JP2000516634A - カッパアゴニストとしてのピロリジニルおよびピロリニルエチルアミン化合物 - Google Patents

カッパアゴニストとしてのピロリジニルおよびピロリニルエチルアミン化合物

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Abstract

(57)【要約】 一般式（Ｉ）の化合物及びその塩（ここで、Ａは、ハロ、ヒドロキシ等であり；破線は、任意の二重結合を表すが、但し、破線が二重結合である場合、Ａは存在せず；Ａｒ1は、任意に置換されたフェニル等であり；Ａｒ2は、フェニル、ナフチル、ピリジル等から選ばれるアリールまたはヘテロアリールであり、このアリールまたはヘテロアリールは、任意に置換され；Ｒ1は、水素、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ4アルキル等であり；そして、Ｒ2およびＲ3は、任意に置換されたＣ1−Ｃ7アルキル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル等から独立に選ばれるか、またはＲ2およびＲ3は、それらが結合している窒素原子と共に、任意に置換されたピロリジン、ピペリジンまたはモルホリン環を形成する）。これらの化合物は、カッパアゴニストとして有用である。

Description

【発明の詳細な説明】 カッパアゴニストとしてのピロリジニルおよび ピロリニルエチルアミン化合物 技術分野 本発明は、新規なピロリジニルおよびピロリニルエチルアミン化合物及びそれ らの薬学的に許容することのできる塩、並びにそれらを含有する医薬組成物に関 する。本発明の薬学的に活性な化合物は、選択的カッパー受容体アゴニストとし て用いることができる。 背景技術 モルヒネのようなオピオイド鎮痛薬は、治療上有用であるが、薬物依存および 乱用のような副作用があることから、それらの使用は、厳しく制限されている。 従って、有用性が高い、薬物依存を起こす傾向が少ない鎮痛薬が、望まれている 。かなりの薬理学的および生化学的研究が行われてオピオイドペプチド類および オピオイド受容体が発見され、ヒトを含む種々の種におけるミュー（μ）、デル タ（δ）、カッパ（κ）のようなサブタイプのオピオイド受容体の発見により、 新しい鎮痛薬の創出に向けてのスタートが切られた。モルヒネのようなオピオイ ド鎮痛薬は、ミュー−受容体アゴニストとして作用すると考えられていることか ら、カッパ−受容体アゴニストに基づく作用とミュー−受容体アゴニストに基づ く作用との識別が、研究されてきた。最近、カッパ−選択アゴニスト（カッパー アゴニスト）が、上記の観点から報告された、例えば、ＥＭＤ−６１７５３：Ａ ．バーバー(A．Barber)等，Br．J．Pharmacol.，113巻，1317-1327頁，1994。そ れらのいくつかは、実際、臨床試験で研究された（Med．Res．Rev.，12巻，525 頁，1992）。 ヨーロッパ特許ＥＰ ０２５４５４５ Ｂ１は、種々のエチレンジアミン化合物 を開示している。ヨーロッパ特許ＥＰ０４８３５８０Ａ２は、鎮痛薬としての種 々のピロリジン化合物を開示している。国際公開ＷＯ９６／３０３３９は、選択 的カッパー受容体アゴニストとしての種々のピロリジニルヒドロキサム酸 化合物を開示している。発明の簡単な開示 本発明は、以下の一般式の化合物及びその塩を提供する： ［ここで、 Ａは、水素、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ6（好ましくはＣ1−Ｃ4）アルキル、 ハロＣ1−Ｃ6（好ましくはＣ1−Ｃ4）アルキル、Ｃ1−Ｃ6（好ましくはＣ1−Ｃ4 ）アルコキシ、ハロＣ1−Ｃ6（好ましくはＣ1−Ｃ4）アルコキシ、オキソ、Ｙが ヒドロキシ保護基であるＯＹであるか、または存在せず； 破線は、任意の二重結合を表すが、但し、破線が二重結合である場合、Ａは存 在せず； Ａｒ1は、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、Ｃ1− Ｃ4アルコキシ−Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、ＣＦ3、カルボキシ−Ｃ1−Ｃ4アルコキシ およびＣ1−Ｃ4アルコキシ−カルボニル−Ｃ1−Ｃ4アルコキシから選ばれる１個 以上（好ましくは１個から２個）の置換基により任意に置換されたフェニルであ り； Ａｒ2は、フェニル、ナフチル、ピリジル、チエニル、フリル、ピロリルおよ びピリミジルから選ばれるアリールまたはヘテロアリールであり、このアリール またはヘテロアリールは、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、カルボキシ、Ｃ1 −Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、Ｃ1−Ｃ4アルキルアミノ、ジＣ1−Ｃ4ア ルキルアミノ、ハロＣ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルキルチオおよびスルホニル メチルから選ばれる１個以上（好ましくは１個から２個）の置換基により任意に 置換され； Ｒ1は、水素、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、または Ｙがヒドロキシ保護基であるＯＹであり；そして Ｒ2およびＲ3は、水素、ヒドロキシ、１個以上（好ましくは１個から５個）の ヒドロキシもしくはハロにより任意に置換されたＣ1−Ｃ7アルキル、Ｃ3−Ｃ6シ クロアルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、Ｃ1−Ｃ7（好ましく はＣ1−Ｃ5）アルコキシ、ハロにより任意に置換された（好ましくは１個もしく は２個のハロゲン原子により置換された）フェニル、フェニルＣ1−Ｃ7（好まし くはＣ1−Ｃ5）アルキル、ハロ置換されたフェニルＣ1−Ｃ7アルキル、および（ ＣＨ2）ｎＸ−Ｒ4｛ここで、ｎは、１もしくは２であり、Ｘは、Ｏ、ＮＨもしく はＳであり、Ｒ4は、Ｃ1−Ｃ3アルキルである｝から独立に選ばれ、またはＡｒ2 がフェニルである場合、−Ａｒ2−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ2）−は、フタルイミド基 であり、Ｒ3は、Ｃ1−Ｃ7アルキルであり、または Ｒ2およびＲ3は、それらが結合している窒素原子と共に、Ｃ1−Ｃ3アルキルも しくはハロにより任意に置換されたピロリジン、ピペリジンもしくはモルホリン 環を形成する］。 Ａｒ2がフェニルである場合、Ｒ2Ｒ3Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−は、好ましくは、２− （Ａ−ピロリジニル）−１−Ａｒ1−エチル−Ｎ（Ｒ1）−に関してフェニル環上 のメタまたはパラの位置に存在する。オキソが、“Ａ”基として選ばれる場合、 酸素原子が、二重結合を介してピロリジニル基に結合するのは明白である。 本発明の一般式（Ｉ）のピロリジニルおよびピロリニルエチルアミン化合物は 、良好なカッパー受容体アゴニスト活性を示し、従って、鎮痛薬、麻酔薬、抗− 炎症薬または神経保護薬として有用であり、また、哺乳類患者、特にヒト患者の 治療に、関節炎、卒中または、腹痛のような機能性腸疾患の治療にも有用である 。詳しくは、これらの化合物は、急性および慢性疼痛用鎮痛薬として有用である 。特に、これらの化合物は、哺乳類患者の中枢神経系での鎮痛薬として有用であ る。また、これらの化合物は、この患者における、例えば熱傷（熱、酸または他 の薬物との接触により誘導された）、熱湯傷（高温液体または蒸気による接触に より誘導された）、リウマチ等により引き起こされる末梢介在炎症性疼痛の鎮痛 薬としても有用である。 よって、本発明は、治療上効果的な量の一般式（Ｉ）の化合物および薬学的に 不活性な担体を含む、鎮痛薬、麻酔薬、抗−炎症薬または神経保護薬として有用 であり、上述の疾患の治療においても有用である医薬組成物を提供する。 又、本発明は、哺乳類患者に治療上効果的な量の一般式（Ｉ）の化合物を投与 することを含む、この患者における、オピオイドカッパー受容体に対するアゴニ スト活性を必要とする医学的症状の治療法も提供する。 発明の詳細な開示 本明細書において、“ヒドロキシ保護基”とは、合成手法中の望ましくない反 応に対してヒドロキシ基を保護する官能基を意味し、それとしては、ベンジル、 ベンゾイル、メトキシメチル、テトラヒドロピラニルおよびトリアルキルシリル が挙げられるが、これらに限定される訳ではない。 本明細書で用いる“Ｃ1−Ｃ6アルキル”とは、直鎖または分枝鎖のアルキルを 意味し、それとしては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ− ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル等が挙げられるが、これらに限定さ れる訳ではない。 本明細書で用いる“Ｃ1−Ｃ6アルコキシ”とは、直鎖または分枝鎖の−ＯＲ（ Ｒは、Ｃ1−Ｃ6アルキル）を意味し、それとしては、メトキシ、エトキシ、プロ ポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ 等が挙げられるが、これらに限定される訳ではない。 “ハロ”とは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ、好ましくはＦまたはＣｌを意味する 。“ハロＣ1−Ｃ6アルキル”とは、直鎖または分枝鎖の１個から６個の炭素原子 のハロ−置換したアルキルを意味し、それとしては、１個から１３個（好ましく は１個から５個）のハロゲン原子により置換された、メチル、エチル、ｎ−プロ ピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルが 挙げられるが、これらに限定される訳ではない。 “ハロＣ1−Ｃ6アルコキシ”とは、１個から１３個（好ましくは１個から３個 ）のハロゲン原子により置換されたＣ1−Ｃ6アルコキシを意味する。 “ハロ置換したフェニルＣ1−Ｃ7アルキル”とは、その末端の炭素原子に結合 したフェニル基を有し、このフェニル基が１個から５個（好ましくは１個から２ 個）のハロゲン原子により置換されたＣ1−Ｃ7アルキルを意味する。 本発明の好ましい群の化合物としては、一般式（Ｉ）の化合物｛ここで、 Ａは、水素、ハロ、ヒドロキシ、オキソもしくはＯＹであるか；または破線が 二重結合である場合、Ａは存在せず； Ａｒ1は、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、カルボキシＣ1−Ｃ4アル コキシおよびＣ1−Ｃ4アルコキシ−カルボニル−Ｃ1−Ｃ4アルコキシから選ばれ る１個から３個の置換基により任意に置換されたフェニルであり； Ａｒ2は、１個から２個のハロまたはＣ1−Ｃ4アルコキシにより任意に置換さ れた、フェニル、ピリジルまたはチエニルであり； Ｒ1は、水素、ヒドロキシまたはＣ1−Ｃ4アルキルであり；そして Ｒ2およびＲ3は、水素、１個以上のヒドロキシもしくはハロにより任意に置換 されたＣ1−Ｃ7アルキル、Ｃ3−Ｃ6（好ましくはＣ3−Ｃ4）シクロアルキル、Ｃ2 −Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6（好ましくはＣ2−Ｃ3）アルキニル、Ｃ1−Ｃ4アル コキシフェニルおよびハロ置換されたフェニルＣ1−Ｃ7アルキルから独立に選ば れ、Ａｒ2がフェニルである場合、−Ａｒ2−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ2）−は、フタ ルイミド基であり、Ｒ3は、Ｃ1−Ｃ7アルキルであり、または Ｒ2およびＲ3は、それらが結合している窒素原子と共に、ピロリジンまたはモ ルホリン環を形成する｝が挙げられる。 本発明の更に好ましい群としては、一般式（Ｉ）の化合物｛ここで、 Ａは、水素、フッ素、塩素、ヒドロキシまたはＹがメトキシメチルもしくはテ トラヒドロピラニルであるＯＹであるか；または破線が二重結合である場合、Ａ は存在せず； Ａｒ1は、塩素、ヒドロキシ、メトキシまたはカルボキシメトキシにより任意 に置換されたフェニルであり； Ａｒ2は、塩素、フッ素またはメトキシにより任意に置換された、フェニル、 ピリジルまたはチエニルであり； Ｒ1は、Ｃ1−Ｃ4アルキルであり； Ｒ2は、ヒドロキシもしくはフッ素により任意に置換されたＣ1−Ｃ7（好まし くはＣ1−Ｃ5）アルキル、Ｃ2−Ｃ6（好ましくはＣ2−Ｃ3）アルケニル、ハロ置 換されたフェニルメチルまたはフェニルであり；そして Ｒ3は、水素またはメチルであり；または Ｒ2およびＲ3は、それらが結合している窒素原子と共に、ピロリジンまたはモ ルホリン環を形成する｝が挙げられる。 本発明の更に好ましい群としては、 Ａが、ヒドロキシ、フッ素または塩素であるか；または破線が二重結合である 場合、Ａが存在せず；Ａｒ1が、カルボキシメトキシにより任意に置換されたフ ェニルであり；Ａｒ2が、メトキシにより任意に置換されたフェニルまたはピリ ジルであり；Ｒ1が、Ｃ1−Ｃ4アルキルであり；Ｒ2が、ヒドロキシにより任意に 置換されたＣ1−Ｃ7アルキルであり；そして、Ｒ3が、水素である、一般式（Ｉ ）の化合物が挙げられる。 個々の好ましい化合物は： ４−｛Ｎ−［２−（３−（Ｓ）−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（ Ｓ）−フェニルエチル］−Ｎ−メチルアミノ｝−Ｎ’−プロピルベンズアミド； ４−｛Ｎ−［２−（３−（Ｓ）−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（ Ｓ）−フェニルエチル］−Ｎ−メチルアミノ｝−２−メトキシ−Ｎ’−プロピル ベンズアミド； ６−｛Ｎ−［２−（３−（Ｓ）−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（ Ｓ）−フェニルエチル］−Ｎ−メチルアミノ｝−Ｎ’−プロピルニコチンアミド ； ４−｛Ｎ−［１−（Ｓ）−（３−カルボキシメトキシフェニル）−２−（３− （Ｓ）−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−エチル］−Ｎ−メチルアミノ｝− Ｎ’−プロピルベンズアミド； ４−｛Ｎ−［２−（３−（Ｓ）−フルオロピロリジン−１−イル）−１−（Ｓ ）−フェニルエチル］−Ｎ−メチルアミノ｝−Ｎ’−プロピルベンズアミド； ４−｛Ｎ−［２−（３−（Ｓ）−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（ Ｓ）−フェニルエチル］−Ｎ−メチルアミノ｝−Ｎ’−（２−（Ｓ）−ヒドロキ シプロピル）ベンズアミド； ５−｛Ｎ−［２−（３−（Ｓ）−フルオロピロリジン−１−イル）−１−（Ｓ ）−フェニルエチル］−Ｎ−メチルアミノ｝−Ｎ’−プロピルピコリンアミド； ４−｛Ｎ−メチルアミノ−Ｎ−［２−（３−ピロリン−１−イル）−１−（Ｓ ）−フェニルエチル］｝−Ｎ’−プロピルベンズアミド；および ４−｛Ｎ−［２−（３−（Ｓ）−クロロピロリジン−１−イル）−１−（Ｓ） −フェニルエチル］−Ｎ−メチルアミノ｝−Ｎ’−（２−（Ｓ）−ヒドロキシプ ロピル）ベンズアミドである。 他の個々の好ましい化合物は： ４−｛Ｎ−［２−（３−（Ｓ）−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（ Ｓ）−フェニルエチル］−Ｎ−メチルアミノ｝−Ｎ’−イソプロピルベンズアミ ド； ３−｛Ｎ−［２−（３−（Ｓ）−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（ Ｓ）−フェニルエチル］−Ｎ−メチルアミノ｝−Ｎ’−プロピルベンズアミド； ２−クロロ−４−｛Ｎ−［２−（３−（Ｓ）−ヒドロキシピロリジン−１−イ ル）−１−（Ｓ）−フェニルエチル］−Ｎ−メチルアミノ｝−Ｎ’−プロピルベ ンズアミド； ４−｛Ｎ−［２−（３−（Ｓ）−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（ Ｓ）−フェニルエチル］−Ｎ−メチルアミノ｝−３−メトキシ−Ｎ’−プロピル ベンズアミド； ３−クロロ−４−｛Ｎ−［２−（３−（Ｓ）−ヒドロキシピロリジン−１−イ ル）−１−（Ｓ）−フェニルエチル］−Ｎ−メチルアミノ｝−Ｎ’−プロピルベ ンズアミド； ４−｛Ｎ−［１−（Ｓ）−（３−ヒドロキシフェニル）−２−（３−（Ｓ）− ヒドロキシピロリジン−１−イル）−エチル］−Ｎ−メチルアミノ｝−Ｎ’−プ ロピルベンズアミド； ４−｛Ｎ−［２−（３−（Ｓ）−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（ Ｓ）−（３−メトキシフェニル）−エチル］−Ｎ−メチルアミノ｝−Ｎ’−プロ ピルベンズアミド； ４−｛Ｎ−［１−（Ｓ）−フェニル−２−（ピロリジン−１−イル）エチル］ −Ｎ−メチルアミノ｝−Ｎ’−プロピルベンズアミド； ４−｛Ｎ−［１−（Ｓ）−（３−クロロフェニル）−２−（３−（Ｓ）−ヒド ロキシピロリジン−１−イル）−エチル］−Ｎ−メチルアミノ｝−Ｎ’−プロピ ルベンズアミド； ４−｛Ｎ−［２−（３−（Ｓ）−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（ Ｒ）−フェニルエチル］−Ｎ−メチルアミノ｝−Ｎ’−プロピルベンズアミド； ４−｛Ｎ−［２−（３−（Ｓ）−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（ Ｓ）−フェニルエチル］−Ｎ−メチルアミノ｝−ピロリジンベンズアミド； ４−｛Ｎ−［２−（３−（Ｓ）−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（ Ｓ）−フェニルエチル］−Ｎ−メチルアミノ｝−モルホリンベンズアミド； ４−｛Ｎ−［２−（３−（Ｓ）−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（ Ｓ）−フェニルエチル］−Ｎ−メチルアミノ｝−Ｎ’−（２−（Ｒ）−ヒドロキ シプロピル）ベンズアミド； ４−｛Ｎ−［２−（３−（Ｓ）−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（ Ｓ）−フェニルエチル］−Ｎ−メチルアミノ｝−Ｎ’−イソブチルベンズアミド ； ４−｛Ｎ−［２−（３−（Ｓ）−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（ Ｓ）−フェニルエチル］−Ｎ−メチルアミノ｝−Ｎ’−アリルベンズアミド； ４−｛Ｎ−［２−（３−（Ｓ）−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（ Ｓ）−フェニルエチル］−Ｎ−メチルアミノ｝−Ｎ’−（３，３，３−トリフル オロプロピル）ベンズアミド； ３−フルオロ−４−｛Ｎ−［２−（３−（Ｓ）−ヒドロキシピロリジン−１− イル）−１−（Ｓ）−フェニルエチル］−Ｎ−メチルアミノ｝−Ｎ’−プロピル ベンズアミド； ４−｛Ｎ−［２−（３−（Ｓ）−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（ Ｓ）−フェニルエチル］−Ｎ−メチルアミノ｝−Ｎ’−（２，２，３，３，３− ペンタフルオロプロピル）ベンズアミド； ４−｛Ｎ−［２−（３−（Ｓ）−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（ Ｓ）−フェニルエチル］−Ｎ−メチルアミノ｝−Ｎ’−ｔｅｒｔ−アミルベンズ アミド； ５−｛Ｎ−［２−（３−（Ｓ）−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（ Ｓ）−フェニルエチル］−Ｎ−メチルアミノ｝−Ｎ’−プロピルピコリンアミド ； ４−｛Ｎ−［２−（３−（Ｓ）−フルオロピロリジン−１−イル）−１−（Ｓ ）−フェニルエチル］−Ｎ−メチルアミノ｝−Ｎ’−（２−（Ｓ）−ヒドロキシ プロピル）ベンズアミド； ２−クロロ−４−｛Ｎ−［２−（３−（Ｓ）−フルオロピロリジン−１−イル ） −１−（Ｓ）−フェニルエチル］−Ｎ−メチルアミノ｝−Ｎ’−プロピルベンズ アミド；および ４−｛Ｎ−［２−（３−（Ｓ）−クロロピロリジン−１−イル）−１−（Ｓ） −フェニルエチル］−Ｎ−メチルアミノ｝−Ｎ’−プロピルベンズアミドである 。 他の好ましい化合物は： ４−｛Ｎ−［２−（３−（Ｓ）−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（ Ｓ）−フェニルエチル］−Ｎ−メチルアミノ｝−Ｎ’−メチルベンズアミド； ４−｛Ｎ−［２−（３−（Ｓ）−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（ Ｓ）−フェニルエチル］−Ｎ−メチルアミノ｝−Ｎ’−エチルベンズアミド； ４−｛Ｎ−［２−（３−（Ｓ）−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（ Ｓ）−フェニルエチル］−Ｎ−メチルアミノ｝−Ｎ’−ブチルベンズアミド； ４−｛Ｎ−［２−（３−（Ｓ）−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（ Ｓ）−フェニルエチル］−Ｎ−メチルアミノ｝−Ｎ’−ペンチルベンズアミド； ４−｛Ｎ−［２−（３−（Ｓ）−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（ Ｓ）−フェニルエチル］−Ｎ−メチルアミノ｝−Ｎ’−フェニルベンズアミド； ４−｛Ｎ−［２−（３−（Ｓ）−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（ Ｓ）−フェニルエチル］−Ｎ−メチルアミノ｝−Ｎ’−（２−クロロベンジル） ベンズアミド； ４−｛Ｎ−［２−（３−（Ｓ）−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（ Ｓ）−フェニルエチル］−Ｎ−メチルアミノ｝−Ｎ’，Ｎ’−ジメチルベンズア ミド； ４−｛Ｎ−［２−（３−（Ｓ）−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（ Ｓ）−フェニルエチル］−Ｎ−メチルアミノ｝−Ｎ’−メチル−Ｎ’−プロピル ベンズアミド； ５−｛Ｎ−［２−（３−（Ｓ）−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（ Ｓ）−フェニルエチル］−Ｎ−メチルアミノ｝−Ｎ’−プロピル−２−チオフェ ンカルボキサミド； ４−｛Ｎ−［２−（３−（Ｓ）−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（ Ｓ）−フェニルエチル］アミノ｝−Ｎ’−プロピルベンズアミド； ４−｛Ｎ−［２−（３−（Ｓ）−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（ Ｓ） −フェニルエチル］−Ｎ−メチルアミノ｝−Ｎ’−プロピルフタルイミド； ４−｛Ｎ−［２−（３−（Ｓ）−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（ Ｓ）−フェニルエチル］−Ｎ−メチルアミノ｝−Ｎ’−エトキシベンズアミド； ４−｛Ｎ−［２−（３−（Ｓ）−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（ Ｓ）−フェニルエチル］−Ｎ−メチルアミノ｝−Ｎ’−（３−ヒドロキシプロピ ル）ベンズアミド； ４−｛Ｎ−［２−（３−（Ｓ）−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（ Ｓ）−フェニルエチル］−Ｎ−メチルアミノ｝−Ｎ’−シクロプロピルベンズア ミド； ４−｛Ｎ−［２−（３−（Ｓ）−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（ Ｓ）−フェニルエチル］−Ｎ−メチルアミノ｝−Ｎ’−（Ｓ）−ｓｅｃ−ブチル ベンズアミド； ４−｛Ｎ−［２−（３−（Ｓ）−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（ Ｓ）−フェニルエチル］−Ｎ−メチルアミノ｝−Ｎ’−（Ｒ）−ｓｅｃ−ブチル ベンズアミド； ４−｛Ｎ−［２−（３−（Ｓ）−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（ Ｓ）−フェニルエチル］−Ｎ−メチルアミノ｝−Ｎ’−プロパルギルベンズアミ ド； ４−｛Ｎ−［１−（Ｒ）−（３−カルボキシメトキシフェニル）−２−（３− （Ｓ）−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−エチル］−Ｎ−メチルアミノ｝− Ｎ’−プロピルベンズアミド； ４−｛Ｎ−［２−（３−（Ｓ）−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（ Ｓ）−フェニルエチル］−Ｎ−メチルアミノ｝−Ｎ’−ｔｅｒｔ−ブチルベンズ アミド； ４−｛Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（３−（Ｓ）−ヒドロキシピロリジン−１ −イル）−１−（Ｓ）−フェニルエチル］アミノ｝−Ｎ’−プロピルベンズアミ ド； ４−｛Ｎ−［２−（３−（Ｓ）−フルオロピロリジン−１−イル）−１−（Ｓ ）−フェニルエチル］−Ｎ−ヒドロキシアミノ｝−Ｎ’−プロピルベンズアミド ； ４−｛Ｎ−［２−（３−（Ｒ）−フルオロピロリジン−１−イル）−１−（Ｓ ） −フェニルエチル］−Ｎ−メチルアミノ｝−Ｎ’−プロピルベンズアミド； ４−｛Ｎ−［２−（３−（Ｓ）−フルオロピロリジン−１−イル）−１−（Ｒ ）−フェニルエチル］−Ｎ−メチルアミノ｝−Ｎ’−プロピルベンズアミド； ４−｛Ｎ−［２−（３−（Ｓ）−クロロピロリジン−１−イル）−１−（Ｓ） −フェニルエチル］−Ｎ−メチルアミノ｝−Ｎ’−（２−（Ｒ）−ヒドロキシプ ロピル）ベンズアミド；および ４−｛Ｎ−［２−（３−オキソピロリジン−１−イル）−１−（Ｓ）−フェニ ルエチル］−Ｎ−メチルアミノ｝−Ｎ’−プロピルベンズアミドである。 更に、本発明は、以下の一般式の化合物を提供する：｛ここで、 Ａｒ2aは、フェニル、ピリジルまたはチエニルであり； Ｘは、水素、ハロまたはＣ1−Ｃ7アルコキシであり； Ｒ1は、水素、任意に保護されたヒドロキシまたはＣ1−Ｃ4アルキルであり； そして Ｒ2およびＲ3は、独立に水素またはヒドロキシもしくはハロにより任意に置換 されたＣ1−Ｃ7アルキルである｝。 一般式（ＶＩｄ）の個々の好ましい化合物は： ４−メチルアミノ−Ｎ’−プロピルベンズアミド； ５−Ｎ−メチルアミノ−Ｎ’−プロピルピコリンアミド； ２−クロロ−４−メチルアミノ−Ｎ’−プロピルベンズアミド； ４−メチルアミノ−Ｎ’−（２−（Ｓ）−ヒドロキシプロピル）ベンズアミド ； ４−メチルアミノ−Ｎ’−（２−（Ｒ）−ヒドロキシプロピル）ベンズアミド ； ４−メチルアミノ−Ｎ’−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル） ベンズアミド；および ４−メチルアミノ−Ｎ’−ｔｅｒｔ−アミルベンズアミドである。 