RS50729B

RS50729B - Preparat flastera induktora hipersenzitiviteta sa odloženim dejstvom i njegova primena

Info

Publication number: RS50729B
Application number: YUP-707/03A
Authority: RS
Inventors: Jutaro Shudo; Ichiro Mori
Original assignee: Teikoku Pharma Usa. Inc.
Priority date: 2001-03-12
Filing date: 2002-02-22
Publication date: 2010-08-31
Also published as: US20040219200A1; NZ528098A; CR7078A; AU2002247209C1; US20040219199A1; CN100594893C; EA200300995A1; US20020176886A1; JP2010013474A; TWI331521B; MEP9808A; AU2002247209B2; PL363839A1; KR20090117839A; EP1370251A1; CN1561202A; HK1072364A1; MXPA03008206A; YU70703A; JP2004524327A

Abstract

Preparat flastera induktora hipersenzitiviteta sa odloženim dejstvom naznačen time, što pomenuti preparat sadrži: preparat adhezivnog gela koji sadrži induktor hipersenziviteta sa odloženim dejstvom; i nosač.Prijava sadrži još 18 patentnih zahteva.

Description

Stanje tehnike

Broj pacijenata zaraženih Human Immunodeficiency Virus-om (HIV) u svetu

porastao je rapidno poslednjih godina, i smatra se da iznosi oko 33 miliona (WHO;

kraj 1998). U vezi sa tim postoji preka potreba za razvojem vakcine za HIV.

Međutim, zbog mutacije u konfiguraciji virusa koji prati infekciju, stoje osobina

HlV-a, prava vakcina još nije pronađena. Osim toga, mada su razvijeni mnogi

terapeutski lekovi za HIV, nijedan potpuno ne leči HIV. Dalje , današnji AIDS lekovi (inhibitori proteaze, inhibitori ne-nukleozidne reverzne transkriptaze, inhibitori nukleozidne reverzne transkriptaze, itd.) koriste kompleksne tehnike. Dugotrajna administracija ovih agenasa čini da pacijenti pate od trajnih negativnih pojava, kao što je anemija, periferalni neuritis, pankreatitis, gađenje, i glavobolje. Mogućnost rezistencije Ieku usled duge primene takođe ne može biti odbačena. Još jedna smetnja današnjem načinu lečenja je cena, pošto su današnji lekovi za HIV ekstremno skupi,

često u opsegu od 15 000$ do 20 000$ po osobi godišnje, što oganičava pristup pacijentu

Jedna vrsta agensa koji predstavlja efikasnu alternativu današnjem načinu lečenja HTV-a su agensi za .indukciju hipersenziviteta sa odloženim dejstvom (DTH), vrsta agenasa koji su istraživani kao imunomodulatori koji izazivaju imunološki odgovor kod HIV pacijenata povećanjem aktivnosti ćelija imunog sistema u telu. Induktori hipersenziviteta sa odloženim dejstvom su supstance koje indukuju hipersenzivitet Tipa 4 kad dođu u dodir sa ljudskom kožom, i oni uključuju trinitrobenzen sulfonsku kiselinu, pikril hlorid (PC), 2,4-dinitrofluorobenzen (DNFB), i l-hloro-2,4-dinitrobenzen (DNCB). Od njih, DNCB je široko korišćen u lečenju HTV-a i u imunološkim istraživanjima, i ovaj pronalazak je fokusiran na DNCB kao DTH induktor u mnogim aspektima, kao stoje kasnije detaljno opisano.

DNCB je otkriven u Nemačkoj pre II Svetskog rata. Istraživanja izvedena u SAD tokom 1950-tih godina su pokazala da DNCB nije karcinogen. Kasnije u 1970-tim, izvedena su istraživanja stepena štetnosti na različitim vrstama životinja. DNCB je opšte poznat kao moćni, iritant kože za indukciju alergije sa odloženim dejstvom kod ljudi, i korišćenje između ostalog i za imunološke testove kod bolesti kože.

Istraživanja DNCB terapije kod pacienata sa HTV-om počela su polako od

sredine 1980-tih, i istraživanja ove terapije su izvedena u prvoj polovini 1990-tih, na osnovu kojih je tvrđeno daje DNCB efikasan u lečenju HUV. Medjutim, ova tvrdnja nije dokazana. U drugoj polovini 1990-tih, razvoj tehnologije PCR analizaje počeo da potvrđuje efikasnost DNCB kod pacijenata sa HlV-om. Osim toga, DNCB je takodje ranije ispitivan kao mogući lek za rak: Izvedeni su testovi u kojimaje DNCB primenjen lokalno da indukuje odloženu alergisku reakciju i na taj način iskoristi svoje mogućnosti indukovanja imuniteta. Međutim, ovi nalazi nisu korišćeni u praksi. Dalje, DNCB je, između ostalog, korišćen za lečenje bradavica.

