CS245808B1 - Sposob přípravy l-(3-chlér-2-hydroxypropyl)-2-metyl-5-nitroimidazolu - Google Patents
Sposob přípravy l-(3-chlér-2-hydroxypropyl)-2-metyl-5-nitroimidazolu Download PDFInfo
- Publication number
- CS245808B1 CS245808B1 CS240984A CS240984A CS245808B1 CS 245808 B1 CS245808 B1 CS 245808B1 CS 240984 A CS240984 A CS 240984A CS 240984 A CS240984 A CS 240984A CS 245808 B1 CS245808 B1 CS 245808B1
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- epichlorohydrin
- methyl
- nitroimidazole
- mol
- sulfuric acid
- Prior art date
Links
Landscapes
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Vynález sa týká nového sposobu přípravy 1- (3-chlór-2-hydroxypropyl) -2-metyl-5- -nitroimidazolu. Tento sposob sa uskutočňuje tak, že reaguje sulfát 2-metyl-4-(5)-nitroimidazolu s epichlórhydrinom v bezvodom reakčnom prostředí obsahujúcom v homogénnej fáze kyselinu sírovú a nasýtenú kyslíkatú organická látku s najmenej jedným atómom kyslíka, pričom epichlórhydrín a kyselina sírová sa dávkujú do reakčnej zmesi po častiach a striedavo.
Description
(54) Sposob přípravy l-(3-chlér-2-hydroxypropyl)-2-metyl-5-nitroimidazolu
Vynález sa týká nového sposobu přípravy 1- (3-chlór-2-hydr oxypropyl) -2-metyl-5-nitroimidazolu. Tento sposob sa uskutočňuje tak, že reaguje sulfát 2-metyl-4-(5)-nitroimidazolu s epichlórhydrinom v bezvodom reakčnom prostředí obsahujúcom v homogénnej fáze kyselinu sírovú a nasýtenú kyslíkatú organická látku s najmenej jedným atómom kyslíka, pričom epichlórhydrín a kyselina sírová sa dávkujú do reakčnej zmesi po častiach a striedavo.
Vynález sa týká nového sposobu přípravy 1- (3-chlór-2-hydr oxypropyl) -2-metyl-5-nitroimidazolu, ktorý sa využívá proti róznym protozálnym infekciam, ako je napr. trichomonas.
Titulná zlúčenina sa doposial připravovala reakciou 2-metyl-4 (5 jnitroimidazolu s epichlórhydrínom v prostředí 85 %-nej kyseliny mravčej (Hoffer M., Grundberg E.:
J. Med. Chem. 17, 1079 /1974/j, alebo alkyláciou 2-metyl-4( 5 jnitroimidazolu pomocou bis-(3-chlór-2-hydroxypropyl)sulfátu s 25 %-ným výťažkom (USA pat. 3 519 637). Uvedenu reakciu je možné robil v prostředí bezvodého nitrobenzénu s použitím bezvodého chloridu hlinitého ako katalyzátora (čs. autorské osvedčenie 211414). Nitrobenzén je však silné toxický, preto bol nahradený acetónom alebo nitrometánom alebo octánom etylnatým taktiež za katalýzy Lewisovou kyselinou (243 559). Výtažky uvedených po•stupov sa pohybujú do 40 %.
Podstatou tohto vynálezu je sposob přípravy 1- (3-chlór-2-hydroxypr opyl) -2-metyl-5-initroimidazolu z epichlórhydrínu a 2-methyl-4(5)-nitroimidazolu ktorý sa uskutočňuje reakciou sulfátu 2-metyl-4(5)-nitroimldazolu s epichlórhydrínom v bezvodom reakčnom prostředí obsahujúcom v homogénnej fáze kyselinu sírová, a nasýtenú kyslíkatú organická látku s najmenej jedným atómom kyslíka, pričom epichlórhydrín a kyselina sírová sa dávkujú do reakčnej zmesi po častiach a striedavo.
Sol kyseliny sírovej a 2-metyl-4(5)-nitroimidazolu, to znamená příslušný sulfát, sa získá přidáváním 2-metyl-4(5)-nitroimidazolu do zmesi kyseliny sírovej a nasýteného zmesného organického rozpúšťadla definovaného v predchádzajúcom. Kyselina sírová nemusí byť přítomná v stechlometrickom množstve, může byť přidávaná až počas reakcie, kedy potom zvyšný 2-metyl-4(5)-nitroimidazol je konvertovaný na příslušný sulfát.
