CS150887A3 - Process and apparatus for quick granulation of particles and the resultinggranulated product - Google Patents

Description

1

Vynález se týká způsobu a zařízení pro rychlou granula-ci částic a výsledného granulovaného produktu. Přesněji ře-čeno, týká se vynález vytváření granulí větších rozměrů ne-bo větší hmotnosti z požadovaného nadávkovaného množstvímenších , obvykle práškových částic.

Pro granulování drobných částic je známa rada zpracova-cích technik. Aglomerace nebo granulace menších nebo jemněj-ších částic do relativně rozměrnějších nebo větších hmot ježádoucí z různých technických důvodů. Tak na příklad při nu-tnosti mikronadávkování nebo nánosování jemných částic zaúčelem řízení vmíchání těchto částic do je obklopujícího me-dia nebo prostředí nebo pro vzájemné působení s nimi můžebýt účelné mít k dispozici tyto jemné částice zhutněné ne-bo shluknuté do hmot větších rozměrů, aby se tím zredukova-la celková povrchová plocha vzájemného působení. V jinýchsituacích může být potřebný materiál k dispozici jen s men-šími rozměry částic než je možno tolerovat nebo použít přispecielním použití, nebo než m-ohou-být snadno zmanipul-eványpg»..další gpracováftá-t Tak na příklad při plnění kapali far-maceuticky aktivním materiálem může být obtížná manipulaces jemnou práškovou hmotou, získanou jako produkt původnísyntézy. Jiné důvody pro granulaci mohou mít význam esteti-cký, reologický nebo bezpečnostní, jako na příklad pro před-cházení výbuchu prachu nebo inhalacfe, toxicky nebo alergickypůsobících látek, pro usnadnění dopravy, pro předcházeníspékání, pro zvětšení sypné hmotnosti, pro usnadnění odstra-ňování tuhých látek z kapalin nebo plynů, pro separaci jed-noho druhu tuhé látky od jiné podle odlišných rozměrů po je- -iinh znracování a podobně. V současnosti používané způsoby nebo zařízení pro granu-láci nebo aglomeraci a shlukování jemných Částic, jako například práškových hmot, vykazují určitá omezení nebo nevý-hody. Některá zařízení, jako na příklad tabletovací lisy,mají spodní rozměrovou mez /asi 3 mm/ a také mez výrobnírychlosti /několik tisíc kusů za minutu/. Lisování a vytla-čování válečků vyžaduje nákladné a přesné zařízení, podlé-hající rychle opotřebení. Zařízení tohoto druhu mohou takémít rozměrové omezení výrobku podobně jako tabletovací li-sy. Promíchávací metody zahrnují mísové mixery, lopatkovémixery, šikmé kotouče, rotační bubny a podobně. Tyto dosudpoužívané metody jsou často charakteristické svými nízkýmivýrobními rychlostmi a kladou přitom značné požadavky nadispoziční prostor, A kromě toho ty metody, které pracujís rozstřikovým sušením, jsou často provozně nákladné z dů-vodu vysokých nákladů na potřebnou energii. Pilulkování jeobecně omezeno na materiály stálé v roztaveném stavu a načástice o průměru přes 1 mm. Granulace ve fluidním loži kla-de vysoké požadavky na prostor a vyžaduje rovněž vysoké ná-klady na energii.

Zvláštní pozornost si zaslouží možnost granulace částicmateriálů, které se snadno rozkládají nebo odbourávají nebokteré se po roztavení a ochlazení stávají na určitou dobulepkavými. Většina materiálů má určitou teplotu tavení ataké určitou teplotu jejich rozkladu. Zvlášl obtížné promanipulaci jsou ty materiály, které se rozkládají nebo jsoujinak škodlivě ovlivňovány při jejich teplotách tavení nebopří teplotách blízkých tavení. Obecně však bylo zjištěno,že k takovému rozkladu dochází nejen z důvodu dosažení pří-slušné teploty, ale také z toho důvodu, že jsou na této te-plotě podrženy po určitou dobu, která může být pro různé - 3 - materiály různá. Mnohé starší granulační techniky nemohoutomuto kritickému požadavku vyhovět, což mé za následek ne-možnost granulace nebo rozstřikového sušení určitých mate-riálů běžně přístupnými technikami a to z důvodu nutnostipodržení materiálu na nežádoucí teplotě po nadměrnou dobu.Tak na příklad jsou dávkované materiály často úplně rozta-veny a pak v tekutém stavu dávkovány na rotační kotouč ne-bo podobné zařízení za účelem jejich odstředivé disperze a rozstřikového sušení. Výsledný produkt z takových techniknaprosío může být totálně nepřijatelný, protože je lepkavý nebo přidalším zpracování jinak obtížně manipulovatelný, neboti<při takovém zpracování může docházet ke znatelnému sníženínebo narušení důležitých charakteristik výchozího materiá-ku, které mají zůstat zachovány.

Je tudíž zřejmá potřeba zdokonaleného, podstatně jedno-duššího a levného granulačního a rozstřikem chladicího po-stupu a příslušného zařízení, a to zejména takového, kterjftby bylo dostatečně rychlé pro umožnění manipulace i se zvlášltepelně senzitivními materiály. Záměry vynálezu jsou tudíž: 1· Vyvinutí postupu a zařízení pro rychlou granulaci jem-ných částic vysokou výrobní rychlostí a zejména pro výrobugranulí nebo Částic z tepelně senzitivních materiálů. 2. Vyvinutí způsobu a zařízení pro rychlé shlukování prá-škového materiálu nebo jeho taveníny do větších granulí ne-bo částic o požadovaném velikostním rozmezí bez použití vět-šího množství rozpouštědla a bez narušení materiálu, zpraco-vávaného při granulační teplotě. 3. Vyvinutí způsobu a zařízení pro granulaci dávkovaného jemného práškového materiálu tak, aby byly získány většíčástice obecně jednotného tvaru, které mohou v případě po-žadavku obsahovat jádro, tvořené z podstatné části původnímpráškovým materiálem v podstatně nezměněné formě a obalenéčástečně nebo úplně roztavenými a znovu ztuhlými Částicemipůvodního materiálu, vytvářejícími povrch každé granule zaúčelem získání přiměřené soudržnosti takto získaného výro-bku. 4. Výroba takových granulí o větších rozměrech odstředi-vým rozstřikem dávkovaného materiálu, který může mít formutavitelného prášku nebo směsi netavitelného prášku s tavi-telným pojivém, na ohřívaném rozstřikovacím zařízení ve tva ru rotačního kotouče jnebo mísy a tím roztavení alespoň čás-TLC.bc vsecJv Cóvstic ti částic psimárně nebo úpl&amp;ě na ohřívaném rozstřikovacím zařízení, dopravení Částečně tekuté vrstvy nadávkovaného ma teriálu na okraj rozstřikovacího zařízení jeho odstředivýmít účinkem a tím umošněes- vytváření rychle tuhnoucích kapek poobvodě rozstřikovacího zařízení. 5. Zajištění granulace jemných práškových dávkovanýchmateriálů jejich ohřátím na velmi krátkou dobu, dostačujícívšak pro roztavení nebo natavení alespoň některých částicnadávkovaného materiálu, přičemž však tato doba, po kteroujsou takové částice vystaveny působení jejich teploty tave-ní nebo vyšší, je kratší než doba potřebná pro vyvolání rozkladu, odbourání nebo nežádoucích fyzikálních změn danéhodávkovaného materiálu. 6. Zajištění účinného, jednoduchého a levného způsobu výroby aglomerátů nebo granulí ze suchého práškového materiá-lu kombinací odstředivé síly, vyhřívaného rozstřikovacíhozařízení a minimální doby setrvání daného nadávkovaného mate - b - riálu na uvedeném rozstřikovacím zařízení - obvykle po do-bu kratší než jedna minuta a možná pouze do dobu několikasekund nebo i zlomku sekundy.

Uvedené záměry a výhody vynálezu je možno dosáhnout po-stupem a zařízením pro výrobu aglomerátů nebo granulí vět-šího objemu z nadávkovaného práškového materiálu, pozůstá-vajícím z kroků: a/ dávkování tavitelného práškového mate-riálu, který má být granulován, nebo netavitelného práško-vého materiálu, který má být granulován, smíšeného s tavi-telným pojivém, na povrch rotačního rozstřikovacího zaříze-ní, jehož alespoň část je ohřívána na teplotu vyšší než jeteplota tavení dávkovaného práškového materiálu nebo v němobsaženého pojivá a přednostně na teplotu podstatně nižšínež je teplota, při níž se dávkovaný materiál začíná roz-kládat; b/ v případě nutnosti regulování proudů vzduchu nadrozstřikovacím zařízením za účelem přispění k udržení dáv-kovaného materiálu ve styku s vyhřívaným povrchem rozstři-kovacího zařízení při jeho radiálním pohybu směrem k okrajirozstřikovacího zařízení a pro předcházení nežádoucím tep-lotním změnám na povrchu rozstřikovacího zařízení, a v pří-padě potřeby regulování proudů horkého vzduchu pod rozstři-kovací zařízení s použitím usměrňovače toku, clon a podob-ně za účelem dosažení požadovaného teplotního profilu napovrchu rozstřikovacího zařízení; c/ seřízení rychlosti dávkování práškového materiálu, teploty povrchu rozstřikovací-ho zařízení přívodem tepla do rozstřikovacího zařízení tak,aby byl k dispozici dostatečný čas pro alespoň Částečné roztavení dávkovaného práškového materiálu nebo v něm obsaženého pojivá, obecně však bez úplné přeměny veškerého nadávko-vaného materiálu na tekutinu; d/ rozstřikování roztavené hmoty částic z obvodu rozstřikovacího zařízení do atmosfé-ry chladnější než je teplota tavení daného dávkovaného prá-škového materiálu nebo v něm obsaženého pojivá, za účelemvytváření granulované hmoty, v níž v případě požadavku jed-notlivé granule obsahují jádro s podstatným podílem původního dávkovaného práškového materiálu v podstatně nezměněnéformě, obklopené na povrchu povlakem z roztavených a znovuzatuhnutých a vzájemně spojených částic; e/ recirkulace ne-zgranulováného práškového materiálu, pokud se vyskytuje,zpět do dávkovacího zásobníku.

