PT764177E - Polimeros reticulados para eliminacao de sais biliares em pacientes - Google Patents
Polimeros reticulados para eliminacao de sais biliares em pacientes Download PDFInfo
- Publication number
- PT764177E PT764177E PT95919914T PT95919914T PT764177E PT 764177 E PT764177 E PT 764177E PT 95919914 T PT95919914 T PT 95919914T PT 95919914 T PT95919914 T PT 95919914T PT 764177 E PT764177 E PT 764177E
- Authority
- PT
- Portugal
- Prior art keywords
- polymer
- formula
- alkylating agents
- mixture
- alkyl
- Prior art date
Links
- 230000008030 elimination Effects 0.000 title description 2
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 title description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims abstract description 164
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims abstract description 56
- 239000003833 bile salt Substances 0.000 claims abstract description 27
- 229940093761 bile salts Drugs 0.000 claims abstract description 26
- 229920006037 cross link polymer Polymers 0.000 claims abstract description 13
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 claims abstract description 6
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 103
- 239000000178 monomer Substances 0.000 claims description 70
- PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N Styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1 PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 42
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 claims description 35
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 claims description 35
- -1 ascorbaio Chemical compound 0.000 claims description 23
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 18
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 claims description 13
- 125000003837 (C1-C20) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 230000008878 coupling Effects 0.000 claims description 9
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 claims description 9
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 claims description 9
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 claims description 7
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 claims description 7
- HDBWAWNLGGMZRQ-UHFFFAOYSA-N p-Vinylbiphenyl Chemical group C1=CC(C=C)=CC=C1C1=CC=CC=C1 HDBWAWNLGGMZRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 6
- MPMBRWOOISTHJV-UHFFFAOYSA-N but-1-enylbenzene Chemical compound CCC=CC1=CC=CC=C1 MPMBRWOOISTHJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- UAJRSHJHFRVGMG-UHFFFAOYSA-N 1-ethenyl-4-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=C(C=C)C=C1 UAJRSHJHFRVGMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- LBSXSAXOLABXMF-UHFFFAOYSA-N 4-Vinylaniline Chemical compound NC1=CC=C(C=C)C=C1 LBSXSAXOLABXMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 4
- 125000005210 alkyl ammonium group Chemical group 0.000 claims description 3
- FQPSGWSUVKBHSU-UHFFFAOYSA-N methacrylamide Chemical compound CC(=C)C(N)=O FQPSGWSUVKBHSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 claims description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 229940014144 folate Drugs 0.000 claims description 2
- OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N folic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N 0.000 claims description 2
- 235000019152 folic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000011724 folic acid Substances 0.000 claims description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 claims description 2
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 claims description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims 4
- 239000003431 cross linking reagent Substances 0.000 claims 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims 1
- 150000003926 acrylamides Chemical class 0.000 claims 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 claims 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 claims 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 14
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 abstract description 6
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 abstract description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 192
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 153
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 102
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 77
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 68
- MYRTYDVEIRVNKP-UHFFFAOYSA-N 1,2-Divinylbenzene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1C=C MYRTYDVEIRVNKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 59
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 39
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 39
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 32
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 31
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 27
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 27
- OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-cyanopropan-2-yldiazenyl)-2-methylpropanenitrile Chemical compound N#CC(C)(C)N=NC(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- OZAIFHULBGXAKX-VAWYXSNFSA-N AIBN Substances N#CC(C)(C)\N=N\C(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-VAWYXSNFSA-N 0.000 description 24
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 22
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 21
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 21
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 20
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 15
- MPNXSZJPSVBLHP-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-phenylpyridine-3-carboxamide Chemical compound ClC1=NC=CC=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 MPNXSZJPSVBLHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- LVJZCPNIJXVIAT-UHFFFAOYSA-N 1-ethenyl-2,3,4,5,6-pentafluorobenzene Chemical compound FC1=C(F)C(F)=C(C=C)C(F)=C1F LVJZCPNIJXVIAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- ZAFFWOKULJCCSA-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-methylprop-2-enoate;trimethylazanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)C.CCOC(=O)C(C)=C ZAFFWOKULJCCSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000000047 product Substances 0.000 description 13
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 10
- UZNHKBFIBYXPDV-UHFFFAOYSA-N trimethyl-[3-(2-methylprop-2-enoylamino)propyl]azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CC(=C)C(=O)NCCC[N+](C)(C)C UZNHKBFIBYXPDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 9
- 229920002959 polymer blend Polymers 0.000 description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- 238000007605 air drying Methods 0.000 description 7
- 239000003505 polymerization initiator Substances 0.000 description 7
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 6
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 6
- VQGWOOIHSXNRPW-UHFFFAOYSA-N n-butyl-2-methylprop-2-enamide Chemical compound CCCCNC(=O)C(C)=C VQGWOOIHSXNRPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LCPUCXXYIYXLJY-UHFFFAOYSA-N 1,1,2,4,4,4-hexafluorobutyl 2-methylprop-2-enoate Chemical compound CC(=C)C(=O)OC(F)(F)C(F)CC(F)(F)F LCPUCXXYIYXLJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-M Methacrylate Chemical compound CC(=C)C([O-])=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- STVZJERGLQHEKB-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol dimethacrylate Substances CC(=C)C(=O)OCCOC(=O)C(C)=C STVZJERGLQHEKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 5
- ZIUHHBKFKCYYJD-UHFFFAOYSA-N n,n'-methylenebisacrylamide Chemical compound C=CC(=O)NCNC(=O)C=C ZIUHHBKFKCYYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- USHAGKDGDHPEEY-UHFFFAOYSA-L potassium persulfate Chemical compound [K+].[K+].[O-]S(=O)(=O)OOS([O-])(=O)=O USHAGKDGDHPEEY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 description 5
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 5
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 5
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- OSSNTDFYBPYIEC-UHFFFAOYSA-N 1-ethenylimidazole Chemical compound C=CN1C=CN=C1 OSSNTDFYBPYIEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KGIGUEBEKRSTEW-UHFFFAOYSA-N 2-vinylpyridine Chemical compound C=CC1=CC=CC=N1 KGIGUEBEKRSTEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZWAPMFBHEQZLGK-UHFFFAOYSA-N 5-(dimethylamino)-2-methylidenepentanamide Chemical compound CN(C)CCCC(=C)C(N)=O ZWAPMFBHEQZLGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- ABBZJHFBQXYTLU-UHFFFAOYSA-N but-3-enamide Chemical compound NC(=O)CC=C ABBZJHFBQXYTLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 4
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 4
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 4
- QNILTEGFHQSKFF-UHFFFAOYSA-N n-propan-2-ylprop-2-enamide Chemical compound CC(C)NC(=O)C=C QNILTEGFHQSKFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 4
- RWPGFSMJFRPDDP-UHFFFAOYSA-L potassium metabisulfite Chemical compound [K+].[K+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O RWPGFSMJFRPDDP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 235000010263 potassium metabisulphite Nutrition 0.000 description 4
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WAVDSLLYAQBITE-UHFFFAOYSA-N (4-ethenylphenyl)methanamine Chemical compound NCC1=CC=C(C=C)C=C1 WAVDSLLYAQBITE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ADHMJVLPJMDBLH-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-ethenylphenyl)methyl]piperazine Chemical compound C1=CC(C=C)=CC=C1CN1CCNCC1 ADHMJVLPJMDBLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UWLHSHAHTBJTBA-UHFFFAOYSA-N 1-iodooctane Chemical compound CCCCCCCCI UWLHSHAHTBJTBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IGGDKDTUCAWDAN-UHFFFAOYSA-N 1-vinylnaphthalene Chemical compound C1=CC=C2C(C=C)=CC=CC2=C1 IGGDKDTUCAWDAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UABZBFJRDPRXJR-UHFFFAOYSA-N 2-methylidenebutanoate;trimethylazanium Chemical compound C[NH+](C)C.CCC(=C)C([O-])=O UABZBFJRDPRXJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JLBJTVDPSNHSKJ-UHFFFAOYSA-N 4-Methylstyrene Chemical compound CC1=CC=C(C=C)C=C1 JLBJTVDPSNHSKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DBCAQXHNJOFNGC-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-1,1,1-trifluorobutane Chemical compound FC(F)(F)CCCBr DBCAQXHNJOFNGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HRPVXLWXLXDGHG-UHFFFAOYSA-N Acrylamide Chemical compound NC(=O)C=C HRPVXLWXLXDGHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 3
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- IISBACLAFKSPIT-UHFFFAOYSA-N bisphenol A Chemical compound C=1C=C(O)C=CC=1C(C)(C)C1=CC=C(O)C=C1 IISBACLAFKSPIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 238000007872 degassing Methods 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 238000007824 enzymatic assay Methods 0.000 description 3
- MSQACBWWAIBWIC-UHFFFAOYSA-N hydron;piperazine;chloride Chemical compound Cl.C1CNCCN1 MSQACBWWAIBWIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 3
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 2
- SLBOQBILGNEPEB-UHFFFAOYSA-N 1-chloroprop-2-enylbenzene Chemical compound C=CC(Cl)C1=CC=CC=C1 SLBOQBILGNEPEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TURITJIWSQEMDB-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-n-[(2-methylprop-2-enoylamino)methyl]prop-2-enamide Chemical compound CC(=C)C(=O)NCNC(=O)C(C)=C TURITJIWSQEMDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KUDUQBURMYMBIJ-UHFFFAOYSA-N 2-prop-2-enoyloxyethyl prop-2-enoate Chemical compound C=CC(=O)OCCOC(=O)C=C KUDUQBURMYMBIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KXYAVSFOJVUIHT-UHFFFAOYSA-N 2-vinylnaphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC(C=C)=CC=C21 KXYAVSFOJVUIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZMCUKVHWGLAGMK-UHFFFAOYSA-N 4,4,4-trifluoro-2-methylidene-3-(trifluoromethyl)butanoic acid Chemical compound OC(=O)C(=C)C(C(F)(F)F)C(F)(F)F ZMCUKVHWGLAGMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XOJWAAUYNWGQAU-UHFFFAOYSA-N 4-(2-methylprop-2-enoyloxy)butyl 2-methylprop-2-enoate Chemical compound CC(=C)C(=O)OCCCCOC(=O)C(C)=C XOJWAAUYNWGQAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FLCAEMBIQVZWIF-UHFFFAOYSA-N 6-(dimethylamino)-2-methylhex-2-enamide Chemical compound CN(C)CCCC=C(C)C(N)=O FLCAEMBIQVZWIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 101710088194 Dehydrogenase Proteins 0.000 description 2
- SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N Dodecane Natural products CCCCCCCCCCCC SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010007979 Glycocholic Acid Proteins 0.000 description 2
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- RFDAIACWWDREDC-UHFFFAOYSA-N Na salt-Glycocholic acid Natural products OC1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(=O)NCC(O)=O)C)C1(C)C(O)C2 RFDAIACWWDREDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 229920002873 Polyethylenimine Polymers 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000004159 Potassium persulphate Substances 0.000 description 2
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 2
- BZQMVMBOKPYBLQ-UHFFFAOYSA-N [Cl-].C[NH+](C)C.C[NH+](C)C.CC(=C)C([O-])=O Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)C.C[NH+](C)C.CC(=C)C([O-])=O BZQMVMBOKPYBLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 2
- HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N butan-1-amine Chemical compound CCCCN HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 2
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 description 2
- 239000012045 crude solution Substances 0.000 description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000004386 diacrylate group Chemical group 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- IQIJRJNHZYUQSD-UHFFFAOYSA-N ethenyl(phenyl)diazene Chemical compound C=CN=NC1=CC=CC=C1 IQIJRJNHZYUQSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- CFUNGMSJDZBIDN-UHFFFAOYSA-N ethyl prop-2-enoate;trimethylazanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)C.CCOC(=O)C=C CFUNGMSJDZBIDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- RFDAIACWWDREDC-FRVQLJSFSA-N glycocholic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(=O)NCC(O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 RFDAIACWWDREDC-FRVQLJSFSA-N 0.000 description 2
- 229940099347 glycocholic acid Drugs 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 2
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OXHSYNORMNUBFR-UHFFFAOYSA-N methyl prop-2-enoate trimethylazanium chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)C.COC(=O)C=C OXHSYNORMNUBFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 2
- UBHHTPOLMACCDD-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-4-phenylbut-3-en-1-amine Chemical compound CN(C)CCC=CC1=CC=CC=C1 UBHHTPOLMACCDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SJSZBOAQWPKFMU-UHFFFAOYSA-N n-(1-acetamidoethyl)acetamide Chemical compound CC(=O)NC(C)NC(C)=O SJSZBOAQWPKFMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 2
- 229940043349 potassium metabisulfite Drugs 0.000 description 2
- 239000004297 potassium metabisulphite Substances 0.000 description 2
- 235000019394 potassium persulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000007711 solidification Methods 0.000 description 2
- 230000008023 solidification Effects 0.000 description 2
- 150000003440 styrenes Chemical class 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- WBWWGRHZICKQGZ-HZAMXZRMSA-N taurocholic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(=O)NCCS(O)(=O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 WBWWGRHZICKQGZ-HZAMXZRMSA-N 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- RUHDTQQTDXFTNC-UHFFFAOYSA-M trimethyl(2-methylprop-2-enoyloxymethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CC(=C)C(=O)OC[N+](C)(C)C RUHDTQQTDXFTNC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- PUVAFTRIIUSGLK-UHFFFAOYSA-M trimethyl(oxiran-2-ylmethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[N+](C)(C)CC1CO1 PUVAFTRIIUSGLK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- ZBCHIAJADHDKDH-UHFFFAOYSA-N trimethyl-[2-(2-methylprop-2-enoylamino)ethyl]azanium;iodide Chemical compound [I-].CC(=C)C(=O)NCC[N+](C)(C)C ZBCHIAJADHDKDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- USFMMZYROHDWPJ-UHFFFAOYSA-N trimethyl-[2-(2-methylprop-2-enoyloxy)ethyl]azanium Chemical compound CC(=C)C(=O)OCC[N+](C)(C)C USFMMZYROHDWPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- KFYRJJBUHYILSO-YFKPBYRVSA-N (2s)-2-amino-3-dimethylarsanylsulfanyl-3-methylbutanoic acid Chemical compound C[As](C)SC(C)(C)[C@@H](N)C(O)=O KFYRJJBUHYILSO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 125000006732 (C1-C15) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- IQAAAXGSGUMSBG-BTJKTKAUSA-N (z)-but-2-enedioic acid;2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O IQAAAXGSGUMSBG-BTJKTKAUSA-N 0.000 description 1
- MNSWITGNWZSAMC-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-yl prop-2-enoate Chemical compound FC(F)(F)C(C(F)(F)F)OC(=O)C=C MNSWITGNWZSAMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JJBFVQSGPLGDNX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methylprop-2-enoyloxy)propyl 2-methylprop-2-enoate Chemical compound CC(=C)C(=O)OC(C)COC(=O)C(C)=C JJBFVQSGPLGDNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRYWJUOPPCVNFT-UHFFFAOYSA-N 2-phenylbut-3-en-2-ol Chemical compound C=CC(O)(C)C1=CC=CC=C1 LRYWJUOPPCVNFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VFZKVQVQOMDJEG-UHFFFAOYSA-N 2-prop-2-enoyloxypropyl prop-2-enoate Chemical compound C=CC(=O)OC(C)COC(=O)C=C VFZKVQVQOMDJEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJZSJEIFXXKABY-UHFFFAOYSA-N 4-methylhepta-2,5-dienediamide Chemical compound NC(=O)C=CC(C)C=CC(N)=O LJZSJEIFXXKABY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JHWGFJBTMHEZME-UHFFFAOYSA-N 4-prop-2-enoyloxybutyl prop-2-enoate Chemical compound C=CC(=O)OCCCCOC(=O)C=C JHWGFJBTMHEZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHQZDNQHLGFBRN-UHFFFAOYSA-N 5-ethenyl-1h-imidazole Chemical compound C=CC1=CNC=N1 MHQZDNQHLGFBRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M Acrylate Chemical compound [O-]C(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GVNWZKBFMFUVNX-UHFFFAOYSA-N Adipamide Chemical compound NC(=O)CCCCC(N)=O GVNWZKBFMFUVNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- MOLSQELXOJIIKB-UHFFFAOYSA-N Cl.CN(C)CCCC=C(C)C(N)=O Chemical compound Cl.CN(C)CCCC=C(C)C(N)=O MOLSQELXOJIIKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000690622 Decma Species 0.000 description 1
- BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N Epichlorohydrin Chemical compound ClCC1CO1 BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229920000057 Mannan Polymers 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical group CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBWWGRHZICKQGZ-UHFFFAOYSA-N Taurocholic acid Natural products OC1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(=O)NCCS(O)(=O)=O)C)C1(C)C(O)C2 WBWWGRHZICKQGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 150000001252 acrylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 239000003613 bile acid Substances 0.000 description 1
- 239000000227 bioadhesive Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 125000006267 biphenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011088 calibration curve Methods 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- BHQCQFFYRZLCQQ-OELDTZBJSA-N cholic acid Chemical class C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 BHQCQFFYRZLCQQ-OELDTZBJSA-N 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- OPQARKPSCNTWTJ-UHFFFAOYSA-L copper(ii) acetate Chemical compound [Cu+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O OPQARKPSCNTWTJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 1
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229940009976 deoxycholate Drugs 0.000 description 1
- KXGVEGMKQFWNSR-LLQZFEROSA-N deoxycholic acid Chemical compound C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 KXGVEGMKQFWNSR-LLQZFEROSA-N 0.000 description 1
- ZMYRMZSAJVTETR-UHFFFAOYSA-N dimethyl-[3-(prop-2-enoylamino)propyl]azanium;chloride Chemical compound Cl.CN(C)CCCNC(=O)C=C ZMYRMZSAJVTETR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 210000001198 duodenum Anatomy 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 125000003700 epoxy group Chemical group 0.000 description 1
- UYMKPFRHYYNDTL-UHFFFAOYSA-N ethenamine Chemical compound NC=C UYMKPFRHYYNDTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SUPCQIBBMFXVTL-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-methylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)=C SUPCQIBBMFXVTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RRUSYLYDWCIAGO-UHFFFAOYSA-N ethyl prop-2-enoate;styrene Chemical compound CCOC(=O)C=C.C=CC1=CC=CC=C1 RRUSYLYDWCIAGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005187 foaming Methods 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 210000004211 gastric acid Anatomy 0.000 description 1
- 229920005555 halobutyl Polymers 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000005304 joining Methods 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- NYIODHFKZFKMSU-UHFFFAOYSA-N n,n-bis(methylamino)ethanamine Chemical compound CCN(NC)NC NYIODHFKZFKMSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQAKESSLMFZVMC-UHFFFAOYSA-N n-ethenylacetamide Chemical compound CC(=O)NC=C RQAKESSLMFZVMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGHTXZCKLWZPGK-UHFFFAOYSA-N nefiracetam Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1NC(=O)CN1C(=O)CCC1 NGHTXZCKLWZPGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930027945 nicotinamide-adenine dinucleotide Natural products 0.000 description 1
- BOPGDPNILDQYTO-NNYOXOHSSA-N nicotinamide-adenine dinucleotide Chemical compound C1=CCC(C(=O)N)=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@@H](O2)N2C3=NC=NC(N)=C3N=C2)O)O1 BOPGDPNILDQYTO-NNYOXOHSSA-N 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N phenylbenzene Natural products C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003172 poly (isopropyl acrylamide) Polymers 0.000 description 1
- 229920002006 poly(N-vinylimidazole) polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000002453 shampoo Substances 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940001584 sodium metabisulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 230000008719 thickening Effects 0.000 description 1
- FFFSEOGYLUUFMY-UHFFFAOYSA-N trimethyl(2-methylprop-2-enoyloxymethyl)azanium Chemical compound CC(=C)C(=O)OC[N+](C)(C)C FFFSEOGYLUUFMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AIUAMYPYEUQVEM-UHFFFAOYSA-N trimethyl(2-prop-2-enoyloxyethyl)azanium Chemical compound C[N+](C)(C)CCOC(=O)C=C AIUAMYPYEUQVEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RHSGXFIUEVJFIW-UHFFFAOYSA-N trimethyl-[4-(oxiran-2-yl)butyl]azanium Chemical class C[N+](C)(C)CCCCC1CO1 RHSGXFIUEVJFIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/74—Synthetic polymeric materials
- A61K31/785—Polymers containing nitrogen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/74—Synthetic polymeric materials
- A61K31/785—Polymers containing nitrogen
- A61K31/787—Polymers containing nitrogen containing heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/74—Synthetic polymeric materials
- A61K31/795—Polymers containing sulfur
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08F—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED BY REACTIONS ONLY INVOLVING CARBON-TO-CARBON UNSATURATED BONDS
- C08F8/00—Chemical modification by after-treatment
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08F—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED BY REACTIONS ONLY INVOLVING CARBON-TO-CARBON UNSATURATED BONDS
- C08F220/00—Copolymers of compounds having one or more unsaturated aliphatic radicals, each having only one carbon-to-carbon double bond, and only one being terminated by only one carboxyl radical or a salt, anhydride ester, amide, imide or nitrile thereof
- C08F220/02—Monocarboxylic acids having less than ten carbon atoms; Derivatives thereof
- C08F220/52—Amides or imides
- C08F220/54—Amides, e.g. N,N-dimethylacrylamide or N-isopropylacrylamide
- C08F220/60—Amides, e.g. N,N-dimethylacrylamide or N-isopropylacrylamide containing nitrogen in addition to the carbonamido nitrogen
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S210/00—Liquid purification or separation
- Y10S210/902—Materials removed
- Y10S210/903—Nitrogenous
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Obesity (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Addition Polymer Or Copolymer, Post-Treatments, Or Chemical Modifications (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- External Artificial Organs (AREA)
Description
1 1
DESCRIÇÃO
"POLÍMEROS RETICULADOS PARA ELIMINAÇÃO DE SAIS BILIARES EM PACIENTES"
Antecedentes da Invenção
Esta invenção é relativa à remoção de sais biliares de um paciente. A separação e remoção de sais biliares de um paciente (por exemplo, sais de colato, glicocolato, glicocenocolato, taurocolato e deoxicolato) pode ser utilizada para reduzir o nível de colesterol do paciente. Para esse efeito, têm sido utilizadas resinas de troca iónica, que quando ingeridas, removem os sais biliares através do tracto digestivo. A remoção dos sais biliares leva a que o organismo produza mais sais biliares. Dado que o percursor biológico dos sais biliares é o colesterol, o metabolismo do colesterol para produzir sais biliares é acompanhado por uma redução simultânea do colesterol do paciente.
