CN1820009A - 作为激酶抑制剂的吡咯并[3,4－c]吡唑衍生物 - Google Patents

作为激酶抑制剂的吡咯并[3,4－c]吡唑衍生物 Download PDF

Info

Publication number
CN1820009A
CN1820009A CNA2004800195930A CN200480019593A CN1820009A CN 1820009 A CN1820009 A CN 1820009A CN A2004800195930 A CNA2004800195930 A CN A2004800195930A CN 200480019593 A CN200480019593 A CN 200480019593A CN 1820009 A CN1820009 A CN 1820009A
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
formula
phenylacetyl
tetrahydropyrrolo
pyrazole
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CNA2004800195930A
Other languages
English (en)
Other versions
CN100564380C (zh
Inventor
D·凡切利
B·福特
J·默尔
M·瓦拉西
P·维亚内洛
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Nerviano Medical Sciences SRL
Original Assignee
Pharmacia and Upjohn SpA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pharmacia and Upjohn SpA filed Critical Pharmacia and Upjohn SpA
Publication of CN1820009A publication Critical patent/CN1820009A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN100564380C publication Critical patent/CN100564380C/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

本发明公开了如说明书中定义的式(I)的吡咯并[3，4－c]吡唑衍生物及其可药用盐、其制备方法以及含有该衍生物的药物组合物；本发明的化合物在治疗中可用于治疗与蛋白激酶活性失调相关的疾病，例如癌症。