Strategie, kterou je třeba uplatnit při použití postupugranulace podle vynálezu, je závislá na charakteristikáchstálosti a tuhnutí granulované hmoty. Pro možnosti použitípostupu granulace podle vynálezu je vhodné roztřídit .tuhélátky jednak podle jejich chemické stálosti z hlediska je-jich teploty a jednak podle jejich rychlosti tuhnutí po je-jich ochlazení. Takto vyrobené granule mohou pak být poly-krystalické, sklovité nebo složené, držené pohromadě poji-vém. Dále uvedené roztřídění materiálů může sloužit jakopomůcka pro stanovení strategie, která má být uplatněna přigranulaci postupem podle vynálezu.

Stálost s ohledem na teplotu tavení: 1. Tuhé látky tavitelné a stálé i při ohřátí nad jejichteplotu tavení - na příklad vosky, naftalen, tristearin,kyselina palmitová. 2. Tuhé látky tavitelné, ale rozkládající se při jejichohřátí nad jejich teplotu tavení na dobu v rozmezí několikasekund až hodin - na příklad sukcinát metoprololu, alpreno-lol a rada farmaceutických a organických chemikálií. 3. Tuhé látky, které se při jejich ohřátí na jejich tep- - 7 - lotu tavení rychle rozkládají - na příklad acetaminofen,kreatin. 4. Tuhé látky, které se rozkládají již při ohřátí podjejich teplotu tavení, nebo u nichž není jejich teplota ta-vení známa - na příklad aminokyseliny, celulóza, červenéindigo, hydrocitronellal.

Rychlost tuhnutí nebo krystalizace při rychlém ochlazení: A. Látky, které rychle tuhnou do nelepkavé skloviny nebona polykrystalické malé kuličky bez potřeby přítomnosti zá-rodečných krystalů - na příklad vosky, kyselina stearová,N-acetylcysteiny. B. Látky, které vzhledem ke krátké procesní době vychla-zování vyžadují pro rychlé zatuhnutí na nelepkavé polykry-stalické kuličky přítomnost zárodečných krystalů# C. Látky, které tuhnou pomalu i za přítomnosti zárodeč-ných krystalů. D. Látky, které krystalizují tak rychle, že se přímo zkapek vytvoří spíše velké krystaly než malé kuličky částic.

Postup granulace podle vynálezu je nejsnáze uplatnitel-ný u materiálů skupiny ΙΑ. V tomto případě není rozloženíteploty na povrchu rozstřikovacího zařízení kritické, pokudje teplotní hladina taková, Že kapky při jejich přechodu nasběrnou plochu zatuhnou. Výhodou vynálezu je, Že tavení pro-bíhá přímo na rotujícím kotouči nebo v rotující misce, čímžje vyloučena potřeba použití zásobních tanků taveniny, čer-padel a podobně.

Pro materiály skupiny 2A, rozkládající se v krátkých časo vých intervalech po jejich ohřátí nad jejich teplotu tavení, vytvářející však po zatuhnutí nelepkavé částice, umožňujekrátká doba jejich setrvání na ohřátém rotujícím kotouči nebo na ohřáté rotující misce jejich vytvarování na tuhé čás-tice nebo granule při rychlém dílčím natavení nebo celkovémroztavení a následném zatuhnutí nadávkovaného práškového materiálu. Ohřátí granulovaného materiálu je tu žádoucí jenna takovou teplotu, která je nutná pro vytváření granulova-ných částic, aby se tím minimalizovalo odbourávání nadávko-vaného materiálu.

Pro materiály skupin 1B a 2B, vyžadující přítomnost zá-rodečných krystalů, se stávají důležitými teplota a jejírozložení na rozstřikovacím kotouči. V Žádném místě rozstřikovacího kotouče nesmí být přívod tepelné energie tak vyso-ký, aby došlo k úplnému roztavení veškerého nadávkovanéhomateriálu při jeho průchodu přes toto místo. Tenká vrstvamateriálu na kotouči má zůstat zachována jako dvoufázovávrstva s tekutou a pevnou fází. Přívod tepelné energie dostřední a vnitřní oblasti rozstřikovacího kotouče může býtpoměrně vysoký v případě, že přestup tepla do zpracovávané-ho prášku je obtížný a že většina přiváděné tepelné energiezajištuje skupenské teplo tání pro tavený materiál, bez podstatné změny jeho teploty. Je samozřejmé, že teplota vlast-ního rozstřikovacího kotouče musí být vyšší než je teplotatavení daného dávkovaného materiálu, přičemž se teplota rozstřikovacího kotouče od jeho středu k jeho obvodu postupněsnižuje, aby tím bylo usnadněno ovládání granulačního po-stupu. Bylo zjištěno, že je výhodné používat rozstřikovacíkotouč nebo rozstřikovací misku, vyrobené z hmoty o vysokétepelné vodivosti, na příklad o tloušťce asi 10 mm a o prů-měru asi 150 mm, a vyrobené z hliníku nebo obsahující hli-níkový povlak. - y -

Materiály skupiny 3, které se při dosažení jejich teploty tavení rychle rozkládají, se musí na horkém rozstřikova-cím kotouči nebo na horké rozstřikovací misce zdržet jennejkratěí možnou dobu, potřebnou pro vytvoření větších Čás-tic, e je žádoucí, aby přitom bylo roztaveno jen minimálnímnožství nadávkovaného materiálu, potřebné pro vazbu jedno-tlivých vyrobených granulí. U materiálů skupiny 4 musí být použito tavitelné pojivo.Materiál je pak zpracováván při teplotách pod jeho teplotoutavení a pod teplotou, při níž se v Čase potřebném pro jehozpracování rozkládá nebo odbourává. Jako pojivo může být použita látka, tavící se při nižší teplotě a přijatelná přikonečném použití daného materiálu, která se důkladně promí-sí se zpracovávaným dávkovaným materiálem, nebo materiálskupiny 4 může být tavitelným pojivém vhodného druhu obalenpředem.

Pro materiály typu C může být nutné zachycování Částicdo vychlazeného media.

Materiály typu D mohou být na kuličkové částice zpraco-vány zvýšením vazkosti roztaveného materiálu tím, Že se vtavenině rozpustí polymer, přijatelný při konečném použitídaného materiálu. Zvýšení vazkosti má pak vliv na zmenšenírozměrů vytvářených krystalů, čímž se umožní ochlazování kapek na polykrystalické nebo sklovité kuličkové částice.

Tyto a další cíle, charakteristiky a řada průvodních vý-hod postupu a zařízení podle vynálezu vyplynou z dále uve-deného podrobného popisu, provedeného s odvoláním na přilo-žená vyobrazení, která znázorňují: obr.1 - schematický ná-rys v řezu základního provedení zařízení pro provádění po-stupu granulace podle vynálezu; obr.2 - schematický nárys ι υ v řezu alternativní varianty provedení zařízení podle vyná-lezu; obr.3 - schematický půdorys rozstřikovacího zařízenípodle obr.2, znázorňující způsob, jímž je nadávkovaný mate-riál ovlivňován při jeho zpracování s použitím techniky po-dle vynálezu; obr.4 - schematický částečný nárys v řezu, zná-zorňující průběh postupu podle obr.3; obr.5 ~ schematickýnárys v řezu další varianty provedení zařízení podie vynále-zu J obr.6 - obměna varanty provedení zařízení podle obr.5;obr.7A a obr.7B - mikrofotografie původního dávkovaného ma-teriálu /obr.7A/ a výsledného granulovaného produktu /obr,7B/ze zpracování nadávkovaného materiálu technikou podle vyná-lezu; obr.8 - zvětšená mikrofotografie řezu granulí, vytvo-řenou ze specifického výchozího materiálu zpracovaného tech-nikou podle vynálezu; obr.9 - grafické vynesení profilů po-vrchových teplot tří odlišných uspořádání rozstřikovacíhozařízení podle vynálezu. Má obr.1 je znázorněno základní provedení zařízení progranulaci práškového materiálu podle vynálezu. Obsahuje roz-střikovací zařízení, mající u tohoto základního provedenítvar kotouče 1 0. rotujícího kolem osového hřídele 1_2, pohá-něného běžným pohonem 14 * na příklad motorem na stejnosměr-ný proud nebo podobně, a jehož rychlost je regulovatelná bě-žnými /neznázorněnými/ plynule nastavitelnými převodovýmiprostředky. Rozstřikovací kotouč 10 je vyhříván na příkladpřímo indukčními ohřívacími cívkami /znázorněnými schemati-cky na obr.6 jako 18a/ nebo sálavými ohřívacími prostředky/neznázorněnými/, případně ze spodu ohřátým vzduchem, vhá-něným na spodní plochu rozstřikovacího kotouče 10 přes podním umístěnou děrovanou rozdělovači desku 16. přičemž jevháněný vzduch ohříván běžnými teplomety a vefukován dmycha-

- 1 I dly 18 horkého vzduchu. Jemný práškový materiál nebo suro-vina, která má být zgranulovéna, je z násypky 20 dávkovánana rozstřikovací kotouí 10 dávkovacim zařízením 22. kterémůže obsahovat dávkovači šnek 24. poháněný motorem 26 přesplynule nastavitelný převod 28. nebo jiným vhodným regulo-vatelným dávkovacim zařízením, jako na příklad vibračnímdávkovačem nebo podobně.