更に、本発明は、 ２−（３−（Ｓ）−フルオロピロリジン−１−イル）−１−（Ｓ）−フェニル エタノール； ２−（３−（Ｓ）−フルオロピロリジン−１−イル）−２−（Ｒ）−フェニル エタノール； ２−（Ｒ）−フェニル−２−（３−ピロリン−１−イル）エタノール； ２−（３−（Ｒ）−フルオロピロリジン−１−イル）−１−（Ｓ）−フェニル エタノール； ２−（３−（Ｒ）−フルオロピロリジン−１−イル）−２−（Ｒ）−フェニル エタノール； ２−（３−（Ｓ）−フルオロピロリジン−１−イル）−１−（Ｒ）−フェニル エタノール； ２−（３−（Ｓ）−フルオロピロリジン−１−イル）−２−（Ｓ）−フェニル エタノール； ２−（３−（Ｓ）−クロロピロリジン−１−イル）−１−（Ｓ）−フェニルエ タノール；および ２−（３−（Ｓ）−クロロピロリジン−１−イル）−２−（Ｒ）−フェニルエ タノールから選ばれる化合物を提供する。 更に、本発明は、反応に不活性な溶媒中で塩基の非存在下または存在下で、一 般式（ＶＩｄ）のアミド化合物： と化合物（Ｖａ）、（Ｖｂ）および（Ｖｃ）ならびに化合物（Ｖａ）および（Ｖ ｂ）の混合物から選ばれるエタノール化合物： とを反応させることを含む、一般式（Ｉ）の化合物を製造する方法を提供する。一般的合成法 本発明の一般式（Ｉ）のカッパアゴニスト（カッパー受容体アゴニスト）は、 以下の模式図で説明する通りに調製することができる。特に断らない限り、次の 反応模式図において、Ａ、Ａｒ1、Ａｒ2、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、上記の通りに 定義される。 模式図１ａ 上記模式図１ａにおいて、任意に置換した酸化スチレン（ＩＩ）または任意に 置換したフェニル−１，２−エタンジオール２−トシラート（ＩＩＩ）を、Ｋ2 ＣＯ3のような塩基の非存在下または存在下で、ピロリジン化合物（ＩＶ）と反 応させて置換ピロリジニルエタノール（Ｖａ）および（Ｖｂ）の混合物を形成さ せることができる。この反応は、反応に不活性な溶媒（例えば、メタノール（Ｍ ｅＯＨ）、エタノール（ＥｔＯＨ）、イソプロピルアルコール、テトラヒドロフ ラン（ＴＨＦ）、ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメ チルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、塩化メチレン（ＣＨ2Ｃｌ2）、水、ベンゼン、 トルエン、ｎ−ヘキサンまたはシクロヘキサン）の非存在下または存在下で行う ことができる。この反応は、−７８℃から溶媒の還流温度、好ましくは室温から 溶媒の還流温度までの温度で、５分間から４８時間、好ましくは０．５から１２ 時間行うことができる。化合物（Ｖａ）または化合物（Ｖａ）と（Ｖｂ）の混合 物を、ジクロロエタンのような適切な溶媒中のトリエチルアミンのような塩基の 存在下で塩化メタンスルホニルで処理し、続いて一般式（ＶＩａ）のメチルエス テル化合物とカップリングさせて中間化合物（ＶＩＩ）を得ることができる。こ のカップリング反応は、水、ＥｔＯＨまたはＤＭＦのような適切な極性溶媒中で 、水素化ナトリウム（ＮａＨ）のような塩基の非存在下または存在下で、室温か ら溶媒の還流温度で１５分間から６時間行うことができる。 次いで、中間化合物（ＶＩＩ）を、０から１００℃の温度で５分間から１２時 間、メタノールのような反応に不活性な溶媒中でＮａＯＨのような塩基で処理し てカルボン酸化合物（ＶＩＩＩ）を得ることができる。 カルボン酸（ＶＩＩＩ）を、カルボジイミド化合物の存在下でアルキルアミン と反応させてピロリジニルエチルアミン化合物（Ｉ）を得ることができる。都合 の良いカルボジイミド化合物は、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピ ル）カルボジイミド（ＷＳＣ）である。この反応は、適切な溶媒中で、実質的に 同量のカルボン酸およびアルキルアミンと少し過剰量のカルボジイミドとを接触 させることにより行うことができる。適切な溶媒は、不活性な芳香族炭化水素、 エーテル類、ハロゲン化炭化水素、特にジクロロメタンである。反応は、−３０ から１００℃、通常０から３０℃の範囲の温度で３０分間から２４時間、通常室 温で１２時間から１６時間行うことができる。その結果できた生成物を、標準技 法により単離し、精製することができる。 必要であれば、得られた化合物（Ｉ）のＡのヒドロキシ保護基（即ち、−ＯＹ のＹ）は、選択した特定の保護基に適した方法により除去することができる。例 えば、代表的保護基メトキシメチルは、ＨＣｌのような酸触媒の存在下、酸が触 媒する加水分解により除去することができる。Ａの更に好都合な保護基は、テト ラヒドロピラニル基（ＴＨＰ）である。これは、やはり、酸が触媒する加水分解 により除去することができる。適切な酸触媒は、酢酸（ＡｃＯＨ）、ｐ−トルエ ンスルホン酸（ｐ−ＴｓＯＨ）、塩酸（ＨＣｌ）、および塩化ジメチルアルミニ ウム（Ｍｅ2ＡｌＣｌ）のような、有機酸、無機酸、またはルイス酸である。好 ましい酸触媒は、ＨＣｌである。 Ａｒ1が任意に置換されたフェニルである光学的に不活性な化合物（Ｉ）は、 相当する光学的に不活性な一般式（ＩＩＩ）の１−フェニル−１，２−エタンジ オール２−トシラートまたは１−フェニル−２−ピロリジニルエタノール（Ｖｂ ）を模式図１ａで述べた反応に供することにより調製することができる。Ａｒ1 が任意に置換されたフェニルである光学的に不活性な化合物（ＩＩＩ）は、例え ば、Tetrahedron，47巻，9861-9866頁，1991、Cehm．Rev．80巻，187-213頁，19 80またはJ．Org．Chem.，47巻，1229-1232頁，1982に記載の手法、続いて０℃で ピリジン中で塩化ｐ−塩化トルエンスルホニルとの反応のようなトシル化により 調製することができる。光学的に不活性な（Ｖｂ）は、例えば、Tetrahedron Le tt.，35巻，1511-1514頁，1994に記載の手法、続いて従来の還元により調製する ことができる。 Ａがヒドロキシであり、Ｒ2がアルコキシであり、Ｒ3が水素である一般式（Ｉ ）の化合物は、Ａがヒドロキシである一般式（ＶＩＩ）のメチルベンゾエートか ら得ることができる。初めに、メチルベンゾエート化合物のヒドロキシ基を、ｔ ｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基のような適切な保護基で保護することができる 。次に、ヒドロキシが保護されたメチルエステル化合物を、加水分解に供して相 当するカルボン酸を得ることができる。次いで、カルボン酸を、アミド化に供し て化合物（Ｉ）を得ることができる。ヒドロキシ保護は、約０℃で１から６時間 、 ＤＭＦ中の一般式（ＶＩＩ）の化合物をｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリ ドおよびイミダゾール溶液との反応に供することにより実施することができる。 加水分解は、溶媒の約還流温度で１から１０時間メタノールのような極性溶媒中 で水酸化ナトリウムのような塩基の存在下で行うことができる。アミド化は、室 温で１から２４時間ＷＳＣのようなカルボジイミドの存在下で所望のＯ−アルキ ルヒドロキシルアミンを用いて行うことができる。脱保護が必要であれば、従来 の手法を用いることができる。例えば、ヒドロキシ基がｔｅｒｔ−ブチルジメチ ルシリル基で保護されている場合、アミド化合物を、室温でＴＨＦのような適切 な溶媒中でフッ化テトラブチルアンモニウムで処理することができる。 Ａが存在せず、破線が二重結合である一般式（Ｉ）の化合物は、２−フェニル −２−（３−ピロリン−１−イル）エタノール化合物（Ｖｃ）およびベンズアミ ド化合物を模式図１ａで具体的に説明したカップリング反応に供することによっ ても調製することができる。 エタノール化合物（Ｖｃ）は、溶媒の還流温度で１から２４時間、エタノール のような反応に不活性な溶媒中でＥｔ3Ｎのような塩基の存在下で相当するフェ ニルグリシノールおよび１，４−ジクロロブテンを反応させることにより調製す ることができる。 Ａがオキソ（＝Ｏ）である一般式（Ｉ）の化合物は、相当するピロリジノール 化合物の酸化により調製することができる。適した酸化は、スワーン(Swern)酸 化である。 更に、−Ａｒ2−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ2）−がフタルイミド基であろ一般式（Ｉ ）の化合物は、上述の模式図１ａにおける化合物（ＶＩａ）の代わりに一般式（ ＶＩｂ）の化合物： を用いることにより調製することができる。 Ａｒ2がチエニルである一般式（Ｉ）の化合物は、上述の模式図１ａにおけ る化合物（ＶＩａ）の代わりに一般式（ＶＩｃ）のメチルアミノチオフェンカル ボキサミド： を用いることにより調製することができる。化合物（ＶＩｃ）は、初めに、ニト ロチオフェンカルボキサルデヒドとジョーンズ試薬とを反応させてニトロチオフ ェンカルボン酸を得ることにより調製することができる。次いで、得られたカル ボン酸を、一般式：ＮＨＲ2Ｒ3の化合物との縮合、次いで鉄粉末および塩化アン モニウムを用いたニトロ基の還元、続いてアミノ基のメチル化に供することがで きる。 一般式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）および（ＩＶ）の化合物は、公知の方法により製 造することのできる公知の化合物であるか、又は公知の方法と類似の方法により 調製することのできる公知の化合物の類似体であるかのいずれかである。 周知の手法または以下の手法に従い、相当するＲ、Ｓ配置を有する３−ピロリ ジノールを供することにより、化合物（Ｖａ）および（Ｖｂ）のＲ、Ｓ配置を選 択的に決定することができる。 Ａがフッ素であり、Ａｒ1がフェニルである一般式（Ｖａ）および（Ｖｂ）の 化合物は、商業的に入手可能な１−ベンジル−３−ピロリジノールから調製する ことができる。初めに、ピロリジノールのヒドロキシ基を、ｐ−トルエンスルホ ナートのような適切な脱離基に変換することができる。変換は、ピロリジノール をピリジン中の塩化ｐ−トルエンスルホニルとの反応に供することにより達成す ることができる。次いで、ＴＨＦのような反応に不活性な溶媒中のフッ化テトラ ブチルアンモニウムのような好適なフッ素化剤との反応により、脱離基をフッ素 により置換することができる。次いで、この３−フルオロピロリジンを、水素化 、続いて一般式（ＩＩ）の酸化スチレンとのカップリングに供することができる 。水素化は、０℃から室温で５分間から４８時間、好ましくは１２から３６時間 、ＥｔＯＨのような反応に不活性な溶媒中で、水素雰囲気下で、炭素担持水酸化 パラジウムのような適切な触媒の存在下で行うことができる。カップリング反応 は、ＥｔＯＨのような反応に不活性な溶媒の非存在下または存在下で行うことが できる。 Ａが塩素であり、Ａｒ1がフェニルである一般式（Ｖａ）および（Ｖｂ）の化 合物は、やはり、１−ベンジル−３−ピロリジノールから調製することができる 。例えば、１−ベンジル−３−ピロリジノールを塩素化に供して１−ベンジル− ３−クロロピロリジンを得ることができる。１−ベンジル−３−クロロピロリジ ンのベンジル基は、１−ベンジル−３−クロロピロリジンをクロル蟻酸１−クロ ルエチルでの処理、続いて一般式（ＩＩ）の酸化スチレンとのカップリングによ り除去することができる。１−ベンジル−３−ピロリジノールの塩素化は、従来 の条件下、例えば、室温でＣＣｌ4のような適切な溶媒中でトリフェニルホスフ ィンのような適切な試薬の存在下で行うことができる。脱ベンジル化は、周知の 方法により行うことができる。脱ベンジル化は、代表的には、溶媒の還流温度で ５分間から３時間、ジクロロエタンのような反応に不活性な溶媒中で行う。次い で、溶媒を蒸発させ、残分を、溶媒の還流温度で５分間から４時間、ＥｔＯＨの ような適切な溶媒中での酸化スチレンとのカップリング反応に供することができ る。 Ａがハロであり、Ａｒ1が任意に置換されたフェニルである化合物（Ｖａ）お よび（Ａｂ）は、所望のＮ−保護３−ピロリジノール化合物から相当するＮ−保 護３−ハロピロリジンを経由して調製することができる。初めに、１−ベンジル −３−ピロリジノールは、溶媒の還流温度で３から３６時間、反応に不活性な溶 媒中の好適なハロゲン化試薬、例えば、ＣＣｌ4中のトリフェニルホスフィンで 処理することができる。二番目に、この１−ベンジル−３−クロロピロリジンを 精製することができ、脱保護は、当業者に公知の条件（例えば、ジクロロエタン 中のクロル蟻酸１−クロルエチルを用い０℃で３０分間から６時間）下で行うこ とができる。三番目に、３−クロロピロリジンを、模式図１ａで具体的に説明し た手法により、酸化スチレン化合物で処理してエタノール（Ｖａ）および（Ｖｂ ）を得ることができる。 Ａｒ2が任意に置換されたフェニルである一般式（ＶＩａ）のメチルエステル 化合物は、公知の化合物であるか、またはＤＭＦのような反応に不活性な溶媒中 でＮａＨまたはＮａ2ＣＯ3のような塩基の存在下、置換４−アミノ安息香酸化合 物をハロゲン化アルキルで処理することにより調製することができる。 更に詳しくは、一般式（ＶＩａ）の化合物は、以下の方法により調製すること ができる。 Ａ： 一般式（ＶＩａ）の３−メチルアミノ安息香酸メチルは、初めに３−ア セトアミド安息香酸をＤＭＦのような反応に不活性な溶媒中でＮａＨのような塩 基の存在下でのメチル化、続いて濃硫酸（Ｈ2ＳＯ4）のような酸触媒の存在下で の脱アセチル化に供することにより調製することができる。 Ｂ： Ａｒ2がフッ素により置換され、Ｒ1が水素である一般式（ＶＩａ）の化 合物は、ニトロ安息香酸をエステル化、続いて還元に供することにより、ニトロ 安息香酸から調製することができる。エステル化は、溶媒の還流温度で１から１ ２時間、ＭｅＯＨ中で硫酸のような酸触媒の存在下で達成することができる。還 元は、室温から６０℃で０．５から６時間、酢酸のような好適な溶媒中で鉄粉末 のような還元剤の存在下で行うことができる。所望であれば、アミノ基は、周知 の方法によりアルキル化することができる。例えば、初めに、このメチルエステ ルを、ＣＨ2Ｃｌ2のような適切な溶媒中でＮａ2ＣＯ3のような塩基の存在下で無 水トリフルオロ酢酸で処理することができ、次いで、ヨードメタンのような好適 なアルキル化剤でアルキル化することができる。Ａｒ2が塩素により置換され、 Ｒ1がアルキルである一般式（ＶＩａ）の化合物は、クロル安息香酸からアルキ ル化により調製することができる。アルキル化は、約０℃で１から２４時間、Ｄ ＭＦのような反応に不活性な溶媒中で好適なハロゲン化アルキルを用いＮａＨの ような塩基の存在下で行うことができる。 Ｃ： Ａｒ2がピリジルであり、それぞれピリジン環の３の位置にメチルエス テル基が存在し、６の位置にＲ1ＨＮ−が存在する一般式（ＶＩａ）の化合物は 、６−アミノニコチン酸のエステル化により調製することができる。得られたメ チルエステルの粗製残分を、アミノ基のメチル化に供することができる。好適な エステル化剤は、例えば、トリメチルシリルジアゾメタンである。アミノ基のメ チル化は、化合物（ＶＩａ）の上述の調製法と同じ手法により行うことができる 。 あるいは、Ａｒ2a、Ｘ、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3が上記の通りに定義される一般式 （ＶＩｄ）のアミド化合物 を、化合物（Ｖａ）および（Ｖｂ）とのカップリング反応に供して化合物（Ｉ ）を直接得ることができる。このカップリング反応は、反応に不活性な溶媒中で ＮａＨのような塩基の非存在下または存在下で行うことができる。好ましい溶媒 としては、ＥｔＯＨおよびＤＭＦが挙げられる。反応は、−７８℃から溶媒の還 流温度、好ましくは室温から還流温度の範囲の温度で、５分間から４８時間、好 ましくは０．５から２４時間行うことができる。 一般式（ＶＩｄ）のアミド化合物は、下記の手法により調製することができる 。 Ａ： Ａｒ2aがフェニルであり；Ｒ1がヒドロキシであり；Ｘが水素である一 般式（ＶＩｄ）の化合物は、公知のニトロＮ−アルキルベンズアミド化合物の還 元により得ることができる。好適な還元剤としては、例えば、亜鉛粉末が挙げら れる。この還元は、約室温（例えば、２０−２５℃）で１から３時間、ニトロＮ −アルキルベンズアミド化合物と塩化アンモニウムの混合物に還元剤を加えるこ とにより行うことができる。 Ｂ： Ａｒ2aがフェニルであり；Ｒ1が水素またはＣ1−Ｃ4アルキルであり； Ｒ2がヒドロキシにより任意に置換されたＣ1−Ｃ7アルキルであり；Ｒ3が水素で あり；Ｘが水素またはハロである一般式（ＶＩｄ）の化合物は、フェニル環が ハロにより任意に置換された公知のアミノ安息香酸化合物から調製することがで きる。この安息香酸は、模式図１ａで具体的に説明したものと類似の条件下でア ミド化に供することができる。所望であれば、得られたベンズアミド化合物のア ミノ基をアルキル化することができる。例えば、好ましいアルキル化剤は、ハロ ゲン化アルキルであり、このアルキル化は、約室温で１２から２４時間炭酸カリ ウムのような塩基の存在下で行うことができる。 Ｃ： Ａｒ2aがピリジルであり、それぞれピリジン環の５の位置に−ＮＨＲ1 基が存在し、２の位置にアミド基が存在するアミド化合物（ＶＩｄ）は、アミノ 保護ピコリン酸を塩化オキサリルで処理し、続いて所望のアルキルアミンでアミ ド化することにより調製することができる。５−保護−アミノピコリン酸および 塩化オキサリルの処理は、室温でトリエチルアミンのような塩基の存在下でＣＨ2 Ｃｌ2またはＤＭＦ／ＣＨ2Ｃｌ2のような反応に不活性な溶媒中で実施すること ができる。アミド化は、反応に不活性な溶媒中で塩基の存在下で行うことができ る。塩基は、好ましくはトリエチルアミンであり、反応は、適切な溶媒、例えば 、ジクロロエタン中で約１５℃で行うことができる。必要であれば、アミノ保護 基は、当業者等に公知の手法により除去することができる。 一般式（Ｉ）の化合物を調製する代替法を、以下の模式図１ｂで具体的に説明 する。模式図１ｂ 化合物（Ｖａ）と（Ｖｂ）の混合物を、模式図１ａに示したものと同様の方法 で塩化メタンスルホニルで処理し、続いてシアノ化合物（ＶＩｅ）とカップリン グすることにより一般式（ＶＩＩｂ）の化合物を得ることができる。このカップ リング反応は、ＮａＨ、ＮａＮＨ2または２，６−ルチジンのような塩基の存在 下または非存在下で、ＤＭＦまたはエタノールのような反応に不活性な溶媒中で 行うことができる。この反応は、室温から溶媒の還流温度で３０分から１２時間 行うことができる。 次いで、化合物（ＶＩＩｂ）は、ｔ−ＢｕＯＨのような極性溶媒中で水の存在 下でｔ−ＢｕＯＫのような適切なアルコキシドと反応させることができる。この 反応は、溶媒の還流温度で５分間から６時間行うことができる。ついで、その結 果できた反応混合物に適切なハロゲン化アルキルを加えることができる。このよ うに得られた混合物を５分間から５時間還流する。その結果できた反応混合物か ら標準技法により標的化合物（Ｉ）を単離し精製することができる。 Ａｒ2が置換フェニルである一般式（ＶＩｅ）のシアノ化合物は、公知の置換 ４−アミノベンゾニトリル化合物をＮａＨまたはＫ2ＣＯ3で処理し、続いてＤＭ Ｆのような反応に不活性な溶媒中でハロゲン化アルキルでアルキル化することに より調製することができる。 本発明の一般式（Ｉ）の化合物は、塩基性であり、従って、酸付加塩を形成す る。このような塩すべてが、本発明の範囲内にある。しかしながら、哺乳類に投 与するのに薬学的に許容することのできる酸付加塩を用いることが必要である。 酸付加塩は、標準法、例えば、水またはメタノールもしくはエタノールのような 有機溶媒、又はその混合物中で実質的に当量の割合で塩基性および酸性化合物を 接触させることにより調製することができる。塩は、溶媒の蒸発により単離する ことができる。形成することのできる代表的塩は、塩酸塩、硝酸塩、硫酸塩、重 硫酸塩、燐酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、琥珀酸塩、マレイン 酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、糖酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、 ｐ−トルエンスルホン酸塩、蓚酸塩およびパモ酸塩（１，１’−メチレン−ビス −（２−ヒドロキシ−３−ナフト酸塩））である。 Ａｒ1が、カルボキシ−Ｃ1−Ｃ4アルコキシにより置換されたフェニルである 本発明の一般式（Ｉ）の化合物は、酸性であり、塩基塩を形成する。このような 塩すべてが、本発明の範囲内にある。しかしながら、哺乳類に投与するのに薬学 的に許容することのできる塩基塩を用いることが必要である。塩基塩は、標準法 、 例えば、水またはメタノールもしくはエタノールのような有機溶媒、又はその混 合物中で実質的に当量の割合で酸性および塩基性化合物を接触させることにより 調製することができる。形成することのできる塩は、ナトリウム、カリウム、カ ルシウムおよびマグネシウム塩ならびに、エチルアミン、ジエチルアミン、シク ロヘキシルアミン、ピペリジンもしくはモルホリン塩のようなアンモニアおよび アミン類を有する塩である。 やはり本発明の範囲内に含まれるものは、一般式（Ｉ）のカッパアゴニスト化 合物の生体前駆体（プロドラッグとも呼ばれる）である。一般式（Ｉ）のカッパ アゴニストの生体前駆体は、生物学的系において一般式（Ｉ）の親化合物に容易 に戻るその化学的誘導体である。特に、生体前駆体が、哺乳類対象者、例えば、 ヒト対象者に投与および吸収された後、一般式（Ｉ）のカッパアゴニストの生体 前駆体は、一般式（Ｉ）の親化合物に戻る。例えば、ヒドロキシ基のエステルを 作ることにより、ＡおよびＲ1の一方または両方がヒドロキシ基である本発明の 一般式（Ｉ）のカッパアゴニストの生体前駆体を作ることが可能である。Ａおよ びＲ1の一方のみがヒドロキシ基である場合、モノ−エステル類のみが可能であ る。ＡおよびＲ1の両方がヒドロキシ基である場合、モノ−およびジ−エステル 類（同じでも又は異なっても良い）を作ることができる。代表的エステル類は、 酢酸エステル、プロピオン酸エステル、酪酸エステル等のような単純なアルカン 酸エステルである。更に、ＡまたはＲ1がヒドロキシ基である場合、ハロゲン化 アシルオキシメチル（例えば、塩化ピバロイルオキシメチル）との反応によりヒ ドロキシ基をアシルオキシメチル誘導体（例えば、ピバロイルオキシメチル誘導 体）に変換することにより生体前駆体を作ることができる。 本発明の一般式（Ｉ）のカッパアゴニスト化合物は、オピオイドカッパ−受容 体に対する顕著なアゴニスト活性を示し、従って、鎮痛薬、麻酔薬、抗−炎症薬 または神経保護薬として有用であり、また、哺乳類患者、特にヒト患者の治療に 、関節炎、卒中または、腹痛のような機能性腸疾患の治療にも有用である。 本発明の一般式（Ｉ）のカッパ−アゴニスト化合物の活性は、オピオイド受容 体結合活性により示される。このような活性は、J.Receptor Res.,12巻，171-18 0頁，1992にレギナＡ．（Regina A.）等により述べられたように、モルモット の脳全体から得たホモジネート中で測定することができる。要約すると、組織ホ モジネートを、標識したリガンドおよび試験化合物の存在下、２５℃で３０分間 インキュベートする。ミュー部位を、１ｎＭの（３Ｈ）−［Ｄ−Ａｌａ２，Ｍｅ Ｐｈｅ４，Ｇｌｙ−ｏｌ５］エンケファリン（ＤＡＭＧＯ）により、デルタ部位 を１ｎＭの（３Ｈ）−［Ｄ−Ｐｅｎ２，５］エンケファリン（ＤＰＤＰＥ）によ り、そしてカッパ部位を０．５ｎＭの（３Ｈ）−ＣＩ−９７７により標識する。 １μＭのＣＩ−９７７（カッパ）、１μＭ（ＤＡＭＧＯ）（ミュー）、１μＭ（ ＤＰＤＰＥ）（デルタ）を用いることにより非特異的結合を測定する。データは 、チェン(Cheng)およびプルゾフ(Prusoff)等式を用いる非直線適合プログラムに より得られるＩＣ50値として表す。実施例で調製したいくつかの化合物は、０． ０１から１００ｎＭの範囲でカッパ受容体に対する効力あるＩＣ50値を示した。 中枢神経系におけるカッパ−アゴニスト化合物の鎮痛薬活性は、Psychopharma cology，104巻，35-44頁，1991にホイーラー−アセトＨ．（Wheeler-Aceto H.） 等により述べられたホルマリン試験によっても示すことができる。この試験では 、雄性SＤラット（８０−１００ｇ）に、０．１％メチルセルロース生理食塩水 または賦形剤に溶解した試験化合物を皮下的に注射する。３０分後、５０μｌの ２％ホルマリンを後ろ足に注射する。ホルマリン注射の１５−３０分後、観察時 間毎の注射した足をなめる回数を測定し、それぞれの賦形剤群と比較した％阻害 として表す。実施例で調製したいくつかの化合物は、経口投与で２５ｍｇ／ｋｇ 未満の範囲で効力あるＥＤ50値を示した。 末梢性急性疼痛に対するカッパアゴニストの活性は、ランダル−セリト(Randa ll-Selitto)測定(M.E．Planas，Pain，60巻，67-71頁，1995)により示すことが できる。この試験において、雄性ＳＤラット（１００−１２０ｇ）を用い、右足 における屈曲閾値を、ランダル−セリト（ユーゴベイジル(Ugo Basile)）法によ り測定した。測定条件への３日の環境順化後、実験を行った。１％溶液のカラゲ ニンの０．１ｍｌ／右足の足底内注射により痛覚過敏を誘導した。くさび形のピ ストンを介して右足底に痛みのある圧力を加え、カラゲニン注射後３．５および ４．５時間に応答の水準を測定した。下記で述べる通りに作業例で調製したいく つかの化合物を、上記の手法により試験した処、急性疼痛に対する良好な活 性を示した（即ち、経口投与で１０ｍｇ／ｋｇ未満のＥＤ50値）。 末梢における慢性疼痛に対するカッパアゴニストの活性は、Life Sciences,57 巻，371-378頁，1995に報告されたジュディスＳ．ワーカー（Judith S．Waker） 等により述べられた手法に従い、アジュバントが誘導する痛覚過敏により示すこ とができる。この試験では、接種の時点での測定体重が１８０−２３０ｇの雄性 ＳＤラットを用いた。アジュバント関節炎をもたらすために、ラットにエーテル で麻酔をし、パラフィン油に懸濁したマイコバクテリウム・ブチリカム(Mycobac terium butyricum)（２ｍｇ／ｍｌ）０．０５ｍｌを右後ろ足の足裏の肉に経皮 的に接種した。（上述したのと）同じランダル−セリト測定法を用い、足加圧試 験により屈曲閾値を評価し、浮腫を、足の幅として測定した。測定は、全期間を 通じて行った。 カッパアゴニストの沈静機能は、Br.J.Pharmacol.,79巻，731-736頁，1983に ハイエスＡ．Ｇ．（Hayes A．G.）等により述べられたロータロッド(Rotarod)試 験により測定することができる。この試験では、６−１０匹の雄性ＳＤラット（ １００−１２０ｇ）の一群を、回転する棒（直径９ｃｍ、５ｒ．ｐ．ｍ．の回転 速度）上でバランスをとる能力に基づいて選ぶ。次いで、選んだラットに、０． １％メチルセルロース生理食塩水に溶解した試験化合物を皮下的に注射する。処 置の３０分後、動物を、再度、試験し、１５０秒以内に２回より多く棒から落ち るラットを運動障害を示すとみなし、動物のパフォーマンス（即ち、回転する棒 上の時間）を記録する。ＥＤ50値を、対照群で観察されるパフォーマンス時間を 有する薬物の量と定義した。下記のような作業例で調製したいくつかの化合物を 、上記手法により試験した。 カッパアゴニストの排尿過多機能は、バーバー(Barber)等，(Br．J．Pharmaco l.，111巻，843-851頁，1994)により述べられた手法により測定することができ る。