Metoda za korišćenje DNCB kod HIV pacijenata koja se koristi poslednjih godina se sastoji u tome da se DNCB rastvori u acetonskom rastvaraču i dobijenim produktom impregnira tkanina u obliku gaze, i ovo nanese na kožu. Ovaj topikalni preparat se tada suši, pokrije i ostavi da stoji više sati (tipično najmanje 8 sati). Ovo dugo vreme aplikacije znači da će HTV pacijent biti ograničen za najmanje 8 sati, prilično dugo vreme, koje će sprečiti tu osobu da ima isti stil života kao zdrava osoba.

Postoji znatan interes, dakle, da se razvije topikalni preparat DTH indukujućeg agensa koji će efikasno isporučiti efektivnu količinu DTH indukujućeg agensa u kratkom periodu vremena

Relevantna literatura

Reference od interesa uključuju:Stricker et al. Dendriric cells and dinitrochlorobenzene (DNCB): A nevv treatment approach to A1DS.Immunol Letters1991: 29:191-196. Stricker et al. Pilot study of topical dinitrobenzene (DNCB) in human immuno deficiency virus infection.Immunol Letters1993; 36:1 -6; Stricker el al. Topical dinitrochlorobenzene in HIVdisease. JAm AcadDermatol1993:28:796-797; Stricker et al. Clinical and immunologic evaluation of HIV -infected patients treated vvith dinitrochlorobenzene (DNCB).J Am Acad Dermatol 1994;31:462-466;Stricker RB, Goldberg B, Mills LB, Epstein VV'L. Improved results of delayed-type hypersensitivity skin testing in HlV-infected patients treated vvith topical dinitrochlorobenzene(DNCB).J Am Acad Dermatol 1995;33.608-611;Stricker & Goldberg. Safetv oftopical dinitrochlorobenzene.Lance/1995:346: 1293; Stricker et al. Improved results of delaved- type hypersensitivi(y skinlesting in HlV-infected patients treated vvith topicaldinitrochlorobenzene. J Am Acad Dermatol1996;35:491-493; Stricker et al. Decrease in viral load associated vvith topical dinitrochlorobenzene therapy in HIV disease.Res Virol 1997;148:343-348; Traub et al. Topical immune modulation vvith dinitrochlorobenzene (DNCB) in HIV disease: A controlled trial from Brazil.Dermatolog}'1997;195:369-373: Stricker et al. Topical immune modulation (TIM): A novel approach to the immunotherapv of svstemicdisease. Immunol Letters1997;59: 145-150; Oracion et ai. DNCB treatment of HIV - infected patients leads to beneficial immunologic outeomes. reduced viral load. and improvedmeasures of quality-of-life. JInvest Dermatol 1998;1 10:476.

OPIS PRONALASKA

Opisani su flasteri koji sadrže induktor hipersenziviteta sa odloženim dejstvom, na primer 1-hloro 2.4-dinirobenzen (DNCB) i metode za njihovo korišćenje. Ovi flasteri su napravljeni od adhezivnog gel preparata koji se nalazi na nosaču, gde adhezivni gel preparat sadrži induktor hipersenziviteta sa odloženim dejstvom, u vodi rastvorljiv polirnerni gel. vodu i agens za držanje vode. U korišćenju opisanih flastera, flasteri se stavljaju na površinu kože subjekta i ostave na mestu stavljanja period vremena dovoljan da efektivna količina induktora hipersenziviteta sa odloženim dejstvom đeluje na subjekat, gde period držanja ne prelazi oko 60 minuta. Invencija subjekta će naći razne primene gde je đejstvo induktora hipersenzibiliteta sa odloženim dejstvom poželjno, a naročito je pogodno za korišćenje u oboljenjima

povezanim sa HlV-om, na primer AIDS.

KRATAK OPIS SLIKA

Slika 1. opisuje poprečni presek flastera prema ovom pronalasku.

Slike 2 i 3 daju šematski prikaz procesa izrade flastera koji je predmet ovog pronalaska.

D ETALJAN OPIS PRONAL ASKA

Opisani su flasteri koji sadrže induktor hiperscnztivitcta sa odloženim dejstvom, na primer l-hloro-2,4-dinitrobenzen (DNCB), i metode za njihovo korišćenje. Ovi flasteri su napravljeni od adhezivnog gelnog preparata koji se nalazi na nosaču, gde ađhezivni gel preparat sadrži induktor hipersenzitiviteta sa odloženim dejstvom, u vodi rastvorljiv polirnerni gel. vodu i agens za zadržavanje vode. U korišćenju opisanih flastera, flasteri se stavljaju na površinu kože subjekta i ostave na mestu stavljanja period vremena dovoljan da efektivna količina induktora hipersenzitiviteta sa odloženim dejstvom deluje na subjekat, gde period držanja ne prelazi oko 60 minuta. Invencija subjekta će naći razne primene gde je dejstvo induktora hipersenzibiliteta sa odloženim dejstvom poželjno, a naročito je pogodno za korišćenje u oboljenjima povezanim sa HlV-om, na primer AIDS. li daljem opisu predmetnog pronalaska prvo su detaljno opisani flasteri, a zatim dat opis reprezentativnih primena gde se ovi flasteri mogu koristiti.