Použité rozstřikovací zařízení může přitom mít různé tva-ry nebo rozměry, jak bude podrobněji popsáno v dalším textu.Tak na příklad může mít rozstřikovací zařízení tvar již zmí-něného plochého kotouče 1 0. jak je znázorněno u provedenípodle obr.1. Alternativně může mít rozstřikovací zařízeníobecně tvar misky 10a podle znázornění varianty'provedenízařízení na obr.2, nebo může být parabolického tvaru v pro-vedení 1 Ob podle obr.5, případně polokulovitého tvaru v pro-vedení 10c podle obr,6. Rozstřikovací zařízení ve tvaru mi-sky 10a může přitom být vytvořeno profilem s tvořící přím-kou stoupající šikmo nahoru pod úhlem 60° nebo větším, alemenším než 80°, přednostně v rozmezí 10-50°, jak je znázor-něno jako příklad na obr.2. Rozstřikovací miska 10a. znázor-něná na obr.2 s plochým středem, může mít také parabolickýtvar 1Qb podle znázornění na obr,5, případně tvar polokulo-vitý 10c. rozdělený na sekce s tvořícími přímkami pod různý-mi úhly sklonu, jak je znázorněno na obr.6. Povrchová plocharozítřikovacího kotouče 10 nebo rozstřikovací misky 1 0a. 1 0b. 10c je určována rychlostí, kterou zpracovávaný materiál po-třebuje pro zgranulovéní, rozměry granulí, vazkostí roztave-ného materiálu, rotační rychlostí rozstřikovacího zařízenía tepelným příkonem.

Na rotačním rozstřikovacím zařízením 1 0.1.0a .10b. 10c může být umístěn horní kryt, odražeč nebo příklop 30.30a.30b pronapomáhání při regulaci proudu vzduchu nad rozstřikovacímzařízením za účelem snížení nepříznivých vlivů na teplotupovrchu rozstřikovacího zařízení a pro snížení množství prá-škového materiálu, unášeného proudy vzduchu nad povrchem vy-hřívaného rozstřikovacího zařízení a obtékajícího tavné gra-nulační proces, probíhající na povrchu horkého rozstřikova-cího zařízení. Odražeč 30 může také být ohříván /neznózor-něno/ pro zvýšení účinnosti v případě, že teplotně labilnímateriál musí být po nadávkování na rozstřikovací zařízenírychle roztaven, přičemž však je primární ohřívání nadávko-vaného materiálu přednostně řešeno pro přímý styk s vyhříva-ným povrchem rozstřikovacího zařízení.

Vzdálenost odražeče 20 od rozstřikovacího zařízení 1 0může být běžným postupem nastavitelná tak, aby mohla býtměněna pro dosažení optimálního odrazného účinku. Odražeč30 může také mít různé tvary, na příklad může být provedenjako plochý podle znázornění na obr.1, nebo v miskovém tva-ru tak, aby sledoval obrys rozstřikovací misky 10a.10b. ne-bo v jiných vhodných provedeních, napomáhajících granulaciv závislosti na rozměrech částic, charakteristikách toku asnadnosti tavení dávkovaného práškového materiálu.

Bylo zjištěno, že pro dosažení maximálního účinku majímít odražeče 30.30a.30b. jsou-li použity, přednostně většírozměr nebo průměr než je jako příklad znázorněno na vyobra-zeních. Pro dosažení nejúčínnějšího odrážecího účinku mohoubýt také použity jiné techniky, jako na příklad rotační od-ražeče, s možností příslušného seřízení rotační rychlostitakového odražeče.

Rotační rychlost rozstřikovacího zařízení 10.10a.1 Ob.10c.dávkovacího zařízení 2£ a odražeče 10,30a.30b může přitom

1J být regulovatelná s oouŽitím běžných, plynule nastavitel-ných regulačních převodů, jako takových 2námých. Podobněmohou hý=t jako ohřívací prostředky 18^-použitá- pro ohřívá-ní rozstřikovacího zařízení 10.1Oa.10b.1Oc anebo odražeče3„Q. 30a. 30b< použita běžná regulovatelná ohřívací zařízení,jako na příklad indukční cívky 18a„ elektrické ohřívací cí-vky s přepínatelnými odpory, sálavé zářiče nebo spirály,teplomety, plynové ohřívače a podobně.

Spodní děrovaná deska 16 pro rozdělování horkého vzduchufrvo ý pod rozstřikovacím zařízením je volitelné 'provedení, úČinnélopři použití teplometů nebo plynových ohřívačů vzduchu a po-dobně a napomáhající při udržování čistoty ohřívacího zaří-zení od nánosů prášku nebo zatuhnutého materiálu a umožňu-jící správné nastavení a v případě potřeby seřízení teplo-ty rozstřikovacího zařízení. Pro pomoc “B^i regulaci teplo-ty ohřívaných částí a pro změnil teploty rozstřikovacího za-řízení radiálně podél jeho poloměru je možno použít termo-články, optické pyrometry nebo jiná teplotu snímající a nani reagující zařízení /neznázorněno/.

Práškový materiál, který má být granulován, je přednost-ně přiváděn ve formě v podstatě suchých tuhých částic o roz-měrech v rozmezí 2 - 500<5im a o teplotě tavení nižší než jeteplota jeho rozkladu. Jestliže se materiál rozkládá jižpři teplotě jeho tavení nebo pod teplotou, na kterou je oh-říváno rozstřikovací zařízení, je nutno čas jeho setrvánína teplotě jeho rozkladu nebo vyšší udržet dostatečně krát-ký, aby se tím předcházelo jeho znehodnocení. Přednostněmají být dávkované práškové materiály schopny alespoň čás-tečného roztavení bez jejich rozkladu a bez dosažení jejichlepivosti, alespoň v průběhu parametrů zpracování podle vy- 14 ’ nálezu, to jest při ohřátí na jeho teplotu tavení nebo vyš-ší s použitím extrémně krátkých Časů jeho setrvání na tétokritické teplotě.

Je-li alternativně dávkovaný materiál nestabilní již přiteplotách pod jeho teplotou tavení nebo je-li jeho teplotatavení velmi vysoké /jak je tomu u většiny anorganickýchsloučenin/, je možno pro dosažení granulace k příslušnémupráškovému materiálu přimíchat dostatečné množství tavitel-ného aditiva nebo po jivá,. Příslušné zvolené pojivo může býtrůzné, v závislosti na požadovaných charakteristikách a nakonečném účelu použití granulovaného materiálu. Má-li býtgranulovaný materiál použit jako farmaceutikům, mu3Í být samozřejmě pojivo netoxické a nesmí ovlivňovat farmaceutickýúčinek granulovaného materiálu.

Jako příklady v mnoha případech použitelných pojiv jemožno uvést diglyceridy a triglyceridy, tuky včetně hydro-genovaných mastných látek, vosky, síru, glykoly polyetylé-nu, borax, mastné kyseliny, karbohydráty, mastné alkoholy,polymery slučitelné s uvedenými materiály nebo kterýkolivstabilní materiál, zůstávající za běžných podmínek sklado-vání nebo použití tuhý a relativně nelepivý.