下記で説明する通りの作業例で調製したいくつかの化合物を、上記手法によ り試験した。 本発明の一般式（Ｉ）のカッパアゴニスト化合物は、経口、非経口または局所 経路のいずれかを通じて哺乳類に投与することができる。治療しようとする対象 者の体重および条件、治療しようとする病状ならびに選択した特定の投与経路に 依存して必然的に変形が生じるが、好ましい用量水準は、１日当たり体重ｋｇ当 たり０．０１ｍｇから１０ｍｇの範囲であってもよい。しかしながら、１回また は分割量で１日当たり体重ｋｇ当たり０．０１ｍｇから１ｍｇの範囲にある用量 水準が、ヒトにおける術後患者の疼痛および慢性疾患により引き起こされた痛覚 過敏のような疼痛の治療に最も望ましく用いられる。 本発明の化合物は、前に示した上記経路のいずれかにより単独で又は薬学的に 許容することのできる担体もしくは希釈剤と組み合わせて投与することができ、 このような投与は、１回または複数回量で行うことができる。更に詳しくは、本 発明の新規な治療薬は、種々の異なる剤形で投与することができる、即ち、錠剤 、カプセル剤、トローチ剤（lozenges）、トローチ剤（troches）、ハードキャ ンディー剤、散剤、スプレー剤、クリーム剤、膏薬剤、坐剤、ゼリー剤、ゲル剤 、パスタ剤、ローション剤、軟膏剤、水性懸濁剤、注射用液剤、エリキシル剤、 シロップ剤等の形態で種々の薬学的に許容することのできる不活性な担体と組み 合わせることができる。このような担体としては、固形希釈剤または賦形剤、滅 菌水性媒体および種々の非毒性の有機溶媒等が挙げられる。更には、経口医薬組 成物は、適切に甘味および／または着香することができる。通常、本発明の治療 に有効な化合物は、このような剤形中に５から７０重量％、好ましくは１０から ５０重量％の範囲の濃度水準で存在する。 経口投与には、デンプン、好ましくはトウモロコシ、バレイショまたはタピオ カデンプン、アルギン酸および特定の複合珪酸塩類のような種々の崩壊剤、なら びにポリビニルピロリドン、ショ糖、ゼラチンおよびアラビアゴムのような顆粒 化結合剤と共に微結晶セルロース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、燐酸 二カリウムおよびグリシンのような種々の医薬品添加物を含有する錠剤を用いる ことができる。更に、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよ びタルクのような滑沢剤は、しばしば、錠剤化目的には非常に有用である。同様 の型の固形組成物は、ゼラチンカプセル剤中の賦形剤として用いることもでき、 また、これに関連する好ましい材料としては、ラクトースまたは乳糖ならびに高 分子量ポリエチレングリコール類が挙げられる。経口投与用に水性懸濁剤および ／またはエリキシル剤を所望である場合、水、エタノール、プロピレングリコー ル、グリセリン及びそれらの種々の組み合わせのような希釈剤と共に、種々の甘 味剤または着香剤、着色剤または染料、ならびに、そのように所望であれば、乳 化剤および／または懸濁化剤と有効成分を組み合わせることができる。 非経口投与には、ゴマもしくは落花生油のいずれか中、または水性プロピレン グリコール中の本発明の化合物の液剤を用いることができる。水性液剤は、必要 であれば適切に緩衝化すべきであり（好ましくはｐＨ＞８）、液体希釈剤は、初 めに等張にすべきである。これらの水性液剤は、静脈注射目的に好適である。油 性液剤は、関節内、筋肉内および皮下注射目的に好適である。滅菌条件下でのこ れら全ての液剤の調製は、当業者等に周知の標準製薬技法により容易に達成され る。更に、皮膚の炎症症状を治療する場合、治療化合物を局所的に投与すること も可能であり、これは、好ましくは、標準製薬慣習により、クリーム剤、ゼリー 剤、ゲル剤、パスタ剤、軟膏剤等によって行うことができる。 実施例及び調製例 以下の実施例および調製例により、本発明を具体的に説明する。しかしながら 、本発明が、これらの実施例および調製例の特定の細部に制限されるものではな いことは当然のことである。融点は、ブッチ(Buchi)ミクロ融点計測装置で測定 し、未補正である。赤外線吸収スペクトル（ＩＲ）は、島津赤外分光計（ＩＲ− ４７０）により測定した。1Ｈおよび13Ｃ核磁気共鳴スペクトル（ＮＭＲ）は、 特に断らない限り、ＪＥＯＬ ＮＭＲ分光計（ＪＮＭ−ＧＸ２７０，２７０ＭＨ ｚ）によりＣＤＣｌ3中で測定し、ピークの位置は、テトラメチルシランからの 百万分率（ｐｐｍ）下流磁場で表す。ピークの形状を以下の通りに示す：ｓ、一 重線；ｄ、二重線；ｔ、三重線；ｍ、多重線；ｂｒ、幅広線。 調製例１ ２−（３−（Ｓ）−メトキシメトキシピロリジン−１−イル）−２−（Ｒ）−フ ェニルエタノール ピリジン（５０ｍｌ）中の（Ｓ）−（−）−１，２，４−ブタントリオール（ １０．６１ｇ、０．１モル）の攪拌溶液に、塩化ｐ−トルエンスルホニル（３８ ．１３ｇ、０．２モル）を０℃で少しずつ加えた。１４時間攪拌後、反応混合液 を、氷を入れた濃ＨＣｌ水溶液に注ぎ入れ、ｐＨ２に酸性にした。混合液をエー テル で抽出した（１００ｍｌｘ３）。合わせた抽出液を食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎ ａ2ＳＯ4）、濃縮して１８．５８ｇの無色油状物質を得た。ＣＨ2Ｃｌ2（５０ｍ ｌ）中のこの粗製ジトシラート（１８．５８ｇ、４５．７ミリモル）およびジメ トキシメタン（５０ｍｌ）の攪拌溶液に、Ｐ2Ｏ5を室温で少しずつ加え、２６時 間攪拌した。ＣＨ2Ｃｌ2層を分離し、Ｐ2Ｏ5（５０ｇ）固形物をＣＨ2Ｃｌ2で洗 浄した（５０ｍｌｘ４）。合わせたＣＨ2Ｃｌ2層を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液およ び食塩水で洗浄した。乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）後、溶媒を蒸発させて１８．０１ｇの 褐色の粘稠な油状物質を得た。エタノール（２０ｍｌ）中のこの油状物質（１８ ．００ｇ、４０ミリモル）、Ｒ−（−）−２−フェニルグリシノール（４．８０ ｇ、３５ミリモル）およびＥｔ3Ｎ（１１．３ｍｌ、８０ミリモル）の混合物を ８時間攪拌しながら還流した。溶媒を蒸発させ、残分をＣＨ3Ｃｌ2（２００ｍｌ ）に溶解した。この溶液を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液および食塩水で洗浄し、乾燥 し（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮して１６．６９ｇの褐色の粘稠な油状物質を得、カラム クロマトグラフィー(シリカゲル２００ｇ、ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ：２０／１)に より精製して５．１３ｇ（２０．４％、全体の収率）の透明な褐色の粘稠な油状 物質を得た。IR（ニート）:3450cm-1. 調製例２ ２−（３−（Ｓ）−メトキシメトキシピロリジン−１−イル）−１−（Ｓ）−フ ェニルエタノールおよび２−（３−（Ｓ）−メトキシメトキシピロリジン−１− イル）−２−（Ｒ）−フェニルエタノール ＥｔＯＨ（４０ｍｌ）中の３−（Ｓ）−メトキシメトキシピロリジン（４．３ ７ｇ、３３．３ミリモル）および酸化（Ｓ）−（−）−スチレン（４．００ｇ、 ３３．３ミリモル）の混合物を２時間攪拌しながら還流した。溶媒の蒸発後、残 分を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル：１２０ｇ、ＣＨ2Ｃｌ2:ＭｅＯ Ｈ＝４０：１−２０：１）により精製して４．９１ｇ（５８．７％）の淡黄色油 状物質を標記化合物の０．６５対０．３５の混合物として得た。 調製例３ ２−（３−（Ｓ）−メトキシメトキシピロリジン−１−イル）−１−（Ｓ）−フ ェニルエタノールおよび２−（３−（Ｓ）−メトキシメトキシピロリジン−１− イル）−２−（Ｒ）−フェニルエタノール ＥｔＯＨ（８０ｍｌ）中の３−（Ｓ）−メトキシメトキシピロリジン（６．１ ０ｇ、４６．５ミリモル）、（Ｓ）−（＋）−１−フェニル−１，２−エタンジ オール−２−トシラート（１３．６ｇ、４６．５ミリモル）およびＫ2ＣＯ3（７ ．０６ｇ、５１．１ミリモル）の混合物を４．５時間攪拌しながら還流した。溶 媒の蒸発後、残分にＣＨ2Ｃｌ2を加え、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液、食塩水で洗浄 し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮して１４．９４ｇの粗生成物を得、カラムクロ マトグラフィー（シリカゲル：１５０ｇ、ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ＝５０：１−２ ０：１）により精製して７．７５ｇ（６６．４％）の褐色油状物質を標記化合物 の０．６５対０．３５の混合物として得た。 調製例４ ２−（Ｒ）−フェニル-２−（３−（Ｓ）−テトラヒドロピラン−２−イルオキ シピロリジン−１−イル）エタノールおよび１−（Ｓ）−フェニル−２−（３− （Ｓ）−テトラヒドロピラン−２−イルオキシピロリジン−１−イル）エタノー ル これを、調製例２で述べたものと同様の手法により、３−（Ｓ）−テトラヒド ロピラニルオキシピロリジン（３．００ｇ、１７．５ミリモル）および酸化（Ｓ ）−（−）−スチレン（２．１０ｇ、１７．５ミリモル）から５０％の収率で標 記化合物の０．３５対０．６５の混合物として調製した。 調製例５ ２−（Ｒ）−フェニル-２−ピロリジン−１−イル−エタノールおよび１−（Ｓ ）−フェニル−２−ピロリジン−１−イル−エタノール これを、調製例２で述べたものと同様の手法により、ピロリジン（５９２ｍｇ 、８．３２ミリモル）および酸化（Ｓ）−（−）−スチレン（１．００ｇ、８． ３２ミリモル）から９６％の収率で標記化合物の０．３対０．７の混合物として 調製した。 調製例６ ３−メトキシ−４−メチルアミノ安息香酸メチル ＤＭＦ（２０ｍｌ）中のＮａＨ（２．４３ｇ、６０．７ミリモル）の懸濁液に 、ＤＭＦ（２０ｍｌ）中の４−アミノ−３−ヒドロキシ安息香酸（３．００ｇ、 １９．６ミリモル）の溶液を０℃で加えた。室温で１時間攪拌後、０℃でこの混 合液にヨードメタン（３．７８ｍｌ、６０．７ミリモル）を加え、室温で１６時 間攪拌した。混合液を氷水に注ぎ入れ、ｎヘキサン：ＡｃＯＥｔ：Ｅｔ2Ｏ＝１ ：１：１（３００ｍｌ）で抽出した。抽出液を、水、食塩水で洗浄し、乾燥し（ Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮して褐色油状物質を得、カラムクロマトグラフィー（シリカ ゲル１９０ｇ、ｎヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝１０／１およびシリカゲル３５ｇ、Ｃ Ｈ2 Ｃｌ2のみ）により精製して４８１ｍｇ（１３％）の標記化合物を得た。 調製例７ ２−メトキシ−４−メチルアミノ安息香酸メチル これを、調製例６で述べたものと同様の手法により４−アミノ−２−ヒドロキ シ安息香酸（３．００ｇ、１９．６ミリモル）から２２％収率で調製した。 調製例８ ２−クロロ−４−メチルアミノ安息香酸メチル これを、調製例６で述べたものと同様の手法により４−アミノ−２−クロル安 息香酸（２．００ｇ、１１．７ミリモル）から１３％収率で調製した。 調製例９ ３−クロロ−４−メチルアミノベンゾニトリル これを、調製例６で述べたものと同様の手法により４−アミノ−３−クロロベ ンゾニトリル（２．００ｇ、１３．１ミリモル）から４２％収率で調製した。 調製例１０ ６−メチルアミノニコチン酸メチル ＭｅＯＨ（２０ｍｌ）およびＭｅＣＮ（１０ｍｌ）中の６−アミノニコチン酸 （１．００ｇ、７．２４ミリモル）の懸濁液に、ＣＨ2Ｃｌ2（２５ｍｌ）中のト リメチルシリルジアゾメタンの１０％溶液を室温で加えた。室温で０．５時間攪 拌後、溶媒を蒸発させて粗製６−アミノニコチン酸メチルを黄色固形物として得 た。標記化合物を、調製例６で述べたのと同様の手法により、この粗製６−アミ ノニコチン酸メチルから１７％収率で調製した。 調製例１１ ３−メチルアミノ安息香酸メチル ＤＭＦ（２０ｍｌ）中のＮａＨ（１．５４ｇ、３８．５ミリモル）の懸濁液に 、ＤＭＦ（２０ｍｌ）中の３−アセトアミド安息香酸（３．００ｇ、１６．７ミ リモル）の溶液を０℃で加えた。室温で０．５時間撹拌後、ヨードメタン（２． ４０ｍｌ、３８．５ミリモル）を、０℃でこの混合液に加え、室温で１．５時間 攪拌した。混合液を氷６Ｎ−ＨＣｌ水溶液に注ぎ入れ、ＡｃＯＥｔ：トルエン＝ ２：１で抽出した（２００ｍｌｘ３）。抽出液を水、食塩水で洗浄し、乾燥し（ Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮して３．０８ｇの褐色油状物質を得た。ＭｅＯＨ（３０ｍｌ ）中のこの褐色油状物質と濃Ｈ2ＳＯ4（５ｍｌ）の混合物を、７時間攪拌しなが ら還流した。室温に冷ました後、溶媒を蒸発させた。残分を、飽和ＮａＨＣＯ3 水溶液で塩基性にし、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。抽出物を、水、食塩水で洗浄し、 乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮して２．３１ｇ（８４％）の褐色油状物質を得た。 調製例１２ ４−アミノ−Ｎ’−プロピルフタルイミド ＤＭＦ（１０ｍｌ）中のＮａＨ（４９３ｇ、１２．３ミリモル）の懸濁液に 、ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の４−アミノフタルイミド（２．００ｇ、１２．３ミリ モル）の溶液を０℃で加えた。室温で１時間攪拌後、ヨードプロパン（１．２０ ｍｌ、１２．３ミリモル）を、０℃でこの混合液に加え、室温で２８時間攪拌し た。 混合液を水に注ぎ入れ、ＡｃＯＥｔ：トルエン＝２：１で抽出した（１５０ｍｌ ｘ３）。抽出液を水、食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮して黄色固 形物を得、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル：１３０ｇ、ＣＨ2Ｃｌ2のみ からＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ＝７５／１）により精製して１．１４ｇ（４５％）の 黄色固形物を得た。 調製例１３ ４−メチルアミノ−Ｎ’−プロピルフタルイミド これを、調製例１２で述べたものと同様の手法により４−アミノ−Ｎ’−プロ ピルフタルイミドから１１％収率で調製した。 調製例１４ ５−ニトロ−２−チオフェンカルボン酸 アセトン（５０ｍｌ）中の５−ニトロ−２−チオフェンカルボキサルデヒド( １．００ｇ、６．２４ミリモル)の溶液に、ジョーンズ試薬（アセトン中の８Ｎ 、８．１２ｍｌ、６５ミリモル）を−２０℃で加えた。１時間攪拌後、３０ｍｌ のイソプロパノールを混合液に加えた。Ｈ2Ｏを混合液に加え、ＣＨ2Ｃｌ2で抽 出した。抽出液を、水、食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮して９６ ７ｍｇ（９０％）の黄色無定形物質を得た。 調製例１５ ５−ニトロ−Ｎ−プロピル−２−チオフェンカルボキサミド ＤＭＦ（０．７４５ｍｌ）およびＣＨ2Ｃｌ2（４ｍｌ）中の５−ニトロ−２− チオフェンカルボン酸（９６７ｍｇ、５．５９ミリモル）の溶液に、０℃で塩化 オキサリルを加えた。室温で０．５時間攪拌後、溶媒を３０℃未満で蒸発させて 黄色油状物質および固形物を得た。Ｅｔ3Ｎ（１．８７ｍｌ、１３．４ミリモル ）およびＣＨ2Ｃｌ2（２５ｍｌ）中のｎ−プロピルアミン（０．５５１ｍｌ、６ ．７１ミリモル）の溶液に、２０℃未満でＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍｌ）中の粗製酸塩 化物の溶液を加えた。室温で４時間攪拌後、混合液を、水、飽和ＮａＨＣＯ3水 溶液、水、食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮して褐色固形物を得、 カラムクロマトグラフィー（シリカゲル５０ｇ、ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ＝１００ ／１−３０／１）により精製して８１５ｍｇ（６８％）の白色固形物を得た。 調製例１６ ５−アミノ−Ｎ’−プロピル-２−チオフェンカルボキサミド ＥｔＯＨ（１２ｍｌ）およびＨ2Ｏ（６ｍｌ）中の５−ニトロ−Ｎ−プロピル −２−チオフェンカルボキサミド（８１５ｍｇ、３．８１ミリモル）、鉄粉末（ １．０６ｇ、１９．０ミリモル）およびＮＨ4Ｃｌ（１０２ｍｇ、１．９０ミリ モル）の混合物を、２時間攪拌しながら還流した。反応混合物を濾過し、ＥｔＯ Ｈで洗浄した。合わせた濾液を蒸発させた。残分を、ＡｃＯＥｔに溶解し、水、 食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮して褐色無定形物質を得、カラム クロマトグラフィー（シリカゲル４０ｇ、ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ＝４０／１）に より精製して４１１ｍｇ（５９％）の褐色無定形物質を得た。 調製例１７ ５−メチルアミノ−Ｎ’−プロピル−２−チオフェンカルボキサミド ＣＨ2Ｃｌ2（１２ｍｌ）中の５−アミノ−Ｎ’−プロピル−２−チオフェン カルボキサミド（４１１ｍｇ、２．２３ミリモル）の溶液に、室温でＮａ2ＣＯ3 （７１０ｍｇ、６．７０ミリモル）および無水トリフルオロ酢酸（０．６３１ｍ ｌ、４．４７ミリモル）を加えた。５時間攪拌後、固形物を濾去した。濾液を、 水および食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮して３９６ｍｇの黄色油 状物質を得た。ＤＭＦ（６．５ｍｌ）中のこの油状物質の溶液に、室温でＮａ2 ＣＯ3（２．３５ｇ、２２．２ミリモル）およびヨードメタン（２．９０ｍｌ４ ６．６ミリモル）を加えた。２２時間攪拌後、混合液を氷１Ｎ−ＨＣｌに注ぎ入 れ、ＡｃＯＥｔ：トルエン=２：１で抽出した。抽出液を、水、食塩水で洗浄し 、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮して２９８ｍｇのオレンジ色の固形物を得た。Ｍ ｅＯＨ（３．５ｍｌ）中のこの固形物の溶液に、室温で７％Ｋ2ＣＯ3水溶液（１ ．８ｍｌ）を加えた。１８時間攪拌後、溶媒を蒸発させた。残分を、ＡｃＯＥｔ および水に溶解した。有機層を、水、食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、 濃縮して褐色油状物質を得、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル１５ｇ、Ｃ Ｈ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ＝６０／１−４０／１）により精製して１２２．５ｍｇ（４ ４％）の標記化合物を得た。 調製例１８ （Ｓ）−１−（３−メトキシメトキシフェニル）−１，２−エタンジオール 水（４８ｍｌ）およびｔ−ＢｕＯＨ（４８ｍｌ）中の３−メトキシメトキシス チレン（標準法で３−ヒドロキシスチレンのメトキシメチル化により調製した） （１．５４ｇ、９．３９ミリモル）およびＡＤ−ｍｉｘ−α（１３．１８ｇ、９ ．４１ミリモル）の混合物を、０℃で６．５時間攪拌した。この反応混合物にＮ ａ2ＳＯ3（１４．１３ｇ）を加え、混合物を室温で1時間攪拌した。反応混合物 を酢酸エチルで抽出した。抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濃 縮して薄茶色油状物質を得、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル：９０ｇ、 酢酸エチル／ヘキサン：１／２−３／１）により精製して１．６９ｇ（９１％） の所望の生成物を無色油状物質として得た。 調製例１９ （Ｓ）−１−（３−メトキシメトキシフェニル）−１，２−エタンジオール−２ −トシラート ピリジン（２０ｍｌ）中の（Ｓ）−１−（３−メトキシメトキシフェニル） −１，２−エタンジオール（１．６９ｇ、８．５４ミリモル）の攪拌溶液に、塩 化ｐ−トルエンスルホニル（１．６３ｇ、８．５４ミリモル）および４−ジメチ ルアミノピリジン（１．０４ｇ、８．５４ミリモル）を０℃で加え、反応混合液 を０℃から室温で１６時間、６０℃で１時間攪拌した。反応混合液を２ＮのＨＣ ｌ水溶液で酸性にし、酢酸エチルで抽出した。抽出液を、水および食塩水で洗浄 し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮して褐色油状物質を得、カラムクロマトグラフ ィー（シリカゲル：１５０ｇ、酢酸エチル／ヘキサン：１／２−２／１）により 精製して２．０１ｇ（６７％）の所望の生成物を無色油状物質として得た。その 光学純度は、ＨＰＬＣにより９８％エナンチオマー過剰率であった。 調製例２０ ２−（Ｒ）−（３−メトキシメトキシフェニル）−２−（３−（Ｓ）−メトキシ メトキシピロリジン−１−イル）エタノールおよび１−（Ｓ）−（３−メトキシ メトキシフェニル）−２−（３−（Ｓ）−メトキシメトキシピロリジン−１−イ ル）エタノール これを、調製例３で述べたものと同様の手法により、（Ｓ）−１−（３−メト キシメトキシフェニル）−１，２−エタンジオール−２−トシラートから７９％ の収率で標記化合物の０．２５対０．７５混合物として調製した。 調製例２１ （Ｓ）−１−（３−クロロフェニル）−１，２−エタンジオール これを、調製例１８で述べたものと同様の手法により、３−クロロスチレンか ら１００％の収率で調製した。 調製例２２ （Ｓ）−１−（３−クロロフェニル）−１，２−エタンジオール-２−トシラー ト これを、調製例１９で述べたものと同様の手法により、（Ｓ）−１−（３−ク ロロフェニル）−１，２−エタンジオールから７４％の収率で調製した。その光 学純度は、ＨＰＬＣにより９８％エナンチオマー過剰率であった。 調製例２３ ２−（Ｒ）−（３−クロロフェニル）−２−（３−（Ｓ）−メトキシメトキシピ ロリジン−１−イル）エタノールおよび１−（Ｓ）−（３−クロロフェニル）− ２−（３−（Ｓ）−メトキシメトキシピロリジン−１−イル）エタノール これを、調製例３で述べたものと同様の手法により、（Ｓ）−１−（３−クロ ロフェニル）−１，２−エタンジオール−２−トシラートから６２％の収率で標 記化合物の０．１５対０．８５混合物として調製した。 調製例２４ （Ｒ）−１−ベンジル−３−ピロリジノール−トシラート ピリジン（３０ｍｌ）中の（Ｒ）−１−ベンジル−３−ピロリジノール（１ ．７７ｇ、１０ミリモル）の攪拌溶液に、塩化ｐ−トルエンスルホニル（９．５ ３ｇ、５０ミリモル）を０℃で少しずつ加えた。室温で９０時間攪拌後、反応混 合液に水を加え、混合液をエーテル（１５０ｍｌ）で抽出した。抽出液を、水、 食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮して３．０６ｇ（９２％）の褐色 油状物質を得た。 調製例２５ （Ｓ）−１-ベンジル-３−フルオロピロリジン ＴＨＦ（３０ｍｌ）中の（Ｒ）−１−ベンジル−３−ピロリジノール−トシ ラート（３．０６ｇ、９．２４ミリモル）の溶液に、ＴＨＦ中のフッ化テトラブ チルアンモニウムの１．０Ｍ溶液（３７．０ｍｌ、３７．０ミリモル）を室温で 加えた。還流温度で１．５時間攪拌後、反応混合液に水（１５０ｍｌ）を加え、 混合液を酢酸エチルで抽出した（１００ｍｌｘ２）。合わせた抽出液を、水、食 塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮して褐色油状物質を得、カラムクロ マトグラフィー（シリカゲル：８０ｇ、ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ：５０／１）によ り精製して１．１８ｇ（７１％）の褐色油状物質を得た。 調製例２６ ２−（３−（Ｓ）−フルオロピロリジン−１−イル）−１−（Ｓ）−フェニルエ タノールおよび２−（３−（Ｓ）−フルオロピロリジン−１−イル）−２−（Ｒ ）−フェニルエタノール ＥｔＯＨ（２０ｍｌ）中の（Ｓ）−１−ベンジル−３−フルオロピロリジン( １．１８ｇ、６．５８ミリモル)および炭素担持２０％水酸化パラジウム（３５ ４ｍｇ）の懸濁混合物を、水素雰囲気下、室温で２１．５時間攪拌した。セライ ト濾過による触媒の除去後、この溶液に、ＥｔＯＨ（５ｍｌ）中の酸化（Ｓ）− （−）−スチレン（７９１ｍｇ、６．５８ミリモル）の溶液を加えた。混合液を ３．５時間攪拌しながら還流した。溶媒の蒸発後、残分を、カラムクロマトグラ フィー（シリカゲル：８０ｇ、ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ＝４０：１−３０：１）に より精製して７１３ｍｇ（５１．８％）の黄色油状物質を標記化合物の０．７対 ０．３混合物として得た。 調製例２７ ２−（３−（Ｓ）−メトキシメトキシピロリジン−１−イル）−１−（Ｒ）−フ ェニルエタノールおよび２−（３−（Ｓ）−メトキシメトキシピロリジン−１− イル）−２−（Ｓ）−フェニルエタノール これを、調製例２で述べたものと同様の手法により、３−（Ｓ）−メトキシメ トキシピロリジンおよび酸化（Ｒ）−（−）−スチレンから６３％の収率で標記 化合物の０．７対０．３混合物として調製した。 調製例２８ （Ｒ）−１−（３−メトキシメトキシフェニル）−１，２−エタンジオール これを、調製例１８で述べたものと同様の手法により３−メトキシメトキシス チレンおよびＡＤ−ｍｉｘ−βから１００％収率で調製した。 調製例２９ （Ｒ）−１−（３−メトキシメトキシフェニル）−１，２−エタンジオール−２ −トシラート これを、調製例１９で述べたものと同様の手法により（Ｒ）−１−（３−メト キシメトキシフェニル）−１，２−エタンジオールから７７％収率で調製した。 ９７％エナンチオマー過剰率（ＨＰＬＣにより） 調製例３０ ２−（Ｒ）−フェニル−２−（３−ピロリン−１−イル）エタノール これを、調製例１で述べたものと同様の手法によりＲ−（−）−２−フェニル グリシノールおよびシス−１，４−ジクロロ−２−ブテンから５８％収率で調製 した。 調製例３１ （Ｓ）−１−ベンジル−３−ピロリジノール−トシラート これを、調製例２４で述べたものと同様の手法により（Ｓ）−１−ベンジル− ３−ピロリジノールおよび塩化ｐ−トルエンスルホニルから９８％収率で調製 した。 調製例３２ （Ｒ）−１−ベンジル−３−フルオロピロリジン これを、調製例２５で述べたものと同様の手法により（Ｓ）−１−ベンジル− ３−ピロリジノール−トシラートから６１％収率で調製した。 調製例３３ ２−（３−（Ｒ）−フルオロピロリジン−１−イル）−１−（Ｓ）−フェニルエ タノールおよび２−（３−（Ｒ）−フルオロピロリジン−１−イル）−２−（Ｒ ）−フェニルエタノール これを、調製例２６で述べたものと同様の手法により（Ｒ）−１−ベンジル− ３−フルオロピロリジンから全体の収率７６％で標記化合物の０．６対０．４混 合物として調製した。 調製例３４ ２−（３−（Ｓ）−フルオロピロリジン−１−イル）−１−（Ｒ）−フェニルエ タノールおよび２−（３−（Ｓ）−フルオロピロリジン−１−イル）−２−（Ｓ ）−フェニルエタノール これを、調製例２６で述べたものと同様の手法により３−（Ｓ）−フルオロピ ロリジンおよび酸化（Ｒ）−（＋）−スチレンから７２％収率で標記化合物の０ ． ７対０．