JP3043802B2 - エトポシド同族体類 - Google Patents
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
- C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D493/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
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- Organic Chemistry (AREA)
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- Steroid Compounds (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 本発明は、抗腫瘍活性を有するエトポシド同族体類で
ある化合物類に関する。本発明は、また、安全かつ有効
量の前記エトポシド同族体化合物類を投与することによ
って腫瘍を治療する方法に関する。
ある化合物類に関する。本発明は、また、安全かつ有効
量の前記エトポシド同族体化合物類を投与することによ
って腫瘍を治療する方法に関する。
発明の背景 ポドフィロトキシンは、マンドレーク植物から抽出し
た天然の化合物である。最近、ポドフィロトキシンの２
つの治療上有用な半合成グリコシド類、下記に示したエ
トポシド（Vp−16としても公知）およびテニポシド（VN
−26としても公知）が、開発された。
た天然の化合物である。最近、ポドフィロトキシンの２
つの治療上有用な半合成グリコシド類、下記に示したエ
トポシド（Vp−16としても公知）およびテニポシド（VN
−26としても公知）が、開発された。
これらの化合物類は、小細胞肺癌、睾丸腫瘍、ホジキ
ン病、乳頭腫ウィルス、および、び慢性組織球性リンパ
腫を含む数種のヒト新形成物において治療活性を示す。
これらの薬剤は、DNAが切断されておりかつ酵素に共有
結合で結合している酵素−DNA複合物を安定化すること
によって、DNAトポイソメラーゼIIの触媒活性を阻害す
ると信じられている。本文中で特に参考文献として引用
したChen,G.L.、Yang,L.,Rowe,T.C.,Halligan,B.D.、Te
wey,Kz.,およびLiu,L.,ジャーナル・オブ・バイオロジ
カルケミストリ（J.Bio.Chem.）、259、13560（1984）;
Ross,W.,Rowe,T.,Glisson,B.,Yalowich,J.,およびLiu,
L.,キャンサー・リサーチ（Cancer Res.）,44,5857（19
84）;Rowe,T.,Kuppfer,G.,およびRoss,W.,バイオケミカ
ルファーマコロジー（Biochem.Pharmacol.）、34,2483
（1985）参照。背景のために述べると、トポイソメラー
ゼ類は、DNAのトポロジー状態を制御する酵素類であ
る。タイプIIトポイソメラーゼ類は、DNA中の２重鎖の
過渡的切断に介してDNA鎖継代を触媒する。結果として
生じたDNAの結合数の変化によって、超コイルおよび超
コイルの緩和、鎖形成および鎖解除、よじれ形成（knot
ting）およびよじれ解除（unknotting）のようなDNA内
部変換をこれらの酵素に媒介させる。本文で特に参考と
して引用したWang,J.C.、アニュアルレビュー・オブ・
バイオケミストリ（Annu.Rev.Biochem.）、54,655（198
5）およびMaxwell,A.,およびGellert,M.,アドバンスト
プロテインケミストリ（Adv.Protein Chem.）,38,69（1
986）を参照。
ン病、乳頭腫ウィルス、および、び慢性組織球性リンパ
腫を含む数種のヒト新形成物において治療活性を示す。
これらの薬剤は、DNAが切断されておりかつ酵素に共有
結合で結合している酵素−DNA複合物を安定化すること
によって、DNAトポイソメラーゼIIの触媒活性を阻害す
ると信じられている。本文中で特に参考文献として引用
したChen,G.L.、Yang,L.,Rowe,T.C.,Halligan,B.D.、Te
