CN1561202A - 含有一种延时类型过敏诱导剂的局部贴剂及其使用方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供含有延时类型过敏诱导剂，如1－二氯－2，4－二硝基苯(DNCB)的局部贴剂和使用此贴剂的方法。本发明的局部贴剂由存在于载体上的粘性凝胶组合物组成，其中该粘性凝胶组合物包括延时类型过敏诱导剂、水溶性聚合物凝胶、水和水保持剂。在使用本发明局部贴剂的过程中，将该局部贴剂应用于受试者皮肤表面，并在应用部位保持充足的时间以将有效量的延时类型过敏诱导剂施用于受试者，其中这种保持时间一般不超过大约60分钟。本发明用于多种用途，其中延时类型过敏诱导剂的给药是期望的，且本发明特别适用于治疗与HIV有关的病症如AIDS。

Description

含有一种延时类型过敏诱导剂的局部贴剂及其使用方法
相关申请的交叉参考
根据35 U.S.C.§119(e)，本申请要求2001年3月12日申请的美国临专利申请序列号60/275,213的申请日的优先权；本文引用该专利的公开内容作为参考。
引言
发明领域
本发明的领域为延时类型过敏诱导剂。
发明背景
全世界人免疫缺陷病毒(HIV)患者的数量在近几年快速增长，据说为大约3千万(WHO；1998年末)。针对此背景，急需研制HIV疫苗。但是，由于感染后病毒构型的突变，HIV的一个特征，仍未发现准确的疫苗。此外，虽然已研制许多HIV治疗药物，但仍未完全治愈HIV。而且目前的AIDS药物(蛋白酶抑制剂、非核苷逆转录抑制剂、非核苷逆转录抑制剂等)采用复杂的技术。长期施用这些试剂导致患者经受持久的不良事件，如贫血、外周神经炎、胰腺炎、反胃和头痛。而且，长期给药的可能性使药物耐受性不可能被排除。然而目前的治疗方案的另一个缺点是成本高，其原因是目前HIV的治疗药物非常昂贵，一般平均每人每年为$15,000至$20,000，从而有必要限制患者的获取。
代表目前HIV治疗方案的一种有效的选择的一种类型的试剂是延时类型过敏(DTH)诱导剂，该类型的试剂已被研究作为一种通过增加体内免疫系统细胞的活性而引起HIV患者的免疫反应的免疫调节剂。延时类型过敏诱导剂是这样的物质：它们在与人皮肤发生接触时引起IV型过敏反应，且它们包括三硝基苯磺酸、苦基氯(PC)、2，4-二硝基氟苯(DNFB)和1-氯-2，4-二硝基苯(DNCB)。其中，DNCB已广泛地用于治疗HIV和免疫学研究，而本发明关注DNCB作为一种许多实施方案中的DTH诱导剂，如以下详述。
DNCB是在第二次世界大战之前在德国发现的。20世纪50年代在美国进行的研究表明DNCB不具有致癌性。后来在20世纪70年代，在多种类型的动物上进行安全性研究。DNCB一般已知是一种强大的人类延时过敏诱导皮肤刺激物，并除其他用途外，用于皮肤病的免疫学试验。
关于HIV患者的DNCB治疗的研究缓慢地起步于20世纪80年代中叶，而关于HIV患者的DNCB治疗的研究在20世纪的前半叶进行，从那时起主张DNCB有效地治疗HIV。但是，这种主张没有被证明。在20世纪90年代后半叶，PCR分析技术的发展开始证明DNCB对HIV患者的效力。此外，DNCB先前也被研究作为一种可能的癌症治疗剂：已进行试验，其中局部应用DNCB以诱导延时变态反应，借此利用其免疫诱导能力。但是，这些发现尚未付诸实践。而且，DNCB已被用于疣的治疗，除其他用途外。
一种在最近几年已被应用的在HIV患者中使用DNCB的方法是将DNCB溶于丙酮溶剂，用所得的产物浸渍纱布状织物，并将此织物应用于皮肤。然后将此局部制剂干燥，加盖并保持静置数小时(通常至少8小时)。此长期应用时间意味着HIV患者限于至少8小时，相当长的时间，它使该人不能渡过如同健康人一样的生活方式。
因此，研制一种可以在短时间内将有效量的DTH诱导剂有效地递送至宿主的局部DTH诱导剂组合物是相当感兴趣的。
相关文献