Poměr práškového dávkovaného materiálu vůči po jívu můžebýt v rozmezí od 100 % dávkovaného práškového materiálu,není-li nutná přítomnost pojivá /"samotavné" materiály/ aždo aai 99 % pojivá, mají-li být do výsledných granulí nadá-vkovaného materiálu nadávkována jen malá množství aktivníhomateriálu pro dosažení jeho požadovaného účinku. Obecně sevšak používají směsi v rozmezí asi 10 - 80 % dávkovaného materiélu s přimícháním 90 - £0 % pojivá, je-li pojivo pro daný dávkovaný a granulovaný materiál žádoucí. - 15 -

Bylo zjištěno, že ve většině případů je důležité, aby ob-vodová část povrchu rozstřikovacího zařízení 1 0.1 Oa.1 Ob. 1.0cměla na jeho okraji nebo v jeho blízkosti teplotu rovnou te-plotě tavení zpracovávaného materiálu nebo mírně vyšší, abyroztavený materiál podstatně neztuhnul před jeho rozstříknu-tím z rozstřikovacího zařízení. Celý povrch rozstřikovacíhozařízení může přitom mít rovnoměrnou teplotu, nebo v přípa-dě požadavku se pro určitá použití může teplota od okrajerozstřikovacího zařízení k jeho středu mírně zvyšovat. Po-dle známých vědeckých poznatků je materiál při svém radiál-ním pohybu směrem od středu k okraji rozstřikovacího zaříze-ní vystavován postupně působení vyšší odstředivé síly a na-bírá tudíž na rychlosti. Když se při radiálním po- hybu materiálu směrem od středu rozstřikovacího zařízení kjeho okraji -·» když se část tohoto materiálu stykem s horkýmpovrchem rozstřikovacího zařízení ohřeje a vytvoří se vrst-va roztaveného materiálu, je tím jeho pohyb usnadněn a jehorychlost pohybu se ješté zvýší. Jelikož dávkovaný materiálje do středu rozstřikovacího zařízení dávkován na hromádku,přijde do skutečného styku s horkým povrchem rozstřikovací-ho zařízení jen část nadávkovaného materiálu a roztaví se,přičemž zbytek nezměněného prášku^klouže po povrchu těchtoroztavených nebo netavených částic, nebo se ve vrstvě částe-čně roztaveného materiálu radiálně pohybuje a dosáhne okra-je rozstřikovacího zařízení v Čá^ťeČně roztavené nebo ve vpodstatě nezměněné formě, obalený vrstvou roztaveného mate-riálu, načež přichází do styku s chladnějším prostředím, ob-kličujícím obvod rozstřikovacího zařízení, přičemž se po za-tuhnutí roztaveného materiálu vytvoří granule větších rozměrů. I v Při správné volbě jednotlivých parametrů zpracování prodaný dávkovaný materiál, tj. rozměrů a konfigurace rozstři-kovacího zařízení, rychlosti jeho rotace, teploty, použitía seřízení odražečů ató., mohou být výsledné granule vyrá-běny v rozmezí požadovaných průměrných rozměrů Částic a sdodržením rozmezí jejich fyzikálních charakteristik. Je mo-žné a v určitých případech žádoucí vyrábět granule obsahu-jící jádro z minimálně změněných práškových Částic nadávko-vaného materiálu, obalených sklovitým povlakem částečně ne-bo úplně roztaveného a znovu zatuhnutého nadávkovaného ma-teriálu, přičemž se charakter granulí postupně od jejichstředu k jejich povrchu mění. V některých případech, na příklad když po roztavení a opětovném zatuhnutí daného nadávkováného materiálu nedochází k jeho lepivosti, může být celávýsledná granule vytvořena z roztaveného a znovu zatuhnuté-ho výchozího materiálu. V tomto případě je výhodou postupupodle vynálezu extrémně krátký Čas setrvání nadávkovanéhomateriálu v roztaveném stavu, čímž je umožněno rozatřikova-cí ochlazování i na teplotu citlivých materiálů.

Odborníci v oboru, pracující s těmito technikami, majípřitom možnost zjištění správných parametrů zpracování prodaný dávkovaný materiál a pro požadovaný výsledný produkt. I když pro dosažení požadovaného produktu postupem a na za-řízení podle vynálezu může být nutné provedeni několika po-kusů, je počet potřebných pokusů a chyb minimální, když seohřátím dávkovaného materiálu primárně jeho omezeným stykems horkým povrchem rozstřikovacího zařízení a jeho radiálnímpohybem k okraji rozstřikovacího zařízení působením odstře-divé síly zjistí základní a jednoznačný pojo« minimalizace času ohřátí daného dávkovaného materiálu na teplotu tavení* nebo nad tuto teplotu. - 17 - V určitých materiálů, jako na příklad u sukcinátu meto-prololu, známého farmaceutika a jednoho z materiálů, na je-jichž granulaci jsou postup a zařízení podle vynálezu prvo-řadě zaměřeny, je materiál po jeho syntéze jemně práškovitýa tepelně nestálý. V jeho práškovém stavu je obtížně manipulovatelný při jeho dalěím zpracování, na příklad při jehoplnění do kapslí pro finální použití. Dřívějšími pokusy ogranulaci tohoto materiálu jeho vychlazovacím rozstřikembyly získávány lepivé granule, o kterých bylo zjištěno, Žejsou průvodním výsledkem změny fáze při podržení materiáluve formě taveniny po delší dobu, nutnou pro jeho zpracová-ní danými technikami. Lepivost granulí zůstala zachována podelší dobu, téměř po dobu jedné hodiny - tedy příliš dlouhopro umožnění účinné manipulace. Bylo pak zjištěno, že par-ciálním roztavením prášku tohoto materiálu na rotačním roz-střikovacím zařízení za současného ponechání podstatné čás-ti nadávkovaného materiálu v jeho neroztaveném stavu a připoužití velmi krátkého času setrvání na rozstřikovacím za-řízení podle vynálezu, vyplývajícího z ohřátí primárně sty-kem s ohřátým povrchem rozstřikovacího zařízení, probíhápřeměna tekuté fáze do zatuhnutého a nelepivého stavu zatéměř plynulé granulace.

Za provozu zařízení je tudíž ro z ta viditelný prášek, kterýmá být granulován, nebo směs netavitelného prášku s vhodnýmtavitelným pojivém, přednostně dávkována doprostřed rozstřikovacího zařízení, přičemž se povrchová plocha, tvar, teplota, příkon tepelné energie a rychlost rotace rozstřikovací-ho zařízení seřídí podle požadované velikosti výslednýchgranulovaných částic a podle charakteristik dávkovaného ma-teriálu. Bylo-z jištěno, že regulací různých parametrů, jako lb - příkonu tepelné energie a teploty, teplotního profilu, plo-chy povrchu a rychlosti rotace rozstřikovacího zařízení,rychlosti dávkování materiálu z dávkovacího zařízení a po-dobně, je možno získat převažující, zvolenou velikost pro-duktu granulované hmoty a téměř monodisperzní, často obec-ně kulovité Částice. Tak na příklad u určitého tavitelnéhoprášku, při použití plochého rozstřikovacího kotouče oprůměru asi 200 mm^ je pro získání aglomerátu nebo granulío převažujících rozměrech 370 žádoucí rychlost rotacekotouče asi 1000 ot/min. Rozměry takto získaných granulova-ných částic se mohou pohybovat v rozmezí +25 <Mm od středníhodnoty 370 íHm. Teplota rozstřikovacího kotouče je přitomzávislá na mechanizmu, použitém pro vzájemné vázání částic.Obvykle je pro dosažení požadované granulace postačujícíjen Částečné roztavení prášku nebo pojivá při nastavení te-ploty povrchu rozstřikovacího zařízení na příklad o asi 10°C nad teplotu tavení dávkovaného práškového materiálu ane-bo pojivá. I když rozstřikovací zařízení může být ohřívánorůznými způsoby, osvědčily se dobře pro teploty pod 200 °Cdva vzduchové ventilátory 18 podle znázornění na obr.1, osa-zené elektrickými topnými spirálami tak, aby jejich napětímohlo být podle potřeby regulováno. Jak již bylo uvedeno,bylo zjištěno, že převládající rozměr granulí produktu jev úzkém rozmezí a že tudíž granule, odhazované z okrajerozstřikovacího zařízení, dopadají do dost úzkého prtienoenebo pásma, přičemž je toto pásmo charakteristické pro roz-měr a hmotnost granulí a pro danou obvodovou rychlost roz-střikovacího zařízení. Malý podíl neaglomerovaného prášku,majícího menší rozměry a hmotnost částic, dopadá normálnětěsněji za okrajem rozstřikovacího zařízení nebo je unášen - 19 - dále proudy vzduchu. Získané granule mohou být od nezgranu-lovaného prášku účinně odloučeny běžnými prostředky, jakona příklad cyklony nebo síty. Nezgranulovaný prášek je ov-šem možno vrátit do dávkovacího zařízení pro opakované zpra-cování. Dosažitelná rychlost výroby granulí je kromě jiných,již uvedených faktorů také závislá na rozměrech a tvaru roz-střikovacího zařízení a na fyzikálních a tepelných vlastno-stech zpracovávaného práškového materiálu.

Bylo zjištěno, že je důležité, aby veškerá nebo téměřveškerá tepelná energie, potřebná pro taviči výsledek zestyku prachových částic s ohřátým povrchem rozstřikovacíhozařízení, působila po minimální efektivní dobu, v jejímžprůběhu je materiál vystaven působení zvýšených teplot. Tímto způsobem může být materiál, nezgranulovatelný na pří-klad jeho roztavením a rozstřikovacím ochlazením, účinnězgranulován, protože při jeho krátkodobém vystavení působe-ní zvýšené teploty nedochází k jeho rozkladu nebo odbourá-vání jako při vysokoteplotním zpracování po delší Časovýúsek. Takový výsledek je možno získat jen tím, že ohřátí anásledné ochlazení nadávkovaného prášku probíhají téměř oka-mžitě, jak je tomu při postupu a v zařízení podle vynálezu,kde tavení probíhá jen v omezeném styku s ohřátým povrchemrozstřikovacího zařízení a jen po dobu nutnou pro pro roz-střik materiálu z obvodu rozstřikovacího zařízení.