Description

作为激酶抑制剂的吡咯并[3，4-c]吡唑衍生物
                      发明背景
发明领域
本发明涉及吡咯并吡唑衍生物、其制备方法、含有它们的药物组合物、及其作为治疗剂、特别是治疗癌症和细胞增殖障碍的治疗剂的用途。
背景技术
蛋白激酶(PKs)功能障碍是许多疾病所具有的特点。在人类癌症中涉及的大部分致癌基因和原致癌基因编码PKs。PKs活性增强还与很多非恶性疾病有关，例如良性前列腺增生、家族性腺瘤病、息肉病、神经纤维瘤病、牛皮癣、与动脉粥样硬化有关的血管平滑肌细胞增殖、肺纤维化、关节炎、肾小球性肾炎以及术后狭窄和再狭窄。
PKs还参与炎症以及病毒和寄生虫的繁殖。PKs可能还在神经变性障碍的发病机理和恶化中起主要作用。
有关PKs功能障碍或失调的概述性参考文献参见例如CurrentOpinion in Chemical Biology 1999，3，459-465。
在本领域已知的几种蛋白激酶中，涉及癌细胞生长的是Aurora激酶，特别是Aurora-2。
发现Aurora-2过度表达于一系列不同肿瘤类型中。其基因位点定位在20q13，该染色体区在很多癌症中被频繁放大，这类癌症包括乳腺癌[Cancer Res.1999，59(9)，2041-4]和结肠癌。
20q13放大作用与患有非结节性(node-negative)乳腺癌的患者预后不良有关，Aurora-2表达增加指示着膀胱癌患者预后不良同时生存时间缩短[J.Natl.Cancer Inst.，2002，94(17)，1320-9]。有关Aurora-2在癌异常中心体功能中的作用的概述性参考文献还可参见MolecularCancer Therapeutics，2003，2，589-595。
                      发明概述
本发明的目的在于提供在治疗中可用作对抗由蛋白激酶活性失调引起和/或与蛋白激酶活性失调相关的宿主疾病的药剂的化合物，更具体地，是指Aurora激酶活性。
本发明的另一目的在于提供被赋予蛋白激酶抑制活性、更具体是Aurora激酶抑制活性的化合物。
本发明者现已发现某些吡咯并吡唑及其衍生物被赋予蛋白激酶抑制活性，例如Aurora激酶抑制活性。
更具体地说，本发明的化合物可用于治疗各种癌症，包括但并不仅仅限于：癌瘤(carcinoma)例如膀胱癌、乳腺癌、结肠癌、肾癌、肝癌、肺癌(包括小细胞肺癌)、食道癌、胆囊癌、卵巢癌、胰腺癌、胃癌、宫颈癌、甲状腺癌、前列腺癌以及皮肤癌(包括鳞状细胞癌)；淋巴系的造血肿瘤，包括白血病、急性淋巴细胞白血病、急性成淋巴细胞白血病、B-细胞淋巴瘤、T-细胞淋巴瘤、何杰金氏淋巴瘤(Hodgkin′slymphoma)、非何杰金氏淋巴瘤、毛细胞淋巴瘤和伯基特氏淋巴瘤(Burkett′s lymphoma)；髓系的造血肿瘤，包括急性和慢性髓细胞性白血病、骨髓增生异常综合征和前髓细胞性白血病；间充质细胞起源的肿瘤，包括纤维肉瘤和横纹肌肉瘤；中枢和外周神经系统肿瘤，包括星形细胞瘤、成神经细胞瘤、神经胶质瘤和神经鞘瘤；其它肿瘤，包括黑素瘤、精原细胞瘤、畸胎癌、骨肉瘤、着色性干皮病、角化棘皮瘤(keratoxanthoma)、甲状腺滤泡癌以及卡波西肉瘤。
由于PKs和Aurora激酶在细胞增殖调节中具有关键作用，这些吡咯并吡唑还可用于治疗各种细胞增殖障碍，例如良性前列腺增生、家族性腺瘤病、息肉病、神经纤维瘤病、牛皮癣、与动脉粥样硬化有关的血管平滑肌细胞增殖、肺纤维化、关节炎、肾小球性肾炎和术后狭窄和再狭窄。
因此，在第一实施方案中，本发明提供了一种治疗由于蛋白激酶活性改变而引起的和/或与蛋白激酶活性改变有关的细胞增殖性障碍的方法，它包括向有该需要的哺乳动物施用治疗有效量的式(I)化合物或其可药用盐
Figure A20048001959300111
其中
R是氢或甲基；
R1是羟基或直链或支链C1-C3烷基或烷氧基；
R2是氢或卤素原子；
X是选自亚甲基(-CH2-)或氟代亚甲基(-CHF-)中的二价基团，或者是选自氧(-O-)或氮(-NR′-)中的杂原子或杂原子基团，其中R′是氢原子、直链或支链C1-C4烷基或C3-C6环烷基。
上述方法可以治疗由于Aurora激酶活性改变而引起的和/或与Aurora激酶活性改变有关的细胞增殖性障碍。
在上述方法的优选实施方案中，该细胞增殖性障碍是癌症。
可以治疗的具体癌症类型包括癌、鳞状细胞癌、髓系和淋巴系造血肿瘤、间充质细胞起源的肿瘤、中枢和外周神经系统肿瘤、黑素瘤、精原细胞瘤、畸胎癌、骨肉瘤、着色性干皮病、角化棘皮瘤(Keratoxanthoma)、甲状腺滤泡癌以及卡波西肉瘤。
本发明还提供了式(I)化合物或其可药用盐
其中
R是氢或甲基；
R1是羟基或直链或支链C1-C3烷基或烷氧基；
R2是氢或卤素原子；
X是选自亚甲基(-CH2-)或氟代亚甲基(-CHF-)中的二价基团，或者是选自氧(-O-)或氮(-NR′-)中的杂原子或杂原子基团，其中R′是氢原子、直链或支链C1-C4烷基或C3-C6环烷基。
本发明还包括式(I)的吡咯并吡唑及其可药用盐的合成方法、以及含有它们的药物组合物。
通过参考下面的详细描述，对本发明及其诸多伴随的优点将获得更全面的评价，同时也可以更好地理解上述内容。
                      发明详述
现有技术中已知几种作为蛋白激酶抑制剂的杂环化合物。
其中，在由申请人本人申请的国际专利申请WO 01/12189、WO01/12188、WO 02/48114和WO 02/70515中公开了作为蛋白激酶抑制剂的3-羧酰胺基-吡唑和3-脲基-吡唑及其衍生物。
在均由申请人本人申请的WO 00/69846、WO 02/12242和WO03/028720以及还未公开的PCT/EP03/04862申请(要求于2002年5月17日申请的美国专利申请号60/381092的优先权)中还公开了含有吡唑部分同时还具有激酶抑制活性的稠合双环化合物。
此外，在由Pierre Fabre Medicament申请的WO 02/30927中还公开了具有针对异戊二烯转移酶蛋白的抑制活性的氨基苯基-哌嗪或氨基苯基-哌啶衍生物。
本发明的化合物落入了上述WO 02/12242的通式范围之内，在此将其引入作为参考，但是其中并未进行详细示例性说明。
本发明的化合物具有不对称碳原子，因而可以单独的光学异构体、外消旋混合物或者含有大部分的两种光学异构体之一的其它混合物形式存在，上述形式都在本发明范围之内。
同样，本发明式(I)化合物所有可能的异构体及其混合物以及两者的代谢物和可药用生物前体(或者称作前药)作为抗肿瘤剂的用途也都在本发明范围之内。
前药指任意通过共价键连接的、在体内释出式(I)的活性母体药物的化合物。
当化合物存在互变异构形式时，不论是以平衡形式或者其中一种形式占优势存在，每种形式也都在本发明范围之内。
因此，除非另有限定，当仅有下述式(Ia)或(Ib)的互变异构形式中的一种被指出时，另一种也被包括在本发明范围之内：
Figure A20048001959300131
在本说明书中，除非另有限定，术语直链或支链C1-C3或C1-C4烷基是指任意的下述基团，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基和仲丁基。
术语直链或支链C1-C3烷氧基是指任意的下述基团，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基和异丙氧基。
术语卤素是指氟、氯、溴或碘。
术语C3-C6环烷基是指任意的下述基团，例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
显然，根据X基团的性质，与式(I)化合物中亚苯基相连的同一杂环可以表示哌啶子基、4-氟哌啶子基、哌嗪子基、4-烷基-哌嗪子基、4-环烷基-哌嗪子基或吗啉代环。
式(I)化合物的可药用盐包括与无机酸或有机酸形成的酸加成盐，这些酸例如硝酸、盐酸、氢溴酸、硫酸、高氯酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、乙醇酸、乳酸、草酸、丙二酸、苹果酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、羟乙磺酸和水杨酸。
本发明优选的一类化合物是下述式(I)衍生物，其中R是氢或甲基；R1选自羟基、甲基或甲氧基；R2是氢或氟原子；X选自亚甲基、氟代亚甲基、-O-或-NR′，其中R′定义同上。
本发明任一具体的式(I)化合物或者任选其可药用盐形式参见实验部分和权利要求书。
如前所述，本发明的另一目的在于制备式(I)化合物及其可药用盐的方法，所述方法包括：
a)使式(II)化合物与式(III)化合物反应
其中R和X定义同上，Q是低级烷基，t-Bu表示叔丁基，并且Z是羟基或适宜的离去基团，得到式(IV)化合物
Figure A20048001959300151
b)使式(IV)化合物在酸性条件下反应得到式(V)化合物
c)使式(V)化合物与式(VI)化合物反应
其中R1和R2定义同上，并且Z′表示羟基或适宜的离去基团，得到式(VII)化合物
Figure A20048001959300161
d)使式(VII)化合物在碱性条件下反应得到相应的式(I)化合物，如果需要的话，转化为其可药用盐。
上述方法为类似方法，可以在非常常见的操作条件下进行。
根据上述方法中的步骤a)，式(II)化合物与式(III)化合物之间的反应可以按照各种用于酰化氨基衍生物的常规方式进行。举例来说，式(II)化合物可以与式(III)的酰氯化合物反应，其中Z表示适宜的离去基团，例如氯原子。
优选上述反应在室温至大约60℃的温度下，在适宜的溶剂例如四氢呋喃或二氯甲烷中，同时在质子清除剂例如三乙胺或二异丙基乙基胺的存在下进行。在式(II)化合物中，Q表示低级烷基，例如C1-C4烷基，更优选为甲基或乙基。
根据上述方法中的步骤(b)，通过用酸处理式(IV)化合物容易在吡咯烷氮原子上脱保护。
上述反应可以方便地在无机或有机酸例如盐酸、三氟乙酸或甲磺酸的存在下，在适宜的溶剂例如二氯甲烷、1，4-二噁烷、低级醇(如甲醇或乙醇)中，在室温至大约40℃的温度下进行大约1小时至大约48小时。
所得到的式(V)化合物进一步按照上述方法中的步骤(c)与式(VI)化合物反应。由此对于本领域技术人员而言显而易见的是，该酰化反应还可以按照本领域众所周知的用于制备羧酰胺的各种方法和操作条件完成。
式(V)化合物与其中Z′是羟基的式(VI)的羧酸之间的反应可以在偶联试剂例如碳化二亚胺，即1，3-二环己基碳化二亚胺、1，3-二异丙基碳化二亚胺、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺、N-环己基碳化二亚胺-N′-丙氧甲基聚苯乙烯或者N-环己基碳化二亚胺-N′-甲基聚苯乙烯的存在下，在适宜的溶剂例如二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、乙醚、1，4-二噁烷、乙腈、甲苯或N，N-二甲基甲酰胺中，在大约-10℃至回流的温度下进行适当的时间，即大约30分钟至96小时。所述反应任选在适宜的催化剂例如4-二甲基氨基吡啶的存在下进行，或者在另外的偶联试剂例如N-羟基苯并三唑的存在下进行。
式(V)化合物与式(VI)化合物之间的反应还可以通过例如混和酐方法进行，通过使用烷基氯代甲酸酯例如氯代甲酸乙酯、异丁酯或异丙酯，在叔碱例如三乙胺、N，N-二异丙基乙基胺或吡啶的存在下，在适宜的溶剂例如甲苯、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、乙腈、乙醚、1，4-二噁烷或N，N-二甲基甲酰胺中，在大约-30℃至室温的温度下进行。
式(V)化合物与其中Z′是适宜的离去基团的式(VI)的羧酸衍生物之间的反应可以在叔碱例如三乙胺、N，N-二异丙基乙基胺或吡啶的存在下，在适宜的溶剂例如甲苯、二氯甲烷、氯仿、乙醚、四氢呋喃、乙腈或N，N-二甲基甲酰胺中，在大约-10℃至回流的温度下进行。
式(VI)化合物的特征在于存在与R1相连的不对称碳原子，用如下的星号标记
Figure A20048001959300171
因此，式(VI)化合物既可以是单一的对映体形式，也可以是各种对映体的混合物形式，也就是外消旋混合物。
显然，根据本发明方法中所使用式(VI)化合物的性质，可以由其获得相应的在该同一碳原子上具有适当定义的立体化学的式(VII)化合物。
根据本发明的优选实施方案，通过使以指定对映体形式存在的适宜的式(VI)化合物反应完成步骤(c)。
同样，如果使用式(VI)化合物的外消旋混合物、或者当需要光学纯的式(I)的最终化合物的话，那么需要按照常规的方法对式(VII)化合物的中间体或者式(I)的最终化合物进行光学拆分。举例来说，常规的外消旋物拆分技术包括例如非对映异构盐衍生物的分步结晶或制备性手性HPLC。
最后，根据上述方法中的步骤(d)，通过常规方法使式(VII)化合物在吡唑氮原子上脱保护，从而保证例如选择性地水解氨基甲酸酯基团。
举例来说，上述反应可以在碱性条件下，例如在氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂、或者叔胺例如三乙胺的存在下，在适宜的溶剂例如N，N-二甲基甲酰胺、甲醇、乙醇、四氢呋喃、水及其混合物中进行。通常，该反应是在室温至大约60℃的温度下进行大约30分钟至大约96小时。
最后，式(I)化合物的可药用盐、或者其盐的游离化合物都可以按照常规方法制备得到。
本发明方法中的起始原料是已知的，或者也可以方便地通过已知方法制备得到。
