CS211414B1

CS211414B1 - Spdsob přípravy 1-/3-chlór-2-hydroxypropyl/-2-metyl-5-nitroimidazolu

Info

Publication number: CS211414B1
Application number: CS729580A
Authority: CS
Inventors: Jozefina Jakubcova; Ladislav David; Alfonz Rybar; Richard Frimm; Augustin Martvon
Original assignee: Jozefina Jakubcova; Ladislav David; Alfonz Rybar; Richard Frimm; Augustin Martvon
Priority date: 1980-10-29
Filing date: 1980-10-29
Publication date: 1982-02-26

Abstract

Vynález sa týká spósobu přípravy zlúčeniny vzorca I, CH2-CH-CH2 71' Óh Cl používanej v humánnej medicíně na liecbu protozoálnych infekcii. Doposial sa táto látka připravovala reakciou 2-metyl-4/5/- -nitroimidazolu s epichlórhydrínom v 85% kyselině mravčej, alebo alkyláciou 2-metyl- -4/5/-nitroimidazolu bis-/3-ehlór-2-hydroxypropyl/sulfátom. Podstatou vynálezu je spósob přípravy zlúčeniny vzorca I reakciou 2-metyl-4/5/-nitroimidazolu s epichlórhydrínom v bezvodom nitrobenzene v přítomnosti Lewisovej kyseliny.

Description

(54) Spdsob přípravy 1-/3-chlór-2-hydroxypropyl/-2-metyl-5-nitroimidazolu

Vynález sa týká spósobu přípravy zlúčeniny vzorca I,

CH₂-CH-CH₂ ⁷¹'

Óh Cl používanej v humánnej medicíně na liecbu protozoálnych infekcii. Doposial sa táto látka připravovala reakciou 2-metyl-4/5/-nitroimidazolu s epichlórhydrínom v 85% kyselině mravčej, alebo alkyláciou 2-metyl-4/5/-nitroimidazolu bis-/3-ehlór-2-hydroxypropyl/sulfátom. Podstatou vynálezu je spósob přípravy zlúčeniny vzorca I reakciou 2-metyl-4/5/-nitroimidazolu s epichlórhydrínom v bezvodom nitrobenzene v přítomnosti Lewisovej kyseliny.

/1/

Vynález sa týká spósobu přípravy zlúčeniny vzorca I, °₂n

CHo

CHn-CH-CH? ² I I ²

OH Cl používanej v humánnej medícíne na liečbu proCozoálnych infekcií. Doposial sa táto látka připravovala reakciou 2-mety1-4/5/-nitroimidazolu s epich1órhydrinom v 85% kyselině mravčej s výtažkom 40 % [m. Hoffer, E. Grundberg: J. Med. Chem. 1 7 , 1019, /1974/], alebo alkyláciou 2-mety 1-4/5 /-ni t roimí da zolu bis-/3-chlór~2-hydroxypropy1/sulfátom s výťažkom 25 % /Amer·. patent 3 5 1 9 637 / .

Podstatou vynálezu je reakcia 2-mety1-4/5/-nitroimidazolu s epichlorhydrínom za katalýzy Lewisovou kyselinou v prostředí bezvodého nítrobenzénu. Ako katalyzátor reakcie - Lewisovu kyselinu, možno použiť bezv. chlorid hlinitý, bortrifluorid éterát, bortrifluorid acetát, bezv. chlorid železitý, bezv. chlorid zinočnatý a pod., -s výhodou chlorid hlinitý.

Postup podlá vynálezu sa uskutocňuje tak, že sa k suspenzi! 1 molu 2-mety1-4/5/-nitroimidazolu v bezvodom nitrobenzéne přidá 0,1 až 3 moly, s výhodou 0,9 až 1 mol, Lewisovej kyseliny a ďalej sa přidá 1 až 6 molov, s výhodou 1 až 2 moly, epichlorhydrinu pri teplote -10 až +70 °C, s výhodou 5 °C až 10 °C. Reakčná zmes sa nechá reagovat pri uvedenej teplote 0,1 až 10 h 8 výhodou 0,1 až 1,5 h.

Po skončení reakcie sa reakčná zmes vyleje do zriedenej minerálnej kyseliny, s výhodou 20 aŽ 40% kyseliny sířovej, ktorá sa potom neutralizuje vodným roztokom čpavku na pH 6,5 až 7,5. Roztok extrahuje organickým rozpúšfadlom_?napr. dichlórmetánom, chloroformom, benzénom, etylacetátom a pod. Získané extrakty sa zahustia, s výhodou vákuovo a surový produkt sa prekryštalizuje z etylacetátu.