有用的参考资料包括：Stricker等人，Dendritic cells anddinitrochlorobenzene(DNCB)：A new treatment approach to AIDS.Immunol Letters 1991；29：191-196；Stricker等人，Pilot studyof topical dinitrochlorobenzene(DNCB)in human immunodeficiency virus infection.Immunnol Letters 1993；36：1-6；Stricker等人，Topical dinitrochlorobenzene in HIV disease.JAm Acad Dermatol 1993；28：796-797；Stricker等人，Clinicaland immunologic evaluation of HIV-infected patients treatedwith dinitrochlorobenzene(DNCB).JAm Acad Dermatol 1994；31：462-466；Stricker RB，Goldberg B，Mills LB，Epstein WL.Improved results of delayed-type hypersensitivity skintesting in HIV-infected patients treated with topicaldinitrochlorobenzene(DNCB).J Am Acad Dermatol 1995；33：608-611；Stricker & Goldberg.Safety of topicaldinitrochlorobenzene.Lancet 1995；346：1293；Stricker等人，Improved results of delayed-type hypersensitivity skintesting in HIV-infected patients treated with topicaldinitrochlorobenzene.J Am Acad Dermatol 1996；35：491-493；Stricker等人，Decrease in viral load associated with topicaldinitrochlorobenzene therapy in HIV disease.Res Virol 1997；148：343-348；Traub等人，Topical immune modulation withdinitrochlorobenzene(DNCB)in HIV disease：A controlled trialfrom Brazil.Dermatology 1997；195：369-373；Stricker等人，Topical immune modulation(TIM)：A novel approach to theimmunotherapy of systemic disease.Immunol Letters 1997；59：145-150；Oracion等人，DNCB treatment of HIV-infected patientsleads to beneficial immunologic outcomes，reduced viral load，and improved measures of quality-of-life.J Invest Dermatol1998；110：476。
发明概述
本发明提供含有延时类型过敏诱导剂，如1-二氯-2，4-二硝基苯(DNCB)的局部贴剂及其使用方法。本发明的局部贴剂由存在于载体上的粘性凝胶组合物组成，其中该粘性凝胶组合物包含延时类型过敏诱导剂、水溶性聚合物凝胶、水和水保持剂。在使用本发明的局部贴剂的过程中，将局部贴剂应用于受试者的皮肤表面，并在应用部位保持一段充足的时间以将有效量的延时类型过敏诱导剂施用于受试者，其中该保持时间一般不超过大约60分钟。本发明用于多种用途，其中延时类型过敏诱导剂的给药是期望的，且本发明特别适用于治疗与HIV有关的病症如AIDS。
附图的简要说明
图1提供本发明局部贴剂的横截面视图。
图2和3提供本发明局部贴剂的制备方法的示意图。
具体实施方案的描述