Pre nego što se ovaj pronalazak dalje opiše, treba razumeti da pronalazak nije ograničen na specifične opisane aspekte pronalaska, pošto mogu biti napravljene različite varijacije ovih aspekata. a da još uvek spadaju u okvir ovog pronalaska. Takođe je razumljivo da korišćena terminologija ima svrhu opisa specifičnih aspekata i nema nameru da bude ograničavajuća. Osim toga, svrha ovog pronalaska će biti utvrđena priloženim zahlevima.

U ovoj specifikaciji i priloženim zahtevima, pojedinačna referenca uključuje više njih, sem ako to u tekstu nije drugačije naglašeno. Ukoliko nije drugačije naglašeno, svi tehnički i naučni izrazi ovde korišćeni imaju isto značenje kao što se podrazumeva u struci kojoj ovaj pronalazak pripada.

FLASTERI

Kao stoje ranije izloženo, ovaj pronalazak se odnosi na flastere sa agensom za indukciju hipersenzitiviteta sa odloženim dejstvom. Flasteri koji su predmet ovog pronalaska karakterisani su time što imaju efikasnu količinu agensa za indukciju hipersenzitiviteta sa odloženim dejstvom koji je prisutan u adhezivnom gelu baze . Slika 1 daje prikaz flastera opisanog prema ovom pronalasku. Kao što se vidi sa slike 1, reprezentativni flaster 10 sadrži adhezivni gel baze 12 prisutne na nosaču 14. Svaka od ovih komponenata je sada detaljno opisana.

Baza adhezivnog gela koji nosi induktor hipersenziviteta sa odloženim dejstvom je načinjena od induktora hipersenziviteta sa odloženim dejstvom koji je prisutan u adhezivnom gelu baze,na primer, rasvoren ili dispergovan. Pod" induktorima hipersenzitiviteta sa odloženim dejstvom" podrazumeva se imunomodulator koji izaziva imunološki odgovor u subjektu, kao stoje HIV pacijent, povećanjem aktivnosti ćelija imunog sistema u telu. Induktori hipersenzitiviteta sa odloženim dejstvom su supstance koje izazivaju hipersenzitivitet tipa 4 kad dođu u dodir sa ljudskom kožom i oni uključuju, ali nisu ograničeni na : trinitrobenzen sulfonsku kiselinu, pikril hlorid (PC), 2,4-dinitrofluorobenzen (DNFB) i l-hloro-2,4-nitrobenzen (DNCB). U mnogim aspektima induktor hipersenzitiviteta sa odloženim dejstvom je DNCB.

Količina DTH induktora koji je prisutan u adhezivnom gelu baze je količina koja je dovoljna da se subjektu administrira efektivan iznos agensa, kad se stavi na površinu kože subjekta, kao stoje kasnije detaljno opisano. U mnogim aspektima, količina induktora DTH prisutna i adhezivnom gelu baze je u opsegu od oko 0,01 do 10,0% (težinskih), ponekad od oko 0,05 do 10,0%(težinskih), obično od oko 0,1 do 5,0%(težinskih) i najčešće od oko 0,2 do 3,0%(težinskih).

Adhezivni gel baze koji sadrži induktor DTH, kao što je gore opisano, načinjen je od supstance visoke molekularne težine rastvorljive u vodi, vode i agensa koji zadržava vodu. U nekim aspektima, adhezivni hel baze može da sadrži još i ko-rastvarač , na primer, organski ko-rastvarač . Svaka od ovih komponenata je sad detaljno opisana.

Supstance visoke molekularne težine rastvorljive u vodi koje su ove od interesa uključuju polimere rastvorljive u vodi, gde polimeri od interesa uključuju, ali nisu ograničeni, na: želatin, škrob, aear, manan, alginičnu kiselinu, ooliaknlnu kiselinu, poliakrilat, dekstrin, metilcelulozu, natrijum metilcelulozu, hidroksipropilcelulozu, natrijum karboksimetilcelulozu, celuloznu gumu, karboksivinil polimer, polivinil alkohol, polivinilpirolidon, gumarabiku, akaciju, tragakant gumu, karaja gumu, i kopolimer škrobnog akrilata ili druge natrijum škrobne kopolimere. Metalne soli ovih, kao i produkti njihovog umrežavanja pomoću organskih ili neorganskih agenasa za umrežavanje, takođe su od interesa. Ovi polimeri rastvorljivi u vodi mogu biti koriŠćeni da iznesu osobine i karakteristike ostalih polaznih materijala koji se koriste u preparatima adhezivnog gela, i u praksi mogu biti korišćeni sami ili u kombinaciji od 2 ili više. Količina jedne ili više supstanci visoke molekularne težine rastvorljivih u vodi koja je prisutna u adhezivnom gelu baze u opštem slučaju je u opsegu od oko 0,5 do 10, obično od oko 2 do 20% (težinskih).