Výhodou tohto postupu oproti predchádzajúcim postupom je značné skrátenie reakčného Času, .nižsie energetické náklady, zjednodušenie izolácie a vyššie výtažky reakcie.

V ďalšom je priebeh vynálezu popísaný v príkladoch bez toho, že by sa na tieto. Obmedzoval.

Příklad 1

Do 100 ml bezvodého nítrobenzénu sa za miešania přidá 12,7 g /0,1 mol/ 2-mety 1-4/5/-nitro iraídazolu. Ku vzniklej suspenzii sa potom přidá pri teplote 15 až 20 °C 13,3 g /0,1 mol / bezvodého chloridu hlinitého. Po 0,5 h miešania se k reakčnej zmesi pri teplote 7 až 10 °C za miešania prikvapká 9,25 g /0,1 mol/ epichlorhydrinu. Po 1 h miešania sa reakčná zmes vyleje na predom připravenu· zmes ladu a konc. kyseliny sířovej v pomere 2:1. Nitrobenzénová vrstva sa oddělí a extrahuje sa ešte raz 20% kyselinou sírovou. Extrakty kyseliny sířovej sa spojá a premyjú 2 rázy toluénom.

Kyselinový roztok sa potom neutralizuje vodným roztokom čpavku na pH 7,5. Vylúčený produkt sa potom extrahuje etylacetátom. Etylacetátový roztok sa zahustí za vakua do sucha. Pevný zbytok sa suspenduje v dichlórmetáne, nezreagovaný 2-mety1-4/5/-nitroimidazol sa odsaje a filtrát sa zahustí do sucha. K zbytku sa přidá rovnaké hmotnostně množstvo etylacetátu a za miešania a chladenia vykrystalizuje 1-/3~ch1ór-2-hydroxypropy1/-2-mety1-5-nitroimidazo1, o

ktorý sa odsaje a vysuší. Získá sa 9,5 g, to je 45,5 % produktu s teplotou topenia 84 až 87 C

Příklad 2

K suspenzii 12,7 g /0,1 mól/ 2-mety1-4/5/-nitroimidazolu v 150 ml nitrobenzénu sa pri izbovej teplote přidá 15,4 g /0,095 mól/ bezvodého chloridu železitého. Po 0,5 h miešania sa k reakčnej zmesi přidá 13,9 /0,15 mól/ epichlorhydrinu pri teplote 5 až 10 °C. Po 6 h pri tejto teplote sa reakčná zmes vyleje za miešania a chladenia do 40% kyseliny sírovej. Nitrobenzénová vrstva sa oddělí a vytřepe sa ešte raz 40% kyselinou sírovou.

Extrakty kyseliny sírovej sa. spoja, prerayjú 2 rázy toluénom a zneutralizujú sa vodným roztokom čpavku na pH 7 až 7,5. Vylúčený produkt sa vyextrahuje dichlórmetánom a dichlormetán sa oddestiluje. Zbytok sa rozpustí v rovnakom hmotnostnom množstve etylacetátu a za miešania a chladenia vykrystalizuje 1-/3-chlór-2-hydroxypropy1/-2-mety1-5-nitroimidazol, ktorý sa odsaje a vysuší. Získá sa 4,7 g, to je 21,5 %.

Příklad 3

K suspenzii 38,1 g /0,3 mól/ 2-mety1-4/5/-nitroimidazolu v 200 ml bezvodého nitrobenzénu sa pri teplote 5 až 20 ^QC za miešania přidá 40,4 g /0,285 mól/ bortrifluorid éterátu. Potom sa k reakčnej zmesi za miešania pri teplote 0 až 10 °C přidá 55,5 g /0,6 mól/ epichlorhydrinu a zmes sa nechá miešač pri uvedenej teplote 2 h. K reakčnej zmesi sa potom přidá za chladenia 150 ml 207 kyseliny sírovej a po dókladnom premiešaní sa nitrobenzénová vrstva oddeli a znovu sa extrahuje 20% kyselinou sírovou, kyselinové extrakty sa spoja, premyjú toluénom a neutralizujú sa vodným roztokom čpavku na pH 7 až 7,5.