本发明提供了一种含有延时类型过敏诱导剂如1-二氯-2，4-二硝基苯(DNCB)的局部贴剂及其使用方法。本发明的局部贴剂由存在于载体上的粘性凝胶组合物组成，其中该粘性凝胶组合物包含延时类型过敏诱导剂、水溶性聚合物凝胶、水和水保持剂。在使用本发明的局部贴剂的过程中，将局部贴剂应用于受试者的皮肤表面，并在应用部位保持一段充足的时间，以给受试者施用有效量的延时类型过敏诱导剂，其中这种保持时间一般不超过大约60分钟。本发明用于多种用途，其中延时类型过敏诱导剂的给药是期望的，且本发明特别适用于治疗与HIV有关的病症如AIDS。在本发明的进一步描述中，首先更为详细地描述该局部贴剂，然后综述本发明的代表性应用，其中使用本发明的局部贴剂。
在进一步描述本发明之前，还应理解本发明不限于下述的本发明的特定实施方案，因为特定实施方案的改型是可以进行的，且它们仍落在所附的权利要求书的范围之内。还可以理解所用的术语用于描述特定实施方案的目的，且不意于进行限定。实际上，通过所附的权利要求书将确定本发明的范围。
在此说明书和所附的权利要求书中，除非上下文清楚地表明其它意思，否则单数引用包括复数。除非另外定义，本文所用的所有的技术和科学术语具有与本发明所属领域的普通技术人员通常理解的相同含义。
局部贴剂
如以上总结，本发明涉及一种延时类型过敏诱导剂的局部贴剂。本发明的局部贴剂的特征是含有存在于凝胶粘性基质中的有效量的延时类型的过敏诱导剂。图1提供根据本发明所述的局部贴剂的代表。由图1可以看出，这种代表性局部贴剂10包含存在于载体14上的凝胶粘性基质12。现在更为详细地描述这些组分中的每一种。
用作延时类型过敏诱导剂保持层的凝胶粘性基质由存在例如溶解或分散在粘性凝胶基质中的延时类型过敏诱导剂和粘性凝胶基质组成。“延时类型过敏(DTH)诱导剂”意指通过增加体内免疫系统细胞的活性而引起受试者如HIV患者的免疫反应的免疫调节剂。延时类型过敏诱导剂是在与人皮肤发生接触时诱导IV型过过敏反应的物质，且它们包括但不限于：三硝基苯磺酸、苦基氯(PC)、2，4二硝基氟苯(DNFB)和1-氯-2，4-硝基苯(DNCB)。在许多实施方案中，延时类型过敏诱导剂为DNCB。
粘性凝胶基质中存在的DTH诱导剂的数量是在应用于受试者皮肤表面时足以给受试者施用有效量的试剂的数量，如以下更为详细地描述。在许多实施方案中，粘性凝胶基质中存在的DTH诱导剂的数量为大约0.01-10.0％(w/w)，有时为大约0.05-10.0％(w/w)，通常大约为0.1-5.0％(w/w)，更通常为大约0.2-3.0％(w/w)。
如上述，包含DTH诱导剂的粘性凝胶基质由水溶性高分子量物质、水和水保持剂组成。在某些实施方案中，粘性凝胶基质还可以包含共溶剂，如有机共溶剂。现在更为详细地分别描述这些组分中的每一种。
有用的水溶性高分子量物质包含水溶性聚合物，其中有用的聚合物包括但不限于：明胶、淀粉、琼脂、甘露聚糖、海藻酸、聚丙烯酸、聚丙烯酸酯、糊精、甲基纤维素、甲基纤维素钠、羧丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、纤维素树脂、羧基乙烯基聚合物、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、阿拉伯树脂、阿拉伯胶、黄芪胶、刺梧桐树胶和丙烯酸淀粉共聚物或其它淀粉丙烯酸钠接枝共聚物。这些物质的金属盐以及它们通过有机或无机交联剂形成的交联产物也是有用的。这些水溶性聚合物可以用于赋予粘性凝胶组合物中所用的其它原料的性能和特征，并在实际中可以单独使用或进行2或更多种的组合使用。粘性凝胶基质中存在的水溶性高分子量物质的数量范围一般为大约0.5-20，通常为大约2-20％(w/w)。
虽然任何方便的水可以用作水组分，有用的水为蒸馏水或离子交换水等，它是本发明许多实施方案中优选的。凝胶粘合剂中存在的水量足以赋予凝胶粘合剂所需的物理性能，并改善皮肤角质或角质化层的膨胀，从而改善DTH诱导剂的渗透性或穿透性，其中凝胶组合物中存在的水的数量范围一般为大约10-80％，通常为大约30-60％(w/w)。