Iako svaka pogodna voda može biti korišćena kao vodena komponenta, od

interesa su destilovana voda ili voda prečišćena u jonskom izmenjivaču ili slično, što je preferentno u mnogim aspektima ovog pronalaska. Količina vode koja je prisutna u adhezivnom gelu je dovoljna da doprinese željenim fizičkim osobinama adhezivnog gela, i da poboljša oticanje rožastog i keratiniziranog sloja kože i time poboljša

permeabilnost i penetraciju DTH indukujućeg agensa (agenasa), gde je količina vode u gelnompreparatu u opštem slučaju u opsegu od oko 10 do 80%, obično oko 30 do 60% (težinskih).

Agens koji drži ili zadržava vodu preparata adhezivnog gela je bilo koji agens koji je sposoban da bar smanji isparavanje vode sadržane u adhezivnom gelu baze tako daje sadržaj vode u adhezivnom gelu baze bar suštinski konstantog, ako ne i konstantnog nivoa za vreme skladištenja ili korišćenja preparata. Jedan ili više agenasa koji zadržavaju vodu mogu biti korišćeni u ovim preparatima, gde je njihova količina u adhezivnoj gel bazi u opštem slučaju u opsegu od oko 1 do 70%, obično 10 do 60% težinskih. Primeri pogodnih agenasa koji drže ili zadržavaju vodu uključuju, ali nisu ograničeni, na: 1 ili više tipova polivalentnih ili polihidroksilnih ili šećera ili alkohola, kao što je glicerin, sorbitol, propilen glikol, dietilen glikol, 1,3-butilen glikol, i etilen glikol, i slični.

Osim ovoga, preparati gelne baze mogu takođe da sadrže ko-rastvarač, gde je to u opštem slučaju organski ko-rastvarač. Primeri DNCB ko-rastvarača od interesa uključuju, ali nisu ograničeni na , n-metil-2-pirolidon, krotamiton, etil alkohol, metilalkohol, polietilen glikol, (na pr., polietilen glikol male molekulsko težine, kao sto je PEG 600, ili manji, na pr., 500, 400, 300, 200, 100 itd.) i njihove mešavine, i aceton, gde su od posebnog interesa n-metil-2-pirolidon, poletilen glikol i krotamiton. Ko-rastvarač može biti načinjen od jedne komponente ili može biti kombinacija dve ili više komponenata.

Osim toga, pored već pomenutih sastojaka, ako je potrebno mogu biti pomešani različiti aditivi koji se koriste u običnim u vodi rastvorijivim preparatima za flaster, uključujući neorganske supstance kao što je kaolin, bentonit. i titan dioksid; preservativi kao paraben; anjonske, katjonske ili nejonske površinski aktivne materije; metalni aiominijumski agensi za umrežavanje, kao što je aluminijum hlorid, osušeni aluminijum hidroksid gel, i dihidroksialuminijum aminoacetat; ulja, kao što je jojoba ulje i ricinus; helatirajući agensi kao što je EDTA, regulatori pH, kao što je jabučna kiselina, vinska kiselina i diizopropanolamin; alkoholi kao što je etanol; agensi za održavanje vlage kao što je hialuronska kiselina, ekstrakt aloje, i urea; i drugi mirisi i boje.

Vrednost pH preparata gela baze je takav da leži u fiziološki prihvatljivom opsegu, gde je pH varira obično od oko 4,0 do 7,0 i još bolje u opsegu od oko 4,0 do 6,0.

Kao što je ranije pomenuto, preparati adhezivnog gela koji sadrže jedan ili viže aktivnih sastojaka se obično nalaze na nosaču ili potpori. Nosač je u opštem slučaju načinjen od fleksibilnog materijala, koji je sposoban da se uklopi u pokrete ljudskog tela i uključuje na primer, razne netkane materijale, tkane materijale, spandeks. flanel, ili laminate tih materijala sa polietilenskim prevlakom, prevlakom polietilen glikol tetraftalata, prevlakom polivinil hlorida. prevlakom etilen-vinil acetat kopolimera, poliuretanskom prevlakom, i slično.

Pored preparata adhezivnog gela i sloja nosača, ovi spoljni flasteri mogu da sadrže takođe i zaštitnu prevlaku na površini gela suprotnoj od nosača koji štiti gelni sloj od okoline. Zaštitna prevlaka može biti od bilo kog pogodnog materijala, gde reprezentativne zaštitne prevlake uključuju poliestre, kao što je PET ili PP, i slično.

U mnogim slučajevima, flaster se nalazi u zavarenom pakovanju, U opštem slučaju , zavareno pakovanje je napravljeno od materijala koji sadrži sloj načinjen od materijala sposobnog da spreči prolaz vlage, kiseonika i drugih agenasa. na primer, pakovanje uključuje materijal koji je prepreka vlazi i kiseoniku. Bilo koji pogodan barijerni materijal može biti korišćen. barijcrni materijali od interesa uključuju metalne slojeve, na primer, aluminijum. gde je u mnogim slučajevima barijcrni sloj je sloj aluminijuma. Ovaj sloj ima debljinu dovoljnu da obezbedi barijernu funkciju, gde je debljina obično od oko 5 do 15, najčešće od oko 6 do 10 um. U mnogim slučajevima pakovanje je laminatbarijernog sloja u kombinaciji sa jednim ili više dodatnih slojeva, na primer, polirnerni sloj, papirni sloj, itd. Reprezentativno pakovanje koji sadrži aluminijum koje može biti korišćeno u ovim flasterima prodaje Dainippon Printing Co., Ltd. (Kvoto, Japan).