wey,Kz.,およびLiu,L.,ジャーナル・オブ・バイオロジ
カルケミストリ（J.Bio.Chem.）、259、13560（1984）;
Ross,W.,Rowe,T.,Glisson,B.,Yalowich,J.,およびLiu,
L.,キャンサー・リサーチ（Cancer Res.）,44,5857（19
84）;Rowe,T.,Kuppfer,G.,およびRoss,W.,バイオケミカ
ルファーマコロジー（Biochem.Pharmacol.）、34,2483
（1985）参照。背景のために述べると、トポイソメラー
ゼ類は、DNAのトポロジー状態を制御する酵素類であ
る。タイプIIトポイソメラーゼ類は、DNA中の２重鎖の
過渡的切断に介してDNA鎖継代を触媒する。結果として
生じたDNAの結合数の変化によって、超コイルおよび超
コイルの緩和、鎖形成および鎖解除、よじれ形成（knot
ting）およびよじれ解除（unknotting）のようなDNA内
部変換をこれらの酵素に媒介させる。本文で特に参考と
して引用したWang,J.C.、アニュアルレビュー・オブ・
バイオケミストリ（Annu.Rev.Biochem.）、54,655（198
5）およびMaxwell,A.,およびGellert,M.,アドバンスト
プロテインケミストリ（Adv.Protein Chem.）,38,69（1
986）を参照。
タイプII DNAトポイソメラーゼ酵素類は、DNA複製お
よび転写、および染色体分裂を含む生命維持に必須のい
くつかの細胞過程に関連していることが示されている。
これらの酵素類は、したがって、エトポシドおよびテニ
ポシドを含めて極めて種々の抗腫瘍薬の作用の重要ター
ゲットである。細胞死につながる重要段階は、上記にも
述べたように、DNAトポイソメラーゼIIの触媒活性を阻
害するこれらの薬剤類の能力であろう。
よび転写、および染色体分裂を含む生命維持に必須のい
くつかの細胞過程に関連していることが示されている。
これらの酵素類は、したがって、エトポシドおよびテニ
ポシドを含めて極めて種々の抗腫瘍薬の作用の重要ター
ゲットである。細胞死につながる重要段階は、上記にも
述べたように、DNAトポイソメラーゼIIの触媒活性を阻
害するこれらの薬剤類の能力であろう。
構造活性研究から、ポドフィロトキシン同族体類にお
ける細胞毒性、DNA切断、およびマウス由来トポイソメ
ラーゼII阻害活性の直接相関が示されている。本文で特
に参考として引用したMinocha,A.,およびLong,B.,バイ
オケミカルリサーチコミュニケーション（Biochem Res.
Comm.）,122,165（1984）を参照。リンパ球性白血病細
胞からのヒトタイプIIトポイソメラーゼの単離および精
製は、エトポシドおよび関連同族体類中における構造活
性関連を研究するための標的としてこの酵素を使用する
手段を提供した。
ける細胞毒性、DNA切断、およびマウス由来トポイソメ
ラーゼII阻害活性の直接相関が示されている。本文で特
に参考として引用したMinocha,A.,およびLong,B.,バイ
オケミカルリサーチコミュニケーション（Biochem Res.
Comm.）,122,165（1984）を参照。リンパ球性白血病細
胞からのヒトタイプIIトポイソメラーゼの単離および精
製は、エトポシドおよび関連同族体類中における構造活
性関連を研究するための標的としてこの酵素を使用する
手段を提供した。
エトポシドのグリコシド部分を４′−デメチル−エピ
ポドフィロトキシンエチルエーテルにおけるように４−
アルコキシ基と置換することによって、DNAトポイソメ
ラーゼの阻害活性が高濃度で未変性のまま維持されるこ
とが明らかとなった。本文で特に参考文献として引用し
たThurston,L.S.、Irie,Y.C.,Tani,S.,Han,F.S.、Liu,
Z.C.、Cheng,Y.C.,およびLee,K.H.、ジャーナル・オブ
・メディシナルケミストリ（J.Med.Chem.）,29,1947（1
986）を参照。しかし、１群の４−アシル同族類がより
活性が低いこともまた示されている。ただし、それらの
一部は有効細胞毒性を有していた。本文で特に参考とし
て引用したThurston,L.S.、Imakura,Y.,Haruna,M.,Li,