３混合物として調製した。 調製例３５ （Ｓ）−１−ベンジル−３−クロロピロリジン ＣＣｌ4（２０ｍｌ）中の（Ｒ）−１−ベンジル−３−ピロリジノール（８８ ６ｍｇ、５．０ミリモル）の攪拌溶液に、室温でトリフェニルホスフィン（１． ５７４ｇ、６．０ミリモル）を加えた。還流温度で２０時間攪拌後、溶媒を蒸発 させた。残分に飽和ＮａＨＣＯ3水溶液および水を加え、混合液をＡｃＯＥｔで 抽出した。抽出液を食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮して褐色油状 物質を得、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル：１００ｇ、ＣＨ2Ｃｌ2／Ｍ ｅＯＨ：５０／１−４５／１）により精製して７０６ｍｇ（７２％）の淡黄色油 状物質を得た。 調製例３６ ２−（３−（Ｓ）−クロロピロリジン−１−イル）−１−（Ｓ）−フェニルエタ ノールおよび２−（３−（Ｓ）−クロロピロリジン−１−イル）−２−（Ｒ）− フェニルエタノール ジクロロエタン（１０ｍｌ）中の（Ｓ）−１−ベンジル−３−クロロピロリジ ン（６９５ｍｇ、３．５５ミリモル）の攪拌溶液に、０℃でクロル蟻酸１−クロ ロエチル（０．３８ｍｌ、３．５５ミリモル）を加えた。混合液を０℃で１０分 間攪拌し、１．５時間還流した。室温に冷ました後、溶媒を蒸発させた。残分を ＭｅＯＨ（５ｍｌ）に溶解し、１時間還流した。室温に冷ました後、溶媒を蒸発 させて７８７ｍｇの褐色固形物を得た。 標記化合物を、調製例２で述べたものと同様の手法により上記固形物および酸化 （Ｓ）−（−）−スチレンから全体の収率３９％で標記化合物の０．６７対０． ３３混合物として得た。 調製例３７ ３−フルオロ−４−ニトロ安息香酸メチル ＭｅＯＨ（１０ｍｌ）中の３−フルオロ−４−ニトロ安息香酸（２．０７ｇ、 １１．２ミリモル）および濃Ｈ2ＳＯ4（０．５ｍｌ）の混合物を８時間還流した 。溶媒を蒸発させた。残分を、ＡｃＯＥｔに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液、 水、食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮して２．１４ｇ（９６％）の 象牙色の固形物を得た。 調製例３８ ４−アミノ−３−フルオロ安息香酸メチル 酢酸（２２ｍｌ）中の３−フルオロ−４−ニトロ安息香酸メチル（２．１４ｇ 、１０．８ミリモル）および鉄粉末（２．６３ｇ）の混合物を５０℃で２．５時 間攪拌した。室温に冷ました後、ＣＨ2Ｃｌ2（１００ｍｌ）および水（３００ｍ ｌ）を混合物に加え、濾過して鉄粉末を除去した。有機層を分離し、水層をＣＨ2 Ｃｌ2（７０ｍｌｘ２）で抽出した。ＣＨ2Ｃｌ2溶液を合わせ、水、食塩水で洗 浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮して１．７７ｇ（９７％）の薄茶色固形物を 得た。 調製例３９ ３−フルオロ−４−メチルアミノ安息香酸メチル ＣＨ2Ｃｌ2（５０ｍｌ）中の４−アミノ−３−フルオロ安息香酸メチル（１ ．７７ｇ、１０．５ミリモル）の溶液に、Ｎａ2ＣＯ3（３．３３ｇ、３１．４ミ リ モル）および無水トリフルオロ酢酸（２．９６ｍｌ、２０．９ミリモル）を室温 で加えた。２．５時間攪拌後、固形物を濾去した。濾液を、水、食塩水で洗浄し 、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮して２．７０ｇ（９７％）の白色固形物を得た。 ＤＭＦ（４８ｍｌ）中のこの固形物（２．７０ｇ、１０．２ミリモル）の溶液に 、Ｎａ2ＣＯ3（１６．９ｇ、１６０ミリモル）およびヨードメタン（２０．８ｍ ｌ３３４ミリモル）を０℃で加えた。０℃で２時間、室温で１時間攪拌後、混合 物を、氷を入れた２ＮのＨＣｌに注ぎ入れ、ＡｃＯＥｔ：トルエン＝２：１で抽 出した（２００ｍｌｘ２）。抽出液を、水、食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ2Ｓ Ｏ4)、濃縮して３．０６ｇ（定量的）の褐色油状物質を得た。この油状物質をＭ ｅＯＨ（２５ｍｌ）に溶解し、７％Ｋ2ＣＯ3溶液（１２．５ｍｌ）を０℃で加え た。０℃で２時間、室温で４時間攪拌後、７％Ｋ2ＣＯ3溶液（１２．５ｍｌ）を 加えた。室温で１．５時間攪拌後、混合液を５ＮのＨＣｌで酸性にし、ＭｅＯＨ を蒸発させた。残分を、ＡｃＯＥｔで抽出した。抽出液を、水、食塩水で洗浄し 、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮して１．８３ｇ（９８％）の薄茶色固形物を得た 。 調製例４０ ５−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ］−Ｎ’−プ ロピルピコリンアミド ＤＭＦ（０．６７８ｍｌ）およびＣＨ2Ｃｌ2（１４ｍｌ）中の５−［Ｎ−（ｔ ｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ］ピコリン酸（１．９３ｇ、 ７．６６ミリモル）およびトリエチルアミン（１．６０ｍｌ、１１．５ミリモル ）の溶液に、室温で塩化オキサリル（０．９８９ｍｌ、１１．３ミリモル）を滴 下した。室温で３０分間攪拌後、溶媒を蒸発させた。残分をＣＨ2Ｃｌ2（１４ｍ ｌ）に溶解した。この溶液を、温度を１５℃未満に維持しながらＣＨ2Ｃｌ2（２ ８ｍｌ）中のｎ−プロピルアミン（０．７５６ｍｌ、９．１９ミリモル）および トリエチルアミン（３．２０ｍｌ、２３．０ミリモル）の攪拌冷却溶液に滴下し た。室温で１５時間攪拌後、混合液を、水、食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ2Ｓ Ｏ4）、 濃縮して褐色油状物質を得、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル；１００ｇ 、ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ：６０／１）により精製して１．８２ｇ（８１％）の薄 茶色油状物質を得た。 調製例４１ ５−Ｎ−メチルアミノ−Ｎ’−プロピルピコリンアミド トリフルオロ酢酸（３０ｍｌ）中の５−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボ ニル）−Ｎ−メチルアミノ］−Ｎ’−プロピルピコリンアミド（１．８２ｇ、６ ．２１ミリモル）の溶液を０℃で２時間攪拌した。溶媒の除去後、残分を、ＣＨ2 Ｃｌ2および２５％アンモニア溶液に溶解した。有機層を分離し、食塩水で洗浄 し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮して１．２０ｇ（１００％）の茶色固形物を得 た。 調製例４２ ４−Ｎ−ヒドロキシアミノ−Ｎ’−プロピルベンズアミド ＥｔＯＨ（２０ｍｌ）および水（１０ｍｌ）中の４−ニトロ−Ｎ−プロピルベ ンズアミド（２．７５ｇ、１３．２ミリモル）および塩化アンモニウム（８１２ ｍｇ、１５．２ミリモル）の溶液に、水冷しながら亜鉛粉末（１．７０ｇ、２６ ．０ミリモル）を少しずつ加えた。室温で３０分間攪拌後、亜鉛粉末（０．５０ ｇ、７．６５ミリモル）を混合物に加え、室温で３０分間攪拌した。固形物を、 セライトを介して除去し、ＭｅＯＨで洗浄した。濾液および洗浄液を合わせ、濃 縮して黄色固形物を得、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル；１３０ｇ、Ｃ Ｈ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ：２５／１−１０／１）により精製して２．０６ｇ（８０％ ） の象牙色の固形物を得た。 調製例４３ ４−アミノ−２−クロロ−Ｎ’−プロピルベンズアミド ＣＨ2Ｃｌ2（３５ｍｌ）中の４−アミノ−２−クロル安息香酸（３．００ｇ、 １７．５ミリモル）、ｎ−プロピルアミン（２．８８ｍｌ、３５．０ミリモル） およびＷＳＣ（６．７１ｇ、３５．０ミリモル）の混合物を室温で１６時間攪拌 した。混合物を、水、食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮して褐色油 状物質を得、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル；１８０ｇ、ＣＨ2Ｃｌ2／ ＭｅＯＨ：３０／１−１０／１）により精製して２．３２ｇ（６２％）の薄象牙 色の固形物を得た。 調製例４４ ２−クロロ−４−メチルアミノ−Ｎ’−プロピルベンズアミド ＤＭＦ（５０ｍｌ）中の４−アミノ−２−クロロ−Ｎ’−プロピルベンズアミ ド（２．３２ｇ、１０．９ミリモル）、ヨードメタン（０．６８ｍｌ、１０．９ ミリモル）およびＫ2ＣＯ3（１．５１ｇ、１０．９ミリモル）の混合物を室温で ２０時間攪拌した。混合物に水を加え、ＡｃＯＥｔ：トルエン＝１：１で抽出し た。抽出液を、水、食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮して薄茶色固 形物を得、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル；１２０ｇ、ＣＨ2Ｃｌ2／Ｍ ｅＯＨ：４０／１）により精製して８８７ｍｇ（３６％）の薄茶色固形物を得た 。 調製例４５ ４−メチルアミノ−Ｎ’−（２−（Ｓ）−ヒドロキシプロピル）ベンズアミド これを、調製例４３で述べたものと同様の手法により４−（メチルアミノ）安 息香酸および（Ｓ）−（＋）−１−アミノ−２−プロパノールから２２％収率で 調製した。 調製例４６ ４−メチルアミノ−Ｎ’−（２−（Ｒ）−ヒドロキシプロピル）ベンズアミド これを、調製例４３で述べたものと同様の手法により４−（メチルアミノ）安 息香酸および（Ｒ）−（−）−１−アミノ−２−プロパノールから４１％収率で 調製した。 調製例４７ ４−メチルアミノ−Ｎ’−プロピルベンズアミド これを、調製例４３で述べたものと同様の手法により４−（メチルアミノ）安 息香酸およびｎ−プロピルアミンから８２％収率で調製した。 調製例４８ ４−［Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ］−Ｎ’−（２， ２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル）ベンズアミド ＣＨ2Ｃｌ2（１ｍｌ）中の４−［Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｎ−メ チルアミノ］安息香酸（１００ｍｇ、０．３５１ミリモル）の溶液に、室温で塩 化オキサリル（０．１２２ｍｌ、１．４０ミリモル）およびＤＭＦ（０．０２６ ｍｌ）を加えた。室温で４時間攪拌後、溶媒を蒸発させた。残分を、ＣＨ2Ｃｌ2 （１０ｍｌ）に溶解した。この溶液に、２，２，３，３，３−ペンタフルオロプ ロピルアミン（５２３ｍｇ、３．５１ミリモル）およびトリエチルアミン（０. ３７２ｍｌ、２．６７ミリモル）を室温で加えた。室温で１８時間攪拌後、飽和 ＮａＨＣＯ3水溶液を混合液に加え、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。抽出液を食塩水で 洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮して褐色油状物質を得、カラムクロマトグ ラフィー（シリカゲル；３０ｇ、ＣＨ2Ｃｌ2のみ−ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ：５０ ／１）により精製して５３２ｍｇ（７２％）の標記化合物を得た。 調製例４９ ４−［Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ］−Ｎ’−ｔｅｒ ｔ−アミルベンズアミド これを、調製例４８で述べたものと同様の手法により４−［Ｎ−（ベンジルオ キシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ］安息香酸およびｔｅｒｔ−アミルアミン から２２％収率で調製した。 調製例５０ ４−［Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ］−Ｎ’−ｔｅｒ ｔ−ブチルベンズアミド これを、調製例４８で述べたものと同様の手法により４−［Ｎ−（ベンジルオ キシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ］安息香酸およびｔｅｒｔ−ブチルアミン から９３％収率で調製した。 調製例５１ ４−メチルアミノ−Ｎ’−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル）ベ ンズアミド ＭｅＯＨ（５ｍｌ）中の４−［Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｎ−メチ ルアミノ］−Ｎ’−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル）ベンズア ミド（５３２ｍｇ、１．２８ミリモル）および１０％パラジウム炭（４１ｍｇ） の懸濁混合物を、水素雰囲気下で室温で６時間攪拌した。触媒を、セライトを介 して除去し、ＭｅＯＨで洗浄した。濾液および洗浄液を合わせ、濃縮して３４５ ｍｇ（９６％）の標記化合物を得た。 調製例５２ ４−メチルアミノ−Ｎ’−ｔｅｒｔ−アミルベンズアミド これを、調製例５１で述べたものと同様の手法により４−［Ｎ−（ベンジルオ キシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ］−Ｎ’−ｔｅｒｔ−アミルベンズアミド から８８％収率で調製した。 調製例５３ ４−メチルアミノ−Ｎ’−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアミド これを、調製例５１で述べたものと同様の手法により４−［Ｎ−（ベンジルオ キシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ］−Ｎ’−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアミド から１００％収率で調製した。 実施例１ ４−｛Ｎ−［２−（３−（Ｓ）−メトキシメトキシピロリジン−１−イル）−１ −（Ｓ）−フェニルエチル］−Ｎ−メチルアミノ｝−Ｎ’−プロピルベンズアミ ドの調製 （ｉ）４−｛Ｎ−［２−（３−（Ｓ）−メトキシメトキシピロリジン−１−イル ）−１−（Ｓ）−フェニルエチル］−Ｎ−メチルアミノ｝安息香酸メチル ＣＨ2Ｃｌ2（３５ｍｌ）中の２−（３−（Ｓ）−メトキシメトキシピロリジン −１−イル）−１−（Ｓ）−フェニルエタノールおよび２−（３−（Ｓ）−メト キシメトキシピロリジン−１−イル）−２−（Ｒ）−フェニルエタノールの混合 物（２．０１ｇ、８．００ミリモル）およびトリエチルアミン（１．３４ｍｌ、 ９．６０ミリモル）の攪拌溶液に、０℃（氷浴）で塩化メタンスルホニル（０． ７４４ｍｌ、９．６０ミリモル）を滴下した。室温で５．５時間攪拌後、反応混 合液を、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液、食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濃 縮して２．１６ｇの褐色の粘稠な油状物質を得た。この油状物質に４−メチルア ミノ安息香酸メチル（１．４５ｇ、８．８０ミリモル）およびエタノール（１６ ｍｌ）を加え、混合液を還流温度で１．５時間攪拌した。溶媒を蒸発させた。残 分を、ＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液および食塩水で洗浄し、乾 燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮して褐色油状物質を得、カラムクロマトグラフィー（ シリカゲル；１５０ｇ、ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ：１００／１−３５／１）により 精製して１．９９ｇ（６２．５％）の褐色油状物質を得た。 （ｉｉ）４−｛Ｎ−［２−（３−（Ｓ）−メトキシメトキシピロリジン−１−イ ル）−１−（Ｓ）−フェニルエチル］−Ｎ−メチルアミノ｝安息香酸 ＭｅＯＨ（３５ｍｌ）中の４−｛Ｎ−［２−（３−（Ｓ）−メトキシメトキシ ピロリジン−１−イル）−１−（Ｓ）−フェニルエチル］−Ｎ−メチルアミノ｝ 安息香酸メチル（１．９９ｇ、５．００ミリモル）および４Ｎ−ＮａＯＨ（１２ ．５ｍｌ、５０．０ミリモル）の混合物を、７５℃で３時間攪拌した。混合物を ０℃で５Ｎ−ＨＣｌで中和した。溶媒を真空で蒸発させた。残分にＣＨ2Ｃｌ2を 加え、不溶性固形物を濾過により除去した。濾液を濃縮して２．０４ｇ（定量的 ）の薄茶色の無定形物質を得た。 （ｉｉｉ）４−｛Ｎ−［２−（３−（Ｓ）−メトキシメトキシピロリジン−１− イル）−１−（Ｓ）−フェニルエチル］−Ｎ−メチルアミノ｝−Ｎ’−プロピル ベンズアミド ＣＨ2Ｃｌ2（３５ｍｌ）中の４−｛Ｎ−［２−（３−（Ｓ）−メトキシメト キシピロリジン−１−イル）−１−（Ｓ）−フェニルエチル］−Ｎ−メチルアミ ノ｝安息香酸（２．０４ｇ、５．００ミリモル）およびｎ−プロピルアミン（０ ．８２２ｍｌ、１０．０ミリモル）の攪拌溶液に、１−エチル-３−（３−ジメ チルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１．９２ｇ、１０ミリモル）を室 温で加えた。１５．５時間攪拌後、反応混合物を、水および食塩水で洗浄し、乾 燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮して褐色油状物質を得、カラムクロマトグラフィー（ シリカゲル；１００ｇ、ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ：２５／１）により精製して１． ５２ｇ（７２％）の薄茶色無定形物質を得た。 実施例２ ４−｛Ｎ−［２−（３−（Ｓ）−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（Ｓ ）−フェニルエチル］−Ｎ−メチルアミノ｝−Ｎ’−プロピルベンズアミドの調 製 ＭｅＯＨ（２５ｍｌ）中の４−｛Ｎ−［２−（３−（Ｓ）−メトキシメトキ シピロリジン−１−イル）−１−（Ｓ）−フェニルエチル］−Ｎ−メチルアミノ ｝−Ｎ’−プロピルベンズアミド（１．５２ｇ、３．５８ミリモル）および１０ ％ＨＣｌの混合物を、室温で６時間攪拌した。溶媒を蒸発させた。残分を、２５ ％水酸化アンモニウムで塩基性にし、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。抽出液を、食塩水 で洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮して薄茶色無定形物質を得、カラムクロ マトグラフィー（シリカゲル；６５ｇ、ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ：２０／１−１５ ／１）により精製して１．２１ｇ（８９％）の薄茶色無定形物質を得た。 ６００ｍｇのこの無定形物質を、ＭｅＯＨ（１０ｍｌ）中の１０％ＨＣｌに溶 解した。溶媒を濃縮して６２５ｍｇのＨＣｌ塩を薄茶色無定形物質として得た。 IR(KBr):3300，1610cm-1. MS m/z:382(M+H)+. C23H31N3O2・HCl・1.5H2Oから算定した理論値:C，62.08;H，7.93;N，9.44. 測定値:C，62.29;H，8.01;N，9.42. 実施例３ ４−｛Ｎ−［２−（３−（Ｓ）−メトキシメトキシピロリジン−１−イル）−１ −（Ｓ）−フェニルエチル］−Ｎ−メチルアミノ｝−Ｎ’−メチルベンズアミド の調製 これを、実施例１の（ｉｉｉ）で述べたものと同様の手法により、４−｛Ｎ− ［２−（３−（Ｓ）−メトキシメトキシピロリジン−１−イル）−１−（Ｓ）− フェニルエチル］−Ｎ−メチルアミノ｝安息香酸およびメチルアミン塩酸塩から ２６％の収率で調製した。 実施例４ ４−｛Ｎ−［２−（３−（Ｓ）−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（Ｓ ）−フェニルエチル］−Ｎ−メチルアミノ｝−Ｎ’−メチルベンズアミドの調製 これを、実施例２で述べたものと同様の手法により、４−｛Ｎ−［２−（３− （Ｓ）−メトキシメトキシピロリジン−１−イル）−１−（Ｓ）−フェニルエチ ル］−Ｎ−メチルアミノ｝−Ｎ’−メチルベンズアミドから８２％の収率で調製 した。 ＨＣｌ塩：無定形固形物。 IR(KBr):3350，1610cm-1. C21H27N3O2・HCl・1.2H2Oから算定した理論値:C，61.29;H，7.45;N，10.21. 測定値:C，61.68;H，7.84;N，10.20. 実施例５ ４−｛Ｎ−［２−（３−（Ｓ）−メトキシメトキシピロリジン−１−イル）−１ −（Ｓ）−フェニルエチル］−Ｎ−メチルアミノ｝−Ｎ’−エチルベンズアミド の調製 これを、実施例１の（ｉｉｉ）で述べたものと同様の手法により、４−｛Ｎ− ［２−（３−（Ｓ）−メトキシメトキシピロリジン−１−イル）−１−（Ｓ）− フェニルエチル］−Ｎ−メチルアミノ｝安息香酸およびエチルアミン塩酸塩から ３３％の収率で調製した。 実施例６ ４−｛Ｎ−［２−（３−（Ｓ）−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（Ｓ ）−フェニルエチル］−Ｎ−メチルアミノ｝−Ｎ’−エチルベンズアミドの調製 これを、実施例２で述べたものと同様の手法により、４−｛Ｎ−［２−（３− （Ｓ）−メトキシメトキシピロリジン−１−イル）−１−（Ｓ）−フェニルエチ ル］−Ｎ−メチルアミノ｝−Ｎ’−エチルベンズアミドから４３％の収率で調製 した。 ＨＣｌ塩：無定形固形物。 IR(KBr):3350，1610cm-1. C22H29N3O2・HCl・4H2Oから算定した理論値:C，55.72;H，7.70;N，8.97 測定値:C，55.51;H，8.05;N，8.83. 実施例７ ４−｛Ｎ−［２−（３−（Ｓ）−メトキシメトキシピロリジン−１−イル）−１ −（Ｓ）−フェニルエチル］−Ｎ−メチルアミノ｝−Ｎ’−ブチルベンズアミド の調製 これを、実施例１の（ｉｉｉ）で述べたものと同様の手法により、４−｛Ｎ− ［２−（３−（Ｓ）−メトキシメトキシピロリジン-１−イル）−１−（Ｓ）− フェニルエチル］−Ｎ−メチルアミノ｝安息香酸およびｎ−ブチルアミンから４ ０％の収率で調製した。 実施例８ ４−｛Ｎ−［２−（３−（Ｓ）−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（Ｓ ）−フェニルエチル］−Ｎ−メチルアミノ｝−Ｎ’−ブチルベンズアミドの調製 これを、実施例２で述べたものと同様の手法により、４−｛Ｎ−［２−（３− （Ｓ）−メトキシメトキシピロリジン−１−イル）−１−（Ｓ）−フェニルエチ ル］−Ｎ−メチルアミノ｝−Ｎ’−ブチルベンズアミドから５９％の収率で調製 した。 ＨＣｌ塩：無定形固形物。 IR(KBr):3350，1610cm-1. MS m/z:396(M+H)+. C24H33N3O2・HCl・1.4H2Oから算定した理論値:C，63.05;H，8.11;N，9.19. 測定値:C，63.06;H，8.04;N，8.98. 実施例９ ４−｛Ｎ−［１−（Ｓ）−フェニル−２−（３−（Ｓ）−テトラヒドロピラン− ２−イルオキシピロリジン−１−イル）−エチル］−Ｎ−メチルアミノ｝−Ｎ’ −ペンチルベンズアミドの調製 これを、実施例１の（ｉ）−（ｉｉｉ）で述べたものと同様の手法により、２ −（Ｒ）−フェニル−２−（３−（Ｓ）−テトラヒドロピラン−２−イルオキシ ピロリジン−１−イル)エタノールおよび１−（Ｓ）−フェニル−２−（３−（ Ｓ）−テトラヒドロピラン−２−イルオキシピロリジン−１−イル)エタノール から全体の収率３３％で調製した。 実施例１０ ４−｛Ｎ−［２−（３−（Ｓ）−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（Ｓ ）−フェニルエチル］−Ｎ−メチルアミノ｝−Ｎ’−ペンチルベンズアミドの調 製 これを、実施例２で述べたものと同様の手法により、４−｛Ｎ−［１−（Ｓ） −フェニル-２−（３−（Ｓ）−テトラヒドロピラン−２−イルオキシピロリジ ン−１−イル）エチル］−Ｎ−メチルアミノ｝−Ｎ’−ペンチルベンズアミドか ら９８％の収率で調製した。 ＨＣｌ塩：無定形固形物。 IR(KBr):3350，1610cm-1. C25H35N3O2・HCl-0.25H2Oから算定した理論値:C，66.65;H，8.17;N，9.33. 測定値:C，66.57;H，8.47;N，9.31. 実施例１１ ４−｛Ｎ−［２−（３−（Ｓ）−メトキシメトキシピロリジン−１−イル）−１ −（Ｓ）−フェニルエチル］−Ｎ−メチルアミノ｝−Ｎ’−イソプロピルベンズ アミドの調製 これを、実施例１の（ｉｉｉ）で述べたものと同様の手法により、４−｛Ｎ− ［２−（３−（Ｓ）−メトキシメトキシピロリジン−１−イル）−１−（Ｓ）− フェニルエチル］−Ｎ−メチルアミノ｝安息香酸およびイソプロピルアミンから １５％の収率で調製した。 実施例１２ ４−｛Ｎ−［２−（３−（Ｓ）−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（Ｓ ）−フェニルエチル］−Ｎ−メチルアミノ｝−Ｎ’−イソプロピルベンズアミド の調製 これを、実施例２で述べたものと同様の手法により、４−｛Ｎ−［２−（３− （Ｓ）−メトキシメトキシピロリジン−１−イル）−１−（Ｓ）−フェニルエチ ル］−Ｎ−メチルアミノ｝−Ｎ’−イソプロピルベンズアミドから８０％の収率 で調製した。 ＨＣｌ塩：無定形固形物。 IR(KBr):3350，1610cm-1. MS m/z:382(M+H)+. C23H31N3O2・HCl・1.9H2Oから算定した理論値:C，61.09;H，7.98;N，9.29. 測定値:C，61.16;H，7.61;N，9.12. 実施例１３ ４−｛Ｎ−［２−（３−（Ｓ）−メトキシメトキシピロリジン−１−イル）−１ −（Ｓ）−フェニルエチル］−Ｎ−メチルアミノ｝−Ｎ’−フェニルベンズアミ ドの調製 これを、実施例１の（ｉｉｉ）で述べたものと同様の手法により、４−｛Ｎ− ［２−（３−（Ｓ）−メトキシメトキシピロリジン−１−イル）−１−（Ｓ）− フェニルエチル］−Ｎ−メチルアミノ｝安息香酸およびアニリンから４８％の収 率で調製した。 実施例１４ ４−｛Ｎ−［２−（３−（Ｓ）−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（Ｓ ） −フェニルエチル］−Ｎ−メチルアミノ｝−Ｎ’−フェニルベンズアミドの調製 これを、実施例２で述べたものと同様の手法により、４−｛Ｎ−［２−（３− （Ｓ）−メトキシメトキシピロリジン−１−イル）−１−（Ｓ）−フェニルエチ ル］−Ｎ−メチルアミノ｝−Ｎ’−フェニルベンズアミドから１６％の収率で調 製した。 ＨＣｌ塩：無定形固形物。 IR(KBr):3400，1600cm-1. C26H29N3O2・HCl-H2Oから算定した理論値:C，66.44;H，6.86;N，8.94. 測定値:C，66.33;H，7.16;N，8.86. 