Preparati flastera mogu se proizvesti korišćenjem bilo kog konvencionalnog protokola. Jedan takav protokol za proizvodnju ovih flastera uključuje pripremu adhezivne gel paste jednoličnim mešanjem gore pomenutih sastojaka i premazivanjem paste na nosač, praćeno sečenjem dobijenog produkta na određenu veličinu da bi se dobio željeni flaster. Dobijeni flasteri se tada zavaruju, obično više listova u pakovanju, koristeći materijal za pakovanje koji sadrži aluminijumski sloj, kao što je ranije opisano, da bi se dobio zatvoreni flaster. Za detaljniji opis proizvodnog protokola, vidi U.S. Patent No. 5,827, 529; čija su otkrića ovde data referencom.

U reprezentativnom protokolu proizvodnje, baza korišćena u ovom pronalasku je napravljena pomoću miksera i bilo kog pogodnog protokola, da bi se gore pomenuti sastojci uniformno izmešali u pastu, koja se zatim premazuje na pogodan način preko potpore ili nosača. Kao stoje ranije pomenuto, materijal nosača može biti, na primer, papir, ili tkana ili netkana tkanina napravljena od PET ili PP ili nekog drugog poliesterskog vlakna. Radi zaštite, površina ovog se pokrije zaštitnom prevlakom od polestera, kao što je PET ili PP. Ovaj postupak je prikazan na slici 2. Dobijeni produkat se tada seče na određenu veličinu da bi se dobili željeni flasteri. Njihov oblik može da varira, reprezentativni uzorci uključuju kvadrat, pravougaonik, elipsu, krug itd. Veličina flastera takođe može da varira, u mnogim slučajevima veličina je u opsegu od oko 1 do 200 cm<2>, i u mogim slučajevima od oko 10 do 100 cm<2>, obično od oko 20 do 50 cm<2>, na primer 25 cm2 .Težina baze u finalnom flasteru treba da bude 300 do 1500 g/m<2>, prvenstveno 600 do 1000 g-m2 Ovaj u vodi rastvorljiv preparat flastera se tada pakuje pomoću varenja u materijal za pakovanje koji sadrži sloj . aluminijuma, da bi se dobio finalni proizvod, kao što je prikazano na slici 3.

Treba napomenuti daje gore opisani protokol proizvodnje u velikoj meri reprezantivan. Bilo koji drugi protokol koji može da dovede proizvodnje ovog flastera , kao što je gore opisano, može biti korišćen.

METODE ZA KORIŠĆENJE FLASTERA

Opisani flasteri su našli primenu u spoljašnjem delovanju DTH indukujućih agenasa na pacijenta, na primer, DNCB. Pod "spoljašnje delovanje" podrazumeva se dejstvo apsorpcijom preko kože. U korišćenju ovih flastera da se topikalnom administracijom pacijentu deluje DTH indukujućim agensom, flaster se stavi na površinu kože i ostavi na mestu primene period vremena koji je dovoljan da željena količina DTH indukujućeg agensa deluje na pacijenta. U mnogim slučajevima, period vremena potreban za delovanje željene količine agensa je kratko, u opštem slučaju ne preko 60 minuta, obično ne preko 30 minuta i u mnogim slučajevima ne prelazi preko oko 15 minuta. Međutim, period vremena za koji se preparat drži na mestu primene je u mnogim slučajevima, bar oko 1 minut, obično oko 3 minuta i najčešće najmanje oko 5 minuta.

Flaster se može staviti na bilo koju spoljnu površinu. Spoljne površine od interesa uključuju, ali nisu ograničene, na: ruke, nogu, torzo itd. Spoljna površina koja je pokrivena flasterom mora biti dovoljna da obezbedi administraciju željene količine agensa, i u mnogim slučajevima je u opsegu od oko 1 do 200 cm<2>, u mnogim slučajevima od oko 10 do 100 cm<2>, obično od oko 20 do 50 cm<2>, na primer 25 cm<2>. Praktikujući ove metode, flaster može biti primenjen jedanput ili više puta u toku određenog vremenskog perioda, na primer tokom lečenja bolesnih stanja kada se više flastera administrira tokom određenog vremenskog perioda, raspored doza može biti dnevni, nedeljni, dvonedeljni, mesečni itd.

PPJMENA

Gore opisani flasteri i metode se mogu koristiti u bilo kojoj primeni gde je poželjna administracija DTH indukujućeg agensa pacijentu. U opštem slučaju takvi pacijenti su "sisari", gde se ovaj izraz koristi da opiše organizme koji su u klasi sisara, uključujući red mesoždera (t.j., psi i mačke), glodara (t.j., miševi, zamorci i pacovi), i primati (ljudi, šimpanze i majmuni). U mnogim slučajevima, pacijenti će biti ljudi.