D.H.,Liu,Z,C.,Liu,S.Y.,Cheng,Y.C.,およびLee,K.H.,
ジャーナル・オブ・メディシナルケミストリ（J.Med.Ch
em.）,31（1988）を参照。
ポドフィロトキシンエチルエーテルにおけるように４−
アルコキシ基と置換することによって、DNAトポイソメ
ラーゼの阻害活性が高濃度で未変性のまま維持されるこ
とが明らかとなった。本文で特に参考文献として引用し
たThurston,L.S.、Irie,Y.C.,Tani,S.,Han,F.S.、Liu,
Z.C.、Cheng,Y.C.,およびLee,K.H.、ジャーナル・オブ
・メディシナルケミストリ（J.Med.Chem.）,29,1947（1
986）を参照。しかし、１群の４−アシル同族類がより
活性が低いこともまた示されている。ただし、それらの
一部は有効細胞毒性を有していた。本文で特に参考とし
て引用したThurston,L.S.、Imakura,Y.,Haruna,M.,Li,
D.H.,Liu,Z,C.,Liu,S.Y.,Cheng,Y.C.,およびLee,K.H.,
ジャーナル・オブ・メディシナルケミストリ（J.Med.Ch
em.）,31（1988）を参照。
発明の要約 本発明は、抗腫瘍活性を示す新規化合物類を提供す
る。本化合物類はエトポシドの同族体類である。より詳
細には、本発明の好適な化合物類は、２″−ヒドロキシ
メチルアミノ鎖、２″−メトキシエチルアミノ鎖、４″
−フルオロアニリニル鎖、塩素原子、または臭素原子の
ような種々の置換基類によってグリコシド部分が置換さ
れているエトポシド同族体類である。本発明の化合物類
は、タイプIIヒトトポイソメラーゼを阻害しかつ細胞性
タンパク質結合DNA切断を引き起こすことが示されてお
り、それ故に、腫瘍の治療に有用であることができる。
本化合物類は、また、乳頭腫ウィルスの治療に有用であ
る。
る。本化合物類はエトポシドの同族体類である。より詳
細には、本発明の好適な化合物類は、２″−ヒドロキシ
メチルアミノ鎖、２″−メトキシエチルアミノ鎖、４″
−フルオロアニリニル鎖、塩素原子、または臭素原子の
ような種々の置換基類によってグリコシド部分が置換さ
れているエトポシド同族体類である。本発明の化合物類
は、タイプIIヒトトポイソメラーゼを阻害しかつ細胞性
タンパク質結合DNA切断を引き起こすことが示されてお
り、それ故に、腫瘍の治療に有用であることができる。
本化合物類は、また、乳頭腫ウィルスの治療に有用であ
る。
本発明によれば、式： ｛式中、R1は、β−OCH2CH2NH2,β−NHCH（CH3CH2OH,β
−NHCH2CH（CH3）OH,β−Cl,β−Br,β−OH,α−OH,β
−NH2,α−NH2,β−NHCH2CH2OH,α−NHCH2CH2OH,β−NH
CH2CH2CH3,β−NHCH2CH2CHO3,β−NHCH2CH2＝CH2,β−N
HCH2（OH）CH3,β−NHCH2CH2CH2OH,β−OCH2CH2OH、 R2はH,またはBrであり： R3はH,またはBrであり： R4はH,またはBrであり： R5はH,またはBrであり：および R6はH,または−CH3である｝の化合物類が提供される。
−NHCH2CH（CH3）OH,β−Cl,β−Br,β−OH,α−OH,β
−NH2,α−NH2,β−NHCH2CH2OH,α−NHCH2CH2OH,β−NH
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HCH2（OH）CH3,β−NHCH2CH2CH2OH,β−OCH2CH2OH、 R2はH,またはBrであり： R3はH,またはBrであり： R4はH,またはBrであり： R5はH,またはBrであり：および R6はH,または−CH3である｝の化合物類が提供される。
本発明は、また、安全かつ有効量の上記に述べた化合
物の１種を投与することによってヒトおよびそれより下
等の動物の腫瘍を治療する方法のためである。
物の１種を投与することによってヒトおよびそれより下
等の動物の腫瘍を治療する方法のためである。
本発明内の好適な化合物群は、エトポシドと等しいか
またはそれよりも強度にヒトタイプII DNAトポイソメラ
ーゼの阻害活性を示し、かつ式： ｛式中、R1は、−NHCH2CH2OH,−NHCH2CH2OCH3,NHCH2CH