実施例１５ ４−｛Ｎ−［２−（３−（Ｓ）−メトキシメトキシピロリジン−１−イル）−１ −（Ｓ）−フェニルエチル］−Ｎ−メチルアミノ｝−Ｎ’−（２−クロロベンジ ル）ベンズアミドの調製 これを、実施例１の（ｉｉｉ）で述べたものと同様の手法により、４−｛Ｎ− ［２−（３−（Ｓ）−メトキシメトキシピロリジン−１−イル）−１−（Ｓ）− フェニルエチル］−Ｎ−メチルアミノ｝安息香酸および２−クロロベンジルアミ ンから８８％の収率で調製した。 実施例１６ ４−｛Ｎ−［２−（３−（Ｓ）−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（Ｓ ）−フェニルエチル］−Ｎ−メチルアミノ｝−Ｎ’−（２−クロロベンジル）ベ ンズアミドの調製 これを、実施例２で述べたものと同様の手法により、４−｛Ｎ−［２−（３− （Ｓ）−メトキシメトキシピロリジン−１−イル）−１−（Ｓ）−フェニルエチ ル］−Ｎ−メチルアミノ｝−Ｎ’−（２−クロロベンジル）ベンズアミドから９ ８％の収率で調製した。 ＨＣｌ塩：無定形固形物。 IR(KBr):3300，1630，1605cm-1. C27H30N3O2Cl・-HCl・H2O・0.3C3H8Oから算定した理論値:C,62.46;H,6.65;N,7.8 3. 測定値:C，62.51;H，7.02;N，7.94. 実施例１７ ４−｛Ｎ−［２−（３−（Ｓ）−メトキシメトキシピロリジン−１-イル）−１ −（Ｓ）−フェニルエチル］−Ｎ−メチルアミノ｝−Ｎ’，Ｎ’−ジメチルベン ズアミドの調製 これを、実施例１の（ｉｉｉ）で述べたものと同様の手法により、４−｛Ｎ− ［２−（３−（Ｓ）−メトキシメトキシピロリジン−１−イル）−１−（Ｓ）− フェニルエチル］−Ｎ−メチルアミノ｝安息香酸およびジメチルアミン塩酸塩か ら７１％の収率で調製した。 実施例１８ ４−｛Ｎ−［２−（３−（Ｓ）−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（Ｓ ）−フェニルエチル］−Ｎ−メチルアミノ｝−Ｎ’，Ｎ’−ジメチルベンズアミ ドの調製 これを、実施例２で述べたものと同様の手法により、４−｛Ｎ−［２−（３− （Ｓ）−メトキシメトキシピロリジン−１−イル）−１−（Ｓ）−フェニルエチ ル］−Ｎ−メチルアミノ｝−Ｎ’，Ｎ’−ジメチルベンズアミドから８８％の収 率で調製した。 ＨＣｌ塩：無定形固形物。 IR(KBr):3400，1610cm-1. C22H29N3O2・HCl・H2Oから算定した理論値:C，62.62;H，7.64;N，9.96. 測定値:C，62.52;H，7.86;N，9.98. 実施例１９ ４−｛Ｎ−［１−（Ｓ）−フェニル−２−（３−（Ｓ）−テトラヒドロピラン− ２−イルオキシピロリジン−１−イル）−エチル］−Ｎ−メチルアミノ｝−Ｎ’ −メチル−Ｎ’−プロピルベンズアミドの調製 これを、実施例１の（ｉ）−（ｉｉｉ）で述べたものと同様の手法により、２ −（Ｒ）−フェニル−２−（３−（Ｓ）−テトラヒドロピラン−２−イルオキシ ピロリジン−１−イル)エタノールおよび１−（Ｓ）−フェニル−２−(３−（Ｓ ）−テトラヒドロピラン−２−イルオキシピロリジン−１−イル)エタノールか ら 全体の収率３２％で調製した。 実施例２０ ４−｛Ｎ−［２−（３−（Ｓ）−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（Ｓ ）−フェニルエチル］−Ｎ−メチルアミノ｝−Ｎ’−メチル−Ｎ’−プロピルベ ンズアミドの調製 これを、実施例２で述べたものと同様の手法により、４−｛Ｎ−［１−（Ｓ） −フェニル−２−（３−（Ｓ）−テトラヒドロピラン−２−イルオキシピロリジ ン−１−イル）エチル］−Ｎ−メチルアミノ｝−Ｎ’−メチル−Ｎ’−プロピル ベンズアミドから８３％の収率で調製した。ＨＣｌ塩：無定形固形物。 IR(KBr):3350，1610cm-1. C21H33N3O2・HCl・0.75H2Oから算定した理論値:C，64.70;H，8.03;N，9.43. 測定値:C，64.68;H，8.39;N，9.49. 実施例２１ ３−｛Ｎ−［２−（３−（Ｓ）−メトキシメトキシピロリジン−１−イル）−１ −（Ｓ）−フェニルエチル］−Ｎ−メチルアミノ｝−Ｎ’−ブロピルベンズアミ ドの調製 （ｉ） メチル−３−｛Ｎ−［２−（３−（Ｓ）−メトキシメトキシピロリジン −１−イル）−１−（Ｓ）−フェニルエチル］−Ｎ−メチルアミノ｝安息香酸エ ステル これを、実施例１の（ｉ）で述べたものと同様の手法により、２−（３−（Ｓ ）−メトキシメトキシピロリジン−１−イル）−２−（Ｒ）−フェニルエタノー ルおよび３−メチルアミノ安息香酸メチルから７８％の収率で調製した。 （ｉｉ） ３−｛Ｎ−［２−（３−（Ｓ）−メトキシメトキシピロリジン−１− イル）−１−（Ｓ）−フェニルエチル］−Ｎ−メチルアミノ｝安息香酸 これを、実施例１の（ｉｉ）で述べたものと同様の手法により、３−｛Ｎ−［ ２−（３−（Ｓ）−メトキシメトキシピロリジン−１−イル）−１−（Ｓ）−フ ェニルエチル］−Ｎ−メチルアミノ｝安息香酸メチルから１００％の収率で調製 した。 （ｉｉｉ） ３−｛Ｎ−［２−（３−（Ｓ）−メトキシメトキシピロリジン−１ −イル）−１−（Ｓ）−フェニルエチル］−Ｎ−メチルアミノ｝−Ｎ’−プロピ ルベンズアミド これを、実施例１の（ｉｉｉ）で述べたものと同様の手法により、３−｛Ｎ− ［２−（３−（Ｓ）−メトキシメトキシピロリジン−１−イル）−１−（Ｓ）一 フェニルエチル］−Ｎ−メチルアミノ｝安息香酸およびｎ−プロピルアミンから ７８％の収率で調製した。 実施例２２ ３−｛Ｎ−［２−（３−（Ｓ）−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（Ｓ ）−フェニルエチル］−Ｎ−メチルアミノ｝−Ｎ’−プロピルベンズアミドの調 製 これを、実施例２で述べたものと同様の手法により、３−｛Ｎ−［２−（３− （Ｓ）−メトキシメトキシピロリジン−１−イル）−１−（Ｓ）−フェニルエチ ル］−Ｎ−メチルアミノ｝−Ｎ’−プロピルベンズアミドから９０％の収率で調 製した。 ＨＣｌ塩：褐色粉末。 融点：１０５−１１４℃。 IR(KBr):3350，1635cm-1. MS m/z:381(M+). C23H31N3O2・HCl・0.7H2O・0.3C6H14Oから算定した理論値:C,64.58;11,8.22;N,9.11 . 測定値:C，64.42;H，8.54;N，9.34. 実施例２３ ２−クロロ−４−｛Ｎ−［１−（Ｓ）−フェニル−２−（３−（Ｓ）−テトラヒ ドロピラン−２−イルオキシピロリジン−１−イル）エチル］−Ｎ−メチルアミ ノ｝−Ｎ’−プロピルベンズアミドの調製 （ｉ） ２−クロロ−４−｛Ｎ−［１−（Ｓ）−フェニル−２−（３−（Ｓ）− テトラヒドロピラン−２−イルオキシピロリジン−１−イル）−エチル］−Ｎ− メチルアミノ｝安息香酸メチル これを、実施例１の（ｉ）で述べたものと同様の手法により、２−（Ｒ）−フ ェニル−２−（３−（Ｓ）−テトラヒドロピラン−２−イルオキシピロリジン− １−イル）エタノールおよび１−（Ｓ）−フェニル−２−(３−（Ｓ）−テトラ ヒドロピラン−２−イルオキシピロリジン−１−イル)エタノールおよび２−ク ロロ−４−メチルアミノ安息香酸メチルから４０％の収率で調製した。 （ｉｉ） ２−クロロ−４−｛Ｎ−［１−（Ｓ）−フェニル−２−（３−（Ｓ） −テトラヒドロピラン−２−イルオキシピロリジン−１−イル）エチル］−Ｎ− メチルアミノ｝安息香酸 これを、実施例１の（ｉｉ）で述べたものと同様の手法により、２−クロロ− ４−｛Ｎ−［１−（Ｓ）−フェニル−２−（３−（Ｓ）−テトラヒドロピラン− ２−イルオキシピロリジン−１−イル）エチル］−Ｎ−メチルアミノ｝安息香酸 メチルから１００％の収率で調製した。 （ｉｉｉ） ２−クロロ−４−｛Ｎ−［１−（Ｓ）−フェニル−２−（３−（Ｓ ） −テトラヒドロピラン−２−イルオキシピロリジン−１−イル）−エチル］−Ｎ −メチルアミノ｝−Ｎ’−プロピルベンズアミド これを、実施例１の（ｉｉｉ）で述べたものと同様の手法により、２−クロロ −４−｛Ｎ−［１−（Ｓ）−フェニル−２−（３−（Ｓ）−テトラヒドロピラン −２−イルオキシピロリジン−１−イル）エチル］−Ｎ−メチルアミノ｝安息香 酸およびｎ−プロピルアミンから６８％の収率で調製した。 実施例２４ ２−クロロ−４−｛Ｎ−［２−（３−（Ｓ）−ヒドロキシピロリジン−１−イル ）−１−（Ｓ）−フェニルエチル］−Ｎ−メチルアミノ｝−Ｎ’−プロピルベン ズアミドの調製 これを、実施例２で述べたものと同様の手法により、２−クロロ−４−｛Ｎ− ［１−（Ｓ）−フェニル−２−（３−（Ｓ）−テトラヒドロピラン−２−イルオ キシピロリジン−１−イル）−エチル］−Ｎ−メチルアミノ｝−Ｎ’−プロピル ベンズアミドから８９％の収率で調製した。 ＨＣｌ塩：無定形固形物。 IR(KBr):3350，1600cm-1. C23H30N3O2Cl・HCl・0.2H2Oから算定した理論値:C，60.58;H，6.94;N，9.21. 測定値:C，60.29;H，7.13;N，9.13. 実施例２５ ２−メトキシ−４−｛Ｎ−［２−（３−（Ｓ）−メトキシメトキシピロリジン− １−イル）−１−（Ｓ）−フェニルエチル］−Ｎ−メチルアミノ｝−Ｎ’−プロ ピルベンズアミドの調製 （ｉ） ２−メトキシ−４−｛Ｎ−［２−（３−（Ｓ）−メトキシメトキシピロ リジン−１−イル）−１−（Ｓ）−フェニルエチル］−Ｎ−メチルアミノ｝安息 香酸メチル これを、実施例１の（ｉ）で述べたものと同様の手法により、２−（３−（Ｓ ）−メトキシメトキシピロリジン−１−イル）−１−（Ｓ）−フェニルエタノー ルおよび２−（３−（Ｓ）−メトキシメトキシピロリジン−１−イル）−２−（ Ｒ）−フェニルエタノールおよび２−メトキシ−４−メチルアミノ安息香酸メチ ルから４１％の収率で調製した。 （ｉｉ） ２−メトキシ−４−｛Ｎ−［２−（３−（Ｓ）−メトキシメトキシピ ロリジン−１−イル）−１−（Ｓ）−フェニルエチル］−Ｎ−メチルアミノ｝安 息香酸 これを、実施例１の（ｉｉ）で述べたものと同様の手法により、２−メトキシ −４−｛Ｎ−［２−（３−（Ｓ）−メトキシメトキシピロリジン−１−イル）− １−（Ｓ）−フェニルエチル］−Ｎ−メチルアミノ｝安息香酸メチルから１００ ％の収率で調製した。 （ｉｉｉ） ２−メトキシ−４−｛Ｎ−［２−（３−（Ｓ）−メトキシメトキシ ピロリジン−１−イル）−１−（Ｓ）−フェニルエチル］−Ｎ−メチルアミノ｝ −Ｎ’−プロピルベンズアミド これを、実施例１の（ｉｉｉ）で述べたものと同様の手法により、２−メトキ シ−４−｛Ｎ−［２−（３−（Ｓ）−メトキシメトキシピロリジン−１−イル） −１−（Ｓ）−フェニルエチル］−Ｎ−メチルアミノ｝安息香酸およびｎ−プロ ピルアミンから８４％の収率で調製した。 実施例２６ ４−｛Ｎ−［２−（３−（Ｓ）−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（Ｓ ）−フェニルエチル］−Ｎ−メチルアミノ｝−２−メトキシ-Ｎ’−プロピルベ ンズアミドの調製 これを、実施例２で述べたものと同様の手法により、２−メトキシ-４−｛Ｎ −［２−（３−（Ｓ）−メトキシメトキシピロリジン−１−イル）−１−（Ｓ） −フェニルエチル］−Ｎ−メチルアミノ｝−Ｎ’−プロピルベンズアミドから８ ５％の収率で調製した。 ＨＣｌ塩：無定形固形物。 IR(KBr):3400，1600cm-1. C24H33N3O3・HCl・0.8CH4Oから算定した理論値:C，62.89;H，7.92;N，8.87. 測定値:C，63.16;H，8.32;N，9.20. 実施例２７ ３−メトキシ−４−｛Ｎ−［２−（３−（Ｓ）−メトキシメトキシピロリジン− １−イル）−１−（Ｓ）−フェニルエチル］−Ｎ−メチルアミノ｝−Ｎ’−プロ ピルベンズアミドの調製 （ｉ） ３−メトキシ−４−｛Ｎ−［２−（３−（Ｓ）−メトキシメトキシピロ リジン−１-イル）−１−（Ｓ）−フェニルエチル］−Ｎ−メチルアミノ｝安息 香酸メチル これを、実施例１の（ｉ）で述べたものと同様の手法により、２−（３−（Ｓ ）−メトキシメトキシピロリジン−１−イル）−１−（Ｓ）−フェニルエタノー ルおよび２−（３−（Ｓ）−メトキシメトキシピロリジン−１−イル）−２−（ Ｒ）−フェニルエタノールおよび３−メトキシ−４−メチルアミノ安息香酸メチ ルから６０％の収率で調製した。 （ｉｉ） ３−メトキシ−４−｛Ｎ−［２−（３−（Ｓ）−メトキシメトキシピ ロリジン−１−イル）−１−（Ｓ）−フェニルエチル］−Ｎ−メチルアミノ｝安 息香酸 これを、実施例１の（ｉｉ）で述べたものと同様の手法により、３−メトキシ −４−｛Ｎ−［２−（３−（Ｓ）−メトキシメトキシピロリジン−１−イル）− １−（Ｓ）−フェニルエチル］−Ｎ−メチルアミノ｝安息香酸メチルから１００ ％の収率で調製した。 （ｉｉｉ） ３−メトキシ−４−｛Ｎ−［２−（３−（Ｓ）−メトキシメトキシ ピロリジン−１−イル）−１−（Ｓ）−フェニルエチル］−Ｎ−メチルアミノ｝ −Ｎ’−プロピルベンズアミド これを、実施例１の（ｉｉｉ）で述べたものと同様の手法により、３−メトキ シ−４−｛Ｎ−［２−（３−（Ｓ）−メトキシメトキシピロリジン−１−イル） −１−（Ｓ）−フェニルエチル］−Ｎ−メチルアミノ｝安息香酸およびｎ−プロ ピルアミンから６４％の収率で調製した。 実施例２８ ４−｛Ｎ−［２−（３−（Ｓ）−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（Ｓ ）−フェニルエチル］−Ｎ−メチルアミノ｝−３−メトキシ−Ｎ’−プロピルベ ンズアミドの調製 これを、実施例２で述べたものと同様の手法により、３−メトキシ−４−｛Ｎ −［２−（３−（Ｓ）−メトキシメトキシピロリジン−１−イル）−１−（Ｓ） −フェニルエチル］−Ｎ−メチルアミノ｝−Ｎ’−プロピルベンズアミドから７ ７％の収率で調製した。ＨＣｌ塩：無定形固形物。 IR(KBr):3350，1630cm-1. 実施例２９ ３−クロロ−４−｛Ｎ−［２−（３−（Ｓ）−メトキシメトキシピロリジン−１ −イル）−１−（Ｓ）−フェニルエチル］−Ｎ−メチルアミノ｝−Ｎ’−プロピ ルベンズアミドの調製 （ｉ） ３−クロロ−４−｛Ｎ−［２−（３−（Ｓ）−メトキシメトキシピロリ ジン−１−イル）−１−（Ｓ）−フェニルエチル］−Ｎ−メチルアミノ｝ベンゾ ニトリル ＣＨ2Ｃｌ2（４ｍｌ）中の２−（３−（Ｓ）−メトキシメトキシピロリジン− １−イル）−１−（Ｓ）−フェニルエタノールおよび２−（３−（Ｓ）−メトキ シメトキシピロリジン−１−イル）−２−（Ｒ)−フェニルエタノールの混合物 （２５１ｍｇ、１．００ミリモル）ならびにトリエチルアミン（０．１６７ｍｌ 、１．２０ミリモル）の攪拌溶液に、０℃（氷浴）で塩化メタンスルホニル（０ ．０９３ｍｌ、１．２０ミリモル）を滴下した。室温で１５．５時間攪拌後、反 応混合液を、飽和ＮａＨＣＯ2水溶液、食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4） 、濃縮して２３８ｍｇの褐色の粘稠な油状物質−（ｉ）を得た。Ｎ，Ｎ−ジメチ ルホルムアミド（２ｍｌ）中のＮａＨ（４８ｍｇ、１．２０ミリモル）の懸濁液 に、３−クロロ−４−メチルアミノベンゾニトリル（２００ｍｇ、１．２０ミリ モル）の溶液を室温で加えた。４５分間攪拌後、この混合液に、Ｎ，Ｎ−ジメチ ルホルムアミド（２ｍｌ）中の上記の褐色粘稠油状物質−（ｉ）の溶液を室温で 加え、 混合物を室温で４．５時間攪拌した。この混合物にＨ2Ｏを加え、２５％−ＮＨ4 ＯＨで塩基性にし、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。抽出液を、水、食塩水で洗浄し、乾 燥し(Ｎａ2ＳＯ4)、濃縮して褐色油状物質を得、カラムクロマトグラフィー（シ リカゲル２０ｇ、ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ：１００／１−５０／１）により精製し て２４４ｍｇ（６１％）の褐色油状物質を得た。 （ｉｉ） ３−クロロ−４−｛Ｎ−［２−（３−（Ｓ）−メトキシメトキシピロ リジン−１−イル）−１−（Ｓ）−フェニルエチル］−Ｎ−メチルアミノ｝−Ｎ ’−プロピルベンズアミド ｔ−ＢｕＯＨ（１．０ｍｌ）中のｔ−ＢｕＯＫ（３８１ｍｇ、３．０５ミリ モル）およびＨ2Ｏ（０．０５５ｍｌ、３．０５ミリモル）の懸濁液に、ｔ−Ｂ ｕＯＨ（１．０ｍｌ）中の３−クロロ−４−｛Ｎ−［２−（３−（Ｓ）−メトキ シメトキシピロリジン−１−イル）−１−（Ｓ）−フェニルエチル］−Ｎ−メチ ルアミノ｝ベンゾニトリル（２４４ｍｇ、０．６１１ミリモル）の溶液を室温で 加えた。０．５時間還流後、混合液を室温に冷ました。沃化ｎ−プロピル（０． ２９８ｍｌ、３．０５ミリモル）を混合液に加え、混合液を３時間還流した。室 温に冷ました後、溶媒を蒸発させた。残分を、ＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、水および食 塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮して薄茶色油状物質を得、カラムク ロマトグラフィー（シリカゲル；１５ｇ、ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ：８０／１−５ ０／１）により精製して２０６ｍｇ（７３％）の象牙色の無定形物質を得た。 実施例３０ ３−クロロ−４−｛Ｎ−［２−（３−（Ｓ）−ヒドロキシピロリジン−１−イル ）−１−（Ｓ）−フェニルエチル］−Ｎ−メチルアミノ｝−Ｎ’−プロピルベン ズアミドの調製 これを、実施例２で述べたものと同様の手法により、３−クロロ−４−｛Ｎ− ［２−（３−（Ｓ）−メトキシメトキシピロリジン−１−イル）−１−（Ｓ）− フェニルエチル］−Ｎ−メチルアミノ｝−Ｎ’−プロピルベンズアミドから９６ ％の収率で調製した。 フマル酸塩：無定形固形物。 IR(KBr):3350，1630cm-1. MSm/z:416，418(M+H)+. C23H30N3O2Cl・C4H4O4・H2Oから算定した理論値:C，58.96;H，6.60;N，7.64. 測定値:C，59.35;H，6.64;N，7.55. 実施例３１ ６−｛Ｎ−［２−（３−（Ｓ）−メトキシメトキシピロリジン−１−イル）−１ −（Ｓ）−フェニルエチル］−Ｎ−メチルアミノ｝−Ｎ’−プロピルニコチンア ミドの調製 （ｉ） ６−｛Ｎ−［２−（３−（Ｓ）−メトキシメトキシピロリジン−１−イ ル）−１−（Ｓ）−フェニルエチル］−Ｎ−メチルアミノ｝ニコチン酸メチル これを、実施例２９の（ｉ）で述べたものと同様の手法により、２−（３−（ Ｓ） −メトキシメトキシピロリジン−１−イル）−１−（Ｓ）−フェニルエタノール および２−（３−（Ｓ）−メトキシメトキシピロリジン−１−イル）−２−（Ｒ ）−フェニルエタノールおよび６−メチルアミノニコチン酸メチルから６０％の 収率で調製した。 （ｉｉ） ６−｛Ｎ−［２−（３−（Ｓ）−メトキシメトキシピロリジン−１− イル）−１−（Ｓ）−フェニルエチル］−Ｎ−メチルアミノ｝ニコチン酸 これを、実施例１の（ｉｉ）で述べたものと同様の手法により、６−｛Ｎ−［ ２−（３−（Ｓ）−メトキシメトキシピロリジン−１−イル）−１−（Ｓ）−フ ェニルエチル］−Ｎ−メチルアミノ｝ニコチン酸メチルから１００％の収率で調 製した。 （ｉｉｉ） ６−｛Ｎ−［２−（３−（Ｓ）−メトキシメトキシピロリジン−１ −イル）−１−（Ｓ）−フェニルエチル］−Ｎ−メチルアミノ｝−Ｎ’−プロピ ルニコチンアミド これを、実施例１の（ｉｉｉ）で述べたものと同様の手法により、６−｛Ｎ− ［２−（３−（Ｓ）−メトキシメトキシピロリジン−１−イル）−１−（Ｓ）− フェニルエチル］−Ｎ−メチルアミノ｝ニコチン酸およびｎ−プロピルアミンか ら６５％の収率で調製した。 実施例３２ ６−｛Ｎ−［２−（３−（Ｓ）−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（Ｓ ）−フェニルエチル］−Ｎ−メチルアミノ｝−Ｎ’−プロピルニコチンアミドの 調製 これを、実施例２で述べたものと同様の手法により、６−｛Ｎ−［２−（３− （Ｓ）−メトキシメトキシピロリジン−１−イル）−１−（Ｓ）−フェニルエチ ル］−Ｎ−メチルアミノ｝−Ｎ’−プロピルニコチンアミドから７３％の収率で 調製した。 フマル酸塩：無定形固形物。 IR(KBr):3350，1630cm-1. MS m/z:383(M+H)+. C22H30N4O2・C4H4O4・1.5H2Oから算定した理論値:C，59.42;11，7.10;N，10.66. 測定値:C，59.50;H，7.43;N，10.73. 実施例３３ ４−｛Ｎ−［１−（Ｓ）−（３−メトキシメトキシフェニル）−２−（３−（Ｓ ）−メトキシメトキシピロリジン−１−イル）−エチル］−Ｎ−メチルアミノ｝ −Ｎ’−プロピルベンズアミドの調製 （ｉ） ４−｛Ｎ−［１−（Ｓ）−（３−メトキシメトキシフェニル）−２−（ ３−（Ｓ）−メトキシメトキシピロリジン−１−イル）−エチル］−Ｎ−メチル アミノ｝安息香酸メチル これを、実施例１の（ｉ）で述べたものと同様の手法により、２−（Ｒ）−（ ３−メトキシメトキシフェニル）−２−（３−（Ｓ）−メトキシメトキシピロリ ジン-１−イル）エタノールおよび１−（Ｓ）−（３−メトキシメトキシフェニ ル）−２−（３−（Ｓ）−メトキシメトキシピロリジン-１−イル）エタノール の混合物ならびに４−メチルアミノ安息香酸メチルから６０％の収率で調製した 。 （ｉｉ） ４−｛Ｎ−［１−（Ｓ）−（３−メトキシメトキシフェニル）−２− （３−（Ｓ）−メトキシメトキシピロリジン−１−イル）−エチル］−Ｎ−メチ ルアミノ｝安息香酸 これを、実施例１の（ｉｉ）で述べたものと同様の手法により、４−｛Ｎ−［ １−（Ｓ）−（３−メトキシメトキシフェニル）−２−（３−（Ｓ）−メトキシ メトキシピロリジン−１−イル）−エチル］−Ｎ−メチルアミノ｝安息香酸メチ ルから１００％の収率で調製した。 （ｉｉｉ） ４−｛Ｎ−［１−（Ｓ）−（３−メトキシメトキシフェニル）−２ −（３−（Ｓ）−メトキシメトキシピロリジン−１−イル）−エチル］−Ｎ−メ チルアミノ｝−Ｎ’−プロピルベンズアミド これを、実施例１の（ｉｉｉ）で述べたものと同様の手法により、４−｛Ｎ− ［１−（Ｓ）−（３−メトキシメトキシフェニル）−２−（３−（Ｓ）−メトキ シメトキシピロリジン−１−イル）−エチル］−Ｎ−メチルアミノ｝安息香酸お よびｎ−プロピルアミンから８０％の収率で調製した。 実施例３４ ４−｛Ｎ−［１−（Ｓ）−（３−ヒドロキシフェニル）−２−（３−（Ｓ）−ヒ ドロキシピロリジン−１−イル）−エチル］−Ｎ−メチルアミノ｝−Ｎ’−プロ ピルベンズアミドの調製 これを、実施例２で述べたものと同様の手法により、４−｛Ｎ−［１−（Ｓ） −（３−メトキシメトキシフェニル）−２−（３−（Ｓ）−メトキシメトキシピ ロリジン−１−イル）−エチル］−Ｎ−メチルアミノ｝−Ｎ’−プロピルベンズ アミドから９７％の収率で調製した。ＨＣｌ塩：無定形固形物。 IR(KBr):3350，1610cm-1. MS m/z:397(M+). C23H31N3O3・HCl・2.3H2Oから算定した理論値:C，58.11;H，7.76;N，8.84. 測定値:C，57.82;H，8.06;N，9.24. 実施例３５ ４−｛Ｎ−［２−（３−（Ｓ）−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（Ｓ ）−（３−メトキシフェニル）−エチル］−Ｎ−メチルアミノ｝−Ｎ’−プロピ ルベンズアミドの調製 ＭｅＯＨ（０．１ｍｌ）−ＣＨ3ＣＮ（０．９ｍｌ）中の４−｛Ｎ−［１−（ Ｓ）−（３−ヒドロキシフェニル）−２−（３−（Ｓ）−ヒドロキシピロリジン −１−イル）−エチル］−Ｎ−メチルアミノ｝−Ｎ’−プロピルベンズアミド（ １００ｍｇ、０．２５２ミリモル）の溶液に、ＣＨ2Ｃｌ2（０．６ｍｌ）中のＮ ，Ｎ−ジイソプロピルアミン（０．０６４１ｍｌ、０．３５３ミリモル）および １０％−トリメチルシリル−ジアゾメタンを室温で加えた。室温で２２時間攪拌 後、２５％−ＮＨ4ＯＨを混合液に加え、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。抽出液を食塩 水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮して褐色油状物質を得、カラムクロマ トグラフィー（シリカゲル５ｇ、ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ：３０／１−１０／１） により精製して５５．２ｍｇ（５３％）の白色無定形物質を得た。ＨＣｌ塩：無定形固形物。 IR(ニート、遊離アミン):3350，1610cm-1. MS m/z:412(M+H)+. C24H33N3O3・HCl・0.5H2Oから算定した理論値:C，63.08;H，7.72;N，9.19. 測定値:C，62.89;H，7.77;N，9.25. 実施例３６ ４−｛Ｎ−［１−（Ｓ）−（３−ｔ−ブトキシカルボニルメトキシフェニル）− ２−（３−（Ｓ）−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−エチル］−Ｎ−メチル アミノ｝−Ｎ’−プロピルベンズアミドの調製 ＤＭＦ（１．５ｍｌ）中の４−｛Ｎ−［１−（Ｓ）−（３−ヒドロキシフェニ ル）−２−（３−（Ｓ）−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−エチル］−Ｎ− メチルアミノ｝−Ｎ’−プロピルベンズアミド（１００ｍｇ、０．２５２ミリモ ル）、ブロモ酢酸ｔ−ブチル（０．０４０９ｍｌ、０．２７７ミリモル）および Ｋ2ＣＯ3（３８．３ｍｇ、０．２７７ミリモル）の混合物を、室温で２時間攪拌 した。Ｈ2Ｏを混合物に加え、ＡｃＯＥｔ／トルエン＝２／１で抽出した。抽出 液を、水、食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮して薄茶色無定形物質 を得、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル６ｇ、ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ：３ ０／１−１０／１）により精製して８０．１ｍｇ（６２％）の白色無定形物質を 得た。 実施例３７ ４−｛Ｎ−［１−（Ｓ）−（３−カルボキシメトキシフェニル）−２−（３−（ Ｓ）−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−エチル］−Ｎ−メチルアミノ｝−Ｎ ’−プロピルベンズアミドの調製 トリフルオロ酢酸（１ｍｌ）およびＣＨ2Ｃｌ2（０．５ｍｌ）中の４−｛Ｎ− ［１−（Ｓ）−（３−ｔ−ブトキシカルボニルメトキシフェニル）−２−（３− （Ｓ）−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−エチル］−Ｎ−メチルアミノ｝− Ｎ’−プロピルベンズアミド（８０．１ｍｇ、０．１５７ミリモル）の溶液を、 室温で１．５時間攪拌した。溶媒を蒸発させた。残分をＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、ジ エチルエーテル（１ｍｌ）中の１．０Ｍ塩化水素溶液を加えた。白色粉末を集め 、Ｅｔ2Ｏで洗浄し、減圧下で４５℃で６．５時間乾燥して８６．２ｍｇ（定量 的）の白色粉末を得た。 ＨＣｌ塩：白色粉末。 IR(KBr):3400，1730，1610cm-1. MS m/z:456(M+H)+. 融点１０８−１１０℃ C25H33N3O5・HCl・3.5H2Oから算定した理論値:C，54.10;H，7.45;N，7.57. 