Sumário da Invenção
Num primeiro aspecto, a invenção apresenta um método para remover os sais biliares de um paciente através de troca iónica, o que inclui a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ou mais polímeros fortemente providos de ligações cruzadas (reticulados), que uma vez ingeridos são estáveis e não tóxicos. Os polímeros caracterizam-se pela repetição de uma unidade tendo a fórmula
M (1)
sal ou copolímero derivado deste, onde n é um número inteiro, R1 é H ou um grupo Ci-C$ alquilo, (que pode ser de cadeia linear ou ramificada, substituída ou insubstituída, por exemplo, metilo); M é 0=C-Z-R2 ou-Z-R2; Z é O, NR3, S ou (CH2)m; m = 0-10, R3 é H 2 / ou um grupo C1-C8 alquilo (que pode ter uma cadeia linear ou ramificada, substituída ou insubstituída, por exemplo, metil); e R2 é
© S 5 OU· N — ΈΓ
2 P onde p = 0-10, e cada R4, R5, e R6, independentemente, é H, um grupo Ci-Cs alquilo (que pode ser de cadeia linear ou ramificada, substituída ou insubstituída, por exemplo, metilo) ou um grupo arilo (por exemplo, tendo um ou mais anéis que podem ser substituídos ou insubstituídos, por exemplo, fenil, naftil, imidazolil ou piridil). WO-A-93/25595 - ISP Investments Inc. divulga algum polímeros quaternários, mas para aplicação particular como agentes catiónicos de espessamento para utilização em preparações cosméticas como champô ou produtos condicionadores para o cabelo, e como agentes de libertação controlada ou bioadesivos. WO-A-91/18027 - Smith, Kline and French Laboratories Limited divulga o uso terapêutico de polímeros de troca iónica, mas o processo de WO 91/18027, em contraste com a presente invenção, conduz a um átomo de azoto directamente ligado ao polímero, um grupo electrofílico de saída ligado a um componente do polímero. WO 91/18027 refere-se também a US-A-3.787.474, mas mais uma vez a estrutura dos produtos da presente invenção não é obtida a partir do processo da US 3.787.474. EP-A-606742 - Rohm and Hass Company e EP-A-622.078 - Hisamitsu Pharmaceutical Co, Inc constituem parte do Estado da Arte contra a inovação única da presente invenção, em virtude dos Artigos 54(3) e 54(4) EPC. EP-A-622.078 é relativa a resinas sem ligações cruzadas, e enquanto a EP-A-606.742 dcscrcvc resmas com ligações cruzadas, os polímeros com ligações cruzadas da presente invenção são, ainda, submetidos a uma reacção com um agente de alquilação.
Por "não-tóxico" entende-se que nem os polímeros, nem quaisquer iões libertados no organismo como resultado da troca iónica são prejudiciais, quando ingeridos em 3
quantidades terapeuticamentes eficazes. De preferência, os iões libertados no corpo são realmente benéficos para o paciente. É o caso que se verifica, por exemplo, quando os iões permutáveis são nutrientes naturais, tais como os amino-ácidos.
Por "estável" entende-se que os polímeros não se dissolvem nem se decompõem para formar sub-produtos potencialmente prejudiciais, quando ingeridos nas quantidades terapeuticamentes eficazes, e permanecem substancialmente intactos de foima a que, após a troca iónica, possam transportar os iões para fora do corpo. O polímero é reticulado (apresenta ligações cruzadas) através de um co-monómero de ligação multifimcional, estando o referido monómero presente numa quantidade que varia entre cerca de 1-25 % (mais preferivelmente de 2.5-20 %) em peso, tomando como base o peso total do monómero.
Para além disso, o polímero inclui preferencialmente um ou mais co-monómeros hidrofóbicos, por exemplo, estireno, vinil naftaleno, etilo vinilbenzeno, N-alquilo e N-arilo derivados de acrilamida e metacrilamida, acrilatos de alquilo e de arilo, metacrilatos de alquilo e de arilo, 4-vinilbifenil, 4-vinilanisol, 4-aminoestireno, e derivados fluorados de quaisquer destes co-monómeros (por exemplo, p-fluorestireno, pentafluorestireno, hexafluorisopropilacrilato, hexafluorbutilmetacrilato, ou heptadecafluordecilmetacrilato). Os grupos alquilo são, de preferência, grupos C1-C15 alquilo, e podem ser de cadeia linear, ramificada ou cíclica (por exemplo, ciclohexil) e podem ainda ser substituídos ou insubstituídos. Os grupos arilo têm de preferência um ou mais anéis e podem ser substituídos ou insubstituídos, por exemplo, fenil, naftil, imidazolil ou piridil. O polímero pode também incluir um ou mais co-monómeros carregados positivamente, por exemplo, vinil piridina, dimetilaminoetil estireno, ou vinil imidazol.
Um exemplo de um polímero preferido é caracterizado pela repetição de uma unidade com a seguinte fórmula 4 ΐ«3 •»CV«-n Ρ) k° Λ © Β <CH2f3 N(CH3)3 ou de um seu copolímero. O polímero pode ainda incluir, como co-monómero, um ou mais dos seguintes: n-butilmetacrilamida, hexafluorbutilmetacrilato, heptadecafluodecilmetacrilato, estireno ou respectivos derivados fluorados, 2-vinil naftaleno, 4-vinil imidazol, vinil piridina, trimetilamonioetilmetacrilato, trimetilamonioetilacrilato, 4-vinilbifenil, 4-vinilanisol, ou 4-aminoestireno.
Um segundo exemplo de um polímero preferido é caracterizado pela repetição de uma unidade com a seguinte fórmula L. \ (3) O ^H2f2 Θ nicb3)3 ou de um seu copolímero. O polímero pode ainda incluir, como co-monómero, um ou mais dos seguintes: isopropilacrilamida,estireno ou respectivos derivados fluorados, hexafluorisopropilacrilato, e trimetilamonioetilmetacrilato.
Um terceiro exemplo de um polímero preferido é caracterizado pela repetição de uma unidade com a seguinte fórmula ch3 '0 -fCH2f2 (4) © N(CH3) 3 ou de um seu copolímero. O polímero pode ainda incluir, como co-monómero, estireno ou um derivado fluorado deste.
Um quarto exemplo de um polímero preferido é caracterizado pela repetição de uma unidade com a seguinte fórmula (5) 5 -íCH,-CHf
V ·ν. N «H2f3 N(CH3)2 ou de um seu copolímero.
Um quinto exemplo de um polímero preferido é caracterizado pela repetição de uma unidade com a seguinte fórmula qjj
I ou de um seu copolímero. \0 (6)
N -{CH2^3 N (CH3) 2 H
Um sexto exemplo de um polímero preferido é caracterizado pela repetição de uma unidade com a seguinte fórmula «CH--CHK. I NH- (7) ou de um seu copolímero. O polímero pode ainda incluir, como co-monómero, etil-vinilbenzeno.
Um sétimo exemplo de um polímero preferido é caracterizado pela repetição de uma unidade com a seguinte fórmula
CH 3 ^CH2‘?n 01)
N H * * Θ n(ch3)3 ou de um seu copolímero. O polímero pode ainda incluir, como co-monómero, estireno ou um dos seus derivados fluorados.
Num segundo aspecto, a invenção apresenta um método para remover os sais biliares de um paciente através de troca iónica, o que inclui a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ou mais polímeros, fortemente providos de ligações cruzadas, caracterizados pela repetição de uma unidade tendo a fórmula
OH ou de um seu copolímero onde n é um número inteiro, R* é H ou um grupo Q-Cs alquilo; L c -NH- ou
e cada R2, R3, e R4, independentemente, é H, um grupo Ci-Cs alquilo ou um grupo arilo. Os polímeros, uma vez ingeridos, são estáveis e não-tóxicos. O polímero apresenta ligações cruzadas através de um co-monómero de ligação multifuncional, estando 0 referido monómero presente numa quantidade que varia entre cerca de 1-25 % em peso (e preferivelmente de cerca de 2.5-20 % em peso), com base no peso total do monómero. Para além disso, o polímero inclui de preferência um ou mais dos co-monómeros hidrofóbicos acima descritos.
Um exemplo de um polímero preferido é caracterizado pela repetição de uma unidade com a seguinte fórmula 7 7
ou de um seu copolímero. O polímero pode ainda incluir, como co-monómero, estireno ou um dos seus derivados fluorados.
Um segundo exemplo de um polímero preferido é caracterizado pela repetição de uma unidade com a seguinte fórmula
ou de um seu copolímero.
Os polímeros de acordo com o primeiro e segundo aspectos da invenção podem ter cargas positivas fixas, ou podem ter a capacidade de se tomar carregados, após ingestão, ao pH fisiológico. No último caso, os iões carregados após ingestão também captam os contra-iões carregados negativamente, que podem ser permutados com sais biliares. No entanto, no caso dos polímeros que têm cargas positivas fixas, estes podem ser dotados com um ou mais contra-iões permutáveis.
Exemplos de contra-iões adequados incluem Cl', Br', CH3OSO3', HSO4', SO42', HCO3', CO3", acetato, lactato, sucdnato, propionato, butirato, ascoibato, citrato maleato, folato, e derivados de aminoácddos, um nucleótido, um lípido, e um fosfolípido. Os contra-iões podem ser iguais entre sí ou diferentes uns dos outros. Por exemplo, o polímero pode conter dois tipos diferentes de contra-iões, sendo ambos permutados pelos sais biliares a ser removidos. Também pode ser administrado mais do que um polímero, tendo cada um diferentes contra-iões associados com cargas fixas. A invenção também apresenta composições terapêuticas para remover sais biliares, que incluem quantidades terapeuticamente eficazes de um ou mais dos polímeros, acima descritos.
Num outro aspecto, a invenção apresenta composições de polímeros fortemente providos de ligações cruzadas, que incluem um polímero caracterizado pela repetição de uma unidade com a seguinte fórmula s1 «Η2Λη rO <»> \ ® Q - N(ÇH3)3 onde R1 é H ou metilo, Q é -NH-(CH2)3- ou -0-(CH2)2 e n é um número inteiro e pelo menos um dos co-monómeros adicionais é seleccionado do grupo consistindo essencialmente por vinilnaftaleno, vinilimidazol, derivados fluorados de estireno, e metacrilatos de alquilo fluorados.
Nalgumas corporizações preferidas deste aspecto R1 é metilo e Q é -NH-(CH2)3-. Este polímero pode ainda compreender, como co-monómero, trimetilamónioetilacrilato ou trimetilamónioetilmetacrilato. Noutras corporizações preferidas, Q é -0-(CH2)2.
Exemplos de derivados de estireno adequados incluem p-fluorestireno e pentafluorestireno. Exemplos de metacrilatos de alquilo fluorados adequados incluem mctacrilato de hexafluorbutilo e metacrilato de lieptadecafluordeoil.
Ainda noutro aspecto, a invenção apresenta composições de polímeros fortemente providos de ligações cruzadas, que incluem um polímero caracterizado pela repetição de uma unidade com a seguinte fórmula
I 9 I 9
a. N(CH3)3 (10) onde R1 c H ou metilo, Q é -NH-(CH2)3- ou -0-(CH2)2 e n é um número inteiro, e, como co-monómeros adicionais, (a) estireno e (b) trimetilamónioetilacrilato ou trimetilamóniometilmetacrilato quando R1 é metil e Q é -NH-(CH2)3’.
Noutro aspecto adicional, a invenção apresenta um método para sintetizar um polímero fortemente provido de ligações cruzadas tendo unidades hidrofílicas e hidrofóbicas, que incluem a reacção de monómeros hidrofílicos e hidrofóbicos na presença de um solvente alcoólico.
Ainda noutro aspecto, a invenção apresenta um método para remover sais biliares de um paciente que inclui a administração ao paciente de quantidades terapeuticamente eficazes do produto da reacção de: (a) um ou mais polímeros fortemente providos de ligações cruzadas, caracterizados pela repetição de uma unidade com a seguinte fórmula: „1 (15)
R N -ÍCH0f N—R3 H 2 “ e de seus sais ou copolímeros onde m e ii sãu números inteiros, e cada R1, R2 e R\ independentemente, é H, um grupo Ci-Cs alquilo; e (b) pelo menos um agente alquilante. O produto da reacção, uma vez ingerido, é estável e não tóxico.
Por “sal” entende-se que o azoto do grupo amina da unidade repetida é protonado de forma a criar um átomo de azoto carregado positivamente associado a um contra-ião carregado negativamente.
Por “agente alquilante” entende-se um reagente, que quando reage com um polímero provido de ligações cruzadas, origina um grupo alquilo ou um derivado deste (por exemplo, aralquilo, hidroxialquilo um sal de alquilamónia, alquilamida, ou uma combinação destes) ligado através de uma ligação covalente a rim ou mais átomos de azoto do polímero. O produto da reacção dispõe de ligações cruzadas através de um co-monómero de ligação multifuncional, estando o referido monómero presente numa quantidade que varia entre cerca de 1-25 % (mais preferivelmente cerca de 2.5-20 %) em peso, com base no peso total do monómero.