本发明的粘性凝胶组合物的水保持剂或水保留剂是任何能够至少减少粘性凝胶基质中所含的水挥发从而使粘性凝胶基质中的水含量在制剂的储存和使用期间保持至少基本恒定(如果不是恒定的话)水平的试剂。在本发明组合物中，可以使用一种或多种水保持剂，其中粘性凝胶基质中存在的水保持剂的数量范围一般为大约1-70wt％，更优选10-60wt％。适宜的水保持剂或水保留剂的实例包括但不限于：一种或多种类型的多价或多羟基或糖或醇，如甘油、山梨醇、丙二醇、二甘醇、1，3-丁二醇和乙二醇等。
此外，本发明凝胶基质组合物还可以包括共溶剂，其中该共溶剂一般为有机共溶剂。有用的DNCB共溶剂的实例包括但不限于正甲基-2-吡咯烷酮、克罗他米通、乙醇，甲醇，聚乙二醇(如低分子量聚乙二醇，如PEG 600或更低如500、400、300、200、100等和它们的混合物；和丙酮，其中正甲基-2-吡咯烷酮、聚乙二醇和克罗他米通特别有用。共溶剂可以由简单的组分组成或两种或更多种组分组合而成。
而且，除了上述成分之外，还可以在需要的时候适当地复合多种用于常规局部水溶性贴剂的添加剂，包括无机物质如高岭土、皂土和二氧化钛；防腐剂如尼泊金酯；阴离子、阳离子和非离子表面活性剂；金属铝交联剂如氯化铝、无水氢氧化铝凝胶和氨基乙酸二羟基铝；油如加州希蒙得木油和蓖麻油；螯合剂如EDTA；pH调节剂如苹果酸、酒石酸和二异丙醇胺；醇如乙醇；保湿剂如透明质酸、芦荟萃取物和尿素；以及其它芳香剂和着色剂。
凝胶基质组合物的pH一般是在生理学可接受的范围内的那些，其中pH的范围一般为大约4.0-7.0，更一般为大约4.0-6.0。
如上述，含有一种或多种活性成分的粘性凝胶组合物一般存在于载体或衬垫上。该载体一般由能够配合人体活动的柔软的材料组成，且包括例如多种无纺布、机织布、斯潘德克斯弹性纤维、法兰绒或这些材料与聚乙烯薄膜的层制品、聚乙二醇对苯二酸酯薄膜、聚氯乙烯薄膜、乙烯-乙酸乙烯基酯共聚物薄膜、聚氨酯薄膜等。
除了粘性凝胶组合物和载体层之外，本发明局部贴剂还可以包括在与衬垫相对的凝胶层的表面上的释放薄膜16，它保护凝胶层不受环境影响。释放薄膜可以是任何方便的材料，其中代表性的释放薄膜包括聚酯，如PET或PP等。
在许多实施方案中，贴剂存在于密封包装中。一般地，密封包装由一种包装材料制成，所述包装材料包括由能够防湿气、氧通过的材料和其它试剂制成的层，即该包装包括湿/氧屏障材料。可以使用任何适宜的屏障材料，其中有用的屏障材料包括金属层如铝，其中在许多实施方案中，阻挡层是铝层。这种阻挡层的厚度足以提供阻挡功能，其中厚度范围一般为大约5-15，通常为大约6-10μm。在许多实施方案中，包装为与一种或多种附加层组合的阻挡层的层制品，如聚合物层、纸层等。可以与本发明贴剂一起使用的代表性的含铝包装由Dainippon Printing Co.，Ltd.(Kyoto，日本)销售。
局部贴剂可以用任何常规方法制成。一种用于制备本发明贴剂的常规方法包括通过以下步骤制备凝胶粘性糊：均匀地混合上述的成分，然后将此糊涂布在载体上，随后将所得的产物切成特定的尺寸以获得目标局部贴剂。如上述，然后将所得的局部贴剂热密封，一般将数片进行保装，使用含有铝层的包装材料得到密封的局部贴剂。关于制备方法的更为详述的描述，参见美国专利5,827,529；本文引用其公开内容作为参考。
在代表性的制备方法中，通过以下方法生产用于本发明的基质：使用混合器均匀地混合上述成分，通过任何常规方法将上述成分混合成糊，然后通过扩散器将它扩散在衬垫或载体材料上。如上述，所述载体材料可以是例如由PET或PP或某些其它聚酯纤维制成的纸或机纺布或无纺布。为进行保护，随后用聚酯如PET或PP的释放层覆盖它的表面。这些步骤如图2所示。
然后将所得的产物切成特定的尺寸以得到目标局部贴剂组合物。这些贴的形状可以改变，其中代表性的形状包括方形、三角形、卵形、圆形等。贴剂的尺寸也可以改变，其中在许多实施方案中，尺寸范围为大约1-200cm2，而在许多实施方案中为大约10-100cm2，通常为大约20-50cm2，如25cm2。最终的局部贴剂中的基质的重量应该为300-1500g/m2，优选为600-1000g/m2。
如图3所示，然后通过热密封于包括铝层的包装材料来包装这种水溶性局部贴剂以得到最终的产物。