举例来说，其中Q表示乙基的式(II)化合物的制备公开在前述国际专利申请WO 02/12242中(具体参见第249页实施例26；该化合物在其中被称作3-氨基-4，6-二氢-吡咯并[3，4-c]吡唑-1，5-二羧酸5-叔丁酯1-乙酯)。
采取类似的方法，也可以由此制备得到其中Q表示低级烷基而不是乙基的其它式(II)化合物。
式(III)和(VI)化合物，例如其中Z和Z′表示卤素原子如氯原子的式(III)和(VI)化合物是已知的，或者也可以方便地由相应的已知羧酸通过常规方法制备得到。
对于本领域技术人员同样显而易见的是，如果按照与上述方法相应的任一变型方法得到的式(I)化合物为异构体的混合物形式的话，那么按照常规技术将其分离成式(I)的单一异构体也在本发明范围之内。
药理学
式(I)化合物可作为蛋白激酶抑制剂、特别是Aurora激酶抑制剂，因而可用于限制肿瘤细胞的失控增殖。
在治疗中，它们可用于治疗各种肿瘤，例如那些在前面已经指出过的肿瘤类型，另外它们还可用于治疗其它的细胞增殖障碍，例如牛皮癣、与动脉粥样硬化相关的血管平滑肌细胞增殖和术后狭窄和再狭窄。
所选择化合物的抑制活性和效力通过基于使用SPA技术(Amersham Pharmacia Biotech)的测定方法测量。
该测定方法包括放射活性标记的磷酸盐部分通过激酶向生物素化的底物的迁移。使所得到的33P-标记的生物素化产物与抗生物素蛋白链菌素(streptavidin)包衣的SPA珠(生物素容量130pmol/mg)结合，然后用闪烁计数器测量发射的光。
Aurora-2活性抑制测定
激酶活性：将在最终体积为30μl缓冲液(HEPES 50mM pH7.0、MgCl2 10mM、1mM DTT、0.2mg/ml BSA、3μM原钒酸盐)中的8μM生物素化肽(4个LRRWSLG重复单元)、10μM ATP(0.5μCiP33γ-ATP)、7.5ng Aurora2、抑制剂加至96U底孔板上的每个孔中。在室温下孵育60分钟后，通过加入100μl株悬浮液终止反应，捕获生物素化肽。
分层：将100μl CsCl2 5M加至每个孔中，静置4小时后在Top-Count装置中计数放射活性。
IC50测量：测试在0.0015-10μM下的不同浓度的抑制剂。通过应用四参数对数方程的计算机程序GraphPad Prizm分析实验数据：
y＝底部+(顶部-底部)/(1+10^((logIC50-x)*斜率))
其中x是抑制剂浓度的对数，y是响应值；y起始于底部并以S状到达顶部。
Ki计算：
实验方法：反应在含有3.7nM酶、组蛋白和ATP(冷/标记ATP的恒定比例为1/3000)的缓冲液(10mM Tris、pH7.5、10mM MgCl2、0.2mg/ml BSA、7.5mM DTT)中进行。反应用EDTA终止，在磷膜上(商标名为Millipore的Multiscreen 96孔板)捕获底物。充分洗涤后，在顶部计数器上读取multiscreen板。测量各ATP和组蛋白浓度的对照品(零时间)。
实验设计：测量四种ATP、底物(组蛋白)和抑制剂浓度下的反应速率。在相应的ATP和底物Km值、和抑制剂IC50值(0.3、1、3、9倍Km或IC50值)周围设定80个点浓度矩阵。在不存在抑制剂的情况下，并在不同的ATP和底物浓度下进行初步的时间过程实验，从而选择出反应线形范围内的单个终点时间(10分钟)用于Ki测定实验。
动力学参数评估：采用所有的数据(80个点)，按照根据[Eq.1](对ATP的竞争性抑制剂，随机机制)的同时非线形最小二乘法回归估算得到动力学参数：
其中A＝[ATP]，B＝[底物]，I＝[抑制剂]，Vm＝最大速率，Ka、Kb、Ki分别为ATP、底物和抑制剂的电离常数。α和β分别为底物与ATP之间结合力以及底物与抑制剂之间结合力的协同性因子。
进一步对本发明化合物进行体外测试，评价其对细胞培养的抗增殖活性以及对细胞周期的抑制作用。
体外细胞增殖测定
将人结肠癌细胞系HCT-116接种在5000细胞/cm2的24孔板(Costar)中，该孔板使用补充了10％ FCS(EuroClone，意大利)、2mML-谷氨酰胺和1％青霉素/链霉素的F12介质(Gibco)，然后将孔板保持在37℃、5％ CO2和96％相对湿度下。第二天，用5μl来自10mMDMSO储备液中适当稀释的化合物处理孔板，一式两份。每个培养板中包括两个未处理的对照孔。处理72小时后取出介质，使用0.5ml0.05％(w/v)胰岛素、0.02％(w/v)EDTA(Gibco)从各孔中分离出细胞。样本用9.5ml Isoton(Coulter)稀释，用Multisizer3细胞计数器(Beckman Coulter)计数。数据以对照孔的百分比表示：CTR％＝(处理-空白)/(对照-空白)。
使用Microsoft Excel S形曲线拟合法，通过LSW/数据分析计算IC50值。
体外细胞周期分析
同上所述，将人结肠癌细胞系HCT-116接种在5000细胞/cm2的24孔板(Costar)中并培养。细胞在其指数生长期用不同浓度的化合物处理24小时。另外，收集培养介质中的上清液以避免分离的凋亡细胞或有丝分裂细胞的损失。此后，细胞用PBS洗涤，通过0.05％(w/v)胰岛素、0.02％(w/v)EDTA(Gibco)分离。使用培养介质终止胰岛素活性。收集粘附和非粘附细胞部分，在2000rpm下离心10分钟。将细胞再次悬浮于PBS中，用Multisizer3细胞计数器(Beckman Coulter)计数。为了固定，加入乙醇(70％，v/v)，细胞在-20℃下放置过夜。
将一百万固定细胞在2000rpm下离心5分钟，用PBS洗涤，然后在室温下于暗处加入200μl：25μg/ml碘化丙啶(Sigma)和15μg/mlRNAse A(Sigma)、0.001％(v/v)Nonidet P40(Sigma)的柠檬酸钠(0.1％w/v，pH7.5)溶液染色1小时。样本通过在488nm下激发的流式细胞计(FACSCalibur，Beckton Dickinson)采用Cell Quest 3.0软件(Beckton Dickinson)分析。通常收集10000次(激活双重区别模块DDM，同时仅仅门控单一细胞)，用CellQuest(Verity软件)记录细胞周期曲线。采用Modfit 3.1软件(Verity软件)中的改进模型计算群体细胞周期分布性，用％G0/G1、S、G2/M和多倍性表示。
根据上述测试，发现本发明的式(I)化合物具有显著的蛋白激酶抑制活性，例如Aurora-2抑制活性。举例来说，下表I报道了本发明的四种代表性化合物作为Aurora-2激酶抑制剂所测得的实验数据(IC50nM)、以及其抗细胞增殖活性(IC50nM)、和其阻断细胞周期以及诱导多倍性的能力(％G2/M+200nM处的多倍性)。
有趣的是，将上述化合物对照与其结构非常接近的现有技术化合物(下文称作参考化合物)进行了测试，所述参考化合物具体公开在前述WO 02/12242中(参见其第160页第5-7行)；参考化合物在其中被命名为N-{5-苯基乙酰基-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-3-基}-4-(4-甲基哌嗪子基)苯甲酰胺。
参考化合物(R＝R1＝R2＝H；X＝NMe)
N-{5-苯基乙酰基-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-3-基}-4-(4-甲基哌嗪子基)苯甲酰胺；
化合物(1)(R＝R2＝H；R1＝OMe；X＝NMe)
N-{5-[(2R)-2-甲氧基-2-苯基乙酰基]-1，4，5，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡唑-3-基}-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺；
化合物(11)(R＝R2＝H；R1＝Me；X＝NMe)
N-{5-[(2R)-2-甲基-2-苯基乙酰基]-1，4，5，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡唑-3-基}-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺；
化合物(6)(R＝R2＝H；R1＝OMe；X＝CH2)
N-{5-[(2R)-2-甲氧基-2-苯基乙酰基]-1，4，5，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡唑-3-基}-4-哌啶-1-基苯甲酰胺；
化合物(5)(R＝Me；R1＝OMe；R2＝H；X＝NMe)
4-(3，4-二甲基哌嗪-1-基)-N-{5-[(2R)-2-甲氧基-2-苯基乙酰基]-1，4，5，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡唑-3-基}苯甲酰胺。
表I
化合物   Aurora-2抑制IC50(nM)   抗细胞增殖IC50(nM)   细胞周期阻断(％G2/M+200nM处的多倍性)
  参考化合物   140   220   33
  无   ---   ---   19
  (1)   16   31   90
  (11)   63   17   90
  (6)   37   30   90
  (5)   18   50   90
出人意料地发现，本发明化合物所具有的Aurora-2抑制活性始终显著优于参考化合物。
此外还发现，上述化合物同时具有抗细胞增殖作用以及阻断细胞周期和诱导多倍性的能力，并且都显著优于在相同条件下测试的参考化合物。
由此可见，就整体而言，本发明式(I)的新化合物似乎被赋予一种未曾预料到的优于最接近现有技术WO 02/12242的生物学特性，因而在治疗与Aurora-2激酶活性失调有关的增殖性障碍中特别有用。
本发明化合物可以作为单一药剂给药，也可以联合已知的抗癌治疗例如放射治疗或化学治疗方案与下述药物联合给药：抑制细胞生长的药剂或细胞毒性剂、抗生素类型的药剂、烷基化剂、抗代谢剂、激素性药剂、免疫药剂、干扰素类型的药剂、环加氧酶抑制剂(例如COX-2抑制剂)、金属基质蛋白酶抑制剂、端粒酶抑制剂、酪氨酸激酶抑制剂、抗生长因子受体药剂、抗HER药剂、抗EGFR药剂、抗血管生成剂(例如血管生成抑制剂)、法尼基转移酶抑制剂、ras-raf信号转导途径抑制剂、细胞周期抑制剂、其它的cdks抑制剂、微管蛋白结合剂、拓扑异构酶I抑制剂、拓扑异构酶II抑制剂等。
如果配制成固定剂量的话，那么这种组合产品可以使用在下述剂量范围内的本发明化合物以及在可接受剂量范围内的其它药物活性剂。
如果组合制剂不适宜的话，那么式(I)化合物可以与已知的抗癌剂按顺序先后使用。
适合向哺乳动物例如人给药的本发明式(I)化合物可以按照常规途径和剂量水平给药，这取决于患者年龄年龄、体重、健康状况以及给药途径。
例如，对于口服给药式(I)化合物所采用的适宜剂量可以是大约10至大约500mg每剂，每天1-5次。本发明化合物可以以各种剂型给药，例如以片剂、胶囊剂、糖衣或薄膜包衣片剂、液体溶液剂或悬浮剂的形式口服给药；以栓剂的形式直肠给药；非肠道给药，例如肌内给药、或者通过静脉内和/或鞘内和/或脊柱内注射或输注给药。
本发明还包括含有式(I)化合物或其可药用盐以及可药用赋型剂的药物组合物，其中可药用赋型剂可以是载体或稀释剂。
含有本发明化合物的药物组合物通常按照常规方法制备，然后以适宜的药剂形式给药。
例如，固体口服制剂可以同时含有活性化合物、稀释剂例如乳糖、右旋糖、蔗糖(saccharose)、蔗糖(sucrose)、纤维素、玉米淀粉或马铃薯淀粉；润滑剂，例如二氧化硅、滑石、硬脂酸、硬脂酸镁或硬脂酸钙、和/或聚乙二醇；结合剂，例如淀粉、阿拉伯树胶、明胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素或聚乙烯基吡咯烷酮；崩解剂，例如淀粉、藻酸、藻酸盐或羟基乙酸淀粉钠；泡腾混合物；染料；甜味剂；润湿剂例如卵磷脂、聚山梨醇酯、十二烷基硫酸酯；以及药物制剂中常用的无毒性和无药理活性物质。这些药物制剂可以按照已知的方式制备，例如通过混合、制粒、压片、包糖衣或薄膜包衣方法。
用于口服给药的液体分散剂可以是例如糖浆剂、乳剂和混悬剂。
举例来说，糖浆剂可以含有蔗糖或蔗糖与甘油和/或甘露醇和山梨醇作为载体。
混悬剂和乳剂可以含有例如天然树胶、琼脂、藻酸钠、果胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素或聚乙烯醇作为载体。
用于肌内注射的混悬剂或溶液剂可以同时含有活性化合物和可药用载体，例如无菌水、橄榄油、油酸乙酯、二醇类如丙二醇，以及如果需要的话，还可含有适宜量的盐酸利多卡因。
用于静脉内注射或输注的溶液剂可以含有例如无菌水作为载体，或者优选地，它们可以是无菌含水等渗盐水溶液剂形式，或者含有丙二醇作为载体。
栓剂可以同时含有活性化合物、可药用载体例如可可油、聚乙二醇、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯表面活性剂或卵磷脂。
下面的实施例旨在更好地阐释本发明，并不对其构成任何限制。
                       实施例
一般方法