Um exemplo de um polímero preferido é caracterizado pela repetição de uma unidade com a seguinte fórmula
(16) ou de um seu sal ou copolímero.
Um segundo exemplo de um polímero preferido é caracterizado pela repetição de uma unidade com a seguinte fórmula 3
CH -<CH2-C*-n (17) 3
I 11 ou de um seu sal ou copolímero.
Os agentes alquilantes preferidos têm a fórmula RX, onde R é um grupo C1-C20 alquilo, C1-C20 hidroxialquilo, C1-C20 aralquilo, C1-C20 alquilamónio, ou C1-C20 alquilamida e X inclui um ou mais grupos electrofílicos que saem ou “substituíveis”. Por “grupo clcctrofílico “substituível” cntcndc-sc um grupo do polímero que, durante a reacção de alquilação, é deslocado por um átomo de azoto. Exemplos de grupos “substituíveis” preferidos incluem grupos haleto, epoxi, tosilato e mesilato. No caso de, por exemplo, grupos epoxi, a reacção de alquilação origina a abertura dos anéis epoxi com três elementos.
Exemplos de agentes alquilantes preferidos incluem um C1-C20 haleto de alquilo (por exemplo, n-butil haleto, n-hexil haleto, n-octil haleto, n-decil haleto, n-dodecil haleto, n-tetradecil haleto, n-octadecil haleto e combinações destes; um C1-C20 dihaloalcano (por exemplo, um 1,10-dihalodecano); um C1-C20 haleto de hidroxialquilo (por exemplo, um 11-halo-l-undecanol); um C1-C20 haleto de aralquilo (por exemplo, um haleto de benzilo); um sal de amónio de C1-C20 haleto de alquilo (por exemplo, um sal de (4-halobutilo) trimetilamónio, um sal de (6-halohexil) trimetílamónio, um sal de (8-haloctil) trimetilamónio, um sal de (10-halodedl) trimetílamónio, um sal de (12-halododecil) trimetilamónio e combinações destes; um sal de amónio de C1-C20 epóxi-alquilo (por exemplo, um sal de (glicidilpropil) trimetilamónio); um sal de C1-C20 epóxi-alquilamida (por exemplo, um N-(2,3 epoxipropano) butiramida, N-(2,3-epoxipropano) hexanamida, e combinações destes). É particularmente preferível fazer reagir o polímero com pelo menos dois agentes alquilantes. Num exemplo preferido, um dos agentes alquilantes tem a fórmula RX, onde R é um grupo C1-C20 alquilo e X incluí um ou mais grupos electrofílicos substituíveis (por exemplo, um haleto de alquilo) e 0 outro agente alquilante tem a fórmula R’X onde R’é um grupo C1-C20 alquilamónio eX inclui um ou mais grupos electrofílicos substituíveis (por exemplo, um sal de amónio de haleto de alquilo. 12 \
Num outro exemplo preferido, um dos agentes alquilantes tem a fórmula RX, onde R é um grupo C1-C20 alquilo e X inclui um ou mais grupos electrofílicos substituíveis (por exemplo, um haleto de alquilo) e 0 outro agente alquilante tem a fórmula R’X onde R’é um grupo C1-C20 hidroxialquilo e X inclui um ou mais grupos electrofílicos substituíveis (por exemplo, um haleto de hidroxialquilo).
Num outro exemplo preferido, um dos agentes alquilantes é um C1-C20 dihaloalcano e 0 outro agente alquilante é um sal de C1-C20 alquilamónio. A invenção apresenta um tratamento efectivo para remover os sais biliares de um paciente (reduzindo portanto 0 nível de colesterol do paciente). As composições são estáveis e não tóxicas , quando ingeridas nas quantidades terapeuticamentes eficazes. A invenção fornece ainda uma síntese eficaz para a produção de polímeros tendo unidades hidrofílicas e hidrofóbicas, ao conduzir a reacção na presença de um solvente alcoólico, que normalmente não é considerado um bom solvente de polimerização devido ás propriedades de transferência da sua cadeia.
Outros aspectos e vantagens da invenção serão evidenciados pela descrição, que se segue, das suas corporizações preferidas e reivindicações.
Descrição das Corporizações Preferidas das Composições
Os polímeros preferidos têm a sua fórmula descrita no Sumário da Invenção, acima apresentado. Os polímeros são altamente reticulados. O elevado nível de ligações cruzadas toma o polímero completamente insolúvel e portanto limita a actividade do produto da reacção alquilada unicamente ao tracto intestinal. Portanto, as composições são não-sistémicas na sua actividade e conduzem a efeitos secundários reduzidos no paciente.
Os polímeros são cruzados de preferência através da adição de um co-monómero de ligação, à mistura reactiva, durante a polimerização. Exemplos de co-monómeros de ligação incluem diacrilatos e dimetacrilatos (por exemplo, diacrilato de etileno glicol, 13 diacrilato de propileno glicol, diacrilato de butileno glicol, dimetacrilato de etileno glicol, dimelacrilalo de propileno glicol, dimetacrilato de butileno glicol, dimetacrilato de polietilenoglicol, diacrilato de polietilenoglicol, metileno bisacrilamida, metileno bismetacrilamida, etileno bisacrilamida), metileno bisacrilamida, metileno bismetacrilamida, etileno bisacrilamida, etilenobismetacrilamida, etilideno bisaci ilainida ili vinilbeiizeuo, bisfenol A dimetacrilalo e bisfeuol A diacrilato. Estes co-monõmeros de ligação ou se encontram disponíveis no mercado ou são preparados conforme a descrição do nosso Requerimento de Patente Internacional WO-A-94/27619, publicado cm 8 de Dezembro de 1994. A quantidade de agente de ligação utilizado varia entre 1.0 e 25 % em peso, com base no peso combinado do agente de ligação e do monómero, sendo preferível de 2.5-20 %.
De preferência, o polímero inclui um ou mais co-monómeros que aumentam a hidrofobia geral do polímero. Como os sais biliares são hidrofóbicos, o co-monómero hidrofóbico ajuda a maximizar a selectividade da interaeção do polímero com os sais biliares.
Exemplos de co-monómeros hidrofóbicos adequados incluem, por exemplo, acrilamida, metacrilamida, e N-alquilo (por exemplo, metilo, etilo, isopropilo, butilo, hexilo, dodecilo, ciclohexilo, diciclohexilo) e N-arilo (por exemplo, fenil, difenil) e derivados destes; metacrilatos e acrilatos de alquilo e de arilo (por exemplo, etilo, propilo, butilo, dodecilo) e derivados fluorados destes (por exemplo, acrilato de hexafluorisopropil, metacrilato de hexafluorbutil, acrilato de heptadecafluordecil); estireno e derivados deste (por exemplo, dimetilaminoetil estireno, 4-aminoestireno, e derivados fluorados, por exemplo, p- fluorestireno, pentafluorestireno); etilvinilbenzeno, vinil naftaleno, vinil piridina, vinil imidazol, 4-vinilbifenil, 4,4-vinilanisol; e combinações destes. A quantidade de monómero hidrofóbico utilizada na preparação destes polímeros varia de 1 a 75 % em peso, de preferência de3 a 65 %. O nível de hidrofobia necessário também pode ser adquirido através da escolha apropriada do co-monómero de ligação. Por exemplo, o divinilbenzeno é um co-monómero de ligação adequado e é também hidrofóbico. Adicionalmente, a principal 14 γ*=Λ '<*- > “impureza” do divinilbenzeno é o etilvinilbenzeno, um monómero hidrofóbico e polimerizávcl, o que também contribui para a liidiofobia geral do polímero. Outros monómeros de ligação hidrofóbicos incluem o bifenol A diacrilato e o bifenol A dimetacrilato.
Os polímeros com ligações cruzadas podem reagir com um ou mais agentes de alquilação. Exemplos de agentes alquilantes preferíveis estão indicados no Sumário da Invenção, acima apresentado. A. Preparação de Polímeros 1 - Preparação de Poli (cloreto de metacrilanudopropiltrimetilamonio) (PolyMAPTAC)
Num frasco de 1000 ml, de fundo redondo, com três bocas adicionou-se o seguinte: cloreto de metacrilamidopropiltrimetilamónio (MAPTAC) (40 ml de uma solução aquosa a 50%, 21 g), um co-monómero de ligação dimetacrilato de etileno glicol (5.00 g, 4.76 ml) acetato de etilo (200 ml), e 2-propanol (200 ml). A solução resultante era límpida. A seguir, adicionou-se o iniciador de polimerização AIBN (0.1 g) e a mistura foi aquecida a 65° C. Quando a temperatura atingiu os 65° C, a solução foi desgaseifícada com azoto durante 5 minutos, tendo-se tomado turva, o que indica que a polimerização estava em curso. A reacção manteve-se a 65° C durante mais três horas, tendo depois arrefecido até à temperatura ambiente. O polímero resultante (que era duro e pegajoso) foi misturado com 500 ml de água para o amaciar, e depois transferido para um misturador, onde foi misturado com 1500 ml de 2-propanol e depois foi centrifugado. A mistura foi, então, decantada e transferida para outro misturador com a ajuda de 100 ml de água. Misturaram-se depois 800 ml de 2-propanol, a mistura foi deixada em repouso e depois foi decantada. Finalmente a mistura foi adicionada a 1000 ml de 2-propanol, misturada, filtrada e seca a vácuo, de modo a originar 12.6 g de polímero.
De forma análoga prepararam-se os seguintes polímeros: PolyMAPTAC com 0.5 % do co-monómero de ligação metilenobismetacrilamida; PolyMAPTAC com 10% do co-
I 15 t monómero de ligação metilenobismetacrilamida; e PolyMAPTAC com 10 % do co-íuuiiúuieiO de ligação divinilbeuzeno. 2 - Preparação de Poli (vinilamina) O primeiro passo envolveu a preparação de etilidenobisacetamida. Num frasco de 1 L, com tics bocas, equipadas respcctivamentc com um condensador, um termómetro e um agitador mecânico, adicionou-se acetamida (118 g), acetaldeído (44.06 g) acetato de cobre (0.2 g) e água (300 ml). Adicionou-se à mistura HC1 concentrado (34 ml) e aqueccu-se a 45-50° C, com agitação, durante 24 h. A água foi depois removida in vacuo deixando uma pasta espessa que, quando arrefecida até 5° C, formou cristais. Adicionou-se acetona (200 ml) e agitou-se durante alguns minutos, após o que o produto sólido foi filtrado e rejeitado. A acetona arrefeceu até 0° C, tomando-se sólida, e foi filtrada. Este sólido foi lavado em 500 ml de acetona e seco ao ar durante 18 horas, dando origem a 31.5 g de etilidenobisacetamida. O próximo passo envolveu a preparação de vinilacetamida a partir de etilidenobisacetamida.
Num frasco de 500 ml com três bocas, equipadas respectivamente com um termómetro, um agitador mecânico e uma cabeça de distilação encimada por uma coluna Vigreux, adicionou-se etilidenobisacetamida (31.5 g), carbonato de cálcio (2 g) e celite 541 (2 g). A mistura foi destilada no vácuo a 35 mm Hg por aquecimento de recipiente até 180-225°C. Foi recolhida apenas uma simples fraeção (10.8 g), que continha uma grande quantidade de acetamida adicionada ao produto (determinada por NMR). Este produto sólido foi dissolvido em isopropanol (30 ml) de forma a produzir uma solução bruta de vinilacetamida utilizada para a polimerização.
Adicionou-se a solução bruta de vinilacetamida (15 ml) com divinilbenzeno (1 g, grau técnico, 55 % puro, isómeros misturados) e AIBN (0.3 g), misturou-se e aqueceu-se a refluxo sob uma atmosfera de azoto durante 90 m, tendo-se formado um precipitado sólido. A solução foi arrefecida, adicionou-se isopropanol (50 ml), e recolheu-se o sólido para centifugação. O sólido foi lavado duas vezes com isopropanol, uma vez com 16 água, e depois seco num fomo de vácuo, originando 0.8 g de poli (vinilacetamida), que foi utilizada, como se segue, para preparar poli (vinilamida).
Colocou-se num frasco com uma boca de 100 ml, contendo água (25 ml) e HC1 concentrado (25 ml), poli (vinilacetamida) (0.79 g). A mistura esteve sob refluxo durante 5 dias, íindos os quais o sólido foi filtrado, lavado uma vez em água, duas em isopropanol e seca num fomo de vácuo para originar 0.77 g de produto. A espectroscopia de infra-vermelhos indicou que permaneceu uma quantidade significativa de amida (1656 cm'1) e que não se formou uma grande quantidade de amina (1606 cm'1). O produto desta reacção (« 0.84 g) foi suspenso em NaOH (46 g) e água (46 g aquecido até à ebulição (~ 140° C). Devido á formação de espuma, a temperatur. iaixou e manteve-se a ~ 100° C durante duas horas. Adicionou-se água (100 ml) e ’ecolheu-se o produto sólido final para filtração. Após uma lavagem com água, o só o foi suspenso em água (500 ml) e utilizou-se ácido acético para ajustar o pH — 5. O sólido foi novamente filtrado, lavado com água, depois com isopropanol, e seco num fomo de vácuo para originar 0.51 g de produto. A espectroscopia de infravermelhos indicou que se formou uma quantidade significativa de amina. 3 - Preparação de Poli (3-dimetilaminopropilacrilamida) (DMAPA)
Num frasco de 100 ml, com três bocas, dissolveu-se dimetilaminopropilacrilamida (10 g) e o co-monómero de ligação metilenobisacrilamida (1.1 g) em 50 ml de água. A solução foi agitada, sob azoto, durante dez minutos. Dissolveu-se, cada um por sí, persulfato de potássio (0.3 g) e metabisulfito de sódio (0.3 g) em cerca de 2-3 ml de água e depois misturou-se. Após alguns segundos, adicionou-se esta solução à solução do monómero, ainda sob azoto. Formou-se imediatamente um gel, que ficou a repousar de um dia para o outro. Retirou-se o gel e misturou-se com 500 ml de isopropanol. O sólido foi filtrado e lavado três vezes com acetona. O pó branco obtido foi retirado por filtração e seco mim fomo de vácuo para originar 6.1 g de produto. 4 - Preparação de Poli (hidrocloreto de dimetilaminopropilacrilamida) ÍDMPA HC1) 17
Dissolveu-se dimetilaminopropilacrílamida (20.10 g) em água (100 ml) e neutralizou-se com IIC1 para o pll — 6.95. Adicionou-sc o co-mouómero de ligação metilenobisacrilamida (2.2 g) e água (100 ml) e aqueceu-se (34° C) para dissolver. Adicionou-se, com agitação, persulfato de potássio (0.2 g) e metabisulfito de potássio (0.2 g). Após a solidificação por arrefecimento, a solução repousou durante 6 h, foi misturada por trcs vezes com isopropanol (600 ml) c secou num forno de vácuo para originar 14.47 g do polímero referido no título.
Preparou-se, de forma análoga, o polímero PolyDMAPA.HCl cruzado com 10 % do co-monómero de ligação metilenobismetacrilamida. 5 - Preparação de Poli (hidrocloreto de dimetilaminopropilmetacrilamida) (DMPMA HC1)
Dissolveu-se dimetilaminopropilmetacrilamida (20 g) em água (100 ml) e neutralizou-se com HC1 concentrado para um pH - 6.94. Adicionou-se o co-monómero de ligação metilenobisacrilamida (2.2 g) e aqueceu-se a solução (39° C) para dissolver. Adicionou-se, com agitação e sob uma atmosfera de azoto, persulfato de potássio (0.3 g) e metabisulfito de potássio (0.3 g). Após a solidificação por arrefecimento, a soluçãofoi deixada a repousar de um dia para o outro, depois foi misturada por duas vezes com isopropanol (500 ml) e secou num fomo sob vácuo para originar 27.65 g de produto. Uma parte do produto sólido (3.2 g; peneirado numa malha de dimensão —80/+200) foi agitado em água (100 ml) durante 50 minutos, depois adicionou-se mais água (100 ml) e a solução foi agitada mais 36 minutos. O sólido foi separado por centrifugação, re-suspenso em água (400 ml), agitado durante 150 minutos e novamente separado por centrifugação. Finalmente, o sólido foi de novo suspenso em água (500 ml), agitado durante 90 minutos, e separado por filtração. O sólido secou num fomo de vácuo para originar 0.28 g do polímero referido no título. 6 - Preparação de Poli (cloreto de metacrilamidopropiltrimetilamónio) co-poli(n-butilmetacrilamida) (MAPTAC co-BuMA) O co-monómero n-butilmetacrilamida (BuMA) foi preparado como se segue. Dissolveu-se cloreto de metacrilol (48.4 ml, 52,3 g, 0.500 mol) em tetrahidrofurano 18 (300 ml) num frasco de 1 L e colocou-se num banho de gelo. Adicionou-se gota a gota uma solução contendo butilamina (36.6 g) e trietilamina (55.6 g), mantendo-se a temperatura entre 5-15° C. Após a adição, a solução foi agitada durante 5 minutos e o sólido, hidrocloreto de trietilamina, foi filtrado e removido. O solvente foi removido in vacuo da solução mãe e o óleo amarelo resultante foi utilizado sem qualquer posterior purificação. A produção do co-monómero BuMA foi de 71.58 g.