Zmesné rozpúštadlo može byť tvořené například jednosýtnymi alebo viacsýtnymi alkoholmi (metanol, glykol, glycerín), ketónmi s maximálně 6 atómami uhlíka, karboxylovými kyselinami (monochlóroctová kyselina, kyselina mravčia, kyselina octová) alebo ich anhydridmi. Z heterocyklických zlúčenín sa může použiť napr. dioxán alebo tetrahydrofurán. Příslušné látky můžu byť i v pevnom stave pokial vytvoria homogénnu zmes s kyselinou sírovou.
Důležitá pre uvedenú reakciu je nepřítomnost vody. V případe přítomnosti vlhkosti je třeba přidat vačší nadbytok kyseliny sírovej. Nie je bezpodmienečne nutné, aby všetok 2-metyl-4(5 j-nitroimidazol bol rozpuštěný v zmesi už na začiatku reakcie. Postupným dávkováním kyseliny sírovej a epichlórhydrínu přejde do homogénnej zmesi.
Reakcia sa uskutočňuje pri 10 až 50 °C, s výhodou 45 až 50 °C.
Po ukončení reakcie sa zmes vyleje do ladovej vody a nechá rozvrstvit. Spodná organická vrstva sa zmieša s chloroformom a za miešania a chladenia sa neutralizuje roztokom čpavku na pH = 7 až 7,5 (v případe, že sa reakčná zmes po naliatí vody nerozvrství, neutralizuje sa celá bez delenia). Pri neutralizácii vypadne nezreagovaný 2-metyl-4(5 j-nitroimidazol, ktorý sa odfiltruje, vymyje vodou a podrobí sa regenerácii. Filtrát sa nechá rozvrstvit, vodná vrstva sa extrahuje chloroformom, ktorý sa přidá k chloroformovej vrstvě filtrátu. Spojené chloroformové podiely sa extrahujú roztokom 9 N H2SO4 alebo zriedenej HC1 v pomere 1: 1. Vodná kyselinová vrstva sa v přítomnosti čistého chloroformu neutralizuje vodným roztokom čpavku na pH = 7 až 7,5. Spodná chloroformová vrstva sa oddělí a kyselinová (vodná) sa znovu extrahuje chloroformom. Spojené chloroformové vrstvy sa na vákuovej odparke zbavia chloroformu. Destilačný zvyšok (olejovitá kvapalina) sa zmieša s rovnakým množstvom etylacetátu. Zmes sa za chladenia a miešania nechá vykrystalizovat. Vypadnutý produkt sa odfilruje, matečné luhy sa zahustia na vákuovej odparke (max. teplota 40 °C), přidá sa rovnaké hmotové množstvo etylacetátu a predchádzajúci postup sa opakuje. Výtažky produktu sú 40 až 45 %, pri využití regenerovaného 2-metyl-4(5)-nitroimidazolu 60 až 65 percent. Tento sa regeneruje rozpuštěním za horúca v etanole, zmiešaním s aktiívnym uhlím (karborafínom j, ktoré sa za horúca odfiltruje a roztok sa nechá vykryštalizovať. Po odfiltrovaní a vysušení je 2-metyl-4(5j-nitroimidazol opat použitelný na syntézu.
Dalšie podrobnosti spůsobu podlá tohto vynálezu, ako aj výhody, sú zřejmé z uvedených príkladov bez toho, aby sa na he obmedzoval.
Příklad 1
K 14 ml acetonu a 2,3 ml etylénglykolu sa pomaly přidá 15,8 g (0,16 mólu) konc. H2SO4 pri teplote zmesi do 40 °C. Potom sa pomaly do roztoku nadávkuje za miešania 20,0 g (0,157 mólu) 2-metyl-4(5)-nitroimidazolu. Dalej sa počas 90 až 10 minút za miešania a chladenia dávkuje alternativně epichlórhydrín a kyselina sírová v nasledujúcom poradí:
1. 17,4 g (0,19 mólu) epichlórhydrín
2. 2,3 g H2SO4
3. 15,5 g (0,17 mólu) epichlórhydrín
4. 2,3 g H2SO4
5. 13,5 g (0,145 mólu) epichlórhydrín
6. 2,0 g H2SO4
7. 15,5 g (0,17 mólu) epichlórhydrín
Teplota sa udržuje v rozmedzí 45 až 50 °C.