Na obr.3 a obr.4 je schematicky znázorněn průběh zpraco-cování práškového materiálu sukcinátu metoprololu nebo mupodobného. V tomto případě je dávkovaný materiál 50 v jem-né práškové formě dávkován na střed rozstřikovací misky 1 Qa,Tjak je znázorněno vrstvou 50a a je pak odstředivou silouunášen radiálně po povrchu rotující misky 10a. jak je zná- 20 zorněno vrstvou 50b. přičemž se začne parciálně tavit a vy-tvářet tenkou vrstvu 52 roztavené tekutiny, obsahující částpůvodního neovlivněného krystalického práškového materiálu5Q« jak je to schematicky znázorněno na zvětšeném výřezu zobr.4. Při radiálním rozstřiku z obvodu nebo hrany rozstři-kovací misky 10a padají ochlazené a zvětšené granule 54 doprstencového pásma, vzdáleného od hrany rozstřikovací misky10a. přičemž část nezgranulovaných práškových Částic 50 pa-dá v důsledku jejich menší hmotnosti do prstencového pásmatěsně pod hranou rozstřikovací misky 10a nebo je proudy vzduchu strhována a odnášena. Tato dvoufázová technika je zvláší,účelná pro materiály takového druhu, jako je na příklad suk-cinát metoprololu, u nichž přítomnost krystalického, mini-málně ovlivněného materiálu v tekuté fázi po styku s chlad-nějším prostředím za hranou rozstřikovací misky 10a zřejměvyvolá rychlou změnu tekuté fáze zpět do tuhé fáze ve tvarunelepivých pevných granulí.a tím vytvoření výsledných granu-lí U určitých materiálů nemusí být uplatnění dvoufázové te-chniky granulace nutné a materiál může být dokonce úplněroztaven s využitím základní koncepce vynálezu, tj. vysta-vení takových materiálů teplotě tavení na extrémně krátkoudobu tak, aby se předešlo jejich odbourávání. Vynález je vy-užitelný také pro granulaci práškových hmot tepelně stabil-ních a to při vyloučení potřeby použití ohřívacích tanků,mixerů, čerpadel a podobně, protože tavení materiálu probí-há na rotujícím rozstřikovacím zařízení.

Na obr.7A a obr.7B jsou zobrazeny mikrofotografie jedno- ho typu výchozího materiálu a výsledných granulí z něj. Na obr.8 je zobrazena zvětšená mikrofotografie granule "samo- - 21 tavitelného” materiálu, jakým je na příklad aukcinát meto-prololu, kde jádro granule obsahuje částice podobné části-cím původního dávkovaného materiálu, obalené a držené po-hromadě sklovitým povlakem 2 roztaveného a znovu zatuhnu-tého nadávkovaného materiálu, znázorněného na obr.7A jakovýchozí materiál* Nemusí ee tu ovšem jednat o souvislý ne-bo celistvý povlak, ale mohou v něm být obsaženy omezenéoblasti neroztavených Částic, spojených roztaveným a zatu-hlým povlakem. Ve skutečnosti je přechod z roztavených aznovu zatuhnutých povrchových materiálů do středových čás-tic jádra postupný, počínaje v podstatě úplně roztaveným aznovu zatuhnutým materiálem na povrchu a s pokračováním po-stupně až po nezměněný původně nadávkovaný materiál upro-střed jádra.

Na obr.9 je graficky vynesen vztah rozložení povrchovéteploty a vzhledu materiálu na rozstřikovacím zařízení provýrobu nelepívých granulí nebo kuliček na základě pečlivěprovedených studií.

Rozložení_govrchové„teoloty: Rozložení teploty na povr-chu rozstřikovacího zařízení při zpracování sukcinátu meto-prololu bylo měřeno pro tři tvary rozstřikovacích zařízení,jeden z nichž skýtal požadované a reprodukovatelné nelepivékuličky za ustáleného stavu podmínek s určitým typem profi-lu příkonu tepelné energie a dva další tvary nikoliv. Teplo-ty byly měřeny infračerveným teploměrem /typu Ircon 300/ zanepřitomnosti^Jávkováného metoprololu, aby se tím předcháze-lo změnám sálavosti povrchu. Sálavost byla nastavena seří-zením termočlánku. Protože v průběhu měření teplot v různýchradiálních polohách rozstřikovacího zařízení nedocházelo kprůběhu tavení, jsou naměřené teploty indikačními pro roz- 22 ložení příkonu tepelné energie v různých radiálních polo-hách. Při skutečném průběhu tavení na rozstřikovacím zaří-zení je 9kutečná teplota taveného materiálu rovna jeho te-plotě tavení nebo jí blízká. U dvou tvarů rozstřikovacíchzařízení, u nichž jejich teplotní profily nesplňovaly danýúčel, bylo rozložení teplot měřeno za podmínek, kdy byly zrozstřikovacího zařízení odhazovány bučí lepivé kuličky ne-bo prášek při podobném příkonu tepelné energie jako u ko-toučového rozstřikovacího zařízení, na němž byly dosahová-ny nelepivé výsledné částice. Je třeba poznamenat, že pří-kony tepelné energie js možno olynule regulovat v širokémrozmezí. Zvýšení příkonu tepelné energie nemá při použitíjednoduchých teplometú jako zdrojů tepelné energie za ná-sledek změnu tvaru křivky teplotního profilu, ale projevíse jen jejím zvýšením nebo snížením. Výsledky těchto měře-ní jsou vyneseny na obr. 9. Teplotní křivka rozstřikovacímisky Č.1, produkující přijatelné kuličkové částice, vyka-zuje pokles teploty o 14 °C od středu po vzdálenost 1 2,5 mmod hrany, za niž je pokles o 9 °C vyšší. Rozstřikovací mis-ka Č.2 vykazovala rozložení teplot v křivce, tvaru HU" arozstřikovací miska Č.3 vykazovala rozložení teplot v kři-vce tvaru obráceného ‘'U'*. U obou těchto rozstřikovacích mi-sek byl při nízkém příkonu tepelné energie odhazován prá-šek a při vyšším příkonu tepelné energie lepivé kuličky,přičemž dosažení Vyhovujícího provozu S nirni bylo nesnadné. yzhled_materiálu_y^rozstřikgyacích_mÍ3kách^ Za provozubyly sledovány tři tvary rozstřikovacích misek, s odstraně-ným horním odrážecím krytem, který sloužil jako udržovateltepla a jako zachycovač prášku před jeho odfukováním. V rozstřikovací misce Č.1 měl materiál práškový vzhledv blízkosti středového dávkování, avšak-h* větších poJ-nirg- . - 23 - od,sjrgčLj yeehf~se jevil jako tenká vrstva jednotného vzezření* Tatovrstva obsahovala většinou tekutinu s částí neroztavených,suspendovaných tuhých krystalů, vyjma v rozmezí 10 - 20 mmod středu těsně kolem dávkovači trubky, kde byl materiálhlavně tuhý, s částečným obsahem tekutiny. Při zapíchnutíhrotu tužky do tenké vrstvy a po jejím vytažení byl na hro-tu tužky vytvořen povlak, který ihned ztuhnul a byl nelepi-vý. Je možno předpokládat, že v tomto případě má celé ten-ká vrstva teplotu,tavení a v ní suspendovaná tuhé Částicepůsobí jako krystalizační zárodky.

Rozstřikovací miska Č,2 obsahovala bílý vnitřní prstenecsestávající většinou z tuhých látek, a soustředné pásmo te-kutiny na větším poloměru. Při zvýšení příkonu tepelné energie se půměr kruhu bohatého na tuhý prášek zmenšil a zvýši-la se šířka vnější soustředného tekutého pásma. Z vnějšíhotekutého pásma byly přes okrajovou hranu rozstřikovací mis-ky vyhazovány tekuté kapky. Tyto kapky zůstaly po dobu vrozmezí 15 minut až 1 hodiny lepivé. Při rychlém zapíchnu-tí hrotu tužky do této vnější tekuté vrstvy zůstala na níusazena po delší dobu lepkavá vrstva /po několik minut/,v kontrastu k požadovanému produktu, u něhož lepivý chara-kter roztaveného produktu zanikne téměř okamžitě po ochla-zení, čímž se tento materiál stává snadno manipulovatelnýmpro další zpracování a při plnění takových granulí do kaps-lí. Bylo zjištěno, že tenká vrstva ve vnějším pásmu rozstřikovací misky č.2 měla teplotu nad teplotou tavení a že obsahovala nedostatečné množství zárodečných krystalů '/případněi vůbec žádné/.