Num frasco de 1000 ml, de fimdo redondo, com três bocas adicionou-se o seguinte: cloreto de metacrilamidopropiltrimetilamónio (MAPTAC) (108 ml de uma solução aquosa a 50%, 56.8 g), um co-monómero de ligação etilenoglicoldimetacrilato (19.62 g), o co-monómero BuMA (12.12 g), e 2-propanol (850 ml). A solução resultante era límpida. A seguir a mistura reagente foi aquecida até 40° C enquanto era desgaseificada com azoto durante 5 minutos. Quando a temperatura da solução atingiu 40° C, adicionou-se o catalisador, que consistia numa solução de persulfato de potássio (0.75 g) e metabisulfito de potássio (0.75 g) em 25 ml de água. A solução começou imediatamente a turvar, indicando que a polimerização se estava a realizar. A reacção foi mantida a 40° C durante 24 horas e depois deixada arrefecer até à temperatura ambiente. O polímero resultante foi filtrado e lavado num funil com isopropanol e seco a vácuo para obter 64.54 g do polímero indicado no título. O polímero para testes foi lavado duas vezes, com 800 ml de água de cada vez, seguido por duas lavagens com 500 ml de metanol, de cada vez, para originar 34.5 g de polímero purificado.
Preparou-se também um copolímero de ligação MAPTAC co-BuMA utilizando propilenoglicoldimetacrilato como co-monómero de ligação, em vez de etilenoglicoldimetacrilato, como se segue.
Num frasco de 1000 ml, de fundo redondo, com três bocas adicionou-se o seguinte: cloreto de metacrilamidopropiltrimetilamónio (MAPTAC) (60 ml de uma solução
aquosa a 50%, 31.5 g), um co-monómero de ligação propilenoglicoldimetacrilato (9.81 g), o co-monómero BuMA (6.06 g), e 2-propanol (300 ml). A solução resultante era límpida. A seguir a mistura reagente foi aquecida até 70° C enquanto era desgaseificada com azoto. Quando a temperatura da solução atingiu 70° C, adicionou-se o catalisador AIBN (0.50 g). A solução começou imediatamente a turvar, indicando que a polimerização se estava a realizar. A reacção foi mantida a 70° C durante 6 horas e depois deixada arrefecer até à temperatura ambiente. O polímero resultante foi lavado e filtrado num funil com isopropanol e seco a vácuo para obter 23.3 g de polímero.
Preparou-se, de forma análoga, o polímero MAPTAC co-BuMA (5 %) cruzado com 24 % do co-monómero de ligação etHenoglicoldimetacrilato, MAPTAC co-BuMA (2 %) cruzado com 0.5 % do co-monómero de ligação metilenobismetacrilamida, e MAPTAC co-BuMA (14%) cruzado com 22% do co-monómero de ligação propilenoglicoldimetacrilato, ajustando as proporções dos monómeros de arranque. 7 - Preparação de Poli (cloreto de metacrilamidopropiltrimetilamónio) co-poli(estireno) (MAPTAC co-Sty)
Num frasco de 1000 ml, de fundo redondo, com três bocas adicionou-se o seguinte: cloreto de metacrilamidopropiltrimetilamónio (MAPTAC) (60 ml de uma solução aquosa a 50%, 31.5 g), um co-monómero de ligação divinilbenzeno (2.00 g), o co-monómero estireno (1.75 g), e 2-propanol (300 ml). A solução resultante era límpida. A seguir a mistura reagente foi aquecida até 60° C enquanto era desgaseificada com azoto. Quando a temperatura da solução atingiu 60° C, adicionou-se o catalisador AIBN (0.50 g). A solução começou imediatamente a turvar, indicando que a polimerização se estava a realizar. A reacção foi mantida a 60° C durante 24 horas e depois deixada arrefecer até à temperatura ambiente. Depois de cerca de 7 horas, a mistura tomou-se muito espessa e adicionou-se mais 100 ml de propanol para facilitar a agitação O polímero resultante foi filtrado e lavado num funil com isopropanol e seco a vácuo para obter 30.9 g do polímero indicado no título. 20 O polímero para testes foi lavado duas vezes com 1000 ml de água, de cada vez, seguido por duas lavagens com 800 ml de metanol, de cada vez, para originar 28.0 g de polímero purificado.
Preparou-se, de forma análoga, o polímero MAPTAC co-Sty (13 %) cruzado com 7.5 % do co-iiioiióiiicio de ligação butilenoglicoldimetacrilato, MAPTAC co-Sty (13 %) cruzado com 20 % do co-monómero de ligação butilenoglicoldimetacrilato, e MAPTAC co-Sty (19%) cruzado com 6 % do co-monómero de ligação divinilbenzeno, e MAPTAC co-Sty (23 %) cruzado com 7 % do co-monómero de ligação divinilbenzeno, MAPTAC co-Sty (30 %) cruzado com 6 % do co-monómero de ligação divinilbenzeno, MAPTAC co-Sty (38 %) cruzado com 6 % do co-monómero de ligação divinilbenzeno, ajustando as proporções dos monómeros de arranque. 8 - Preparação de Poli (cloreto de metacrilamidapropiltrimetilamónio) co-poli(vinil naftaleno) (MAPTAC co-VN)
Num frasco de 1000 ml, de fundo redondo, com três bocas adicionou-se o seguinte: cloreto de metacrilamidopropiltrimetilamónio (MAPTAC) (40 ml de uma solução aquosa a 50%, 21.0 g), um co-monómero de ligação divinilbenzeno (2.25 g), o co-monómero 2-vinilnaftaleno (10.5 g), e 2-propanol (320 ml). A solução resultante era límpida. A seguir a mistura reagente foi aquecida até 65° C enquanto era desgaseificada com azoto. Quando a temperatura da solução atingiu 65° C, adicionou-se o catalisador AIBN (0.50 g). A solução começou imediatamente a turvar, indicando que a polimerização se estava a realizar. A reacção foi mantida a 65° C durante 20 horas e depois deixada arrefecer até à temperatura ambiente. O polímero resultante foi filtrado e lavado num funil com isopropanol e imediatamente depois deitado sobre 400 ml de água destilada. A mistura foi agitada durante Vi hora e depois foi filtrada. A lavagem em água repetiu-se mais uma vez. O filtrado foi deitado sobre 400 ml de metanol e agitada durante lA hora. A mistura foi filtrada e a lavagem com metanol repetiu-se mais uma vez. A secagem a vácuo originou 22.11 g, a 65.5% do polímero indicado em título. 21
Preparou-se, de forma análoga, o polímero MAPTAC co-VN (39 %) cruzado com 5 % do co-monómero de ligação divinilbenzeno variando as proporções dos monómeros de arranque. 9 - Preparação de Poli (cloreto de metacrilaxnidapropiltrimetilamónio) co-poli(vinil imidazol) (MAPTAC co-VT)
Num frasco de 1000 ml, de fundo redondo, com três bocas adicionou-se o seguinte: cloreto de metacrilamidopropiltrimetilamónio (MAPTAC) (40 ml de uma solução aquosa a 50%, 21.0 g), um co-monómero de ligação divinilbenzeno (2.25 g), o co-monómero 1-vinilimidazol (12.54 g), e 2-propanol (300 ml). A solução resultante era límpida. A seguir a mistura reagente foi aquecida até 65° C enquanto era desgaseificada com azoto. Quando a temperatura da solução atingiu 65° C, adicionou-se o catalisador AIBN (0.50 g). A solução começou imediatamente a turvar, indicando que a polimerização se estava a realizar. A reacção foi mantida a 65° C durante 20 horas e depois deixada arrefecer até à temperatura ambiente. O polímero resultante foi filtrado e lavado num funil com isopropanol e imediatamente depois deitado sobre 500 ml de água destilada. A mistura foi agitada durante lA hora e depois foi filtrada. A lavagem em água repetiu-se mais uma vez. O filtrado foi deitado sobre 400 ml de metanol e agitado durante % hora. A mistura foi filtrada e a lavagem com metanol foi repetida mais uma vez. A secagem a vácuo originou 7.34 g, a 20.5 % do polímero indicado em título. 10 - Preparação de Poli (cloreto de trimetilamónioetilacrilato) co-poli (estireno) (TMAEAC co-Sty)
Num frasco de 1000 ml, de fundo redondo, com três bocas adicionou-se o seguinte: cloreto de de trimetilamónioetilacrilato (TMAEAC) (99.4 ml de uma solução aquosa a 50%, 53.0 g), um co-monómero de ligação divinilbenzeno (7.00 g), o co-monómero estireno (40.0 g), e 2-propanol (800 ml). A solução resultante era límpida. A seguir a mistura reagente foi aquecida até 65° C enquanto era desgaseificada com azoto. Quando a temperatura da solução atingiu 65° C, adicionou-se o catalisador AIBN (1.50 g). A solução começou imediatamente a turvar, indicando que a polimerização se estava a 22 realizar. A reacção foi mantida a 65° C durante 6 horas, depois foi arrefecida para 60° C e agitada durante iiiais 18 horas. Finahirente foi deixada arrefecer até à temperatura ambiente. O polímero resultante foi filtrado e lavado num fimil com isopropanol e imediatamente dc(>ois deitado sobre 1000 ml de água destilada. A mistura foi agitada durante ½ hora, depois juntaram-se 800 ml de metanol e a mistura foi agitada durante mais Vi hora. A mistura foi deixada em repouso e o líquido sobrenadante foi decantado, deixando um resíduo de cerca de 750 ml. O resíduo foi deitado sobre 750 ml de metanol e agitado durante Vi hora. Os processos de adição de metanol e de decantação foram repetidos mais duas vezes, com 800ml de metanol de cada vez. Em seguida, adicionaram-se 800 ml de isopropanol, a mistura foi agitada durante mais Vi hora e depois foi filtrada. Finalmente adicionaram-se 600 ml de isopropanol e a mistura foi agitada durante lÁ hora. A filtração e secagem a vácuo originou 49.2 g, a 49.2% do polímero indicado em título.
Preparou-se, de forma análoga, o polímero TMAEAC co-Sty (31 %) com 8 % do co-monómero de ligação divinilbenzeno, e TMAEAC co-Sty (46 %) cruzado com 6 % do co-monómero de ligação divinilbenzeno, variando as proporções dos monómeros de arranque. 11 - Preparação de Poli (cloreto de trimetilamónioetilmetacrilato) co-poli(estireno) (TMAEMC co-Sty)
Num fiasco de 1000 ml, de fundo redondo, com três bocas adicionou-se o seguinte: cloreto de de trimetilamónioetilmetacrilato (TMAEMC) (38.8 ml de uma solução aquosa a 50%, 21.7 g), um co-monómero de ligação divinilbenzeno (3.72 g), o co-monómero estireno (15.66 g), e 2-propanol (2500 ml). A solução resultante era límpida. A seguir a mistura reagente foi aquecida até 65° C enquanto era desgaseificada com azoto. Quando a temperatura da solução atingiu 65° C, adicionou-se o catalisador AIBN (0.50 g). A solução começou imediatamente a turvar, indicando que a polimerização se estava a realizar. Após duas horas a mistura tomou-se muito espessa e adicionou-se 100 ml de isopropanol. Após cinco horas a mistura tomou-se novamente muito espessa 23 ί α e adicionou-se mais 100 ml de isopropanol. A reacção foi mantida a 65°C durante 6 horas, depois foi deixada arrefecer até à temperatura ambiente. O polímero resultante foi filtrado e lavado num funil com isopropanol e imediatamente depois deitado em 1000 ml de água destilada. A mistura foi agitada durante ½ hora e depois transferida para um misturador e misturada durante cinco minutos. A pasta polimérica foi filtrada e depois juntaram-se 1000 ml de água destilada e a mistura foi agitada durante Zi hora.A mistura foi filtrada e o filtrado foi misturado, por duas vezes, com 500 ml de metanol, de cada vez. A filtração e secagem a vácuo originou 30.2 g, a 75.9 % do polímero indicado em título.
Preparou-se, de forma análoga, o polímero TMAEAC co-Sty (58 %) com 4 % do co-monómero de ligação divinilbenzeno, TMAEAC co-Sty (33 %) com 4 % do co-monómero de ligação divinilbenzeno, e TMAEAC co-Sty (24 %) cruzado com 4 % do co-monómero de ligação divinilbenzeno, variando as proporções dos monómeros de arranque. 12 - Preparação de Poli (cloreto de metacrilamidapropil-3(trimetilamónio) co-(poli2,3,4,5,6 pentafluorestireno) (MAPTAC co- Sty Fs)
Num frasco de 1000 ml, de firndo redondo, com três bocas adicionou-se o seguinte: cloreto de metacrilamidopropil-3-(trimetilamónio) (MAPTAC) (24.5 ml de uma solução aquosa a 50%, 13.00 g), um co-monómero de ligação divinilbenzeno (1.00 g), pentafluorestireno (6.00 g), 2-propanol (150 ml), e AIBN (0.50g). A solução resultante era límpida. A seguir a mistura reagente foi aquecida até 65° C enquanto era desgaseificada com azoto. Após um curto período de tempo, a solução começou a turvar, indicando que a polimerização se estava a realizar. Após cinco horas a mistura estava muito espessa e adicionou-se 100 ml de isopropanol. A reacção foi mantida a 65°C durante 24 horas e depois foi deixada arrefecer até à temperatura ambiente. O polímero resultante foi filtrado e lavado num funil com isopropanol e imediatamente depois deitado sobre 500 ml de água destilada. A mistura foi agitada durante V2 hora. A mistura polimérica foi filtrada e depois juntaram-se 500 ml de água destilada e a mistura 24 ί
foi agitada durante Vi hora. A mistura foi filtrada e o filtrado foi deitado, por duas vezes, sobre 300 ml de metanol, de cada vez. A filtração c secagem a vácuo originou 7.74 g do copolímero indicado em título.
Preparou-se, de forma análoga, o polímero MAPTAC co-StyF5 (20 %) cruzado com 5 % do co monómero de ligação divinilbenzeno, MAPTAC co- StyFj (40 %) cruzado com 5 % do co-monómero de ligação divinilbenzeno e MAPTAC co-StyFs (45 %) cruzado com 5 % do co-monómero de ligação divinilbenzeno, variando as proporções dos monómeros de arranque. 13 - Preparação de Poli (cloreto de metacrilamidapropil-3(trimetilamónio) co-(poli 2-(trimetilamónio) etilmetacrilato, co-estireno (MAPTAC co-TMAEMC co- Sty)
Num fiasco de 1000 ml, de fundo redondo, com três bocas adicionou-se o seguinte: cloreto de metacrilamidopropil-3-(trimetilamónio) (MAPTAC) (10.40 g de de uma solução aquosa a 50%, 5.20 g), cloreto de 2- (trimetilamónio) etilmetacrilato (TMAEMC) (4.86 g de uma solução aquosa a 70%, 3.40 g), um co-monómero de ligação divinilbenzeno (1.00 g), estireno (10.40 g), 2-propanol (150 ml), e AIBN (0.50 g). A solução resultante era límpida. A seguir a mistura reagente foi aquecida até 70° C enquanto era desgaseificada com azoto. Após um curto período de tempo, a solução começou a turvar, indicando que a polimerização se estava a realizar. A reacção foi mantida a 70°C durante 24 horas, e depois foi deixada arrefecer até à temperatura ambiente. O polímero resultante foi filtrado e lavado num funil com isopropanol e imediatamente depois deitado sobre 500 ml de metanol. A mistura foi agitada durante % hora. A pasta polimérica foi filtrada e depois juntaram-se 400 ml de água destilada e a mistura foi agitada durante % hora. Repetiu-se a mistura com água destilada. Depois, a mistura foi filtrada e o filtrado foi deitado, por duas vezes, sobre 400 ml de metanol, de cada vez. A filtração e secagem a vácuo originou 5.39 g do copolímero indicado em título. 25
I %
Preparou-se, de forma análoga, o polímero MAPTAC co- TMAEMC (34 %) co-Sty (36 %) cruzado com 5 % do co-monómero de ligação divinilbenzcno, MAPTAC co-TMAEMC (31 %) co-Sty (41 %) cruzado com 5 % do co-monómero de ligação divinilbenzeno, MAPTAC co- TMAEMC (28 %) co-Sty (46 %) cruzado com 5 % do co-monómero de ligação divinilbenzeno, MAPTAC co-TMAEMC (23 %) co-Sty (48 %) cruzado com 5 % do co-monómcro dc ligação divinilbenzeno, MATTAC co-TMAEMC (26 %) co-Sty (52 %) cruzado com 4 % do co-monómero de ligação divinilbenzeno, MAPTAC co- TMAEMC (17 %) co-Sty (53 %) cruzado com 4 % do co-monómero de ligação divinilbenzeno, MAPTAC co- TMAEMC (15 %) co-Sty (55 %) cruzado com 4 % do co-monómero de ligação divinilbenzeno, e MAPTAC co-TMAEMC (13%) co-Sty (61.5%) cruzado com 4% do co-monómero de ligação divinilbenzeno, variando as proporções dos monómeros de arranque. 14 - Preparação de Poli (cloreto de trimetilamóniometilmetacrilato co-poli (isopropilacrilamida)) (TMAEMAC co-IPA)
Em primeiro lugar preparou-se o co-monómero isopropilacrilamida (IPA) como se segue.
Num frasco de 1 L, colocado num banho de gelo, dissolveu-se cloreto de acrilol (63 ml, 70.2 g, 0.775 mol) em tetrahidrofurano (200 ml). Adicionou-se, gota a gota, uma solução contendo isopropilamina (127.7 ml, 88.67 g, 1.50 mol), mantendo-se a temperatura a 5-15° C. Após esta adição, a solução foi agitada durante dez minutos e o hidrocloreto de isopropilamina sólido foi filtrado e removido. O solvente foi removido in vacuo da solução mãe e o óleo resultante, praticamente incolor, que solidificou ao juntar-se, foi utilizado sem qualquer purificação posterior para preparar o copolímero como se segue.
Num frasco de 1000 ml, de fundo redondo, com três bocas adicionou-se o seguinte: cloreto de trimetilamóniometilacrilato (76.5 ml de uma solução aquosa a 50%, 41.18 g, 0.213 mol), um co-monómero de ligação metileno bis acrilamida (2.40 g), o co-monómero IPA (4.52 g, 0.070 mol) e água (200 ml). A solução resultante era límpida. A seguir a mistura reagente foi agitada enquanto era desgaseificada com azoto. Depois da 26 solução ter sido desgaseificada, adicionou-se o catalisador, que consistiu em persulfato de potássio (0.3 g) e metabisulfito dc potássio (0.3 g). A polimerização iniciou-sc dois minutos depois e gelificou três minutos depois.