（OH）CH3,NHCH（CH3）CH2OH,Cl,OCH2CH2NH2 である｝である。
またはそれよりも強度にヒトタイプII DNAトポイソメラ
ーゼの阻害活性を示し、かつ式： ｛式中、R1は、−NHCH2CH2OH,−NHCH2CH2OCH3,NHCH2CH
（OH）CH3,NHCH（CH3）CH2OH,Cl,OCH2CH2NH2 である｝である。
特に好適な化合物類として、４′−デメチル−４β−
アミノ−４−デスオキシポドフィロトキシン;4′−デメ
チル−４β−〔２″−ヒドロキシエチルアミノ〕−４−
デスオキシポドフィロトキシン;4′−デメチル−４β−
〔２″−ヒドロキシプロピルアミノ〕−４−デスオキシ
ポドフィロトキシン;4′−デメチル−４β−〔１″−メ
チル−２″−ヒドロキシエチルアミノ〕−４−デスオキ
シポドフィロトキシン;4β−クロロ−４−デオキシ−ポ
ドフィロトキシン;4′−デメチル−４β−クロロ−４−
デスオキシポドフィロトキシン;4′−デメチル−４β−
〔３″−ヒドオキシアニリニル〕−４−デスオキシポド
フィロトキシン;4′−デメチル−４β−〔２″−ヒドロ
キシアニリニル〕−４−デスオキシポドフィロトキシ
ン;4′−デメチル−４β−〔４″−ヒドロキシアニリニ
ル〕−４−デスオキシポドフィロトキシン;4′−デメチ
ル−４β−〔２″−フルオロアニリニル〕−４−デスオ
キシポドフィロトキシン;4′−デメチル−４β−〔３″
−フルオロアニリニル〕−４−デスオキシポドフィロト
キシン;4′−デメチル−４β−〔４″−フルオロアニリ
ニル〕−４−デスオキシポドフィロトキシン;4′−デメ
チル−４β−〔３″,5″−ジフルオロアニリニル〕−４
−デスオキシポドフィロトキシン;4′−デメチル−４β
−〔４″−クロロアニリニル〕−４−デスオキシポドフ
ィロトキシン;4′−デメチル−４β−〔４″−ブロモア
ニリニル〕−４−デスオキシポドフィロトキシン;4′−
デメチル−４β−アニリニル−４−デスオキシポドフィ
ロトキシン;4′−デメチル−４β−〔４″−シアノアニ
リニル〕−４−デスオキシポドフィロトキシン;4′−デ
メチル−４β−〔３″−シアノアニリニル〕−４−デス
オキシポドフィロトキシン;4′−デメチル−４β−
〔４″−エトキシカルボニルアニリニル〕−４−デスオ
キシポドフィロトキシン;4′−デメチル−４β−〔４″
−モルホリノアニリニル〕−４−デスオキシポドフィロ
トキシン;4′−デメチル−４β−〔３″,4″−メチレン
ジオキシアニリニル〕−４−デスオキシポドフィロトキ
シン;4′−デメチル−４β−〔３″,4″−ジメトキシア
ニリニル〕−４−デスオキシポドフィロトキシン;4′−
デメチル−４β−〔３″−ピリジルアミノ〕−４−デス
オキシポドフィロトキシン；および４′−デメチル−４
β−〔３″−キノリニルアミノ〕−４−デスオキシポド
フィロトキシンが挙げられる。
アミノ−４−デスオキシポドフィロトキシン;4′−デメ
チル−４β−〔２″−ヒドロキシエチルアミノ〕−４−
デスオキシポドフィロトキシン;4′−デメチル−４β−
〔２″−ヒドロキシプロピルアミノ〕−４−デスオキシ
ポドフィロトキシン;4′−デメチル−４β−〔１″−メ
チル−２″−ヒドロキシエチルアミノ〕−４−デスオキ
シポドフィロトキシン;4β−クロロ−４−デオキシ−ポ
ドフィロトキシン;4′−デメチル−４β−クロロ−４−
デスオキシポドフィロトキシン;4′−デメチル−４β−
〔３″−ヒドオキシアニリニル〕−４−デスオキシポド
フィロトキシン;4′−デメチル−４β−〔２″−ヒドロ
キシアニリニル〕−４−デスオキシポドフィロトキシ
ン;4′−デメチル−４β−〔４″−ヒドロキシアニリニ
ル〕−４−デスオキシポドフィロトキシン;4′−デメチ
ル−４β−〔２″−フルオロアニリニル〕−４−デスオ
キシポドフィロトキシン;4′−デメチル−４β−〔３″
−フルオロアニリニル〕−４−デスオキシポドフィロト
キシン;4′−デメチル−４β−〔４″−フルオロアニリ
ニル〕−４−デスオキシポドフィロトキシン;4′−デメ
チル−４β−〔３″,5″−ジフルオロアニリニル〕−４
−デスオキシポドフィロトキシン;4′−デメチル−４β
−〔４″−クロロアニリニル〕−４−デスオキシポドフ