測定値:C，54.07;H，7.49;N，7.39. 実施例３８ ４−｛Ｎ−［１−（Ｓ）−フェニル−２−（ピロリジン−１−イル）エチル］− Ｎ−メチルアミノ｝−Ｎ’−プロピルベンズアミドの調製 （ｉ） ４−｛Ｎ−［１−（Ｓ）−フェニル-２−（ピロリジン−１−イル）エ チル］−Ｎ−メチルアミノ｝安息香酸メチル これを、実施例１の（ｉ）で説明したものと同様の手法により、２−（Ｒ）− フェニル−２−（ピロリジン−１−イル）エタノールおよび１−（Ｓ）−フェニ ル−２−（ピロリジン−１−イル）エタノールの混合物ならびに４−メチルアミ ノ安息香酸メチルから５２％の収率で調製した。 （ｉｉ） ４−｛Ｎ−［１−（Ｓ）−フェニル−２−（ピロリジン−１−イル） エチル］−Ｎ−メチルアミノ｝安息香酸 これを、実施例１の（ｉｉ）で説明したものと同様の手法により、４−｛Ｎ− ［１−（Ｓ）−フェニル−２−（ピロリジン−１−イル）エチル］−Ｎ−メチル アミノ｝安息香酸メチルから１００％の収率で調製した。 （ｉｉｉ） ４−｛Ｎ−［１−（Ｓ）−フェニル−２−（ピロリジン−１−イル ）エチル］−Ｎ−メチルアミノ｝−Ｎ’−プロピルベンズアミド これを、実施例１の（ｉｉｉ）で説明したものと同様の手法により、４−｛Ｎ −［１−（Ｓ）−フェニル−２−（ピロリジン−１−イル）エチル］−Ｎ−メチ ルアミノ｝安息香酸およびｎ−プロピルアミンから５６％の収率で調製した。 ＨＣｌ塩：無定形固形物。 IR(KBr):1610cm-1. MS m/z:366(M+H)+. C23H31N3O-HCl・0.5H2Oから算定した理論値:C，67.22;H，8.09;N，10.22. 測定値:C，67.48;H，8.37;N，10.32. 実施例３９ ４−｛Ｎ−［２−（３−（Ｓ）−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（Ｓ ）−フェニルエチル］−Ｎ−メチルアミノ｝−Ｎ’−プロピルフタルイミドの調 製 これを、実施例１の（ｉ）および２で述べたものと同様の手法により、２−（ Ｒ）−フェニル−２−（３−（Ｓ）−テトラヒドロピラン−２−イルオキシピロ リジン−１−イル）エタノールおよび１−（Ｓ）−フェニル−２−(３−（Ｓ） −テトラヒドロピラン−２−イルオキシピロリジン−１−イル)エタノールなら びに４−メチルアミノ−Ｎ’−プロピルフタルイミドから全体で１６％の収率で 調製した。 ＨＣｌ塩：無定形固形物。 IR(KBr):3400，1760，1700，1620cm-1. C24H29N3O3・HCl・0.5H2Oから算定した理論値:C，63.64;H，6.90;N，9.28. 測定値:C，63.99;H，7.18;N，9.00. 実施例４０ ５−｛Ｎ−［２−（３−（Ｓ）−メトキシメトキシピロリジン−１−イル）−１ −（Ｓ）−フェニルエチル］−Ｎ−メチルアミノ｝−Ｎ’−プロピル−２−チオ フェンカルボキミドの調製 これを、実施例１の（ｉ）で述べたものと同様の手法により、２−（３−（Ｓ ）−メトキシメトキシキシピロリジン−１−イル）−１−（Ｓ）−フェニルエタ ノールおよび２−（３−（Ｓ）−メトキシメトキシピロリジン−１−イル）−２ −（Ｒ）−フェニルエタノールならびに５−メチルアミノ−Ｎ’−プロピル−２ −チオフェンカルボキサミドから４９％の収率で調製した。 実施例４１ ５−｛Ｎ−［２−（３−（Ｓ）−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（Ｓ ） −フェニルエチル］−Ｎ−メチルアミノ｝−Ｎ’−プロピル−２−チオフェンカ ルボキミドの調製 これを、実施例２で述べたものと同様の手法により、５−｛Ｎ−［２−（３− （Ｓ）−メトキシメトキシピロリジン−１−イル）−１−（Ｓ）−フェニルエチ ル］−Ｎ−メチルアミノ｝−Ｎ’−プロピル−２−チオフェンカルボキミドから ７８％の収率で調製した。フマル酸塩：無定形固形物。 IR(KBr):3300，1610cm-1. MS m/z＝388(M+H)+ C21H29N3O2S・C4H4O4・0.5H2O・CH4Oから算定した理論値:C,57.34;H,7.03;N,7.71 測定値:C，57.37;H，7.31;N，7.79 実施例４２ ４−｛Ｎ−［２−（３−（Ｓ）−メトキシメトキシピロリジン−１−イル）−１ −（Ｓ）−フェニルエチル］アミノ｝−Ｎ’−プロピルベンズアミドの調製 （ｉ） ４−｛Ｎ−［２−（３−（Ｓ）−メトキシメトキシピロリジン−１−イ ル）−１−（Ｓ）−フェニルエチル］アミノ｝安息香酸メチル これを、実施例１の（ｉ）で説明したものと同様の手法により、２−（３−（ Ｓ）−メトキシメトキシピロリジン−１−イル）−１−（Ｓ）−フェニルエタノ ールおよび２−（３−（Ｓ）−メトキシメトキシピロリジン−１−イル）−２− （Ｒ）−フェニルエタノールならびに４−アミノ安息香酸メチルから６９％の収 率で調製した。 （ｉｉ） ４−｛Ｎ−［２−（３−（Ｓ）−メトキシメトキシピロリジン−１− イル）−１−（Ｓ）−フェニルエチル］アミノ｝安息香酸 これを、実施例１の（ｉｉ）で説明したものと同様の手法により、４−｛Ｎ− ［２−（３−（Ｓ）−メトキシメトキシピロリジン−１−イル）−１−（Ｓ）− フェニルエチル］アミノ｝安息香酸メチルから１００％の収率で調製した。 （ｉｉｉ） ４−｛Ｎ−［２−（３−（Ｓ）−メトキシメトキシピロリジン−１ −イル）−１−（Ｓ）−フェニルエチル］アミノ｝−Ｎ’−プロピルベンズアミ ド これを、実施例１の（ｉｉｉ）で説明したものと同様の手法により、４−｛Ｎ −［２−（３−（Ｓ）−メトキシメトキシピロリジン−１−イル）−１−（Ｓ） −フェニルエチル］アミノ｝安息香酸およびｎ−プロピルアミンから６２％の収 率で調製した。 実施例４３ ４−｛Ｎ−［２−（３−（Ｓ）−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（Ｓ ）−フェニルエチル］アミノ｝−Ｎ’−プロピルベンズアミドの調製 これを、実施例２で述べたものと同様の手法により、４−｛Ｎ−［２−（３− （Ｓ）−メトキシメトキシピロリジン−１−イル）−１−（Ｓ）−フェニルエチ ル］アミノ｝−Ｎ’−プロピルベンズアミドから６７％の収率で調製した。ＨＣｌ塩：無定形固形物。 IR(KBr):3350，1610cm-1. C22H29N3O2・HCl・1.1H2Oから算定した理論値:C，62.44;H，8.05;N，9.72 測定値:C，62.36;H，7.66;N，9.92. 実施例４４ ４−｛Ｎ−［１−（Ｓ）−（３−クロロフェニル）−２−（３−（Ｓ）−メトキ シメトキシピロリジン−１−イル）一エチル］−Ｎ−メチルアミノ｝−Ｎ’−プ ロピルベンズアミドの調製 （ｉ） ４−｛Ｎ−［１−（Ｓ）−（３−クロロフェニル）−２−（３−（Ｓ） −メトキシメトキシピロリジン−１−イル）−エチル］−Ｎ−メチルアミノ｝安 息香酸メチル これを、実施例１の（ｉ）で説明したものと同様の手法により、２−（Ｒ）− （３−クロロフェニル）−２−（３−（Ｓ）−メトキシメトキシピロリジン−１ −イル）エタノールおよび１−（Ｓ）−（３−クロロフェニル）−２−(３−（ Ｓ）−メトキシメトキシピロリジン−１−イル)エタノールの混合物ならびに４ −メチルアミノ安息香酸メチルから６６％の収率で調製した。 （ｉｉ） ４−｛Ｎ−［１−（Ｓ）−（３−クロロフェニル）−２−（３−（Ｓ ）−メトキシメトキシピロリジン−１−イル）−エチル］−Ｎ−メチルアミノ｝ 安息香酸 これを、実施例１の（ｉｉ）で説明したものと同様の手法により、４−｛Ｎ− ［１−（Ｓ）−（３−クロロフェニル）−２−（３−（Ｓ）−メトキシメトキシ ピロリジン−１−イル）−エチル］−Ｎ−メチルアミノ｝安息香酸メチルから９ ６％の収率で調製した。 （ｉｉｉ） ４−｛Ｎ−［１−（Ｓ）−（３−クロロフェニル）−２−（３−（ Ｓ）−メトキシメトキシピロリジン−１−イル）−エチル］−Ｎ−メチルアミノ ｝−Ｎ’−プロピルベンズアミド これを、実施例１の（ｉｉｉ）で説明したものと同様の手法により、４−｛Ｎ −［１−（Ｓ）−（３−クロロフェニル）−２−（３−（Ｓ）−メトキシメトキ シピロリジン−１−イル）−エチル］−Ｎ−メチルアミノ｝安息香酸およびｎ− プロピルアミンから７７％の収率で調製した。 実施例４５ ４−｛Ｎ−［１−（Ｓ）−（３−クロロフェニル）−２−（３−（Ｓ）−ヒドロ キシピロリジン−１−イル）−エチル］−Ｎ−メチルアミノ｝−Ｎ’−プロピル ベンズアミドの調製 これを、実施例２で述べたものと同様の手法により、４−｛Ｎ−［１−（Ｓ） −（３−クロロフェニル）−２−（３−（Ｓ）−メトキシメトキシピロリジン− １−イル）−エチル］−Ｎ−メチルアミノ｝−Ｎ’−プロピルベンズアミドから ８３％の収率で調製した。 フマル酸塩:無定形固形物。 IR(KBr):3350，1610cm-1. MS m/z:416(M+H)+ 実施例４６ ４−｛Ｎ−［２−（３−（Ｓ）−フルオロピロリジン−１−イル）−１−（Ｓ） −フェニルエチル］−Ｎ−メチルアミノ｝−Ｎ’−プロピルベンズアミドの調製 （ｉ） ４−｛Ｎ−［２−（３−（Ｓ）−フルオロピロリジン−１−イル）−１ −（Ｓ）−フェニルエチル］−Ｎ−メチルアミノ｝安息香酸メチル これを、実施例１の（ｉ）で説明したものと同様の手法により、２−（３−（ Ｓ）−フルオロピロリジン−１−イル）−１−（Ｓ）−フェニルエタノールおよ び２−（３−（Ｓ）−フルオロピロリジン−１−イル）−２−（Ｒ）−フェニル エタノールならびに４−メチルアミノ安息香酸メチルから５４％の収率で調製し た。 （ｉｉ） ４−｛Ｎ−［２−（３−（Ｓ）−フルオロピロリジン−１−イル）− １−（Ｓ）−フェニルエチル］−Ｎ−メチルアミノ｝安息香酸 これを、実施例１の（ｉｉ）で説明したものと同様の手法により、４−｛Ｎ− ［２−（３−（Ｓ）−フルオロピロリジン-１−イル）−１−（Ｓ）−フェニル エチル］−Ｎ−メチルアミノ｝安息香酸メチルから１００％の収率で調製した。 （ｉｉｉ） ４−｛Ｎ−［２−（３−（Ｓ）−フルオロピロリジン−１−イル） −１−（Ｓ）−フェニルエチル］−Ｎ−メチルアミノ｝−Ｎ’−プロピルベンズ アミド これを、実施例１の（ｉｉｉ）で説明したものと同様の手法により、４−｛Ｎ −［２−（３−（Ｓ）−フルオロピロリジン−１−イル）−１−（Ｓ）−フェニ ルエチル］−Ｎ−メチルアミノ｝安息香酸およびｎ−プロピルアミンから７３％ の収率で調製した。 ＨＣｌ塩：無定形固形物。 IR(KBr):1605cm-1. MS m/z384(M+H)+ C23H30N3OF・HCl・0.3H2O・CH4Oから算定した理論値:C,63.02;H,7.84;N,9.19. 測定値:C，62.69;H，8.17;N，9.57. 実施例４７ ４−｛Ｎ−［２−（３−（Ｓ）−メトキシメトキシピロリジン−１−イル）−１ −（Ｒ）−フェニルエチル］−Ｎ−メチルアミノ｝−Ｎ’−プロピルベンズアミ ドの調製 （ｉ） ４−｛Ｎ−［２−（３−（Ｓ）−メトキシメトキシピロリジン−１−イ ル）−１−（Ｒ）−フェニルエチル］−Ｎ−メチルアミノ｝安息香酸メチル これを、実施例１の（ｉ）で説明したものと同様の手法により、２−（３−（ Ｓ）−メトキシメトキシピロリジン−１−イル）−１−（Ｒ）−フェニルエタノ ールおよび２−（３−（Ｓ）−メトキシメトキシピロリジン−１−イル）−２− （Ｓ）−フェニルエタノールならびに４−メチルアミノ安息香酸メチルから４９ ％の収率で調製した。 （ｉｉ） ４−｛Ｎ−［２−（３−（Ｓ）−メトキシメトキシピロリジン−１− イル）−１−（Ｒ）−フェニルエチル］−Ｎ−メチルアミノ｝安息香酸 これを、実施例１の（ｉｉ）で説明したものと同様の手法により、４−｛Ｎ− ［２−（３−（Ｓ）−メトキシメトキシピロリジン−１−イル）−１−（Ｒ）− フェニルエチル］−Ｎ−メチルアミノ｝安息香酸メチルから１００％の収率で調 製した。 （ｉｉｉ） ４−｛Ｎ−［２−（３−（Ｓ）−メトキシメトキシピロリジン−１ −イル）−１−（Ｒ）−フェニルエチル］−Ｎ−メチルアミノ｝−Ｎ’−プロピ ルベンズアミド これを、実施例１の（ｉｉｉ）で説明したものと同様の手法により、４−｛Ｎ −［２−（３−（Ｓ）−メトキシメトキシピロリジン−１−イル）−１−（Ｒ） −フェニルエチル］−Ｎ−メチルアミノ｝安息香酸およびｎ−プロピルアミンか ら６０％の収率で調製した。 実施例４８ ４−｛Ｎ−［２−（３−（Ｓ）−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（Ｒ ）−フェニルエチル］−Ｎ−メチルアミノ｝−Ｎ’−プロピルベンズアミドの調 製 これを、実施例２で述べたものと同様の手法により、４−｛Ｎ−［２−（３− （Ｓ）−メトキシメトキシピロリジン−１−イル）−１−（Ｒ）−フェニルエチ ル］−Ｎ−メチルアミノ｝−Ｎ’−プロピルベンズアミドから１５％の収率で調 製した。 IR(ニート):3350，1610cm-1. ＨＣｌ塩：無定形固形物。 C23H31N3O2・HCl・1.9H2Oから算定した理論値:C，61.52;11，8.37;N，9.20. 測定値:C，61.33;H，7.97;N，9.33.実施例４９ ４−｛Ｎ−［２−（３−（Ｓ）−メトキシメトキシピロリジン−１−イル）−１ −（Ｓ）−フェニルエチル］−Ｎ−メチルアミノ｝−ピロリジンベンズアミドの 調製 これを、実施例１の（ｉｉｉ）で述べたものと同様の手法により、４−｛Ｎ −［２−（３−（Ｓ）−メトキシメトキシピロリジン−１−イル）−１−（Ｓ） −フェニルエチル］−Ｎ−メチルアミノ｝安息香酸およびピロリジンから７７％ の収率で調製した。 実施例５０ ４−｛Ｎ−［２−（３−（Ｓ）−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（Ｓ ）−フェニルエチル］−Ｎ−メチルアミノ｝−ピロリジンベンズアミドの調製 これを、実施例２で述べたものと同様の手法により、４−｛Ｎ−［２−（３− （Ｓ）−メトキシメトキシピロリジン−１−イル）−１−（Ｓ）−フェニルエチ ル］−Ｎ−メチルアミノ｝−ピロリジンベンズアミドから５１％の収率で調製し た。 IR(ニート):3400，1610cm-1. ＨＣｌ塩：無定形固形物。 C24H31N3O2・HCl・2H2Oから算定した理論値:C，61.65;H，8.08;N，8.83. 測定値:C，61.86;H，7.79;N，9.02. 実施例５１ ４−｛Ｎ−［２−（３−（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシピロリ ジン−１−イル）−１−（Ｓ）−フェニルエチル］−Ｎ−メチルアミノ｝−Ｎ’ −エトキシベンズアミドの調製 （ｉ） ４−｛Ｎ−［２−（３−（Ｓ）−ヒドロキシピロリジン−１−イル）− １−（Ｓ）−フェニルエチル］−Ｎ−メチルアミノ｝安息香酸メチル これを、実施例２で説明したものと同様の手法により、４−｛Ｎ−［２−（３ −（Ｓ）−メトキシメトキシピロリジン−１−イル）−１−（Ｓ）−フェニルエ チル］−Ｎ−メチルアミノ｝安息香酸メチルから１００％の収率で調製した。 （ｉｉ） ４−｛Ｎ−［２−（３−（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオ キシピロリジン−１−イル）−１−（Ｓ）−フェニルエチル］−Ｎ−メチルアミ ノ｝安息香酸メチル ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の４−｛Ｎ−［２−（３−（Ｓ）−ヒドロキシピロリジ ン−１−イル）−（Ｓ）−フェニルエチル］−Ｎ−メチルアミノ｝安息香酸メチ ル（８６５ｍｇ、２．４４ミリモル）の撹拌溶液に、イミダゾール（１．５４ｇ 、２４．４ミリモル）および塩化ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（１．８３ｇ 、１２．２ミリモル）を０℃で加えた。３時間攪拌後、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液 を反応混合液に加え、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。抽出液を水および食塩水で洗浄し 、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮して褐色油状物質を得、カラムクロマトグラフィ ー（シリカゲル；４０ｇ、ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ：１００／１−５０／１）によ り精製して７６０ｍｇ（６６％）の標記化合物を得た。 （ｉｉｉ） ４−｛Ｎ−［２−（３−（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル オキシピロリジン−１−イル）−１−（Ｓ）−フェニルエチル］−Ｎ−メチルア ミノ｝安息香酸 これを、実施例１の（ｉｉ）で説明したものと同様の手法により、４−｛Ｎ− ［２−（３−（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシピロリジン−１− イル）−１−（Ｓ）−フェニルエチル］−Ｎ−メチルアミノ｝安息香酸メチルか ら３２％の収率で調製した。 （ｉｖ） ４−｛Ｎ−［２−（３−（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオ キシピロリジン−１−イル）−１−（Ｓ）−フェニルエチル］−Ｎ−メチルアミ ノ｝−Ｎ’−エトキシベンズアミド これを、実施例１−（ｉｉｉ）で説明したものと同様の手法により、４−｛Ｎ −［２−（３−（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシピロリジン−１ −イル）−１−（Ｓ）−フェニルエチル］−Ｎ−メチルアミノ｝安息香酸および Ｏ−エチルヒドロキシルアミンから４１％の収率で調製した。 実施例５２ ４−｛Ｎ−［２−（３−（Ｓ）−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（Ｓ ）−フェニルエチル］−Ｎ−メチルアミノ｝−Ｎ’−エトキシベンズアミドの調 製 ＴＨＦ（１ｍｌ）中の４−｛Ｎ−［２−（３−（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルジメ チルシリルオキシピロリジン−１−イル）−１−（Ｓ）−フェニルエチル］−Ｎ −メチルアミノ｝−Ｎ’−エトキシベンズアミド（４４．７ｍｇ、０．０９０１ ミリモル）の攪拌溶液に、ＴＨＦ中のフッ化テトラブチルアンモニウムの１．０ Ｍ溶液（０．２７３ｍｌ、０．２７３ミリモル）を室温で加えた。１８時間攪拌 後、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液を反応混合液に加え、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。抽出 液を水および食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮して褐色油状物質を 得、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル；２０ｇ、ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ： ２５／１−１０／１）により精製して２８．４ｍｇ（８２％）の標記化合物を得 た。 ＨＣｌ塩：無定形固形物。 C22H29N3O3・HCl・0.7H2Oから算定した理論値:C，58.04;H，8.00;N，8.46. 測定値:C，58.26;H，8.40;N，8.58. 実施例５３ ４−｛Ｎ−［２−（３−（Ｓ）−メトキシメトキシピロリジン−１−イル）−１ −（Ｓ）−フェニルエチル］−Ｎ−メチルアミノ｝−モルホリンベンズアミドの 調製 これを、実施例１の（ｉｉｉ）で説明したものと同様の手法により、４−｛Ｎ −［２−（３−（Ｓ）−メトキシメトキシピロリジン−１−イル）−１−（Ｓ） −フェニルエチル］−Ｎ−メチルアミノ｝安息香酸から５４％の収率で調製した 。 実施例５４ ４−｛Ｎ−［２−（３−（Ｓ）−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（Ｓ ）−フェニルエチル］−Ｎ−メチルアミノ｝−モルホリンベンズアミドの調製 これを、実施例２で説明したものと同様の手法により、４−｛Ｎ−［２−（３ −（Ｓ）−メトキシメトキシピロリジン−１−イル）−１−（Ｓ）−フェニルエ チル］−Ｎ−メチルアミノ｝−モルホリンベンズアミドから７６％の収率で調製 した。 IR(ニート):3400，1610cm-1. ＨＣｌ塩：無定形固形物。 MS m/z:410(M+H)+. 実施例５５ ４−｛Ｎ−［２−（３−（Ｓ）−メトキシメトキシピロリジン−１−イル）−１ −（Ｓ）−フェニルエチル］−Ｎ−メチルアミノ｝−Ｎ′−（３−ヒドロキシプ ロピル）ベンズアミドの調製 これを、実施例１の（ｉｉｉ）で説明したものと同様の手法により、４−｛Ｎ −［２−（３−（Ｓ）−メトキシメトキシピロリジン−１−イル）−１−（Ｓ） −フェニルエチル］−Ｎ−メチルアミノ｝安息香酸および３−アミノ−１−プロ パノールから４８％の収率で調製した。 実施例５６ ４−｛Ｎ−［２−（３−（Ｓ）−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（Ｓ ）−フェニルエチル］−Ｎ−メチルアミノ｝−Ｎ’−（３−ヒドロキシプロピル ）ベンズアミドの調製 これを、実施例２で説明したものと同様の手法により、４−｛Ｎ−［２−（３ −（Ｓ）−メトキシメトキシピロリジン−１−イル）−１−（Ｓ）−フェニルエ チル］−Ｎ−メチルアミノ｝−Ｎ’−（３−ヒドロキシプロピル）ベンズアミド から８２％の収率で調製した。IR(ニート):3350，1610cm-1. ＨＣｌ塩：無定形固形物。 MS m/z:398(M+H)+. 実施例５７ ４−｛Ｎ−［２−（３−（Ｓ）−メトキシメトキシピロリジン−１−イル）−１ −（Ｓ）−フェニルエチル］−Ｎ−メチルアミノ｝−Ｎ’−（２−（Ｒ）−ヒド ロキシプロピル）ベンズアミドの調製 これを、実施例１の（ｉｉｉ）で説明したものと同様の手法により、４−｛Ｎ −［２−（３−（Ｓ）−メトキシメトキシピロリジン−１−イル）−１−（Ｓ） −フェニルエチル］−Ｎ−メチルアミノ｝安息香酸および（Ｒ）−（−）−１− アミノ−２−プロパノールから８３％の収率で調製した。 実施例５８ ４−｛Ｎ−［２−（３−（Ｓ）−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（Ｓ ）−フェニルエチル］−Ｎ−メチルアミノ｝−Ｎ’−（２−（Ｒ）−ヒドロキシ プロピル）ベンズアミドの調製 これを、実施例２で説明したものと同様の手法により、４−｛Ｎ−［２−（３ −（Ｓ）−メトキシメトキシピロリジン−１−イル）−１−（Ｓ）−フェニルエ チル］−Ｎ−メチルアミノ｝−Ｎ’−（２−（Ｒ）−ヒドロキシプロピル）ベン ズアミドから８４％の収率で調製した。 IR(ニート):3350，1610cm-1. ＨＣｌ塩：無定形固形物。 MS m/z:398（M+H）+. C23H31N3O3・HCl・0.85CH4Oから算定した理論値：C，62.11;H，7.74;N，9.11 測定値：C，62.50;H，8.13;N，9.37. 実施例５９ ４−｛Ｎ−［２−（３−（Ｓ）−メトキシメトキシピロリジン−１−イル）−１ −（Ｓ）−フェニルエチル］−Ｎ−メチルアミノ｝−Ｎ’−イソブチルベンズア ミドの調製 これを、実施例１の（ｉｉｉ）で説明したものと同様の手法により、４−｛Ｎ −［２−（３−（Ｓ）−メトキシメトキシピロリジン−１−イル）−１−（Ｓ） −フェニルエチル］−Ｎ−メチルアミノ｝安息香酸およびイソブチルアミンから ７２％の収率で調製した。 実施例６０ ４−｛Ｎ−［２−（３−（Ｓ）−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（Ｓ ）−フェニルエチル］−Ｎ−メチルアミノ｝−Ｎ’−イソブチルベンズアミドの 調製 これを、実施例２で説明したものと同様の手法により、４−｛Ｎ−［２−（３ −（Ｓ）−メトキシメトキシピロリジン−１−イル）−１−（Ｓ）−フェニルエ チル］−Ｎ−メチルアミノ｝−Ｎ’−イソブチルベンズアミドから８６％の収率 で調製した。 IR(ニート):3350，1610cm-1. ＨＣｌ塩：無定形固形物。 MS m/z:396(M+H)+. C24H33N3O2・HCl・0.5H2Oから算定した理論値：C，65.36;H，8.00;N，9.53. 測定値：C，65.58;H，8.17;N，9.48. 実施例６１ ４−｛Ｎ−［２−（３−（Ｓ）−メトキシメトキシピロリジン−１−イル）−１ −（Ｓ）−フェニルエチル］−Ｎ−メチルアミノ｝−Ｎ’−アリルベンズアミド の調製 これを、実施例１の（ｉｉｉ）で説明したものと同様の手法により、４−｛Ｎ −［２−（３−（Ｓ）−メトキシメトキシピロリジン−１−イル）−１−（Ｓ） −フェニルエチル］−Ｎ−メチルアミノ｝安息香酸およびアリルアミンから３３ ％の収率で調製した。 実施例６２ ４−｛Ｎ−［２−（３−（Ｓ）−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（Ｓ ）−フェニルエチル］−Ｎ−メチルアミノ｝−Ｎ’−アリルベンズアミドの調製 これを、実施例２で説明したものと同様の手法により、４−｛Ｎ−［２−（３ −（Ｓ）−メトキシメトキシピロリジン−１−イル）−１−（Ｓ）−フェニルエ チル］−Ｎ−メチルアミノ｝−Ｎ’−アリルベンズアミドから５２％の収率で調 製した。 IR(ニート):3350，1610cm-1. ＨＣｌ塩：無定形固形物。 MS m/z:380(M+H)+. C23H29N3O2・HCl・0.1H2O・CH4Oから算定した理論値：C,64.09;H,7.66;N,9.34. 測定値：C，63.86;H，7.85;N，9.32. 実施例６３ ４−｛Ｎ−［２−（３−（Ｓ）−メトキシメトキシピロリジン−１−イル）−１ −（Ｓ）−フェニルエチル］−Ｎ−メチルアミノ｝−Ｎ’−シクロプロピルベン ズアミドの調製 これを、実施例１の（ｉｉｉ）で説明したものと同様の手法により、４−｛Ｎ −［２−（３−（Ｓ）−メトキシメトキシピロリジン−１−イル）−１−（Ｓ） −フェニルエチル］−Ｎ−メチルアミノ｝安息香酸およびシクロプロピルアミン から４８％の収率で調製した。 実施例６４ ４−｛Ｎ−［２−（３−（Ｓ）−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（Ｓ ）−フェニルエチル］−Ｎ−メチルアミノ｝−Ｎ’−シクロプロピルベンズアミ ドの調製 これを、実施例２で説明したものと同様の手法により、４−｛Ｎ−［２−（３ −（Ｓ）−メトキシメトキシピロリジン−１−イル）−１−（Ｓ）−フェニルエ チル］−Ｎ−メチルアミノ｝−Ｎ’−シクロプロピルベンズアミドから７６％の 収率で調製した。 IR(ニート):3350，1610cm-1. ＨＣｌ塩：無定形固形物。 MS m/z:380(M+H)+. C23H29N3O2・HCl・0.8H2Oから算定した理論値：C，64.19;H，7.40;N，9.76. 測定値：C，64.04;H，7.50;N，9.83. 実施例６５ ４−｛Ｎ−［２−（３−（Ｓ）−メトキシメトキシピロリジン−１−イル）−１ −（Ｓ）−フェニルエチル］−Ｎ−メチルアミノ｝−Ｎ’−（Ｓ）−ｓｅｃ−ブ チルベンズアミドの調製 これを、実施例１の（ｉｉｉ）で説明したものと同様の手法により、４−｛Ｎ −［２−（３−（Ｓ）−メトキシメトキシピロリジン−１−イル）−１−（Ｓ） −フェニルエチル］−Ｎ−メチルアミノ｝安息香酸および（Ｓ）−ｓｅｃ−ブチ ルアミンから１８％の収率で調製した。 