应该注意到上述的制备方法仅是代表性的。如上述，可以使用任何能够生产本发明局部贴剂的方便的方法。
使用贴剂的方法
本发明贴剂用于给宿主局部递送DTH诱导剂如DNCB。“局部递送”意指通过皮肤吸收的递送。在使用本发明的局部贴剂以给宿主局部施用DTH诱导剂的过程中，将局部制剂应用于皮肤表面，并在应用部位保持一段充足的时间以将目标数量的DTH诱导剂递送至宿主。在许多实施方案中，递送目标数量的试剂所需的时间是短暂的，一般不超过大60分钟，通常不超过大约30分钟，且在许多实施方案中不超过大约15分钟。但是在许多实施方案中，制剂在应用部位保持的时间至少为大约1分钟，通常至少为大约3分钟，更常见为至少大约5分钟。
可以将贴剂施用于任何方便的局部部位。有用的局部部位包括但不限于：手臂、腿、躯干等。施用后被局部贴剂覆盖的表面积必须足以提供目标数量的给药试剂，且在许多实施方案中其范围为大约1-200cm2，而在许多实施方案中为大约10-100cm2，通常为大约20-50cm2，如25cm2。在实施本发明的方法的过程中，可以在既定的时间期间内，如在病症的治疗期间将局部贴剂进行一次或多次应用，其中当在既定时间内施用多次贴剂时，给药方案可以是每日、每周、每两周、每月等进行。
实用性
上述的贴剂和方法用于任何应用，其中给宿主施用DTH诱导剂是期望的。通常这些宿主为“哺乳动物(mammals或mammalian)”，其中这些术语广义上用于描述属于哺乳动物类的生物体，包括食肉动物目(如狗和猫)、啮齿类目(如小鼠、几尼猪和大鼠)和灵长类目(如人、黑猩猩和猴子)。在许多实施方案中，宿主为人。
在许多实施方案中，本发明的方法用于治疗病症。治疗意指至少改善与影响宿主的病症有关的症状，其中改善是在广义上使用的，它指至少减少参数如与治疗的病症有关的症状，如相关的病毒载量或与其相关的副作用的数量。因此，治疗还包括以下情况：其中病症或至少与其相关症状完全被抑制，例如防止发生或停止，例如终止，从而使宿主不再患有病症或至少表征该病症的症状。因此治疗包括治愈和控制病症。
在许多实施方案中，根据本发明的方法治疗的病症是慢性病症。所关心的慢性病包括但不限于慢性疲劳综合征、系统性红斑狼疮、麻疯病、利什曼病、与细胞内致病剂(如病毒、细菌)，如细胞巨化病毒、念珠菌、隐球菌、卡氏肺孢子虫等的存在有关的疾病。
特别有用的是将本发明的方法用于治疗，例如控制免疫妥协病症，特别是HIV相关病症如AIDS。HIV相关疾病的范围内的治疗意指改善生活质量，如通过减少一种或多种症状、机会感染的发生等。根据与HIV病症有关的可量化的参数，本发明用于减少病毒载量和/或增加天然杀伤细胞的群体，同时改变至少一种CD4细胞和CD8细胞的群体。这些可量化的参数的变化可以长度不超过15分钟的应用时间来获得。
试剂盒
如上述，本发明还提供试剂盒，其中本发明的试剂盒至少包括一种或多种DTH诱导剂局部贴剂。如上述，试剂盒中的本发明局部贴剂可以包装存在。试剂盒中的局部贴片一般存在于单独的小袋(pouch)或类似的容器中，以保持贴片的组成直至使用。本发明的试剂盒一般还包括关于在给宿主递送DTH诱导剂的过程中如何使用贴剂的说明，其中这种说明一般包括关于应用贴剂的地方、给药方案等信息。在某些实施方案中，本发明的试剂盒包括关于如何使用DTH诱导剂贴剂治疗特定的病症的说明。这些说明一般记录在适宜的记录介质上。例如，这些说明可以打印在基质，如纸或塑料等上。因此，这些说明可以作为包装插入物存在于试剂盒中，存在于试剂盒的容器的标记或其组分中(即与包装或分包装有关)。在其它实施方案中，这些说明作为存在于适宜的计算机可读储存介质，如CD-ROM、磁盘等上的电子储存数据文件出现。
通过例示而不是限定的方式提供以下的实际实施例和比较实施例。
实施例
以下提供实际实施例和比较实施例，但制备方法不受其限定。
I.局部贴剂的制备
实际实施例-一种水溶性聚合物局部贴剂，其中DNCB已以2％的数量复合。将2％DNCB溶于正甲基-2-吡咯烷酮，然后将成分混合均匀并调成糊，然后将其涂布在PET无纺布上至重量为850g/m2；然后用PP薄膜将所得的产物层压，随后切成5平方厘米。最后，将每个单独的DNCB贴剂热密封在含有铝箔的包装材料中以获得成品。参见图2和3。