ィロトキシン;4′−デメチル−４β−〔４″−ブロモア
ニリニル〕−４−デスオキシポドフィロトキシン;4′−
デメチル−４β−アニリニル−４−デスオキシポドフィ
ロトキシン;4′−デメチル−４β−〔４″−シアノアニ
リニル〕−４−デスオキシポドフィロトキシン;4′−デ
メチル−４β−〔３″−シアノアニリニル〕−４−デス
オキシポドフィロトキシン;4′−デメチル−４β−
〔４″−エトキシカルボニルアニリニル〕−４−デスオ
キシポドフィロトキシン;4′−デメチル−４β−〔４″
−モルホリノアニリニル〕−４−デスオキシポドフィロ
トキシン;4′−デメチル−４β−〔３″,4″−メチレン
ジオキシアニリニル〕−４−デスオキシポドフィロトキ
シン;4′−デメチル−４β−〔３″,4″−ジメトキシア
ニリニル〕−４−デスオキシポドフィロトキシン;4′−
デメチル−４β−〔３″−ピリジルアミノ〕−４−デス
オキシポドフィロトキシン；および４′−デメチル−４
β−〔３″−キノリニルアミノ〕−４−デスオキシポド
フィロトキシンが挙げられる。
本発明の追加の目的および利点は下記の説明で一部が
述べられ、かつ、一部は明細書から明らかであり、また
は本発明の実施から教示されるであろう。
述べられ、かつ、一部は明細書から明らかであり、また
は本発明の実施から教示されるであろう。
好適な具体例の説明 本発明の現時点で好適な態様に付いて詳細に述べら
れ、それは下記の具体例とともに本発明の要旨を説明す
るために役立つであろう。
れ、それは下記の具体例とともに本発明の要旨を説明す
るために役立つであろう。
上記にも述べたように、本発明は、式： ｛式中、R1は、β−OCH2CH2NH2,β−NHCH（CH3）CH2OH,
β−NHCH2CH（CH3）OH,β−Cl,β−Br,β−OH,α−OH,
β−NH2,α−NH2,β−NHCH2CH2OH,β−NHCH2CH2CH3,β
−NHCH2CH2OCH3,β−NHCH2CH＝CH2,β−NHCH2CH（OH）C
H3,β−NHCH2CH2CH2OH,または−OCH2CH2OH、 R2はH,またはBrであり： R3はH,またはBrであり： R4はH,またはBrであり： R5はH,またはBrであり：および R6はH,または−CH3である｝の化合物に関する。
β−NHCH2CH（CH3）OH,β−Cl,β−Br,β−OH,α−OH,
β−NH2,α−NH2,β−NHCH2CH2OH,β−NHCH2CH2CH3,β
−NHCH2CH2OCH3,β−NHCH2CH＝CH2,β−NHCH2CH（OH）C
H3,β−NHCH2CH2CH2OH,または−OCH2CH2OH、 R2はH,またはBrであり： R3はH,またはBrであり： R4はH,またはBrであり： R5はH,またはBrであり：および R6はH,または−CH3である｝の化合物に関する。
上記にも述べたように、本発明内の化合物類の好適な
群は、エトポシドと等しいかまたはそれよりも強度にま
でヒトタイプII DNAトポイソメラーゼの阻害活性を示
し、かつ式： ｛式中、R1は、−NHCH2CH2OH,−NHCH2CH2OCH3,NHCH2CH
（OH（CH3）,NHCH（CH3）CH2OH,Cl,OCH2CH2NH2 ｝である。
群は、エトポシドと等しいかまたはそれよりも強度にま
でヒトタイプII DNAトポイソメラーゼの阻害活性を示
し、かつ式： ｛式中、R1は、−NHCH2CH2OH,−NHCH2CH2OCH3,NHCH2CH
（OH（CH3）,NHCH（CH3）CH2OH,Cl,OCH2CH2NH2 ｝である。
本発明下の化合物類のもうひとつの好適な群は、４′
−デメチル−４β−置換アニリニル４−デスオキシポド
フィロトキシンを有しており、本化合物は下記の式を有
することを特徴とする。
−デメチル−４β−置換アニリニル４−デスオキシポド
フィロトキシンを有しており、本化合物は下記の式を有
することを特徴とする。
｛式中、Arは下記の式： （式中、R1は、Ｈ、OH、Ｆ、Cl、Br、CO2CH3、CO2C
2H5、CN、NO2、NH2、Ｎ（CH3）２、OCH3、CH2OH、CH3、
CF3、CH2CH2OH、COCH3、CH2NH2であり； R2は、Ｈ、OH、Ｆ、Cl、Br、CO2CH3、CO2C2H5、CN、N