快速色谱法在硅胶上进行(Merck grade 9385，60A)。HPLC/MS在应用装备有996 Waters PDA检测器和Micromass mod的Waters 2790HPLC系统的Waters X Terra RP 18(4.6x50mm，3.5μm)柱上进行。ZQ单四重质谱装备有电喷射(ESI)离子源。流动相A为醋酸铵5mM缓冲液(pH5.5，乙酸/乙腈95∶5)，流动相B为H2O/乙腈(5∶95)。梯度在8分钟内从10％至90％B，保持90％B持续2分钟。在220nm和254nm处进行UV检测。流速1ml/分钟。注射体积为10μl。完全扫描，质量范围为100-800amu。毛细管电压为2.5KV；源温度为120℃；电弧(Cone)为10V。在220nm或254nm处的保留时间(HPLCr.t.)以分钟给出。质量以m/z比例给出。1H-NMR光谱在装备有5mm双共振探头(1H{15N-31P}ID_PFG Varian)的Mercury VX 400上进行，在400.45MHz下操作。
                     实施例1
5-叔丁基1-乙基3-氨基-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-1，5-二羧酸酯的制备
在0-5℃下，将氯代碳酸乙酯(8.9ml，93mmol)的四氢呋喃(THF，250ml)溶液缓慢加至3-氨基-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-羧酸叔丁酯(20g，89mmol)和二异丙基乙基胺(DIEA，92ml，528mmol)在THF(500ml)的混合物中。反应在相同温度下保持两小时，然后放置至室温，搅拌过夜。所得到的混合物真空蒸发至干，所得到的残余物用乙酸乙酯(AcOEt)和水萃取。分离有机层，用硫酸钠干燥并蒸发至干。混合物通过快速色谱法纯化(洗脱：乙酸乙酯/环己烷4/6至7/3)，得到19g为白色固体的标题化合物。[M+H]+297。
                       实施例2
5-叔丁基1-乙基3-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰基]氨基}-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-1，5-二羧酸酯的制备
将草酰氯(23.2ml，265mmol)加至4-(4-甲基-1-哌嗪基)-苯甲酸(11.7g，53mmol)的二氯甲烷(DCM，320ml)和二甲基甲酰胺(DMF，0.52ml)悬浮液中。混合物回流6.5小时后，小心减压除去挥发物(残余物用甲苯吸收三次)。
在室温下，将所得到的4-甲基哌嗪子基-苯甲酰氯二盐酸盐分批搅拌加至5-叔丁基1-乙基3-氨基-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-1，5-二羧酸酯(13.1g，44.3mmol)的无水THF(620ml)和DIEA(54.4ml，0.32mol)溶液中。所得到的悬浮液在室温下搅拌16小时，并在40℃下搅拌1小时。
减压除去溶剂后，残余物用AcOEt(600ml)吸收，有机层用碳酸钠水溶液(200ml)、盐水(200ml)洗涤，硫酸钠干燥。
蒸发除去溶剂，残余物用乙醚(Et2O，135ml)和AcOEt(15ml)的混合物研制，过滤，在40℃下真空干燥得到20g为白色粉末的标题化合物。[M+H]+499。
按照类似方法操作，通过将5-叔丁基1-乙基3-氨基-4，6二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-1，5-二羧酸酯与适宜的酰氯衍生物反应，制备得到下述化合物：
5-叔丁基1-乙基3-{[4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯甲酰基]氨基)-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-1，5-二羧酸酯；[M+H]+513。
5-叔丁基1-乙基3-{[4-(4-异丙基哌嗪-1-基)苯甲酰基]氨基}-4，6-二氢吡咯并[3，4-(5)c]吡唑-1，5-二羧酸酯；[M+H]+527。
5-叔丁基1-乙基3-{[4-(4-环丙基哌嗪-1-基)苯甲酰基]氨基}-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-1，5-二羧酸酯；[M+H]+525。
5-叔丁基1-乙基3-{[4-(3，4-二甲基哌嗪-1-基)苯甲酰基]氨基}-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-1，5-二羧酸酯；[M+H]+513。
5-叔丁基1-乙基3-[(4-哌啶-1-基苯甲酰基)氨基]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-1，5-二羧酸酯；[M+H]+484。
5-叔丁基1-乙基3-{[4-(4-氟哌啶-1-基)苯甲酰基]氨基}-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-1，5-二羧酸酯；[M+H]+502。
5-叔丁基1-乙基3-[(4-吗啉-4-基苯甲酰基)氨基]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-1，5-二羧酸酯；[M+H]+486。
5-叔丁基1-乙基3-{[4-(4-叔丁基哌嗪-1-基)苯甲酰基]氨基}-4，6-二氢吡咯并[3，4-(5)c]吡唑-1，5-二羧酸酯；[M+H]+541。
                         实施例3
3-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰基]氨基}-5，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-1(4H)-羧酸乙酯三盐酸盐的制备
将4N盐酸的二噁烷(122ml，488mmol)溶液分批加至搅拌的5-叔丁基1-乙基3-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰基]氨基}-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-1，5-二羧酸酯(19.5g，39.2mmol)(按照实施例2制备)的无水DCM(240ml)溶液中；几乎立即出现白色固体沉淀。所得到的混合物在室温下搅拌24小时；用Et2O(100ml)稀释后，过滤固体，用Et2O充分洗涤，在50℃下真空干燥得到20.1g标题化合物，其在接下来的步骤中直接使用不再纯化。[M+H]+399。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm：1.4(t，3H)；2.8(d，3H)；3.2(m，4H)；3.5(m，2H)；4.1(m，2H)；4.4(q，2H)；4.6(m，4H)；7.1-8.0(m，4H)；10.3(bs，2H)；10.7(bs，1H)；11.4(s，1H)。
按照上述方法操作，由适宜的中间体出发类似制备得到下述化合物：
3-{[4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯甲酰基]氨基}-5，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-1(4H)-羧酸乙酯三盐酸盐；[M+H]+413。
3-{[4-(4-异丙基哌嗪-1-基)苯甲酰基]氨基}-5，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-1(4H)羧酸乙酯三盐酸盐；]M+H]+427。
3-{[4-(4-环丙基哌嗪-1-基)苯甲酰基]氨基)-5，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-1(4H)-羧酸乙酯三盐酸盐；[M+H]+425。
3-{[4-(3，4-二甲基哌嗪-1-基)苯甲酰基]氨基)-5，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-1(4H)-羧酸乙酯三盐酸盐；[M+H]+413。
3-[(4-哌啶-1-基苯甲酰基)氨基]-5，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-1(4H)-羧酸乙酯；[M+H]+384。
3-{[4-(4-氟哌啶-1-基)苯甲酰基]氨基}-5，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-1(4H)羧酸乙酯三盐酸盐；[M+H]+402。
3-{[4-(4-吗啉-4-基)苯甲酰基]氨基}-5，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-1(4H)羧酸乙酯三盐酸盐；[M+H]+386。
3-{[4-(4-叔丁基哌嗪-1-基)苯甲酰基]氨基}-5，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-1(4H)-羧酸乙酯三盐酸盐；[M+H]+441。
                         实施例4
5-[(2R)-2-甲氧基-2-苯基乙酰基]-3-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰基]氨基}-5，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-1(4H)-羧酸乙酯的制备
将草酰氯(101.2ml，115mmol)加至R-(-)-α-甲氧基苯基乙酸(1.91g，11.5mmol)的DCM(90ml)和DMF(0.50ml)溶液中。混合物在室温下搅拌16小时后，减压下小心除去挥发物。
在室温下，将所得到的R-(-)-α-甲氧基苯基乙酰氯的DCM(20ml)溶液搅拌滴加至3-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰基]氨基}-5，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-1(4H)-羧酸乙酯三盐酸盐(4.5g，8.9mmol)的DCM(400ml)和DIEA(11.8ml，69mmol)溶液中。所得到的溶液在室温下搅拌20小时。
反应混合物随后用碳酸钠水溶液(200ml)、盐水(200ml)洗涤，硫酸钠干燥。蒸发除去溶剂，残余物用Et2O(100ml)和AcOEt(10ml)的混合物研制，过滤，在40℃下真空干燥得到3.94g为白色粉末的标题化合物，其在接下来的步骤中直接使用不再纯化。[M+H]+547；
1H-NMR(DMSO-d6)δppm：1.3(t，3H)；2.3(d，3H)；2.6(m，4H)；3.3-3.4(m，7H)；4.3(q，2H)；4.6-4.9(m，4H)；5.1(d，1H)7.0-8.0(m，9H)；11.1(d，1H)。
按照上述方法操作，由适宜的中间体出发类似制备得到下述化合物：
5-[(2R)-2-甲氧基-2-苯基乙酰基]-3-{[4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯甲酰基]氨基}-5，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-1(4H)-羧酸乙酯；[M+H]+561。
5-{(2R)-2-甲氧基-2-苯基乙酰基]-3-{[4-(4-异丙基哌嗪-1-基)苯甲酰基]氨基}-5，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-1(4H)-羧酸乙酯；[M+H]+575。
5-[(2R)-2-甲氧基-2-苯基乙酰基]-3-{[4-(4-环丙基哌嗪-1-基)苯甲酰基]氨基}-5，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-1(4H)-羧酸乙酯；[M+H]+573。
3-{[4-(3，4-二甲基哌嗪-1-基)苯甲酰基]氨基}-5-[(2R)-2-甲氧基-2-苯基乙酰基]-5，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-1(4H)-羧酸乙酯；[M+H]+561。
5-[(2R)-2-甲氧基-2-苯基乙酰基]-3-[(4-哌啶-1-基苯甲酰基)氨基]-5，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-1(4H)-羧酸乙酯；[M+H]+532。
3-{[4-(4-氟哌啶-1-基)苯甲酰基]氨基}-5-[(2R)-2-甲氧基-2-苯基乙酰基]-5，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-1(4H)-羧酸乙酯；[M+H]+550。
5-[(2R)-2-甲氧基-2-苯基乙酰基]-3-[(4-吗啉-4-基苯甲酰基)氨基]-5，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-1(4H)-羧酸乙酯；[M+H]+534。
3-{[4-(4-叔丁基哌嗪-1-基)苯甲酰基]氨基)-5-[(2R)-2-甲氧基-2-苯基乙酰基]-5，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-1(4H)-羧酸乙酯；[M+H]+589。