安慰剂-一种水溶性聚合物局部贴剂，其中用水代替实际实施例中的DNCB。将成分混合均匀并调成糊，然后将其涂敷在PET无纺布上直至重量为850g/m2；然后用PP薄膜层压所得的产物，随后切成5平方厘米。最后，将各单独的安慰剂贴剂热密封在含有铝箔的包装材料中以得到最终产物。参见图2和3。表1总结了实际组合物和安慰剂组合物的含量。
                        表1
    原料     实际实施例     安慰剂
    DNCB     2.0     ---
    水     49.525     51.525
    EDTA     0.1     0.1
    对羟基苯甲酸甲酯     0.15     0.15
    酒石酸     0.7     0.7
    聚丙烯酸钠     5.0     5.0
    聚丙烯酸     4.0     4.0
    正甲基-2-吡咯烷酮     2.0     2.0
    蓖麻油     2.0     2.0
    氢氧化铝     0.025     0.025
    纤维素树脂     4.0     4.0
    甘油     20.0     20.0
    山梨醇     10.0     10.0
    高岭土     0.5     0.5
    总量     100.000     100.000
    PH     4.5-5.0     4.5-5.0
*，所有的值以％(w/w)表示。
II.稳定性数据
关于实际实施例中DNCB内容物的稳定性数据。在25℃和60％湿度的环境中进行实验。将结果与看作100％的最初的值作比较，并在表2中给出。
                           表2
  最初 1个月后 3个月后 6个月后 9个月后
  DNCB含量 100％ 99.5％ 99.2％ 99.0％ 99.1％
III.脱色试验
我们测定了关于实际实施例中的DNCB水溶性局部制剂的稳定性的脱色程度。在25℃和60％湿度的环境中进行实验。结果由相对于最初值的脱色程度表示，并在表3中给出。
相当大的差别：3+
可见差别：2+
细微差别：+
没有变化：-
                                    表3
    最初     1个月后     3个月后     6个月后 9个月后
  脱色程度     -     +     +     + +
IV.活性分析
我们将实际实施例的DNCB水溶性局部贴剂应用于HIV患病志愿者以研究其对HIV的效力。我们使用安慰剂水溶性局部贴剂作比较。
我们应用贴剂的上限为5名志愿者持续8小时(1名患者)、4小时(1名患者)和15分钟(3名患者)，并在1周后收集和分析它们的血液。通过超灵敏HIV-1 RNA PCR分析测定病毒载量(VL)。
结果如下表4所示。
                                                 表4
 应用时间     皮肤刺激         CD4      CD8         NK         VL
 前  后  前  后   前   后   前   后
患者1  8小时     G4  110  129  622  632   60   32   45930   71676
患者2  4小时     G3  257  248  1379  1562   70   74   ＜20   ＜20
患者3  15分钟     G0  107  199  426  637   67   82   85615   1188
患者4  15分钟     G0  253  226  747  767   24   34   23385   5720
患者5  15分钟     G0  14  6  826  303   14   50   581655   68144
*1：CD4 & CD8；T细胞子集：NK，天然杀伤细胞：VL：病毒载量(RNA PCR)
*2：皮肤反应等级
等级4(G4)：红斑，起泡和大疱形成
等级3(G3)：红斑，起泡；无大疱