O2、NH2、Ｎ（CH3）２、OCH3、CH2OH、CH3、CF3、CH2CH
2OH、COCH3、CH2NH2、CHOHCH3、SCH3、CH3、CO2CH3であ
り； R3は、Ｈ、OH、Ｆ、Cl、Br、Ｉ、CO2CH3、CO2C2H5、C
N、NO2、NH2、Ｎ（CH3）２、OCH3、CH2OH、CH3、CF3、C
H2CH2OH、COCH3、CH2NH2、 Ｎ（CH2CH2OH）２、CH3; であり； R4は、Ｈ、Ｆ、Cl、OH、OCH3、CO2CH3、CO2C2H5、CH3、
CF3、NO2、NH2、Clであり； R5は、Ｈ、Ｆ、Cl、CH3、CF3、OHOCH3、NO2であり； R3およびR4はOCH2OまたはOCH2CH2Oである｝におけるよ
うなアリールアミンである。
2H5、CN、NO2、NH2、Ｎ（CH3）２、OCH3、CH2OH、CH3、
CF3、CH2CH2OH、COCH3、CH2NH2であり； R2は、Ｈ、OH、Ｆ、Cl、Br、CO2CH3、CO2C2H5、CN、N
O2、NH2、Ｎ（CH3）２、OCH3、CH2OH、CH3、CF3、CH2CH
2OH、COCH3、CH2NH2、CHOHCH3、SCH3、CH3、CO2CH3であ
り； R3は、Ｈ、OH、Ｆ、Cl、Br、Ｉ、CO2CH3、CO2C2H5、C
N、NO2、NH2、Ｎ（CH3）２、OCH3、CH2OH、CH3、CF3、C
H2CH2OH、COCH3、CH2NH2、 Ｎ（CH2CH2OH）２、CH3; であり； R4は、Ｈ、Ｆ、Cl、OH、OCH3、CO2CH3、CO2C2H5、CH3、
CF3、NO2、NH2、Clであり； R5は、Ｈ、Ｆ、Cl、CH3、CF3、OHOCH3、NO2であり； R3およびR4はOCH2OまたはOCH2CH2Oである｝におけるよ
うなアリールアミンである。
本発明の好適な化合物類は、また、より一般的に式： ｛式中、Ｒは、ヘテロ原子を含むかまたはこれとは別に
芳香環の３″または４″位置に電子供与置換基類を含む
平面芳香基である｝の化合物として記載される。特に、
この置換基類は酸素含有基類であるか、またはこの芳香
基はピリジンである。
芳香環の３″または４″位置に電子供与置換基類を含む
平面芳香基である｝の化合物として記載される。特に、
この置換基類は酸素含有基類であるか、またはこの芳香
基はピリジンである。
本発明の化合物類はグリコシド部分が置換されたエト
ポシド同族体である。ヒトDNAトポイソメラーゼIIの有
効阻害を示す化合物類は、前記グリコシド部分をそのＣ
−４β位置で２″−ヒドロキシエチルアミノ類、２″−
メトキシエチルアミノ鎖、または置換されたアリルアミ
ンで置換した結果生じる。阻害活性は、また、そのＣ−
４β位置でこのグリコシド部分を塩素、臭素、またはア
ミノ基によって置換することによって増強できる。４β
置換基類の立体化学は阻害能力を決定する際に重要な役
割を果たすと考えられている。一般に、β異性体類は、
対応するα異性体類よりも高い活性を示す。この能力に
影響を及ぼす別の因子は、Ｃ−４位置における置換基の
長さおよびこの基上における置換である。この距離因子
は、ハロゲン化物およびヒドロキシ置換アリルアミン類
について異なる。ヒドロキシ置換アリルアミンについ
て、メタ位置が最も有効であり、一方、ハロゲン類にお
いては、パラ置換が最も有効であった。ハロゲン置換ア
リルアミン類に関する第２の有効因子は、ハロゲンの大
きさである。最も小さいフッ素は、最も有効であり、一
方、最も大きいヨウ素は、最も有効でない。さらに、
R2、R3、R4およびR5位置の１種または１種以上のいずれ
かにおける臭素の置換は、有意な阻害活性を有する化合
物類を結果として生じる。R6は、水素をメチル基によっ
て置換することによって変化させることができる。これ
らの修飾によって阻害活性に変化をもたらし、活性は、
先行技術で公知のアッセイによって、その中に含まれる
教示と照らし合わせて通常の技術を使用して容易に決定
できる。
ポシド同族体である。ヒトDNAトポイソメラーゼIIの有
効阻害を示す化合物類は、前記グリコシド部分をそのＣ
−４β位置で２″−ヒドロキシエチルアミノ類、２″−
メトキシエチルアミノ鎖、または置換されたアリルアミ
ンで置換した結果生じる。阻害活性は、また、そのＣ−
４β位置でこのグリコシド部分を塩素、臭素、またはア