U mnogim slučajevima, ove metode nalaze primenu u lečenju bolesnih stanja. Pod lečenjem se podrazumeva bar poboljšanje simptoma koji su povezani sa patološkim stanjem koje trpi pacijent, gde se poboljšanje koristi u širokom smislu i odnosi se na bar redukciju veličine paramatra, na primer simptoma, povezanih sa patološkim stanjem koje se leci, kao što je virulencija ili sporedni efekti povezani sa ovim. Kao takvo, lečenje takođe uključuje situacije gde su patološka stanja ili bar simptomi povezani sa njima potpuno inhibirani, t.j., sprečeni od događanja ili zaustavljeni, t.j., okončani, tako da pacijent više ne pati od patološkog stanja, ili bar simptoma koji karakterišu patološko stanje. Kao takvo, lečenje uključuje kako izlečenje tako i kontrolu bolesnog stanja.

U mnogim slučajevima, bolesna stanja koji se leče ovim metodama su hronična oboljenja. Hronična oboljenja od od interesa uključuju, ali nisu ograničena na: sindrom hroničnog umora, sistemski lupus eritematosus, lepra, laišmaniazija, oboljenja povezana sa prisustvom patogenih agenasa (na primer, virusa, bakterija), kao stoje citomegaloviras, Candida, Cryptococcus, Penumocistis carinii, i slični.

Od naročitog interesa je korišćenje ove metode u lečenju, na primer, kontrolisanju bolesnih stanja ugroženog imunog sistema, naročito onih koja su povezana sa HTV-om, na primer AIDS-a. Lečenje u kontekstu oboljenja povezanih sa HTV-om znači poboljšanje kvaliteta života, na primer redukcijom jednog ili više simptoma, pojave oportunističkih infekcija, itd. U uslovima kvantifikacije parametara povezanih sa bolesnim stanjem povezanim sa HlV-om, ovaj pronalazak nalazi upotrebu u redukciji virusnog opterećenja i/ili povećanju broja prirodnih ćelija - ubica, variranjem broja bar jednog od CD4 i CD8 ćelija. Ovakve promene u kvantifikujućim parametrima se mogu postići vremenom primene koje ne prelazi 15 minuta.

KOMPLETI

Opisani su takođe kompleti, gde predmetni komplet sadrži bar jedan ili više flastera koji sadrže DTH indukujići agens, kao što je ranije opisano. Flasteri kompleta se obično nalaze u pojedinačnim kesama ili analognim kontejnerima, da bi se sačuvao sastav flastera do njihove upotrebe. Ovi kompleti takođe u opštem slučaju sadrže instrukcije za korišćenje flastera u isporuci DTH indukujućeg agensa pacijentu, gde instrukcije sadrže informacije o tome gde primeniti flaster, doznom rasporedu itd. U određenim slučajevima, ovi kompleti sadrže instrukcije o tome kako koristiti nalepke za lečenje posebnih bolesnih stanja sa DTH indukujućim agensom. Instrukcije su u opštem slučaju zapisane na pogodnom medijumu. Na primer, instrukcije mogu biti štampane na supstratu, kao što je papir ili plastika, itd. Kao takve, instrukcije mogu da se nalaze u komletu kao dodatak pakovanju, u oznaci kontejnera kompleta ili njegovih komponenata (t. j., povezanih sa pakovanjem ili subpakovanjem) itd. U drugim uslovima, instrukcije mogu biti prisutne kao elektronski podaci koji se nalaze na pogodnom medijumu koji se može kompjuterski čitati, na primer CD-ROM-u, disketi, itd.

Praktični i komparativni primeri koji slede ponuđeni su radi ilustracije, a ne kao ograničenje.

PRIMERI

U daljem tekstu izloženi su praktični i komparativni primeri, ali njima nije ograničen način proizvodnje.

I. Priprema flastera

Praktični primeri - Preparat u vodi rastvorljivog polimemog flastera u kome se DNCB nalazi u iznosu od 2%. 2% DNCB je rastvoren u n-metil-2-pirolidonu, posle čega su sastojci uniformno izmešani da bi se dobila pasta, koja je zatim premazana preko PET netkane tkanine do težine od 850 g/m<2>; dobijeni produkat je prevučen PP slojem i isečen u kvadrate od 5 cm<2>. Najzad, svaki pojedinačni flaster je zavaren u materijal za pakovanje koji sadrži aluminijumsku foliju da bi se dobio završni proizvod. Vidi slike 2 i 3.

Placebo - Preparat u vodi rastvorljivog polimernog flastera u kome je korišćena voda umesto DNCB u praktičnom primeru. Sastojci su uniformno izmešani da bi se dobila pasta, koja je zatim premazana preko PET netkane tkanine do težine od 850 g/m<2>; dobijeni produkat je prevučen PP slojem i isečen u kvadrate od 5 cm<2>. Najzad, svaki pojedinačni placebo flaster je zavaren u materijal za pakovanje koji sadrži aluminijumsku foliju da bi se dobio završni proizvod Vidi slike 2 i 3. Tablica 1 daje pregled sadržaja praktičnih i placebo preparata.