5-[(2R)-2-甲基-2-苯基乙酰基]-3-{[4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯甲酰基]氨基}-5，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-1(4H)-羧酸乙酯；[M+H]+545。
5-[(2R)-2-甲基-2-苯基乙酰基]-3-{[4-(4-异丙基哌嗪-1-基)苯甲酰基]氨基}-5，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-1(4H)-羧酸乙酯；[M+H]+559。
5-[(2R)-2-甲基-2-苯基乙酰基]-3-{[4-(4-环丙基哌嗪-1-基)苯甲酰基]氨基}-5，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-1(4H)-羧酸乙酯；[M+H]+557。
3-{[4-(3，4-二甲基哌嗪-1-基)苯甲酰基]氨基}-5-[(2R)-2-甲基-2-苯基乙酰基]-5，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-1(4H)-羧酸乙酯；[M+H]+545。
5-[(2R)-2-甲基-2-苯基乙酰基]-3-[(4-哌嗪-1-基苯甲酰基)氨基]-5，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-1(4H)-羧酸乙酯；[M+H]+516。
3-{[4-(4-氟哌嗪-1-基)苯甲酰基]氨基}-5-[(2R)-2-甲基-2-苯基乙酰基]-5，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-1(4H)-羧酸乙酯；[M+H]+534。
5-[(2R)-2-甲基-2-苯基乙酰基]-3-[(4-吗啉-4-基苯甲酰基)氨基]-5，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-1(4H)-羧酸乙酯；[M+H]+518。
3-{[4-(4-叔丁基哌嗪-1-基)苯甲酰基]氨基}-5-[(2R)-2-甲基-2-苯基乙酰基]-5，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-1(4H)-羧酸乙酯；[M+H]+573。
5-[(2R)-2-羟基-2-苯基乙酰基]-3-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰基]氨基}-5，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-1(4H)-羧酸乙酯；[M+H]+533。
                        实施例5
制备N-{5-[(2R)-2-甲氧基-2-苯基乙酰基]-1，4，5，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡唑-3-基}-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺(1)
将5-[(2R)-2-甲氧基-2-苯基乙酰基]-3-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰基]氨基}-5，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-1(4H)-羧酸乙酯(3.94g，7.2mmol)在甲醇(MeOH，130ml)和三乙胺(Et3N，13ml)中的溶液在室温下搅拌16小时(出现部分沉淀)。固体分离后，用Et2O洗涤，得到1.6g标题化合物。溶液蒸发至数毫升，分离得到第二部分固体产物(1.62g)。两部分产物合并后通过LC-MS分析(纯度90％左右，254和220nM)。色谱纯化(短硅胶柱，DCM/MeOH 45∶5)后得到2.83g(83％)为白色固体的标题化合物。M.p 289℃；[M+H]+475；
1H-NMR(DMSO-d6)δppm：2.21(s，3H)；2.43(m，4H)；3.29(m，7H)；4.20-4.90(m，4H)；5.09(s，1H)6.80-8.00(m，9H)；10.6(br，1H)；12.09(br，1H)。
按照类似方法操作，通过碱水解实施例4的化合物制备得到下述化合物：
(2)N-{5-[(2R)-2-甲氧基-2-苯基乙酰基]-1，4，5，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡唑-3-基}-4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯甲酰胺；[M+H]+489；
1H-NMR(DMSO-d6)δppm：1.1(t，3H)；2.3-2.7(m，6H)；3.2-3.4(m，7H)；4.3-6.0(m，4H)；5.1(d，1H)6.9-8.0(m，9H)；10.6(bs，1H)；12.1(br，1H)。
(3)N-{5-[(2R)-2-甲氧基-2-苯基乙酰基]-1，4，5，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡唑-3-基}-4-(4-异丙基哌嗪-1-基)苯甲酰胺；[M+H]+503；
1H-NMR(DMSO-d6)δppm：1.3-1.3(dd，6H)；3.3-3.4(m，9H)；4.6-4.9(m，4H)；5.1(d，1H)；7.0-8.0(m，9H)；10.7(bs，1H)；12.3(bs，1H)。
(4)N-{5-[(2R)-2-甲氧基-2-苯基乙酰基]-1，4，5，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡唑-3-基}-4-(4-环丙基哌嗪-1-基)苯甲酰胺；[M+H]+501；
1H-NMR(DMSO-d6)δppm：0.3-0.5(m，4H)；3.2-3.4(m，7H)；3.2-5.0(m，4H)；5.1(d，1H)；6.8-8.2(m，9H)；10.5-10.7(br，1H)；12.0-12.4(br，1H)。
(5)4-(3，4-二甲基哌嗪-1-基)-N-{5-[(2R)-2-甲氧基-2-苯基乙酰基]-1，4，5，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡唑-3-基}苯甲酰胺；[M+H]+489；
1H-NMR(DMSO-d6)δppm：1.0-1.1(m，3H)；2.24(s，3H)；3.3-3.5(m，7H)；4.3-5.0(m，4H)；5.1(d，1H)；6.9-8.0(m，9H)；10.6(bs，1H)；11.9-12.6(br，1H)。
(6)N-{5-[(2R)-2-甲氧基-2-苯基乙酰基]-1，4，5，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡唑-3-基}-4-哌啶-1-基苯甲酰胺；[M+H]+460；
1H-NMR(DMSO-d6)δppm：1.5-1.7(m，6H)；3.2-3.4(m，7H)；4.3-4.9(m，4H)；5.1(d，1H)；6.9-8.0(m，9H)；10.4-10.7(br，1H)。
(7)4-(4-氟哌啶-1-基)-N-{5-[(2R)-2-甲氧基-2-苯基乙酰基]-1，4，5，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡唑-3-基}苯甲酰胺；[M+H]+478；
1H-NMR(DMSO-d6)δppm：1.65-2.1(m，4H)；3.15-3.6(m，7H)；4.35-5.0(m，5H)；5.1(d，1H)；6.9-8.0(m，9H)；10.4-10.7(br，1H)。
(8)N-{5-[(2R)-2-甲氧基-2-苯基乙酰基]-1，4，5，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡唑-3-基}-4-吗啉-4-基苯甲酰胺；[M+H]+462；
1H-NMR(DMSO-d6)δppm：3.15-3.5(m，7H)；3.7-3.8(m，4H)；4.3-4.9(m，H)；5.1(d，1H)；6.9-8.0(m，9H)；10.4-10.7(br，1H)。
(9)4-(4-叔丁基哌嗪-1-基)-N-{5-[(2R)-2-甲氧基-2-苯基乙酰基]-1，4，5，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡唑-3-基}苯甲酰胺；[M+H]+517。
(10)N-{5-[(2R)-2-羟基-2-苯基乙酰基]-1，4，5，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡唑-3-基}-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺；[M+H]+461；
1H-NMR(DMSO-d6)δppm：2.3(s，3H)；2.45-2.65(m，4H)；3.2-3.4(m，4H)；4.1-4.9(m，4H)；5.69(d，1H)；6.9-8.0(m，9H)；10.4-10.7(br，1H)；11.5-12.9(br，1H)。
(11)N-{5-[(2R)-2-甲基-2-苯基乙酰基]-1，4，5，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡唑-3-基}-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺；[M+H]+459；
1H-NMR(DMSO-d6)δppm：1.33(d，3H)；2.21(s，3H)；3.85-5.0(m，5H)；4.2-4.9(m，4H)；5.1(s，1H)6.8-8.0(m，9H)；10.3-10.7(br，1H)；11.8-12.5(br，1H)。
(12)N-{5-[(2R)-2-甲基-2-苯基乙酰基]-1，4，5，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡唑-3-基}-4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯甲酰胺；[M+H]+473；
1H-NMR(DMSO-d6)δppm：1.06(t，3H)；1.36(d，3H)；2.41(q，2H)；2.47-2.6(m，4H)；3.2-3.4(m，4H)；3.9-5.0(m，5H)；6.9-8.0(m，9H)；10.5(bs，1H)；11.9-12.5(br，1H)。
(13)N-{5-[(2R)-2-甲基-2-苯基乙酰基]-1，4，5，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡唑-3-基}-4-(4-异丙基哌嗪-1-基)苯甲酰胺；[M+H]+487；
(14)N-{5-[(2R)-2-甲基-2-苯基乙酰基]-1，4，5，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡唑-3-基}-4-(4-环丙基哌嗪-1-基)苯甲酰胺；[M+H]+485；
(15)4-(3，4-二甲基哌嗪-1-基)-N-{5-[(2R)-2-苯基丙酰基]-1，4，5，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡唑-3-基}苯甲酰胺；[M+H]+473；
(16)N-{5-[(2R)-2-苯基丙酰基]-1，4，5，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡唑-3-基}-4-哌啶-1-基苯甲酰胺；[M+H]+444；
1H-NMR(DMSO-d6)δppm：1.37(d，3H)；1.6(s，6H)；3.2-3.4(m，4H)；3.90-4.05(m，1H)；4.1-4.9(m，4H)；6.9-8.0(m，9H)；10.4-10.7(br，1H)。
(17)4-(4-氟哌啶-1-基)-N-{5-[(2R)-2-甲基-2-苯基乙酰基]-1，4，5，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡唑-3-基}苯甲酰胺；[M+H]+462；
1H-NMR(DMSO-d6)δppm：1.37(d，3H)；1.65-2.05(m，4H)；3.15-3.6(m，7H)；3.2-3.4(m，4H)；3.85-4.07(m，1H)；4.1-5.05(m，5H)；5.1(d，1H)；6.9-8.0(m，9H)；10.4-10.7(br，1H)。
(18)N-{5-[(2R)-2-甲基-2-苯基乙酰基]-1，4，5，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡唑-3-基}-4-吗啉-4-基苯甲酰胺；[M+H]+446；
1H-NMR(DMSO-d6)δppm：1.37(d，3H)；3.2-3.4(m，4H)；3.7-3.85(m，4H)；3.9-4.1(m，1H)；4.1-4.95(m，4H)；6.9-8.0(m，9H)；10.4-10.7(br，1H)。
(19)4-(4-叔丁基哌嗪-1-基)-N-[5-[(2R)-2-苯基丙酰基]-1，4，5，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡唑-3-基苯甲酰胺；[M+H]+501。