ミノ基によって置換することによって増強できる。４β
置換基類の立体化学は阻害能力を決定する際に重要な役
割を果たすと考えられている。一般に、β異性体類は、
対応するα異性体類よりも高い活性を示す。この能力に
影響を及ぼす別の因子は、Ｃ−４位置における置換基の
長さおよびこの基上における置換である。この距離因子
は、ハロゲン化物およびヒドロキシ置換アリルアミン類
について異なる。ヒドロキシ置換アリルアミンについ
て、メタ位置が最も有効であり、一方、ハロゲン類にお
いては、パラ置換が最も有効であった。ハロゲン置換ア
リルアミン類に関する第２の有効因子は、ハロゲンの大
きさである。最も小さいフッ素は、最も有効であり、一
方、最も大きいヨウ素は、最も有効でない。さらに、
R2、R3、R4およびR5位置の１種または１種以上のいずれ
かにおける臭素の置換は、有意な阻害活性を有する化合
物類を結果として生じる。R6は、水素をメチル基によっ
て置換することによって変化させることができる。これ
らの修飾によって阻害活性に変化をもたらし、活性は、
先行技術で公知のアッセイによって、その中に含まれる
教示と照らし合わせて通常の技術を使用して容易に決定
できる。
本発明の化合物類は、ヒトタイプII DNAトポイソメラ
ーゼに及ぼす阻害活性の程度、タンパク質結合DNA切断
形成に及ぼすそれらの効果、およびそれらの細胞毒性を
試験された。本発明の化合物類の阻害活性は、DNA鎖切
断を起こす本化合物類の能力と相関していた。しかし、
被験化合物類のインビトロ細胞毒性は、酵素阻害活性お
よびDNA鎖切断活性と相関してるようではなかった。本
発明の化合物類の一部に付いての試験の結果を、表Ｉお
よびIIIに示した。表ＩおよびIIIに列挙した本化合物類
に関して用いたアッセイの説明に付いては、Thurston,
L.S.,Irie,H..,Tani,S.,Han,F.S.,Liu,Z.C.,Cheng,Y.
C.,およびLee,K.H.,アンチチューマーエージェント（An
titumor Agents）78を参照。ヒトDNAトポイソメラーゼI
Iのポドフィロトキシンおよびα−ペルタチンアナログ
類による阻害（Inhibition of Human DNA Topoisomeras
e II by Podophyllotoxin and α−Peltatin Analogue
s）、ジャーナル・オブ・メディシナルケミストリー
（J.Med.Chem）,29,1547（1986）およびその中に引用さ
れた文献類を参照。
ーゼに及ぼす阻害活性の程度、タンパク質結合DNA切断
形成に及ぼすそれらの効果、およびそれらの細胞毒性を
試験された。本発明の化合物類の阻害活性は、DNA鎖切
断を起こす本化合物類の能力と相関していた。しかし、
被験化合物類のインビトロ細胞毒性は、酵素阻害活性お
よびDNA鎖切断活性と相関してるようではなかった。本
発明の化合物類の一部に付いての試験の結果を、表Ｉお
よびIIIに示した。表ＩおよびIIIに列挙した本化合物類
に関して用いたアッセイの説明に付いては、Thurston,
L.S.,Irie,H..,Tani,S.,Han,F.S.,Liu,Z.C.,Cheng,Y.
C.,およびLee,K.H.,アンチチューマーエージェント（An
titumor Agents）78を参照。ヒトDNAトポイソメラーゼI
Iのポドフィロトキシンおよびα−ペルタチンアナログ
類による阻害（Inhibition of Human DNA Topoisomeras
e II by Podophyllotoxin and α−Peltatin Analogue
s）、ジャーナル・オブ・メディシナルケミストリー
（J.Med.Chem）,29,1547（1986）およびその中に引用さ
れた文献類を参照。
表ＩおよびIIIは、エトポシドおよび本発明の化合物
類のいくつかの阻害活性、DNA鎖切断能力、および細胞
毒性に付いて示している。表ＩおよびIIIに示したよう
に、４′−デメチル−４β−アミノ−４−デシオキシポ
ドフィロトキシン（実施例３）、４′−デメチル−４β
−〔２″−ヒドロキシエチルアミノ〕−４−デスオキシ
−ポドフィロトキシン（実施例５）、４′−デメチル−
４β−〔２″−ヒドロキシプロピルアミノ〕−４−デス