JJ Podaci o stabilnosti

Podaci o stabilnosti sadržaja DNCB u praktičnom primeru. Eksperiment je izveden u okruženju od 25°C i 60% vlažnosti. U Tablici 2 su pokazani rezultati u poređenju sa početnom vrednošću, koja je uzeta kao 100%.

Hl Test obezbojenja

Merili smo stepen obezbojenja kao meru stabilnosti u vodi rastvorljivog DNVB flastera u praktičnom primeru. Eksperiment je izveden u okruženju od 25°C i 60% vlažnosti. Rezultati su prikazani u vrednosti stepena obezbojenja u poređenju sa početnom vrednošću i dati su u Tablici 3.

Znatna razlika: 3+

Vidljiva razlika: 2+

Slaba razlika: +

Bez promene

IV. Ispitivanje aktivnosti

Da bi smo ispitali efikasnost praktičnog primera u vođi rastvorljivog DNCB preparata flastera u delovanju na HTV, primenili smo ove kod volontera pacijenata obolelih od HTV-a. Za poređenje koristili smo placebo primerak u vodi rastvorljivog flastera.

Primenili smo flastere na gornje ekstremitete 5 volontera tokom 8 sati (1 pacijent), 4 sata (1 pacijent), i 15 minuta (3 pacijenta), i posle jedne nedelje prikupili i analizirali njihovu krv. Merenja virusnog opterećenja su vršena pomoću ultraosetljive HTV-1 RNA PCR analize.

Rezultati su prikazani u Tablici 4.

1 Stepen (4) (G4): eritema, zapaljenje kože i pojava plikova

Stepen (3) (G3): eritema, zapaljenje kože; bez plikova

Stepen (2) (G2): eritem pokriva celu površinu koji prekriva flaster, bez zapaljenja kože

Stepen (1) (Gl):blaga eritema koja poktiva manji deo koji je pokrio flaster Stepen (0) (G0): minimalna reakcija ili bez reakcije na mestu flastera

V. Diskusija

Na osnova Tablica 2 i 3, preparat u vodi rastvorljivog DNCB flastera je stabilan;

obezbojenje je u granicama upotrebe, i praktično zadovoljavajuće. Tablica 4 pokazuje daje kod pacijenta 1, kad je preparat u vodi rastvorljivog DNCB flastera primenjen u dugom vremenskom periodu (8 sati), nastala znatna iritacija kože. Vrednosti CD4 i CD8 su povećane, ali NK je smanjen a VL povećan. Kod pacijenta 2, stepen iritacije kože je manji nego kod pacijenta 1. Broj NK je malo povećan i nije primećena značajna promena u VL. Za pacijente 1 do 3, vreme primene je bilo kratko (15 minuta), i nije bilo iritacije kože. Medjutim, vrednosti CD4 i CD8 pokazuju promene, broj NK je jasno povećan, a VL je dramatično smanjen, jasno pokazujući supresiju koncentracije HTV u krvi. Pošto imunološka aktivacija DNCB doprinosi povećanju NK ćelija, ona takođe doprinosi i

smanjenju VL. Na osnovu ove informacije, dugotrajna primena u vodi rastvorljivih DNCB flastera nema značaja; jednostavno stavljanje na kožu za kratko vreme (15 minuta) je ekstremno efikasno protiv HIV, i očigledno praktično. Osim toga, istovremeno smo izveli ispitivanja gde je placebo primenjen: ovde nije bilo iritacije kože, i apsolutno nikakvog uticaja na HIV. To je potvrdilo jasan efekat DNCB. Dalje, koristeći flaster, prosto ga stavljajući na kožu za kratko vreme dozvoljava da se AIDS leči bez promene načina života pacijenta, koji je na taj način sposoban da vodi isti način života kao zdrava osoba. Osim toga, moguća je istovremena primena drugih HIV terapeutskih lekova

.Nedavno, izvedena su ispitivanja nepoželjnih pojava DNCB, i do danas nije bilo nikakvih izveštaja o slučajevima pojava koja ugrožavaju život, kao stoje karcogenost. Šta više, u vodi rastvorljivi preparati DNCB flastera ovog pronalaska primenjuju se jedanput nedeljno, tako daje lečenje moguće po ceni od 300$ po osobi godišnje, čineći ga jeftinijim od drugih HIV medikamenata i na taj način

mogućim za korišćenje i u zemljama u razvoju.

Iz izloženih rezultata i diskusije je jasno da ovaj pronalazak omogućava znatan broj prednosti u delovanju DTH indukujućih agenasa. Ovi flasteri su efikasno i efektivno sredstvo za administraciju DTH indukujućeg agensa subjektu, i dovoljno je da se koriste kratak period vremena da bi se obezbedila administracija agensa. Dalje, ovi flasteri su stabilni u skladištenju na 25°C. Ovi flasteri predstavljaju način lečenja mnogih bolesnih stanja, uključujući i HTV, po niskoj ceni. Kao takav, ovaj preparat predstavlja značajan doprinos struci.

Sve publikacije i patenti koji su ovde citirani uključeni su ovde kao referenca kao što je i svaka pojedinačna publikacija ili patent specifično i pojedinačno

naznačen da će biti uključen kao referenca. Citiranje bilo koje publikacije je zbog njenog objavljivanja pre datuma prijave i ne treba biti protumačeno kao priznanje da ovaj pronalazak nema pravo da antidatira takvu publikaciju na osnovu ranijeg pronalaska.

Mada je ovaj pronalazak detaljno opisan pomoću ilustracija i primera radi jasnosti i razumevanja, stručnjacima u ovoj oblasti u svetlosti davanja instrukcija za ovaj pronalazak je jasno da određene promene i modifikacije mogu biti načinjene bez udaljavanja od duha i oblasti priloženih Zahteva.

Claims

1. Preparat flastera induktora hipersenzitiviteta sa odloženim dejstvom, naznačen time, što pomenuti preparat sadrži: preparat adhezivnog gela koji sadrži induktor hipersenziviteta sa odloženim dejstvom; i nosač

2. Preparat flastera prema Zahtevu 1, naznačen time, što je pomenuti induktor hipersenziviteta sa odloženim dejstvom, l-hlor-2,4-dinitrobenzen (DNCB).

3. Preparat flastera prema Zahtevu 2, naznačen time, što je pomenuti DNCB prisutan u pomenutom preparatu adhezivnog gela u količini koja leži u opsegu od oko 0,01 do 10 %(težinskih).

4. Preparat flastera prema Zahtevu 1, naznačen time, što pomenuti preparat adhezivnog gela sadrži: u vodi rastvorljiv polirnerni gel; vodu; i agens za zadržavanje vode.

5. Preparat flastera prema Zahtevu 4, naznačen time, stoje voda prisutna u količini od oko 10 do 80%(težinskih).

6. Preparat flastera prema Zahtevu 1, naznačen time, što pomenuti preparat adhezivnog gela ima pH u opsegu od oko 4,0 do 7,0.

7. Preparat flastera prema Zahtevu 1, naznačen time, što pomenuti preparat adhezivnog gela sadrži još i organski rastvarač.

8. Preparat flastera prema Zahtevu 7, naznačen time, stoje pomenuti organski rastvarač izabran iz grupe koja se sastoji od n-metil-2-pirolidona, polietilen glikola i krotamitona i njihovih kombibacija.

9. Preparat flastera, naznačen time, što sadrži: (a) preparat adhezivnog gela koji ima pH u oblasti od oko 4,0 do 7,0 i sadrži: (i) DNCB u količini koja leži u opsegu od oko 0,01 do 10,0%(težinskih) (ii) u vodi rastvorljiv polirnerni gel; (iii) vodu u količini od oko 10 do 80%(težinskih): i (iv) agens za zadržavanje vode; i (b) nosač.

10. Preparat flastera prema Zahtevu 9, naznačen time, stoje pomenuti DNCB prisutan u količini koja se nalazi u opsegu od oko 0,1 do 5,0%(težinskih).

11. Preparat flastera prema Zahtevu 10, naznačen time, stoje pomenuti DNCB prisutan u količini koja se nalazi u opsegu oko 0,2 do 3,0%(tezinskih).

12. Preparat flastera prema Zahtevu 9, naznačen time, stoje pomenuta voda prisutna u količini od oko 20 do 70%(težinskih).

13. Preparat flastera prema Zahtevu 12, naznačen time, stoje pomenuta voda prisutna u količini od oko 30 do 60%(težinskih).

14. Preparat flastera prema Zahtevu 9, naznačen time, stoje pomenuti pH u oblasti od oko 4,0 do 6,0.

15. Preparat flastera prema Zahtevu 14, naznačen time, što pomenuti preparat adhezivnog gela dalje sadrži organski rastvarač.

16. Preparat flastera prema Zahtevu 15, naznačen time, stoje pomenuti organski rastvarač.izabran iz grupe koja se sastoji od n-metil-2-pirolidona, polietilen glikola i krotamitona i njihovih kombinacija.

17. Preparat flastera naznačen time, što sadrži: (a) preparat adhezivnog gela koji ima pH u oblasti od oko 4,0 do 6,0 i sadrži: (i) DNCB u količini u opsegu od oko 0,2 do 3,0%(težinskih); (ii) u vodi rastvorljiv polirnerni gel; (iii) vodu u količini u opsegu od oko 30 do 60%(težinskih); (iv) agens koja zadržava vodu; i (v) organski rastvarač.izabran iz grupe koja se sastoji od n-metil-2-pirolidona, polietilen glikola i krotamitona i njihovih kombinacija; (b) nosač.

18. Preparat flastera prema jednom od zahteva 1 do 17 za primenu na koži pacijenta za indukovanje hipersenzitivnosti.

19. Preparat flastera prema zahtevu 18, naznačen time, stoje pacijent oboleo od HIV infekcije.