等级2(G2)：红斑覆盖全部贴剂区域；没有起泡
等级1(G1)：轻微红斑覆盖小于整个贴剂区域
等级0(G0)：在贴剂部位最小或没有反应
V.讨论
根据表2和3，水溶性贴剂中的DNCB是稳定的；脱色在可使用的范围之内，且在实用性是充分的。表4表明，在长期(8小时)使用DNCB水溶性贴剂时患者1出现显著的皮肤刺激；CD4和CD8计数增加，但NK减少，而VL增加。患者2的皮肤刺激程度小于患者1。NK计数有一定增加，但在VL中没有看到显著变化。对于患者3-5，应用的时间是短暂的(15分钟)，且不存在皮肤刺激。但是，CD4和CD8计数呈现改变，NK计数明显增加，而VL显著减少，这清楚地表明HIV血液浓度的抑制作用。由于DNCB免疫活化有助于增加NK细胞，因而它还有助于减少VL。根据此信息，将DNCB水溶性贴剂进行长时间应用是没有意义的；在短时间内(大约15分钟)简单地将其应用于皮肤对于HIV特别有效，并且显然是实际的。此外，我们同时完成了一个应用安慰剂的研究：没有皮肤刺激，并对HIV绝对没有效果。这再次证明DNCB的明显效果。而且，当使用贴剂时，在短时间内进行简单的皮肤应用允许对AIDS进行治疗并不改变患者的生活方式，因而患者能够过着与健康人完全相同的生活方式。此外，与其它HIV治疗药物相伴使用也是完全可能的。已对DNCB的不良事件进行一定时间的研究，仍未有任何关于危及生命的不良事件如致癌的报道。而且，本发明的DNCB水溶性局部贴剂仅每周应用一次，因此这种治疗的可能成本大约为$300每人每年，从而使它比其它HIV治疗药物更为廉价，并也能够将其用于发展中国家。
根据以上的结果和讨论明显看出，本发明提供了许多递送DTH诱导剂的优点。本发明的局部制剂是用于将DTH诱导剂施用于患者的高效和有效的递送赋形剂，且仅需要在短时间内应用以进行试剂给药。而且，本发明的局部贴剂在25℃下储存是稳定的。本发明的制剂代表一种治疗许多病症，包括AIDS的低成本方法。因此，本发明代表对现有技术的一个显著贡献。
在本说明书中引述的所有的出版物和专利在此引入本文作为参考，如同各个单独的出版物或专利具体和独立地被指示引入作为参考那样。引述的任何出版物是申请日前公开的其内容，且不应被理解为承认由于在先的发明而使本发明不能领先于这些出版物。
虽然已较详细地通过例示和实施例描述了前述的发明以使理解清晰，但本领域技术人员在本发明的教导下容易地看到可以在不背离所附的权利要求书的构思或范围的情况下对本发明作一定的改变和修改。

Claims (40)

1.一种延时类型过敏诱导剂的局部贴剂，所述制剂包含：
一种含有延时类型过敏诱导剂的粘性凝胶组合物；和
一种载体。
2.根据权利要求1的局部贴剂，其中该延时类型过敏诱导剂为1-氯-2，4-二硝基苯(DNCB)。
3.根据权利要求2的局部贴剂，其中该粘性凝胶组合物中存在的该DNCB的数量范围为大约0.01-10.0％(w/w)。
4.权利要求1的局部贴剂，其中该粘性凝胶组合物包含：
一种水溶性聚合物凝胶；
水；和
一种水保持剂。
5.根据权利要求4的局部贴剂，其中存在的水量范围为大约10-80％(w/w)。
6.根据权利要求1的局部贴剂，其中该粘性凝胶组合物的pH范围为大约4.0-7.0。
7.根据权利要求1的局部贴剂，其中该粘性凝胶组合物还包含一种有机溶剂。
8.根据权利要求7的局部贴剂，其中该有机溶剂选自：正甲基-2-吡咯烷酮、聚乙二醇和克罗他米通以及它们的组合。
9.一种局部贴剂，所述局部贴剂包含：
(a)一种pH范围为大约4.0-7.0的粘性凝胶组合物，所述粘性凝胶组合物包含：
(i)数量范围为大约0.01-10.0％(w/w)的DNCB；
(ii)一种水溶性聚合物凝胶；
(iii)数量范围为大约10-80％(w/w)的水；和
(iv)一种水保持剂；和
(b)一种载体。
10.根据权利要求9的局部贴剂，其中该DNCB存在的数量范围为大约0.1-5.0％(w/w)。
11.根据权利要求10的局部贴剂，其中该DNCB存在的数量范围为大约0.2-3.0％(w/w)。
12.根据权利要求9的局部贴剂，其中该水存在的数量范围为大约20-70％(w/w)。