Na manhã seguinte o gel foi transferido para um misturador e adicionou-se 1000 ml de água. Depois de misturada durante alguns segundos, o polímero expandiu-se retirando toda a água. O polímero expandido foi misturado diversas vezes, em várias porções, com isopropanol para se desidratar. O polímero resultante foi filtrado e lavado num funil com isopropanol e seco a vácuo para originar 36.8 g do copolímero indicado no título. 15 - Preparação de Poli (metacrilamidapropil-3-(cloreto de trimetilamónio) co-poli (vinil piridina) (MAPTAC co-VP)
Num fiasco de 1000 ml, de fundo redondo, com três bocas adicionou-se o seguinte: cloreto de metacrilamidopropil-3-(trimetilamónio) (MAPTAC) (40 ml de uma solução aquosa a 50%, 21 g), um co-monómero de ligação divinilbenzeno (2.25 g), vinil piridina (14.0 g, 0.133 mol), ácido clorídrico concentrado (11 ml, 0.133 mol), 2-propanol (300 ml)e AIBN (0.67 g). A solução resultante era límpida. A seguir a mistura reagente foi aquecida até 60° C enquanto era desgaseificada com azoto. Após um curto período de tempo, a solução começou a turvar, indicando que a polimerização se estava a realizar. A reacção foi mantida a 60°C durante 20 horas, e depois foi deixada arrefecer até à temperatura ambiente. O polímero resultante foi filtrado e lavado num funil com isopropanol e imediatamente depois deitado sobre 1000 ml de água destilada. A mistura foi agitada durante 1 hora. A pasta polimérica foi filtrada, lavada num funil com metanol e imediatamente depois deitada sobre 600 ml de metanol, onde permaneceu durante uma hora. A filtração e secagem ao ar originou 20.4 g de copolímero. 16 - Preparação de Poli (cloreto de trimetilamóniometilmetacrilato) co-poli (p-fluorestireno) (TMAEMC co-Fi Sty) 27
Num frasco de 500 ml adicionou-se o seguinte: cloreto de trimetilamóniometacrilato (TMAEMC) (ll.Og dc uma solução aquosa a 70%, 7.70 g), um co-monómero de ligação divinilbenzeno (0.50 g), o co-monómero p-fluorestireno (4.00 g), 2-propanol (125 ml), e AIBN (0.25 g). A solução resultante era límpida. A seguir a mistura reagente foi aquecida até 65° C enquanto era desgaseificada com azoto. A solução começou imediatamente a turvar, indicando que a polimerização sc estava a realizar. A reacção foi mantida a 65°C durante 6 horas, e depois foi deixada arrefecer até à temperatura ambiente. O solvente foi removido por decantação e o polímero resultante foi imediatamente misturado com 250 ml de água destilada. A mistura foi agitada durante Ά hora e depois foi decantada. Rcpetiu-sc, por três vezes, a mistura com água destilada. Finalmente, o polímero foi misturado com 400 ml de metanol. A filtração e secagem a vácuo originou 5.42 g, a 44.4 % do copolímero indicado em título.
Preparou-se, de forma análoga, o polímero TMAEMC co-FiSty (24%) cruzado com 4 % do co-monómero de ligação divinilbenzeno, variando as proporções dos monómeros de arranque. 17 - Preparação de Poli (metacrilamidopropil-3-(cloreto de trimetilamónio) co-poli (hexafluorbutil metacrilato) (MAPTAC co-F6 BMA)
Num frasco de 1000 ml, de fundo redondo, com três bocas adicionou-se o seguinte: cloreto de metacrilamidopropil-3-(trimetilamónio) (MAPTAC) (28.5 ml de uma solução aquosa a 50%, 15.0 g), o co-monómero de ligação divinilbenzeno (1.00 g), hexafluorbutil metacrilato (4.00 g), 2-propanol (150 ml, e AIBN (0.50 g). A solução resultante era límpida. A seguir a mistura reagente foi aquecida até 60° C enquanto era desgaseificada com azoto. Após um curto período de tempo, a solução começou a turvar, indicando que a polimerização se estava a realizar. A reacção foi mantida a 60°C durante 24 horas, e depois foi deixada arrefecer até à temperatura ambiente.
O polímero resultante foi filtrado e lavado num funil com isopropanol e imediatamente depois misturado com 500 ml de água destilada. A mistura foi agitada durante 1 hora. A 28 pasta polimérica foi filtrada, e repetida a mistura com água mais uma vez. O polímero foi misturado com 500 ml de metanol, onde permaneceu uma hora e depois foi filtrada. A mistura com metanol foi repetida mais uma vez. Finalmente, o polímero foi misturado com metanol e agitado de um dia para o outro. A filtração e secagem ao ar originou 7.52 g do copolímero indicado no título . 18 - Preparação de Poli (cloreto de trimetilamóniometacrilato) co-poli (hexafluorisopropil acrilato) )TMAEAC co-Fâ IA)
Num frasco de 1000 ml, de fundo redondo, com três bocas adicionou-se o seguinte: cloreto de trimetilamóniometilacrilato (30.0 ml de uma solução aquosa a 50%, 15.0 g), o co-monómero de ligação divinilbenzeno (1.00 g), o co-monómero FôIPA (4.00 g), e isopropanol (150 ml). ). A solução resultante era límpida. A seguir a mistura reagente foi agitada enquanto era desgaseificada com azoto e aquecida a 60° C. Depois de 18 horas de reacção, a mistura foi deixada arrefecer até à temperatura ambiente e o solvente foi removido por decantação. O polímero residual foi misturado com 400 ml de água, agitado durante uma hora e filtrado. A mistura com água foi repetida mais uma vez. Seguidamente, o polímero foi misturado, por duas vezes, com metanol. Finalmente, o polímero foi misturado com metanol, agitado durante duas horas e filtrado. A filtração e secagem ao ar originou 5.59 g do polímero indicado no título. 19 - Preparação de Poli (metacrilamidopropil-3-(cloreto de trimetilamónio) co- poli (heptadecafluordecil metacrilato) (MAPTAC co-Fn DecMA)
Num frasco de 1000 ml, de fundo redondo, com três bocas adicionou-se o seguinte: cloreto de metacrilamidopropil-3-(trimetilamónio) (MAPTAC) (28.5 ml de uma solução aquosa a 50%, 15.0 g), o co-monómero de ligação divinilbenzeno (1.00 g), heptadecafluordecil metacrilato (4.00 g), 2-propanol (150 ml), e ΑΠ3Ν (0.40 g). A solução resultante era límpida. A seguir a mistura reagente foi aquecida até 65° C enquanto era desgaseificada com azoto. Após um curto período de tempo, a solução começou a turvar, indicando que a polimerização se estava a realizar. Após quatro horas de reacção, a mistura reagente tomou-se muito espessa e adicionou-se 100 ml de isopropanol. A reacção foi mantida a 65°C durante 18 horas, e depois foi deixada arrefecer até à temperatura ambiente. 29 μ O polímero resultante foi filtrado e lavado num funil com isopropanol e imediatamente depois misturado com 600 ml dc água destilada. A mistura foi agitada durante 1 hora. A mistura polimérica foi filtrada, e repetida a mistura com água mais uma vez. O polímero foi misturado com 500 ml de metanol, onde permaneceu uma hora e depois foi filtrada. A filtração e secagem ao ar originou 17.73 g de copolímero. 20 - Preparação de poli (metacrilamidapropil-3-(cloreto de trimetilamónio) co-poli (cloreto de 2-(trimetilamónio) etilacrilato co-poli estireno (MAPTAC co-TMAEAC co-Sty)
Num frasco de 1000 ml, de fundo redondo, com três bocas adicionou-se o seguinte: cloreto de metacrilamidopropil-3-(trimetilamómo) (MAPTAC) (10.0 g de uma solução aquosa a 50%, 5.00 g), 2-cloreto de 2-(trimetilamónio)etilacrilato de etilacrilato (trimetilamónio), TMAEAC (6.00 g de uma solução aquosa a 50%, 3.00 g), o co-monómero de ligação divinilbenzeno (1.00 g), estireno (ll.OOg), 2-propanol (150ml), e ΑΠ3Ν (0.25 g). A solução resultante era límpida. A seguir a mistura reagente foi aquecida até 70° C enquanto era desgaseificada com azoto. Após um curto período de tempo, a solução começou a turvar, indicando que a polimerização se estava a realizar. A reacção foi mantida a 70°C durante 24 horas, e depois foi deixada arrefecer até à temperatura ambiente. O polímero resultante foi filtrado e lavado num funil com isopropanol e imediatamente depois misturado com 500 ml de metanol. A mistura foi agitada durante 1/2 hora. A mistura polimérica foi deixada em repouso e depois decantada. Adicionou-se 200 ml de água destilada e a mistura foi agitada durante 1/2 hora. A mistura foi decantada e repetiu-se, por duas vezes, a mistura com 200 ml de metanol, de cada vez. A filtração e secagem ao ar originou 2.76 g do copolímero indicado no título.
Preparou-se, de forma análoga, o polímero MAPTAC co-TMAEAC (10 %) co-Sty (60 %) cruzado com 5 % do co-monómero de ligação divinilbenzeno, variando as proporções dos monómeros de arranque. 21 - Preparação de poli (cloreto de 2-(trimetilamónio) etilacrilato co-poli (2,3,4,5,6-pentafluorestireno) (TMAEAC co-StyFs)
Num frasco de 1000 ml, de fundo redondo, com três bocas adicionou-se o seguinte: cloreto de 2-(trimetilamónio) etilacrilato (TMAEAC) (24.0 ml de uma solução aquosa a 50%, 13.00 g), o co-mouúmero de ligação divinilbenzeno (1.00 g), pentafluorestireno (6.00 g), 2-propanol (150 ml), e ΑΓΒΝ (0.50 g). A solução resultante era límpida. A seguir a mistura reagente foi aquecida até 65° C enquanto era desgaseificada com azoto. Após um curto período de tempo, a solução começou a turvar, indicando que a polimerizaçâo se estava a realizar. Após duas horas de reacção, a mistura reagente tomou-sc muito espessa e adicionou-se mais 100 ml de isopropanol. A reacção foi mantida a 65°C durante 22 horas, e depois foi deixada arrefecer até à temperatura ambiente. O polímero resultante foi filtrado e lavado num funil com isopropanol e imediatamente depois misturado com 400 ml de água destilada. A mistura foi agitada durante 1/2 hora. A mistura polimérica foi filtrada, adicionou-se 600 ml de água destilada e a mistura foi agitada durante 1/2 hora. A mistura foi filtrada e o filtrado foi misturado com 400 ml de metanol. A filtração e secagem ao ar originou 7.26 g do copolímero indicado no título.
Preparou-se, de forma análoga, o polímero TMAEAC co-StyFs (20 %) cruzado com 5 % do co-monómero de ligação divinilbenzeno, variando as proporções dos monómeros de arranque. 22 - Preparação de poli (cloreto de 2-(trimetilamónio) etilmetacrilato) co-poli (2,3,4,5,6-pentafluorestireno) (TMAEMC co- Sty Fs)
Num frasco de 1000 ml, de fundo redondo, com três bocas adicionou-se o seguinte: cloreto de 2-(trimetilamónio) etilmetacrilato (TMAEMC) (19.52 g de uma solução aquosa a 70%, 13.66 g), o co-monómero de ligação divinilbenzeno (1.00 g), pentafluorestireno (9.18 g), 2-propanol (150 ml), e AIBN (0.40 g). A solução resultante era límpida. A seguir a mistura reagente foi aquecida até 70° C enquanto era desgaseificada com azoto. Após um curto período de tempo, a solução começou a 31
turvar, indicando que a polimerização se estava a realizar. Após 1.5 horas, a mistura tomou-se muito espessa e adicionou-se mais 50 ml de isopropanol. A reacção foi mantida a 70°C durante 5 horas, e depois foi deixada arrefecer até à temperatura ambiente. O polímero resultante foi filtrado e lavado num funil com isopropanol e imediatamente depois misturado com 500 ml de água destilada.. A mistura foi agitada durante 1/4 hora. A mistura polimérica foi filtrada, adicionou-se 500 ml de água destilada e a mistura foi agitada durante 1/4 hora. A mistura com água repetiu-se mais uma vez. A mistura foi filtrada e o filtrado foi misturado, por três vezes, com 300 ml de metanol, de cada vez. A filtração e secagem ao ar originou 1.26 g do copolímero indicado no título.
Preparou-se, de forma análoga, o polímero TMAEMC co-Sty F5 (24 %) cruzado com 4 % do co-monómero de ligação divinilbenzeno, e TMAEMC co-Sty Fj (39 %) cruzado com 4 % do co-monómero de ligação divinilbenzeno, variando as proporções dos monómeros de arranque. 23 - Preparação de Poli (etilenoimina)
Dissolveu-se polietilenoimina (120 g de uma solução aquosa a 50 %; Scientific Polymer Products) em água (250 ml). Adicionou-se, gota a gota, ácido epiclorídrico (Epichlorohydrin) (22.1 ml). A solução foi aquecida a 60° C durante 4 horas, após o que gelificou. O gel foi retirado, misturado com água (1.51) e o produto sólido foi filtrado, enxaguado três vezes com água (3 1) e duas vezes com isopropanol (31), e o gel resultante foi seco num fomo de vácuo para originar 81.2 g do polímero indicado no título. 24 - Preparação de poli (metacrilamidopropil-3-(cloreto de trimetilamónio) co-poli (cloreto de 2-(trimetilamómo) etilmetacrilato ), co-poli (2,3,4,5,6-pentafluorestireno (MAPTAC co-TMAEmC co-Sty Fs)
Num fiasco de 1000 ml, de fundo redondo, com três bocas adicionou-se o seguinte.de metacrilamidopropil-3-(trimetilamónio) (MAPTAC) (10.00 g de uma solução aquosa a 50%, 5.00 g), cloreto de 2-(trimetilamónio) etilmetacrilato TMAEAC (5.71 g dc uma solução aquosa a 70%, 4.00 g), o co-monómero de ligação divinilbenzeno (1.00 g), pentafluorestireno (10.00 g), 2-propanol (150 ml), e AIBN (0.50 g). A solução resultante era límpida. A seguir a mistura reagente foi aquecida até 70° C enquanto era desgaseificada com azoto. Após um curto período de tempo, a solução começou a turvar, indicando que a polimerização se estava a realizar. A reacção foi mantida a 70°C durante 24 horas, e depois foi deixada arrefecer até à temperatura ambiente. O polímero resultante foi filtrado e lavado num funil com isopropanol e imediatamente depois misturado com 500 ml de metanol. A mistura foi agitada durante 1/4 hora. A mistura polimérica foi filtrada e depois misturada, por três vezes, com 300 ml de água, de cada vez. Na última vez, a mistura polimérica foi misturada durante 5 minutos. A-mistura foi filtrada e o filtrado foi misturado, por duas vezes, com 300 ml de metanol, de cada vez. A filtração e secagem a vácuo originou 9.74 g de copolímero. 25 - Preparação de poli (cloreto de 2- (trimetilamónio) etilacrilato), co-poli (cloreto de 2-(trimetilamónio) etilmetacrilato co-estirepo (TMAEAC, co- TMAEAC, co-Sty)
Num frasco de 1000 ml, de fundo redondo, com três bocas adicionou-se o seguinte:cloreto de 2- (trimetilamónio) etilacrilato (TMAEAC) (6.00 g de uma solução aquosa a 50%, 3.00 g), cloreto de 2-(trimetilamónio) etilmetacrilato- (TMAEMC) (4.29 g de uma solução aquosa a 70%, 3.00 g), o co-monómero de ligação divinilbenzeno (1.00 g), estireno (13.00 g), 2-propanol (150 ml), e AIBN (0.50g). A solução resultante era límpida. A seguir a mistura reagente foi aquecida até 70° C enquanto era desgaseificada com azoto. Após um curto período de tempo, a solução começou a turvar, indicando que a polimerização se estava a realizar. A reacção foi mantida a 70°C durante 24 horas, e depois foi deixada arrefecer até à temperatura ambiente. O polímero resultante foi decantado e imediatamente misturado com 500 ml de metanol. A mistura foi agitada durante 1/2 hora. A pasta polimérica foi filtrada e depois adicionou-se 500 ml de água destilada. A mistura foi depois agitada durantel/2 hora e misturada durante 10 minutos. A mistura foi deixada em repouso e depois a água foi decantada. Esta pasta foi misturada mais duas vezes com água e o resíduo de decantação foi misturado duas vezes, com 400 ml de metanol de cada vez, seguidas de repouso e decantação. A secagem a vácuo originou 8.03 g do copolímero indicado no título.