Po ukončení dávkovania sa reakčná zmes naleje do 100 ml studenej vody. Vzniknú dve vrstvy — vrchná vodná a spodná orga245808 nicka. Do organickej vrstvy sa přidá 200 ml chloroformu a za miešania a chladenia (18 až 20 °C) sa zmes neutralizuje cca 9 ml vodného roztoku čpavku na pH = 7 až 7,5. Pri neutralizácii sa vylúči nezreagovaný 2-metyl-4(5J-nltroimidazol v množstve 4 až 6 g. Tento sa odsaje, premyje vodou a podrobí sa regenerácii. Filtrát sa nechá rozvrstvit', vodná vrstva sa extrahuje 2 krát 20 ml chloroformu, ktorý sa potom přidá k chloroformovej vrstvě filtrátu. Spojené chloroformové vstvy sa extrahujú 3 krát 20 ml 9 N H2SO4. Vodná (kyselinová) vrstva sa oddělí, přidá sa k nej 200 ml chloroformu a neutralizuje sa s cca 35 ml vodného roztoku 25 %-ného NH4 OH na pH == 7 až 7,5. Chloroformová vrstva sa oddělí a vodná vrstva sa extrahuje 2 krát 20 ml chloroformu. Chloroformové vrstvy sa spoja a rozpúšťadlo sa oddestiluje na dotačnej vákuovej odparke pri maximálnej teplote 40 °C. K destilačnému zvyšku (16,5 g) sa přidá rovnaké hmotové množstvo etylacetátu a za miešania a chladenia sa nechá vykrystalizovat surový produkt. Filtrát sa na odparke zahustí a proces sa opakuje. Získá sa 15,6 g (45 %) 1- (3-chlór-2-hydroxypropyl )-2-metyl-5-nitroimidazolu o teplote topenia 84 až 87 CC.
Příklad 2
V 11,7 g koncentrovanej kyselině sírovej sa rozpustí 17,6 g kyseliny monochlóroctovej a 20,0 g (0,157 molu) 2-metyl-4(5)-nitroimidazolu pri teplote do 50 °C. Do tejto reakčnej zmesi sa pri teplote 45 až 50 °C za miešania a chladenia počas 90 až 110 minút dávkuje epichlórhydrín a kyselina sírová v nasledovných množstvách:
1. 25,1 g (0,27 molu) epichlórhydrínu
2. 2,3 g H2SO4
3. 17,7 g (0,19 molu) epichlórhydrín
4. 2,3 g H2SO4
5. 22,3 g (0,24 móluj epichlórhydrín
Izolačným postupom popísaným v příklade 1 sa získá 6,1 g nezreagovaného východiskového materiálu a 13,8 g (40 %-ná teória) 1- (3-chlór-2-hydroxypr opyl J -2-metyl-5-nitroimidazolu o teplote topenia 84,5 až
87,5 °C.
Příklad 3
K 7,6 g 85 %-nej kyselme mravčej pri teplote 40 °C sa přidá za miešania a chladenia
9.5 g acetanhydridu a 9,5 g konc. kyseliny sírovej. Potom sa přidá 20 g (0,157 móluj 2-metyl-4(5)-nitroimidazolu. K tejto suspenzii sa pri teplote 45 až 50 °C počas 80 až 110 minút za miešania a chladenia dávkuje epichlórhydrín a kyselina sírová v nasledujúcich množstvách:
1. 10,2 g (0,11 móluj epichlórhydrín
2. 6,4 g (H2SO4
3. 12,1 g (0,13 móluj epichlórhydrín
4. 2,3 g H2SO4
5. 12,1 g (0,13 móluj epichlórhydrín
6. 2,3 g H2SO4
7. 17,7 g (0,19 molu) epichlórhydrín
Reakčná zmes sa spracuje izolačným postupom popísaným v příklade 1. Získá sa
14.5 g (42 % na teóriu) l-( 3-chlór-2-hydroxypropyl)-2-methyl-5-nitroimidazolu o teplote topenia 84,5 až 87,5 °C.
Příklad 4
K zmesi 12,0 ml dioxánu, 2,0 ml tetrahydrofuránu, 4,0 ml acetonu a 12 ml butanolu sa přidá 15,9 g konc. kyseliny sírovej pri teplote do 45 °C a potom sa přidá 20 g (0,157 móluj 2-2methyl-4(5 j-nitroimidazolu. Potom sa pri teplote 45 až 50 °C za chladenia a miešania dávkuje epichlórhydrín a kyselina sírová v nasledujúcich množstvách:
1. 25,1 g (0,27 móluj epichlcrhydrín
2. 2,0 g H2SO4
3. 19,0 g (0,20 móluj epichlórhydrín
4. 2,0 g H2SO4
5. 19,0 g (0,20 móluj epichlórhydrín
Reakčná zmes sa spracuje podlá izolačného postupu popísaného v příklade 1. Získá sa 13,8 g (40 % na teóriu] l-(3-chlór-2-hydroxypropyl)-2-metyl-5-nitroimidazolu o teplote topenia 84 až 87,5 °C.
Claims (4)
- PREDMETSposob přípravy l-(3-chlór-2-hydroxypropyl j-2-metyl-5-nitroimidazolu z epichlórhydrínu a 2-metyl-4(5)-nitroimidazolu, vyznačujúci sa tým, že reaguje sulfát 2-metyl-4(5j-nitroimidazolu s epichlórhydrínom v bezvodom reakčnom prostředí obsahujúcom vVYNÁLEZU homogénnej fáze kyselinu sírovú a nasýtenú kyslíkatú látku s najmenej jedným atómom kyslíka, pričom epichlórhydrín a kyselina sírová sa dávkujú do reakčnej zmesi po častiach a striedavo.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS240984A CS245808B1 (sk) | 1984-03-30 | 1984-03-30 | Sposob přípravy l-(3-chlér-2-hydroxypropyl)-2-metyl-5-nitroimidazolu |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS240984A CS245808B1 (sk) | 1984-03-30 | 1984-03-30 | Sposob přípravy l-(3-chlér-2-hydroxypropyl)-2-metyl-5-nitroimidazolu |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS245808B1 true CS245808B1 (sk) | 1986-10-16 |
Family
ID=5361174
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS240984A CS245808B1 (sk) | 1984-03-30 | 1984-03-30 | Sposob přípravy l-(3-chlér-2-hydroxypropyl)-2-metyl-5-nitroimidazolu |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (1) | CS245808B1 (sk) |
-
1984
- 1984-03-30 CS CS240984A patent/CS245808B1/sk unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR880000091B1 (ko) | 오메프라졸 중간체의 제조방법 | |
| CN114805314B (zh) | 一种恩赛特韦的合成方法 | |
| FR2625998A1 (fr) | Procede de preparation d'hydroxyalkyl-1 methyl-2 nitro-5 imidazoles | |
| EP0252353B1 (de) | 4-Benzyloxy-3-pyrrolin-2-on-1-yl-acetamid, dessen Herstellung und Verwendung | |
| Bradbury et al. | 261. The reaction between acetone and ammonia: the formation of pyrimidine compounds analogous to the aldoxans of späth | |
| FI62292B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av optiskt aktiva laegre-alkyl-1-(1-fenyletyl)-1h-imidazol-5-karboxylater | |
| BE897952A (fr) | Procede de production d'imidazoles et intermediaires utilises a cet effet | |
| US2710299A (en) | Process for the production of crystalline vanillyl amides | |
| Bloemhoff et al. | An improved synthesis of 4‐imidazoleëthanol | |
| Jack | A NEW SYNTHESIS FOR 1‐AMINOHYDANTOIN AND NITROFURANTOIN | |
| DE2928857C3 (de) | Verfahren zur Herstellung von N-Cyano-N'-methyl-N''-[2-{[(5-methylimidazol-4-yl)-methyl]-thio}-ethyl]-guanidin | |
| JPS6025428B2 (ja) | ４‐（ヒドロキシメチル）イミダゾール化合物の製法 | |
| JPS6150971A (ja) | ２位で置換されたイミダゾ−ル−４，５−ジカルボン酸の製法 | |
| JP2578797B2 (ja) | Ｎ−（スルホニルメチル）ホルムアミド類の製造法 | |
| JPS6136270A (ja) | ２‐アルキル‐４，５‐ジヒドロキシメチルイミダゾールの製法 | |
| US4189592A (en) | Preparation of 4-methyl-5-[(2-aminoethyl)-thiomethyl]-imidazole dihydrochloride | |
| US3275649A (en) | Process for the preparation of | |
| JPH0112752B2 (sk) | ||
| SU793404A3 (ru) | Способ получени производных винциновой кислоты или их солей или их четвертичных солей | |
| SU858566A3 (ru) | Способ получени четвертичных производных ксантинилалкилнортропина | |
| Ghosh et al. | EXTENSION OF MICHAEL'S REACTION PART III | |
| SU383295A1 (ru) | Способ получения замещенных ы-аллил-2-ариламино-имидазолинов | |
| EP0029117B1 (de) | 10-Bromsandwicin und 10-Bromisosandwicin sowie deren Säureadditionssalze mit pharmakoloyisch annehmbaren Säuren, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung | |
| US4401814A (en) | Adenine preparation | |
| SU477158A1 (ru) | Способ получени производных имидазола |