Claims (24)

1.治疗由蛋白激酶活性改变而引起的和/或与蛋白激酶活性改变有关的细胞增殖性障碍的方法，它包括向有该需要的哺乳动物施用有效量的式(I)化合物或其可药用盐
其中
R是氢或甲基；
R1是羟基或直链或支链C1-C3烷基或烷氧基；
R2是氢或卤素原子；
X是选自亚甲基(-CH2-)或氟代亚甲基(-CHF-)中的二价基团，或者是选自氧(-O-)或氮(-NR′-)中的杂原子或杂原子基团，其中R′是氢原子、直链或支链C1-C4烷基或C3-C6环烷基。
2.根据权利要求1的方法，所述方法用于治疗由Aurora激酶活性改变而引起的和/或与Aurora激酶活性改变有关的细胞增殖性障碍。
3.根据权利要求2的方法，其中Aurora激酶是Aurora 2。
4.根据权利要求1的方法，其中所述细胞增殖性障碍选自癌、阿耳茨海默氏病、病毒感染、自身免疫疾病和神经变性障碍。
5.根据权利要求4的方法，其中所述癌选自癌瘤、鳞状细胞癌、髓系或淋巴系造血肿瘤、间充质细胞起源的肿瘤、中枢和外周神经系统肿瘤、黑素瘤、精原细胞瘤、畸胎癌、骨肉瘤、着色性干皮病、角化棘皮瘤、甲状腺滤泡癌、以及卡波西肉瘤。
6.根据权利要求1的方法，其中所述细胞增殖性障碍选自良性前列腺增生、家族性腺瘤病、息肉病、神经纤维瘤病、牛皮癣、与动脉粥样硬化有关的血管平滑细胞增殖、肺纤维化、关节炎、肾小球性肾炎和术后狭窄和再狭窄。
7.根据权利要求1的方法，进一步包括使有该需要的哺乳动物经受与至少一种细胞生长抑制剂或细胞毒性剂联合的放射治疗或化学治疗方案。
8.根据权利要求1的方法，其中有该需要的哺乳动物是人。
9.抑制Aurora 2激酶活性的方法，它包括将所述激酶与有效量的如权利要求1中定义的化合物接触。
10.式(I)化合物或其可药用盐
Figure A2004800195930003C1
其中
R是氢或甲基；
R1是羟基或直链或支链C1-C3烷基或烷氧基；
R2是氢或卤素原子；
X是选自亚甲基(-CH2-)或氟代亚甲基(-CHF-)中的二价基团，或者是选自氧(-O-)或氮(-NR′-)中的杂原子或杂原子基团，其中R′是氢原子、直链或支链C1-C4烷基或C3-C6环烷基。
11.根据权利要求10的式(1)化合物，其中R是氢或甲基；R1选自羟基、甲基或甲氧基；R2是氢或氟原子；X选自亚甲基、氟代亚甲基、-O-或者-NR′，其中R′如权利要求10中定义。
12.任选为其可药用盐形式的根据权利要求1的式(1)化合物，其选自：
(1)N-{5-[(2R)-2-甲氧基-2-苯基乙酰基]-1，4，5，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡唑-3-基}-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺；
(2)N-{5-[(2R)-2-甲氧基-2-苯基乙酰基]-1，4，5，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡唑-3-基}-4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯甲酰胺；
(3)N-{5-[(2R)-2-甲氧基-2-苯基乙酰基]-1，4，5，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡唑-3-基}-4-(4-异丙基哌嗪-1-基)苯甲酰胺；
(4)N-{5-[(2R)-2-甲氧基-2-苯基乙酰基]-1，4，5，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡唑-3-基}-4-(4-环丙基哌嗪-1-基)苯甲酰胺；
(5)4-(3，4-二甲基哌嗪-1-基)-N-{5-[(2R)-2-甲氧基-2-苯基乙酰基]-1，4，5，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡唑-3-基}苯甲酰胺；
(6)N-{5-[(2R)-2-甲氧基-2-苯基乙酰基]-1，4，5，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡唑-3-基}-4-哌啶-1-基苯甲酰胺；
(7)4-(4-氟哌啶-1-基)-N-{5-[(2R)-2-甲氧基-2-苯基乙酰基]-1，4，5，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡唑-3-基}苯甲酰胺；
(8)N-{5-[(2R)-2-甲氧基-2-苯基乙酰基]-1，4，5，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡唑-3-基}-4-吗啉-4-基苯甲酰胺；
(9)4-(4-叔丁基哌嗪-1-基)-N-{5-[(2R)-2-甲氧基-2-苯基乙酰基]-1，4，5，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡唑-3-基}苯甲酰胺；
(10)N-{5-[(2R)-2-羟基-2-苯基乙酰基]-1，4，5，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡唑-3-基}-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺；
(11)N-{5-[(2R)-2-甲基-2-苯基乙酰基]-1，4，5，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡唑-3-基}-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺；
(12)N-{5-[(2R)-2-甲基-2-苯基乙酰基]-l，4，5，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡唑-3-基}-4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯甲酰胺；
(13)N-{5-[(2R)-2-甲基-2-苯基乙酰基]-1，4，5，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡唑-3-基}-4-(4-异丙基哌嗪-1-基)苯甲酰胺；
(14)N-{5-[(2R)-2-甲基-2-苯基乙酰基]-1，4，5，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡唑-3-基}-4-(4-环丙基哌嗪-1-基)苯甲酰胺；
(15)4-(3，4-二甲基哌嗪-1-基)-N-{5-[(2R)-2-苯基丙酰基]-1，4，5，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡唑-3-基}苯甲酰胺；
(16)N-{5-[(2R)-2-苯基丙酰基]-1，4，5，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡唑-3-基}-4-哌啶-1-基苯甲酰胺；
(17)4-(4-氟哌啶-1-基)-N-{5-[(2R)-2-甲基-2-苯基乙酰基]-1，4，5，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡唑-3-基}苯甲酰胺；
(18)N-{5-[(2R)-2-甲基-2-苯基乙酰基]-1，4，5，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡唑-3-基}-4-吗啉-4-基苯甲酰胺；
(19)4-(4-叔丁基哌嗪-1-基)-N-{5-[(2R)-2-苯基丙酰基]-1，4，5，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡唑-3-基}苯甲酰胺。
13.制备根据权利要求10的式(I)化合物及其可药用盐的方法，所述方法包括：
a)使式(II)化合物与式(III)化合物反应
其中R和X如权利要求10中定义，Q是低级烷基，t-Bu表示叔丁基，并且Z是羟基或适宜的离去基团，得到式(IV)化合物
b)使式(IV)化合物在酸性条件下反应得到式(V)化合物
c)使式(V)化合物与式(VI)化合物反应
Figure A2004800195930006C3
其中R1和R2如权利要求10中定义，并且Z′表示羟基或适宜的离去基团，得到式(VII)化合物
Figure A2004800195930007C1
d)使式(VII)化合物在碱性条件下反应得到相应的式(I)化合物，如果需要的话，将它转化为其可药用盐。
14.根据权利要求13的方法，其中在式(II)化合物中，Q表示直链或支链C1-C4烷基。
15.根据权利要求14的方法，其中Q是甲基或乙基。
16.根据权利要求13的方法，其中在式(III)和(VI)化合物中，Z和Z′各自独立地是羟基或卤素原子。
17.根据权利要求16的方法，其中该卤素原子是氯。
18.根据权利要求13的方法，其中步骤(b)是在存在盐酸、三氟乙酸或甲磺酸的酸性条件下进行的。
19.根据权利要求13的方法，其中步骤(d)是在存在氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂、或者叔胺例如三乙胺的碱性条件下进行的。
20.药物组合物，其含有治疗有效量的如权利要求10中定义的式(I)化合物或其可药用盐、和至少一种可药用赋形剂、载体和/或稀释剂。
21.根据权利要求20的药物组合物，其进一步含有一种或多种化学治疗剂。
22.产品或试剂盒，其含有如权利要求10中定义的式(I)化合物或其可药用盐、或者如权利要求20中定义的药物组合物、和一种或多种化学治疗剂，所述产品或试剂盒作为联合制剂同时、分开或连续使用用于抗癌治疗。
23.如权利要求10中定义的式(I)化合物或其可药用盐，用作药物。
24.如权利要求10中定义的式(I)化合物或其可药用盐用于制备具有抗肿瘤活性的药物的用途。
CNB2004800195930A 2003-07-09 2004-07-08 作为激酶抑制剂的吡咯并[3,4-c]吡唑衍生物 Expired - Fee Related CN100564380C (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US48581403P 2003-07-09 2003-07-09
US60/485,814 2003-07-09