26 - Preparação de Poli (cloreto de metacrilamidapropil-3-(trimetilamónio)), co-poli (cloreto de 2-(trimetilamónio) etilacrilato) co-poli (2,3,4,5,6-pentafluorestireno (MAPTAC co-TMAEAC co-Sty FQ
Num frasco de 1000 ml, de fundo redondo, com três bocas adicionou-se o seguinte: cloreto de metacrilamidapropil-3-(trimetilamónio) (MAPTAC) (8.00 g de uma solução aquosa a 50 %, 4.00 g), cloreto de 2-(trimetilamónio) etilacrilato (TMAEMA) (6.00 g de uma solução aquosa a 50%, 3.00 g), o co-monómero de ligação divinilbenzeno (1.00 g), pentafluorestireno (12.00 g), 2-propanol (150 ml), e AIBN (0.50 g). A solução resultante era límpida. A seguir a mistura reagente foi aquecida até 70° C enquanto era desgaseificada com azoto. Após um curto período de tempo, a solução começou a turvar, indicando que a polimerização se estava a realizar. A reacção foi mantida a 70°C durante 24 horas, e depois foi deixada arrefecer até à temperatura ambiente. O polímero resultante foi filtrado e lavado num funil com isopropanol e imediatamente depois misturado com 400 ml de metanol. A mistura foi agitada durante 1/2 hora. A mistura polimérica foi filtrada e depois misturada, por duas vezes, com 250 ml de água, de cada vez. Na última vez, a mistura polimérica foi misturada durante 5 minutos. A mistura foi filtrada e o filtrado foi misturado, por duas vezes, em 250 ml de metanol, de cada vez. A filtração e secagem a vácuo originou 7.80 g de copolímero. 27 - Preparação de Poli (cloreto de (trimetilamónio) etilacrilato), co-poli (cloreto de 2-(trimetilamónio) etilmetacrilato co-poli (2,3,4,5,6-pentafluorestireno (TMAEAC, co-TMAEAC, co-Sty Fs)
Num frasco de 1000 ml, de fundo redondo, com três bocas adicionou-se o seguinte: cloreto de 2-(trimetilamónio) etilacrilato (TMAEAC), (6.00 g de uma solução aquosa a 50 %, 3.00 g), cloreto de 2-(trimetilamónio) etilmetacrilato (TMAEMC) (4.29 g de uma solução aquosa a 70%, 3.00 g), o co-monómero de ligação divinilbenzeno (1.00 g), pentafluorestireno (13.00 g), 2-propanol (150 ml), e AIBN (0.50g). A solução resultante 34 era límpida. A seguir a mistura reagente foi aquecida até 70° C enquanto era desgaseificada com azoto. Após um curto período de tempo, a solução começou a turvar, indicando que a polimerização se estava a realizar. A reacção foi mantida a 70°C durante 24 horas, e depois foi deixada arrefecer até à temperatura ambiente. O polímero resultante foi decantado e imediatamente misturado com 400 ml de metanol. A mistura foi agitada durante 1/2 hora. A pasta polimérica foi filtrada e depois misturada, por duas vezes, com 200 ml de água, de cada vez. Na segunda vez, a pasta polimérica foi misturada durante 5 minutos. A mistura foi filtrada e o filtrado foi misturado, por duas vezes, com 200 ml de metanol, de cada vez. A secagem a vácuo originou 6.87 g de copolímero. 28 - Preparação de Poli (cloreto de metacrilamidopropiltrimetilamónio), co-poli -(4-vinilbifenil) (MAPTAC, co-VBPh)
Num frasco de 1000 ml, de fundo redondo, com três bocas adicionou-se o seguinte: cloreto de metacrilamidapropiltrimetilamónio (MAPTAC) (10.49 g de uma solução aquosa a 50%, 0.0475 mol), 4-vinilbifenil (VBPh) (9.01 g, 0.050 mol), o co-monómero de ligação divinilbenzeno (1.47 g), pentafluorestireno (13.00 g), 2-propanol (150 ml), e o iniciador de polimerização AIBN (0.50g). A mistura resultante continha VBPh insolúvel, que se dissolveu após aquecimento. A seguir a mistura reagente foi aquecida até 70° C enquanto era desgaseificada com azoto. Após um curto período de tempo, a solução começou a turvar, indicando que a polimerização se estava a realizar. A reacção foi mantida a 70°C durante 24 horas, e depois foi filtrada enquanto estava quente. O polímero resultante foi filtrado e lavado num funil com isopropanol e imediatamente depois misturado com 200 ml de metanol, seguido de agitação durante 1 hora. A pasta polimérica foi filtrada, após o que se repetiu o processo de mistura com metanol. A seguir, o polímero foi misturado, por duas vezes, com 200 ml de água, dc cada vez.. A mistura resultante foi filtrada e o filtrado foi misturado, por duas vezes, utilizando 200 ml de metanol, de cada vez. A mistura resultante foi filtrada e a secagem a vácuo originou 9.59 g de copolímero. 35 29 - Preparação de Poli (cloreto de metacrilamidapropiltrimetilamónio), co-poli -(4-vinilauisol) (MAPTAC, co-VA)
Num frasco de 1000 ml, de fundo redondo, com três bocas adicionou-se o seguinte: cloreto de metacrilamidopropiltrimetilamónio (MAPTAC) (10.49 g de uma solução aquosa a 50 %, 0.0475 mol), 4-4-vinilanisol (VA) (6.71 g, 0.050 mol), o co-monómero dc ligação divinilbcnzcno (1.30 g), 2-propanol (200 ml), e o iniciador de polímerização AIBN (0.40 g). ). A solução resultante, que era límpida foi aquecida até 70° C enquanto era desgaseificada com azoto. Após várias horas, a solução começou a turvar, indicando que a polimerização se estava a realizar. A reacção foi mantida a 70°C durante 36 horas, e depois foi deixada arrefecer até à temperatura ambiente. O polímero resultante foi filtrado e lavado num funil com isopropanol e imediatamente depois misturado com 200 ml de metanol, seguido de agitação durante 1 hora. A pasta polimérica foi filtrada, após o que foi misturada, por duas vezes com 200 ml de água, de cada vez. A mistura resultante foi então filtrada e o filtrado foi misturado com 200 ml de metanol, e depois com 200 ml de isopropanol. A mistura resultante foi filtrada e a secagem a vácuo originou 5.19 g de copolímero. 30 - Preparação de Poli (N-(4-metjlestireno)-N’-(3-triinetilamómo-2-cloreto de hidroxipropil) piperazina) O primeiro passo da reacção foi a preparação de 4-(piperazinilmetil) estireno.
Num frasco de 500 ml adicionou-se cloreto de vinilbenzil (7.63 g, 0.050 mol) e isopropanol (50 ml). A solução resultante foi aquecida até 70° C, durante 45 minutos e depois arrefecida lentamente até à temperatura ambiente, de forma a formar uma pasta fluida de material cristalino. Esta pasta foi refrigerada durante três horas e depois filtrada. O sal hidrocloreto de piperazina, sólido, foi seco a vácuo, pesado (5.55 g) e rejeitado. A solução mãe foi concentrada até cerca de 25 ml num evaporador rotativo e depois adicionou-se acetato de etilo (50 ml). A mistura resultante foi refrigerada durante dez minutos, após o que se filtrou uma segunda colheita de hidrocloreto de piperazina, que foi também rejeitada. A solução mãe foi então evaporada, até ficar seca, num evaporador rotativo, para originar 10.35 g de 4-(piperazinilmetil) estireno, que foi 36 :5 .% utilizado, sem qualquer purificação posterior para preparar (N-(4-metilestireno)-N’-(3-trimetilamónio-2-cloreto de hidroxipropil) piperazina), como se segue.
Num frasco de 500 ml adicionou-se 4-(piperazinilmetil) estireno (10.35 g, cerca de 0.45 mol), cloreto de glicidil trimetilamónio (7.58 g, 0.045 mol) e isopropanol (50 ml). A mistura resultante foi aquecida até 60° C e agitada durante 20 horas, após o que foi arrefecida até à temperatura ambiente e utilizada nas reacções de polimerização, sem qualquer purificação posterior.
Adicionou-se o co-monómero de ligação divinilbenzeno (0.93 g) a 0.40 mol de N-(4-metilestireno)-N’-(3-trimetilamónio-2-cloreto de hidroxipropil) piperazina em 100 ml de isopropanol. A solução resultante foi desgaseificada com azoto e adicionou-se o iniciador de polimerização AIBN (0.20 g). Aumentou-se a temperatura para 70° C, continuando a desgaseificação com azoto, onde se manteve por três horas, altura em que precipitou uma grande quantidade de polímero com ligações cruzadas. A mistura foi então arrefecida para 40° C e filtrada. O polímero resultante foi filtrado e lavado num funil com isopropanol e imediatamente depois misturado com 200 ml de metanol, seguido de agitação durante 1 hora. A pasta polimérica foi filtrada, após o que se repetiu o processo de adição de metanol. O polímero resultante foi misturado, por duas vezes com 200 ml de água, de cada vez, seguido de filtração. O filtrado foi misturado, por duas vezes, com 200 ml de metanol, década vez. A filtração e a secagem a vácuo originou 7.90 g de polímero. 31 - Preparação de Poli fN-(4-metilestireno')-N’-(3-trimetilamónio-2- hidroxipropil) piperazina), co-poliestireno A 0.22 mol de (N-(4-metilestireno)-N’-(3-trimetilamónio-2-hidroxipropil) piperazina) (preparado conforme descrito no Exemplo 30) adicionou-sc o co-monómero estireno (2.29 g, 0.022 mol) e o co-monómero de ligação divinilbenzeno (0.50 g, 0.004 mol). A solução resultante foi desgaseificada com azoto e adicionou-se o iniciador de polimerização AIBN (0.3 g). Aumentou-se a temperatura para 70° C, continuando a desgaseificação com azoto, a que se manteve por quatro horas, altura cm que precipitou
uma grande quantidade de polímero com ligações cruzadas. Adicionou-se, então, 25 ml adicionais de isopropanol e continuou a aquecer-se a mistura durante dezanove horas, depois deixou-se arrefecer a mistura até à temperatura ambiente e filtrou-se originando um polímero sólido. O polímero resultante foi filtrado e lavado num funil com isopropanol e imediatamente depois misturado com 200 ml de metanol. A mistura foi agitada durante 0.5 hora, após o que foi filtrada, tendo-se misturado, por duas vezes com 250 ml de água, de cada vez. Seguidamente, a mistura foi filtrada e o filtrado foi misturado com 200 ml de metanol, filtrado e depois misturado com 250 ml de isopropanol. A filtração e a secagem a vácuo originou 4.98 g de copolímero.
Preparou-se, de forma análoga, um copolímero contendo uma proporção de 2:1 molar de estircno para um monómero quaternário amina. 32 - Preparação de Poli (N-(3-trimetilamónio-2-cloreto de hidroxipropil)-4-aminoestireno) O primeiro passo da reacção foi a preparação de 4-aminometilestireno, como se segue.
Num fiasco de 250 ml adicionou-se cloreto de vinilbenzil (7.63 g, 0.050 mol), uma solução aquosa de amónia concentrada (9.8 ml) e isopropanol (40 ml). A solução foi agitada durante uma semana, tendo-se formado uma grande quantidade de um precipitado cristalino (cloreto de amónia). O sólido foi retirado por precipitação e lavado com isopropanol. A solução mãe foi evaporada num evaporador rotativo, até não se detectar o odor de amoníaco. Adicionou-se, então, isopropanol (50 ml) e a mistura foi refrigerada durante várias horas. A seguir à refrigeração, o cloreto de amónia que tinha precipitado foi filtrado para originar 4-aminometilestireno, que foi utilizado sem qualquer posterior purificação.
Num frasco de 500 ml adicionou-se 4-aminometilestireno (0.050 mol), cloreto de glicidil trimetilamónio (7.62 g, 0.050 mol), água (cerca de 2ml) para fazer uma solução, e o co-monómero de ligação divinilhenzeno (0.98 g). A solução resultante foi aquecida 38
G
até 70° C e agitada durante 5 horas, após o que se adicionou uma pequena quantidade de água (ccrca de 5-10 ml) para dissolver alguns sais precipitados. Adicionou-se o iniciador de polimerização AIBN (0.20 g), enquanto simultâneamente a solução era desgaseificada com azoto. A mistura reagente transformou-se num polímero muito espesso, que requeria a adição de isopropanol para poder ser agitado.
Depois de cerca de 16 horas de agitação a uma temperatura de 70°C, a mistura arrefeceu até à temperatura ambiente e foi filtrada. O polímero resultante foi filtrado e lavado num funil com isopropanol e imediatamente depois misturado com 200 ml de metano. A mistura resultante foi agitada durante 1 hora, após o que a pasta polimérica foi filtrada e repetido o processo de adição de metanol. O polímero resultante foi misturado, por duas vezes com 200 ml de água, de cada vez, após o que a mistura foi filtrada e o filtrado foi misturado, por duas vezes, com 200 ml de metanol, década vez. A filtração e a secagem a vácuo originou 8.68 g de polímero. 33 - Alquilação de Poli (dimetilaminopropilmetacrilamida) cruzada com metilenobimetacrilamida com o agente alquilante 1-iodooctano
Preparou-se uma suspensão da Poli (dimetilammopropihnetacrilamida) cruzada com metilenobimetacrilamida (1.0 g), preparada conforme descrito no Exemplo 5, em metanol (100 ml) e adicionou-se hidróxido de sódio (0.2 g). Após 15 minutos de agitação, adicionou-se 1-iodooctano e a mistura foi agitada, a 60° C, durante 20 horas. A mistura foi arrefecida e o sólido foi filtrado. Seguidamente, o sólido foi lavado por suspensão em isopropanol (500 ml), após o que foi agitado durante 1 hora e recolhido por filtração. Repetiu-se o processo de lavagem, por duas vezes, utilizando uma solução aquosa de cloreto de sódio (500 ml de uma solução 1 M), duas vezes com água (500 ml) e uma vez com isopropanol (500 ml), antes de proceder à secagem em forno de vácuo, a 50° C durante 24 horas, originando 0.1 g do produto alquilado. 34 - Alquilação de Poli (dimetilaminopropilacrilamida) cruzada com metilenobismetacrilamida com o agente alquilante 1-iodooctano 39 A Poli (dimetilanúnopropilacrilamida) cruzada com metilenobimetacrilamida (10.0 g), preparada conforme descrito no Exemplo 4, foi alquilada de acordo com o processo descrito no Exemplo 33. O processo originou 2.95 g de produto alquilado. 35 - Preparação de Poli (iodeto de 2-(metacrilamido) etiltrimetilamónio co-polistireno O primeiro passo da reacção foi a preparação de hidrocloreto de 2-(N’,N’-dimetilamino)-N-etil metacrilamida, como se segue.
Num frasco de 1000 ml adicionou-se cloreto de metacrilol (52.3 g, 0.5 mol) e tetrahidrofurano (300 ml). A solução foi arrefecida a menos de 10° C, após o que se adicionou, gota a gota, uma solução de N, N-dimetilaminoetilamina (30.5 g, 0.35 mol) em tetrahidrofurano, enquanto se mantinha a temperatura a 8-10° C. Quando se completou a adição, a mistura foi filtrada, lavada com tetrahidrofurano frio e seca no vácuo para originar 65.69 g de hidrocloreto de 2-(N\N’-dimetilamino)-N-etil metacrilamida. O passo seguinte consistiu na preparação de iodeto de 2-(metacriloamido) etiltrimetilamónio, como se segue.
Num frasco de 500 ml adicionou-se hidróxido de potássio (15.4 g, 0.24 mol) e metanol (24 ml), e a mistura foi agitada até completar a dissolução do hidróxido de potássio. Adicionou-se à solução hidrocloreto de 2-(N’,N’-dimetilamino)-N-etil metacrilamida (46.35 g, 0.24 mol) e a mistura resultante foi agitada durante 0.5 hora. Depois a mistura foi filtrada para remover o cloreto de potássio e o filtrado foi concentrado num evaporador rotativo. Adicionou-se ao concentrado do filtrado, isopropanol (400 ml) e iodeto de metilo (18.7 ml, 42.6 g, 0.30 mol) e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, de um dia para o outro. Na manhã seguinte, filtrou-se o produto sólido, que foi lavado com isopropanol e seco a vácuo para originar 61.08 g de iodeto de 2-(metacrilolamido) etiltrimetilamónio sb a forma de um sólido branco cristalino. 40
Seguídamente, adicionou-se num frasco de 1000 ml, iodeto de 2-(metacriloiamido) etiltrimetilamónio (12.24 g, 0.050 mol), estireno (5.2 g, 0.050 mol), o co-monómero de ligação divinilbenzeno (0.65 g, 0.005 mol), isopropanol (150 ml), água (20 ml) e o iniciador de polimerização AIBN (0.4g) e a solução resultante foi desgaseificada com azoto, enquanto era aquecida até 70° C. A solução foi agitada durante 24 horas a 70°C, sob azoto, após o que foi deixada arrefecer até à temperatura ambiente. Nesta altura, o solvente foi decantado e adicionou-se 200 ml de metanol para criar uma pasta, que foi agitada de um dia para o outro. O produto foi, então, filtrado e adicionado, num misturador, a 500 ml de água. A mistura resultante foi misturada durante 15 minutos e depois foi filtrada. O sólido remanescente foi lavado sequencialmente com água (200 ml) e metanol (200 ml). A filtração e a secagem a vácuo originou 3.22 g do polímero indicado no título.
Testes dos Polímeros A. Preparação do Fluído Intestinal Artificial Procedimento do Teste N°1
Dissolveu-se carbonato de sódio (1.27 g) e cloreto de sódio (1.87 g) em 400 ml de água destilada. A esta mistura adicionou-se uma mistura de ácidos biliares purificados, consistindo em ácido taurocólico (0.138 g, 0.24 mmol), ácido glicocólico (0.292 g, 0.60 mmol), ácido glicodeoxicólico (0.085 mm, 0.18 mmol), ácido glicocenodeoxicólico (0.085 mm, 0.18 mmol). O pH da solução foi ajustado, com ácido acético, para 7.2. Esta solução foi utilizada para testar os diversos polímeros. A concentração total de sais biliares nesta solução é 3 milimolar, uma concentração aproximadamente igual à encontrada nas soluções fisiológicas normais do duodeno.
Os polímeros foram testados como se segue. A um tubo de centífuga de 40 ml adicionou-se 0.25 mg de polímero e 20 ml do fluído artificial preparado conforme acima descrito. A mistura foi agitada em banho mana, mantido à temperatura de 37° C, durante três horas. Depois a mistura foi centrífugada e o liquido sobrenadante, encontrando-se ligeiramente turvo, foi filtrado. O filtrado foi analisado, para determinar o seu conteúdo em 3-hidroxi esteróide, através de um ensaio enzimático utilizando 3a-hidroxi esteróide dehidrogenase, conforme adiante descrito.
Pmccdimento do Teste N°2
Dissolvcu-sc carbonato de sódio (1.27 g) e cloreto de sódio (1.87 g) em 400 ml de água destilada. A esta mistura adicionou-se ácido glicocólico (1.95 g, 4.0mmol), ou ácido glicoccnodcoxicólico(1.89 g, 4.0mmol) para fazer uma solução de 10 mM. O pH da solução foi ajustado, com ácido acético, para 6.8. Estas soluções foram utilizadas para testar os diversos polímeros.
Os polímeros foram testados como se segue. A um tubo de centífuga de 40 ml adicionou-se 10 mg de polímero e 10 ml da solução de sais biliares numa concentração variável entre 0.1-10 mM preparada a partir de 10 mM da solução de reserva (preparada conforme acima descrito) e um tampão sem sais biliares na quantidade apropriada.. A mistura foi agitada em banho maria , mantido à temperatura de 37° C, durante três horas. Depois a mistura foi filtrada. O filtrado foi analisado, para determinar o seu conteúdo em 3-hidroxi esteróide, através de um ensaio enzimático utilizando 3a-hidroxi esteróide dehidrogenase, conforme adiante descrito.
Ensaio Enzimático para Determinação do Conteúdo Total em Sais Biliares
Prepararam-se quatro soluções de reserva.
Solução 1. Uma solução tampão Tris-HCL, contendo 0.133 M de Tris, 0.666mm mM de EDTA, ao pH 9.5.
Solução 2. Uma solução de hidrato de hidrazina, contendo 1 M de hidrato de hidrazina, ao pH 9.5.
Solução 3 . Uma solução de NAD+, contendo 7 mM de NAD+, ao pH 7.2.
Solução 4. Uma solução de HSD, contendo 2 unidades/ml numa solução tampão Tris-HCL (0.03 M Tris, 1 mM EDTA), ao pH 7.2.
Num cadinho de 3 ml adicionou-se 1.5 ml da Solução 1,1.0 ml da Solução 2, 0.3 ml da Solução 3, 0.1 ml da Solução 4e 0.1 ml do supemadante/filtrado resultante dum teste para polímeros, conforme acima descrito. A solução foi colocada num espectómetro de UV-VIS e foi medida a abssorvência (OD) de NADH a 340 nm. A concentração dos sais biliares foi determinada a partir de uma curva de calibração preparada a partir de diluições do fluido intestinal artificial, preparado conforme acima descrito.
Todos os polímeros acima descritos foram testados por um ou por ambos os testes acima apresentados e todos foram eficazes na remoção dos sais biliares do fluido intestinal artificial.
Utilização
Os polímeros de acordo com a invenção podem ser administrados oralmente a um paciente numa dosagem de cerca de 1 mg/lcg/dia até cerca de 10 g/kg/dia; a dosagem individual dependerá das particularidades do paciente (por exemplo, o peso do paciente e a quantidade de sais biliares que é necessário remover). O polímero pode ser administrado sob uma forma hidratada ou desidratada, e pode ser aromatizado para aumentar a sua aceitação por parte do paciente; também poderão ser adicionados outros ingredientes adicionais como corantes artificiais.
Exemplos de formas adequadas de administração incluem pílulas, tabletes, cápsulas, e pós (para polvilhar os alimentos). As pílulas, tabletes, cápsulas, e pós podem ser revestidos por uma substância capaz de proteger o produto dos ácidos gástricos existentes no estômago do paciente, durante um período de tempo suficiente que permita a passagem do produto intacto para o intestino delgado do paciento. A 4 43 composição polimérica pode ser administrada só por sí ou combinada com outras substâncias de transporte, farmacêuticamente aceitáveis, por exemplo, carbonato de magnésio, lactose, ou um fosfolípido com o qual o polímero possa formar um micélio.
As reivindicações seguintes contêm outras corporizações da invenção.
Lisboa,
Maria Silvina Ferreira ADVOGADA
Agente Oficial de Propriedade Industrial R. Castilho. 50-5?- 1250 - 071 LISBOA Tel. 2138150 50 - Fax. 21383 1150
Claims (15)
1 ^SR·' / REIVINDICA ÇÕES 1. Utilização de uma composição de polímeros para a produção de um medicamento para remover os sais biliares incluindo a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz do produto da reacção de: (a) um ou mais polímeros, fortemente providos de ligações cruzadas, sais ou copolímeros resultantes destes, compreendendo a repetição de uma unidade tendo a fórmula
R I c· I M 1
onde n é um número inteiro, R1 é H ou um grupo Ci-Cg alquilo, M é 0=C-Z-R2 ou-Z-R2; Z é O, NR1, S ou (CH2)m; m = 0-10, R1 é H ou um grupo C1-C8 alquilo R2 é t i
OU -(CH2fp N - R 6 onde p = 0-10, e cada R2, R5, e R6, independentemente, é H, um grupo Q-Cg alquilo ou um grupo arilo; (b) pelo menos um agente alquilante; onde o referido polímero é cruzado através de um co-monómero de ligação multifuncional, estando o referido monómero presente numa quantidade de 1-25 % em peso, tomando como base o peso total do monómero.
2. Utilização de acordo com a reivindicação 1, onde a composição de polímeros é fornecida num suporte farmacêuticamente aceitável. 1 Utilização de acordo com a reivindicação 1 ou reivindicação 2 onde a referida 2 unidade de repetição tem a fórmula 2 Ϋ ζ I R2 ou sais ou copolímeros resultantes destes, onde Z é NR3 ou (CEym.
4. Utilização de acordo com a reivindicação 1 ou reivindicação 2 para a produção de um medicamento para remover os sais biliares, incluindo a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz do produto da reacção de: (a) um ou mais polímeros, fortemente providos de ligações cruzadas, sais ou copolímeros resultantes destes, compreendendo a repetição de uma unidade tendo a fórmula (i) R Hf' . H 2 P Nr5 ou (ii) a fórmula CE. ou (iii) a fórmula L O N—ÍCH H N CH-/ 3 I 3 ou (iv) a fórmula I 3 -4CH2-C*—
€>/ „S N — R
(b) pelo menos dois agentes alquilantes, onde (i) um dos referidos agentes alquilantes tem a fórmula RX onde R é um grupo C1-C20 alquilo e X é um ou mais grupos electrofQicos substituíveis, e outro dos referidos agentes alquilantes tem a fórmula R’X’ onde R’ é um grupo C1-C20 alquilamónio e X é um ou mais grupos electrofQicos substituíveis; ou (ii) um dos referidos agentes alquilantes tem a fórmula RX onde R é um grupo C1-C20 alquilo e X é um ou mais grupos electrofQicos substituíveis, e outro dos referidos agentes alquilantes tem a fórmula R’X onde R’ é um grupo C1-C20 hidroxialquilo e X inclui é um ou mais grupos electrofQicos substituíveis; ou (iii) um dos referidos agentes alquilantes é um C1-C20 dihaloalcano e outro dos referidos agentes alquilantes é um sal de C1-C20 alquilamónio.
5. Utilização de acordo com qualquer das reivindicações 1, 2 ou 4 onde o referido polímero compreende um ou mais contra-iões permutáveis, que de acordo com a reivindicação 5 são seleccionados de forma a conter pelo menos um Cl' ou Br\
6. Utilização de CH3OSO3', HSO42', HCO3', CO32', acetato, lactato, succinato, propionato, butirato, ascorbaío, citrato, maleato, folato, derivados de amono ácidos, um nucleótido, um lípido e um fosfolípido.
7. Utilização de acordo com a reivindicação 1 ou reivindicação 2 ou 4 onde 0 referido referidos agentes alquilantes tem a fórmula RX onde R é um grupo Q- C20 alquilo, Ci- C20 hidroxi, Ci- C20 aralquilo, Ci- C20 alquilamónio, ou um grupo Ci- C20 alquilamido e X é um ou mais gmpos electrofílicos substituíveis.
8. Utilização de acordo com a reivindicação 7, onde os gmpos electrofílicos substituíveis são seleccionados entre um grupo halido, epoxi, tosilato ou mcsilalu.
9. Utilização de acordo com a reivindicação 7, onde o referido agente alquilante é C1-C20 haleto de alquilo, um sal de amónio de C1-C20 haleto de alquilo, um Cj-C20 dihaloalcano, um C1-C20 haleto de hidroxialquilo um C1-C20 haleto de aralquilo, um sal de amónio de C1-C20 epóxi-alquilo, ou um sal C1-C20 epóxi-alquilamida.
10. Utilização de acordo com a reivindicação 1 ou reivindicação 2 onde o agente alquilante tem a fórmula RX onde R é um C1-C20 alquilamónio e X é um ou mais grupos electrofílicos substituíveis.
11. Utilização de acordo com a reivindicação 1 ou reivindicação 2 de uma composição de polímeros para a produção de um medicamento para remover os sais biliares incluindo a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz do produto da reacção de: (a) um ou mais polímeros, fortemente providos de ligações cruzadas, sais ou copolímeros resultantes destes, compreendendo a repetição de uma unidade tendo a fórmula da Reivindicação 1 R1 4 CH2 - Ç (b) pelo menos dois agentes alquilantes, onde 5 5
(i) um dos referidos agentes alquilantes tem a fórmula RX onde R é um grupo C1-C20 alquilo e X é um ou mais grupos electrofílicos substituíveis, e outro dos referidos agentes alquilantes tem a fórmula R’X onde R’ é um grupo C1-C20 alquilamónio e X é um ou mais gmpos electrofílicos substituíveis; ou (ii) um dos referidos agentes alquilantes tem a fórmula RX onde R é um grupo C1-C20 alquilo e X é um ou mais grupos electrofílicos substituíveis, e outro dos referidos agentes alquilantes tem a fórmula R’X onde R’ é um grupo C1-C20 hidroxialquilo e X é um ou mais grupos electrofílicos substituíveis; ou (iii) um dos referidos agentes alquilantes é um C1-C20 dihaloalcano e o outro dos referidos agentes alquilantes é um sal de C1-C20 alquilamónio.
12. Utilização de uma composição de polímeros para a produção de um medicamento para remover os sais biliares de um paciente, por troca iónica, compreendendo a administração ao referido paciente de uma quantidade terapeuticamentemente eficaz de um ou mais polímeros cruzados, compreendendo a repetição da fórmula
OH ou de um copolímero resultante, onde n é um número inteiro, R1 é H ou um grupo
6 Λ Ψ
e cada R2, R3 e R4,, independentemente, é H, um grupo Ci-Cg alquilo ou um grupo arilo; onde o referido polímero é cruzado através de um co-monómero de ligação multifuncional, estando o referido co-monómero presente numa quantidade de 1-25 % em peso, tomando como base o peso total do monómero.
13. Utilização de acordo com a reivindicação 12 onde o referido co-monómero está presente numa quantidade variável entre 2,5-20 %, em peso.
14. Utilização de acordo com a reivindicação 11, onde o referido polímero compreende um ou mais co-monómeros hidrofóbicos, por exemplo selecdonados do grupo consistindo em estireno e derivados fluorados deste, etilo vinilbenzeno e derivados fluorados deste, N-alquilo e N-arilo e derivados fluorados destes, derivados de acrilamida e metacrilamida e derivados fluorados destes, acrilatos de alquilo e arilo e derivados fluorados destes, metacrilatos de alquilo e arilo e derivados fluorados destes, 4-vinilbifenil e derivados fluorados deste, 4-vinilanisol e derivados fluorados deste e 4-aminoestireno e derivados fluorados deste.
15. Utilização de acordo com a reivindicação 11, onde (a) o referido polímero compreende a repetição de uma unidade tendo a fórmula ou um copolímero resultante deste (b) O referido polímero compreende a repetição de uma unidade tendo a
7 t ? ou um copolímero resultante deste (c) o referido polímero compreende a repetição de uma unidade tendo a fórmula -ÍCS2-CH*ft
OH ou um copolímero resultante deste (d) o referido polímero compreende a repetição de uma unidade tendo a fórmula
ou um copolímero resultante deste
16. Utilização de acordo com a reivindicação 11, compreendendo ainda, como co-monómero, estireno ou um derivado fluorado deste. Lisboa, · 7 DE2 2001 'As Maria Silvina Ferreira ADVOGADA Agente Oficial de Pi opriedadu Industrial R. Castilho. 50-5?- 1250 - 071 LISBOA Tel. 21 38150 50 - Fax. 21383 1150
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08/258,477 US5624963A (en) | 1993-06-02 | 1994-06-10 | Process for removing bile salts from a patient and compositions therefor |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PT764177E true PT764177E (pt) | 2002-03-28 |
Family
ID=22980711
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PT95919914T PT764177E (pt) | 1994-06-10 | 1995-05-24 | Polimeros reticulados para eliminacao de sais biliares em pacientes |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5624963A (pt) |
| EP (1) | EP0764177B1 (pt) |
| JP (1) | JPH10501264A (pt) |
| CN (1) | CN1136855C (pt) |
| AT (1) | ATE205508T1 (pt) |
| AU (1) | AU694777B2 (pt) |
| CA (1) | CA2192592C (pt) |
| DE (1) | DE69522687T2 (pt) |
| DK (1) | DK0764177T3 (pt) |
| ES (1) | ES2164152T3 (pt) |
| MX (1) | MX9606172A (pt) |
| NZ (1) | NZ285979A (pt) |
| PT (1) | PT764177E (pt) |
| RU (1) | RU2146266C1 (pt) |
| WO (1) | WO1995034588A1 (pt) |
Families Citing this family (69)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5607669A (en) * | 1994-06-10 | 1997-03-04 | Geltex Pharmaceuticals, Inc. | Amine polymer sequestrant and method of cholesterol depletion |
| US5703188A (en) * | 1993-06-02 | 1997-12-30 | Geltex Pharmaceuticals, Inc. | Process for removing bile salts from a patient and compositions therefor |
| US5618530A (en) * | 1994-06-10 | 1997-04-08 | Geltex Pharmaceuticals, Inc. | Hydrophobic amine polymer sequestrant and method of cholesterol depletion |
| US5929184A (en) * | 1993-06-02 | 1999-07-27 | Geltex Pharmaceuticals, Inc. | Hydrophilic nonamine-containing and amine-containing copolymers and their use as bile acid sequestrants |
| US5900475A (en) * | 1994-06-10 | 1999-05-04 | Geltex Pharmaceuticals, Inc. | Hydrophobic sequestrant for cholesterol depletion |
| US6129910A (en) * | 1993-06-02 | 2000-10-10 | Geltex Pharmaceuticals, Inc. | Water-insoluble noncrosslinked bile acid sequestrants |
| TW474813B (en) * | 1994-06-10 | 2002-02-01 | Geltex Pharma Inc | Alkylated composition for removing bile salts from a patient |
| FR2757866B1 (fr) * | 1996-12-30 | 2004-12-17 | Catalyse | Polymeres comportant des groupes ammoniums quaternaires, leur utilisation pour la fabrication d'un materiau a propretes antibacteriennes et leurs procedes de preparation |
| US6203785B1 (en) | 1996-12-30 | 2001-03-20 | Geltex Pharmaceuticals, Inc. | Poly(diallylamine)-based bile acid sequestrants |
| DE19705963A1 (de) * | 1997-02-17 | 1998-08-20 | Hoechst Ag | Vernetzte Vinylpolymere mit Gallensäure-Adsorberwirkung |
| US5925379A (en) * | 1997-03-27 | 1999-07-20 | Geltex Pharmaceuticals, Inc. | Interpenetrating polymer networks for sequestration of bile acids |
| US6423754B1 (en) * | 1997-06-18 | 2002-07-23 | Geltex Pharmaceuticals, Inc. | Method for treating hypercholesterolemia with polyallylamine polymers |
| US5900233A (en) * | 1997-10-16 | 1999-05-04 | Day; Charles E. | Epichlorohydrin and 1-(3-aminopropyl) imidazole copolymer and its use in treating irritable bowel syndrome |
| US6726905B1 (en) | 1997-11-05 | 2004-04-27 | Genzyme Corporation | Poly (diallylamines)-based phosphate binders |
| US5985938A (en) * | 1997-11-05 | 1999-11-16 | Geltex Pharmaceuticals, Inc. | Method for reducing oxalate |
| US6566407B2 (en) | 1997-11-05 | 2003-05-20 | Geltex Pharmaceuticals, Inc. | Method for reducing oxalate |
| US6083497A (en) | 1997-11-05 | 2000-07-04 | Geltex Pharmaceuticals, Inc. | Method for treating hypercholesterolemia with unsubstituted polydiallylamine polymers |
| US7048917B1 (en) | 1998-01-09 | 2006-05-23 | Genzyme Corporation | Fat-binding polymers |
| US6264937B1 (en) | 1998-01-09 | 2001-07-24 | Geltex Pharmaceuticals, Inc. | Fat-binding polymers |
| US6299868B1 (en) | 1999-07-14 | 2001-10-09 | Geltex Pharmaceuticals, Inc. | Fat-binding polymers |
| US6267952B1 (en) | 1998-01-09 | 2001-07-31 | Geltex Pharmaceuticals, Inc. | Lipase inhibiting polymers |
| WO2000000526A1 (de) * | 1998-06-30 | 2000-01-06 | Linkies, Adolf, Heinz | Neues verfahren zur herstellung vernetzter vinylpolymere auf der basis quartärer ammoniumgruppen mit gallensäure-adsorberwirkung |
| DE69912389T2 (de) | 1998-08-05 | 2004-07-22 | Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc., Tosu | Verfahren zur herstellung von kationischem polymer |
| US6294163B1 (en) | 1998-10-02 | 2001-09-25 | Geltex Pharmaceuticals, Inc. | Polymers containing guanidinium groups as bile acid sequestrants |
| US6271264B1 (en) | 1998-12-01 | 2001-08-07 | Geltex Pharmaceuticals, Inc. | Polymers containing spirobicyclic ammonium moieties as bile acid sequestrants |
| US6190649B1 (en) | 1999-04-23 | 2001-02-20 | Geltex Pharmaceuticals, Inc. | Polyether-based bile acid sequestrants |
| EP1196181A1 (en) * | 1999-07-14 | 2002-04-17 | Geltex Pharmaceuticals, Inc. | Fat-binding polymers, optionally combined with lipase inhibitors |
| US20020054903A1 (en) * | 1999-10-19 | 2002-05-09 | Joseph Tyler | Direct compression polymer tablet core |
| US6733780B1 (en) | 1999-10-19 | 2004-05-11 | Genzyme Corporation | Direct compression polymer tablet core |
| WO2002081528A1 (en) * | 2001-04-05 | 2002-10-17 | Sekisui Chemical Co., Ltd. | Polymer specifically recognizing bile acid, process for producing the same, bile acid-absorbing polymer and cholesterol-lowering agents |
| WO2002085378A1 (en) * | 2001-04-18 | 2002-10-31 | Genzyme Corporation | Low salt forms of polyallylamine |
| CA2444046C (en) * | 2001-04-18 | 2011-06-07 | Steven K. Burke | Use of colesevelam in reducing serum glucose |
| EP1923064B1 (en) | 2001-04-18 | 2017-06-28 | Genzyme Corporation | Use of amine polymer for lowering serum glucose |
| WO2002085379A1 (en) * | 2001-04-18 | 2002-10-31 | Geltex Pharmaceuticals, Inc. | Method for improving vascular access in patients with vascular shunts |
| WO2002085380A1 (en) * | 2001-04-18 | 2002-10-31 | Geltex Pharmaceuticals, Inc. | Method for treating gout and reducing serum uric acid |
| CN1509180A (zh) * | 2001-04-18 | 2004-06-30 | ԭ���ø� | 用脂肪族聚胺治疗综合症x的方法 |
| US7041280B2 (en) * | 2001-06-29 | 2006-05-09 | Genzyme Corporation | Aryl boronate functionalized polymers for treating obesity |
| US7049345B2 (en) * | 2001-06-29 | 2006-05-23 | Genzyme Corporation | Fat-binding polymers |
| AT411463B (de) | 2002-09-03 | 2004-01-26 | Dsm Fine Chem Austria Gmbh | Verfahren zur herstellung von alkylierten n- bzw. amino-, ammonium- oder spirobicyclischen ammoniumgruppen haltigen, vernetzten polymeren |
| US7220406B2 (en) * | 2002-10-22 | 2007-05-22 | Genzyme Corporation | Method for promoting bone formation |
| AT412473B (de) | 2003-01-15 | 2005-03-25 | Dsm Fine Chem Austria Gmbh | Verfahren zur kontinuierlichen trocknung von n- bzw. amino-, ammonium- oder spirobicyclische ammoniumgruppen haltigen polymeren |
| WO2005092349A1 (ja) | 2004-03-26 | 2005-10-06 | Mitsubishi Pharma Corporation | インスリン抵抗性改善剤 |
| US20060177415A1 (en) * | 2004-11-01 | 2006-08-10 | Burke Steven K | Once a day formulation for phosphate binders |
| US7985418B2 (en) | 2004-11-01 | 2011-07-26 | Genzyme Corporation | Aliphatic amine polymer salts for tableting |
| WO2007027566A2 (en) * | 2005-09-02 | 2007-03-08 | Genzyme Corporation | Method for removing phosphate and polymer used therefore |
| CA2622693C (en) | 2005-09-15 | 2015-05-05 | Genzyme Corporation | Sachet formulation for amine polymers |
| DE102005063339B4 (de) * | 2005-10-18 | 2012-01-12 | Henkel Ag & Co. Kgaa | Verwendung halogenidarmer Polymerlösungen mit kationischen Aminogruppen |
| WO2007130463A2 (en) * | 2006-05-05 | 2007-11-15 | Genzyme Corporation | Amine condensation polymers as phosphate sequestrants |
| US20090162311A1 (en) | 2006-06-16 | 2009-06-25 | Masahiko Yamamori | Agent for Prevention and/or Treatment of Glomerulopathy |
| WO2008011047A2 (en) * | 2006-07-18 | 2008-01-24 | Genzyme Corporation | Amine dendrimers |
| EP2066293A2 (en) | 2006-09-29 | 2009-06-10 | Genzyme Corporation | Amide dendrimer compositions |
| US8163799B2 (en) | 2006-12-14 | 2012-04-24 | Genzyme Corporation | Amido-amine polymer compositions |
| EP2114376A1 (en) * | 2007-02-23 | 2009-11-11 | Genzyme Corporation | Amine polymer compositions |
| JP2010520285A (ja) * | 2007-03-08 | 2010-06-10 | ゲンズイメ コーポレーション | スルホンポリマー組成物 |
| EP2152277A1 (en) * | 2007-04-27 | 2010-02-17 | Genzyme Corporation | Amido-amine dendrimer compositions |
| JP5043501B2 (ja) * | 2007-05-09 | 2012-10-10 | 日油株式会社 | ホスホリルコリン類似基含有ランダム共重合体 |
| EP2217215A1 (en) * | 2007-12-14 | 2010-08-18 | Genzyme Corporation | Coated pharmaceutical compositions |
| US20110142952A1 (en) * | 2008-06-20 | 2011-06-16 | Harris David J | Pharmaceutical Compositions |
| US8673272B2 (en) * | 2009-07-27 | 2014-03-18 | Isp Investments Inc. | Ultraviolet-absorbing compounds |
| CN105017481B (zh) | 2010-02-24 | 2018-10-02 | 瑞立普萨公司 | 用作胆汁酸螯合剂的交联聚乙烯胺、聚烯丙胺和乙烯亚胺 |
| US20130156720A1 (en) | 2010-08-27 | 2013-06-20 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for treating or preventing metabolic syndrome and related diseases and disorders |
| US20130123433A1 (en) | 2011-11-14 | 2013-05-16 | Formosa Laboratories, Inc. | Method for preparing poly(allylamine) hydrochloride and derivatives therefrom |
| US9475891B2 (en) | 2013-09-19 | 2016-10-25 | Navinta, Llc | Process for the preparation of colesevelam hydrochloride |
| PL229768B1 (pl) | 2015-06-10 | 2018-08-31 | Univ Jagiellonski | Zastosowanie polimeru blokowego zawierającego blok poli- (chlorku 3-metakryloilaminopropylotrimetyloamoniowego) (PMAPTAC) do neutralizacji heparyny |
| GB201515602D0 (en) * | 2015-09-03 | 2015-10-21 | Biocompatibles Uk Ltd | Polymers and microspheres |
| KR102019785B1 (ko) * | 2017-04-11 | 2019-11-04 | 단국대학교 천안캠퍼스 산학협력단 | pH-온도 감응성 공중합체 및 이를 이용한 소장 표적 약물 전달체 |
| WO2021010154A1 (ja) * | 2019-07-12 | 2021-01-21 | 株式会社ジーシー | 抗菌ポリマー粒子、組成物及び物品 |
| DE102019008024A1 (de) * | 2019-11-18 | 2021-05-20 | Universität Stuttgart | Kationenaustauscher- und Anionenaustauscherpolymere und -(blend)membranen aus hochfluorierte aromatische Gruppen enthaltenden Polymeren mittlels nucleophiler Substitution |
| CN111521705B (zh) * | 2020-05-05 | 2021-04-20 | 大连润生康泰医学检验实验室有限公司 | 一种血清中胆汁酸的富集方法 |
Family Cites Families (45)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BE580490A (fr) * | 1958-07-15 | 1960-01-08 | Merck & Co Inc | Compositions et procédés pour abaisser la teneur en cholestérol du sang |
| US3308020A (en) * | 1961-09-22 | 1967-03-07 | Merck & Co Inc | Compositions and method for binding bile acids in vivo including hypocholesteremics |
| US3383281A (en) * | 1961-09-22 | 1968-05-14 | Merck & Co Inc | Method for binding bile acids in vivo |
| BE756035A (fr) * | 1969-09-12 | 1971-03-11 | Inveresk Res Int | Polymeres pontes |
| US3803237A (en) * | 1969-11-03 | 1974-04-09 | Upjohn Co | Reaction products of polyethylenepolyamines and chlorohydrins or epoxy containing compounds |
| US3980770A (en) * | 1971-06-04 | 1976-09-14 | Pharmacia Aktiebolag | Polymerization products containing amino groups useful in serum cholesterol level control |
| US3923972A (en) * | 1971-10-12 | 1975-12-02 | Monsanto Co | Method of lowering blood cholesterol level |
| US3953406A (en) * | 1973-01-26 | 1976-04-27 | California Institute Of Technology | Water-insoluble, swellable polyurethanes |
| US4205064A (en) * | 1973-06-11 | 1980-05-27 | Merck & Co., Inc. | Bile acid sequestering composition containing poly[{alkyl-(3-ammoniopropyl)imino}-trimethylenedihalides] |
| US4027009A (en) * | 1973-06-11 | 1977-05-31 | Merck & Co., Inc. | Compositions and methods for depressing blood serum cholesterol |
| US4217429A (en) * | 1973-06-11 | 1980-08-12 | Merck & Co., Inc. | Poly-[(methylimino)trimethylene] |
| CS187563B1 (en) * | 1974-02-08 | 1979-02-28 | Petr Strop | Method of preparation of the hydrophilic homogeneous or macroporous annexes |
| CS173201B1 (pt) * | 1974-02-13 | 1977-02-28 | ||
| US4198396A (en) * | 1974-07-03 | 1980-04-15 | Warren-Teed Laboratories, Inc. | Dissolution of gallstones |
| US4016209A (en) * | 1975-04-23 | 1977-04-05 | Merck & Co., Inc. | 3-[N'-(3-Halopropyl)-N-'-methylamino]-N,N,N-trimethyl-1-propanaminium halide and acid addition salts thereof |
| US4071478A (en) * | 1976-06-07 | 1978-01-31 | Merck & Co., Inc. | Controlled partially cross-linked 3,3-ionenes |
| FI67483C (fi) * | 1977-02-17 | 1985-04-10 | Merck & Co Inc | Foerfarande foer framstaellning av ett icke adhesivt friflytande farmakologiskt godtagbart gallsyrakomplexbildande adsorbatpreparat |
| IT1106718B (it) * | 1978-12-21 | 1985-11-18 | Alfa Farmaceutici Spa | Composizioni a base di resine anioniche salificate farmacologicamente attive |
| JPS57142920A (en) * | 1981-03-02 | 1982-09-03 | Mitsubishi Petrochem Co Ltd | Cholesterol depressant |
| JPS5879022A (ja) * | 1981-11-04 | 1983-05-12 | Bitamin Kenkyusho:Kk | 第四級窒素原子を含有する新規な金属架橋高分子化合物、その製法及び該高分子化合物を有効成分とする高脂血症治療剤 |
| US4557930A (en) * | 1982-01-18 | 1985-12-10 | Mitsubishi Petrochemical Co., Ltd. | Anticholesteremic anion exchange resins |
| JPS6090243A (ja) * | 1983-10-25 | 1985-05-21 | Nitto Boseki Co Ltd | 小球状モノアリルアミン橋かけ重合体の製造方法 |
| EP0142962A3 (en) * | 1983-11-14 | 1986-01-15 | Nitto Boseki Co., Ltd. | Process for producing poly (allylamine) derivatives |
| JPS60106803A (ja) * | 1983-11-14 | 1985-06-12 | Nitto Boseki Co Ltd | アリル尿素重合体の製造方法 |
| CA1220897A (en) * | 1984-01-11 | 1987-04-21 | Kiyoshi Shimizu | Process for producing polymers of monoallylamine |
| JPS60209523A (ja) * | 1984-04-03 | 1985-10-22 | Mitsubishi Petrochem Co Ltd | コレステロ−ル低下剤 |
| DE3572985D1 (en) * | 1984-05-11 | 1989-10-19 | Bristol Myers Co | Novel bile sequestrant resin and uses |
| US4837015A (en) * | 1987-03-05 | 1989-06-06 | Carolina Medical Products Company, Inc. | Alkali metal ion-charged, cation exchanger and use thereof to adjust sodium, potassium and calcium body fluid levels |
| US4759923A (en) * | 1987-06-25 | 1988-07-26 | Hercules Incorporated | Process for lowering serum cholesterol using poly(diallylmethylamine) derivatives |
| GB8829088D0 (en) * | 1988-12-13 | 1989-01-25 | Smith Kline French Lab | Compounds |
| US5236701A (en) * | 1989-07-19 | 1993-08-17 | Lowchol Scientific Inc. | Ingestible hydrophilic polymeric amines useful for lowering blood cholesterol |
| GB8928278D0 (en) * | 1989-12-14 | 1990-02-21 | Smith Kline French Lab | Compounds |
| CA2040996A1 (en) * | 1990-05-02 | 1991-11-03 | Robert L. Albright | Composition and method for controlling cholesterol |
| GB9011332D0 (en) * | 1990-05-21 | 1990-07-11 | Smith Kline French Lab | Compounds |
| NZ240846A (en) * | 1990-12-06 | 1994-04-27 | Hoechst Ag | Dimeric bile acid derivatives; preparatory processes and pharmaceutical compositions |
| IE914179A1 (en) * | 1990-12-07 | 1992-06-17 | Ici Plc | Nitrogen derivatives |
| US5055197A (en) * | 1991-04-05 | 1991-10-08 | Rohm And Haas Company | Process for removing residual monomers and oligemers from amine-containing polymers |
| CA2042870C (en) * | 1991-05-17 | 1996-11-26 | Leon Edward St. Pierre | Metal ion coordinated polyamine resins for the lowering of blood cholesterol |
| JPH06511270A (ja) * | 1991-09-06 | 1994-12-15 | コモンウェルス・サイエンティフィック・アンド・インダストリアル・リサーチ・オーガニゼイション | コレステロール濃度を低下させる組成物および方法 |
| EP0622078B1 (en) * | 1992-01-14 | 1999-09-01 | Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. | Cholesterol level depressant |
| WO1993025595A1 (en) * | 1992-06-17 | 1993-12-23 | Isp Investments Inc. | Cationic polymer compositions |
| ATE159262T1 (de) * | 1992-07-22 | 1997-11-15 | Hoechst Ag | Hydrophile zentren aufweisende polyvinylamin- derivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie die verwendung der verbindungen als arzneimittel, wirkstoffträger und nahrungsmittelhilfsstoff |
| RU95107405A (ru) * | 1992-08-20 | 1997-02-10 | Е. И. Дюпон Де Немур энд Компани (US) | Сшитая полимерная аммониевая соль, фармацевтическая композиция, способ снижения содержания холестерина в плазме крови, способ усиления экскреции желчных кислот |
| US5451397A (en) * | 1992-12-21 | 1995-09-19 | Rohm And Haas Company | Bile acid sequestrant |
| WO1994027620A1 (en) * | 1993-06-02 | 1994-12-08 | Geltex Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and process for removing bile salts |
-
1994
- 1994-06-10 US US08/258,477 patent/US5624963A/en not_active Expired - Fee Related
-
1995
- 1995-05-24 JP JP8502188A patent/JPH10501264A/ja not_active Ceased
- 1995-05-24 EP EP95919914A patent/EP0764177B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-05-24 DE DE69522687T patent/DE69522687T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-05-24 NZ NZ285979A patent/NZ285979A/en not_active IP Right Cessation
- 1995-05-24 PT PT95919914T patent/PT764177E/pt unknown
- 1995-05-24 CN CNB951935224A patent/CN1136855C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1995-05-24 CA CA002192592A patent/CA2192592C/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-05-24 AT AT95919914T patent/ATE205508T1/de active
- 1995-05-24 RU RU96124822A patent/RU2146266C1/ru active
- 1995-05-24 ES ES95919914T patent/ES2164152T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-05-24 WO PCT/US1995/006542 patent/WO1995034588A1/en not_active Ceased
- 1995-05-24 DK DK95919914T patent/DK0764177T3/da active
- 1995-05-24 AU AU25560/95A patent/AU694777B2/en not_active Expired
-
1996
- 1996-12-06 MX MX9606172A patent/MX9606172A/es unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN1155287A (zh) | 1997-07-23 |
| DE69522687D1 (de) | 2001-10-18 |
| HK1001611A1 (en) | 1998-07-03 |
| CN1136855C (zh) | 2004-02-04 |
| ATE205508T1 (de) | 2001-09-15 |
| US5624963A (en) | 1997-04-29 |
| MX9606172A (es) | 1998-06-30 |
| DE69522687T2 (de) | 2002-06-20 |
| DK0764177T3 (da) | 2002-01-14 |
| AU2556095A (en) | 1996-01-05 |
| CA2192592C (en) | 2009-11-24 |
| AU694777B2 (en) | 1998-07-30 |
| WO1995034588A1 (en) | 1995-12-21 |
| NZ285979A (en) | 1998-08-26 |
| CA2192592A1 (en) | 1995-12-21 |
| EP0764177A1 (en) | 1997-03-26 |
| JPH10501264A (ja) | 1998-02-03 |
| RU2146266C1 (ru) | 2000-03-10 |
| EP0764177B1 (en) | 2001-09-12 |
| ES2164152T3 (es) | 2002-02-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0764177B1 (en) | Crosslinked polymer containing composition for removing bile salts from a patient | |
| US5840766A (en) | Process for removing bile salts from a patient and compositions therefor | |
| JP4420143B2 (ja) | 高コレステロール血症を治療するためのポリアリルアミンポリマー | |
| CA2191478C (en) | Process for removing bile salts from a patient and alkylated compositions therefor | |
| EP0706399A1 (en) | Compositions and process for removing bile salts | |
| WO2002085380A1 (en) | Method for treating gout and reducing serum uric acid |