Rozstřikovací miska č.3 vykazovala odlišné chování. Té- měř celá vnější oblast obsahovala vrstvu tuhých látek s relativně úzkými proudy tekutiny, probíhajícími přes prá-šek, ale v podstatě se s ním nesměšující. Není známo, zdavrstva tuhých látek pocházela z opětovného zatuhnutí rozta-vené tekutiny v důsledku nižší teploty povrchu rozstřikova-cí misky pod touto oblastí, nebo zda byl neroztavený prášekprostě stržen po poměrně strmé stěně /pod úhlem 50°/ rozst-řikovací misky po jeho smočení roztaveným metoprololem. Ta-to rozstřikovací miska vykazovala také lepivé kuličky přivysokém příkonu tepelné energie a volný prášek při nižšímpříkonu tepelné energie. V dalším textu budou nyní na příkladech použití popsánauplatnění postupu a zařízení podle vynálezu. PHklad_K Asi 82 g sukcinátu metoprololu /teplota tave-ní asi 139 °C/ bylo po prosetí všech částic sítem 150 <4tonadávkováno šnekovým dávkovačem do středu rotačního ploché-ho kotouče o průměru asi 200 mm a rotujícího rychlostí asi1000 ot/min>/zařízení podle obr.l/. Teplota spodku horníhoodražeče 30 nad rotujícím kotoučem 10 byla zaváděním prou-du horkého vzduchu udržována na asi 96 °C. Teplota spodníděrované rozdělovači desky 16 byla udržována na 139 °C»přičemž obě uvedené teploty byly měřeny ve vzdálenosti odosy hřídele 12. odpovídající polOffiěru kotouče 10. Při počá-tečních chodech s plochým kotoučem 10. s vefukováním horké-ho vzduchu nad kotouč 10 a při vznikání nánosů zatuhnutéhomateriálu na vnějších spojovacích šroubech rozdělovači de-sky 16 a odražeče JO., byla správně zpracována a mohla býtsebrána jen část původně nadávkovaného prášku. Shromážděnégranule byly nelepívé a obsahovaly asi 0,3 g gramulí vět-ších než 500 č*ťm, asi 0,2 g granulí v rozmezí 420 - 500 <^m,a asi 8,5^granulí v rozmezí 297 - 420 ^m. Částice frakce - 25 skcro o rozměrech 297 - 420 <íím byly tóačž- úplně vytvořeny téměřkulovitými částicemi s průměrným průměrem asi 350 ^m /stan-dardní odchylka asi 50(í(m/. Je třeba poznamenat, že sukci-nát metaprololu je obtížně granulovatelný, protože z rozta-veného stavu pomalu krystalizuje a zůstává po delší časovouperiodu lepivý. Je také při jeho teplotě tavení nestálý arozkládá se rychlostí přes 1 % za minutu při pouze několi-ka stupních nad jeho teplotou tavení. Postup a zařízení po-dle vynálezu umožňuje však výrobu jeho nelepivých granulís odbouráním menším než 0,1 %. S použitím zařízení podle obr,1 byl granulo-ván benzoan alprenololu. Na kotouč 1 0 bylo nadávkováno asi200 g při teplotě horního odrašeče 30 asi 85 a při tep-lotě spodní rozdělovači desky 1.6 asi 119 - 120 °C. Rotačnírychlost kotouče 10 byla přitom asi 1000 ot/min. Bylo dosa-ženo toto rozdělení získaného produktu: 0,6 g Částic o roz-měrech 590 - 860 6,7 g částic o rozměrech 5θ0 ~ 590 <Hm ; 5,1 g Částic o rozměrech 420 - 500<flm; 3,6 g částic o rozmě-rech 297 - 420<ftm; zbytek částice o rozměrech pod 297 /7,m,Většina kuličkovítých granulí byla zjištěna ve frakci o roz-měrech 500 - 590^m, která byl úplně zgranulována. Příklad_3l Asi 1000 g sukcinátu metoprololu bylo nadáv-kováno na plochý kotouč 10. rotující rychlostí asi 1 000 ot/min.Bylo použito zařízení podle obr.1, s tou výjimkou, Se neby-lo zapojeno ohřívání horního odražeče JO., čímž bylo sníženomnožství nadávkovaného prášku,unášeného proudem ohřívacíhovzduchu. Spodní rozdělovači deska byla ohřívána na asi 144°C a teplota pod horním odražečem 30 byla asi 82 °C. Bylozískáno 238 g granulí o průměru asi 350 <t<m. Tato vyšší vý-těžnost v porovnání s příkladem 1 je dána vyloučením prouduhorkého vzduchu nad povrchem rotačního kotouče 10. 2b - Příklad^:. Plochý kotouč 10 byl nahrazen rotorem ve tva-ru rozstřikovací misky 1Qa. rovněž o průměru asi 200 mm /za-řízení podle obr.2/, aby bylo umožněno odstředivé sílerfcna-pomáháeá udržení prášku na ohřívané ploše rozstřikovací mi-sky 1 Qa. Spodní rozdělovači d.eska 16 byla zmenšena z průmě-ru 300 mm na průměr 200 mm, takže byla zrušena její přeční-vající horká plocha, na.níž by se mohl prášek usazovat a podléhat rozkladu. Byly také odstraněny spojovací Šrouby spodnírozdělovači desky 16 a horního odražeče 30a. Pro umožněníudržování motoru K ve studeném stavu byl tento prodlouže-ním hřídele na asi 300 mm oddálen od teplometů. Na rozstři-kovací misku 10a. rotující rychlostí asi 1000 ot/min a vy-hřívanou ze spodu dvěma ventilátory 18 horkého vzduchu, by-lo nadávkováno 2,1 kg sukcinátu metoprololu rychlostí 1 ,2kg/h. Teplota spodní rozdělovači desky 16 pod rozstřikova-cí miskou 10a byla ve vzdálenosti 9,5 mm od jejího okrajeasi 150 °C. Bylo získáno 821 g granulí o průměru asi 350ěUm.Asi 94 g mělo tvar hroznovitých aglomerátů kuliček o průmě-ru 500 - lOOO^m a asi 120 g bylo také vyrobeno ve tvaruvětších plochých aglomerátů. Zbytek tvořil jemný prach, ob-sahující menší počet menších granulí, prošlých sítem 250 čKm.Celková získaná hmota byla asi 1701 g.

Je třeba zdůraznit, Že granule metoprololu, získané po-stupem a na zařízení podle vynálezu, jsou nelepivé a mohoubýt ihned dále zpracovávány. Při dalších Chodech byla získá-na vyšší výtěžnost granulí až do asi 75 56 při provozu s vyš-ší teplotou, ale tyto granule byly ještě kratší dobu /5-15minut/ po vytvoření lepivé. V takových případech je třebagranule posypat práškovým metoprololem, aby se zabránilo je-jich slepování s na ně padajícími novými částicemi, a aby - 27 - se tím také předcházelo vytváření větších shluků částic hroznovitého tvaru. Pro řízené uvolňovací použití se dává přednost přímé výrobě suchých a ne lepivých granulí, protože setím získá větší podíl jednotlivých granulí kuličkového tva-ru o přibližně stejném průměru. To pak vede k jednotnějšímrychlostem rozpouštění a uvolňování, V dalším textu budou popsány pochody, provedené za úče-lem studia vlivu rychlosti dávkování za uplatnění podmínekpodle příkladu 4. Většina získaných granulí byla v rozmezírozměrů asi 250 ~ 500 rHm, s průměrným rozměrem asi 400 j/íte,přičemž tyto granule byly jednotlivé a kuličkového tvaru.

Za žádné z uvedených podmínek nebyly granule lepivé. dávkovači rychlost kte/h frakce rozměrů v % hmoty; <250zHm 250-500 >500 Zta 1,2 30,5 58,8 1 0,7 3,0 28,1 69,7 2,2 6,0 38,1 40,8 20,4 6,6 36,1 47,9 16,0

Tyto výsledky naznačují, že maximální výtěžnost na prů-chod za daných podmínek se získá při dávkování rychlostí vrozmezí 1,2 - 6,0 kg/h.

Materiál o rozměrech pod 250 <Um je vracen ís podobným vý-sledkem přeměny na granule. na··-přehoď. Recyklace podrozměr-ných částic se pak opakuje s přibližně stejnou přeměnou.

Je třeba poznamenat, ze kromě seřízení dávkovaného množ- ství jsou optimální výsledky výtěžnosti dosahovány při udr- žování rovnoměrnosti povrchové teploty rozstřikovací misky 1Qa od jejího středu po její okrajovou hranu v rozmezí od- chylek asi + 10 °C až + 20 °C. - 28 Při^lad_5: Práškový sacharin /částice o průměrném rozmě-ru asi 25 /1{m/ byl smíchán s kuličkovými práškovými částice-mi vosku /o průměru asi 100 4(m - Huelův vosk SP 1044, tep-lota tavení 105 °C/ v hmotovém poměru 3:1. Teplota spodnírozváděči desky 16 byla nastavena na asi 115 °C, šnekovýdávkovač 24 byl nastaven na 80 ot/min, rychlost rotace plo-chého rozstřikovacího kotouče 10 nastavena na 750 ot/min.Bylo nadávkováno 100 g směsi. Bylo získáno asi 11,8 g gra-nulí o rozměrech přes 500 ASn; 3,0 g granulí o rozměrech250 - 500<4tm; 3,5 g granulí o rozměrech 150 - 250 /(m; 1,5 ggranulí o rozměrech 125 - 150 $m; 3,7 g granulí o rozměrech75 " 125 a 16,2 g granulí pod 75<4(m. Zgranulované části-ce měly v tomto případě spíše velmi nepravidelný než kulatýtvar, ale granule byly pevné. Příklad_ó£ Práškový sacharin byl smíchán s tripalmitinem /glycerýltripalmitát/, s rozměry Částic u obou materiálůV tonulo tortfyU*#- pod ae*- 25 <4{m. Pro tento ehcd byla teplota spodní rozváděčidesky 16 nastavena na asi 85 °C, při použití stejného zaří-zení jako v příkladě 5. Přehled grsnulace jemných částicbyl získán jednak sítovou analýzou a jednak mikroskopickýmprošetřením. Přikladli Asi 450 g prášku N-acetylcysteinu /NAC/, pro-šlého na 1 00 % sítem 250 ^m, bylo nadávkováno na rozstřiko-vací misku 10a v provedení podle obr.2. Miska 10a byla pakohřívána mírně nad teplotu tavení NAC /110 °C/ a rotovalarychlostí asi 1000 ot/min. Bylo získáno asi 62 g kuliček orozměrech 250 - 400 An. Tyto kuličky byly při jejich dopadumírně lepivé, avšak v průběhu 1 hodiny ztvrdly a lepivostpozbyly. - 29 -