13.根据权利要求12的局部贴剂，其中该水存在的数量范围为大约30-60％(w/w)。
14.根据权利要求9的局部贴剂，其中该pH范围为大约4.0-6.0。
15.根据权利要求14的局部贴剂，其中该粘性凝胶组合物还包含一种有机溶剂。
16.根据权利要求15的局部贴剂，其中该有机溶剂选自正甲基-2-吡咯烷酮、聚乙二醇和克罗他米通以及它们的组合。
17.一种局部贴剂，所述局部贴剂包含：
(a)一种pH范围为大约4.0-6.0且包含以下成分的粘性凝胶组合物：
(i)数量范围为大约0.2-3.0％(w/w)的DNCB；
(ii)一种水溶性聚合物凝胶；
(iii)数量范围为大约30-60％(w/w)的水；
(iv)一种水保持剂；和
(v)一种选自以下的有机共溶剂：正甲基-2-吡咯烷酮、聚乙二醇和克罗他米通以及它们的组合；
(b)一种载体。
18.一种将延时类型过敏诱导剂递送给受试者的方法，所述方法包括：
(a)给该受试者的皮肤表面应用一种包含以下的局部贴剂：
(i)一种包含该延时类型过敏诱导剂的粘性凝胶组合物；和
(b)一种载体；和
(b)使该局部贴剂在该皮肤表面保持充足的时间，以将该延时类型过敏诱导剂递送至该受试者。
19.根据权利要求18的方法，其中该延时类型过敏诱导剂为DNCB。
20.根据权利要求19的方法，其中该粘性凝胶组合物中存在的该DNCB的数量范围为大约0.01-10.0％(w/w)。
21.根据权利要求18的方法，其中该粘性凝胶组合物包含：
一种水溶性聚合物凝胶；
水；和
一种水保持剂。
22.根据权利要求21的方法，其中该粘性凝胶组合物还包含一种有机溶剂。
23.根据权利要求22的方法，其中该有机溶剂选自正甲基-2-吡咯烷酮、聚乙二醇和克罗他米通以及它们的组合。
24.根据权利要求18的方法，其中该方法为治疗免疫妥协疾病的方法。
25.一种治疗患有免疫妥协疾病的宿主的方法，所述方法包括：
(a)给该受试者的皮肤表面应用一种包含以下的局部贴剂：
(i)一种包含有效量的延时类型过敏诱导剂的粘性凝胶组合物；和
b)一种载体；和
(b)使该局部贴剂在该皮肤表面保持一段充足的时间，以将该有效量的延时类型过敏诱导剂递送至该受试者。
26.根据权利要求25的方法，其中该延时类型过敏诱导剂为DNCB。
27.根据权利要求26的方法，其中该粘性凝胶组合物中存在的该DNCB的数量范围为大约0.01-10.0％(w/w)。
28.根据权利要求25的方法，其中该粘性凝胶组合物包含：
一种水溶性聚合物凝胶；
水；和
一种水保持剂。
29.根据权利要求28的方法，其中该粘性凝胶组合物还包含一种有机溶剂。
30.根据权利要求29的方法，其中该有机溶剂选自正甲基-2-吡咯烷酮、聚乙二醇和克罗他米通以及它们的组合。
31.根据权利要求25的方法，其中该免疫妥协疾病为HIV感染。
32.一种治疗患有HIV感染的宿主的方法，该方法包括：
(a)给该受试者的皮肤表面应用一种包含以下的局部贴剂：
(i)一种包含有效量的DNCB的粘性凝胶组合物；和
(b)一种载体；和
(b)将该局部贴剂保持在该皮肤表面。
33.根据权利要求32的方法，其中该粘性凝胶组合物中存在的该DNCB的数量范围为大约0.01-10.0％(w/w)。
34.根据权利要求32的方法，其中该粘性凝胶组合物包含：
一种水溶性聚合物凝胶；
水；和
一种水保持剂。
35.根据权利要求34方法，其中该粘性凝胶组合物还包含一种有机溶剂。
36.根据权利要求35的方法，其中该有机溶剂选自正甲基-2-吡咯烷酮、聚乙二醇和克罗他米通以及它们的组合。
37.一种用于将延时类型过敏诱导剂经皮递送至有此需要的受试者的试剂盒，该试剂盒包含：
(a)一种局部贴剂，所述局部贴剂包含：
(i)一种包含有效量的延时类型过敏诱导剂的粘性凝胶组合物；和
(ii)一种载体；和
(b)关于使用该制剂的说明。
38.根据权利要求37的试剂盒，其中该试剂盒包含大量该局部贴剂。
39.根据权利要求38的试剂盒，其中该大量局部贴剂存在于单独的容器中。
40.根据权利要求39的试剂盒，其中该单独的容器为密封的小袋。
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