実施例６６ ４−｛Ｎ−［２−（３−（Ｓ）−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（Ｓ ）−フェニルエチル］−Ｎ−メチルアミノ｝−Ｎ’−（Ｓ）−ｓｅｃ−ブチルベ ンズアミドの調製 これを、実施例２で説明したものと同様の手法により、４−｛Ｎ−［２−（３ −（Ｓ）−メトキシメトキシピロリジン−１−イル）−１−（Ｓ）−フェニルエ チル］−Ｎ−メチルアミノ｝−Ｎ’−（Ｓ）−ｓｅｃ−ブチルベンズアミドから １００％の収率で調製した。 ＨＣｌ塩：無定形固形物。 MS m/z:396(M+H)+. C24H33N3O2・HCl・0.3H2O・CH4Oから算定した理論値：C,63.96;H,8.29;N,8.95. 測定値：C，64.14;H，8.01;N，8.70. 実施例６７ ４−｛Ｎ−［２−（３−（Ｓ）−メトキシメトキシピロリジン−１−イル）−１ −（Ｓ）−フェニルエチル］−Ｎ−メチルアミノ｝−Ｎ’−（Ｒ）−ｓｅｃ−ブ チルベンズアミドの調製 これを、実施例１の（ｉｉｉ）で説明したものと同様の手法により、４−｛Ｎ −［２−（３−（Ｓ）−メトキシメトキシピロリジン−１−イル）−１−（Ｓ） −フェニルエチル］−Ｎ−メチルアミノ｝安息香酸および（Ｒ）−ｓｅｃ−ブチ ルアミンから１８％の収率で調製した。 実施例６８ ４−｛Ｎ−［２−（３−（Ｓ）−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（Ｓ ）−フェニルエチル］−Ｎ−メチルアミノ｝−Ｎ’−（Ｒ）−ｓｅｃ−ブチルベ ンズアミドの調製 これを、実施例２で説明したものと同様の手法により、４−｛Ｎ−［２−（３ −（Ｓ）−メトキシメトキシピロリジン−１−イル）−１−（Ｓ）−フェニルエ チル］−Ｎ−メチルアミノ｝−Ｎ’−（Ｒ）−ｓｅｃ−ブチルベンズアミドから ９５％の収率で調製した。 ＨＣｌ塩：無定形固形物。 MS m/z:396(M+H)+. C24H33N3O2・HCl・0.4H2O・CH4Oから算定した理論値：C,63.72;H,8.30;N,8.92. 測定値：C，63.96;H，8.08;N，9.08. 実施例６９ ４−｛Ｎ−［２−（３−（Ｓ）−メトキシメトキシピロリジン−１−イル）−１ −（Ｓ）−フェニルエチル］−Ｎ−メチルアミノ｝−Ｎ’−プロパルギルベンズ アミドの調製 これを、実施例１の（ｉｉｉ）で説明したものと同様の手法により、４−｛Ｎ −［２−（３−（Ｓ）−メトキシメトキシピロリジン−１−イル）−１−（Ｓ） −フェニルエチル］−Ｎ−メチルアミノ｝安息香酸およびブロパルギルアミンか ら１８％の収率で調製した。 実施例７０ ４−｛Ｎ−［２−（３−（Ｓ）−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（Ｓ ）−フェニルエチル］−Ｎ−メチルアミノ｝−Ｎ’−プロパルギルベンズアミド の調製 これを、実施例２で説明したものと同様の手法により、４−｛Ｎ−［２−（３ −（Ｓ）−メトキシメトキシピロリジン−１−イル）−１−（Ｓ）−フェニルエ チル］−Ｎ−メチルアミノ｝−Ｎ’−プロパルギルベンズアミドから７７％の収 率で調製した。 IR(ニート):3300，1610cm-1. ＨＣｌ塩：無定形固形物。 MS m/z:378(M+H)+. C23H27N3O2・HCl・0.8H2O・CH4Oから算定した理論値：C,62.61;H,7.36;N,9.13. 測定値：C，62.23;H，7.26;N，9.50. 実施例７１ ４−｛Ｎ−［２−（３−（Ｓ）−メトキシメトキシピロリジン−１−イル）−１ −（Ｓ）−フェニルエチル］−Ｎ−メチルアミノ｝−Ｎ’−（３，３，３−トリ フルオロプロピル）ベンズアミドの調製 これを、実施例１の（ｉｉｉ）で説明したものと同様の手法により、４−｛Ｎ −［２−（３−（Ｓ）−メトキシメトキシピロリジン−１−イル）−１−（Ｓ） −フェニルエチル］−Ｎ−メチルアミノ｝安息香酸および３，３，３−トリフル オロプロピルアミンから３９％の収率で調製した。 実施例７２ ４−｛Ｎ−［２−（３−（Ｓ）−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（Ｓ ）−フェニルエチル］−Ｎ−メチルアミノ｝−Ｎ’−（３，３，３−トリフルオ ロプロピル）ベンズアミドの調製 これを、実施例２で説明したものと同様の手法により、４−｛Ｎ−［２−（３ −（Ｓ）−メトキシメトキシピロリジン−１−イル）−１−（Ｓ）−フェニルエ チル］−Ｎ−メチルアミノ｝−Ｎ’−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ベ ンズアミドから６９％の収率で調製した。 IR(ニート):3350，1610cm-1. ＨＣｌ塩：無定形固形物。 MS m/z:436(M+H)+. C23H28N3O2F3・HCl・0.4H2Oから算定した理論値：C，57.65;H，6.27;N，8.77. 測定値：C，57.60;H，6.26;N，8.50. 実施例７３ ４−｛Ｎ−［２−（３−（Ｓ）−メトキシメトキシピロリジン−１−イル）−１ −（Ｓ）−フェニルエチル］−Ｎ−メチルアミノ｝−Ｎ’−（２−（Ｓ）−ヒド ロキシプロピル）ベンズアミドの調製 これを、実施例１の（ｉｉｉ）で説明したものと同様の手法により、４−｛Ｎ −［２−（３−（Ｓ）−メトキシメトキシピロリジン−１−イル）−１−（Ｓ） −フェニルエチル］−Ｎ−メチルアミノ｝安息香酸および（Ｓ）−（＋）−１− アミノ−２−プロパノールから５５％の収率で調製した。 実施例７４ ４−｛Ｎ−［２−（３−（Ｓ）−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（Ｓ ）−フェニルエチル］−Ｎ−メチルアミノ｝−Ｎ’−（２−（Ｓ）−ヒドロキシ プロピル）ベンズアミドの調製 これを、実施例２で説明したものと同様の手法により、４−｛Ｎ−［２−（３ −（Ｓ）−メトキシメトキシピロリジン−１−イル）−１−（Ｓ）−フェニルエ チル］−Ｎ−メチルアミノ｝−Ｎ’−（２−（Ｓ）−ヒドロキシプロピル）ベン ズアミドから８１％の収率で調製した。IR(ニート): 3350，1610cm-1. マレイン酸塩：無定形固形物。 MS m/z:396(M-H)-. C23H31N3O3・C4H4O4・0.3H2Oから算定した理論値：C，62.49;H，6.91;N，8.10. 測定値：C，62.65;H，7.24;N，7.90. 実施例７５ ４−｛Ｎ−［１−（Ｒ）−（３−メトキシメトキシフェニル）−２−（３−（Ｓ ）−メトキシメトキシピロリジン−１−イル）−エチル］−Ｎ−メチルアミノ｝ −Ｎ’−プロピルベンズアミドの調製 （ｉ） ４−｛Ｎ−［１−（Ｒ）−（３−メトキシメトキシフェニル）−２−（ ３−（Ｓ）−メトキシメトキシピロリジン−１−イル）−エチル］−Ｎ−メチル アミノ｝安息香酸メチル ２−（Ｓ）−（３−メトキシメトキシフェニル）−２−（３−（Ｓ）−メトキ シメトキシピロリジン−１−イル）エタノールおよび１−（Ｒ）−（３−メトキ シメトキシフェニル）−２−（３−（Ｓ）−メトキシメトキシピロリジン−１− イル）エタノールを、調製例３で説明したものと同様の手法により、（Ｒ）−１ −（３−メトキシメトキシフェニル）−１，２−エタンジオール−２−トシラー トから５８％の収率で混合物として調製した。標記化合物を、実施例１の（ｉ） で説明したものと同様の手法により、５４％の収率で、２−（Ｓ）−（３−メト キシメトキシフェニル）−２−（３−（Ｓ）−メトキシメトキシピロリジン−１ −イル）エタノールおよび１−（Ｒ）−（３−メトキシメトキシフェニル）−２ −（３−（Ｓ）−メトキシメトキシピロリジン−１−イル）エタノールの混合物 と４−メチルアミノ安息香酸メチルとを反応させることにより調製した。 （ｉｉ） ４−｛Ｎ−［１−（Ｒ）−（３−メトキシメトキシフェニル）−２− （３−（Ｓ）−メトキシメトキシピロリジン−１−イル）−エチル］−Ｎ−メチ ルアミノ｝安息香酸 これを、実施例１の（ｉｉ）で説明したものと同様の手法により、４−｛Ｎ− ［１−（Ｒ）−（３−メトキシメトキシフェニル）−２−（３−（Ｓ）−メトキ シメトキシピロリジン−１−イル）−エチル］−Ｎ−メチルアミノ｝安息香酸メ チルから９１％の収率で調製した。 （ｉｉｉ） ４−｛Ｎ−［１−（Ｒ）−（３−メトキシメトキシフェニル）−２ −（３−（Ｓ）−メトキシメトキシピロリジン−１−イル）−エチル］−Ｎ−メ チルアミノ｝−Ｎ’−プロピルベンズアミド これを、実施例１の（ｉｉｉ）で説明したものと同様の手法により、４−｛Ｎ −［１−（Ｒ）−（３−メトキシメトキシフェニル）−２−（３−（Ｓ）−メト キシメトキシピロリジン−１−イル）一エチル］−Ｎ−メチルアミノ｝安息香酸 およびｎ−プロピルアミンから７１％の収率で調製した。 実施例７６ ４−｛Ｎ−［１−（Ｒ）−（３−ｔ−ブトキシカルボニルメトキシフェニル）− ２−（３−（Ｓ）−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−エチル］−Ｎ−メチル アミノ｝−Ｎ’−プロピルベンズアミドの調製 これを、実施例２および実施例３６で説明したものと同様の手法により、４− ｛Ｎ−［１−（Ｒ）−（３−メトキシメトキシフェニル）−２−（３−（Ｓ）− メトキシメトキシピロリジン−１−イル）−エチル］−Ｎ−メチルアミノ｝−Ｎ ’−プロピルベンズアミドから全体で１１％の収率で調製した。 実施例７７ ４−｛Ｎ−［１−（Ｒ）−（３−カルボキシメトキシフェニル）−２−（３−（ Ｓ）−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−エチル］−Ｎ−メチルアミノ｝−Ｎ ’−プロピルベンズアミドの調製 これを、実施例３７で説明したものと同様の手法により、４−｛Ｎ−[１−（ Ｒ）−（３−ｔ−ブトキシカルボニルメトキシフェニル）−２−（３−（Ｓ）− ヒドロキシピロリジン−１−イル）−エチル］−Ｎ−メチルアミノ｝−Ｎ’−プ ロピルベンズアミドから８６％の収率で調製した。 ＨＣｌ塩：薄茶色固形物。 IR(KBr):3400，1730，1610cm-1. MS m/z:456(M+H)+. C25H33N3O5・HCl・3.5H2Oから算定した理論値：C，54.10;H，7.45;N，7.57. 測定値：C，54.49;H，7.85;N，7.76. 実施例７８ ３−フルオロ−４−｛Ｎ−［２−（３−（Ｓ）−メトキシメトキシピロリジン− １−イル）−１−（Ｓ）−フェニルエチル］−Ｎ−メチルアミノ｝−Ｎ’−プロ ピルベンズアミドの調製 （ｉ） ３−フルオロ−４−｛Ｎ−［２−（３−（Ｓ）−メトキシメトキシピロ リジン−１−イル）−１−（Ｓ）−フェニルエチル］−Ｎ−メチルアミノ｝安息 香酸メチル これを、実施例２９の（ｉ）で説明したものと同様の手法により、２−（３− （Ｓ）−メトキシメトキシピロリジン−１−イル）−１−（Ｓ）−フェニルエタ ノールおよび２−（３−（Ｓ）−メトキシメトキシピロリジン−１−イル）−２ −（Ｒ）−フェニルエタノールならびに３−フルオロ−４−メチルアミノ安息香 酸メチルから５２％の収率で調製した。 （ｉｉ） ３−フルオロ−４−｛Ｎ−［２−（３−（Ｓ）−メトキシメトキシピ ロリジン−１−イル）−１−（Ｓ）−フェニルエチル］−Ｎ−メチルアミノ｝安 息香酸 これを、実施例１の（ｉｉ）で説明したものと同様の手法により、３−フルオ ロ−４−｛Ｎ−［２−（３−（Ｓ）−メトキシメトキシピロリジン−１−イル） −１−（Ｓ）−フェニルエチル］−Ｎ−メチルアミノ｝安息香酸メチルから１０ ０％の収率で調製した。 （ｉｉｉ）３−フルオロ−４−｛Ｎ−［２−（３−（Ｓ）−メトキシメトキシピ ロリジン−１−イル）−１−（Ｓ）−フェニルエチル］−Ｎ−メチルアミノ｝− Ｎ’−プロピルベンズアミド これを、実施例１の（ｉｉｉ）で説明したものと同様の手法により、３−フル オロ−４−｛Ｎ−［２−（３−（Ｓ）−メトキシメトキシピロリジン−１−イル ）−１−（Ｓ）−フェニルエチル］−Ｎ−メチルアミノ｝安息香酸およびｎ−プ ロピルアミンから８０％の収率で調製した。 実施例７９ ３−フルオロ−４−｛Ｎ−［２−（３−（Ｓ）−ヒドロキシピロリジン−1−イ ル）−１−（Ｓ）−フェニルエチル］−Ｎ−メチルアミノ｝−Ｎ’−プロピルベ ンズアミド これを、実施例２で説明したものと同様の手法により、３−フルオロ−４−{ Ｎ−［２−（３−（Ｓ）−メトキシメトキシピロリジン−１−イル）−１−（Ｓ ）−フェニルエチル］−Ｎ−メチルアミノ}−Ｎ’−プロピルベンズアミドから ４０％の収率で調製した。 マレイン酸塩：無定形固形物。 IR(KBr):3350，1620cm-1． MS:400(M + H)+． C23H30N3O2F・C4H4O4・0.5H2Oから算定した理論値：C，61.82;H，6.72;N，8.01 ． 測定値：C，61.52;H，6.70;N，8.02． 実施例８０ ４−｛Ｎ−［２−（３−（Ｓ）−メトキシメトキシピロリジン−１−イル）−１ −（Ｓ）−フェニルエチル］−Ｎ−メチルアミノ｝−Ｎ’−（２，２，３，３， ３−ペンタフルオロプロピル）ベンズアミドの調製 これを、実施例１の（ｉ）で説明したものと同様の手法により、２−（３−（ Ｓ）−メトキシメトキシピロリジン−１−イル）−１−（Ｓ）−フェニルエタノ ールおよび２−（３−（Ｓ）−メトキシメトキシピロリジン−１−イル）−２− （Ｒ）−フェニルエタノールならびに４−メチルアミノ−Ｎ’−（２，２，３， ３，３−ペンタフルオロプロピル）ベンズアミドから３２％の収率で調製した。 実施例８１ ４−｛Ｎ−［２−（３−（Ｓ）−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−1−（Ｓ ）−フェニルエチル］−Ｎ−メチルアミノ｝−Ｎ’−（２，２，３，３，３−ペ ンタフルオロプロピル）ペンズアミドの調製 これを、実施例２で説明したものと同様の手法により、４−｛Ｎ−［２−（３ −（Ｓ）−メトキシメトキシピロリジン−１−イル）−１−（Ｓ）−フェニルエ チル］−Ｎ−メチルアミノ｝−Ｎ’−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロプ ロピル）ベンズアミドから９７％の収率で調製した。 IR(ニート):3350，1610cm-1． ＨCl塩:無定形固形物。 MS m/z:470(M - H)-． C23H26N3O2F5・HCl-0.4CH4Oから算定した理論値：C，53.63;H，5.44;N，8.16． 測定値：C，53.90;H，5.33;N，7.79． 実施例８２ ４−｛Ｎ−［２−（３−（Ｓ）−メトキシメトキシピロリジン−１−イル）−１ −（Ｓ）−フェニルエチル］−Ｎ−メチルアミノ｝−Ｎ’−ｔｅｒｔ−アミルベ ンズアミドの調製 これを、実施例１の(ｉ)で説明したものと同様の手法により、２−(３−(Ｓ) −メトキシメトキシピロリジン−１−イル)−１−（Ｓ）−フェニルエタノール および２−（３−（Ｓ）−メトキシメトキシピロリジン−１−イル）−２−（Ｒ ）−フェニルエタノールならびに４−メチルアミノ−Ｎ’−ｔｅｒｔ−アミルベ ンズアミドから３６％の収率で調製した。 実施例８３ ４−｛Ｎ−［２−（３−（Ｓ）−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（Ｓ ）−フェニルエチル］−Ｎ−メチルアミノ｝−Ｎ’−ｔｅｒｔ−アミルベンズア ミドの調製 これを、実施例２で説明したものと同様の手法により、４−{Ｎ−[２−（３− （Ｓ）−メトキシメトキシピロリジン−１−イル）−１−（Ｓ）−フェニルエチ ル]−Ｎ−メチルアミノ}−Ｎ’−ｔｅｒｔ−アミルベンズアミドから８８％の収 率で調製した。 IR(ニート):3350，1610cm-1. ＨＣｌ塩：無定形固形物。 MS m/z:410(M + H)+. C25H35N3O2・HCl・0.2CH4Oから算定した理論値：C，66.78;H，8.16;N，9.35． 測定値：C，66.67;H，8.43;N，9.33. 実施例８４ ４−｛Ｎ−［２−（３−（Ｓ）−メトキシメトキシピロリジン−１−イル）−１ −（Ｓ）−フェニルエチル］−Ｎ−メチルアミノ｝−Ｎ’−ｔｅｒｔ−ブチルベ ンズアミドの調製 これを、実施例１の(ｉ)で説明したものと同様の手法により、２−（３−(Ｓ) −メトキシメトキシピロリジン−１−イル）−１−（Ｓ）−フェニルエタノール および２−（３−（Ｓ）−メトキシメトキシピロリジン−１−イル）−２−（Ｒ ）−フェニルエタノールならびに４−メチルアミノ−Ｎ’−ｔｅｒｔ−ブチルベ ンズアミドから６６％の収率で調製した。 実施例８５ ４−｛Ｎ−［２−（３−（Ｓ）−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（Ｓ ）−フェニルエチル］−Ｎ−メチルアミノ｝−Ｎ’−ｔｅｒｔ−ブチルベンズア ミドの調製 これを、実施例２で説明したものと同様の手法により、４−{Ｎ−[２−（３− （Ｓ）−メトキシメトキシピロリジン−１−イル）−１−（Ｓ）−フェニルエチ ル]−Ｎ−メチルアミノ}−Ｎ’−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアミドから５２％の収 率で調製した。 IR(ニート):3350，1610cm-1. ＨＣｌ塩：無定形固形物。 MS m/z:396(M + H)+. C24H33N3O2・HCl・1.2H2Oから算定した理論値：C，63.55;H，8.09;N，9.26. 測定値：C，63.34;H，7.93;N，9.01. 実施例８６ ５−｛Ｎ−［２−（３−（Ｓ）−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（Ｓ ）−フェニルエチル］−Ｎ−メチルアミノ｝−Ｎ’−プロピルピコリンアミドの 調製 これを、実施例１の（ｉ）および実施例２で説明したものと同様の手法により 、２−（３−（Ｓ）−メトキシメトキシピロリジン−１−イル）−１−（Ｓ）− フェニルエタノールおよび２−（３−（Ｓ）−メトキシメトキシピロリジン−１ −ィル）−２−（Ｒ）−フェニルエタノールならびに５−メチルアミノ−Ｎ’− プ ロピルピコリンアミドから全体で２４％の収率で調製した。フマル酸塩：無定形固形物。 TR(KBr):3400，1650cm-1. MS m/z:383(M + H)+. C22H30N4O2・C4H4O4・0.5H2Oから算定した理論値：C，61.52;H，6.95;N，11.04. 測定値：C，61.75;H，7.09;N，10.95. 実施例８７ ４−｛Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（３−（Ｓ）−メトキシメトキシピロリジン −１−イル）−１−（Ｓ）−フェニルエチル］アミノ｝−Ｎ’−プロピルベンズ アミドの調製 これを、実施例１の（ｉ）、（ｉｉ）および（ｉｉｉ）で説明したものと同様 の手法により、２−（３−（Ｓ）−メトキシメトキシピロリジン−１−イル）− １−（Ｓ）−フェニルエタノールおよび２−（３−（Ｓ）−メトキシメトキシピ ロリジン−１−イル）−２−（Ｒ）−フェニルエタノールならびに４−ヒドロキ シアミノ安息香酸メチルから全体で３３％の収率で調製した。 実施例８８ ４−｛Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（３−（Ｓ）−ヒドロキシピロリジン−１− イル）−１−（Ｓ）−フェニルエチル］アミノ｝−Ｎ’−プロピルベンズアミド の調製 これを、実施例２で説明したものと同様の手法により、４−｛Ｎ−ヒドロキシ −Ｎ−［２−（３−（Ｓ）−メトキシメトキシピロリジン−１−イル）−１−（ Ｓ）−フェニルエチル］アミノ｝−Ｎ’−プロピルベンズアミドから６３％の収 率で調製した。 フマル酸塩：無定形固形物。 IR(KBr):3300，1630cm-1. MS m/z:384(M + H)+. C22H29N3O3・C4H4O4・0.5H2Oから算定した理論値：C，61.40;H，6.74;N，8.26. 測定値：C，61.40;H，6.78;N，8.08. 実施例８９ ４−｛Ｎ−［２−（３−（Ｓ）−フルオロピロリジン−１−イル）−１−（Ｓ） −フェニルエチル］−Ｎ−メチルアミノ｝−Ｎ’−（２−（Ｓ）−ヒドロキシプ ロピル）ベンズアミドの調製 これを、実施例１の（ｉｉｉ）で説明したものと同様の手法により、４−｛Ｎ −［２−（３−（Ｓ）−フルオロピロリジン−１−イル）−1−（Ｓ）−フェニ ルエチル］−Ｎ−メチルアミノ｝安息香酸および（Ｓ）−（＋）−１−アミノ− ２−プロパノールから３８％の収率で調製した。 フマル酸塩：無定形固形物。 MS m/z:400(M + H)+. C23H30N3O2F・C4H4O4・0.8CH4Oから算定した理論値：C，61.70;H，6.93;N，7.76 . 測定値：C，61.52;H，6.59;N，7.64. 実施例９０ ２−クロロ−４−｛Ｎ−［２−（３−（Ｓ）−フルオロピロリジン−１−イル） −１−（Ｓ）−フェニルエチル］−Ｎ−メチルアミノ｝−Ｎ’−プロピルベンズ アミドの調製 これを、実施例１の（ｉ）で説明したものと同様の手法により、２−（３−（ Ｓ）−フルオロピロリジン−１−イル）−１−（Ｓ）−フェニルエタノールおよ び２−（３−（Ｓ）−フルオロピロリジン−１−イル）−２−（Ｒ）−フェニル エタノールならびに２−クロロ−４−メチルアミノ−Ｎ’−プロピルベンズアミ ドから１３％の収率で調製した。 フマル酸塩：無定形固形物。 MS m/z:418(M + H)+. C23H29N3OFCl・C4H4O4・0.1H2Oから算定した理論値：C，60.52;H，6.25;N，7.84 . 測定値：C，60.16;H，6.61;N，7.64.実施例９１ ４−｛Ｎ−［２−（３−（Ｓ）−フルオロピロリジン−１−イル）−１−（Ｓ） −フェニルエチル］−Ｎ−ヒドロキシアミノ｝−Ｎ’−プロピルベンズアミドの 調製 これを、実施例１の（ｉ）で説明したものと同様の手法により、２−（３−（ Ｓ）−フルオロピロリジン−１−イル）−１−（Ｓ）−フェニルエタノールおよ び２−（３−（Ｓ）−フルオロピロリジン−１−イル）−２−（Ｒ）−フェニル エタノールならびに４−ヒドロキシアミノ−Ｎ’プロピルベンズアミドから５６ ％の収率で調製した。 ＨＣｌ塩： 融点：１９５−２００℃ IR(KBr):1600cm-1. MS m/z:384(M-H)-. C22H28N3O2F・HClから算定した理論値：C，62.63;H，6.93;N，9.96. 測定値：C，62.23;H，7.10;N，9.79. 実施例９２ ５−｛Ｎ−［２−（３−（Ｓ）−フルオロピロリジン−１−イル）−１−（Ｓ） −フェニルエチル］−Ｎ−メチルアミノ｝−Ｎ’−プロピルピコリンアミドの調 製 これを、実施例１の（ｉ）で説明したものと同様の手法により、２−（３−（ Ｓ）−フルオロピロリジン−１−イル）−１−（Ｓ）−フェニルエタノールおよ び２−（３−（Ｓ）−フルオロピロリジン−１−イル）−２−（Ｒ）−フェニル エタノールならびに５−メチルアミノ−Ｎ’−プロピルピコリンアミドから２６ ％の収率で調製した。 フマル酸塩：無定形固形物。 IR(KBr):1650cm-1. MS m/z:385(M + H)+. C22H29N4OF・C4H4O4・0.6H2Oから算定した理論値：C，61.07;H，6.74;N，10.96. 測定値：C，60.87;H，6.35;N，10.89. 実施例９３ ４−｛Ｎ−メチルアミノ−Ｎ−［２−（３−ピロリン−１−イル）−１−（Ｓ） −フェニルエチル］｝−Ｎ’−プロピルベンズアミドの調製 これを、実施例１の（ｉ）で説明したものと同様の手法により、２−（Ｒ）− フェニル−２−（３−ピロリン−１−イル）エタノールおよび４−メチルアミノ −Ｎ’−プロピルベンズアミドから１２％の収率で調製した。 IR(ニート):2950，1650cm-1. ＨＣｌ塩：無定形固形物。 MS m/z:363(M+). C23H29N3O・HCl・0.1CH4O・O.9H2Oから算定した理論値：C，66.16;H，7.74;N，1 0.02. 測定値：C，66.56;H，7.64;N，9.65. 実施例９４ ４−｛Ｎ−［２−（３−（Ｓ）−フルオロピロリジン−１−イル）−１−（Ｓ） −フェニルエチル］−Ｎ−メチルアミノ｝−Ｎ’−プロピルベンズアミドの調製 これを、実施例１の（ｉ）で説明したものと同様の手法により、２−（３−（ Ｒ）−フルオロピロリジン−１−イル）−１−（Ｓ）−フェニルエタノールおよ び２ −（３−（Ｒ）−フルオロピロリジン−１−イル）−２−（Ｒ）−フェニルエタ ノールならびに４−メチルアミノ−Ｎ’−プロピルベンズアミドから４７％の収 率で調製した。 ＨＣｌ塩：無定形固形物。 MS m/z:383(M+) C23H30N3OF・HCl・0.5H2Oから算定した理論値：C，64.40;H，7.52;N，9.80. 測定値：C，64.51;H，7.74;N，9.46. 実施例９５ ４−｛Ｎ−［２−（３−（Ｓ）−フルオロピロリジン−１−イル）−１−（Ｒ） −フェニルエチル］−Ｎ−メチルアミノ｝−Ｎ’−プロピルベンズアミドの調製 これを、実施例１の（ｉ）で説明したものと同様の手法により、２−（３−（ Ｓ）−フルオロピロリジン−１−イル）−１−（Ｒ）−フェニルエタノールおよ び２−（３−（Ｓ）−フルオロピロリジン−１−イル）−２−（Ｓ）−フェニル エタノールならびに４−メチルアミノ−Ｎ’−プロピルベンズアミドから２８％ の収率で調製した。ＨＣｌ塩：無定形固形物。 MS m/z:383（M+） C23H30N3OF・HCI・2H2Oから算定した理論値：C，60.58;H，7.74;N，9.21. 測定値：C，60.59;H，7.36;N，9.23. 実施例９６ ４−｛Ｎ−［２−（３−（Ｓ）−クロロピロリジン−１−イル）−１−（Ｓ）− フェニルエチル］−Ｎ−メチルアミノ｝−Ｎ’−プロピルベンズアミドの調製 これを、実施例１の（ｉ）で説明したものと同様の手法により、２−（３−（ Ｓ）−クロロピロリジン−１−イル）−１−（Ｓ）−フェニルエタノールおよび ２−（３−（Ｓ）−クロロピロリジン−１−イル）−２−（Ｒ）−フェニルエタ ノールならびに４−メチルアミノ−Ｎ’−プロピルベンズアミドから４０％の収 率で調製した。 ＨＣｌ塩：無定形固形物。 MS m/z:399（M+） C23H30N3OCl・HCl・2.5H2Oから算定した理論値：C，57.38;H，7.54;N，8.73. 測定値：C，57.10;H，7.42;N，8.48. 実施例９７ ４−｛Ｎ−［２−（３−（Ｓ）−クロロピロリジン−１−イル）−１−（Ｓ）− フェニルエチル］−Ｎ−メチルアミノ｝−Ｎ’−（２−（Ｓ）−ヒドロキシプロ ピル）ベンズアミドの調製 これを、実施例１の（ｉ）で説明したものと同様の手法により、２−（３−（ Ｓ）−クロロピロリジン−１−イル）−１−（Ｓ）−フェニルエタノールおよび ２−（３−（Ｓ）−クロロピロリジン−１−イル）−２−（Ｒ）−フェニルエタ ノールならびに４−メチルアミノ−Ｎ’−（２−（Ｓ）−ヒドロキシプロピル） ベンズアミドから４５％の収率で調製した。 ＨＣｌ塩：無定形固形物。 MS m/z:415（M+） 実施例９８ ４−｛Ｎ−［２−（３−（Ｓ）−クロロピロリジン−１−イル）−１−（Ｓ）− フェニルエチル］−Ｎ−メチルアミノ｝−Ｎ’−（２−（Ｒ）−ヒドロキシプロ ピル）ベンズアミドの調製 これを、実施例１の（ｉ）で説明したものと同様の手法により、２−（３−（ Ｓ）−クロロピロリジン−１−イル）−１−（Ｓ）−フェニルエタノールおよび ２−（３−（Ｓ）−クロロピロリジン−１−イル）−２−（Ｒ）−フェニルエタ ノールならびに４−メチルアミノ−Ｎ−（２−（Ｒ）−ヒドロキシプロピル）ベ ンズアミドから４４％の収率で調製した。ＨＣｌ塩：無定形固形物。 MS m/z:416(M + H)+. C23H30N3O2Cl・HCl・H2Oから算定した理論値：C，58.72;H，7.07;N，8.93. 