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1820009A true CN1820009A (zh) 2006-08-16
CN100564380C CN100564380C (zh) 2009-12-02

Family

ID=34062099

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNB2004800195930A Expired - Fee Related CN100564380C (zh) 2003-07-09 2004-07-08 作为激酶抑制剂的吡咯并[3,4-c]吡唑衍生物

Country Status (41)

Country Link
US (2) US7141568B2 (zh)
EP (1) EP1644376B1 (zh)
JP (1) JP4728232B2 (zh)
KR (1) KR101075711B1 (zh)
CN (1) CN100564380C (zh)
AP (1) AP2214A (zh)
AR (1) AR050045A1 (zh)
AT (1) ATE480540T1 (zh)
AU (1) AU2004255347B2 (zh)
BR (1) BRPI0411868B8 (zh)
CA (1) CA2531759C (zh)
CR (1) CR8171A (zh)
CY (1) CY1110832T1 (zh)
DE (1) DE602004029045D1 (zh)
DK (1) DK1644376T3 (zh)
DO (1) DOP2004000949A (zh)
EA (1) EA009462B1 (zh)
EC (1) ECSP056246A (zh)
ES (1) ES2349780T3 (zh)
GE (1) GEP20084395B (zh)
GT (2) GT200400133A (zh)
HN (1) HN2004000232A (zh)
IL (1) IL172923A (zh)
IS (1) IS2843B (zh)
MA (1) MA28064A1 (zh)
ME (1) MEP51908A (zh)
MX (1) MXPA06000362A (zh)
MY (1) MY139072A (zh)
NO (1) NO332361B1 (zh)
NZ (1) NZ544514A (zh)
PA (1) PA8606201A1 (zh)
PE (1) PE20050325A1 (zh)
PL (1) PL1644376T3 (zh)
PT (1) PT1644376E (zh)
RS (2) RS20060004A (zh)
SI (1) SI1644376T1 (zh)
TN (1) TNSN06009A1 (zh)
TW (1) TWI343382B (zh)
UA (1) UA81682C2 (zh)
WO (1) WO2005005427A1 (zh)
ZA (1) ZA200600095B (zh)

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102026983A (zh) * 2008-05-15 2011-04-20 内尔维阿诺医学科学有限公司 作为前药的双环羰基氨基-吡唑的氨基甲酰基衍生物
CN102105148B (zh) * 2008-07-24 2013-04-10 内尔维阿诺医学科学有限公司 包含aurora激酶抑制剂和抗肿瘤药的治疗组合
CN104072498A (zh) * 2013-03-26 2014-10-01 沈阳药科大学 （R）-N-[5-(2-甲氧基-2-苯基乙酰基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基]-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺的合成方法
CN107337674A (zh) * 2016-04-29 2017-11-10 江苏吉贝尔药业股份有限公司 用于dpp‑iv抑制剂的四氢吡喃胺衍生物、其药物组合物和制剂以及用途
CN113563346A (zh) * 2021-08-19 2021-10-29 守恒(厦门)医疗科技有限公司 吡咯[3,4-c]并吡唑二酰胺类衍生物及其在抗肿瘤药物中的应用

Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK1320531T3 (da) * 2000-08-10 2011-01-03 Pfizer Italia Srl Bicyclo-pyrazoler, der er aktive som kinase inhibitorer, fremgangsmåde til fremstilling deraf og farmaceutiske sammensætninger, der indeholder disse
JP2007506787A (ja) * 2003-09-23 2007-03-22 バーテックス　ファーマシューティカルズ　インコーポレイテッド プロテインキナーゼインヒビターとしてのピラゾロピロール誘導体
EP1694686A1 (en) * 2003-12-19 2006-08-30 Takeda San Diego, Inc. Kinase inhibitors
US20050250829A1 (en) * 2004-04-23 2005-11-10 Takeda San Diego, Inc. Kinase inhibitors
WO2006023931A2 (en) * 2004-08-18 2006-03-02 Takeda San Diego, Inc. Kinase inhibitors
EP1812439B2 (en) * 2004-10-15 2017-12-06 Takeda Pharmaceutical Company Limited Kinase inhibitors
AU2005323797B2 (en) * 2005-01-10 2009-07-09 Pfizer Inc. Pyrrolopyrazoles, potent kinase inhibitors
US8119655B2 (en) * 2005-10-07 2012-02-21 Takeda Pharmaceutical Company Limited Kinase inhibitors
TW200808311A (en) * 2006-03-30 2008-02-16 Nerviano Medical Sciences Srl Use of a kinase inhibitor for the treatment of particular resistant tumors
WO2008017465A1 (en) * 2006-08-10 2008-02-14 F. Hoffmann-La Roche Ag Bicyclic lactam derivatives, their manufacture and use as pharmaceutical agents
EP2223925A1 (en) * 2006-10-09 2010-09-01 Takeda Pharmaceutical Company Limited Kinase inhibitors
SG158147A1 (en) 2006-10-09 2010-01-29 Takeda Pharmaceutical Kinase inhibitors
ATE479432T1 (de) * 2006-11-03 2010-09-15 Nerviano Medical Sciences Srl Verfahren zur verabreichung einer antitumoralen verbindung
US20100022553A1 (en) * 2008-07-24 2010-01-28 Nerviano Medical Sciences S.R.L. Therapeutic Combination Comprising an Aurora Kinase Inhibitor and Imatinib
JP5518062B2 (ja) * 2008-07-24 2014-06-11 ネルビアーノ・メデイカル・サイエンシーズ・エツセ・エルレ・エルレ オーロラキナーゼ阻害剤および抗悪性腫瘍剤を含む治療用組み合わせ
RU2535032C2 (ru) 2008-12-22 2014-12-10 Милленниум Фармасьютикалз, Инк. Сочетание ингибиторов аврора киназы и анти-cd 20 антител
AU2012351748B2 (en) 2011-12-12 2016-04-14 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Substituted pyrazolo[1,5-a] pyridine as tropomyosin receptor kinase (Trk) inhibitors
EP3076963A4 (en) 2013-12-06 2017-09-13 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Combination of aurora kinase inhibitors and anti-cd30 antibodies
WO2015200341A1 (en) 2014-06-23 2015-12-30 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Substituted imidazo[1,2-a]pyridine compounds useful for the treatment of pain
MX394157B (es) 2015-06-15 2025-03-24 Ube Corp Derivado de dihidropirrolopirazol sustituido.
WO2017015316A1 (en) 2015-07-21 2017-01-26 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Administration of aurora kinase inhibitor and chemotherapeutic agents
WO2019195658A1 (en) 2018-04-05 2019-10-10 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Sting levels as a biomarker for cancer immunotherapy
US20220305048A1 (en) 2019-08-26 2022-09-29 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Use of heparin to promote type 1 interferon signaling
EP4504710A1 (en) 2022-04-07 2025-02-12 Eli Lilly and Company Process for making a kras g12c inhibitor
CA3247183A1 (en) 2022-04-08 2023-10-12 Eli Lilly And Company TREATMENT METHOD INCLUDING KRAS G12C INHIBITORS AND AURORA A INHIBITORS
EP4547251A1 (en) 2022-06-30 2025-05-07 Eli Lilly and Company Kras g12c inhibitor for treating cancer