Prášek acetaminofenu byl nadávkován na rozst-řikovací misku iOa v provedení podle obr.2, za podmínek po-dobných jako byly použity u metoprololu,- s tou výjimkou,že teplota misky 1Oa byla asi 185 ~ 190 °C. Ze 60 g vzorkubylo získáno 42 g produktu, tvořeného kuličkami o rozměrech250 - 500 átmj asi 90 % těchto kuliček bylo bílých a asi 10 %mělo mírně nahnědlý odstín. Tento materiál vyžaduje rychlej-ší zpracování než bylo provedeno za daných podmínek.

Jak je z uvedeného zřejmé, jsou tudíž vynálezem zajiště-ny jednoznačný a vysoce účinný způsob a zařízení pro granu-laci jemně práškového materiálu na agloraeráty větší, poža-dované hmotnosti, schopné zpracovávat různé jemné tuhé dá-vkované materiály, včetně vysoce tepelně citlivých materiálůbez škodlivého ovlivnění jejich vlastností.

Je samozřejmé, že zde uváděné oříklady a varianty prove-dení byly zvoleny jen pro vysvětlovači účely a že odborní-ci v oboru by mohli navrhnout jejich různé modifikace neboúpravy, které by však nevybočily z rámce podstaty vynálezu,vymezeného dále uvedenými body předmětu vynálezu.

Claims (36)

PATENTOVÉ NÁROKY

1 . -Postrní pro granulaci práškového, materiáli/, vyznačují- cí se tím, že pozůstává z kroků: a/ zajiš tění'dávky dávkova-ného materiálu, obsahující materiál, který má být"granulo-ván, v jemném práškovém stavu a schopný krátkodobého částe-čného nebo úplného roztavení bez škodlivého účinku na h|j,nebo práškový materiál, který má být granulován, smísený spráškovým tavitelným pojivém; b/ dávkování uvedeného mate-riálu doprostřed povrchu rozstřikovacího zařízení, jehožalespoň dílčí část povrchové plochy je udržována na teplo-tě tavení nebo nad teplotou tavení tavitelné složky danéhodávkovaného materiálu; c/ rychlého radiálního rozstřikovánídávkovaného materiálu na uvedeném rozstři kovacím zařízenijeho rotací kolem jeho osy; d/ udržení alespoň části dávko-vaného a rozstřikovaného materiálu ve styku s ohřátým povr-chem rozstřikovacího zařízení při jeho radiálním pohybu naněm tak, aby tavitelná složka této části dávkovaného mate-riálu se stykem s ohřátým povrchem rozstřikovacího zařízeníalespoň částečně roztavila a aby se na povrchu rozstřikova-cího zařízení vytvořila vrstva tekuté složky dávkovaného ma-teriálu; e/ seřízení rychlosti dávkování uvedeného dávkova-ného materiálu, přívodu tepelné energie do povrchu rozstři-kovacího zařízení a rotační rychlosti rozstřikovacího zaří-zení tak, aby byla k dispozici dostatečná doba pro alespoňdílčí roztavení tavitelné složky uvedeného dávkovaného ma-teriálu, avšak přitom nedostatečná pro škodlivé ovlivněnígranulovaného materiálu; f/ radiální rozstřikování granulo-vaného materiálu, včetně kapek jeho tekuté složky, z obvodurozstřikovacího zařízení do atmosféry chladnější než je te-plota tavení tavitelné složky dávkovaného materiálu za účelem - 31 vytvoření z něj v chladnější atmosféře granulí o rozměrech větších než jsou rozměry částic dávkovaného materiálu,nárcluv

2. Peírtop podle -b©4«· 1 , vyznačující se tím, že dále ob-sahuje krok regulace proudů vzduchu, zaváděného nad dávko-vaný materiál na povrchu rozstřikovacího zařízení za souča-sného udržování odrazného krytu v určité vzdálenosti od rozstřikovacího zařízení.

3. Soíátup podle 1, vyznačující se tím, že povrch rozstřikovacího zařízení je udržován na teplotě tavení ta-vitelné složky dávkovaného materiálu nebo nad ní, a to naobvodové části rozstřikovacího zařízení, a že se jeho teplota směrem od obvodové části k jeho střední části alespoň v podstatné části povrchu postupně zvyšuje. .7. m vucmoUu,

4. Γ-Ρ-Ρβ-ΐση podle -beétt 1, vyznačující se tím, že seřizová-ní parametrů podle kroku e/ postupu je prováděno tak, abyse roztavila pouze část dávkovaného materiálu a aby podsta-tná část dávkovaného materiálu byla při svém radiálním po-hybu po povrchové ploše rozstřikovacího zařazení změněnajen částečně za účelem vytvoření granulí, obsahujících já-dro v podstatě nezměněných částic dávkovaného materiálu,uzavřených do samosoudržných granulí povlakem roztavených a znovu zatuhhutýoh částic tavitelné složky dávkovaného ma-teriálu. (

5. FWtuprpodle b-odu 1 , vyznačující se tím, že u dávko-vaného materiálu, který může být krátkodobě úplně roztavenbez škodlivého účinku na něj, jsou parametry podle kroku e/postupu seřízeny tak, aby daný dávkovaný materiál byl úplněroztaven a aby kapky roztaveného dávkovaného materiálu pojejich odstříknutí z obvodové části rozstřikovacího zaříze-ní a před jejich škodlivým ovlivněním roztavením byly ochla rr ůnv . yc - o ' / V-

6. Pusttrp podle -bodu 1 , vyznačující se tím, že rozměry Částic dávkovaného materiálu jsou v rozmezí 2 - 500 di m. ^Λ<'ΧίΚ,, tuarcJ*^

7. P&amp;atrtp podle bodu- 1 , vyznačující se tím, Se jako dá-vkovaný materiál je použit sukcinát ífletoprololu. —ϊ\ΛΛ MjOÍxJúA/

8. Póh&amp;trup podle -bědu 1, vyznačující se tím, že jako dá-vkovaný materiál je použit benzoan alprenololu. j νΊ·\ WLfokLb

9· Fostup podle 1 , vyznačující se tím, že k dávko- vanému materiálu, neschopnému ani krátkodobého částečnéhonebo úplného roztavení bez škodlivého účinku na něj, se přimísí tavitelné pojivo. nároku.

10. Pa-siiip podle 9, vyznačující se tím, že tavitel- né pojivo se zvolí ze skupiny tvořené vosky, tuky, diglyce-ridy a triglyceridy, glykoly polyetylénu, boraxem, mastný-mi kyselinami, mastnými alkoholy, karbohydráty, sírou, po-lymery schopnými vazby s uvedenými materiály a jejich směsmi.

Aí nároku, 11. 'Pa&amp;tup podle ^©4a. 9, vyznačující se tím, Že poměrgranulovaného materiálu k v něm obsaženému pojivu je v roz-mezí 1 :9 až &amp;sí 4:1.

12. Zařízení pro granulaci práškového materiálu, vyzna-čující se tím, že sestává z částí: a/ zásobníku /20/ provložení dávky dávkovaného materiálu /50/; b/ dávkovacíhozařízení /22/ pro volitelné dávkování dávkovaného materiá-lu /50/ ze zásobníku /20/; c/ rozstřikovacího zařízení /10, 1 0a,10b,10c/, jehož povrch je tvořen střední částí pro pře-jímání dávkovaného materiálu /50/ z dávkovacího zařízení /22/a obvodovou částí; d/ pohonu /14/ pro rotaci rozstřikovací-ho zařízení /10,10a,10b,10c/ za účelem vyvinutí dostatečnéodstředivé síly pro rozstřikování nadávkovaného materiálu/50a/ na povrchu rozstřikovacího zařízení /10,10a,10b , 10c/ - 33 - do tenké vrstvy /50b/ a pro posouvání této vrstvy /50b/ na-dávkovaného materiálu /50a/ na povrchu rozstřikovacího za-řízení /1 0,10a,1 Ob,10c/ radiálně směrem k jeho okraji a projeho radiální rozstřikování z obvodu rozstřikovacího zaří-zení /10,10a,1 Ob,1 0c/; e/ ohřívacího zařízeni /18,18a/ proohřívání alespoň obvodové ěáati rozstřikovacího zařízení/10,10a,10b,10c/ na teplotu rovnou teplotě tavení tavitel-né složky dávkovaného materiálu /50/ nebo na teplotu vyššía pro udržování alespoň podstatné části této ohřívané plo-chy rozstřikovacího zařízení /10,1 0a,1 0b,10c/ na dané tep-lotě tavení tavitelné složky dávkovaného materiálu /50/ ne-bo nad ní; f/ prostředků vymezujících radiálně vnější atmo-sféru kolem obvodu rozstřikovacího zařízení /10,1 0a,10b,1Oc/,mající teplotu nižší než je daná teplota tavení tavné slož-ky dávkovaného materiálu /50/; g/ ovládacích prostředků proregulaci rychlosti dávkování /24,26/ dávkovaného materiálu/50/ z dévkovacího zařízení /22/, rychlosti rotace rozstři-kovacího zařízení /10,10a,10b, 1 0c/, jakož i přívodu tepelnéenergie zařízeními /18,18a/ do povrchu rozstřikovacího zaří-zení /1 0,1 0a,1 0b,1 0c/ tak, aby alespoň část tavitelné slož-ky nadávkovaného materiálu /50a/ byla roztavena tak, aby napovrchu rozstřikovacího zařízení /1 0,10a,10b,10c/ vytvořilatekutou vrstvu z roztavené tavitelné složky dávkovaného ma-teriálu /50/ a aby se při rozstřikování kapek roztavené ta-vitelné složky dávkovaného materiálu /50/ z obvodu rozstři-kovacího zařízení /10,10a,10b,10c/ do uvedené chladnějšíatmosféry vytvářely z nadávkovaného materiálu /50a/ granule/54/ o rozměrech větších než byly rozměry částic původníhodávkovaného materiálu /50/ a to bez škodlivého ovlivněnípůvodního dávkovaného materiálu /50/. - J4 - rvoÍrpUxz

13. Zařízení podle b&amp;du 12, vyznačující se' tím, že uve-dené rozstřikovací zařízení má tvar plochého kotouče /10/. nároku

14. Zařízení podle -b©4u 12, vyznačující se tím, že uve-dené rozstřikovací zařízení má plochu, probíhající od stře-dní Části k obvodu, nakloněnou směrem vzhůru tak, že je vy-tvořen profil misky /10a/. nároku

15* Zařízení podle 14, vyznačující se tím, že tvo- řící přímka šikmo nahoru probíhající plochy misky /10a/ svírá s vodorovnou rovinou úhel v rozmezí 10 - 80°.noroiu·

16. Zařízení podle 14, vyznačující se tím, že střed- ní část rozstřikovacího zařízení ve tvaru misky /1 0a/ jeplochá a že šikmá plocha této misky /10a/ probíhá od této ploché střední části k jejímu obvodu. vuíroku-

17* Zařízení podle bedta- 14, vyznačující se tím, Že uve-dené rozstřikovací zařízení je vytvarováno tak, že je pro-vedeno ve tvaru misky /10b/ se stěnami probíhajícími mírně zaobleně od střední části k obvodu. rvxroku

18. Zařízení podle -boAu 17, vyznačující se tím, že uve-dená miska /10b/ mé parabolický tvar. nároku,

19. Zařízení podle -bodá- 14, vyznačující se tím, že bočníčást rozstřikovacího zařízení je provedena ve tvaru misky/10c/, obsahující větší počet oblastí, probíhajících odstřední části k obvodu tak, že jejich tvořící přímky jsou postupně nakloněny nahoru pod zvětšujícími se úhly.naťukl*

20. Zařízení podle b-aďu 12, vyznačující se tím, že dáleobsahuje horní odrážecí kryt /30,30a,30b/, umístěný v malévzdálenosti nad horní plochou rozstřikovacího zařízení /10,10a,10b/ za účelem směrování proudů vzduchu, vyvíjených od-středivou silou rotujícího rozstřikovacího zařízení /10,10a, - 35 - 10b/, a tím napomáhajícího k udržování alespoň části nadá-vkovaného materiálu /50a/ ve styku s povrchem rozstřikova-cího zařízení /10,10a,10b/ a ke snížení nepříznivých vlivůtěchto proudů vzduchu na teplotu povrchu rozstřikovacího zařízení /1 0,1 0a, 1 0b/. nzxrc liU,

21. Zařízení podle beé«*20, vyznačující se tím, že uve-dený horní odrážecí kryt /30,30a,30b/ obsahuje obvodovoučást, přesahující nad a radiálně přes obvod rozstřikovací-ho zařízení /10,10a,10b/.

22. Zařízení podle hoáu- 20, vyznačující se tím, že dáleobsahuje prostředky pro otáčení horního odrážecího krytu/30,30a,30b/, přičemž v bodě 12 pod položkou g/ uvedené ov-ládací prostředky obsahují také ovládací prostředky pro re-gulaci rychlosti rotace horního odrážecího krytu /30,30a,30b/.

23. Zařízení podle bodu- 12, vyznačující se tím, že uve-dené ohřívací zařízení /18/ obsahuje spodní rozdělovači de-sku /16/, umístěnou v těsné vzdálenosti pod rozstřikovacímzařízením /10,10a,10b/, jakož i prostředky pro regulovatel-né vyhřívání mezery mezi rozstřikovacím zařízením /10,10a,10b/ a spodní rozdělovači českou /16/, přičemž je rozstři-kovací zařízení /10.,1 0a,1 0b/ ohříváno konvekcí.

24. Zařízení podle bod-tt· 12, vyznačující se tím, že uve-dené ohřívací zařízení je tvořeno indukčními cívkami /18a/,umístěnými v blízkosti rozstřikovacího zařízení /10c/.

25. Granulovaný výrobek, vyznačující se tím, že jeho granule /54/ byly získány postupem podle bodu 1.

26. Výrobek podle ba-áu- 25, vyznačující se tím, že proněj použitý dávkovaný materiál /50/ obsahuje farmaceutickyaktivní materiál. - jo - HoJ-oíci*'

27. Výrobek podle -boáu- 26, vyznačující se tím, Se farma-ceuticky aktivním materiálem je sukcinát metoprololu. noSx-ku-

28. Výrobek podle bodu 26, vyznačující se tím, Se farma-ceuticky aktivním materiálem je benzoan alprenololu.

29. Složení výrobku, vyznačující se tím, že každá granu-le /54/ z dávkovaného práškového materiálu /50/ má obecnějednotnou konfiguraci a obsahuje jádro z v podstatě jemné-ho práškového materiálu, udržované v soudržném stavu povla-kem ze stmeleného materiálu, vytvořeným ze stejného materi-álu jako jádro. tvuro

30. Složení podle 29, vyznačující se tím, že dávko- vaný materiál /50/ je farmaceuticky aktivním materiálem.

31. Složení podle w&amp;u 29, vyznačující se tím, že stme-lený povlak granulí /54/ je sklovitého charakteru.

32. Složení podle bědu- 29, vyznačující se tím, že vytvo-řené granule /54/ obsahují z podstatné části jádro z nadáv-kovaného práškového materiálu /50/ v podstatně nezměněnéformě. viarokiu

33. Složení podle bodu 29, vyznačující se tím, že uvede-ný povlak na povrchu každé granule /54/ obsahuje prvořaděveškerý stmelený materiál, přičemž poměr nestmeleného prá-škového materiálu, vázaného se stmeleným materiálem, se po-postupně zvětšuje od povrchu k jádru, které pak v podstatěobsahuje pouze nestmelený práškový materiál, přičemž mateřiál takového jádra tvoří podstatnou část každé granule /54/.

34. Složení podle bodu-, vyznačující se tím, že vyro-bené granule /54/ jsou tvořeny pouze jedním materiálem, přičemž je tento materiál farmaceuticky aktivním materiálem. - J I - ncM-okiu

35. Směs podle W4u 34, vyznačující se tím, že farmaceu-ticky aktivním materiálem je sukcinát metoprololu. iXOfolciO

36. Směs podle bodu 34, vyznačující se tím, že farmaceu-ticky aktivním materiálem je benzoan alprenololu. Z á e t u p\c e : ΓΙΙΙΝ—Ús^áv technlckéh· jzvcie a informací, P ίϊ ř\ H A / pracX^/ylÁji. r n °Hůniěsti tóFCTTT^hrdinO 2 Xib63 OlBK N O Z 2577 Texty k vyobrazením Obr, 1 : a/ regulátor rychlosti Obr,2: a/ regulátor rychlosti Obr,3: a/ dávkovaný práškový materiál b/ pásmo v tekutém stavu, obsahující však neroztavený nadávkovaný materiál c/ pásmo nezgranulovaného materiálu d/ pásmo výsledných granulí obr,5; a/ termočlánek b/ regulátor rychlostic/ vyhřívaný pláši Obr,6: Poziční číslo 30c změnit na 1 0c /podle vyznačení/. Obr,9: a/ povrchové teplotní profily b/ vzdálenost od osy rotace /cm/c/ povrchová teplota /°C/ d/ miska způsob materiál přiměř úhel "tvar ohřívánícm 0 1 hliník 20 20° horký vzduchze spodu □ 2 hliník 23 20° horký vzduchze spodu Δ 3 nerezováocel 316 28 50° vysokofrekvenčníindukční cívka ze spodu