Vylúčený produkt sa extrahuje dichlórmetánom a získaný extrakt sa zahusti·. Zbytok sa' rozpustí v etylacetáte a kryštalizáciou sa získá prvý kryštál. Zahuštěním matečného luhu a kryštalizáciou sa získá druhý kryštál, ktorý sa spojí s prvým. Spojené kryštály sa vysusia, pričom sa získá 14,0 g 1-/3-chlór-2-hydroxypropy1/-2-mety1-5-nitroimidazo1, to je 21 % s teplotou topenia 84 až 86 °C.

Příklad 4

K suspenzii 12,7 g /0,1 mol/ 2-mety1-4/5/-nitroimidazolu v 100 ml bezvodého nitrobenzénu sa pri teplote 15 °C přidá 13,6 g /0,1 mól/ bezvodého chloridu zinočnatého a po 0,5 h pri teplote 7 až 10 °C sa prikvapká 13,9 g /0,15 mól/ epichlorhydrinu. Pri tejto teplote sa reakčná zmes mieša 4 h a potom sa vyleje do 20% kyseliny sírovej. Po oddělení nitrobenzénu sa tento extrahuje ešte raz 20% kyselinou sírovou.

Kyselinové vrstvy sa spoja, premyjú toluénom a neutralizujú sa 10 N roztokom NaOH na pH 7,5. Neutrálna zmes sa extrahuje dichlórmetánom. Dichlórraetán sa vakuovo oddestiluje, k destilačnému zvyšku sa přidá rovnaké hmotnostně množstvo etylacetátu a nechá sa krystalizovač. Vypadnutý kryštál sa odsaje a vysuší. Získá sa 4,5 g, to je 20 % 1-/3-chlór-2-hydroxypropy1/-2-metyl-5-nitroimidazolu s teplotou topenia 84 až 87 °C.

Příklad 5

Reakcia sa uskutoční ako v příklade 1 s odlišnou izoláciou. Po 1 h miešani sa reakčná zmes· vyleje do ladovej vody a mieša sa ešte 10 min, potom sa vypadnutý kryštál odsaje a premyje toluénom. Je to nezreagovaný 2-metyl-4/5/-nitroimidazol 70 až 80 % a anorganické soli.

Nitrobenzénová vrstva sa oddeli a extrahuje 2 rázy HC1 : lad —1:1· Extrakty sa spoja a premyjú 2 rázy toluénom. Ku kyselinovému extraktu sa přidá chloroform a neutralizuje sa vodným čpavkom pri teplote do 20 °C na pH 7,5. Chloroformová vrstva sa potom oddělí a vodný roztok sa extrahuje ešte raz chloroformora.

Chloroform sa vysuší a za vakua zahustí dó sucha. K zbytku sa přidá rovnaké hmotnostně množstvo etylacetátu a za miešania a chladenia vykrystalizuje 1-/3,-chlór-2-hydroxypropyl/“2-metyl-5-nitroiraidazo.l, ktorý sa odsaje a vysuší. Získá sa tak 13,4 g, to je 64,2 Z produktu s teplotou topenia 86 až 89 °C.

Claims

PREDMET VYNÁLEZU

1. Spósob přípravy 1-/3-chlór-2-hydroxypropy1/-2-mety1-5-nitroimidazolu vzorca I

CHo-CH-CHo ² I I ²

OH Cl reakciou 2-metyl-4/5/-nitroiraidazolu s epichlórhydrínom vyznačujúci^:sa tým, že sa reakcia uskutočňuje v bezvodom nitrobenzéne v přítomnosti Lewisovej kyseliny pri teplote -10 až + 70 °C počas 0,1 až 1.0 hodin za použitia 0,1 až 3 molov Lewisovej kýseliny a 1 až 6 mólov epichlórhydrinu na 1 mól 2-mety1-4/5/-nitroimidazolu.
2. Spósob podlá bodu 1, vyznačujúci sa tým, že sa ako Lewisova kyselina použije bezvodý chlorid hlinitý.
3. Spósób podlá bodov 1 a 2 vyznačujúci sa tým, že sa na 1 mól 2-métyl-4/5/-nitroimidazolu použije 0,9 až 1 mól Lewisovej kyseliny.
4. Spósob podlá bodov 1, 2 a 3 vyznačujúci sa tým, že sa na 1 mol 2-metyl-4/5/-nitroiraidazolu použijú 1 až 3 moly epichlórhydrinu.
5. Spósob podlá bodu 1, 2, 3 a 4 vyznačujúci sa tým, že sa reakcia uskutočňuje pri teplote 0 aŽ 20 °C.