測定値：C，58.56;H，7.00;N，8.76. 実施例９９ ４−｛Ｎ−［２−（３−オキソピロリジン−１−イル）−１−（Ｓ）−フェニル エチル］−Ｎ−メチルアミノ｝−Ｎ’−プロピルベンズアミドの調製 ＣＨ2Ｃｌ2（１５ｍｌ）中の塩化オキサリル（０．２６ｍｌ、３．０ミリモル ）の攪拌溶液に、−７８℃で、ＣＨ2Ｃｌ2（１ｍｌ）中のＤＭＳＯ（０．２９ｍ ｌ、 ４．０ミリモル）の溶液を加えた。反応混合液を１０分間攪拌し、ＣＨ2Ｃｌ2（ ５ｍｌ）中の４−｛Ｎ−［２−（３−（Ｓ）−ヒドロキシピロリジン−１−イル ）−１−（Ｓ）−フェニルエチル］−Ｎ−メチルアミノ｝−Ｎ’−プロピルベン ズアミド（５７３ｍｇ、１．５ミリモル）の溶液を加え、攪拌を、更に−７８℃ で１５分間、−４５℃で６０分間継続した。トリエチルアミン（１．６ｍｌ、１ １．０ミリモル）を加え、次いで、反応混合液を室温に温めた。飽和ＮＨ4Ｃｌ 水溶液を加え、ＡｃＯＥｔで抽出した。抽出液を、水および食塩水で洗浄し、乾 燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮して褐色油状物質を得、カラムクロマトグラフィー( シリカゲル；７０ｇ、ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ：５０／１−４０／１)により精製 して１９５ｍｇ（３４％）の淡黄色油状物質を得た。ＨＣｌ塩：無定形固形物。 MS m/z:379(M+). 実施例１００ ４−｛Ｎ−［２−（３−（Ｓ）−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（Ｓ ）−フェニルエチル］−Ｎ−メチルアミノ｝−Ｎ’−プロピルベンズアミドの調 製 ４−｛Ｎ−［２−（３−（Ｓ）−メトキシメトキシピロリジン−１−イル）− １−（Ｓ）−フェニルエチル］−Ｎ−メチルアミノ｝−Ｎ’−プロピルベンズア ミドを、実施例１の（ｉ）で説明したものと同様の手法により、２−（３−（Ｓ ）−メトキシメトキシピロリジン−１−イル）−１−（Ｓ）−フェニルエタノー ルおよび２−（３−（Ｓ）−メトキシメトキシピロリジン−１−イル）−２−（ Ｒ）−フェニルエタノールならびに４−メチルアミノ−Ｎ’−プロピルベンズア ミドから調製した。標記化合物を、実施例２で説明したものと同様の手法により 、４−｛Ｎ−［２−（３−（Ｓ）−メトキシメトキシピロリジン−１−イル）− １−（Ｓ）−フェニルエチル］−Ｎ−メチルアミノ｝−Ｎ’−プロピルベンズア ミ ドから全体で６５％の収率で調製した。標記化合物は、実施例２で得られたもの と同じであった。ＨＣｌ塩：無定形固形物。 MS m/z:382(M + H)+. C23H31N3O2・HCl・1.5H2O・CH4Oから算定した理論値：C，60.43;H，8.24;N，8.8 1. 測定値：C，60.23;H，8.62;N，9.03. 実施例１から１００で調製した化合物の化学構造を、以下の表にまとめる。表 において、Ｈ−は水素を表し；Ｍｅ−、Ｅｔ−、Ｐｒ−、Ｂｕ−、Ｐｅ−および Ａｍ−は、それぞれ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチルおよびアミ ルを表し；Ｆ−およびＣｌ−は、それぞれ、フッ素および塩素を表し；Ａｌｌ− およびＰｒｐ−は、それぞれ、アリルおよびプロパルギルを表し；ＭｅＯ−およ びＥｔＯ−は、それぞれ、メトキシおよびエトキシを表し；ＨＯ−はヒドロキシ を表し；Ｃａｒ−はカルボキシを表し；Ｐｈ−、Ｐｙ−、Ｔｈ−およびＢｎ−は 、それぞれ、フェニル、ピリジル、チエニルおよびベンジルを表し；ＭＯＭ−、 ｔ−Ｂｏｃ−、２−ＴＨＰ−およびＴＢＤＭＳ−は、それぞれ、メトキシメチル 、ｔ−ブトキシカルボニル、テトラヒドロピラン−２−イルおよびｔ−ブチルジ メチルシリルを表し；トリ−Ｆ−Ｐｒ−、ペンタ−Ｆ−Ｐｒ−および２−ＨＯ− Ｐｒ−は、それぞれ、３，３，３−トリフルオロプロピル、２，２，３，３，３ −ペンタフルオロプロピルおよび２−ヒドロキシプロピルを表し;Ｏ＝はオキソ を表し；そしてｃｙｃは環式を表す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/4439 Ａ６１Ｋ 31/4439 31/5377 31/5377 Ａ６１Ｐ 1/06 Ａ６１Ｐ 1/06 19/02 19/02 23/00 23/00 25/04 25/04 25/28 25/28 29/00 29/00 Ｃ０７Ｄ 207/10 Ｃ０７Ｄ 207/10 401/12 401/12 403/12 403/12 405/12 405/12 409/12 409/12 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，Ｋ Ｚ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＵ，ＢＧ，ＢＲ，Ｃ Ａ，ＣＮ，ＣＺ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＲ，ＬＫ ，ＬＶ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＳＧ，ＳＩ， ＳＫ，ＴＲ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １． 以下の一般式の化合物及びその塩： ［ここで、 Ａは、水素、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、ハロＣ1−Ｃ6アルキル、 Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ハロＣ1−Ｃ6アルコキシ、オキソ、Ｙがヒドロキシ保護基 であるＯＹであるか、または存在せず； 破線は、任意の二重結合を表すが、但し、破線が二重結合である場合、Ａは存 在せず； Ａｒ1は、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、Ｃ1− Ｃ4アルコキシ−Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、ＣＦ3、カルボキシ−Ｃ1−Ｃ4アルコキシ およびＣ1−Ｃ4アルコキシ−カルボニル−Ｃ1−Ｃ4アルコキシから選ばれる１個 以上の置換基により任意に置換されたフェニルであり； Ａｒ2は、フェニル、ナフチル、ピリジル、チエニル、フリル、ピロリルおよ びピリミジルから選ばれるアリールまたはヘテロアリールであり、このアリール またはヘテロアリールは、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、カルボキシ、Ｃ1 −Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、Ｃ1−Ｃ4アルキルアミノ、ジＣ1−Ｃ4ア ルキルアミノ、ハロＣ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルキルチオおよびスルホニル メチルから選ばれる１個以上の置換基により任意に置換され； Ｒ1は、水素、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、または Ｙがヒドロキシ保護基であるＯＹであり；そして Ｒ2およびＲ3は、水素、ヒドロキシ、１個以上のヒドロキシもしくはハロによ り任意に置換されたＣ1−Ｃ7アルキル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、Ｃ2−Ｃ6アル ケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、Ｃ1−Ｃ7アルコキシ、ハロにより任意に置換され たフェニル、フェニルＣ1−Ｃ7アルキル、ハロ置換されたフェニルＣ1−Ｃ7アル キル、および（ＣＨ2）ｎＸ−Ｒ4｛ここで、ｎは、１もしくは２であり、 Ｘは、Ｏ、ＮＨもしくはＳであり、Ｒ4は、Ｃ1−Ｃ3アルキルである｝から独立 に選ばれ、またはＡｒ2がフェニルである場合、−Ａｒ2−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ2 ）−は、フタルイミド基であり、Ｒ3は、Ｃ1−Ｃ7アルキルであり、または Ｒ2およびＲ3は、それらが結合している窒素原子と共に、Ｃ1−Ｃ3アルキルも しくはハロにより任意に置換されたピロリジン、ピペリジンもしくはモルホリン 環を形成する］。 ２． 請求項１に記載の化合物｛ここで、 Ａは、水素、ハロ、ヒドロキシ、オキソもしくはＯＹであるか；または破線が 二重結合である場合、Ａは存在せず； Ａｒ1は、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、カルボキシＣ1−Ｃ4アル コキシおよびＣ1−Ｃ4アルコキシ−カルボニル−Ｃ1−Ｃ4アルコキシから選ばれ る１個から３個の置換基により任意に置換されたフェニルであり； Ａｒ2は、１個から２個のハロまたはＣ1−Ｃ4アルコキシにより任意に置換さ れた、フェニル、ピリジルまたはチエニルであり； Ｒ1は、水素、ヒドロキシまたはＣ1−Ｃ4アルキルであり；そして Ｒ2およびＲ3は、水素、１個以上のヒドロキシもしくはハロにより任意に置換 されたＣ1−Ｃ7アルキル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2 −Ｃ6アルキニル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシフェニルおよびハロ置換されたフェニル Ｃ1−Ｃ7アルキルから独立に選ばれ、Ａｒ2がフェニルである場合、−Ａｒ2−Ｃ （＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ2）−は、フタルイミド基であり、Ｒ3は、Ｃ1−Ｃ7アルキルで あり、または Ｒ2およびＲ3は、それらが結合している窒素原子と共に、ピロリジンまたはモ ルホリン環を形成する｝。 ３． 請求項２に記載の化合物｛ここで、 Ａは、水素、フッ素、塩素、ヒドロキシまたはＹがメトキシメチルもしくはテ トラヒドロピラニルであるＯＹであるか；または破線が二重結合である場合、Ａ は存在せず； Ａｒ1は、塩素、ヒドロキシ、メトキシまたはカルボキシメトキシにより任意 に置換されたフェニルであり； Ａｒ2は、塩素、フッ素またはメトキシにより任意に置換された、フェニル、 ピリジルまたはチエニルであり； Ｒ1は、Ｃ1−Ｃ4アルキルであり； Ｒ2は、ヒドロキシもしくはフッ素により任意に置換されたＣ1−Ｃ7アルキル 、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、ハロ置換されたフェニルメチルまたはフェニルであり； そして Ｒ3は、水素またはメチルであり；または Ｒ2およびＲ3は、それらが結合している窒素原子と共に、ピロリジンまたはモ ルホリン環を形成する｝。 ４． Ａが、ヒドロキシ、フッ素または塩素であるか；または破線が二重結合 である場合、Ａが存在せず；Ａｒ1が、カルボキシメトキシにより任意に置換さ れたフェニルであり；Ａｒ2が、メトキシにより任意に置換されたフェニルまた はピリジルであり；Ｒ1が、Ｃ1−Ｃ4アルキルであり；Ｒ2が、ヒドロキシにより 任意に置換されたＣ1−Ｃ7アルキルであり；そして、Ｒ3が、水素である、請求 項３に記載の化合物。 ５． 下記のものから選ばれる、請求項４に記載の化合物： ４−｛Ｎ−［２−（３−（Ｓ）−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（ Ｓ）−フェニルエチル］−Ｎ−メチルアミノ｝−Ｎ’−プロピルベンズアミド； ４−｛Ｎ−［２−（３−（Ｓ）−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（ Ｓ）−フェニルエチル］−Ｎ−メチルアミノ｝−２−メトキシ−Ｎ’−プロピル ベンズアミド； ６−｛Ｎ−［２−（３−（Ｓ）−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（ Ｓ）−フェニルエチル］−Ｎ−メチルアミノ｝−Ｎ’−プロピルニコチンアミド ； ４−｛Ｎ−［１−（Ｓ）−（３−カルボキシメトキシフェニル）−２−（３− （Ｓ）−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−エチル］−Ｎ−メチルアミノ｝− Ｎ’−プロピルベンズアミド； ４−｛Ｎ−［２−（３−（Ｓ）−フルオロピロリジン−１−イル）−１−（Ｓ ）−フェニルエチル］−Ｎ−メチルアミノ｝−Ｎ’−プロピルベンズアミド； ４−｛Ｎ−［２−（３−（Ｓ）−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（ Ｓ） −フェニルエチル］−Ｎ−メチルアミノ｝−Ｎ’−（２−（Ｓ）−ヒドロキシプ ロピル）ベンズアミド； ５−｛Ｎ−［２−（３−（Ｓ）−フルオロピロリジン−１−イル）−１−（Ｓ ）−フェニルエチル］−Ｎ−メチルアミノ｝−Ｎ’−プロピルピコリンアミド； ４−｛Ｎ−メチルアミノ−Ｎ−［２−（３−ピロリン−１−イル）−１−（Ｓ ）−フェニルエチル］｝−Ｎ’−プロピルベンズアミド；および ４−｛Ｎ−［２−（３−（Ｓ）−クロロピロリジン−１−イル）−１−（Ｓ） −フェニルエチル］−Ｎ−メチルアミノ｝−Ｎ’−（２−（Ｓ）−ヒドロキシプ ロピル）ベンズアミド。 ６． 下記のものから選ばれる、請求項３に記載の化合物： ４−｛Ｎ−［２−（３−（Ｓ）−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（ Ｓ）−フェニルエチル］−Ｎ−メチルアミノ｝−Ｎ’−イソプロピルベンズアミ ド； ３−｛Ｎ−［２−（３−（Ｓ）−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（ Ｓ）−フェニルエチル］−Ｎ−メチルアミノ｝−Ｎ’−プロピルベンズアミド； ２−クロロ−４−｛Ｎ−［２−（３−（Ｓ）−ヒドロキシピロリジン−１−イ ル）−１−（Ｓ）−フェニルエチル］−Ｎ−メチルアミノ｝−Ｎ’−プロピルベ ンズアミド； ４−｛Ｎ−［２−（３−（Ｓ）−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（ Ｓ）−フェニルエチル］−Ｎ−メチルアミノ｝−３−メトキシ−Ｎ’−プロピル ベンズアミド； ３−クロロ−４−｛Ｎ−［２−（３−（Ｓ）−ヒドロキシピロリジン−１−イ ル）−１−（Ｓ）−フェニルエチル］−Ｎ−メチルアミノ｝−Ｎ’−プロピルベ ンズアミド； ４−｛Ｎ−［１−（Ｓ）−（３−ヒドロキシフェニル）−２−（３−（Ｓ）− ヒドロキシピロリジン−１−イル）−エチル］−Ｎ−メチルアミノ｝−Ｎ’−プ ロピルベンズアミド； ４−｛Ｎ−［２−（３−（Ｓ）−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（ Ｓ）−（３−メトキシフェニル）−エチル］−Ｎ−メチルアミノ｝−Ｎ’−プロ ピルベンズアミド； ４−｛Ｎ−［１−（Ｓ）−フェニル−２−（ピロリジン−１−イル）エチル］ −Ｎ−メチルアミノ｝−Ｎ’−プロピルベンズアミド； ４−｛Ｎ−［１−（Ｓ）−（３−クロロフェニル）−２−（３−（Ｓ）−ヒド ロキシピロリジン−１−イル）−エチル］−Ｎ−メチルアミノ｝−Ｎ’−プロピ ルベンズアミド； ４−｛Ｎ−［２−（３−（Ｓ）−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（ Ｒ）−フェニルエチル］−Ｎ−メチルアミノ｝−Ｎ’−プロピルベンズアミド； ４−｛Ｎ−［２−（３−（Ｓ）−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（ Ｓ）−フェニルエチル］−Ｎ−メチルアミノ｝−ピロリジンベンズアミド； ４−｛Ｎ−［２−（３−（Ｓ）−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（ Ｓ）−フェニルエチル］−Ｎ−メチルアミノ｝−モルホリンベンズアミド； ４−｛Ｎ−［２−（３−（Ｓ）−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（ Ｓ）−フェニルエチル］−Ｎ−メチルアミノ｝−Ｎ’−（２−（Ｒ）−ヒドロキ シプロピル）ベンズアミド； ４−｛Ｎ−［２−（３−（Ｓ）−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（ Ｓ）−フェニルエチル］−Ｎ−メチルアミノ｝−Ｎ’−イソブチルベンズアミド ； ４−｛Ｎ−［２−（３−（Ｓ）−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（ Ｓ）−フェニルエチル］−Ｎ−メチルアミノ｝−Ｎ’−アリルベンズアミド； ４−｛Ｎ−［２−（３−（Ｓ）−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（ Ｓ）−フェニルエチル］−Ｎ−メチルアミノ｝−Ｎ’−（３，３，３−トリフル オロプロピル）ベンズアミド； ３−フルオロ−４−｛Ｎ−［２−（３−（Ｓ）−ヒドロキシピロリジン−１− イル）−１−（Ｓ）−フェニルエチル］−Ｎ−メチルアミノ｝−Ｎ’−プロピル ベンズアミド； ４−｛Ｎ−［２−（３−（Ｓ）−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（ Ｓ）−フェニルエチル］−Ｎ−メチルアミノ｝−Ｎ’−（２，２，３，３，３− ペンタフルオロプロピル）ベンズアミド； ４−｛Ｎ−［２−（３−（Ｓ）−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（ Ｓ）−フェニルエチル］−Ｎ−メチルアミノ｝−Ｎ’−ｔｅｒｔ−アミルベンズ アミ ド； ５−｛Ｎ−［２−（３−（Ｓ）−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（ Ｓ）−フェニルエチル］−Ｎ−メチルアミノ｝−Ｎ’−プロピルピコリンアミド ； ４−｛Ｎ−［２−（３−（Ｓ）−フルオロピロリジン−１−イル）−１−（Ｓ ）−フェニルエチル］−Ｎ−メチルアミノ｝−Ｎ’−（２−（Ｓ）−ヒドロキシ プロピル）ベンズアミド； ２−クロロ−４−｛Ｎ−［２−（３−（Ｓ）−フルオロピロリジン−１−イル ）−１−（Ｓ）−フェニルエチル］−Ｎ−メチルアミノ｝−Ｎ’−プロピルベン ズアミド；および ４−｛Ｎ−［２−（３−（Ｓ）−クロロピロリジン−１−イル）−１−（Ｓ） −フェニルエチル］−Ｎ−メチルアミノ｝−Ｎ’−プロピルベンズアミド。 ７． 下記のものから選ばれる、請求項２に記載の化合物： ４−｛Ｎ−［２−（３−（Ｓ）−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（ Ｓ）−フェニルエチル］−Ｎ−メチルアミノ｝−Ｎ’−メチルベンズアミド； ４−｛Ｎ−［２−（３−（Ｓ）−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（ Ｓ）−フェニルエチル］−Ｎ−メチルアミノ｝−Ｎ’−エチルベンズアミド； ４−｛Ｎ−［２−（３−（Ｓ）−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（ Ｓ）−フェニルエチル］−Ｎ−メチルアミノ｝−Ｎ’−ブチルベンズアミド； ４−｛Ｎ−［２−（３−（Ｓ）−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（ Ｓ）−フェニルエチル］−Ｎ−メチルアミノ｝−Ｎ’−ペンチルベンズアミド； ４−｛Ｎ−［２−（３−（Ｓ）−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（ Ｓ）−フェニルエチル］−Ｎ−メチルアミノ｝−Ｎ’−フェニルベンズアミド； ４−｛Ｎ−［２−（３−（Ｓ）−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（ Ｓ）−フェニルエチル］−Ｎ−メチルアミノ｝−Ｎ’−（２−クロロベンジル） ベンズアミド； ４−｛Ｎ−［２−（３−（Ｓ）−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（ Ｓ）−フェニルエチル］−Ｎ−メチルアミノ｝−Ｎ’，Ｎ’−ジメチルベンズア ミド； ４−｛Ｎ−［２−（３−（Ｓ）−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（ Ｓ）−フェニルエチル］−Ｎ−メチルアミノ｝−Ｎ’−メチル−Ｎ’−プロピル ベン ズアミド； ５−｛Ｎ−［２−（３−（Ｓ）−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（ Ｓ）−フェニルエチル］−Ｎ−メチルアミノ｝−Ｎ’−プロピル−２−チオフェ ンカルボキサミド； ４−｛Ｎ−［２−（３−（Ｓ）−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（ Ｓ）−フェニルエチル］アミノ｝−Ｎ’−プロピルベンズアミド； ４−｛Ｎ−［２−（３−（Ｓ）−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（ Ｓ）−フェニルエチル］−Ｎ−メチルアミノ｝−Ｎ’−プロピルフタルイミド； ４−｛Ｎ−［２−（３−（Ｓ）−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（ Ｓ）−フェニルエチル］−Ｎ−メチルアミノ｝−Ｎ’−エトキシベンズアミド； ４−｛Ｎ−［２−（３−（Ｓ）−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（ Ｓ）−フェニルエチル］−Ｎ−メチルアミノ｝−Ｎ’−（３−ヒドロキシプロピ ル）ベンズアミド； ４−｛Ｎ−［２−（３−（Ｓ）−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（ Ｓ）−フェニルエチル］−Ｎ−メチルアミノ｝−Ｎ’−シクロプロピルベンズア ミド； ４−｛Ｎ−［２−（３−（Ｓ）−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（ Ｓ）−フェニルエチル］−Ｎ−メチルアミノ｝−Ｎ’−（Ｓ）−ｓｅｃ−ブチル ベンズアミド； ４−｛Ｎ−［２−（３−（Ｓ）−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（ Ｓ）−フェニルエチル］−Ｎ−メチルアミノ｝−Ｎ’−（Ｒ）−ｓｅｃ−ブチル ベンズアミド； ４−｛Ｎ−［２−（３−（Ｓ）−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（ Ｓ）−フェニルエチル］−Ｎ−メチルアミノ｝−Ｎ’−プロパルギルベンズアミ ド； ４−｛Ｎ−［１−（Ｒ）−（３−カルボキシメトキシフェニル）−２−（３− （Ｓ）−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−エチル］−Ｎ−メチルアミノ｝− Ｎ’−プロピルベンズアミド； ４−｛Ｎ−［２−（３−（Ｓ）−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（ Ｓ）−フェニルエチル］−Ｎ−メチルアミノ｝−Ｎ’−ｔｅｒｔ−ブチルベンズ アミ ド； ４−｛Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（３−（Ｓ）−ヒドロキシピロリジン−１ −イル）−１−（Ｓ）−フェニルエチル］アミノ｝−Ｎ’−プロピルベンズアミ ド； ４−｛Ｎ−［２−（３−（Ｓ）−フルオロピロリジン−１−イル）−１−（Ｓ ）−フェニルエチル］−Ｎ−ヒドロキシアミノ｝−Ｎ’−プロピルベンズアミド ； ４−｛Ｎ−［２−（３−（Ｒ）−フルオロピロリジン−１−イル）−１−（Ｓ ）−フェニルエチル］−Ｎ−メチルアミノ｝−Ｎ’−プロピルベンズアミド； ４−｛Ｎ−［２−（３−（Ｓ）−フルオロピロリジン−１−イル）−１−（Ｒ ）−フェニルエチル］−Ｎ−メチルアミノ｝−Ｎ’−プロピルベンズアミド； ４−｛Ｎ−［２−（３−（Ｓ）−クロロピロリジン−１−イル）−１−（Ｓ） −フェニルエチル］−Ｎ−メチルアミノ｝−Ｎ’−（２−（Ｒ）−ヒドロキシプ ロピル）ベンズアミド；および ４−｛Ｎ−［２−（３−オキソピロリジン−１−イル）−１−（Ｓ）−フェニ ルエチル］−Ｎ−メチルアミノ｝−Ｎ’−プロピルベンズアミド。 ８． 哺乳類患者における、オピオイドカッパ受容体に対するアゴニスト活性 を必要とする医学的症状の予防または治療のための医薬組成物であって、治療上 効果的な量の請求項１に記載の化合物および薬学的に不活性な担体を含む、前記 医薬組成物。 ９． 鎮痛薬、麻酔薬、抗−炎症薬もしくは神経保護薬として有用であるか、 または関節炎、卒中もしくは機能性腸疾患の治療に有用である、請求項８に記載 の医薬組成物。 １０． 哺乳類患者における、オピオイドカッパ受容体に対するアゴニスト活 性を必要とする医学的症状の治療法であって、当該患者に治療上効果的な量の請 求項１に記載の化合物を投与することを含む、前記治療法。 １１． 以下の一般式の化合物： （ここで、 Ａｒ2aは、フェニル、ピリジルまたはチエニルであり； Ｘは、水素、ハロまたはＣ1−Ｃ7アルコキシであり； Ｒ1は、水素、任意に保護されたヒドロキシまたはＣ1−Ｃ4アルキルであり； そして Ｒ2およびＲ3は、独立に水素またはヒドロキシもしくはハロにより任意に置換 されたＣ1−Ｃ7アルキルである）。 １２． ４−メチルアミノ−Ｎ’−プロピルベンズアミド； ５−Ｎ−メチルアミノ−Ｎ’−プロピルピコリンアミド； ２−クロロ−４−メチルアミノ−Ｎ’−プロピルベンズアミド； ４−メチルアミノ−Ｎ’−（２−（Ｓ）−ヒドロキシプロピル）ベンズアミド ； ４−メチルアミノ−Ｎ’−（２−（Ｒ）−ヒドロキシプロピル）ベンズアミド ； ４−メチルアミノ−Ｎ’−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル） ベンズアミド；および ４−メチルアミノ−Ｎ’−ｔｅｒｔ−アミルベンズアミドから選ばれる、請求 項１１に記載の化合物。 １３． ２−（３−（Ｓ）−フルオロピロリジン−１−イル）−１−（Ｓ）− フェニルエタノール； ２−（３−（Ｓ）−フルオロピロリジン−１−イル）−２−（Ｒ）−フェニル エタノール； ２−（Ｒ）−フェニル−２−（３−ピロリン−１−イル）エタノール； ２−（３−（Ｒ）−フルオロピロリジン−１−イル）−１−（Ｓ）−フェニル エタノール； ２−（３−（Ｒ）−フルオロピロリジン−１−イル）−２−（Ｒ）−フェニル エタノール； ２−（３−（Ｓ）−フルオロピロリジン−１−イル）−１−（Ｒ）−フェニル エタノール； ２−（３−（Ｓ）−フルオロピロリジン−１−イル）−２−（Ｓ）−フェニル エタノール； ２−（３−（Ｓ）−クロロピロリジン−１−イル）−１−（Ｓ）−フェニルエ タノール；および ２−（３−（Ｓ）−クロロピロリジン−１−イル）−２−（Ｒ）−フェニルエタ ノールから選ばれる化合物。 １４． 一般式（Ｉ）の化合物の製法であって、反応に不活性な溶媒中で、塩 基の非存在下または存在下で、一般式（ＶＩｄ）のアミド化合物：と化合物（Ｖａ）、（Ｖｂ）および（Ｖｃ）ならびに化合物（Ｖａ）および（Ｖ ｂ）の混合物から選ばれるエタノール化合物： とを反応させることを含む、前記製法。
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