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2717380B1 (fr) * 1994-03-15 1996-04-26 Oreal Compositions cosmétiques contenant un mélange synergétique de polymères conditionneurs.
GB9911053D0 (en) 1999-05-12 1999-07-14 Pharmacia & Upjohn Spa 4,5,6,7-tetrahydroindazole derivatives process for their preparation and their use as antitumour agents
DE19932144A1 (de) * 1999-07-09 2001-01-11 Basf Ag Mikrokapselzubereitungen und Mikrokapseln enthaltende Wasch- und Reinigungsmittel
US6387900B1 (en) 1999-08-12 2002-05-14 Pharmacia & Upjohn S.P.A. 3(5)-ureido-pyrazole derivatives process for their preparation and their use as antitumor agents
WO2001012189A1 (en) 1999-08-12 2001-02-22 Pharmacia Italia S.P.A. 3(5)-amino-pyrazole derivatives, process for their preparation and their use as antitumor agents
DK1320531T3 (da) 2000-08-10 2011-01-03 Pfizer Italia Srl Bicyclo-pyrazoler, der er aktive som kinase inhibitorer, fremgangsmåde til fremstilling deraf og farmaceutiske sammensætninger, der indeholder disse
FR2815032B1 (fr) 2000-10-10 2003-08-08 Pf Medicament Nouveaux derives d'aminophenyle piperazine ou d'amino phenyle piperide inhibiteurs de proteines prenyl transferase ainsi que leurs preparations
AU2002215053A1 (en) 2000-11-27 2002-06-24 Pharmacia Italia S.P.A. Phenylacetamido- pyrazole derivatives and their use as antitumor agents
MXPA03006478A (es) 2001-01-26 2003-09-22 Pharmacia Italia Spa Derivados de cromano, procedimiento para su preparacion y su uso como agentes antitumorales.
BR0212841A (pt) 2001-09-26 2004-08-03 Pharmacia Italia Spa Derivado ativo de aminoindazole como inibidores de cinase, processo para sua preparação e composições farmacêuticas que os contém
EP1526852A1 (en) 2002-07-25 2005-05-04 Pharmacia Italia S.p.A. Bicyclo-pyrazoles active as kinase inhibitors, process for their preparation and pharmaceutical compositions comprising them

Cited By (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102026983A (zh) * 2008-05-15 2011-04-20 内尔维阿诺医学科学有限公司 作为前药的双环羰基氨基-吡唑的氨基甲酰基衍生物
CN102026983B (zh) * 2008-05-15 2014-10-22 内尔维阿诺医学科学有限公司 作为前药的双环羰基氨基-吡唑的氨基甲酰基衍生物
CN102105148B (zh) * 2008-07-24 2013-04-10 内尔维阿诺医学科学有限公司 包含aurora激酶抑制剂和抗肿瘤药的治疗组合
CN104072498A (zh) * 2013-03-26 2014-10-01 沈阳药科大学 （R）-N-[5-(2-甲氧基-2-苯基乙酰基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基]-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺的合成方法
CN104072498B (zh) * 2013-03-26 2016-12-28 沈阳药科大学 （R）‑N‑[5‑(2‑甲氧基‑2‑苯基乙酰基)‑1,4,5,6‑四氢吡咯并[3,4‑c]吡唑‑3‑基]‑4‑(4‑甲基哌嗪‑1‑基)苯甲酰胺的合成方法
CN107337674A (zh) * 2016-04-29 2017-11-10 江苏吉贝尔药业股份有限公司 用于dpp‑iv抑制剂的四氢吡喃胺衍生物、其药物组合物和制剂以及用途
CN107337674B (zh) * 2016-04-29 2019-09-20 江苏吉贝尔药业股份有限公司 用于dpp-iv抑制剂的四氢吡喃胺衍生物、其药物组合物和制剂以及用途
CN113563346A (zh) * 2021-08-19 2021-10-29 守恒(厦门)医疗科技有限公司 吡咯[3,4-c]并吡唑二酰胺类衍生物及其在抗肿瘤药物中的应用

Also Published As

Publication number Publication date
PT1644376E (pt) 2010-09-24
JP2009513525A (ja) 2009-04-02
BRPI0411868A (pt) 2006-08-08
TNSN06009A1 (fr) 2007-10-03
ZA200600095B (en) 2007-01-31
TW200510385A (en) 2005-03-16
TWI343382B (en) 2011-06-11
ECSP056246A (es) 2006-04-19
GT200400133AA (es) 2007-07-10
AP2006003480A0 (en) 2006-02-28
MEP51908A (en) 2011-05-10
PL1644376T3 (pl) 2011-03-31
CR8171A (es) 2006-08-09
MXPA06000362A (es) 2006-03-28
US20050032839A1 (en) 2005-02-10
UA81682C2 (en) 2008-01-25
CN100564380C (zh) 2009-12-02
BRPI0411868B1 (pt) 2019-11-12
RS52155B (sr) 2012-08-31
KR101075711B1 (ko) 2011-10-21
EP1644376B1 (en) 2010-09-08
DE602004029045D1 (de) 2010-10-21
BRPI0411868B8 (pt) 2021-05-25
PE20050325A1 (es) 2005-05-17
IS2843B (is) 2013-08-15
DOP2004000949A (es) 2005-01-15
ES2349780T3 (es) 2011-01-11
DK1644376T3 (da) 2011-01-03
IL172923A0 (en) 2006-06-11
NZ544514A (en) 2009-07-31
AP2214A (en) 2011-03-04
AU2004255347A1 (en) 2005-01-20
MY139072A (en) 2009-08-28
MA28064A1 (fr) 2006-08-01
SI1644376T1 (sl) 2010-11-30
JP4728232B2 (ja) 2011-07-20
IL172923A (en) 2011-09-27
EP1644376A1 (en) 2006-04-12
US20060276471A1 (en) 2006-12-07
HN2004000232A (es) 2011-01-17
CA2531759C (en) 2013-04-02
PA8606201A1 (es) 2005-08-04
GEP20084395B (en) 2008-06-10
HK1089769A1 (zh) 2006-12-08
NO332361B1 (no) 2012-09-03
GT200400133A (es) 2005-04-18
CA2531759A1 (en) 2005-01-20
WO2005005427A1 (en) 2005-01-20
KR20060033001A (ko) 2006-04-18
ATE480540T1 (de) 2010-09-15
RS20060004A (sr) 2008-06-05
US7141568B2 (en) 2006-11-28
US7582628B2 (en) 2009-09-01
IS8192A (is) 2005-12-22
AR050045A1 (es) 2006-09-27
EA009462B1 (ru) 2007-12-28
CY1110832T1 (el) 2015-06-10
AU2004255347B2 (en) 2010-04-08
EA200600209A1 (ru) 2006-06-30
NO20060113L (no) 2006-04-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1820009A (zh) 作为激酶抑制剂的吡咯并[3,4－c]吡唑衍生物
US10478423B2 (en) Substituted indazole derivatives active as kinase inhibitiors
JP5976778B2 (ja) キナーゼ阻害剤としてのピラゾリル−ピリミジン誘導体
KR101913441B1 (ko) 키나제 억제제로서 치환된 피라졸로-퀴나졸린 유도체
JP5415271B2 (ja) キナーゼ阻害剤としての置換ピロロ−ピラゾール誘導体
HK1049790A1 (zh) 3(5)-脲基-吡唑衍生物、其製備方法及其作為抗腫瘤劑的用途
JP2020526543A (ja) ロイシンリッチリピートキナーゼ２の阻害剤
CN1777602A (zh) 作为5－羟基色胺－6配体的杂环基－3－磺酰基氮杂吲哚或－氮杂吲唑衍生物
EP1926734A1 (en) Pyrazolopyridine and pyrazolopyrimidine compounds useful as kinase enzymes modulators
CN1726217A (zh) 用作激酶抑制剂的取代的吡咯并吡唑衍生物
CN1422269A (zh) 1h－咪唑并吡啶衍生物
CN1278819A (zh) 作为促肾上腺皮质素释放激素拮抗剂、可用于治疗cns障碍和紧张相关性疾病的杂环基取代的环稠合吡啶和嘧啶
CN1922185A (zh) 作为激酶抑制剂的吡唑并三嗪类化合物
CN1826343A (zh) 吡唑并－喹唑啉衍生物、它们的制备方法和它们作为激酶抑制剂的用途
US20200002323A1 (en) Compounds
BR112019015278A2 (pt) compostos
CN1842529A (zh) 用作蛋白激酶抑制剂的化合物和组合物
CN1826346A (zh) 作为5－羟色胺－6配位体的n－磺酰基杂环吡咯基烷基胺化合物
CN1872857A (zh) 回折模拟物及其相关的方法
CN1809555A (zh) 可用于抑制g蛋白功能的三环酰胺代谢物及治疗增生性疾病的方法
HK1089769B (zh) 作为激酶抑制剂的吡咯并[3，4-c]吡唑衍生物
HK1090056A (zh) 吡唑并-喹唑啉衍生物、它们的制备方法和它们作为激酶抑制剂的用途

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: DE

Ref document number: 1089769

Country of ref document: HK

C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
ASS Succession or assignment of patent right

Owner name: PFIZER ITALIA S.R.L. CO. TD.

Free format text: FORMER OWNER: PHARMACIA ITALIA COMPANY

Effective date: 20100421

C41 Transfer of patent application or patent right or utility model
COR Change of bibliographic data

Free format text: CORRECT: ADDRESS; FROM: MILAN, ITALY TO: LATINA, ITALY

TR01 Transfer of patent right

Effective date of registration: 20100421

Address after: Italy Latina

Patentee after: Pharmacia Italia SPA

Address before: Milan Italy

Patentee before: Pharmacia & Up John S. P. A.

REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: GR

Ref document number: 1089769

Country of ref document: HK

ASS Succession or assignment of patent right

Owner name: NERVIANO MEDICAL SCIENCES SRL

Free format text: FORMER OWNER: PHARMACIA ITALIA SPA

Effective date: 20110302

C41 Transfer of patent application or patent right or utility model
COR Change of bibliographic data

Free format text: CORRECT: ADDRESS; FROM: LATINA, ITALY TO: NERVIANO, ITALY

TR01 Transfer of patent right

Effective date of registration: 20110302

Address after: Italy, Nell, Victoria, Arno

Patentee after: Nerviano Medical Sciences SRL

Address before: Italy Latina

Patentee before: Pharmacia Italia SPA

CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20091202

Termination date: 20210708

CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee