硅胶：100g,CH2Cl2/MeOH:50/1-45/1)纯化得到706mg(72％)的浅黄色油。
1H NMR(270MHz,CDCl3)δ7.33-7.23(5H,m),4.42-4.33(1H,m),3.73-3.61(2H,m),
3.09(1H,dd,J=6.6,10.6Hz),2.81-2.61(3H,m),2.48-2.35(1H,m),2.13-2.03(1H,m).
                             制备362-(3-(S)-氟吡咯烷-1-基)-1-(S)-苯乙醇和2-(3-(S)-氟吡咯烷-1-基)-2-(R)-苯乙醇
0℃下向搅拌的(S)-1-苄基-3-氯吡咯烷(695mg,3.55mmol的二氯乙烷(10ml)溶液中加入氯甲酸1-氯乙酯(0.38ml,3.55mmol)。0℃下搅拌该混合物十分钟并回流1.5小时。冷却至室温，蒸发溶剂。溶解该残余物在MeOH(5ml)中并回流1小时。冷却至室温后，蒸发溶剂得到787mg褐色固体。
标题化合物按类似于制备2所述的方法以39％的总收率和该标题化合物的0.67比0.33的混合物的形式制备于上述固体和(S)-(-)-氧化苯乙烯。1H NMR(270MHz,CDCl3)δ7.39-7.27(5H,m),4.70(0.67H,dd,J=3.3,10.3Hz),4.45-4.40(0.67H,m),4.38-4.32(0.33H,m),3.91-3.02(2.33H,m),2.88-2.56(4H,m),2.50-2.31(1H,m),2.17-2.03(1H,m).
                              制备373-氟-4-硝基苯甲酸甲酯
回流3-氟-4-硝基苯甲酸(2.07g,11.2mmol)和浓H2SO4在MeOH(10ml)中的混合物8小时。蒸发溶剂。将残余物溶于AcOEt并用饱和的MaHCO3水溶液，水，盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，并浓缩得到2.14g(96％)的象牙色固体。
1H NMR(270MHz,CDCl3)δ8.15-8.07(1H,m),7.99-7.96(1H,m),7.95-7.92(1H,m),3.99(3H,S).
                               制备384-氨基-3-氟苯甲酸甲酯
50℃搅拌3-氟-4-硝基苯甲酸甲酯(2.14g,10.8mmol)和铁粉(2.63g)在乙酸(22ml)中的混合物2.5小时。冷却至室温，加入CH2Cl2(100ml)和水(300ml)到混合物并滤去铁粉。分离有机层并用CH2Cl2(70ml×2)萃取水层。合并CH2Cl2溶液，用水，盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩得到1.77g(97％)浅褐色固体。
1H NMR(270MHz,CDCl3)δ7.70-7.62(2H,m),6.79-6.70(1H,m),4.13(2H,br.s),
3.86(3H,S).
                                制备39
3-氟-4-甲基氨基苯甲酸甲酯
室温下向4-氨基-3-氟苯甲酸甲酯(1.77g,10.5mmol)的CH2Cl2溶液中加入Na2CO3(3.33g,31.4mmol)和三氟乙酸酐(2.96ml,20.9mmol)。搅拌2.5小时后，滤去固体。滤液用水，盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，并浓缩得到2.70g(97％)白色固体。0℃下加入Na2CO3(16.9g,160mmol)和碘甲烷(20.8ml,334mmol)到此固体(2.70g,10.2mmol)的DMF(48ml)溶液中。0℃下搅拌2小时，室温下搅拌1小时后，将混合物注入带冰的2NHCl中并用AcOEt∶甲苯=2∶1(200ml×2)萃取。萃取液用水，盐水洗涤，干燥(NaSO4)并浓缩得到3.06g(定量)褐色油。将此油溶于MeOH(25ml)并在0℃下加入7％K2CO3溶液(12.5ml)。0℃下2小时，室温下4小时的搅拌后，加入7％K2CO3溶液(12.5ml)。室温下搅拌1.5小时后，用5NHCl酸化该混合物并蒸发MeOH。残余物用AcOEt萃取。萃取物用水，盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，并浓缩得到1.83g(98％)浅褐色固体。
1H NMR(270MHz,CDCl3)δ7.80-7.72(1H,m),7.62(1H,dd,J=1.8,12.5Hz),6.63(1H,
t,J=8.6Hz),4.40(1H,br.s),3.86(3H,S),2.94(3H,d,J=5.1Hz).
                              制备405-[N-(叔丁氧羰基)-N-甲氨]-N′-丙基吡啶酰胺
室温下滴加草酰氯(0.989ml,11.3mmol)到5-[N-(叔丁氧羰基)-N-甲氨]吡啶甲酸(1.93g,7.66mmol)和三乙胺(1.60ml,11.5mmol)的DMF(0.678ml)和CH2Cl2(14ml)溶液中。室温下搅拌30分钟后，蒸发溶剂。残余物溶于CH2Cl2(14ml)。将此溶液滴加到搅拌的，冷却的正丙胺(0.756ml,9.19mmol)和三乙胺(3.20ml,23.0mmol)的CH2Cl2(28ml)溶液中，同时将温度保持在15℃以下。室温下搅拌15小时后，该混合物用水，盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩得到褐色油，柱色谱(硅胶，100g,CH2Cl2/MeOH:60/1)纯化得到1.82g(81％)浅褐色油。1H NMR(270MHz,CDCl3)δ8.49(1H,d,J=2.6Hz),8.16(1H,d,J=8.4Hz),7.95(1H,brs),7.71(1H,dd,J=2.6,8.4Hz),3.50-3.40(2H,m),3.32(3H,S),1.75-1.55(2H,m),1.48(9H,s),1.00(3H,t,J=7.3Hz)
                             制备415-N-甲氨-N′-丙基吡啶酰胺
0℃下搅拌5-[N-(叔丁氧羰基)-N-甲氨]-N′-丙基吡啶酰胺(1.82g,6.21mmol)在三氟乙酸(30ml)中的溶液2小时。除去溶剂，残余物溶于CH2Cl2和25％氨水。分离有机层并用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩得到1.20g(100％)褐色油。
1H NMR(270MHz,CDCl3)δ8.01(1H,d,J=8.4Hz),7.88(1H,d,J=2.9Hz),7.78(1H,br.s),6.90(1H,dd,J=2.9,8.4Hz),4.17(1H,br.s),3.45-3.35(2H,m),2.91(3H,d,J=5.1Hz),1.75-1.55(2H,m),0.98(3H,t,J=7.3Hz).
                              制备424-N-羟氨-N′-丙基苯甲酰胺
在水冷却下分批加入锌粉(1.70g,26.0mmol)到4-硝基-N-丙基苯甲酰胺(2.75g,13.2mmol)和氯化铵(812mg,15.2mmol)的EtOH(20ml)和水(10ml)溶液中。室温下搅拌30分钟后，加入锌粉(0.50g,7.65mmol)到该混合物中并在室温下搅拌30分钟。通过硅藻土除去固体并用MeOH洗涤。滤液和洗涤液合并并浓缩得到黄色固体，柱色谱(硅胶，130g,CH2Cl2/MeOH:21/1-10/1)纯化得到2.06g(80％)象牙色固体。
1H NMR(270MHz,CDCl3-DMSO-d6)δ8.32(1H,d,J=2.2Hz),7.72(2H,d,J=8.4Hz),
7.25-7.10(1H,m),6.95(2H,d,J=8.8Hz),3.45-3.30(2H,m),2.91(1H,s),1.70-1.55(2H,
m),0.96(3H,t,J=7.3Hz).
                              制备434-氨基-2-氯-N′-丙基苯甲酰胺
室温下搅拌4-氨基-2-氯苯甲酸(3.00g,17.5mmol)，正丙胺(2.88ml,35.0mmol)和WSC(6.71g,35.0mmol)在CH2Cl2(35ml)中的混合物16小时。该混合物用水，盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩得到褐色油，柱色谱(硅胶：180g,CH2Cl2/MeOH=30/1-10/1)得到2.32g(62％)浅象牙色固体。
1H NMR(270MHz,CDCl3)δ7.64(1H,d,J=8.4Hz),6.64(1H,d,J=2.6Hz),6.57(1H,
dd,J=2.6,8.4Hz),6.44(1H,br.s),3.97(2H,br.s),3.50-3.30(2H,m),1.75-1.55(2H,m),
0.99(3H,t,J=7.3Hz).
                              制备442-氯-4-甲氨-N′-丙基苯甲酰胺
室温下搅拌4-氨基-2-氯-N′-丙基苯甲酰胺(2.32g,10.9mmol)，碘代甲烷(0.68ml,10.9mmol)和K2CO3(1.51g,10.9mmol)在DMF(50ml)中的混合物20小时。加入水到混合物并用AcOEt∶甲苯=1∶1萃取。萃取液用水，盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，并浓缩得到浅褐色固体，柱色谱(硅胶：120g,CH2Cl2/MeOH:40/1)纯化得到887mg(36％)浅褐色固体。
1H NMR(270MHz,CDCl3)δ7.57(1H,d,J=8.4Hz),6.80(1H,br.s),6.53(1H,d,
J=2.2Hz),6.50(1H,dd,J=2.2,8.4Hz),5.00-4.80(1H,m),3.45-3.30(2H,m),2.82(3H,d,
J=5.1Hz),1.75-1.55(2H,m),0.99(3H,t,J=7.3Hz).
                              制备454-甲氨-N′-(2-(S)-羟丙基)苯甲酰胺
按类似于制备43所述方法以22％的收率制备于4-(甲氨)苯甲酸和(S)-(+)-1-氨基-2-丙醇。
1H NMR(270MHz,CDCl3-DMSO-d6)δ7.69(2H,d,J=8.4Hz),7.14(1H,br.s),
6.56(2H,d,J=8.8H.z),4.60-4.30(2H,m),3.98-3.94(1H,m),3.64-3.55(1H,m),3.28-
3.18(1H,m),2.85(3H,s),1.20(3H,d,J=6.2Hz).
                              制备464-甲氨-N′-(2-(R)-羟丙基)苯甲酰胺
按类似于制备43所述方法以41％的收率制备于4-(甲氨)苯甲酸和(R)-(-)-1-氨基-2-丙醇。
1H NMR(270MHz,CDCl3-DMSO-d6)δ7.68(2H,dd,J=1.8,7.0Hz),7.12(1H,br.s),
6.55(2,dd,J=1.8,7.0Hz),4.50(1H,br.s),4.37(1H,br.s),3.98-3.93(1H,m),3.64-
3.55(1H,m),3.28-3.18(1H,m),2.85(3H,d,J=4.8Hz),1.20(3H,d,J=6.2Hz).
                              制备474-甲氨-N′-丙基苯甲酰胺
按类似于制备43所述方法以82％的收率制备于4-(甲氨)苯甲酸和正丙胺。
1H NMR(270MHz,CDCl3)δ7.63(2=,d,J=8.8Hz),6.56(2H,d,J=8.8Hz),6.05(1H,br.
s),4.11(1H,br.s),3.45-3.30(2H,m),2.86(3H,s),1.70-1.50(2H,m),0.97(3H,t,
J=7.3Hz).
                              制备484-[N-(苄氧羰基)-N-甲氨]-N′-(2,2,3,3,3-五氟丙基)苯甲酰胺
室温下加入草酰氯(0.122ml,1.40mmol)和DMF(0.026ml)到4-[N-(苄氧羰基)-N-甲氨基]苯甲酸(100mg,0.351mmol)的CH2Cl2(1ml)溶液中。室温下搅拌4小时后，蒸发溶剂。残留物溶于CH2Cl2(10ml)。室温下加入2,2,3,3,3-五氟丙胺(523mg,3.51mmol)和三乙胺(0.372ml,2.67mmol)到此溶液中。室温下搅拌18小时后，加入饱和的NaHCO3水溶液到此混合物中并用CH2Cl2萃取。萃取液用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，并浓缩得到褐色油，柱色谱(硅胶；30g，单独CH2Cl2-CH2Cl2/MeOH:50/1)纯化得到532mg(72％)标题化合物。
1H NMR(270MHz,CDCl3)δ7.75(2H,d,J=8.8z),7.39-7.31(7H,m),6.42-6.31(1H,
m),5.19(2H,s),4.17(2H,ddd,J=6.2,14.7,14.7Hz),3.36(3H,s).
                             制备494-[N-(苄氧羰基)-N-甲氨]-N′-叔戊基苯甲酰胺
按类似于制备48所述方法以22％的收率制备于4-[N-(苄氧羰基)-N-甲氨]苯甲酸和叔戊胺。
1H NMR(270MHz,CDCl3)δ7.69(2H,d,J=8.4Hz),7.32-7.29(7H,m),5.86-5.75(1H,
m),5.17(2H,s),3.33(3H,s),1.88-1.80(2H,m),1.40(6H,s),0.89(3H,t,J=7.3Hz).
                             制备504-[N-(苄氧羰基)-N-甲氨]-N′-叔丁基苯甲酰胺
按类似于制备48所述方法以93％的收率制备于4-[N-(苄氧羰基)-N-甲氨]苯甲酸和叔戊胺。
1H NMR(270MHz,CDCl3)δ7.69(2H,d,J=8.8Hz),7.32-7.29(7H,m),5.89(1H,br.
s),5.17(2H,s),3.33(3H,s),1.46(9H,s).
                             制备514-甲氨-N′-(2,2,3,3,3-五氟丙基)苯甲酰胺
室温下氢气氛中搅拌4-[N-(苄氧羰基)-N-甲氨]-N′-(2,2,3,3,3-五氟丙基)苯甲酰胺(532mg,1.28mmol)和10％钯碳(41mg)的混合物在MeOH(5ml)中的悬浮液6小时。通过硅藻土除去催化剂并用MeOH洗涤。合并滤液和洗涤液并浓缩得到3.45mg(96％)标题化合物。
1H NMR(270MHz,CDCl3)δ7.66(2H,d,J=8.4Hz),6.58(2H,d,J=8.4Hz),6.15-
6.12(1H,m),4.23-4.09(3H,m),2.89(3H,d,J=4.4Hz).
                             制备524-甲氨-N′-叔戊基苯甲酰胺
按类似于制备51所述方法以88％的收率制备于4-[N-(苄氧羰基)-N-甲氨]-N′-叔戊基苯甲酰胺。
1H NMR(270MHz,CDCl3)δ7.58(2H,d,J=8.4Hz),6.56(2H,d,J=8.8Hz),5.70(1H,br.
s),4.00(1H,br.s),2.87(3H,s),1.83(2H,q,J=7.7Hz),1.39(6H,s),0.89(3H,t,
J=7.7Hz).
                              制备534-甲氨-N′-叔丁基苯甲酰胺
按类似于制备51所述方法以100％的收率制备于4-[N-(苄氧羰基)-N-甲氨]-N′-叔丁基苯甲酰胺。1H NMR(270MHz,CDCl3)δ7.58(2H,d,J=8.4Hz),6.56(2H,d,J=8.8Hz),5.78(1H,br.s),2.86(3H,s),1.45(9H,s).
                              实施例1制备4-{N-[2-(3-(S)-甲氧甲氧吡咯烷-1-基)-1-(S)-苯乙基]-N-甲氨}-N′-丙基苯甲酰胺(ⅰ)4-{N-[2-(3-(S)-甲氧甲氧吡咯烷-1-基)-1-(S)-苯乙基]-N-甲氨}苯甲酸甲酯
0℃(冰浴)下向搅拌的2-(3-(S)-甲氧甲氧吡咯烷-1-基)-1-(S)-苯乙醇和2-(3-(S)-甲氧甲氧吡咯烷-1-基)-2-(R)-苯乙醇(2.01g,8.00mmol)和三乙胺(1.34ml,9.60mmol)的混合物在CH2Cl2(35ml)中的溶液中滴加甲磺酰氯(0.74ml,9.60mmol)。室温下搅拌5.5小时后，该反应混合物用饱和的NaHCO3水溶液，盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩得到2.16g褐色粘油。向此油中加入4-甲氨苯甲酸甲酯(1.45g,8.80mmol)和乙醇(16ml)并在回流温度下搅拌该混合物1.5小时。蒸发溶剂。残余物溶于CH2Cl2并用饱和的NaHCO3水溶液和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩得到褐色油，柱色谱(硅胶，150g,CH2Cl2/MeOH:100/1-35/1)纯化得到1.99g(62.5％)褐色油。1H NMR(270MHz,CDCl3)δ7.89(2H,d,J=9.2Hz),7.35-7.20(5H,m),6.78(2H,d,J=9.2Hz),5.17(1H,dd,J=6.6,8.1Hz),4.59(1H,d,J=7.0Hz),4.55(1H,d,J=7.0Hz),4.22-4.12(1H,m),3.85(3H,s),3.30(3H,s),3.10(1H,dd,J=6.2,12.8Hz),3.03(1H,dd,J=8.4,12.8Hz),2.86(3H,s),2.85-2.80(1H,m),2.77-2.67(1H,m),2.65-2.53(2H,m),2.05(1H,ddd,J=7.5,13.9,13.9Hz),1.83-1.70(1H,m).(ⅱ)4-{N-[2-(3-(S)-甲氧甲氧吡咯烷-1-基)-1-(S)-苯乙基]-N-甲氨}苯甲酸
75℃下搅拌4-{N-[2-(3-(S)-甲氧甲氧吡咯烷-1-基)-1-(S)-苯乙基]-N-甲氨}苯甲酸甲酯(1.99g,500mmol)和4N-NaOH(12.5ml,50.0mmol)在MeOH中的混合物3小时。用5N-HCl在0℃下中和该混合物。真空除去溶剂。加入CH2Cl2到残余物并过滤除去不溶物。浓缩滤液得到2.04g(定量)浅褐色非晶体。1H NMR(270MHz,CDCl3)δ7.93(2H,d,J=8.8Hz),7.40-7.10(5H,m),6.81(2H,d,J=9.2Hz),5.85(1H,br.s),5.26(1H,dd,J=6.2,8.1Hz),4.60(1H,d,J=7.0Hz),4.56(1H,d,J=7.0Hz),4.25-4.15(1H,m),3.30(3H,s),3.20-3.05(2H,m),2.97(1H,dd,J=6.2,9.9Hz),2.87(3H,s),2.80-2.65(3H,m),2.15-2.00(1H,m),1.90-1.75(1H,m)(ⅲ)4-{N-[2-(3-(S)-甲氧甲氧吡咯烷-1-基)-1-(S)-苯乙基]-N-甲氨}-N′-丙基苯甲酰胺
室温下向搅拌的4-{N-[2-(3-(S)-甲氧甲氧吡咯烷-1-基)-1-(S)-苯乙基]-N-甲氨}苯甲酸(2.04g,5.00mmol)和正丙胺(0.822ml,10.0mmol)在CH2Cl2(35ml)中的溶液中加入1-乙基-3-(3-二甲氨丙基)碳化二亚胺盐酸盐(1.92g,10mmol。搅拌15.5小时后，反应混合物用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩得到褐色油，柱色谱(硅胶；100g,CH2Cl2/MeOH:25/1)纯化得到1.52g(72％)的浅褐色非晶体。1H NMR(270MHz,CDCl3)δ7.65(2H,d,J=8.8Hz),7.35-7.20(5H,m),6.79(2H,d,J=9.2Hz),6.05-5.90(1H,m),5.14(1H,dd,J=6.6,8.1Hz),4.59(1H,d,J=7.0Hz),4.55(1H,d,J=7.0Hz),4.24-4.10(1H,m),3.39(2H,dd,J=6.6,13.9Hz),3.30(3H,s),3.14-2.96(2H,m),2.90-2.80(1H,m),2.85(3H,s),2.78-2.52(3H,m),2.14-1.96(1H,m),1.84-1.70(1H,m),1.68-1.56(2H,m),0.97(3H,t,J=7.3Hz)
                              实施例2制备4-{N-[2-(3-(S)-羟吡咯烷-1-基)-1-(S)-苯乙基]-N-甲氨}-N′-丙基苯甲酰胺
室温下搅拌4-{N-[2-(3-(S)-甲氧甲氧吡咯烷-1-基)-1-(S)-苯乙基]-N-甲氨}-N′-丙基苯甲酰胺(1.52g,3.58mmol)和10％HCl在MeOH(25ml)中的混合物6小时。蒸发溶剂。用25％氨水碱化残余物，用CH2Cl2萃取。萃取液用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩得到浅褐色非晶体，柱色谱(硅胶，65g,CH2Cl2/MeOH:20/1-15/1)纯化得到1.21g(89％)浅褐色非晶体。
1H NMR(270MHz，游离胺CDCl3)δ7.66(2H,d,J=9.2Hz),7.40-7.20(5H,m),
6.81(2H,d,J=9.2Hz),6.05-5.90(1H,m),5.15(1H,dd,J=5.9,9.2Hz),4.28-4.16(1H,
m),3.46-3.32(2H,m),3.13(1H,dd,J=9.2,12.8Hz),3.03(1H,dd,J=5.9,12.8Hz),
2.90(1H,ddd,J=5.0,8.5,8.5Hz),2.84(3H,s),2.73(1H,d,J=9.9Hz),2.56(1H,dd,
J=4.6,9.7Hz),2.32(1H,ddd,J=6.1,9.0,9.0z),2.18-2.00(1H,m),1.90-1.50(4H,m),
0.98(3H,t,J=7.3Hz)
将600mg非晶体溶于10％HCl的MeOH(10ml)溶液中。浓缩溶剂得到625mg HCl盐,浅褐色非晶体。
IR(KBr):3300,1610cm-1.
MS m/z:382(M+H)+
计算值C23H31N3O2·HCl·1.5H2O:C,62.08；H,7.93；N,9.44
实测值：C,62.29；H,8.01；N,9.42
                           实施例3制备4-{N-[2-(3-(S)-甲氧甲氧吡咯烷-1-基)-1-(S)-苯乙基]-N-甲氧}-N′-甲基苯甲酰胺
按类似于实施例1(ⅲ)所述方法以26％的收率制备于4-{N-[2-(3-(S)-甲氧甲氧吡咯烷-1-基)-1-(S)-苯乙基]-N-甲氨}苯甲酸和甲胺盐酸盐。1H NMR(270MHz,CDCl3)δ7.64(2H,d,J=8.8Hz),7.40-7.20(5H,m),6.79(2H,d,J=8.8Hz),6.02(1H,br.s),5.13(1H,dd,J=6.6,8.1Hz),4.59(1H,d,J=7.0Hz),4.55(1H,d,J=6.6Hz),4.20-4.13(1H,m),3.30(3H,s),3.15-3.00(2H,m),2.97(3H,d,J=5.1Hz),2.90-2.80(1H,m),2.83(3H,s),2.75-2.55(3H,m),2.05(1H,ddd,J=7.7,14.3,13.9Hz),1.90-1.70(1H,m)
                           实施例4制备4-{N-[2-(3-(S)-羟吡咯烷-1-基)-1-(S)-苯乙基]-N-甲氨}-N′-丙基苯甲酰胺
按类似于实施例2所述方法以82％的收率制备于4-{N-[2-(3-(S)-甲氧甲氧吡咯烷-1-基)-1-(S)-苯乙基]-N-甲氨}-N′-甲基苯甲酰胺。1H NMR(270MHz，游离胺，CDCl3)δ7.66(2H,d,J=9.2Hz),7.40-7.20(5H,m),6.81(2H,d,J=8.8Hz),6.00-5.95(1H,m),5.15(1H,dd,J=6.0,9.0Hz),4.25-4.20(1H,m),3.13(1H,dd,J=9.2,12.8Hz),3.03(1H,dd,J=5.9,12.8Hz),2.98(3H,d,J=5.1Hz),2.95-2.80(1H,m),2.83(3H,s),2.74(1H,d,J=9.9Hz),2.55(1H,dd,J=4.6,9.7Hz),2.35-2.25(1H,m),2.17-2.05(1H,m),1.80-1.60(2H,m)HCl盐：无定形固体IR(KBr):3350,1610cm-1.
计算值C21H27N3O2·HCl·1.2H2O:C,61.29；H,7.45；N,10.21
实测值：C,61.68；H,7.84；N,10.20.
                            实施例5制备4-{N-[2-(3-(S)-甲氧甲氧吡咯烷-1-基)-1-(S)-苯乙基]-N-甲氨}-N′-乙基苯甲酰胺
按类似于实施例1(ⅲ)所述方法以33％的收率制备于4-{N-[2-(3-(S)-甲氧甲氧吡咯烷-1-基)-1-(S)-苯乙基]-N-甲氨}苯甲酸和乙胺盐酸盐。1H NMR(270MHz,CDCl3)δ7.64(2H,d,J=8.8Hz),7.34-7.24(5H,m),6.79(2H,d,J=8.8Hz),5.95-5.83(1H,m),5.13(1H,dd,J=7.0,7.5Hz),4.59(1H,d,J=7.0Hz),4.55(1H,d,J=6.6Hz),4.25-4.14(1H,m),3.52-3.42(2H,m),3.30(3H,s),3.10-3.01(2H,m),2.89-2.80(1H,m),2.83(3H,s),2.75-2.53(3H,m),2.11-2.01(1H,m),1.80-1.74(1H,m),1.23(3H,t,J=7.1Hz)
                             实施例6制备4-{N-[2-(3-(S)-羟基吡咯烷-1-基)-1-(S)-苯乙基]-N-甲氨}-N′-乙基苯甲酰胺
按类似于实施例2所述方法以43％的收率制备于4-{N-[2-(3-(S)-甲氧甲氧吡咯烷-1-基)-1-(S)-苯乙基]-N-甲氨}-N′-乙基苯甲酰胺。1H NMR(270MHz，游离胺，CDCl3)δ7.65(2H,d,J=8.8Hz),7.34-7.23(5H,m),6.80(2H,d,J=8.8Hz),6.01(1H,br.s),5.14(1H,dd,J=6.2,8.8Hz),4.22-4.18(1H,m),3.50-3.40(2H,m),3.11(1H,dd,J=8.8,12.8Hz),3.02(1H,dd,J=5.9,12.8Hz),2.92-2.85(1H,m),2.82(3H,s),2.70(1H,d,J=9.5Hz),2.57(1H,dd,J=4.8,9.9Hz),2.37-2.29(1H,m),2.12-2.01(2H,m),1.68-1.60(1H,m),1.21(3H,t,J=7.3Hz)HCl盐：无定形固体IR(KBr):3350,1610cm-1.
计算值C22H29N3O2·HCl·4H2O:C,55.72；H,7.70；N,8.97
实测值：C,55.51；H,8.05；N,8.83.
                            实施例7制备4-{N-[2-(3-(S)-甲氧甲氧吡咯烷-1-基)-1-(S)-苯乙基]-N-甲氨}-N′-丁基苯甲酰胺
按类似于实施例1(ⅲ)所述方法以40％的收率制备于4-{N-[2-(3-(S)-甲氧甲氧吡咯烷-1-基)-1-(S)-苯乙基]-N-甲氨}苯甲酸和正丁胺。1H NMR(270MHz,CDCl3)δ7.63(2H,d,J=9.2Hz),7.34-7.24(5H,m),6.79(2H,d,J=9.2Hz),6.00-5.85(1H,m),5.12(1H,dd,J=6.6,7.1Hz),4.59(1H,d,J=6.6Hz),4.55(1H,d,J=6.6Hz),4.19-4.15(1H,m),3.50-3.40(2H,m),3.29(3H,s),3.07-3.02(2H,m),2.90-2.80(1H,m),2.84(3H,s),2.72-2.57(3H,m),2.08-2.01(1H,m),1.78-1.60(1H,m),1.58-1.36(4H,m),0.94(3H,t,J=7.3Hz)
                            实施例8制备4-{N-[2-(3-(S)-羟基吡咯烷-基)-1-(S)-苯乙基]-N-甲氨}-N′-丁基苯甲酰胺
按类似于实施例2所述方法以59％的收率制备于4-{N-[2-(3-(S)-甲氧甲氧吡咯烷-1-基)-1-(S)-苯乙基]-N-甲氨}-N′-丁基苯甲酰胺。
1H NMR(270MHz，游离胺，CDCl3)δ7.65(2H,d,J=8.8Hz),7.35-7.24(5H,m),
6.80(2H,d,J=8.8Hz),5.82-5.78(1H,m),5.15(1H,dd,J=5.9,8.8Hz),4.26-4.24
(1H.m),3.43(2H,dd,J=7.0,12.8Hz),3.13(1H,dd,J=8.8,12.8Hz),3.03(1H,dd,
J=6.2,12.8Hz),2.93-2.85(1H,m),2.84(3H,s),2.73(1H,d,J=9.5Hz),2.56(1H,dd,
J=4.8,9.5Hz),2.37-2.28(1H,m),2.10-2.06(1H,m),1.72-1.52(4H,m),1.47-1.25(2H,
m),0.95(3H,t,J=7.3Hz)
HCl盐：无定形固体
IR(KBr):3350,1610cm-1.
MS m/z:396(M+H)+.
计算值C24H33N3O2·HCl·1.4H2O:C,63.05；8.11；N,9.19
实测值：C,63.06；H,8.04；N,8.98
                           实施例9制备4-{N-[1-(S)-苯基-2-(3-(S)-四氢吡喃-2-基氧吡咯烷-1-基)-乙基]-N-甲氨}-N’-戊基苯甲酰胺
按类似于实施例1(ⅰ)-(ⅲ)所述方法以33％的总收率制备于2-(R)-苯基-2-(3-(S)-四氢吡喃-2-基氧吡咯烷-1-基)-乙醇和1-(S)-苯基-2-(3-(S)-四氢吡喃-2-基氧吡咯烷-1-基)-乙醇。
1H NMR(270MHz,CDCl3)δ7.70-7.60(2H,m),7.40-7.20(5H,m),6.79(2H,d,
J=8.8Hz),6.00-5.90(1H,m),5.20-5.10(1H,m),4.60-4.55(0.6H,m),4.50-4.40(0.4H,
m),4.35-4.20(1H,m),3.90-3.72(1H,m),3.50-3.35(3H,m),3.15-2.90(3H,m),2.84
(1.8H,s),2.83(1.2H,s),2.80-2.50(3H,m),2.20-1.95(1H,m),1.90-1.25(13H,m),
0.91(3H,t,J=7.0Hz).
                            实施例104-{N-[2-(3-(S)-羟基吡咯烷-1-基)-1-(S)-苯乙基]-N-甲氨}-N′-戊基苯甲酰胺
按类似于实施例2所述方法以98％的收率制备于4-{N-[1-(S)-苯基-2-(3-(S)-四氧吡喃-2-基氧吡咯烷-1-基)乙基]-N-甲氨}-N′-戊基苯甲酰胺。
1H NMR(270MHz，游离胺，CDCl3)δ7.65(2H,d,J=9.2Hz),7.40-7.20(5H,m),
6.81(2H,d,J=8.8Hz),6.00-5.90(1H,m),5.16(1H,dd,J=6.0,9.0Hz),4.26-4.18
(1H.m),3.50-3.37(2H,m),3.13(1H,dd,J=9.2,12.8Hz),3.03(1H,dd,6.3,12.8Hz),
2.93-2.80(1H m),2.84(3H,s),2.73(1H,d,J=9.2Hz),2.56(1H,dd,J=4.8,9.5Hz),
2.37-2.28(1H,m),2.17-2.00(1H,m),1.90-1.55(4H,m),1.50-1.30(4H,m),0.93(3H,
t,J=7.3Hz)
HCl盐：无定形固体
IR(KBr):3350,1610cm-1.
计算值C25H35N3O2·HCl·0.25H2O:C,66.65；H,8.17；N,9.33
实测值：C,66.57；H,8.47；N,9.31.
                            实施例114-{N-[2-(3-(S)-甲氧甲氧吡咯烷-1-基)-1-(S)-苯乙基]-N-甲氨}-N′-异丙基苯甲酰胺
按类似于实施例1(ⅲ)所述方法以15％的收率制备于4-{N-[2-(3-(S)-甲氧甲氧吡咯烷-1-基)-1-(S)-苯乙基]-N-甲氨}苯甲酸和异丙胺。1H NMR(270MHz,CDCl3)δ7.63(2H,d,J=9.2Hz),7.34-7.21(5H,m),6.78(2H,d,J=9.6Hz),5.75-5.72(1H,m),5.12(1H,dd,J=6.2,8.8Hz),4.59(1H,d,J=6.6Hz),4.55(1H,d,J=6.6Hz),4.30-4.23(1H,m),4.18-4.14(1H,m),3.30(3H,s),3.06-3.03(2H,m),2.90-2.80(1H,m),2.85(3H,s),2.81-2.72(1H,m),2.66-2.57(2H,m),2.08-2.01(1H,m),1.79-1.76(1H,m),1.23(6H,d,J=6.6Hz)
                            实施例124-{N-[2-(3-(S)-羟基吡咯烷-1-基)-1-(S)-苯乙基]-N-甲氨}-N′-异丙基苯甲酰胺
按类似于实施例2所述方法以80％的收率制备于4-{N-[2-(3-(S)-甲氧甲氧吡咯烷-1-基)-1-(S)-苯乙基]-N-甲氨}-N′-异丙基苯甲酰胺。1H NMR(270MHz，游离胺，CDCl3)δ7.64(2H,d,J=8.8Hz),7.34-7.22(5H,m),6.80(2H,d,J=8.8Hz),5.79-5.77(1H,m),5.15(1H,dd,J=6.2,8.8Hz),4.30-4.19(2H,m),3.13(1H,dd,J=9.2,12.8Hz),3.03(1H,dd,J=6.2,12.8Hz),2.93-2.84(1H,m),2.82(3H,s),2.72(1H,d,J=9.5Hz),2.57(1H,dd,J=4.8,9.9Hz),2.38-2.29(1H,m),2.14-2.02(2H,m),1.68-1.58(1H,m),1.23(6H,d,J=6.6Hz)HCl盐：无定形固体IR(KBr):3350,1610cm-1.MS m/z:382(M+H)+.
计算值C23H31N3O2·HCl·1.9H2O:C,61.09；H,7.98；N,9.29
实测值：C,61.16；H,7.61；N,9.12
                           实施例13制备4-{N-[2-(3-(S)-甲氧甲氧吡咯烷-1-基)-1-(S)-苯乙基]-N-甲氨}-N′-苯基苯甲酰胺
按类似于实施例1(ⅲ)所述方法以48％的收率制备于4-{N-[2-(3-(S)-甲氧甲氧吡咯烷-1-基)-1-(S)-苯乙基]-N-甲氨}苯甲酸和苯胺。1H NMR(270MHz,CDCl3)δ7.63(2H,d,J=8.8Hz),7.69(1H,br.s),7.62(2H,d,J=7.7Hz),7.40-7.24(7H,m),7.11(1H,t,J=7.3Hz),6.88-6.80(2H,m),5.18(1H,dd,J=7.7,15.0Hz),4.60(1H,d,J=7.0Hz),4.56(1H,d,J=7.0Hz),4.25-4.10(1H,m),3.31(3H,s),3.15-3.05(2H,m),2.89(3H,s),2.95-2.80(1H,m),2.80-2.55(3H,m),2.15-2.00(1H,m),1.90-1.70(1H,m)
                           实施例14制备4-{N-[2-(3-(S)-羟基吡咯烷-1-基)-1-(S)-苯乙基]-N-甲氨}-N′-苯基苯甲酰胺
按类似于实施例2的方法以16％的收率制备于4-{N-[2-(3-(S)-甲氧甲氧吡咯烷-1-基)-1-(S)-苯乙基]-N-甲氨}-N′-苯甲苯甲酰胺
1H NMR(270MHz，游离胺，CDCl3)δ7.84(1H,br.s),7.76(2H,d,J=8.8Hz),7.66-
7.60(2H,m),7.40-7.24(7H,m),7.10(1H,t,J=7.3Hz),6.84(2H,d,J=9.2Hz),5.18
(1H,dd,J=6.2,8.8Hz),4.30-4.17(1H,m),3.15(1H,dd,J=9.2,12.8Hz),3.05(1H,dd,
J=5.9,12.8Hz),3.00-2.85(1H,m),2.85(3H,s),2.74(1H,d,J=9.5Hz),2.59(1H,dd,
J=4.8,9.5Hz),2.45-2.30(1H,m),2.25(1H,br.s),2.15-2.00(1H,m),1.80-1.60(1H,
m)
HCl盐：无定形固体
IR(KBr):3400,1600cm-1.
计算值C26H29N3O2·HCl·H2O:C,66.44；H,6.86；N,8.94
实测值：C,66.33；H,7.16；N,8.86.
                            实施例15制备4-{N-[2-(3-(S)-甲氧甲氧吡咯烷-1-基)-1-(S)-苯乙基]-N-甲氨}-N′-(2-氯苄基)苯甲酰胺
按类似于实施例1(ⅲ)的方法以88％的收率制备于4-{N-[2-(3-(S)-甲氧甲氧吡咯烷-1-基)-1-(S)-苯乙基]-N-甲氨}苯甲酸和2-氯苄胺。1H NMR(270MHz,CDCl3)δ7.68(2H,d,J=9.2Hz),7.50-7.20(9H,m),6.80(2H,d,J=9.2Hz),6.50-6.40(1H,m),5.13(1H,dd,J=6.6,8.1Hz),4.71(2H,d,J=5.9Hz),4.59(1H,d,J=7.0Hz),4.54(1H,d,J=7.0Hz),4.22-4.10(1H,m),3.29(3H,s),3.15-2.97(2H,m),2.87-2.80(1H,m),2.85(3H,s),2.75-2.52(3H,m),2.13-1.98(1H,m),1.85-1.70(1H,m)
                            实施例16制备4-{N-[2-(3-(S)-羟基吡咯烷-1-基)-1-(S)-苯乙基]-N-甲氨}-N′-(2-氯苄基)苯甲酰胺
按类似于实施例2的方法以98％的收率制备于4-{N-[2-(3-(S)-甲氧甲氧吡咯烷-1-基)-1-(S)-苯乙基]-N-甲氨}-N′-(2-氯苄基)苯甲酰胺。
1H NMR(270MHz，游离胺，CDCl3)δ7.68(2H,d,J=8.8Hz),7.50-7.20(9H,m),
6.79(2H,d,J=8.8Hz),6.50-6.40(1H,m),5.14(1H,dd,J=6.0,9.0Hz),4.71(2H,d,
J=5.9Hz),4.25-4.20(1H,m),3.12(1H,dd,J=8.8,12.8Hz),3.03(1H,dd,J=6.2,
12.8Hz),2.95-2.80(1H,m),2.84(3H,s),2.72(1H,d,J=9.9Hz),2.56(1H,dd,J=4.4,
9.9Hz),2.40-2.32(1H,m),2.16-2.00(1H,m),1.80-1.55(2H,m)
HCl盐：无定形固体
IR(KBr):3300,1630,1605cm-1.
计算值C27H30N3O2Cl·HCl·H2O·0.3C3H8O:C,62.46；H,6.65；N,7.83
实测值：C,62.51；H,7.02；N,7.94.
                              实施例17制备4-{N-[2-(3-(S)-甲氧甲氧吡咯烷-1-基)-1-(S)-苯乙基]-N-甲氨}-N′,N′-二甲基苯甲酰胺
按类似于实施例1(ⅲ)所述方法以71％的收率制备于4-{N-[2-(3-(S)-甲氧甲氧吡咯烷-1-基)-1-(S)-苯乙基]-N-甲氨}苯甲酸和二甲胺盐酸盐。1H NMR(270MHz,CDCl3)δ7.50-7.20(7H,m),7.00-6.75(2H,m),5.35-5.25(1H,m),4.62(1H,d,J=7.0Hz),4.58(1H,d,J=6.6Hz),4.35-4.20(1H,m),3.40-3.20(2H,m),3.32(3H,s),3.15-3.30(1H,m),3.07(6H,s),2.95-2.70(2H,m),2.81(3H,s),2.25-2.05(1H,m),2.00-1.80(1H,m),1.80-1.55(1H,m)
                              实施例18制备4-{N-[2-(3-(S)-羟基吡咯烷-1-基)-1-(S)-苯乙基]-N-甲氨}-N′,N′-二甲基苯甲酰胺
按类似于实施例2的方法以88％的收率制备于4-{N-[2-(3-(S)-甲氧甲氧吡咯烷-1-基)-1-(S)-苯乙基]-N-甲氨}-N′,N′-二甲基苯甲酰胺。1H NMR(270MHz，游离胺，CDCl3)δ7.37(2H,d,J=8.8Hz),7.35-7.20(5H,m),6.79(2H,d,J=9.2Hz),5.13(1H,dd,J=6.0,9.0Hz),4.25-4.17(1H,m),3.18-2.98(2H,m),3.07(6H,s),2.91(1H,ddd,J=5.1,8.4,8.4Hz),2.81(3H,s),2.74(1H,d,J=9.2Hz),2.55(1H,dd,J=4.8,9.5Hz),2.37-2.25(1H,m),2.20-2.00(1H,m),1.80-1.55(2H,m)HCl盐：无定形固体IR(KBr):3400,1610cm-1.
计算值C22H29N3O2·HCl·H2O:C,62.62；H,7.64；N,9.96
实测值：C,62.52；H,7.86；N,9.98.
                              实施例19制备4-{N-[1-(S)-苯基-2-(3-(S)-四氢吡喃-2-基氧吡咯烷-1-基)-乙基]-N-甲氨}-N′-甲基-N′-丙基苯甲酰胺
按类似于实施例1(ⅰ)-(ⅲ)的方法以32％的总收率制备于2-(R)-苯基-2-(3-(S)-四氢吡喃-2-基氧吡咯烷-1-基)乙醇和1-(S)-苯基-2-(3-(S)-四氢吡喃-2-基氧吡咯烷-1-基)-乙醇。1H NMR(270MHz,CDCl3)δ7.40-7.20(7H,m),6.77(2H,d,J=8.8Hz),5.11(1H,dd,J=7.0,7.7Hz),4.60-4.55(0.6H,m),4.53-4.47(0.4H,m),4.38-4.25(1H,m),3.90-3.75(1H,m),3.55-3.30(3H,m),3.15-2.92(2H,m),3.03(3H,s),2.81(1.8H,s),2.80(1.2H,s),2.80-2.70(1H,m),2.68-2.50(3H,m),2.15-1.95(1H,m),1.90-1.45(9H,m),1.00-0.80(3H,m).
                             实施例20制备4-{N-[2-(3-(S)-羟基吡咯烷-1-基)-1-(S)-苯乙基]-N-甲氨}-N′-甲基-N′-丙基苯甲酰胺
按类似于实施例2的方法以83％的收率制备于4-{N-[1-(S)-苯基-2-(3-(S)-四氢吡喃-2-基氧吡咯烷-1-基)乙基]-N-甲氨}-N′甲基-N′-丙基苯甲酰胺。
1H NMR(270MHz，游离胺，CDCl3)δ7.40-7.20(7H,m),6.79(2H,d,J=8.8Hz),
5.11(1H,dd,J=6.2,8.8Hz),4 28-4.16(1H,m),3.46-3.32(2H,m),3.18-2.98(1H,m),
3.03(3H,s),2.90(1H,ddd,J=5.1,8.4,8.5Hz),2.81(3H,s),2.78-2.70(1H,m),2.56
(1H,dd,J=4.6,9.7Hz),2.32(1H,ddd,J=6.2,9.2,9.2Hz),2.18-2.00(1H,m),1.90-1.50
(4H,m),1.00-0.80(3H,m)
HCl盐：无定形固体
IR(KBr):3350,1610cm-1.
计算值C24H33N3O2·HCl·0.75H2O:C,64.70；H,8.03；N,9.43
实测值:C,64.68；H,8.39；N,9.49.
                              实施例21制备3-{N-[2-(3-(S)-甲氧甲氧吡咯烷-1-基)-1-(S)-苯乙基]-N-甲氨}-N′-丙基苯甲酰胺(ⅰ)甲基-3-{N-[2-(3-(S)-甲氧甲氧吡咯烷-1-基)-1-(S)-苯乙基]-N-甲氨}苯甲酸酯
按类似于实施例1(ⅰ)的方法以78％的收率制备于2-(3-(S)-甲氧甲氧吡咯烷-1-基)-2-(R)-苯乙醇和3-甲氨苯乙酸甲酯。1H NMR(270MHz,CDCl3)δ7.51-7.48(1H,m),7.39-7.34(1H,m),7.33-7.20(6H,m),7.04-6.98(1H,m),5.15-5.05(1H,m),4.59(1H,d,J=7.0Hz),4.55(1H,d,J=7.0Hz),4.20-4.10(1H,m),3.89(3H,s),3.30(3H,s),3.15-2.97(2H,m),2.90-2.80(1H,m),2.82(3H,s),2.77-2.55(3H,m),2.12-1.98(1H,m),1.83-1.60(1H,m)(ⅱ)3-{N-[2-(3-(S)-甲氧甲氧吡咯烷-1-基)-1-(S)-苯乙基]-N-甲氨}苯甲酸
按类似于实施例1(ⅱ)的方法以100％的收率制备于3-{N-[2-(3-(S)-甲氧甲氧吡咯烷-1-基)-1-(S)-苯乙基]-N-甲氨}苯甲酸酯。1H NMR(270MHz,CDCl3)δ7.98(1H,br.s),7.47(1H,d,J=7.7Hz),7.30-7.10(6H,m),6.82(1H,d,J=2.2,8.4Hz),5.70-5.60(1H,m),4.63(1H,d,J=6.6Hz),4.59(1H,d,J=6.6Hz),4.40-4.30(1H,m),4.04(1H,br.s),3.77(1H,dd,J=5.9,11.7Hz),3.68-3.58(1H,m),3.48-3.28(2H,m),3.32(3H,s),3.12-3.00(1H,m),2.96-2.84(1H,m),2.71(3H,s),2.26-2.12(1H,m),2.06-1.92(1H,m)(ⅲ)3-{N-[2-(3-(S)-甲氧甲氧吡咯烷-1-基)-1-(S)-苯乙基]-N-甲氨}-N′-丙基苯甲酰胺
按类似于实施例1(ⅲ)的方法以78％的收率制备于3-{N-[2-(3-(S)-甲氧甲氧吡咯烷-1-基)-1-(S)-苯乙基]-N-甲氨}苯甲酸。1H NMR(270MHz,CDCl3)δ7.34-7.19(7H,m),6.98(1H,d,J=7.3Hz),6.91(1H,dd,J=2.2,8.1Hz),6.22(1H,br.s),5.16-5.06(1H,m),4.57(1H,d,J=6.6Hz),4.53(1H,d,J=6.6Hz),4.22-4.12(1H,m),3.46-3.32(2H,m),3.28(3H,s),3.16-2.96(1H,m),2.81(3H,s),2.86-2.52(4H,m),2.14-1.98(1H,m),1.82-1.56(4H,m),0.98(3H,t,J=7.3Hz)
                             实施例22制备3-{N-[2-(3-(S)-羟吡咯烷-1-基)-1-(S)-苯乙基]-N-甲氨}-N′-丙基苯甲酰胺
按类似于实施例2的方法以90％的收率制备于3-{N-[2-(3-(S)-甲氧甲氧吡咯烷-1-基)-1-(S)-苯乙基]-N-甲氨)-N′-丙基苯甲酰胺。
1H NMR(270MHz,CDCl3)δ7.42-7.37(1H,m),7.36-7.19(6H,m),6.97(1H,d,
J=7.7Hz),6.92(1H,dd,J=2.6,8.1Hz),6.21(1H,br.s),5.13(1H,dd,J=5.9,8.8Hz),
4.26-4.14(1H,m),3.48-3.32(2H,m),3.18-3.00(2H,m),2.92(1H,ddd,J=4.8,8.4,
8.4Hz),2.86-2.72(1H,m),2.78(3H,s),2.50(1H,dd,J=4.8,9.9Hz),2.36-2.22(1H,
m),2.20-2.02(1H.m),2.00-1.70(2H,m),1.63(2H,ddd,J=7.3,14.7,14.7Hz),0.98
(3H,t,J=7.3Hz)HCl盐：褐色粉末mp:105-114℃IR(KBr):3350,1635cm-1.MS m/z:381(M+).
计算值C23H31N3O2·HCl·0.7H2O·0.3C6H14O:C,64.58；H,8.22；N,9.11实测值：C,64.42；H,8.54；N,9.34.
                              实施例23制备2-氯-4-{N-[1-(S)-苯基-2-(3-(S)-四氢吡喃-2-基氧吡咯烷-1-基)乙基]-N-甲氨}-N′-丙基苯甲酰胺(ⅰ)2-氯-4-{N-[1-(S)-苯基-2-(3-(S)-四氢吡喃-2-基氧吡咯烷-1-基)-乙基]-N-甲基氨基}苯甲酸甲酯
按类似于实施例1(ⅰ)的方法以40％的收率制备于2-(R)-苯基-2-(3-(S)-四氢吡喃-2-基氧吡咯烷-1-基)乙醇和1-(S)-苯基-2-(3-(S)-四氢吡喃-2-基氧吡咯烷-1-基)乙醇和2-氯-4-甲氨苯甲酸甲酯1H NMR(270MHz,CDCl3)δ7.86-7.80(1H,m),7.38-7.22(5H,m),6.83-6.78(1H,m),6.72-6.65(1H,m),5.10(1H,dd,J=6.6,7.7Hz),4.60-4.55(0.6H,m),4.50-4.45(0.4H,m),4.38-4.22(1H,m),3.86(3H,s),3.85-3.75(1H,m),3.50-3.37(1H,m),3.13-2.90(3H,m),2.85(1.8H,s),2.84(1.2H,s),2.80-2.50(3H,m),2.20-1.95(1H,m),1.95-1.40(7H,m).(ⅱ)2-氯-4-{N-[1-(S)-苯基-2-(3-(S)-四氢吡喃-2-基氧吡咯烷-1-基)-乙基]-N-甲基氨基}苯甲酸
按类似于实施例1(ⅱ)的方法以100％的收率制备于2-氯-4-{N-[1-(S)-苯基-2-(3-(S)-四氢吡喃-2-基氧吡咯烷-1-基)乙基]-N-甲氨}苯甲酸甲酯。
1H NMR(270MHz,CDCl3)δ7.86-7.75(1H,m),7.38-7.22(5H,m),6.80-6.60(2H,m),
5.20-5.10(1H,m),4.60-4.55(0.6H,m),4.50-4.45(0.4H,m),4.38-4.22(1H,m),3.85-
3.37(3H,m),3.20-3.00(2H,m),2.80-2.50(4H,m),2.69(3H,s),2.20-1.95(1H,m),
1.95-1.40(7H,m).(ⅲ)2-氯-4-{N-[1-(S)-苯基-2-(3-(S)-四氢吡喃-2-基氧吡咯烷-1-基)-乙基]-N-甲氨基}-N′-丙基苯甲酰胺
按类似于实施例1(ⅲ)的方法以68％的收率制备于2-氯-4-{N-[1-(S)-苯基-2-(3-(S)-四氢吡喃-2-基氧吡咯烷-1-基)乙基]-N-甲氨}苯甲酸和正丙胺。1H NMR(270MHz,CDCl3)δ7.78-7.72(1H,m),7.38-7.22(5H,m),6.79-6.70(2H,m),6.60-6.48(1H,m),5.07(1H,dd,J=6.6,7.3Hz),4.60-4.55(0.6H,m),4.50-4.45(0.4H,m),4.38-4.22(1H,m),3.90-3.75(1H,m),3.50-3.37(3H,m),3.13-2.90(2H,m),2.82(3H,s),2.80-2.50(4H,m),2.20-1.95(1H,m),1.95-1.40(9H,m),0.99(3H,t,J=7.3Hz).
                            实施例24制备2-氯-4-{N-[2-(3-(S)-羟基吡咯烷-1-基)-1-(S)-苯乙基]-N-甲氨基}-N′-丙基苯甲酰胺
按类似于实施例2的方法以89％的收率制备于2-氯-4-{N-[1-(S)-苯基-2-(3-(S)-四氢吡喃-2-基氧吡咯烷-1-基)-乙基]-N-甲氨}-N′-丙基苯甲酰胺。1H NMR(270MHz，游离胺，CDCl3)δ7.76(1H,d,J=8.8Hz),7.40-7.20(5H,m),6.75(1H,dd,J=2.6,8.8Hz),6.72(1H,d,J=2.6Hz),6.54(1H,br.s),5.07(1H,dd,J=5.9,9.2Hz),4.30-4.20(1H,m),3.46-3.35(2H,m),3.12(1H,dd,J=9.2,12.8Hz),3.01(1H,dd,J=6.0,13.0Hz),2.95-2.78(1H,m),2.83(3H,s),2.72(1H,d,J=9.9Hz),2.58(1H,dd,J=4.8,9.5Hz),2.35(1H,ddd,J=6.0,8.9,9.0Hz),2.18-2.00(1H,m),1.90-1.50(4H,m),0.99(3H,t,J=7.7Hz)HCl盐：无定形固体IR(KBr):3350,1600cm-1.
计算值C23H30N3O2Cl·HCl·0.2H2O:C,60.58；H,6.94；N,9.21实测值：C,60.29；H,7.13；N,9.13
                              实施例25制备2-甲氧-4-{N-[2-(3-(S)-甲氧甲氧吡咯烷-1-基)-1-(S)-苯乙基]-N-甲氨基}-N′-丙基苯甲酰胺(ⅰ)2-甲氧-4-{N-[2-(3-(S)-甲氧甲氧吡咯烷-1-基)-1-(S)-苯乙基]-N-甲氨}苯甲酸甲酯
按类似于实施例1(ⅰ)的方法以41％的收率制备于2-(3-(S)-甲氧甲氧吡咯烷-1-基)-1-(S)-苯乙醇和2-(3-(S)-甲氧甲氧吡咯烷-1-基)-2-(R)苯乙醇和2-甲氧-4-甲氨基苯甲酸甲酯。
1H NMR(270MHz,CDCl3)δ7.79(1H,d,J=9.2Hz),7.36-7.20(5H,m),6.40(1H,dd,
J=2.4,8.9Hz),6.27(1H,d,J=2.6Hz),5.13(1H,dd,J=7.0,8.1Hz),4.60(1H,d,J=
7.0Hz),4.56(1H,d,J=6.6Hz),4.25-4.15(1H,m),3.86(3H,s),3.82(3H,s),3.30(3H,
s),3.14-2.96(2H,m),2.87(3H,s),2.90-2.80(1H,m),2.78-2.52(3H,m),2.14-1.96
(1H,m),1.84-1.70(1H,m)(ⅱ)2-甲氧-4-{N-[2-(3-(S)-甲氧甲氧吡咯烷-1-基)-1-(S)-苯乙基]-N-甲氨}苯甲酸
按类似于实施例1(ⅱ)的方法以100％的收率制备于2-甲氧-4-{N-[2-(3-(S)-甲氧甲氧吡咯烷-1-基)-1-(S)-苯乙基]-N-甲氨基}苯甲酸甲酯1H NMR(270MHz,CDCl3)δ7.98(1H,d,J=8.8Hz),7.38-7.16(5H,m),6.54(1H,dd,J=2.4,9.0Hz),6.35-6.25(1H,m),5.20-5.05(1H,m),4.60(1H,d,J=7.0Hz),4.56(1H,d,J=7.0Hz),4.25-4.15(1H,m),3.99(3H,s),3.30(3H,s),3.14-3.05(2H,m),2.91(3H,s),2.90-2.52(4H,m),2.14-2.00(1H,m),1.90-1.70(1H,m),(ⅲ)2-甲氧-4-{N-[2-(3-(S)-甲氧甲氧吡咯烷-1-基)-1-(S)-苯乙基]-N-甲氨}-N′-丙基苯甲酸酰胺
按类似于实施例1(ⅲ)的方法以84％的收率制备于2-甲氧-4-{N-[2-(3-(S)-甲氧甲氧吡咯烷-1-基)-1-(S)-苯乙基]-N-甲氨}苯甲酸和正丙胺。1H NMR(270MHz,CDCl3)δ8.07(1H,d,J=8.8Hz),7.78-7.68(1H,m),7.36-7.20(5H,m),6.51(1H,dd,J=2.4,9.0Hz),6.27(1H,d,J=2.2Hz),5.11(1H,dd,J=6.6,8.1Hz),4.60(1H,d,J=7.0Hz),4.56(1H,d,J=6.6Hz),4.25-4.15(1H,m),3.89(3H,s),3.45-3.35(2H,m),3.30(3H,s),3.14-2.96(2H,m),2.86(3H,s),2.90-2.80(1H,m),2.78-2.52(3H,m),2.14-1.96(1H,m),1.84-1.70(1H,m),1.68-1.50(2H,m),0.97(3H,t,J=7.3Hz)
                              实施例26制备4-{N-[2-(3-(S)-羟基吡咯烷-1-基)-1-(S)-苯乙基}-N-甲氨基}-2-甲氧-N′-丙基苯甲酰胺
按类似于实施例2的方法以85％的收率制备于2-甲氧-4-{N-[2-(3-(S)-甲氧甲氧吡咯烷-1-基)-1-(S)-苯乙基]-N-甲氨}-N′-丙基苯甲酰胺。
1H NMR(270MHz，游离胺，CDCl3)δ8.07(1H,d,J=8.8Hz),7.78-7.68(1H,m),
7.38-7.22(5H,m),6.53(1H,dd,J=2.2,8.8H.z),6.27(1H,d,J=2.2H.z),5.13(1H,dd,J
=6.2,8.4Hz),4.30-4.20(1H,m),3.89(3H,s),3.45-3.35(2H,m),3.20-3.00(2H,m),
2.95-2.80(1H,m),2.85(3H,s),2.74(1H,d,J=9.5Hz),2.58(1H,dd,J=4.8,9.5Hz),
2.40-2.27(1H,m),2.18-2.02(1H,m),1.95-1.55(4H,m),0.97(3H,t,J=7.3Hz)
HCl盐：无定形固体
IR(KBr):3400,1600cm-1.
计算值C24H33N3O3·HCl·0.8CH4O:C,62.89；H,7.92；N,8.87实测值：C,63.16；H,8.32；N,9.20.
                          实施例27制备3-甲氧-4-{N-[2-(3-(S)-甲氧甲氧吡咯烷-1-基)-1-(S)-苯乙基]-N-甲氨基}-N′-丙基苯甲酰胺(ⅰ)3-甲氧-4-{N-[2-(3-(S)-甲氧甲氧吡咯烷-1-基)-1-(S)-苯乙基]-N-甲氨}苯甲酸甲酯
按类似于实施例1(ⅰ)的方法以60％的收率制备于2-(3-(S)-甲氧甲氧吡咯烷-1-基)-1-(S)-苯乙醇和2-(3-(S)-甲氧甲氧吡咯烷-1-基)-2-(R)苯乙醇和3-甲氧-4-甲氨基苯甲酸甲酯。
1H NMR(270MHz,CDCl3)δ7.58-7.53(2H,m),7.31-7.20(5H,m),6.71(1H,d,
J=8.4Hz),5.13(1H,t,J=7.3H.z),4.59(1H,d,J=7.0Hz),4.55(1H,d,J=7.0Hz),
4.15-4.05(1H,m),3.95(3H,s),3.89(3H,s),3.30(3H,s),3.09(2H,d,J=7.3Hz),2.87
(1H,dd,J=6.2,9.9Hz),2.60(3H,s),2.60-2.52(2H,m),2.47(1H,dd,J=4.0,9.9Hz),
2.08-1.92(1H,m),1.73-1.60(1H,m)(ⅱ)3-甲氧-4-{N-[2-(3-(S)-甲氧甲氧吡咯烷-1-基)-1-(S)-苯乙基]-N-甲氨}苯甲酸
按类似于实施例1(ⅱ)的方法以100％的收率制备于3-甲氧-4-{N-[2-(3-(S)-甲氧甲氧吡咯烷-1-基)-1-(S)-苯乙基]-N-甲氨基}苯甲酸甲酯
1H NMR(270MHz,CDCl3)δ7.52-7.45(2H,m),7.32-7.12(5H,m),6.65(1H,d,
J=8.4Hz),5.47(1H,dd,J=6.6,7.0Hz),4.64(1H,d,J=7.0Hz),4.60(1H,d,J=
6.6Hz),4.45-4.35(1H,m),4.02(3H,s),3.85-3.70(3H,m),3.68-3.57(1H,m),3.32
(3H,s),3.30-3.05(2H,m),2.64(3H,s),2.40-2.23(1H,m),2.15-2.00(1H,m)(ⅲ)3-甲氧-4-{N-[2-(3-(S)-甲氧甲氧吡咯烷-1-基)-1-(S)-苯乙基]-N-甲氨}-N′-丙基苯甲酰胺
按类似于实施例1(ⅲ)的方法以64％的收率制备于3-甲氧-4-{N-[2-(3-(S)-甲氧甲氧吡咯烷-1-基)-1-(S)-苯乙基]-N-甲氨}苯甲酸和正丙胺。1H NMR(270MHz,CDCl3)δ7.45(1H,d,J=1.8Hz),7.32-7.18(5H,m),7.11(1H,dd,J=1.8,8.4Hz),6.66(1H,d,J=8.1Hz),6.15-6.05(1H,m),5.03(1H,t,J=7.7Hz),4.59(1H,d,J=7.0Hz),4.54(1H,d,J=7.0Hz),4.15-4.05(1H,m),3.96(3H,s),3.45-3.35(2H,m),3.30(3H,s),3.08(2H,d,J=7.7Hz),2.95-2.85(1H,m),2.65-2.50(2H,m),2.57(3H,s),2.46(1H,dd,J=4.4,9.9Hz),2.10-1.90(1H,m),1.75-1.55(3H,m),0.99(3H,t,J=7.3Hz)
                             实施例28制备4-{N-[2-(3-(S)-羟基吡咯烷-1-基)-1-(S)-苯乙基}-N-甲氨基}-3-甲氧-N′-丙基苯甲酰胺
按类似于实施例2的方法以77％的收率制备于3-甲氧-4-{N-[2-(3-(S)-甲氧甲氧吡咯烷-1-基)-1-(S)-苯乙基]-N-甲氨}-N′-丙基苯甲酰胺。1H NMR(270MHz，游离胺，CDCl3)δ7.48(1H,d,J=2.2Hz),7.37-7.22(5H,m),7.12(1H,dd,J=2.2,8.4Hz),6.72(1H,d,J=8.4Hz),6.15-6.05(1H,m),5.16(1H,dd,J=6.6,8.8Hz),4.15-4.05(1H,m),3.97(3H,s),3.45-3.35(2H,m),3.23(2H,dd,J=8.8,12.5Hz),2.99(1H,dd,J=6.4,12.3Hz),2.80-2.70(1H,m),2.59(3H,s),2.45(1H,dd,J=4.4,9.9Hz),2.20-1.90(2H,m),1.75-1.40(4H,m),0.99(3H,t,J=7.3Hz)HCl盐：无定形固体IR(KBr):3350,1630cm-1.
                             实施例29制备3-氯-4-{N-[2-(3-(S)-甲氧甲氧吡咯烷-1-基)-1-(S)-苯乙基]-N-甲氨基}-N′-丙基苯甲酰胺(ⅰ)3-氯-4-{N-[2-(3-(S)-甲氧甲氧吡咯烷-1-基)-1-(S)-苯乙基]-N-甲氨}苄腈
0℃(冰浴)下向搅拌的2-(3-(S)-甲氧甲氧吡咯烷-1-基)-1-(S)-苯乙醇和2-(3-(S)-甲氧甲氧吡咯烷-1-基)-2-(R)-苯乙醇(251mg,1.00mmol)和三乙胺(0.16)ml)1.20mmol，在CH2Cl2中(4ml)的溶液中滴加甲磺酰氯(0.093ml,1.20mmol)。室温下搅拌15.5小时后，用饱和的NaHCO3水溶液，盐水洗涤反应混合物，干燥(Na2SO4)并浓缩得到238mg褐色粘油-(i)。室温下向NaH(48mg,1.20mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(2ml)悬浮液中加入3-氯-4-甲氨苄腈溶液(200mg,1.20mmol)。搅拌45分钟后，室温下向此混合物中加入上述褐色粘油-(i)的N,N-二甲基甲酰胺(2ml)并室温下搅拌该混合物4.5小时。加入H2O到此混合物，用25％-NH4OH碱化并用CH2Cl2萃取。萃取液用水，盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩得到褐色油，柱色谱(硅胶20g,CH2Cl2/MeOH:100/1-50/1)纯化得到244mg(61％)褐色油。1H NMR(270MHz,CDCl3)δ7.61(1H,d,J=2.2Hz),7.43-7.25(6H,m),6.98(1H,d,J=8.4Hz),5.03(1H,dd,J=7.3,7.7Hz),4.58(1H,d,J=6.6Hz),4.54(1H,d,J=6.6Hz),4.10-3.97(1H,m),3.31(3H,s),3.10(2H,dd,J=1.5,7.7Hz),2.75-2.65(1H,m),2.69(3H,s),2.55-2.43(3H,m),2.03-1.85(1H,m),1.70-1.60(1H,m)(ⅱ)3-氯-4-{N-[2-(3-(S)-甲氧甲氧吡咯烷-1-基)-1-(S)-苯乙基]-N-甲氨}-N′-丙基苯甲酰胺
室温下向t-BuOK(381mg,3.05mmol)和H2O(0.055ml,3.05mmol)的t-BuOH(1.0ml)悬浮液中加入3-氯-4-{N-[2-(3-(S)-甲氧甲氧吡咯烷-1-基)-1-(S)-苯乙基]-N-甲氨}苄腈(244mg,0.61(mmol)的t-BuOH(1.0ml)溶液。回流0.5小时后，冷却该混合物至室温。加入正丙基碘(0.298ml,3.05mmol)到此混合物中，并回流该混合物3小时。冷却至室温后，蒸发溶剂。残留物溶于CH2Cl2并用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，并浓缩得到浅褐色油，柱色谱纯化(硅胶；15g,CH2Cl2/MeOH:80/1-50/1)得到206mg(73％)非晶体。1H NMR(270MHz,CDCl3)δ7.77(1H,d,J=2.2Hz),7.52(1H,dd,J=2.2,8.4Hz),7.36-7.20(5H,m),6.92(1H,d,J=8.4Hz),6.15-6.00(1H,m),4.91(1H,dd,J=7.3,7.7Hz),4.57(1H,d,J=7.0Hz),4.53(1H,d,J=7.0Hz),4.10-3.98(1H,m),3.45-3.35(2H,m),3.29(3H,s),3.14(1H,dd,J=7.7,12.5Hz),3.05(1H,dd,J=7.3,12.5Hz),2.73(1H,dd,J=6.2,9.9Hz),2.64(3H,s),2.55-2.43(3H,m),2.05-1.88(1H,m),1.75-1.55(3H,m),0.96(3H,t,J=7.3Hz)
                              实施例30制备3-氯-4-{N-[2-(3-(S)-羟吡咯烷-1-基)-1-(S)-苯乙基]-N-甲氨}-N′-丙基苯甲酰胺
按照类似于实施例2的方法以96％的收率制备于3-氯-4-{N-[2-(3-(S)-甲氧甲氧吡咯烷-1-基)-1-(S)-苯乙基]-N-甲氨}-N′-丙基苯甲酰胺。1H NMR(270MHz，游离胺，CDCl3)δ7.81(1H,d,J=2.2Hz),7.51(1H,dd,J=2.2,8.4Hz),7.42-7.22(5H,m),6.93(1H,d,J=8.4Hz),6.15-6.00(1H,m),4.99(1H,dd,J=7.3,7.9Hz),4.20-4.05(1H,m),3.45-3.35(2H,m),3.16(1H,dd,J=7.7,12.5Hz),3.08(1H,dd,J=7.3,12.5Hz),2.75-2.60(2H,m),2.65(3H,s),2.41(1H,dd,J=4.4,9.5Hz),2.25-2.15(1H,m),2.08-1.93(1H,m),1.90-1.40(4H,m),0.99(3H,t,J=7.3Hz)富马酸盐：无定形固体IR(KBr):3350,1630cm-1.MS m/z:416,418(M+H)+.
计算值C23H30N3O2Cl·C4H4O4·H2O:C,58.96；H,6.60；N,7.64实测值：C,59.35；H,6.64；N,7.55.
                              实施例31制备6-{N-[2-(3-(S)-甲氧甲氧吡咯烷-1-基)-1-(S)-苯乙基]-N-甲氨}-N′-丙基烟酰胺(ⅰ)6-{N-[2-(3-(S)-甲氧甲氧吡咯烷-1-基)-1-(S)-苯乙基]-N-甲氨}烟酸甲酯
按照类似于实施例29(ⅰ)的方法以60％的收率制备于2-(3-(S)-甲氧甲氧吡咯烷-1-基)-1-(S)-苯乙醇和2-(3-(S)-甲氧甲氧吡咯烷-1-基)-2-(R)-苯乙醇和6-甲基氨基烟酸甲酯。1H NMR(270MHz,CDCl3)δ8.83(1H,d,J=2.2Hz),8.01(1H,dd,J=2.2,9.2Hz),7.35-7.20(5H,m),6.48(1H,d,J=9.2Hz),6.44-6.32(1H,m),4.59(1H,d,J=7.0Hz),4.56(1H,d,J=6.6Hz),4.22-4.12(1H,m),3.86(3H,s),3.30(3H,s),3.17-2.92(3H,m),2.83(3H,s),2.80-2.70(1H,m),2.65-2.50(2H,m),2.12-1.95(1H,m),1.80-1.65(1H,m).(ⅱ)6-{N-[2-(3-(S)-甲氧甲氧吡咯烷-1-基)-1-(S)-苯乙基}-N-甲氨}烟酸
按照类似于实施例1(ⅱ)的方法以100％的收率制备于6-{N-[2-(3-(S)-甲氧甲氧吡咯烷-1-基)-1-(S)-苯乙基]-N-甲氨基}烟酸甲酯。1H NMR(270MHz,CDCl3)δ8.80-8.75(1H,m),7.95-7.87(1H,m),7.35-7.15(5H,m),6.57(1H,br.s),6.42(1H,d,J=9.2Hz),4.62(1H,d,J=6.6Hz),4.59(1H,d,J=7.0Hz),4.35-4.00(2H,m),3.50-3.25(2H,m),3.32(3H,s),3.18-3.08(1H,m),3.02-2.70(3H,m),2.79(3H,s),2.20-2.05(1H,m),1.90-1.80(1H,m).(ⅲ)6-{N-[2-(3-(S)-甲氧甲氧吡咯烷-1-基)-1-(S)-苯乙基]-N-甲氨}-N′-丙基烟酰胺
按照类似于实施例1(ⅲ)的方法以65％的收率制备于6-{N-[2-(3-(S)-甲氧甲氧吡咯烷-1-基)-1-(S)-苯乙基]-N-甲氨基}烟酸和正丙胺。1H NMR(270MHz,CDCl3)δ8.57(1H,d,J=2.6Hz),7.89(1H,dd,J=2.6,9.2Hz),7.35-7.20(5H,m),6.50(1H,d,J=9.2Hz),6.40-6.35(1H,m),6.00-5.90(1H,m),4.59(1H,d,J=7.0Hz),4.56(1H,d,J=7.0Hz),4.20-4.10(1H,m),3.45-3.35(2H,m),3.30(3H,s),3.17-2.92(3H,m),2.82(3H,s),2.80-2.70(1H,m),2.65-2.50(2H,m),2.12-1.95(1H,m),1.80-1.55(3H,m),0.99(3H,t,J=7.3Hz).
                            实施例32制备6-{N-[2-(3-(S)-羟吡咯烷-1-基)-1-(S)-苯乙基)-N-甲氨}-N′-丙基烟酰胺
按照类似于实施例2的方法以73％的收率制备于6-{N-[2-(3-(3)-甲氧甲氧吡咯烷-1-基)-1-(S)-苯乙基]-N-甲氨}-N′-丙基烟酰胺。1H NMR(270MHz，游离胺，CDCl3)δ8.58(1H,d,J=2.6Hz),7.89(1H,dd,J=2.6,8.8Hz),7.35-7.20(5H,m),6.50(1H,d,J=9.5Hz),6.36(1H,dd,J=5.9,9.9Hz),6.00-5.92(1H,m),4.25-4.15(1H,m),3.45-3.35(2H,m),3.17(1H,dd,J=9.9,12.5Hz),3.05-2.95(2H,m),2.81(3H,s),2.72(1H,d,J=9.5Hz),2.62(1H,dd,J=4.8,9.9Hz),2.40-2.25(1H,m),2.17-2.02(1H,m),1.95-1.75(2H,m),1.70-1.55(2H,m),0.98(3H,t,J=7.3Hz).富马酸盐：无定形固体IR(KBr):3350,1630cm-1.MS m/z:383(M+H)+
计算值C22H30N4O2·C4H4O4·1.5H2O:C,59.42；H,7.10；N,10.66实测值：C,59.50；H,7.43；N,10.73.
                             实施例33制备4-{N-[1-(S)-(3-甲氧甲氧苯基)-2-(3-(S)-甲氧甲氧吡咯烷-1-基)-乙基]-N-甲氨基}-N′-丙基苯甲酰胺(ⅰ)4-{N-[1-(S)-(3-甲氧甲氧苯基)-2-(3-(S)-甲氧甲氧吡咯烷-1-基)-乙基]-N-甲氨基}苯甲酸甲酯
按照类似于实施例1(ⅰ)的方法以60％的收率制备于2-(R)-(3-甲氧甲氧苯基)-2-(3-(S)-甲氧甲氧吡咯烷-1-基)-乙醇和1-(S)-(3-甲氧甲氧苯基)-2-(3-(S)-甲氧甲氧吡咯烷-1-基)乙醇和4-甲氨苯甲酸甲酯。1H NMR(270MHz,CDCl3)δ7.89(2H,d,J=9.2Hz),7.27-7.19(1H,m),6.98-6.88(3H,m),6.77(2H,d,J=9.2Hz),5.14(2H,s),5.14-5.08(1H,m),4.59(1H,d,J=6.6Hz),4.55(1H,d,J=7.0Hz),4.22-4.12(1H,m),3.85(3H,s),3.46(3H,s),3.30(3H,s),3.04(2H,d,J=8.1Hz),2.88(3H,s),2.85-2.53(4H,m),2.10-1.98(1H,m),1.83-1.70(1H,m).(ⅱ)4-{N-[1-(S)-(3-甲氧甲氧苯基)-2-(3-(S)-甲氧甲氧吡咯烷-1-基)-乙基]-N-甲氨基}苯甲酸
按照类似于实施例1(ⅱ)的方法以100％的收率制备于4-{N-[1-(S)-(3-甲氧甲氧苯基)-2-(3-(S)-甲氧甲氧吡咯烷-1-基)-乙基]-N-甲氨}苯甲酸甲酯。1H NMR(270MHz,CDCl3)δ7.88(2H,d,J=8.8Hz),7.30-7.12(1H,m),6.98-6.84(3H,m),6.68(2H,d,J=8.8Hz),5.15-5.05(1H,m),5.10(2H,s),4.55(1H,d,J=6.6Hz),4.51(1H,d,J=7.0Hz),4.18-4.08(1H,m),3.42(3H,s),3.25(3H,s),3.10-2.92(2H,m),2.85(1H,dd,J=6.4,9.9Hz),2.74(3H,s),2.70-2.53(3H,m),2.10-1.93(1H,m),1.80-1.65(1H,m).(ⅲ)4-{N-[1-(S)-(3-甲氧甲氧苯基)-2-(3-(S)-甲氧甲氧吡咯烷-1-基)-乙基]-N-甲氨基}N′-丙基苯甲酰胺
按照类似于实施例1(ⅲ)的方法以80％的收率制备于4-{N-[1-(S)-(3-甲氧甲氧苯基)-2-(3-(S)-甲氧甲氧吡咯烷-1-基)-乙基]-N-甲氨基}苯甲酸和正丙胺。1H NMR(270Mz,CDCl3)δ7.65(2H,d,J=9.2Hz),7.28-7.18(1H,m),6.98-6.88(3H,m),6.76(2H,d,J=8.8Hz),6.05-5.90(1H,m),5.14(2H,s),5.08(1H,dd,J=7.0,7.7Hz),4.59(1H,d,J=6.6Hz),4.55(1H,d,J=7.0Hz),4.22-4.12(1H,m),3.46(3H,s),3.45-3.35(2H,m),3.30(3H,s),3.03(2H,d,J=7.7Hz),2.86(3H,s),2.85-2.80(1H,m),2.75-2.50(3H,m),2.12-1.95(1H,m),1.85-1.52(3H,m),0.97(3H,t,J=7.3Hz).
                              实施例34制备4-{N-[1-(S)-(3-羟苯基)-2-(3-(S)-羟吡咯烷-1-基)-乙基]-N-甲氨基}-N′-丙基苯甲酰胺
按照类似于实施例2的方法以97％的收率制备于4-{N-[1-(S)-(3-甲氧甲氧苯基)-2-(3-(S)-甲氧甲氧吡咯烷-1-基)-乙基]-N-甲氨基}-N′-丙基苯甲酰胺。1H NMR(270MHz，游离胺CDCl3-DMSO-d6)δ8.85(1H,br.s),7.69(2H,d,J=9.2Hz),7.11(1H,t,J=7.7Hz),6.98-6.90(1H,m),6.82-6.68(5H,m),5.06(1H,dd,J=6.2,8.4Hz),4.30-4.18(1H,m),3.67(1H,br.s),3.40-3.30(2H,m),3.15-2.95(2H,m),2.86(3H,s),2.85-2.67(2H,m),2.63-2.56(1H,m),2.55-2.43(1H,m),2.15-1.98(1H,m),1.70-1.52(3H,m),0.96(3H,t,J=7.3Hz).HCl盐：无定形固体IR(KBr):3350,1610cm-1.MS m/z:397(M+).
计算值C23H31N3O3·HCl·2.3H2O:C,58.11；H,7.76；N,8.84实测值：C,57.82；H,8.06；N,9.24.
                             实施例35制备4-{N-[2-(3-(S)-羟吡咯烷-1-基)-1-(S)-(3-甲氧苯基)-乙基]-N-甲氨}-N′-丙基苯甲酰胺。
室温下向4-{N-[1-(S)-(3-羟苯基)-2-(3-(S)-羟吡咯烷-1-基)-乙基]-N-甲氨基}-N′-丙基苯甲酰胺(100mg,0.252mmol)的MeOH(0.1ml)-CH3CN(0.9ml)溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(0.0641ml,0.353mmol)和10％-三甲基甲硅烷基-二氮甲烷的CH2Cl2溶液。室温下搅拌22小时后,加入25％-NH4OH到此混合物中并用CH2Cl2萃取。用盐水洗涤该萃取液，干燥(Na2SO4)并浓缩到褐色油，柱色谱(硅胶5g,CH2Cl2/MeOH:30/1-10/1)纯化得到55.2mg(53％)白色非晶体。
1H NMR(270MHz，游离胺，CDCl3)δ7.65(2H,d,J=8.8Hz),7.24(1H,t,J=7.7Hz),
6.90-6.77(5H,m),6.05-5.90(1H m),5.10(1H,dd,J=5.9,8.8Hz),4.25-4.18(1H,m),
3.77(3H,s),3.45-3.35(2H,m),3.11(1H,dd,J=9.2,12.8Hz),3.01(1H,dd,J=5.9,
12.8Hz),2.95-2.80(1H,m),2.84(3H,s),2.72(1H,d,J=9.5Hz),2.56(1H,dd,J=4.8,
9.5Hz),2.38-2.25(1H,m),2.16-2.00(1H,m),1.85-1.55(4H,m),0.97(3H,t,
J=7.7Hz).HCl盐：无定形固体IR(净，游离胺)：3350,1610cm-1.MS m/z:412(M+H)+.
计算值C24H33N3O3·HCl·0.5H2O:C,63.08；H,7.72；N,9.19实测值：C,62.89；H,7.77；N,9.25
                              实施例36制备4-{N-[1-(S)-(3-叔丁氧羰基甲氧苯基)-2-(3-(S)-羟基吡咯烷-1-基)-乙基]-N-甲氨基}-N′-丙基苯甲酰胺
室温下搅拌4-{N-[1-(S)-(3-羟苯基)-2-(3-(S)-羟吡咯烷-1-基)-乙基]-N-甲基氨基}-N′-丙基苯甲酰胺(100mg,0.252mmol)，溴乙酸叔丁酯(0.0409ml,0.277mmol)和K2CO3(38.3mg,0.277mmol)的DMF(1.5ml)混合物2小时。加入水并用AcOEt/甲苯=2/1萃取。萃取液用水，盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩得到浅褐色非晶体，柱色谱(硅胶6g,CH2Cl2/MeOH,30/1-10/1)纯化得到80.1mg(62％)白色非晶体。1H NMR(270MHz,CDCl3)δ7.65(2H,d,J=9.2Hz),7.23(1H,t,J=7.7Hz),6.94-6.86(2H,m),6.82-6.72(3H,m),6.05-5.90(1H,m),5.09(1H,dd,J=6.2,8.8Hz),4.48(2H,s),4.25-4.18(1H,m),3.45-3.35(2H,m),3.09(1H,dd,J=9.2,12.8Hz),3.00(1H,dd,J=5.9,12.8Hz),2.95-2.80(1H,m),2.83(3H,s),2.71(1H,d,J=9.5Hz),2.54(1H,dd,J=4.8,9.5Hz),2.38-2.25(1H,m),2.16-2.00(1H,m),1.85-1.50(4H,m),1.46(9H,s),0.98(3H,t,J=7.3Hz).
                             实施例37制备4-{N-[1-(S)-(3-羧甲氧苯基)-2-(3-(S)-羟吡咯烷-1-基)-乙基]-N-甲氨基}-N′-丙基苯甲酰胺
室温下搅拌4-{N-[1-(S)-(3-叔-丁氧羰基甲氧苯基)-2-(3-(S)-羟吡咯烷-1-基)-乙基]-N-甲氨}-N′-丙基苯甲酰胺(80.1mg,0.157mmol)的三氟乙酸(1ml)和CH2Cl2(0.5ml)溶液1.5小时。蒸发溶剂。残留物溶于CH2Cl2并加入1.0MHCl的二乙醚溶液。收集白色粉末并用Et2O洗涤并45℃下减压还原6.5小时得到86.2mg(定量)白色粉末。HCl盐：白色粉末1H NMR(270MHz,CDCl3-DMSO-d6)δ12.49(1H,br.s),7.79(2H,d,J=8.4Hz),7.42(1H,br.s),7.23(1H,t,J=7.7Hz),7.07(2H,d,J=8.4Hz),6.85-6.76(3H,m),5.95-5.80(1H,m),4.53(2H,s),4.50-4.40(1H,m),4.00-3.70(4H,m),3.50-2.50(3H,m),2.80(3H,s),2.50-2.00(2H,m),1.75-1.55(4H,m),0.96(3H,t,J=7.3Hz).IR(KBr):3400,1730,1610cm-1.MS m/z:456(M+H)+mp.108-110℃
计算值C25H33N3O5·HCl·3.5H2O:C,54.10；H,7.45；N,7.57实测值：C,54.07；H,7.49；N,7.39
                              实施例38制备4-{N-{1-(S)-苯基-2-(吡咯烷-1-基)乙基]-N-甲氨}-N′-丙基苯甲酰胺(ⅰ)4-{N-[1-(S)-苯基-2-(吡咯烷-1-基)乙基]-N-甲氨基}苯甲酸甲酯
按照类似于实施例2(ⅰ)的方法以52％的收率制备于2-(R)-苯基-2-(吡咯烷-1-基)乙醇和1-(S)-苯基-2-(吡咯烷-1-基)和4-甲氨基苯甲酸甲酯。1H NMR(270MHz,CDCl3)δ7.88(2H,d,J=9.2Hz),7.38-7.20(5H,m),6.78(2H,d,J=9.2Hz),5.17(1H,t,J=7.3Hz),3.84(3H,s),3.04(2H,d,J=7.3Hz),2.86(3H,s),2.65-2.45(4H,m),1.80-1.65(4H,m)(ⅱ)4-{N-[1-(S)-苯基-2-(吡咯烷-1-基)乙基]-N-甲氨基}苯甲酸
按照类似于实施例1(ⅱ)的方法以100％的收率制备于4-{N-[1-(S)-苯基-2-(吡咯烷-1-基)乙基]-N-甲氨}苯甲酸甲酯。1H NMR(270MHz,CDCl3-DMSO-d6)δ7.92(2H,d,J=8.8Hz),7.38-7.20(5H,m),7.02(2H,d,J=8.8Hz),5.80(1H,br.s),4.00-3.00(7H,m),2.85(3H,s),2.20-1.90(4H,m)(ⅲ)4-{N-[1-(S)-苯基-2-(吡咯烷-1-基)乙基]-N-甲氨基}-N′-丙基苯甲酰胺
按照类似于实施例1(ⅲ)的方法以56％的收率制备于4-{N-[1-(S)-苯基-2-(吡咯烷-1-基)乙基]-N-甲氨}苯甲酸和正丙胺。1H NMR(270MHz，游离胺 CDCl3)δ7.65(2H,d,J=8.8H.z),7.36-7.20(5H,m),6.79(2H,d,J=8.8Hz),6.05-5.90(1H,m),5.14(1H,t,J=7.0Hz),3.45-3.35(2H,m),3.04(2H,d,J=7.0Hz),2.84(3H,s),2.65-2.45(4H,m),1.75-1.50(6H,m),0.97(3H,t,J=7.3Hz).HCl盐：无定形固体IR(KBr):1610cm-1.MS m/z:3 66(M+H)+
计算值C23H31N3O·HCl·0.5H2O:C,67.22；H,8.09；N,10.22实测值：C,67.48；H,8.37；N,10.32
                             实施例39制备4-{N-[2-(3-(S)-羟吡咯烷-1-基)-1-(S)-苯乙基]-N-甲氨}-N′-丙基邻苯二甲酰亚胺
按照类似于实施例1(ⅰ)和2的方法以16％的总收率制备于2-(R)-苯基-2-(3-(S)-四氢吡喃-2-基氧吡咯烷-1-基)乙醇和1-(S)-苯基-2-(3-(S)-四氢吡喃-2-基氧吡咯烷-1-基)乙醇和4-甲氨-N′-丙基邻苯二甲酰亚胺。1H NMR(270MHz，游离胺，CDCl3)δ7.63(1H,d,J=8.4Hz),7.38-7.22(6H,m),6.94(1H,dd,J=2.6,8.4Hz),5.19(1H,dd,J=5.9,9.5Hz),4.30-4.20(1H,m),3.59(2H,t,J=7.3Hz),3.18(1H,dd,J=9.5,13.2Hz),3.03(1H,dd,J=5.5,12.8Hz),2.95(3H,s),2.95-2.85(1H,m),2.71(1H,d,J=9.2Hz),2.61(1H,dd,J=4.8,9.5Hz),2.37(1H,ddd,J=5.9,8.8,8.8Hz),2.20-2.05(1H,m),1.75-1.60(4H,m),0.93(3H,t,J=7.3Hz)HCl盐：无定形固体IR(KBr):3400,1760,1700,1620cm-1.
计算值C24H29N3O3·HCl·0.5H2O:C,63.64；H,6.90；N,9.28实测值：C,63.99；H,7.18；N,9.00.
                             实施例40(ⅰ)5-{N-[2-(3-(S)-甲氧甲氧吡咯烷-1-基)-1-(S)苯基乙基]-N-甲氨基}-N′-丙基-2-硫代苯基羧酰胺
按照类似于实施例1(ⅰ)的方法以49％的收率制备于2-(3-(S)-甲氧甲氧吡咯烷-1-基)-1-(S)-苯乙醇和
2-(3-(S)-甲氧甲氧吡咯烷-1-基)-2-(R)-苯乙醇和5-甲氨-N′-丙基-2-硫代苯基羧酰胺。1H NMR(270MHz,CDCl3)δ7.35-7.25(5H,m),7.18(1H,d,J=4.4Hz),5.83(1H,d,J=4.0Hz),5.68-5.60(1H,m),4.86(1H,dd,J=7.0,7.7Hz),4.62(1H,d,J=7.0Hz),4.58(1H,d,J=7.0Hz),4.25-4.15(1H,m),3.40-3.30(2H,m),3.32(3H,s),3.13-3.00(2H,m),2.94(1H,dd,J=6.2,9.9Hz),2.83(3H,s),2.80-2.70(1H,m),2.67-2.55(2H,m),2.15-2.00(1H,m),1.87-1.73(1H,m),1.70-1.50(2H,m),0.95(3H,t,J=7.7Hz)
                              实施例41制备5-{N-[2-(3-(S)-羟基吡咯烷-1-基)-1-(S)苯基乙基]-N-甲氨基}-N′-丙基-2-硫代苯基羧酰胺
按照类似于实施例2(ⅰ)的方法以78％的收率制备于5-{N-[2-(3-(S)-甲氧甲氧吡咯烷-1-基)-1-(S)-苯乙基]-N-甲氨基}-N′-丙基-2-硫代苯基羧酰胺。1H NMR(270MHz，游离胺，CDCl3)δ7.38-7.24(5H,m),7.18(1H,d,J=4.0Hz),5.84(1H,d,J=4.4Hz),5.70-5.60(1H,m),4.88(1H,dd,J=6.0,9.0Hz),4.30.-4.22(1H,m),3.40-3.30(2H,m),3.15(1H,dd,J=9.2,12.8Hz),3.07-2.95(2H,m),2.81(3H,s),2.75(1H,d,J=9.5Hz),2.63(1H,dd,J=4.8,9.5Hz),2.42-2.30(1H,m),2.22-2.05(1H,m),1.80-1.50(4H,m),0.96(3H,t,J=7.7Hz).富马酸盐：无定形固体IR(KBr):3300,1610cm-1.MS m/z=388(M+H)+
计算值C21H29N3O2S·C4H4O4·0.5H2O·CH4O:C,57.34；H,7.03；N,7.71实测值：C,57.37；H,7.31；N,7.79.
                             实施例42制备4-{N-[2-(3-(S)-甲氧甲氧吡咯烷-1-基]-1-(S)-苯乙基]氨基}-N′-丙基苯甲酰胺(ⅰ)4-{N-[2-(3-(S)-甲氧甲氧吡咯烷-1-基)-1-(S)-苯乙基]氨基}苯甲酸甲酯
按照类似于实施例1(ⅰ)的方法以69％的收率制备于2-(3-(S)-甲氧甲氧吡咯烷-1-基)-1-(S)-苯乙醇和2-(3-(S)-甲氧甲氧吡咯烷-1-基)-2-(12)-苯乙醇和4-氨基苯甲醇甲酯
1H NMR(270MHz,CDCl3)δ7.75(2H,d,J=8.8Hz),7.37-7.27(5H,m),6.47(2H,d,
J=8.8Hz),5.56(1H,br.s),4.65(1H,d,J=6.6Hz),4.61(1H,d,J=7.0Hz),4.35-4.28
(1H,m),4.26-4.23(1H,m),3.80(3H,s),3.36(3H,s),2.90-2.76(3H,m),2.62-2.51
(2H,m),2.48-2.42(1H,m),2.18-2.10(1H,m),1.84-1.82(1H,m).(ⅱ)4-{N-[2-(3-(S)-甲氧甲氧吡咯烷-1-基)-1-(S)-苯乙基]氨基}苯甲酸
按照类似于实施例1(ⅱ)的方法以100％的收率制备于4-{N-[2-(3-(S)-甲氧甲氧吡咯烷-1-基)-1-(S)-苯乙基]氨基}苯甲酸甲酯1H NMR(270MHz,CDCl3)δ7.72(2H,d,J=8.4Hz),7.36-7.23(5H,m),6.42(2H,d,J=8.4Hz),5.80(1H,br.s),4.69-4.65(1H,m),4.63(1H,d,J=7.0Hz),4.60(1H,d,J=7.0Hz),4.39-4.37(1H,m),4.32-4.22(1H,m),3.34(3H,s),3.00-2.82(3H,m),2.66-2.48(3H,m),2.17-2.10(1H,m),1.95-1.78(1H,m)(ⅲ)4-{N-[2-(3-(S)-甲氧甲氧吡咯烷-1-基)-1-(S)-苯乙基]氨基}-N′-丙基苯甲酰胺
按照类似于实施例1(ⅲ)的方法以62％的收率制备于4{N-[2-(3-(S)-甲氧甲氧吡咯烷-1-基)-1-(S)-苯乙基]氨基}苯甲酸和正-丙胺1H NMR(270MHz,CDCl3)δ7.49(2H,d,J=8.5Hz),7.38-7.24(5H,m),6.48(2H,d,J=8.8Hz),5.95-5.80(1H,m),5.46(1H,br.s),4.65(1H,d,J=7.0Hz),4.61(1H,d,J=7.0Hz),4.32-4.23(2H,m),3.36(3H,s),3.38-3.31(2H,m),2.90-2.76(3H,m),2.59(1H,dd,J=3.9,10.8Hz),2.53-2.42(2H,m),2.18-2.11(1H,m),1.83-1.82(1H,m),1.60-1.50(2H,m),0.93(3H,t,J=7.3Hz).
                             实施例43制备4-{N-[2-(3-(S)-羟基吡咯烷-1-基)-1-(S)-苯乙基]氨基}-N′-丙基苯甲酰胺
按照类似于实施例2的方法以67％的收率制备于4-{N-[2-(3-(S)-甲氧甲氧吡咯烷-1-基)-1-(S)-苯乙基]氨基}-N′-丙基苯甲酰胺。
1H NMR(270MHz，游离胺，CDCl3)δ7.50(2H,d,J=8.8Hz),7.38-7.22(5H,m),
6.48(2H,d,J=8.8Hz),5.95-5.80(1H,m),5.39(1H,br.s),4.39-4.29(2H,m),3.40-3.28
(2H,m),2.99-2.84(2H,m),2.73-2.53(3H,m),2.40-2.31(1H,m),2.26-2.13(1H,m),
1.90-1.67(2H,m),1.65-1.50(2H,m),0.94(3H,t,J=7.3Hz).
HCl盐：无定形固体
IR(KBr):3350,1610cm-1.
计算值C22H29N3O2·HCl·1.1H2O:C,62.44；H,8.05；N,9.72实测值：C,62.36；H,7.66；N,9.92.
                             实施例44制备4-{N-[1-(S)-(3-氯苯基-2-(3-(S)-甲氧甲氧吡咯烷-1-基)-乙基]-N-甲氨基}-N′-丙基苯甲酰胺(ⅰ)4-{N-1-[1-(S)-(3-氯苯基)-2-(3-(S)-甲氧甲氧吡咯烷-1-基)-乙基]-N-甲氨}苯甲酸甲酯
按类似于实施例1(ⅰ)的方法以66％的收率制备于2-(R)-(3-氯苯基)-2-(S)-甲氧甲氧吡咯烷-1-基)-乙醇和1-(S)-(3-氯苯基)-2-(3-(S)-甲氧甲氧吡咯烷-1-基)-乙醇和4-甲氨基苯甲酸甲酯。
1H NMR(270MHz,CDCl3)δ7.90(2H,d,J=8.8Hz),7.30-7.14(4H,m),6.77(2H,d,
J=9.2Hz),5.11(1H,dd,J=7.0,7.7Hz),4.60(1H,d,J=7.0Hz),4.55(1H,d,J=7.0Hz),
4.22-4.13(1H,m),3.86(3H,s),3.30(3H,s),3.12-2.94(2H,m),2.90-2.78(1H,m),
2.87(3H,s),2.76-2.52(3H,m),2.15-1.98(1H,m),1.85-1.70(1H,m).(ⅱ)4-{N-[1-(S)-(3-氯苯基-2-(3-(S)-甲氧甲氧吡咯烷-1-基)-乙基]-N-甲氨基}苯甲酸
按类似于实施例1(ⅱ)的方法以96％的收率制备于4-{N-[1-(S)-(3-氯苯基)-2-(3-(S)-甲氧甲氧吡咯烷-1-基)-乙基]-N-甲氨基}苯甲酸甲酯1H NMR(270MHz,CDCl3)δ7.93(2H,d,J=9.2Hz),7.32-7.10(4H,m),6.82(2H,d,J=9.2Hz),5.40-5.25(1H,m),4.62(1H,d,J=7.0Hz),4.58(1H,d,J=7.0Hz),4.30-4.18(1H,m),3.40-3.00(3H,m),3.31(3H,s),2.95-2.65(3H,m),2.88(3H,s),2.20-2.00(1H,m),1.95-1.80(1H,m).(ⅲ)4-{N-[1-(S)-(3-氯苯基-2-(3-(S)-甲氧甲氧吡咯烷-1-基)-乙基]-N-甲氨基}-N′-丙基苯甲酸酰胺
按类似于实施例1(ⅲ)的方法以77％的收率制备于4-{N-[1-(S)-(3-氯苯基)-2-(3-(S)-甲氧甲氧吡咯烷-1-基)-乙基]-N-甲氨}苯甲酸和正丙胺。
1H NMR(270MHz,CDCl3)δ7.66(2H,d,J=9.2Hz),7.30-7.13(4H,m),6.78(2H,d,
J=9.2Hz),6.02-5.92(1H,m),5.07(1H,dd,J=6.6,7.7Hz),4.60(1H,d,J=7.0Hz),4.55
(1H,d,J=7.0Hz),4.25-4.12(1H,m),3.45-3.35(2H,m),3.30(3H,s),3.12-2.93(2H,
m),2.90-2.78(1H,m),2.85(3H,s),2.75-2.52(3H,m),2.13-1.97(1H,m),1.85-1.70
(1H,m),1.69-1.54(2H,m),0.98(3H,t,J=7.3Hz).
                              实施例45制备4-{N-[1-(S)-(3-氯苯基)-2-(3-(S)-羟基吡咯烷-1-基)-乙基}-N-甲氨基}-N′-丙基苯甲酰胺
按类似于实施例2的方法以83％的收率制备于4-{N-[1-(S)-(3-氯苯基)-2-(3-(S)-甲氧甲氧吡咯烷-1-基)-乙基]-N-甲氨}-N′-丙基苯甲酰胺。1H NMR(270MHz，游离胺，CDCl3)δ7.67(2H,d,J=9.2Hz),7.30-7.14(4H,m),6.79(2H,d,J=8.8Hz),6.03-5.94(1H,m),5.09(1H,dd,J=6.2,8.8Hz),4.27.-4.18(1H,m),3.45-3.35(2H,m),3.09(1H,dd,J=8.8,12.8Hz),3.01(1H,dd,J=6.2,12.8Hz),2.93-2.80(1H,m),2.84(3H,s),2.72(1H,d,J=9.9Hz),2.57(1H,dd,J=5.0,9.7Hz),2.38-2.27(1H,m),2.17-2.02(1H,m),1.80-1.55(4H,m),0.98(3H,t,J=7.3Hz).富马酸盐：无定形固体IR(KBr):3350,1610cm-1.MS m/z:416(M+H)+
                             实施例46制备4-{N-[2-(3-(S)-氟吡咯烷-1-基)-1-(S)-苯乙基]-N-甲氨基}-N′-丙基苯甲酰胺(ⅰ)4-{N-[2-(3-(S)-氟吡咯烷-1-基)-1-(S)-苯乙基]-N-甲氨}苯甲酸甲酯
按类似于实施例1(ⅰ)的方法以54％的收率制备于2-(3-(S)-氟吡咯烷-1-基)-1-(S)-苯乙醇和2-(3-(S)-氟吡咯烷-1-基)-2-(R)苯乙醇和4-甲氨基苯甲酸甲酯。
1H NMR(270MHz,CDCl3)δ7.89(2H,d,J=9.2Hz),7.38-7.22(5H,m),6.78(2H,d,
J=9.2Hz),5.25-4.95(1H,m),5.14(1H,dd,J=6.6,8.8Hz),3.84(3H,s),3.18-3.00(2H,
m),2.95-2.75(3H,m),2.89(3H,s),2.60-2.50(1H,m),2.15-1.85(2H,m).(ⅱ)4-{N-[2-(3-(S)-氟吡咯烷-1-基)-1-(S)-苯乙基]-N-甲氨}苯甲酸
按类似于实施例1(ⅱ)的方法以100％的收率制备于4-{N-[2-(3-(S)-氟吡咯烷-1-基)-1-(S)-苯乙基]-N-甲氨基}苯甲酸甲酯
1H NMR(270MHz,CDCl3)δ7.92(2H,d,J=8.8Hz),7.40-7.10(5H,m),6.83(2H,d,
J=8.8Hz),5.40-5.00(2H,m),3.40-3.15(2H,m),3.10-2.70(4H,m),2.90(3H,s),
2.30-1.90(2H,m).(ⅲ)4-{N-[2-(3-(S)-氟吡咯烷-1-基)-1-(S)-苯乙基]-N-甲氨}-N′-丙基苯甲酸酰胺
按类似于实施例1(ⅲ)的方法以73％的收率制备于4-{N-[2-(3-(S)-氟吡咯烷-1-基)-1-(S)-苯乙基]-N-甲氨}苯甲酸和正丙胺。1H NMR(270MHz，游离胺，CDCl3)δ7.65(2H,d,J=8.8Hz),7.37-7.22(5H,m),6.79(2H,d,J=8.8Hz),6.03-5.92(1H,m),5.25-4.95(1H,m),5.11(1H,dd,J=6.2,8.4Hz),3.45-3.35(2H,m),3.18-3.02(2H,m),2.95-2.72(3H,m),2.87(3H,s),2.63-2.50(1H,m),2.18-1.85(2H,m),1.72-1.54(2H,m),0.97(3H,t,J=7.3Hz)HCl盐：无定形固体IR(KBr):1605cm-1.MS m/z 384(M+H)+
计算值C23H30N3OF·HCl·0.3H2O·CH4O:C,63.02；H,7.84；N,9.19实测值：C,62.69；H,8.17；N,9.57.
                             实施例47制备4-{N-[2-(3-(S)-甲氧甲氧吡咯烷-1-基)-1-(R)-苯乙基]-N-甲氨基}-N′-丙基苯甲酰胺(ⅰ)4-{N-[2-(3-(S)-甲氧甲氧吡咯烷-1-基)-1-(R)-苯乙基]-N-甲氨}苯甲酸甲酯
按类似于实施例1(ⅰ)的方法以49％的收率制备于2-(3-(S)-甲氧甲氧吡咯烷-1-基)-1-(R)-苯乙醇和2-(3-(S)-甲氧甲氧吡咯烷-1-基)-2-(S)苯乙醇和4-甲氨基苯甲酸甲酯。
1H NMR(270MHz,CDCl3)δ7.88(2H,d,J=8.8Hz),7.34-7.23(5H,m),6.78(2H,d,
J=9.2Hz),5.17(1H,dd,J=7.0,7.7Hz),4.58(1H,d,J=7.0Hz),4.53(1H,d,J=
6.6Hz),4.22-4.15(1H,m),3.85(3H,s),3.68-3.52(1H,m),3.28(3H,s),3.08-3.04(2H,
m),2.86(3H,s),2.76-2.67(1H,m),2.62-2.51(2H,m),2.08-1.97(1H,m),1.83-1.72
(1H,m).(ⅱ)4-{N-[2-(3-(S)-甲氧甲氧吡咯烷-1-基)-1-(S)-苯乙基]-N-甲氨}苯甲酸
按类似于实施例1(ⅱ)的方法以100％的收率制备于4-{N-[2-(3-(S)-甲氧甲氧吡咯烷-1-基)-1-(R)-苯乙基]-N-甲氨基}苯甲酸甲酯1H NMR(270MHz,CDCl3)δ7.89(2H,d,J=9.2Hz),7.33-7.18(5H,m),6.75(2H,d,J=9.2Hz),5.15(1H,dd,J=7.0,7.3Hz),4.57(1H,d,J=7.0Hz),4.52(1H,d,J=7.0Hz),4.25-4.15(1H,m),3.33(3H,s),3.05(1H,d,J=6.6Hz),2.88-2.84(1H,m),2.85(3H,s),2.76-2.62(1H,m),2.50-2.61(3H,m),2.07-2.02(1H,m),1.78-1.73(1H,m).(ⅲ)4-{N-[2-(3-(S)-甲氧甲氧吡咯烷-1-基)-1-(S)-苯乙基]-N-甲氨}-N′-丙基苯甲酸酰胺
按类似于实施例1(ⅲ)的方法以60％的收率制备于4-{N-[2-(3-(S)-甲氧甲氧吡咯烷-1-基)-1-(R)-苯乙基]-N-甲氨}苯甲酸和正丙胺。
1H NMR(270MHz,CDCl3)δ7.63(2H,d,J=9.2Hz),7.34-7.24(5H,m),6.79(2H,d,
J=9.2Hz),5.98-5.82(1H,m),5.13(1H,t,J=7.3Hz),4.58(1H,d,J=6.6Hz),4.54
(1H,d,J=7.0Hz),4.26-4.13(1H,m),3.43-3.34(2H,m),3.29(3H,s),3.06(2H,d,
J=7.3Hz),2.91-2.88(1H,m),2.85(3H,s),2.73-2.67(1H,m),2.61-2.54(2H,m),
2.11-1.98(1H,m),1.84-1.72(1H,m),1.65-1.57(2H,m),0.97(3H,t,J=7.3Hz).
                              实施例48制备4-{N-[2-(3-(S)-羟基吡咯烷-1-基)-1-(R)-苯乙基}-N-甲氨基}-N′-丙基苯甲酰胺
按类似于实施例2的方法以15％的收率制备于4-{N-[2-(3-(S)-甲氧甲氧吡咯烷-1-基)-1-(R)-苯乙基]-N-甲氨}-N′-丙基苯甲酰胺。1H NMR(270MHz，游离胺，CDCl3)δ7.59(2H,d,J=9.2Hz),7.28-7.16(5H,m),6.75(2H,d,J=8.8Hz),6.07-5.94(1H,m),5.12(1H,t,J=7.3Hz),4.18-4.13(1H,m),3.35-3.27(2H,m),3.03(2H,d,J=7.8Hz),2.92-2.86(1H,m),2.73(3H,s),2.66(1H,d,J=9.9Hz),2.50(1H,dd,J=4.8,9.7Hz),2.38-2.33(1H,m),2.09-1.96(2H,m),1.67-1.46(3H,m),0.90(3H,t,J=7.3Hz)IR(净)：3350,1610cm-1.HCl盐：无定形固体
计算值C23H31N3O2·HCl.1.9H2O:C,61.52；H,8.37；N,9.20实测值：C,61.33；H,7.97；N,9.33.
                               实施例49制备4-{N-[2-(3-(S)-甲氧甲氧吡咯烷-1-基)-1-(S)-苯乙基}-N-甲氨基}-吡咯烷苯甲酰胺
按类似于实施例1(ⅲ)的方法以77％的收率制备于4-{N-[2-(3-(S)-甲氧甲氧吡咯烷-1-基)-1-(S)-苯乙基]-N-甲氨}-苯甲酸和吡咯烷。1H NMR(270MHz,CDCl3)δ7.47(2H,d,J=8.8Hz),7.33-7.21(5H,m),6.77(2H,d,J=8.8Hz),5.11(1H,dd,J=6.6,7.3Hz),4.60(1H,d,J=7.0Hz),4.56(1H,dd,J=7.0Hz),4.21-4.15(1H,m),3.62-3.52(4H,m),3.30(3H,s),3.12-2.97(2H,m),2.82(3H,s),2.75-2.54(4H,m),2.09-174(6H,m).
                               实施例50制备4-{N-[2-(3-(S)-羟基吡咯烷-1-基)-1-(S)-苯乙基]-N-甲氨基}-吡咯烷苯甲酰胺
按类似于实施例2的方法以51％的收率制备于4-{N-[2-(3-(S)-甲氧甲氧吡咯烷-1-基)-1-(S)-苯乙基]-N-甲氨}-吡咯烷苯甲酰胺。1H NMR(270MHz，游离胺，CDCl3)δ7.49(2H,d,J=9.2Hz),7.46-7.23(5H,m),6.79(2H,d,J=8.8Hz),5.14(1H,dd,J=6.2,8.8Hz),4.24-4.20(1H,m),3.68-3.52(4H,m),3.12(1H,dd,J=8.8,12.6Hz),3.03(1H,dd,J=6.2,12.8Hz),2.95-2.87(1H,m),2.81(3H,s),2.75(1H,d,J=10.3Hz),2.55(1H,dd,J=4.8,9.5Hz),2.35-2.27(1H,m),2.17-2.03(1H,m),1.98-1.82(6H,m)IR(净)：3400,1610cm-1.HCl盐：无定形固体
计算值C24H31N3O2·HCl·2H2O:C,61.65；H,8.08；N,8.83实测值：C,61.86；H,7.79；N,9.02.
                            实施例51制备4-{N-[2-(3-(S)-叔丁基二甲基甲硅烷氧吡咯烷-1-基)-1-(S)-苯乙基]-N-甲氨}-N′-乙氧苯甲酰胺(ⅰ)4-{N-[2-(3-(S)-羟吡咯烷-1-基)-1-(S)-苯乙基]-N-甲氨基}苯甲酸甲酯
按类似于实施例2的方法以100％的收率制备于4-{N-[2-(3-(S)-甲氧甲氧吡咯烷-1-基)-1-(S)-苯乙基]-N-甲氨基}苯甲酸甲酯。1H NMR(270MHz,CDCl3)δ7.90(2H,d,J=9.2Hz),7.36-7.23(5H,m),6.80(2H,d,J=9.2Hz),5.18(1H,dd,J=5.9,9.0Hz),4.24-4.20(1H,m),3.85(3H,s),3.13(1H,dd,J=5.9,12.8Hz),2.94-2.88(2H,m),2.85(3H,s),2.73(1H,d,J=9.9Hz),2.56(1H,dd,J=4.8,9.5Hz),2.36-2.30(1H,m),2.27-2.05(1H,m),1.80-1.50(2H,m).
(ⅱ)4-{N-[2-(3-(S)-叔丁二甲基甲硅烷氧吡咯烷-1-基)-1-(S)-苯乙基]-1-N-甲氨}苯甲酸甲酯
0℃下加入咪唑(1.54g,24.4mmol)和叔丁二甲基甲硅烷基氯(1.83g,12.2mmol)到4-{N-[2-(3-(S)-羟基吡咯烷-1-基)-(S)-苯乙基]-N-甲氨}苯甲酸甲酯(865mg,2.4mmol)的DMF(10ml)的搅拌的溶液中。搅拌3小时后，加入饱和的NaHCO3水溶液并用CH2Cl2萃取。萃取液用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩得到褐色油，柱色谱(硅胶，40g,CH2Cl2/MeOH:100/1-50/1)纯化得到760mg(66％)的标题化合物。1H NMR(270MHz,CDCl3)δ7.79(2H,d,J=9.2Hz),7.24-7.14(5H,m),6.68(2H,d,J=9.2Hz),5.05(1H,dd,J=6.2,7.3Hz),4.21-4.12(1H,m),3.75(3H,s),2.97-2.92(2H,m),2.82-2.76(1H,m),2.75(3H,s),2.58-2.53(2H,m),2.27(1H,dd,J=4.4,9.2Hz),1.93-1.86(1H,m),1.58-1.47(1H,m),0.74(9H,s),0.01(6H,s).(ⅲ)4-{N-[2-(3-(S)-叔-丁二甲基甲硅烷氧吡咯烷-1-基)-1-(S)-苯乙基]-N-甲氨基}苯甲酸
按类似于实施例1-(ⅱ)的方法以32％的收率制备于4-{N-[2-(3-(S)-叔丁二甲基甲硅烷氧吡咯烷-1-基)-1-(S)-苯乙基]-N-甲氨}苯甲酸甲酯
1H NMR(270MHz,CDCl3)δ7.90(2H,d,J=9.2Hz),7.32-7.23(5H,m),6.80(2H,d,
J=9.2Hz),5.29-5.26(1H,m),4.32-4.25(1H,m),3.26-3.12(2H,m),3.12-3.06(1H,m),
2.85(3H,s),2.73-2.65(2H,m),2.46-2.41(1H,m),2.07-2.00(1H,m),1.71-1.62(1H,m),
0.84(9H,s),0.01(6H,s).(ⅳ)4-{N-[2-(3-(S)-叔-丁二甲基甲硅烷氧吡咯烷-1-基)-1-(S)-苯乙基]-N-甲氨}-N′-乙氧苯甲酰胺
按类似于实施例1-(ⅲ)的方法以41％的收率制备于4-{N-[2-(3-(S)-叔丁二甲基甲硅烷基氧吡咯烷-1-基)-1-(S)-苯乙基]-N-甲氨}苯甲酸和O-乙基羟胺。1H NMR(270MHz,CDCl3)δ8.39(1H,br.s),7.62(2H,d,J=8.8Hz),7.34-7.24(5H,m),6.78(2H,d,J=9.2Hz),5.11-5.09(1H,m),4.32-4.23(1H,m),4.07(2H,q,J=7.0Hz),3.06-3.02(1H,m),2.92-2.86(1H,m),2.84(3H,s),2.68-2.63(2H,m),2.38(1H,dd,J=4.4,9.2Hz),2.03-1.96(1H,m),1.68-1.62(2H,m),1.32(3H,t,J=7.0H.z),0.84(9H,s),0.01(6H,s).
                             实施例52制备4-{N-[2-(3-(S)-羟基吡咯烷-1-基)-1-(S)-苯乙基]-N-甲氨}-N′-乙氧苯甲酰胺
室温下加入1.0M四丁基氯化铵的THF(0.273ml,0.273mmol)溶液到4-{N-[2-(3-(S)-叔丁基二甲基甲硅烷氧吡咯烷-1-基)-1-(S)-苯乙基]-N-甲氨}-N′-乙氧苯甲酰胺(44.7mg,0.0901mmol)的THF(1ml)的搅拌的溶液中。搅拌18小时后，加入饱和的NaHCO3水溶液并用CH2Cl2萃取。萃取液用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩得到褐色油，柱色谱(硅胶，20g,CH2Cl2/MeOH:25/1-10/1)得到28.4mg(82％)的标题化合物。1H NMR(270MHz，游离胺，CDCl3)δ8.60(1H,br.s),7.64(2H,d,J=9.2Hz),7.36-7.24(5H,m),6.80(2H,d,J=9.2Hz),5.16(1H,dd,J=5.9,9.2Hz),4.24-4.20(1H,m),4.06(2H,q,J=7.0Hz),3.14(1H,dd,J=9.2,13.2Hz),3.04(1H,dd,J=5.9,12.0Hz),2.89-2.83(1H,m),2.83(3H,s),2.76(1H,d,J=9.5Hz),2.57(1H,dd,J=4.8,9.9Hz),2.38-2.29(1H,m),2.16-2.03(1H,m),1.90-1.56(2H,m),1.32(3H,t,J=7.0Hz).HCl盐：无定形固体
计算值C22H29N3O3·HCl·0.7H2O:C,58.04；H,8.00；N,8.46实测值：C,58.26；H,8.40；N,8.58
                             实施例53制备4-{N-[2-(3-(S)-甲氧甲氧吡咯烷-1-基)-1-(S)-苯乙基]-N-甲氨基}-吗啉苯甲酰胺
按类似于实施例1(ⅲ)的方法以54％的收率制备于4-{N-[2-(3-(S)-甲氧甲氧吡咯烷-1-基)-1-(S)-苯乙基]-N-甲氨基}苯甲酸和吗啉。
1H NMR(270MHz,CDCl3)δ7.32(2H,d,J=8.8Hz),7.29-7.28(5H,m),6.78(2H,d,
J=8.8Hz),5.10(1H,dd,J=7.0,7.7Hz),4.60(1H,d,J=7.0Hz),4.55(1H,d,J=6.6Hz),
4.22-4.13(1H,m),3.68-3.67(8H,m),3.30(3H,s),3.07-3.02(2H,m),2.90-2.80(1H,m),
2.84(3H,s),2.75-2.57(3H,m),2.07-2.02(1H,m),1.81-1.72(1H,m)
                              实施例54制备4-{N-[2-(3-(S)-羟基吡咯烷-1-基)-1-(S)-苯乙基]-N-甲氨基}-吗啉苯甲酰胺
按类似于实施例2的方法以76％的收率制备于4-{N-[2-(3-(S)-甲氧甲氧吡咯烷-1-基)-1-(S)-苯乙基]-N-甲氨基}吗啉苯甲酰胺。1H NMR(270MHz，游离胺，CDCl3)δ7.34(2H,d,J=9.2Hz),7.30-7.24(5H,m),6.80(2H,d,J=8.8Hz),5.13(1H,dd,J=6.6,8.8Hz),4.27-4.21(1H,m),3.81-3.58(8H,m),3.16-2.96(2H,m),2.92-2.87(1H,m),2.82(3H,s),2.75(1H,d,J=9.2Hz),2.55(1H,dd,J=4.4,9.5Hz),2.36-2.27(1H,m),2.12-2.09(1H,m),1.75-1.60(2H,m)IR(净)：3400,1610cm-1.HCl盐：无定形固体MS m/z:410(M+H)+
                             实施例55制备4-{N-[2-(3-(S)-甲氧甲氧吡咯烷-1-基)-1-(S)-苯乙基]-N-甲氨基}-N′-(3-羟基丙基)-苯甲酰胺
按类似于实施例1(ⅲ)的方法以48％的收率制备于4-{N-[2-(3-(S)-甲氧甲氧吡咯烷-1-基)-1-(S)-苯乙基]-N-甲氨}苯甲酸和3-氨基-1-丙醇。1H NMR(270MHz,CDCl3)δ7.66(2H,d,J=9.2Hz),7.40-7.20(5H,m),6.80(2H,d,J=8.8Hz),6.40-6.30(1H,m),5.14(1H,dd,J=7.0,7.7Hz),4.60(1H,d,J=6.6Hz),4.55(1H,d,J=6.6Hz),4.25-4.13(1H,m),3.73-3.55(4H,m),3.30(3H,s),3.13-3.00(2H,m),2.90-2.80(1H,m),2.86(3H,s),2.78-2.52(3H,m),2.13-1.98(1H,m),1.81-1.45(4H,m)
                              实施例56制备4-{N-[2-(3-(S)-羟基吡咯烷-1-基)-1-(S)-苯乙基]-N-甲氨基}-N′-(3-羟基丙基)-苯甲酰胺
按类似于实施例2的方法以82％的收率制备于4-{N-[2-(3-(S)-甲氧甲氧吡咯烷-1-基)-1-(S)-苯乙基]-N-甲氨}-N′-(3-羟丙基)苯甲酰胺。1H NMR(270MHz，游离胺，CDCl3)δ7.66(2H,d,J=9.2Hz),7.35-7.26(5H,m),6.81(2H,d,J=9.2Hz),6.42-6.33(1H,m),5.15(1H,dd,J=5.9,8.8Hz),4.27-4.17(1H,m),3.66(2H,t,J=5.5Hz),3.59(2H,t,J=5.9Hz),3.13(1H,dd,J=9.2,12.8Hz),3.03(1H,dd,J=5.9,12.8Hz),2.94-2.86(1H,m),2.84(3H,s),2.72(1H,d,J=9.5Hz),2.56(1H,dd,J=4.8,9.9Hz),2.36-2.28(1H,m),2.13-2.03(1H,m),1.79-1.61(5H,m)IR(净)：3350,1610cm-1.HCl盐：无定形固体MS m/z:398(M+H)+
                              实施例57制备4-{N-[2-(3)-(S)-甲氧甲氧吡咯烷-1-基]-1-(S)-苯乙基]-N-甲氨基}-N′-(2-(R)-羟丙基)苯甲酰胺
按类似于实施例1(ⅲ)的方法以83％的收率制备于4-{N-[2-(3-(S)-甲氧甲氧吡咯烷-1-基)-1-(S)-苯乙基]-N-甲氨基}苯甲酸和(R)-(-)-1-氨基-2-丙醇。1H NMR(270MHz,CDCl3)δ7.67(2H,d,J=8.8Hz),7.40-7.20(5H,m),6.80(2H,d,J=8.8Hz),6.50-6.40(1H,m),5.14(1H,dd,J=7.0,7.7Hz),4.59(1H,d,J=7.0Hz),4.55(1H,d,J=7.0Hz),4.23-4.13(1H,m),4.07-3.95(1H,m),3.66-3.55(1H,m),3.40-3.20(1H,m),3.30(3H,s),3.13-3.00(2H,m),2.90-2.80(1H,m),2.85(3H,s),2.76-2.52(3H,m),2.13-1.98(1H,m),1.85-1.45(2H,m),1.23(3H,d,J=6.2Hz).
                                实施例58制备4-{N-[2-(3)-(S)-羟基吡咯烷-1-基]-1-(S)-苯乙基]-N-甲氨基}-N′-(2-(R)-羟丙基)苯甲酰胺
按类似于实施例2的方法以84％的收率制备于4-(N-[2-(3-(S)-甲氧甲氧吡咯烷-1-基)-1-(S)-苯乙基]-N-甲氨基}-N′-(2-(R)-羟丙基)苯甲酰胺1H NMR(270MHz，游离胺，CDCl3)δ7.68(2H,d,J=8.8Hz),7.40-7.20(5H,m),6.82(2H,d,J=8.8Hz),6.50-6.38(1H,m),5.16(1H,dd,J=5.9,8.8Hz),4.28-4.18(1H,m),4.10-3.95(1H,m),3.66-3.55(1H,m),3.40-3.35(1H,m),3.16-3.00(2H,m),2.95-2.80(1H,m),2.84(3H,s),2.74(1H,d,J=9.2Hz),2.56(1H,dd,J=4.4,9.5Hz),2.40-2.25(1H,m),2.17-2.00(1H,m),1.90-1.40(3H,m),1.24(3H,d,J=6.6Hz).IR(净)：3350,1610cm-1.HCl盐：无定形固体MS m/z:398(M+H)+
计算值C23H31N3O3·HCl·0.85CH4O:C,62.11；H,7.74；N,9.11实测值：C,62.50；H,8.13；N,9.37.
                              实施例59制备4-{N-[2-(3-(S)-甲氧甲氧吡咯烷-1-基)-1-(S)-苯乙基]-N-甲氨基}-N′-异丁基苯甲酰胺
按类似于实施例1(ⅲ)的方法以72％的收率制备于4-{N-[2-(3-(S)-甲氧甲氧吡咯烷-1-基)-1-(S)-苯乙基]-N-甲氨基}苯甲酸和异丁胺。1H NMR(270MHz,CDCl3)δ7.65(2H,d,J=8.8Hz),7.34-7.24(5H,m),6.80(2H,d,J=8.8Hz),6.04-5.92(1H,m),5.18-5.08(1H,m),4.59(1H,d,J=7.0Hz),4.55(1H,d,J=6.6Hz),4.22-4.13(1H,m),3.29(3H,s),3.28-3.23(2H,m),3.10-3.02(2H,m),2.84-2.80(1H,m),2.84(3H,s),2.72-2.57(3H,m),2.12-1.98(1H,m),1.89-1.79(1H,m),1.78-1.69(1H,m),0.96(6H,d,J=6.6Hz).
                              实施例60制备4-{N-[2-(3-(S)-羟基吡咯烷-1-基)-1-(S)-苯乙基]-N-甲氨基}-N′-异丁基苯甲酰胺
按类似于实施例2的方法以86％的收率制备于4-{N-[2-(3-(S)-甲氧甲氧吡咯烷-1-基)-1-(S)-苯乙基]-N-甲氨基}-N′-异丁基苯甲酰胺。1H NMR(270MHz，游离胺，CDCl3)δ7.66(2H,d,J=8.8Hz),7.35-7.26(5H,m),6.81(2H,d,J=8.8Hz),6.06-5.96(1H,m),5.15(1H,dd,J=5.9,8.8Hz),4.26-4.18(1H,m),3.26(2H,t,J=6.2Hz),3.13(1H,dd,J=8.8,12.8Hz),3.03(1H,dd,J=5.9,12.8Hz),2.92-2.85(1H,m),2.84(3H,s),2.73(1H,d,J=9.5Hz),2.56(1H,dd,J=4.6,9.7Hz),2.36-2.28(1H,m),2.16-2.04(1H,m),1.96-1.58(3H,m),0.97(6H,d,J=7.0Hz)IR(净)：3350,1610cm-1.HCl盐：无定形固体MS m/z:396(M+H)+
计算值C24H33N3O2·HCl·0.5H2O:C,65.36；H,8.00；N,9.53实测值：C,65.58；H,8.17；N,9.48.
                              实施例61制备4-(N-[2-(3-(S)-甲氧甲氧吡咯烷-1-基)-1-(S)-苯乙基]-N-甲氨基}-N′-烯丙基苯甲酰胺
按类似于实施例1(ⅲ)的方法以33％的收率制备于4-{N-[2-(3-(S)-甲氧甲氧吡咯烷-1-基)-1-(S)-苯乙基]-N-甲氨基}苯甲酸和烯丙胺。1H NMR(270MHz,CDCl3)δ7.67(2H,d,J=8.8Hz),7.31-7.26(5H,m),6.79(2H,d,J=9.2Hz),6.01-5.88(2H,m),5.28-5.27(1H,m),5.21-5.11(2H,m),4.59(1H,d,J=7.0Hz),4.55(1H,d,J=6.6Hz),4.25-4.13(1H,m),4.09-4.04(2H,m),3.29(3H,s),3.07-3.03(2H,m),2.85-2.80(1H,m),2.85(3H,s),2.75-2.67(1H,m),2.64-2.56(1H,m),2.06-2.01(1H,m),1.76-1.60(1H,m),1.60-1.52(1H,m).
                              实施例62制备4-{N-[2-(3-(S)-羟基吡咯-1-基)-1-(S)-苯乙基]-N-甲氨}-N′-烯丙基苯甲酰胺
按类似于实施例2的方法以52％的收率制备于4-{N-[2-(3-(S)-甲氧甲氧吡咯烷-1-基)-1-(S)-苯乙基]-N-甲氨基}-N′-烯丙基苯甲酰胺。1H NMR(270MHz，游离胺，CDCl3)δ7.68(2H,d,J=8.8Hz),7.35-7.26(5H,m),6.81(2H,d,J=8.8Hz),6.01-5.89(2H,m),5.28-5.12(3H,m),4.27-4.19(1H,m),4.09-4.05(2H,m),3.13(1H,dd,J=9.2,12.8Hz),3.03(1H,dd,J=5.9,12.8Hz),2.92-2.86(1H,m),2.84(3H,s),2.73(1H,d,J=9.2Hz),2.56(1H,dd,J=4.8,9.5Hz),2.33-2.30(1H,m),2.27-2.08(1H,m),1.67-1.48(2H,m).IR(净)：3350,1610cm-1.HCl盐：无定形固体MS m/z:380(M+H)+
计算值C23H29N3O2·HCl·0.1H2O·CH4O:C,64.09；H,7.66；N,9.34实测值：C,63.86；H,7.85；N,9.32.
                              实施例63制备4-{N-[2-(3-(S)-甲氧甲氧吡咯-1-基)-1-(S)-苯乙基]-N-甲氨}-N′-环丙基苯甲酰胺
按类似于实施例1(ⅲ)的方法以48％的收率制备于4-{N-[2-(3-(S)-甲氧甲氧吡咯烷-1-基)-1-(S)-苯乙基]-N-甲氨基}苯甲酸和环丙胺。1H NMR(270MHz,CDCl3)δ7.61(2H,d,J=8.8Hz),7.33-7.22(5H,m),6.78(2H,d,J=8.8Hz),6.11-6.02(1H,m),5.15-5.11(1H,m),4.59(1H,d,J=6.6Hz),4.55(1H,d,J=6.6Hz),4.19.-4.14(1H,m),3.29(3H,s),3.07-3.03(2H,m),2.90-2.80(1H,m),2.84(3H,s),2.72-2.66(1H,m),2.64-2.56(2H,m),2.08-2.01(1H,m),1.79-1.73(1H,m),1.37-1.25(1H,m),0.94-0.80(2H,m),0.60-0.54(2H,m).
                               实施例64制备4-{N-[2-(3-(S)-羟基吡咯烷-1-基)-1-(S)-苯乙基]-N-甲氨基}-N′-环丙基苯甲酰胺
按类似于实施例2的方法以76％的收率制备于4-{N-[2-(3-(S)-甲氧甲氧吡咯烷-1-基)-1-(S)-苯乙基]-N-甲氨基}-N′-环丙基苯甲酰胺。1H NMR(270MHz，游离胺，CDCl3)δ7.63(2H,d,J=9.2Hz),7.35-7.23(5H,m),6.79(2H,d,J=8.8Hz),6.12-6.04(1H,m),5.15(1H,dd,J=5.9,8.8Hz),4.24-4.19(1H,m),3.13(1H,dd,J=9.2,12.8Hz),3.03(1H,dd,J=5.9,10.3Hz),2.94-2.84(2H,m),2.83(3H,s),2.78(1H,d,J=9.5Hz),2.58-2.53(1H,m),2.33-2.31(1H,m),2.11-2.08(1H,m),1.68-1.61(2H,m),0.87-0.80(2H,m),0.60-0.54(2H,m).IR(净)：3350,1610cm-1.HCl盐：无定形固体MS m/z:380(M+H)-
计算值C23H29N3O2·HCl·0.8H2O:C,64.19；H,7.40；N,9.76实测值：C,64.04；H,7.50；N,9.83
                              实施例65制备4-{N-[2-(3-(S)-甲氧甲氧吡咯烷-1-基)-1-(S)-苯乙基]-N-甲氨基}-N′-(S)-仲-丁基苯甲酰胺
按类似于实施例1(ⅲ)的方法以18％的收率制备于4-{N-[2-(3-(S)-甲氧甲氧吡咯烷-1-基)-1-(S)-苯乙基]-N-甲氨基}苯甲酸和(S)-仲丁胺。1H NMR(270MHz,CDCl3)δ7.65(2H,d,J=8.8Hz),7.40-7.20(5H,m),6.79(2H,d,J=8.8Hz),5.74(1H,d,J=8.4Hz),5.13(1H,dd,J=6.6,8.1Hz),4.59(1H,d,J=7.0Hz),4.55(1H,d,J=7.0Hz),4.25-4.05(2H,m),3.30(3H,s),3.15-2.95(2H,m),2.90-2.80(1H,m),2.85(3H,s),2.76-2.55(3H,m),2.13-1.98(1H,m),1.85-1.70(1H,m),1.65-1.50(2H,m),1.20(3H,d,J=6.6Hz),0.95(3H,t,J=7.7Hz).
                              实施例66制备4-{N-[2-(3-(S)-羟基吡咯烷-1-基)-1-(S)-苯乙基]-N-甲氨基}-N′-(S)-仲-丁基苯甲酰胺
按类似于实施例2(ⅲ)的方法以100％的收率制备于4-{N-[2-(3-(S)-甲氧甲氧吡咯烷-1-基)-1-(S)-苯乙基]-N-甲氨基}-N′-(S)-仲-丁基苯甲酰胺。1H NMR(270MHz，游离胺，CDCl3)δ7.65(2H,d,J=9.2Hz),7.40-7.20(5H,m),6.80(2H,d,J=9.2Hz),5.76(1H,d,J=8.4Hz),5.14(1H,dd,J=6.2,8.8Hz),4.25-4.05(2H,m),3.17-2.98(2H,m),2.95-2.78(1H,m),2.83(3H,s),2.72(1H,d,J=9.5Hz),2.57(1H,dd,J=4.8,9.5Hz),2.40-2.28(1H,m),2.20-1.95(2H,m),1.70-1.50(3H,m),1.20(3H,d,J=6.6Hz),0.95(3H,t,J=7.3Hz).HCl盐：无定形固体MS m/z:396(M+H)+
计算值C24H33N3O2·HCl·0.3H2O·CH4O:C,63.96；H,8.29；N,8.95实测值：C,64.14；H,8.01；N,8.70.
                              实施例67制备4-{N-[2-(3-(S)-甲氧甲氧吡咯烷-1-基)-1-(S)-苯乙基]-N-甲氨基}-N′-(R)-仲丁基苯甲酰胺
按类似于实施例1(ⅲ)的方法以18％的收率制备于4-{N-[2-(3-(S)-甲氧甲氧吡咯烷-1-基)-1-(S)-苯乙基]-N-甲氨基}苯甲酸和(R)-仲丁胺1H NMR(270MHz,CDCl3)δ7.65(2H,d,J=8.8Hz),7.33-7.23(5H,m),6.79(2H,d,J=9.2Hz),5.74(1H,d,J=8.1Hz),5.13(1H,dd,J=6.6,7.7Hz),4.59(1H,d,J=6.6Hz),4.55(1H,d,J=6.6Hz),4.19-4.08(2H,m),3.29(3H,s),3.09-2.98(2H,m),2.90-2.80(1H,m),2.84(3H,s),2.72-2.57(3H,m),2.13-1.98(1H,m),1.78-1.75(1H,m),1.60-1.49(2H,m),1.20(3H,d,J=6.6Hz),0.94(3H,t,J=7.7Hz).
                              实施例68制备4-{N-[2-(3-(S)-羟基吡咯烷-1-基)-1-(S)-苯乙基]-N-甲氨基}-N′-(R)-仲丁基苯甲酰胺
按类似于实施例2的方法以95％的收率制备于4-{N-[2-(3-(S)-甲氧甲氧吡咯烷-1-基)-1-(S)-苯乙基]-N-甲氨基}-N′-(R)-仲丁基苯甲酰胺。1H NMR(270MHz，游离胺，CDCl3)δ7.65(2H,d,J=8.8Hz),7.40-7.20(5H,m),6.80(2H,d,J=8.8Hz),5.78(1H,d,J=8.3Hz),5.14(1H,dd,J=5.9,8.8Hz),4.25-4.03(2H,m),3.17-2.98(2H,m),2.95-2.78(1H,m),2.83(3H,s),2.71(1H,d,J=9.5Hz),2.58(1H,dd,J=4.8,9.5Hz),2.42-2.30(1H,m),2.23(1H,br.s),2.15-2.00(1H,m),1.70-1.50(3H,m),1.20(3H,d,J=6.6Hz),0.95(3H,t,J=7.3Hz).HCl盐：无定形固体MS m/z:396(M+H)+
计算值C24H33N3O2·HCl·0.4H2O·CH4O:C,63.72；H,8.30；N,8.92实测值：C,63.96；H,8.08；N,9.08.
                              实施例69制备4-{N-[2-(3-(S)-甲氧甲氧吡咯烷-1-基)-1-(S)-苯乙基]-N-甲氨基}-N′-炔丙基苯甲酰胺
按类似于实施例1(ⅲ)的方法以18％的收率制备于4-{N-[2-(3-(S)-甲氧甲氧吡咯烷-1-基)-1-(S)-苯乙基]-N-甲氨基}苯甲酸和炔丙胺。
1H NMR(270MHz,CDCl3)δ7.65(2H,d,J=8.8Hz),7.34-7.24(5H,m),6.80(2H,d,
J=9.2Hz),6.12-6.03(1H,m),5.14(1H,dd,J=6.6,7.3Hz),4.59(1H,d,J=7.0Hz),
4.55(1H,d,J=7.0Hz),4.23(2H,q,J=2.6Hz),4.19-4.14(1H,m),3.29(3H,s),3.07-
3.03(2H,m),2.85-2.80(1H,m),2.85(3H,s),2.75-2.70(1H,m),2.67-2.56(2H,m),
2.25(1H,t,J=2.6Hz),2.08-2.01(1H,m),1.87-1.70(1H,m).
                             实施例70制备4-{N-[2-(3-(S)-甲氧甲氧吡咯烷-1-基)-1-(S)-苯乙基]-N-甲氨基}-N′-炔丙基苯甲酰胺
按类似于实施例2(ⅲ)的方法以77％的收率制备于4-{N-[2-(3-(S)-甲氧甲氧吡咯烷-1-基)-1-(S)-苯乙基]-N-甲氨基)-N′-炔丙基苯甲酰胺。1H NMB(270MHz，游离胺，CDCl3)δ7.67(2H,d,J=8.8Hz),7.35-7.24(5H,m),6.81(2H,d,J=8.8Hz),6.13-6.03(1H,m),5.16(1H,dd,J=5.9,9.0Hz),4.24-4.21(3H,m),3.13(1H,dd,J=9.5,12.8Hz),3.03(1H,dd,J=5.9,12.8Hz),2.93-2.86(1H,m),2.84(3H,s),2.73(1H,d,J=8.3Hz),2.58-2.53(1H,m),2.32-2.24(2H,m),2.11-2.05(1H,m),1.76-1.58(2H,m).IR(净)：3300,1610cm-1.HCl盐：无定形固体MS m/z:378(M+H)+
计算值C23H27N3O2·HCl·0.8H2O·CH4O:C,62.61；H,7.36；N,9.13实测值：C,62.23；H,7.26；N,9.50.
                             实施例71制备4-{N-[2-(3-(S)-甲氧甲氧吡咯烷-1-基)-1-(S)-苯乙基]-N-甲氨基}-N′-(3,3,3-三氟丙基)苯甲酰胺
按类似于实施例1(ⅲ)的方法以39％的收率制备于4-{N-[2-(3-(S)-甲氧甲氧吡咯烷-1-基)-1-(S)-苯乙基]-N-甲氨基}苯甲酸和3,3,3-三氟丙胺。1H NMR(270MHz,CDCl3)δ7.63(2H,d,J=8.8Hz),7.31-7.24(5H,m),6.80(2H,d,J=9.2Hz),6.21-6.12(1H,m),5.14(1H,dd,J=7.0,8.1Hz),4.59(1H,d,J=7.0Hz),4.55(1H,d,J=7.0Hz),4.21-4.12(1H,m),3.69(2H,q,J=6.2Hz),3.29(3H,s),3.07-3.03(2H,m),2.85(3H,s),2.84-2.80(1H,m),2.72-2.67(1H,m),2.64-2.56(2H,m),2.50-2.38(2H,m),2.08-2.01(1H,m),1.77-1.76(1H,m).
                              实施例72制备4-{N-[2-(3-(S)-羟基吡咯烷-1-基)-1-(S)-苯乙基]-N-甲氨基}-N′-(3,3,3-三氟丙基)苯甲酰胺
按类似于实施例2的方法以69％的收率制备于4-{N-[2-(3-(S)-甲氧甲氧吡咯烷-1-基)-1-(S)-苯乙基]-N-甲氨基}-N′-(3,3,3-三氟丙基)苯甲酰胺。1H NMR(270MHz，游离胺，CDCl3)δ7.65(2H,d,J=8.8Hz),7.36-7.26(5H,m),6.81(2H,d,J=9.2Hz),6.26-6.20(1H,m),5.16(1H,dd,J=5.9,9.2Hz),4.25-4.19(1H,m),3.69(2H,q,J=6.2Hz),3.17-3.02(2H,m),2.99-2.88(1H,m),2.84(3H,s),2.80-2.72(1H,m),2.59-2.53(1H,m),2.52-2.38(2H,m),2.37-2.28(1H,m),2.16-2.05(1H,m),1.80-1.75(2H,m).IR(净)：3350,1610cm-1.HCl盐：无定形固体MS m/z:436(M+H)+
计算值C23H28N3O2F3·HCl·0.4H2O:C,57.65；H,6.27；N,8.77
实测值：C,57.60；H,6.26；N,8.50
                            实施例73制备4-{N-[2-(3-(S)-甲氧甲氧吡咯烷-1-基)-1-(S)-苯乙基]-N-甲氨}-N′-(2-(S)-羟丙基)苯甲酰胺
按类似于实施例1(ⅲ)的方法以55％的收率制备于4-{N-[2-(3-(S)-甲氧甲氧吡咯烷-1-基)-1-(S)-苯乙基]-N-甲氨基}苯甲酸和(S)-(+)-1-氨基-2-丙醇。1H NMR(270MHz,CDCl3)δ7.67(2H,d,J=9.2Hz),7.40-7.20(5H,m),6.80(2H,d,J=8.8Hz),6.50-6.40(1H,m),5.14(1H,dd,J=7.0,7.7Hz),4.60(1H,d,J=6.6Hz),4.55(1H,d,J=7.0Hz),4.23-4.13(1H,m),4.07-3.95(1H,m),3.66-3.55(1H,m),3.40-3.25(1H,m),3.30(3H,s),3.13-3.00(2H,m),2.90-2.80(1H,m),2.86(3H,s),2.76-2.52(3H,m),2.13-1.98(1H,m),1.85-1.45(2H,m),1.23(3H,d,J=6.2Hz).
                             实施例74制备4-{N-[2-(3-(S)-羟基吡咯烷-1-基)-1-(S)-苯乙基]-N-甲氨}-N′-(2-(S)-羟丙基)苯甲酰胺
按类似于实施例2的方法以81％的收率制备于4-{N-[2-(3-(S)-甲氧甲氧吡咯烷-1-基)-1-(S)-苯乙基]-N-甲氨基}-N′-(2-(S)-羟丙基)苯甲酰胺。1H NMR(270MHz，游离胺，CDCl3)δ7.68(2H,d,J=8.8Hz),7.40-7.20(5H,m),6.80(2H,d,J=8.8Hz),6.60-6.50(1H,m),5.15(1H,dd,J=5.9,9.2Hz),4.28-4.18(1H,m),4.07-3.93(1H,m),3.66-3.55(1H,m),3.35-3.23(1H,m),3.13(1H,dd,J=9.2,12.8Hz),3.03(1H,dd,J=5.9,12.8Hz),2.95-2.80(1H,m),2.83(3H,s),2.72(1H,d,J=9.5Hz),2.56(1H,dd,J=4.8,9.9Hz),2.40-2.25(1H,m),2.20-1.75(3H,m),1.70-1.55(1H,m),1.22(3H,d,J=6.2Hz).IR(neat):3350,1610cm-1.马来酸盐：无定形固体MS m/z:396(M-H)
计算值C23H31N3O3·C4H4O4·0.3H2O:C,62.49；H,6.91；N,8.10
实测值：C,62.65；H,7.24；N,7.90.
                             实施例75制备4-{N-[1-(R)-(3-甲氧甲氧苯基)-2-(3-(S)-甲氧甲氧吡咯烷-1-基)-乙基]-N-甲氨基}-N′-丙基苯甲酰胺(ⅰ)4-{N-[1-(R)-(3-甲氧甲氧苯基)-2-(3-(S)-甲氧甲氧吡咯烷-1-基)-乙基]-N-甲氨基}-苯甲酸甲酯
按类似于制备3所述的方法以58％的收率以混合物的形式从(R)-1-(3-甲氧甲氧苯基)-1,2-乙二醇-2-甲苯磺酸酯制备2-(S)-(3-甲氧甲氧苯基)-2-(3-(S)-甲氧甲氧吡啶烷-1-基)乙醇和1-(R)-(3-甲氧甲氧苯基)-2-(3-(S)-甲氧甲氧吡咯烷-1-基)乙醇。而标题化合物按类似于1(ⅰ)的方法通过2-(S)-(3-甲氧甲氧苯基)-2-(3-(S)-甲氧甲氧吡咯烷-1-基)乙醇和1-(R)-(3-甲氧甲氧苯基)-2-(3-(S)-甲氧甲氧吡咯烷-1-基)乙醇的混合物与4-甲氨苯甲酸甲酯反应以54％的收率制备。1H NMR (270MHz,CDCl3)δ7.88(2H,d,J=8.8Hz),7.23-7.19(1H,m),6.95-6.90(3H,m),6.77(2H,d,J=8.8Hz),5.13(2H,s),5.12-5.08(1H,m),4.58(1H,d,J=6.6Hz),4.53(1H,d,J= 6.6Hz),4.22-4.15(1H,m),3.84(3H,s),3.45(3H,s),3.28(3H,s),3.13-2.92(2H,m),2.88(3H,s),2.90-2.84(1H,m),2.75-2.66(1H,m),2.61-2.50(2H,m),2.06-1.99(1H,m),1.83-1.74(1H,m).(ⅱ)4-{N-[1-(R)-(3-甲氧甲氧苯基)-2-(3-(S)-甲氧甲氧吡咯烷-1-基)-乙基]-N-甲氨基}苯甲酸
按类似于实施例1(ⅱ)的方法以91％的收率制备于4-{N-[1-(R)-(3-甲氧甲氧苯基)-2-(3-(S)-甲氧甲氧吡咯烷-1-基)-乙基]-N-甲氨基}苯甲酸甲酯。
1H NMR(270MHz,CDCl3)δ7.91(2H,d,J=8.8Hz),7.30-7.12(1H,m),6.98-6.84(3H,
m),6.82(2H,d,J=9.2Hz),5.35-5.25(1H,m),5.14(2H,s),4.60(1H,d,J=7.0Hz),
4.55(1H,d,J=7.0Hz),4.30-4.20(1H,m),3.45(3H,s),3.30(3H,s),3.25-3.05(2H,m),
2.90(3H,s),2.90-2.60(4H,m),2.20-2.00(1H,m),1.90-1.80(1H,m)(ⅲ)4-{N-[1-(R)-(3-甲氧甲氧苯基)-2-(3-(S)-甲氧甲氧吡咯烷-1-基)-乙基]-N-甲氨基}N′-丙基苯甲酰胺
按类似于实施例1(ⅲ)的方法以71％的收率制备于4-{N-[1-(R)-(3-甲氧甲氧苯基)-2-(3-(S)-甲氧甲氧吡咯烷-1-基)-乙基]-N-甲氨基}苯甲酸和正-丙胺。
1H NMR(270MHz,CDCl3)δ7.64(2H,d,J=8.8Hz),7.28-7.18(1H,m),6.98-6.88(3H,
m),6.78(2H,d,J=9.2Hz),6.00-5.90(1H,m),5.14(2H,s),5.09(1H,t,J=7.7Hz),
4.58(1H,d,J=7.0Hz),4.54(1H,d,J=7.0Hz),4.25-4.12(1H,m),3.46(3H,s),3.45-
3.35(2H,m),3.29(3H,s),3.08-2.96(2H,m),2.92-2.80(1H,m),2.86(3H,s),2.75-
2.50(3H,m),2.12-1.95(1H,m),1.85-1.52(3H,m),0.97(3H,t,J=7.3Hz).
                        实施例76制备4-{ N-[1-(R)-(3-叔丁氧羰基甲氧苯基)-2-(3-(S)-羟基吡咯烷-1-基)-乙基]-N-甲氨}-N′-丙基苯甲酰胺
按类似于实施例2和36所述的方法以11％的总收率制备于4-{N-[1-(R)-(3-甲氧基甲氧苯基)-2-(3-(S)-甲氧甲氧吡咯烷-1-基)-乙基]-N-甲氨基}-N′-丙基苯甲酰胺。
1H NMR(270MHz,CDCl3)δ7.65(2H,d,J=8.8Hz),7.26-7.20(1H,m),6.92-6.89(2H,
m),6.79(2H,d,J=9.2Hz),6.79-6.75(1H,m),6.01-5.92(1H,m),5.11(1H,dd,J=7.0,
7.2Hz),4.47(2H,s),4.26-4.17(1H,m),3.45-3.35(2H,m),3.04(2H,d,J=7.3Hz),2.98-
2.91(1H,m),2.81(3H,s),2.69(1H,d,J=9.2Hz),2.49(1H,dd,J=4.8,9.9Hz),2.40-
2.25(1H,m),2.17-2.06(1H,m),1.75-1.52(4H,m),1.45(9H,s),0.98(3H,t,J=7.3Hz).
                          实施例77制备4-{N-[1-(R)-(3-羧基甲氧苯基)-2-(3-(S)-羟基吡咯烷-1-基)-乙基}-N-甲氨基}-N′-丙基苯甲酰胺
按类似于实施例37的方法以86％的收率制备于4-{N-[1-(R)-(3-叔丁氧羰基甲氧苯基)-2-(3-(S)-羟基吡咯烷-1-基)-乙基]-N-甲氨基}丙基苯甲酰胺。
HCl盐：浅褐色固体
1H NMR(270MHz,DMSO-d6)δ10.55-10.15(1H,m),8.32-8.24(1H,m),7.91-
7.80(2H,m),7.34(1H,t,J=7.7Hz),7.21-7.09(2H,m),6.98-6.84(3H,m),5.95-5.80(1H,
m),4.72(2H,s),4.60-4.40(1H,m),4.40-3.20(7H,m),2.82(1.2H,s),2.81(1.8H,s),
2.50-2.30(2H,m),2.15-1.85(2H,m),1.70-1.50(2H,m),0.96(3H,t,J=7.3Hz).
IR(KBr):3400,1730,1610cm-1.
MS m/z:456(M+H)+.
计算值C25H33N3O5·HCl·3.5H2O:C,54.10；H,7.45；N,7.57
实测值：C,54.49；H,7.85；N,7.76
                             实施例78制备3-氟-4-{N-[2-(3-(S)-甲氧甲氧吡咯烷-1-基)-1-(S)-苯乙基]-N-甲氨基}-N′-丙基苯甲酰胺(ⅰ)3-氟-4-{N-[2-(3-(S)-甲氧甲氧吡咯烷-1-基)-1-(S)-苯乙基]-N-甲氨基}苯甲酸甲酯。
按类似于实施例29(ⅰ)的方法以52％的收率制备于2-(3-(S)-甲氧甲氧-1-基)-1-(S)-苯乙醇和2-(3-(S)-甲氧甲氧吡咯烷-1-基)-2-(R)-苯乙醇和3-氟-4-甲氨基苯甲酸甲酯。
1H NMR(270MHz,CDCl3)δ7.72-7.62(2H,m),7.38-7.22(5H,m),6.81(1H,t,
J=8.8Hz),5.12-5.02(1H,m),4.58(1H,d,J=7.0Hz),4.55(1H,d,J=7.0Hz),4.15-
4.03(1H,m),3.88(3H,s),3.30(3H,s),3.18-2.95(2H,m),2.88-2.78(1H,m),2.71(3H,d,
J=0.7Hz),2.67-2.45(3H,m),2.05-1.90(1H,m),1.75-1.60(1H,m)(ⅱ)3-氟-4-{N-[2-(3-(S)-甲氧甲氧吡咯烷-1-基)-1-(S)-苯乙基]-N-甲氨基}苯甲酸
按类似于实施例1(ⅱ)的方法以100％的收率制备于3-氟-4-{N-[2-(3-(S)-甲氧甲氧吡咯烷-1-基)-1-(S)-苯乙基]-N-甲氨}苯甲酸甲酯1H NMR(270MHz,CDCl3)δ7.63-7.54(2H,m),7.38-7.22(5H,m),6.76(1H,t,J=8.4Hz),5.27-5.17(1H,m),4.61(1H,d,J=7.0Hz),4.58(1H,d,J=7.0Hz),4.30-4.20(1H,m),3.55-3.43(1H,m),3.40-3.15(3H,m),3.31(3H,s),2.95-2.73(2H,m),2.74(3H,s),2.22-2.05(1H,m),1.95-1.80(1H,m)(ⅲ)3-氟-4-{N-[2-(3-(S)-甲氧甲氧吡咯烷-1-基)-1-(S)-苯乙基]-N-甲氨基}-N′-丙基苯甲酰胺
按类似于实施例1(ⅲ)的方法以80％的收率制备于3-氟-4-{N-[2-(3-(S)-甲氧甲氧吡咯烷-1-基)-1-(S)-苯乙基]-N-甲氨基}苯甲酸和正-丙胺。1H NMR(270MHz,CDCl3)δ7.48(1H,dd,J=1.8,14.3Hz),7.41-7.20(6H,m),6.80(1H,t,J=8.8Hz),6.08-6.00(1H,m),5.03-4.92(1H,m),4.58(1H,d,J=7.0Hz),4.54(1H,d,J=6.6Hz),4.13-4.03(1H,m),3.45-3.35(2H,m),3.30(3H,s),3.18-3.07(1H,m),3.02(1H,dd,J=6.6,12.8Hz),2.83(1H,dd,J=6.2,9.9Hz),2.68(3H,s),2.65-2.45((3H,m),2.07-1.93(1H,m),1.75-1.55(3H,m),0.99(3H,t,J=7.3Hz)
                              实施例79制备3-氟-4-{N-[2-(3-(S)-羟基吡咯烷-1-基)-1-(S)-苯乙基]-N-甲氨基}-N′-丙基苯甲酰胺
按类似于实施例2的方法以40％的收率制备于3-氟-4-{N-[2-(3-(S)-甲氧甲氧吡咯烷-1-基)-1-(S)-苯乙基]-N-甲氨基}-N′-丙基苯甲酰胺。1H NMR(270MHz，游离胺，CDCl3)δ7.53(1H,dd,J=2.2,14.3Hz),7.41-7.24(6H,m),6.83(1H,t,J=8.8Hz),6.11-6.02(1H,m),5.12-5.02(1H,m),4.22-4.13(1H,m),3.45-3.35(2H,m),3.35-3.23(1H,m),3.00(1H,dd,J=5.5,12.5Hz),2.92-2.73(2H,m),2.68(3H,s),2.60-2.50(1H,m),2.33-2.18(1H,m),2.13-1.95(1H,m),1.90(1H,br.s),1.70-1.48(3H,m),0.99(3H,t,J=7.3Hz)马来酸盐：无定形固体IR(KBr):3350,1620cm-1.MS:400(M+H)+
计算值C23H30N3O2F·C4H4O4·0.5H2O:C,61.82；H,6.72；N,8.01
实测值：C,61.52；H,6.70；N,8.02.
                             实施例80制备4-{N-[2-(3-(S)-甲氧甲氧吡咯烷-1-基)-1-(S)-苯乙基]-N-甲氨基}-N′-(2,2,3,3,3-五氟丙基)苯甲酰胺
按类似于实施例1(ⅰ)的方法以32％的收率制备于2-(3-(S)-甲氧甲氧吡咯烷-1-基)-1-(S)-苯乙醇和2-(3-(S)-甲氧甲氧吡咯烷-1-基)-1-(S)-苯乙醇和4-甲氨-N′-(2,2,3,3,3,-五氟苯基)苯甲酰胺。1H NMR(270MHz,CDCl3)δ7.67(2H,d,J=8.8Hz),7.34-7.25(5H,m),6.81(2H,d,J=9.2Hz),6.30-6.13(1H,m),5.15(1H,t,J=7.7Hz),4.59(1H,d,J=6.6Hz),4.55(1H,d,J=6.6Hz),4.23-4.10(3H,m),3.30(3H,s),3.07-3.04(2H,m),2.87(3H,s),2.84-2.80(1H,m),2.76-2.67(1H,m),2.64-2.53(2H,m),2.09-2.01(1H,m),1.77-1.70(1H,m)
                             实施例81制备4-{N-[2-(3-(S)-羟基吡咯烷-1-基)-1-(S)-苯乙基]-N-甲氨基}-N′-(2,2,3,3,3-五氟丙基)苯甲酰胺
按类似于实施例2的方法以97％的收率制备于4-{N-[2-(3-(S)-甲氧甲氧吡咯烷-1-基)-1-(S)-苯乙基]-N-甲氨基}-N′-(2,2,3,3,3,-五氟丙基)苯甲酰胺
1H NMR(270MHz，游离胺，CDCl3)δ7.69(2H,d,J=8.8Hz),7.36-7.26(5H,m),
6.82(2H,d,J=8.8Hz),6.20-6.16(1H,m),5.16(1H,dd,J=5.5,8.8Hz),4.25-4.21(1H,m),
4.14(2H,dd,J=6.2,14.7Hz),3.14(1H,dd,J=9.2,12.8Hz),3.04(1H,dd,J=5.9,12.8Hz),
2.95-2.88(1H,m),2.86(3H,s),2.73(1H,d,J=9.5Hz),2.57(1H,dd,J=4.8,9.5Hz),
2.37-2.29(1H,m),2.16-2.05(1H,m),1.80-1.60(2H,m)
IR(净)：3350,1610cm-1
HCl盐：无定形固体
MS m/z:470(M-H)
计算值C23H26N3O2F5·HCl·0.4CH4O:C,53.63；H,5.44；N,8.16
实测值：C,53.90；H,5.33；N,7.79
                              实施例82制备4-{N-[2-(3-(S)-甲氧甲氧吡咯烷-1-基)-1-(S)-苯乙基]-N-甲氨基}-N′-叔戊基苯甲酰胺
按类似于实施例1(ⅰ)的方法以36％的收率制备于2-(3-(S)-甲氧甲氧吡咯烷-1-基)-1-(S)-苯乙醇和2-(3-(S)-甲氧甲氧吡咯烷-1-基)-2-(R)-苯乙醇和4-甲氨基-N′-叔戊基苯甲酰胺。1H NMR(270MHz,CDCl3)δ7.60(2H,d,J=8.8Hz),7.34-7.23(5H,m),6.78(2H,d,J=8.8Hz),5.73-5.62(1H,m),5.13(1H,dd,J=6.2,8.4Hz),4.60(1H,d,J=7.0Hz),4.55(1H,d,J=7.0Hz),4.17-4.15(1H,m),3.30(3H,s),3.07-3.02(2H,m),2.83(3H,s),2.86-2.80(1H,m),2.72-2.64(1H,m),2.63-2.57(2H,m),2.09-2.01(1H,m),1.87-1.79(1H,m),1.83(2H,q,J=7.3Hz),1.39(6H,s),0.88(3H,t,J=7.3Hz).
                               实施例83制备4-{N-[2-(3-(S)-羟基吡咯烷-1-基)-1-(S)-苯乙基]-N-甲氨基}-N′-叔戊基苯甲酰胺
按类似于实施例2的方法以88％的收率制备于4-{N-[2-(3-(S)-甲氧甲氧吡咯烷-1-基)-1-(S)-苯乙基]-N-甲氨基}-N′-叔戊基苯甲酰胺。
1H NMR(270MHz，游离胺，CDCl3)δ7.62(2H,d,J=8.8Hz),7.35-7.22(5H,m),
6.79(2H,d,J=8.8Hz),5.73-5.63(1H,m),5.14(1H,dd,J=5.9,9.2Hz),4.24-4.20(1H,m),
3.12(1H,dd,J=8.8,12.8Hz),3.03(1H,dd,J=5.9,12.8Hz),2.93-2.86(1H,m),2.83(3H,
s),2.73(1H,d,J=9.9Hz),2.56(1H,dd,J=4.8,9.5Hz),2.36-2.27(1H,m),2.14-2.04(1H,
m),1.83(2H,q,J=7.3Hz),1.80-1.60(2H,m),1.40(6H,s),0.88(3H,t,J=7.3Hz)
IR(净)：3350,1610cm-1
HCl盐：无定形固体
MS m/z:410(M+H)+
计算值C25H35N3O2·HCl·0.2CH4O:C,66.78；H,8.16；N,9.35
实测值：C,66.67；H,8.43；N,9.33
                              实施例84制备4-{N-[2-(3-(S)-甲氧甲氧吡咯烷-1-基)-1-(S)-苯乙基]-N-甲氨基}-N′-叔丁基苯甲酰胺
按类似于实施例1(ⅰ)的方法以66％的收率制备于2-(3-(S)-甲氧甲氧吡咯烷-1-基)-1-(S)-苯乙醇和2-(3-(S)-甲氧甲氧吡咯烷-1-基)-2-(R)-苯乙醇和4-甲氨基-N′-叔丁基苯甲酰胺。1H NMR(270MHz,CDCl3)δ7.61(2H,d,J=8.8Hz),7.40-7.20(5H,m),6.78(2H,d,J=9.2Hz),5.90-5.65(1H,m),5.18-5.10(1H,m),4.60(1H,d,J=6.6Hz),4.56(1H,d,J=7.0Hz),4.24-4.14(1H,m),3.30(3H,s),3.10-2.98(2H,m),2.90-2.78(1H,m),2.84(3H,s),2.76-2.54(3H,m),2.15-1.95(1H,m),1.80-1.60(1H,m),1.45(9H,s).
                               实施例85制备4-{N-[2-(3-(S)-羟基吡咯烷-1-基)-1-(S)-苯乙基]-N-甲氨基}-N′-叔丁基苯甲酰胺
按类似于实施例2的方法以52％的收率制备于4-{N-[2-(3-(S)-甲氧甲氧吡咯烷-1-基)-1-(S)-苯乙基]-N-甲氨基}-N′-叔丁基苯甲酰胺。1H NMR(270MHz，游离胺，CDCl3)δ7.62(2H,d,J=8.8Hz),7.35-7.24(5H,m),6.79(2H,d,J=9.2Hz),5.83-5.77(1H,m),5.14(1H,dd,J=5.5,8.8Hz),4.26-4.18(1H,m),3.13(1H,dd,J=9.2,12.8Hz),3.03(1H,dd,J=5.9,12.8Hz),2.92-2.86(1H,m),2.83(3H,s),2.74(1H,d,J=9.9Hz),2.55(1H,dd,J=4.8,9.9Hz),2.36-2.27(1H,m),2.11-2.08(1H m),1.72-1.54(2H,m),1.45(9H,s).IR(净)：3350,1610cm-1.HCl盐：无定形固体MS m/z:396(M+H)+
计算值C24H33N3O2·HCl·1.2H2O:C,63.55；H,8.09；N,9.26
实测值：C,63.34；H,7.93；N,9.01.制备4-{N-[2-(3-(S)-羟基吡咯烷-1-基)-1-(S)-苯乙基]-N-甲氨基}-N′-丙基吡啶酰胺
按类似于实施例1(ⅰ)和实施例2的方法以24％的总收率制备于2-(3-(S)-甲氧甲氧吡咯烷-1-基)-1-(S)-苯乙醇和2-(3-(S)-甲氧甲氧吡咯烷-1-基)-2-(R)-苯乙醇和5-甲氨基-N′-丙基吡啶酰胺。1H NMR(270MHz，游离胺，CDCl3)δ8.12(1H,d,J=3.3Hz),8.02(1H,d,J=8.8Hz),7.82-7.74(1H,m),7.38-7.24(5H,m),7.13(1H,dd,J=3.3,8.8Hz),5.10(1H,dd,J=5.5,9.5Hz),4.30-4.20(1H,m),3.45-3.35(2H,m),3.17(1H,dd,J=9.5,12.8Hz),3.01(1H,dd,J=5.5,12.8Hz),2.95-2.84(1H,m),2.91(3H,s),2.70(1H,d,J=9.2Hz),2.61(1H,dd,J=4.8,9.5Hz),2.42-2.30(1H,m),2.18-2.02(1H,m),1.80-1.55(4H,m),0.98(3H,t,J=7.3Hz).富马酸盐：无定形固体IR(KBr):3400,1650cm-1.MS m/z:383(M+H)+
计算值C22H30N4O2·C4H4O4·0.5H2O:C,61.52；H,6.95；N,11.04
实测值：C,61.75；H,7.09；N,10.95
                            实施例87制备4-{N-羟基-N-[2-(3-(S)-甲氧甲氧吡咯烷-1-基)-1-(S)-苯乙基]氨基}-N′-丙基苯甲酰胺
按类似于实施例1(ⅰ),(ⅱ)和(ⅲ)的方法以33％的总收率制备于2-(3-(S)-甲氧甲氧吡咯烷-1-基)-1-(S)-苯乙醇和2-(3-(S)-甲氧甲氧吡咯烷-1-基)-2-(R)-苯乙醇和4-羟基氨基苯甲酸甲酯。1H NMR(270MHz,CDCl3)δ7.55(2H,d,J=8.8Hz),7.43-7.18(5H,m),6.90(2H,d,J=8.8Hz),6.05-5.95(1H,m),4.87(1H,dd,J=5.1,10.3Hz),4.63(1H,d,J=7.0Hz),4.60(1H,d,J=7.0Hz),4.30-4.20(1H,m),3.58-3.46(2H,m),3.43-3.25(2H,m),3.35(3H,s),2.95-2.50(4H,m),2.20-1.80(2H,m),1.70-1.50(2H,m),0.96(3H,t,J=7.3Hz).
                             实施例88制备4-{N-羟基-N-[2-(3-(S)-羟基吡咯烷-1-基)-1-(S)-苯乙基]氨基}-N′-丙基苯甲酰胺
按类似于实施例2的方法以63％的收率制备于4-{N-羟基-N-[2-(3-(S)-甲氧甲氧吡咯烷-1-基)-1-(S)-苯乙基]氨基}-N′-丙基苯甲酰胺。1H NMR(270MHz，游离胺，CDCl3)δ8.86(1H,s),8.18-8.08(1H,m),7.64(2H,d,J=8.8Hz),7.42(2H,d,J=6.6Hz),7.27-7.12(3H,m),7.07(2H,d,J=8.8Hz),4.96(1H,dd,J=6.6,7.3Hz),4.62(1H,d,J=4.8Hz),4.15-4.05(1H,m),3.20-3.10(2H,m),3.07-2.92(2H,m),2.74(1H,dd,J=6.2,9.5Hz),2.56(2H,t,J=7.3Hz),2.36(1H,dd,J=4.0,9.5Hz),2.00-1.80(1H,m),1.55-1.40(3H,m),0.86(3H,t,J=7.3Hz).富马酸盐：无定形固体IR(KBr):3300,1630cm-1.MS m/z:384(M+H)+
计算值C22H29N3O3·C4H4O4·0.5H2O:C,61.40；H,6.74；N,8.26
实测值：C,61.40；H,6.78；N,8.08.
                              实施例89制备4-{N-[2-(3-(S)-氟吡咯烷-1-基)-1-(S)-苯乙基]-N-甲氨基}-N′-(2-(S)-羟丙基)苯甲酰胺
按类似于实施例1(ⅲ)的方法以38％的收率制备于4-{N-[2-(3-(S)-氟吡咯烷-1-基)-1-(S)-苯乙基]-N-甲氨}苯甲酸和[S]-(+)-1-氨基-2-丙醇。1H NMR(270MHz，游离胺，CDCl3)δ7.67(2H,d,J=8.8Hz),7.35-7.23(5H,m),6.78(2H,d,J=8.8Hz),6.47-6.42(1H,m),5.21-4.94(1H,m),5.11(1H,dd,J=6.2,8.4Hz),4.03-3.97(1H,m),3.64-3.56(1H,m),3.35-3.25(1H,m),3.16-3.01(2H,m),2.89-2.76(3H,m),2.87(3H,s),2.58-2.50(1H,m),2.11-1.90(1H,m),1.76-1.55(2H,m),1.22(3H,d,J=6.6Hz)
富马酸盐：无定形固体
MS m/z:400(M+H)+
计算值C23H30N3O2F·C4H4O4·0.8CH4O:C,61.70；H,6.93；N,7.76
实测值：C,61.52；H,6.59；N,7.64
                              实施例90制备2-氯-4-{N-[2-(3-(S)-氟吡咯烷-1-基)-1-(S)-苯乙基]-N-甲氨基}-N′-丙基苯甲酰胺
按类似于实施例1(ⅰ)的方法以13％的收率制备于2-(3-(S)-氟吡咯烷-1-基)-1-(S)-苯乙醇和2-(3-(S)-氟吡咯烷-1-基)-2-(R)-苯乙醇和2-氯-4-甲氨基-N′-丙基苯甲酰胺。
1H NMR(270MHz，游离胺，CDCl3)δ7.75(1H,d,J=8.4Hz),7.38-7.20(5H,m),
6.78-6.70(2H,m),6.58-6.50(1H,m),5.25-4.95(1H,m),5.04(1H,dd,J=6.2,8.4Hz),
3.50-3.37(2H,m),3.12(1H,dd,J=9.2,12.8Hz),3.03(1H,dd,J=5.9,12.8Hz),2.90-
2.75(2H,m),2.85(3H,s),2.60-2.50(1H,m),2.17-1.85(2H,m),1.70-1.55(3H,m),
0.99(3H,t,J=7.3Hz).
富马酸盐：无定形固体
MS m/z:418(M+H)+
计算值C23H29N3OFCl·C4H4O4·0.1H2O:C,60.52；H,6.25；N,7.84.
实测值：C,60.16；H,6.61；N,7.64.实施例91制备4-{N-[2-(3-(S)-氟吡咯烷-1-基)-1-(S)-苯乙基]-N-羟氨基}-N′-丙基苯甲酰胺
按类似于实施例1(ⅰ)的方法以56％的收率制备于2-(3-(S)-氟吡咯烷-1-基)-1-(S)-苯乙醇和2-(3-(S)-氟吡咯烷-1-基)-2-(R)-苯乙醇和4-羟氨基-N′-丙基苯甲酰胺。
HCl盐：
mp:195-200℃
1H NMR(270MHz,DMSO)δ10.67(1H,br.s),9.35-9.20(1H,m),8.30-8.20(1H,m),
7.70(2H,d,J=8.4Hz),7.50-7.15(7H,m),5.70-5.35(2H,m),4.25-3.30(6H,m),3.25-
3.10(2H,m),2.70-2.10(2H,m),1.60-1.40(2H,m),0.86(3H,t,J=7.3Hz)
IR(KBr):1600cm-1
MS m/z:384(M-H)
计算值C22H28N3O2F·HCl:C,62.63；H,6.93；N,9.96.
实测值：C,62.23；H,7.10；N,79.9
                              实施例92制备5-{N-[2-(3-(S)-氟吡咯烷-1-基)-1-(S)-苯乙基]-N-甲氨基]-N′-丙基吡啶酰胺
按类似于实施例1(ⅰ)的方法以26％的收率制备于2-(3-(S)-氟吡咯烷-1-基)-1-(S)-苯乙醇和2-(3-(S)-氟吡咯烷-1-基)-2-(R)-苯乙醇和5-甲氨基-N′-丙基吡啶酰胺。
1H NMR(270MHz，游离胺，CDCl3)δ8.10(1H,d,J=2.9Hz),8.01(1H,d,J=8.8Hz),
7.82-7.74(1H,m),7.38-7.24(5H,m),7.11(1H,dd,J=2.9,8.8Hz),5.23-4.95(1H,m),
5.07(1H,dd,J=5.9,9.5Hz),3.45-3.35(2H,m),3.18(1H,dd,J=9.5,12.8Hz),3.03(1H,
dd,J=5.9,12.8Hz),2.95-2.75(2H,m),2.93(3H,s),2.60-2.50(1H,m),2.18-1.90(2H,m),
1.70-1.55(3H,m),0.98(3H,t,J=7.3Hz).
富马酸盐：无定形固体
IR(KBr):1650cm-1.
MS m/z:385(M+H)+
计算值C22H29N4OF·C4H4O4·0.6H2O:C,61.07；H,6.74；N,10.96
实测值：C,60.87；H,6.35；N,10.89.
                              实施例93制备4-{N-甲氨基-N-[2-(3-吡咯啉-1-基)-1-(S)-苯乙基}-N′-丙基苯甲酰胺
按类似于实施例1(ⅰ)的方法以12％的收率制备于2-(R)-苯基-2-(3-吡咯啉-1-基)乙醇和4-甲氨基-N′-丙基苯甲酰胺。1H NMR(270MHz，游离胺，CDCl3)δ7.65(2H,d,J=9.2Hz),7.35-7.24(5H,m),6.80(2H,d,J=9.2Hz),5.97(1H,br.s),5.72(2H,s),5.12(1H,dd,J=7.0,7.7Hz),3.58-3.49(4H,m),3.38(2H,dd,J=5.9,7.3Hz),3.25-3.21(2H,m),2.86(3H,s),1.61(2H,dd,J=7.3,14.7Hz),0.97(3H,t,J=7.3Hz)IR(净)：2950,1650cm-1HCl盐：无定形固体MS m/z:363(M+)
计算值C23H29N3O·HCl·0.1CH4O·0.9H2O:C,66.16；H,7.74；N,10.02.
实测值：C,66.56；H,7.64；N,9.65.
                              实施例94制备4-{N-[2-(3-(R)-氟吡咯烷-1-基)-1-(S)-苯乙基]-N-甲氨基}-N′-丙基苯甲酰胺
按类似于实施例1(ⅰ)的方法以47％的收率制备于2-(3-(R)-氟吡咯烷-1-基)-1-(S)-苯乙醇和2-(3-(R)-氟吡咯烷-1-基)-2-(R)-苯乙醇和4-甲氨基-N′-丙基苯甲酰胺。
1H NMR(270MHz，游离胺，CDCl3)δ7.67(2H,d,J=8.8Hz),7.34-7.24(5H,m),
6.79(2H,d,J=8.8Hz),6.13(1H,br.s),5.25-4.95(1H,m),5.13(1H,dd,J=6.2,8.4Hz),
3.41-3.34(2H,m),3.17-3.05(2H,m),3.02-2.77(3H,m),2.82(3H,s),2.59-2.51(1H,m),
2.09-1.91(2H,m),1.72-1.54(2H,m),0.95(3H,t,J=7.3Hz)
HCl盐：无定形固体
MS m/z:383(M+)
计算值C23H30N3OF·HCl·0.5H2O:C,64.40；H,7.52；N,9.80
实测值：C,64.51；H,7.74；N,9.46.
                              实施例95制备4-{N-[2-(3-(S)-氟吡啶烷-1-基)-1-(R)-苯乙基]-N-甲氨基}-N′-丙基苯甲酰胺
按类似于实施例1(ⅰ)的方法以28％的收率制备于2-(3-(S)-氟吡咯烷-1-基)-1-(R)-苯乙醇和2-(3-(S)-氟吡咯烷-1-基)-2-(S)-苯乙醇和4-甲氨-N′-丙基苯甲酰胺。
1H NMR(270MHz，游离胺，CDCl3)δ7.65(2H,d,J=8.4Hz),7.30-7.24(5H,m),
6.80(2H,d,J=8.4Hz),6.00(1H,br.s),5.25-4.95(2H,m),3.43-3.36(2H,m),3.13-
3.07(2H,m),3.01-2.89(2H,m),2.83(3H,s),2.58-2.55(1H,m),2.10-2.00(1H,m),
2.00-1.92(1H,m),1.73-1.55(3H,m),0.97(3H,t,J=7.3Hz)
HCl盐：无定形固体MSm/z:383(M+)
计算值C23H30N3OF·HCl·2H2O:C,60.58；H,7.74；N,9.21
实测值：C,60.59；H,7.36；N,9.23.
                              实施例96制备4-{N-[2-(3-(S)-氯吡啶烷-1-基)-1-(S)-苯乙基]-N-甲氨基}-N′-丙基苯甲酰胺
按类似于实施例1(ⅰ)的方法以40％的收率制备于2-(3-(S)-氯吡咯烷-1-基)-1-(S)-苯乙醇和2-(3-(S)-氯吡咯烷-1-基)-2-(R)-苯乙醇和4-甲氨基-N′-丙基苯甲酰胺。
1H NMR(270MHz，游离胺，CDCl3)δ7.68(2H,d,J=8.8Hz),7.33-7.27(5H,m),
6.78(2H,d,J=8.8Hz),6.23(1H,br.s),5.08(1H,dd,J=7.3,7.7Hz),4.30-4.25(1H,m),
3.40-3.33(2H,m),3.13-3.08(3H,m),2.84(3H,s),2.81-2.65(3H,m),2.36-2.22(1H,m),
2.02-1.95(1H,m),1.63-1.53(2H,m),0.94(3H,t,J=7.3Hz).
HCl盐：无定形固体
MS m/z:399(M+)
计算值C23H30N3OCl·HCl·2.5H2O:C,57.38；H,7.54；N,8.73
实测值：C,57.10；H,7.42；N,8.48.
                              实施例97制备4-{N-[2-(3-(S)-氯吡啶烷-1-基)-1-(S)-苯乙基]-N-甲氨基}-N′-(2-(S)-羟丙基)苯甲酰胺
按类似于实施例1(ⅰ)的方法以45％的收率制备于2-(3-(S)-氯吡咯烷-1-基)-1-(S)-苯乙醇和2-(3-(S)-氯吡咯烷-1-基)-2-(R)-苯乙醇和4-甲氨-N′-(2-(S)-羟丙基)苯甲酰胺。1H NMR(270MHz，游离胺，CDCl3)δ7.68(2H,d,J=9.2Hz),7.35-7.28(5H,m),6.79(2H,d,J=8.8Hz),6.52(1H,br.s),5.10(1H,t,J=7.3Hz),4.32-4.27(1H,m),4.02-3.97(1H,m),3.64-3.56(1H,m),3.35-3.24(1H,m),3.14-3.10(3H,m),2.86(3H,s),2.82-2.76(2H,m),2.74-2.69(1H,m),2.38-2.27(1H,m),2.05-1.80(2H,m),1.22(3H,d,J=6.2Hz)HCl盐：无定形固体MS m/z:415(M+)
                              实施例98制备4-{N-[2-(3-(S)-氯吡啶烷-1-基)-1-(S)-苯乙基]-N-甲氨基}-N′-(2-(R)-羟丙基)苯甲酰胺
按类似于实施例1(ⅰ)的方法以44％的收率制备于2-(3-(S)-氯吡咯烷-1-基)-1-(S)-苯乙醇和2-(3-(S)-氯吡咯烷-1-基)-2-(R)-苯乙醇和4-甲氨-N′-(2-(R)-羟丙基)苯甲酰胺。1H NMR(270MHz，游离胺，CDCl3)δ7.68(2H,d,J=9.2Hz),7.35-7.23(5H,m),6.79(2H,d,J=9.2Hz),6.53(1H,br.s),5.11(1H,t,J=7.3Hz),4.33-4.27(1H,m),4.03-3.98(1H,m),3.64-3.56(1H,m),3.35-3.25(1H,m),3.16-3.11(1H,m),3.12(2H,d,J=7.3Hz),2.85(3H,s),2.83-2.71(3H,m),2.36-2.27(1H,m),2.04-1.98(1H,m),1.22(3H,d,J=6.2Hz)HCl盐：无定形固体MSm/z:416(M+H)+
计算值C23H30N3O2Cl·HCl·H2O:C,58.72；H,7.07；N,8.93.
实测值：C,58.56；H,7.00；N,8.76.
                              实施例99制备4-{N-[2-(3-氧代吡咯烷-1-基)-1-(S)-苯乙基]-甲氨基]-N′-丙基苯甲酰胺
在-78℃下向搅拌着的草酰氯(0.26ml,3.0mmol)的CH2Cl2(15ml)溶液中加入DMSO(0.29ml,4.0mmol)的CH2Cl2(1ml)溶液。搅拌该反应混合物10分钟并加入4-{N-[2-(3-(S)-羟基吡咯烷-1-基)-1-(S)-苯乙基]-N-甲氨]-N′-丙基苯甲酰胺(573mg,1.5mmol)的CH2Cl2(5ml)溶液并在-78℃下再继续搅拌15分钟，-45℃下60分钟。加入三乙胺(1.6ml,11.0mmol)，然后让该反应混合物温至室温。加入饱和的NH4Cl水溶液并用AcOEt萃取。用水和盐水洗涤萃取液，干燥(Na2SO4)，并浓缩至褐色油，柱色谱(硅胶70g,CH2Cl2/MeOH:50/1-40/1纯化得到195mg(34％)浅褐色油。1H NMR(270MHz，游离胺，CDCl3)δ7.66(2H,d,J=9.2Hz),7.36-7.25(5H,m),6.80(2H,d,J=9.2Hz),6.01(1H,br.s),5.17(1H,t,J=7.3Hz),3.43-3.36(2H,m),3.17-3.13(2H,m),3.07-2.92(4H,m),2.85(3H,s),2.35(2H,t,J=7.0Hz),1.6-1.53(2H,m),0.97(3H,t,J=7.7Hz).HCl盐：无定形固体MS m/z:379(M+)
                             实施例100制备4-{N-[2-(3-(S)-羟基吡咯烷-1-基)-1-(S)-苯乙基]-N-甲氨基}-N′-丙基苯甲酰胺
按类似于实施例1(ⅰ)的方法从2-(3-(S)-甲氧甲氧吡咯烷-1-基)-1-(S)-苯乙醇和2-(3-(S)-甲氧甲氧吡咯烷-1-基)-2-(R)-苯乙醇和4-甲氨-N′-丙基苯甲酰胺制备4-{N-[2-(3-(S)-甲氧甲氧吡咯烷-1-基)-1-(S)-苯乙基]-N-甲氨基)-N′-丙基苯甲酰胺。按类似于实施例2以65％的总收率从4-{N-[2-(3-(S)-甲氧甲氧吡咯烷-1-基)-1-(S)-苯乙基]-N-甲氨基}-N′-丙基苯甲酰胺制备标题化合物。标题化合物和实施例2中所得的相同。1H NMR(270MHz，游离胺，CDCl3)δ7.66(2H,d,J=8.8Hz),7.40-7.20(5H,m),6.80(2H,d,J=9.2Hz),6.05-5.90(1H,m),5.14(1H,dd,J=5.9,9.2Hz),4.28-4.16(1H,m),3.46-3.32(2H,m),3.12(1H,dd,J=9.2,12.8Hz),3.03(1H,dd,J=5.9,12.8Hz),2.95-
2.80(1H,m),2.83(3H,s),2.72(1H,d,J=9.5Hz),2.56(1H,dd,J=4.8,9.9Hz),2.33(1H,
ddd,J=6.2,8.8,8.8Hz),2.18-2.00(1H,m),1.89(1H,br.s),1.70-1.50(3H,m),0.97(3H,
t,J=7.3Hz)
HCl盐：无定形固体
MS m/z:382(M+H)+
计算值C23H31N3O2·HCl·1.5H2O·CH4O:C,60.43；H,8.24；N,8.81
实测值：C,60.23；H,8.62；N,9.03.
实施例1-100所制得的化合物的化学结构总结于下表中。下表中，H是氢；Me-,Et-,Pr-,Bu-,Pe-和Am-分别是甲基，乙基，丙基，丁基，戊基和戊基；F-和Cl-分别是氟和氯；All-和Prp-分别代表烯丙基和炔丙基；MeO-和EtO-分别代表甲氧和乙氧基；HO-代表羟基；Car-代表羧基；Ph-,Py-,Th-和Bn-分别代表苯基，吡啶基，噻吩基和苄基；MOM-,t-Boc,2-THP和TBDMS-分别代表甲氧甲基，叔丁氧羰基，四氢吡喃-2-基和叔丁二甲基甲硅烷基；tri-F-Pr-,Penta-F-Pr-和2-HO-Pr-分别代表3,3,3,-三氟丙基，2,2,3,3,3-五氟丙基和2-羟基丙基；O=代表氧代；而cyc代表环状的。
                                  表1
Figure A9719981701021
实施例#     A          Ar1        Ar2      R1     R2     R31    (S)-MOM-O-   (S)-Ph-     1,4-Ph-     Me-     Pr-     H-2     (S)-HO-     (S)-Ph-     1,4-Ph-     Me-     Pr-     H-3    (S)-MOM-O-   (S)-Ph-     1,4-Ph-     Me-     Me-     H-4     (S)-HO-     (S)-Ph-     1,4-Ph-     Me-     Me-     H-5    (S)-MOM-O-   (S)-Ph-     1,4-Ph-     Me-     Et-     H-6     (S)-HO-     (S)-Ph-     1,4-Ph-     Me-     Et-     H-7    (S)-MOM-O-   (S)-Ph-     1,4-Ph-     Me-     Bu-     H-8     (S)-HO-     (S)-Ph-     1,4-Ph-     Me-     Bu-     H-9   (S)-2-THP-O-  (S)-Ph-     1,4-Ph-     Me-     Pe-     H-10     (S)-HO-     (S)-Ph-     1,4-Ph-     Me-     Pe-     H-11    (S)-MOM-O-   (S)-Ph-     1,4-Ph-     Me-    i-Pr-    H-12     (S)-HO-     (S)-Ph-     1,4-Ph-     Me-    i-Pr-    H-13    (S)-MOM-O-   (S)-Ph-     1,4-Ph-     Me-     Ph-     H-14     (S)-HO-     (S)-Ph-     1,4-Ph-     Me-     Ph-     H-15    (S)-MOM-O-   (S)-Ph-     1,4-Ph-     Me-   2-Cl-Bn-  H-16     (S)-HO-     (S)-Ph-     1,4-Ph-     Me-   2-Cl-Bn-  H-17    (S)-MOM-O-   (S)-Ph-     1,4-Ph-     Me-     Me-     Me-18     (S)-HO-     (S)-Ph-     1,4-Ph-     Me-     Me-     Me-19   (S)-2-THP-O-  (S)-Ph-     1,4-Ph-     Me-     Pr-     Me-20     (S)-HO-     (S)-Ph-     1,4-Ph-     Me-     Pr-     Me-21    (S)-MOM-O-   (S)-Ph-     1,3-Ph-     Me-     Pr-     H-22     (S)-HO-     (S)-Ph-     1,3-Ph-     Me-     Pr-     H-
                                  表1(续)实施例#      A          Ar1        Ar2      R1     R2     R333    (S)-MOM-O-  (S)-3-MOM-    1,4-Ph-     Me-     Pr-     H-O-Ph-34     (S)-HO-   (S)-3-HO-Ph-   1,4-Ph-     Me-     Pr-     H-35     (S)-HO-    (S)-3-MeO-    1,4-Ph-     Me-     Pr-     H-Ph-36     (S)-HO-   (S)-3-t-Boc-   1,4-Ph-     Me-     Pr-     H-MeO-37     (S)-HO-    (S)-3-Car-    1,4-Ph-     Me-     Pr-     H-MeO-Ph-38        H-        (S)-Ph-     1,4-Ph-     Me-     Pr-     H-40    (S)-MOM-O-    (S)-Ph-     2,5-Th-     Me-     Pr-     H-41     (S)-HO-      (S)-Ph-     2,5-Th-     Me-     Pr-     H-42    (S)-MOM-O-    (S)-Ph-     1,4-Ph-     H-      Pr-     H-43     (S)-HO-      (S)-Ph-     1,4-Ph-     H-      Pr-     H-44    (S)-MOM-O-  (S)-3-Cl-Ph-  1,4-Ph-     Me-     Pr-     H-45     (S)-HO-    (S)-3-Cl-Ph-  1,4-Ph-     Me-     Pr-     H-46     (S)-F-       (S)-Ph-     1,4-Ph-     Me-     Pr-     H-47    (S)-MOM-O-    (R)-Ph-     1,4-Ph-     Me-     Pr-     H-48     (S)-HO-      (R)-Ph-     1,4-Ph-     Me-     Pr-     H-51    (S)-TBDMS-    (S)-Ph-     1,4-Ph-     Me-     EtO-    H-O-52     (S)-HO-      (S)-Ph-     1,4-Ph-     Me-     EtO-    H-55    (S)-MOM-O-    (S)-Ph-     1,4-Ph-     Me-   3-HO-Pr-  H-56     (S)-HO-      (S)-Ph      1,4-Ph-     Me-   3-HO-Pr-  H-57    (S)-MOM-O-    (S)-Ph      1,4-Ph-     Me-   2-(R)-HO- H-Pr-58     (S)-HO-      (S)-Ph-     1,4-Ph-     Me-   2-(R)-HO- H-Pr-
                                 表1(续)实施例#  A         Ar1        Ar2      R1     R2      R359  (S)-MOM-O-   (S)-Ph-     1,4-Ph-     Me-    i-Bu-     H-60   (S)-HO-     (S)-Ph-     1,4-Ph-     Me-    i-Bu-     H-61  (S)-MOM-O-   (S)-Ph-     1,4-Ph-     Me-     All-     H-62   (S)-HO-     (S)-Ph-     1,4-Ph-     Me-     All-     H-63  (S)-MOM-O-   (S)-Ph-     1,4-Ph-     Me-    cyc-Pr-   H-64   (S)-HO-     (S)-Ph-     1,4-Ph-     Me-    cyc-Pr-   H-65  (S)-MOM-O-   (S)-Ph-     1,4-Ph-     Me-   (S)-sec-   H-Bu-66   (S)-HO-     (S)-Ph-     1,4-Ph-     Me-   (S)-sec-   H-Bu-67  (S)-MOM-O-   (S)-Ph-     1,4-Ph-     Me-   (R)-sec-   H-Bu-68   (S)-HO-     (S)-Ph-     1,4-Ph-     Me-   (R)-sec-   H-Bu-69  (S)-MOM-O-   (S)-Ph-     1,4-Ph-     Me-    Prp-      H-70   (S)-HO-     (S)-Ph-     1,4-Ph-     Me-    Prp-      H-71  (S)-MOM-O-   (S)-Ph-     1,4-Ph-     Me-   tri-F-Pr-  H-72   (S)-HO-     (S)-Ph-     1,4-Ph-     Me-   tri-F-Pr-  H-73  (S)-MOM-O-   (S)-Ph      1,4-Ph      Me    2-(S)-HO-  HPr74   (S)-OH      (S)-Ph-     1,4-Ph-     Me-   2-(S)-HO-  H-Pr-75  (S)-MOM-O-   (R)-3-      1,4-Ph-     Me-      Pr-     H-MOM-O-Ph-76   (S)-HO-   (R)-3-t-Boc-  1,4-Ph-     Me-      Pr-     H-MeO-Ph-77   (S)-HO-   (R)-3-Car-    1,4-Ph-     Me-      Pr-     H-MeO-Ph-
                                  表1(续)实施例#     A          Ar1       Ar2      R1      R2       R380    (S)-MOM-O-   (S)-Ph-    1,4-Ph-     Me-    penta-F-    H-Pr-81     (S)-HO-     (S)-Ph-    1,4-Ph-     Me-    penta-F-    H-Pr-82    (S)-MOM-O-   (S)-Ph-    1,4-Ph-     Me-     t-Am-      H-83     (S)-HO-     (S)-Ph-    1,4-Ph-     Me-     t-Am-      H-84    (S)-MOM-O-   (S)-Ph-    1,4-Ph-     Me-     t-Bu-      H-85     (S)-HO-     (S)-Ph-    1,4-Ph-     Me-     t-Bu-      H-87    (S)-MOM-O-   (S)-Ph-    1,4-Ph-     HO-      Pr-       H-88     (S)-HO-     (S)-Ph-    1,4-Ph-     HO-      Pr-       H-89     (S)-F-      (S)-Ph-    1,4-Ph-     Me-    2-(S)-HO-   H-Pr-91     (S)-F-      (S)-Ph-    1,4-Ph-     HO-      Pr-       H-94     (R)-F-      (S)-Ph-    1,4-Ph-     Me-      Pr-       H-95     (S)-F-      (R)-Ph-    1,4-Ph-     Me-      Pr-       H-96    (S)-Cl-      (S)-Ph-    1,4-Ph-     Me-      Pr-       H-97    (S)-Cl-      (S)-Ph-    1,4-Ph-     Me-    2-(S)-HO-   H-Pr-98    (S)-Cl-      (S)-Ph-    1,4-Ph-     Me-    2-(R)-HO-   H-Pr-99      O=         (S)-Ph-    1,4-Ph-     Me-      Pr-       H-100    (S)-HO-      (S)-Ph-    1,4-Ph-     Me-      Pr-       H-
                                  表2
                                  表2(续)
Figure A9719981701071

Claims (14)

1．下式的化合物及其盐，其中：
A是氢，卤素，羟基，C1-C6烷基，卤代C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，卤代C1-C6烷氧基，氧代，OY其中Y是羟基保护基或不存在；
虚线表示任选的双键，条件是，若虚线表示双键，则A不存在；
Ar1是任选地被一个或多个取代基取代的苯基，这些取代基选自卤素，羟基，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，C1-C4烷氧基-C1-C4烷氧基，CF3，羧基-C1-C4烷氧基和C1-C4烷氧基-羰基-C1-C4烷氧基；
Ar2是选自苯基，萘基，吡啶基，噻吩基，呋喃基，吡咯基和嘧啶基的芳基或杂芳基，该芳基或杂芳基任选地被一个或多个选自卤素，羟基，氨基，硝基，羧基，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，C1-C4烷基氨基，二C1-C4烷基氨基，卤代C1-C4烷基，C1-C4烷基硫代和磺酰甲基的取代基所取代；
R1是氢，羟基，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基或OY，其中Y是羟基保护基；以及
R2和R3各自选自氢，羟基，任选地被一个或多个羟基或卤素取代的C1-C7烷基，C3-C6环烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C1-C7烷氧基，任选被卤素取代的苯基，苯基C1-C7烷基，卤素取代的苯基C1-C7烷基，和(CH2)nX-R4，其中n是1或2,X是O,NH或S而R4是C1-C3烷基，或者若Ar2是苯基，-Ar2-C(=O)-N(R2)-是邻苯二甲酰亚胺基而R3是C1-C7烷基，或者
R2和R3连同其结合的氮原子一起形成吡咯烷，哌啶或吗啉环，任选地被C1-C3烷基或卤素取代。
2．权利要求1的化合物，其中
A是氢，卤素，羟基，氧代或OY；或者若虚线是双键，则A不存在；
Ar1是任选被一到三个选自卤素，羟基，C1-C4烷氧基，羧基C1-C4烷氧基和C1-C4烷氧-羰基-C1-C4烷氧基的取代基取代的苯基；
Ar2是任选地被1-2个卤素或C1-C4烷氧基取代的苯基，吡啶基或噻吩基；
R1是氢，羟基或C1-C4烷基；和
R2和R3分别选自氢，任选地被一个或多个羟基或卤素取代的C1-C7烷基，C3-C6环烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C1-C4烷氧苯基和卤代苯基C1-C7烷基，若Ar2是苯基，则-Ar2-C(=O)-N(R2)-是邻苯二甲酰亚胺而R3是C1-C7烷基，或者
R2和R3连同其结合的碳原子一起形成吡咯烷或吗啉环。
3．权利要求2的化合物，其中
A是氢，F,Cl，羟基或OY，其中A是甲氧甲基或四氢吡喃基；或若虚线是双键，则A不存在；
Ar1是任选地被氯，羟基，甲氧基或羧甲氧基取代的苯基；
Ar2是任选地被氯，氟或甲氧基取代的苯基，吡啶基或噻吩基；
R1是C1-C4烷基；
R2是任选地被羟基或氟取代的C1-C7烷基，C2-C6烯基，卤代苯甲基或苯基；和
R3是氢或甲基；或者
R2和R3连同其结合的碳原子一起构成吡咯烷或吗啉环。
4．权利要求3的化合物，其中
A是-OH,-F,-Cl；或者若虚线是双键，则A不存在；Ar1是任选被羧甲氧基取代的苯基；Ar2是任选地被甲氧基或吡啶基取代的苯基；R1是C1-C4烷基；R2是任选地被羟基取代的C1-C7烷基；以及R3是氢。
5．权利要求4的化合物，选自：
4-{N-[2-(3-(S)-羟基吡咯烷-1-基)-1-(S)-苯乙基]-N-甲氨基}-N′-丙基苯甲酰胺；
4-{N-[2-(3-(S)-羟基吡咯烷-1-基)-1-(S)-苯乙基]-N-甲氨基}-2-甲氧-N′-丙基苯甲酰胺；
6-{N-[2-(3-(S)-羟基吡咯烷-1-基)-1-(S)-苯乙基]-N-甲氨基}-N′-丙基烟酰胺；
4-{N-[1-(S)-(3-羧甲氧苯基)-2-(3-(S)-羟基吡咯烷-1-基)-乙基]-N-甲氨基}-N′-丙基苯甲酰胺；
4-{N-[2-(3-(S)-氟代吡咯烷-1-基)-1-(S)-苯乙基]-N-甲氨基}-N′-丙基苯甲酰胺；
4-{N-[2-(3-(S)-羟基吡咯烷-1-基)-1-(S)-苯乙基]-N-甲氨基}-N′-(2-(S)-羟丙基)苯甲酰胺；
5-{N-[2-(3-(S)-氟代吡咯烷-1-基)-1-(S)-苯乙基]-N-甲氨基}-N′-丙基吡啶酰胺；
4-{N-甲氨基-N-[2-(3-吡咯烷-1-基)-1-(S)-苯乙基}-N′-丙基苯甲酰胺；以及
4-{N-[2-(3-(S)-氯代吡咯烷-1-基)-1-(S)-苯乙基]-N-甲氨基}-N′-(2-(S)-羟丙基)苯甲酰胺。
6．权利要求3的化合物，选自：
4-{N-[2-(3-(S)-羟吡咯烷-1-基)-1-(S)-苯乙基]-N-甲氨基}-N′-异丙基苯甲酰胺；
3-{N-[2-(3-(S)-羟吡咯烷-1-基)-1-(S)-苯乙基]-N-甲氨基}-N′-丙基苯甲酰胺；
2-氯-4-{N-[2-(3-(S)-羟吡咯烷-1-基)-1-(S)-苯乙基]-N-甲氨基}-N′-丙基苯甲酰胺；
4-{N-[2-(3-(S)-羟吡咯烷-1-基)-1-(S)-苯乙基]-N-甲氨基}-3-甲氧基-N′-丙基苯甲酰胺；
3-氯-4-{N-[2-(3-(S)-羟基吡咯烷-1-基)-1-(S)-苯乙基]-N-甲氨基}-N′-丙基苯甲酰胺；
4-{N-[1-(S)-(3-羟苯基)-2-(3-(S)-羟吡咯烷-1-基)-乙基]-N-甲氨基}-N′-丙基苯甲酰胺；
4-{N-[2-(3-(S)-羟吡咯烷-1-基)-1-(S)-(3-甲氧苯基)-乙基]-N-甲氨基}-N′-丙基甲酰胺；
4-{N-[1-(S)-苯基-2-(吡咯烷-1-基)乙基]-N-甲氨基}-N′-丙基苯甲酰胺；
4-{N-[1-(S)-(3-氯代苯基)-2-(3-(S)-羟吡咯烷-1-基)-乙基]-N-甲氨基}-N′-丙基苯甲酰胺；
4-{N-[2-(3-(S)-羟吡咯烷-1-基)-1-(R)-苯乙基]-N-甲氨基}-N′-丙基苯甲酰胺；
4-{N-[2-(3-(S)-羟吡咯烷-1-基)-1-(S)-苯乙基]-N-甲氨基}-吡咯烷苯甲酰胺；
4-{N-[2-(3-(S)-羟吡咯烷-1-基)-1-(S)-苯乙基]-N-甲氨基}-吗啉苯甲酰胺；
4-{N-[2-(3-(S)-羟吡咯烷-1-基)-1-(S)-苯乙基]-N-甲氨基}-N′-(2-(R)-羟丙基)苯甲酰胺；
4-{N-[2-(3-(S)-羟吡咯烷-1-基)-1-(S)-苯乙基]-N-甲氨基}-N′-异丁基苯甲酰胺；
4-{N-[2-(3-(S)-羟吡咯烷-1-基)-1-(S)-苯乙基]-N-甲氨基}-N′-烯丙基苯甲酰胺；
4-{N-[2-(3-(S)-羟吡咯烷-1-基)-1-(S)-苯乙基]-N-甲氨基}-N′-(3,3,3,-三氟代丙基)苯甲酰胺；
3-氟-4-{N-[2-(3-(S)-羟吡咯烷-1-基)-1-(S)-苯乙基]-N-甲氨基}-N′-丙基苯甲酰胺；
4-{N-[2-(3-(S)-羟吡咯烷-1-基)-1-(S)-苯乙基]-N-甲氨基}-N′-(2,2,3,3,3-五氟代丙基)苯甲酰胺；
4-{N-[2-(3-(S)-羟吡咯烷-1-基)-1-(S)-苯乙基]-N-甲氨基}-N′-叔戊基苯甲酰胺；
5-{N-[2-(3-(S)-羟吡咯烷-1-基)-1-(S)-苯乙基]-N-甲氨基}-N′-丙基吡啶酰胺；
4-{N-[2-(3-(S)-氟吡咯烷-1-基)-1-(S)-苯乙基]-N-甲氨}-N′-(2-(S)-羟丙基)苯甲酰胺；
2-氯-4-{N-[2-(3-(S)-氟代吡咯烷-1-基)-1-(S)-苯乙基]-N-甲氨基}-N′-丙基苯甲酰胺；以及
4-{N-[2-(3-(S)-氯代吡咯烷-1-基)-1-(S)-苯乙基]-N-甲氨基}-N′-丙基苯甲酰胺。
7．权利要求2的化合物，选自：
4-{N-[2-(3-(S)-羟吡咯烷-1-基)-1-(S)-苯乙基]-N-甲氨基}-N′-甲基苯甲酰胺；
4-{N-[2-(3-(S)-羟吡咯烷-1-基)-1-(S)-苯乙基]-N-甲氨基}-N′-乙基苯甲酰胺；
4-{N-[2-(3-(S)-羟吡咯烷-1-基)-1-(S)-苯乙基]-N-甲氨基}-N′-丁基苯甲酰胺；
4-{N-[2-(3-(S)-羟吡咯烷-1-基)-1-(S)-苯乙基]-N-甲氨基}-N′-戊基苯甲酰胺；
4-{N-[2-(3-(S)-羟吡咯烷-1-基)-1-(S)-苯乙基]-N-甲氨基}-N′-苯基苯甲酰胺；
4-{N-[2-(3-(S)-羟吡咯烷-1-基)-1-(S)-苯乙基]-N-甲氨基}-N′-(2-氯代苄基)苯甲酰胺；
4-{N-[2-(3-(S)-羟吡咯烷-1-基)-1-(S)-苯乙基]-N-甲氨基}-N′,N′-二甲基苯甲酰胺；
4-{N-[2-(3-(S)-羟吡咯烷-1-基)-1-(S)-苯乙基]-N-甲氨基}-N′-甲基-N′-丙基苯甲酰胺；
5-{N-[2-(3-(S)-羟吡咯烷-1-基)-1-(S)-苯乙基]-N-甲氨基}-N′-丙基-2-硫代苯羧胺；
4-{N-[2-(3-(S)-羟吡咯烷-1-基)-1-(S)-苯乙基]-氨基}-N′-丙基苯甲酰胺；
4-{N-[2-(3-(S)-羟吡咯烷-1-基)-1-(S)-苯乙基]-N-甲氨基}-N′-丙基邻苯二甲酰亚胺；
4-{N-[2-(3-(S)-羟吡咯烷-1-基)-1-(S)-苯乙基]-N-甲氨基}-N′-乙氧苯甲酰胺；
4-{N-[2-(3-(S)-羟吡咯烷-1-基)-1-(S)-苯乙基]-N-甲氨基}-N′-(3-羟丙基)苯甲酰胺；
4-{N-[2-(3-(S)-羟吡咯烷-1-基)-1-(S)-苯乙基]-N-甲氨基}-N′-环丙基苯甲酰胺；
4-{N-[2-(3-(S)-羟吡咯烷-1-基)-1-(S)-苯乙基]-N-甲氨基}-N′-(S)-仲丁基苯甲酰胺；
4-{N-[2-(3-(S)-羟吡咯烷-1-基)-1-(S)-苯乙基]-N-甲氨基}-N′-(R)-仲丁基苯甲酰胺；
4-{N-[2-(3-(S)-羟吡咯烷-1-基)-1-(S)-苯乙基]-N-甲氨基}-N′-炔丙基苯甲酰胺；
4-{N-[1-(R)-(3-羧甲氧苯基)-2-(3-(S)-羟吡咯烷-1-基)-乙基]-N-甲氨基}-N′-丙基苯甲酰胺；
4-{N-[2-(3-(S)-羟吡咯烷-1-基)-1-(S)-苯乙基]-N-甲氨基}-N′-叔丁基苯甲酰胺；
4-{N-羟基-N-[2-(3-(S)-羟吡咯烷-1-基)-1-(S)-苯乙基]氨基}-N′-丙基苯甲酰胺；
4-{N-[2-(3-(S)-氟吡咯烷-1-基)-1-(S)-苯乙基]-N-羟氨基}-N′-丙基苯甲酰胺；
4-{N-[2-(3-(R)-氟吡咯烷-1-基)-1-(S)-苯乙基]-N-甲氨基}-N′-丙基苯甲酰胺；
4-{N-[2-(3-(S)-氟吡咯烷-1-基)-1-(R)-苯乙基]-N-甲氨基}-N′-丙基苯甲酰胺；
4-{N-[2-(3-(S)-氯吡咯烷-1-基)-1-(S)-苯乙基]-N-甲氨基}-N′-(2-(R)-羟丙基)苯甲酰胺，和
4-{N-[2-(3-氧代吡咯烷-1-基)-1-(S)-苯乙基]-N-甲氨基}-N′-丙基苯甲酰胺。
8．预防或治疗哺乳动物受治者的需要针对阿片样物质κ-受体的激动剂活性的医学状态的药物组合物，包括治疗有效量的权利要求1的化合物和药用惰性载体。
9．权利要求8的药物组合物，用作镇痛剂，麻醉剂，抗炎或神经保护剂，或用于治疗关节炎，休克或功能性肠疾病。
10．治疗哺乳动物受治者的那些需要针对阿片样物质κ-受体的激动剂活性的疾病的方法，包括对所说受治者给予治疗有效量的权利要求1的化合物。
11．下式化合物：
Figure A9719981700071
其中：
Ar2a是苯基，吡啶基或噻吩基，
X是氢，卤素或C1-C7烷氧基；
R1是氢，任选保护的羟基或C1-C4烷基；而
R2和R3各自为氢或任选被羟基或卤素取代的C1-C7烷基。
12．权利要求11的化合物，选自：
4-甲氨-N′-丙基苯甲酰胺；
5-N-甲氨-N′-丙基吡啶酰胺；
2-氯-4-甲氨-N′-丙基苯甲酰胺；
4-甲氨-N′-(2-(S)-羟丙基)苯甲酰胺；
4-甲氨-N′-(2-(R)-羟丙基)苯甲酰胺；
4-甲氨-N′-(2,2,3,3,3-五氟丙基)苯甲酰胺；和
4-甲氨-N′-叔戊基苯甲酰胺。
13．化合物，选自：
2-(3-(S)-氟吡咯烷-1-基)-1-(S)-苯乙醇；
2-(3-(S)-氟吡咯烷-1-基)-2-(R)-苯乙醇；
2-(R)-苯基-2-(3-吡咯啉-1-基)乙醇；
2-(3-(R)-氟吡咯烷-1-基)-1-(S)苯乙醇；
2-(3-(R)-氟吡咯烷-1-基)-2-(R)-苯乙醇；
2-(3-(S)-氟吡咯烷-1-基)-1-(R)-苯乙醇；
2-(3-(S)-氟吡咯烷-1-基)-2-(S)-苯乙醇；
2-(3-(S)-氯吡咯烷-1-基)-1-(S)-苯乙醇；和
2-(3-(S)-氯吡咯烷-1-基)-2-(R)-苯乙醇。
14．制备式(Ⅰ)化合物的方法，包括(Ⅵd)的酰胺化合物：与选自(Ⅴa),(Ⅴb)和(Ⅴc)乙醇化合物以及(Ⅴa)和(Ⅴb)化合物的混合物的乙醇化合物在有或无碱的条件下于惰性溶剂中反应。
Figure A9719981700082
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