オキシ−ポドフィロトキシン（実施例10）、および４′
−デメチル−４β−〔１″−メチル−２″−ヒドロキシ
エチルアミノ〕−４−デスオキシポドフィロトキシン
（実施例11）、４′−デメチル−４β−〔２″−アミノ
エトキシ〕−４−デスオキシポドフィロトキシン（実施
例13）;4′−デメチル−４β−〔３″−ヒドロキシアニ
リニル〕−４−デスオキシポドフィロトキシン（実施例
33）、４′−デメチル−４β−〔２″−ヒドロキシアニ
リニル〕−４−デスオキシポドフィロトキシン（実施例
34）、４′−デメチル−４β−〔４″−ヒドロキシアニ
リニル〕−４−デスオキシポドフィロトキシン（実施例
35）、４′−デメチル−４β−〔３″−フルオロアニリ
ニル〕−４−デスオキシポドフィロトキシン（実施例2
6）;4′−デメチル−４β−〔４″−フルオロアニリニ
ル〕−４−デスオキシポドフィロトキシン（実施例2
8）;4′−デメチル−４β−〔４″−クロロアニリニ
ル〕−４−デスオキシポドフィロトキシン（実施例3
8）;4′−デメチル−４β−アニリニル−４−デスオキ
シポドフィロトキシン（実施例19）;4′−デメチル−４
β−〔４″−シアノアニリニル〕−４−デスオキシポド
フィロトキシン（実施例20）;4′−デメチル−４β−
〔３″−シアノアニリニル〕−４−デスオキシポドフィ
ロトキシン（実施例21）;4′−デメチル−４β−〔４″
−エトキシカルボニルアニリニル〕−４−デスオキシポ
ドフィロトキシン（実施例22）;4′−デメチル−４β−
〔４″−モルホリノアニリニル〕−４−デスオキシポド
フィロトキシン（実施例23）;4′−デメチル−４β−
〔３″,4″−メチレンジオキシアニリニル〕−４−デス
オキシポドフィロトキシン（実施例24）;4′−デメチル
−４β−〔３″,4″−ジメトキシアニリニル〕−４−デ
スオキシポドフィロトキシン（実施例25）;4′−デメチ
ル−４β−〔３″−ピリジルアミノ〕−４−デスオキシ
ポドフィロトキシン（実施例30）;4′−デメチル−４β
−〔２″−ピリジルアミノ〕−４−デスオキシポドフィ
ロトキシン（実施例31）および４′−デメチル−４β−
〔３″−キノリニルアミノ〕−４−デスオキシポドフィ
ロトキシン（実施例32）の阻害活性は、エトポシドのそ
れに等しいかまたは優れている。さらに、表ＩおよびII
Iに示したように、４′−デメチル−４β−〔２″−ヒ
ドロキシエチルアミノ〕−４−デスオキシ−ポドフィロ
トキシン（実施例５）、４′−デメチル−４β−〔２″
−メトキシエチルアミノ〕−４−デスオキシ−ポドフィ
ロトキシン（実施例８）、４′−デメチル−４β−
〔２″−ヒドロキシプロピルアミノ〕−４−デスオキシ
−ポドフィロトキシン（実施例10）、および４′−デメ
チル−４β−〔１″−メチル−２″−ヒドロキシエチル
アミノ〕−４−デスオキシポドフィロトキシン（実施例
11）、４′−デメチル−４β−〔２″−アミノエトキ
シ〕−４−デスオキシポドフィロトキシン（実施例1
3）、４′−デメチル−４β−〔３″−ヒドロキシアニ
リニル〕−４−デスオキシポドフィロトキシン（実施例
33）、４′−デメチル−４β−〔２″−ヒドロキシアニ
リニル〕−４−デスオキシポドフィロトキシン（実施例
34）、４′−デメチル−４β−〔４″−ヒドロキシアニ
リニル〕−４−デスオキシポドフィロトキシン（実施例
35）、４′−デメチル−４β−〔３″−フルオロアニリ
ニル〕−４−デスオキシポドフィロトキシン（実施例2
6）;4′−デメチル−４β−〔２″−フルオロアニリニ
ル〕−４−デスオキシポドフィロトキシン（実施例2
7）;4′−デメチル−４β−〔４″−フルオロアニリニ
ル〕−４−デスオキシポドフィロトキシン（実施例2
8）;4′−デメチル−４β−〔３″,5″−ジフルオロア
ニリニル〕−４−デスオキシポドフィロトキシン（実施
例29）;4′−デメチル−４β−アニリニル−４−デスオ
キシポドフィロトキシン（実施例19）;4′−デメチル−
４β−〔４″−シアノアニリニル〕−４−デスオキシポ
ドフィロトキシン（実施例20）;4′−デメチル−４β−
〔３″−シアノアニリニル〕−４−デスオキシポドフィ
ロトキシン（実施例21）;4′−デメチル−４β−〔４″
−エトキシカルボニルアニリニル〕−４−デスオキシポ
ドフィロトキシン（実施例22）;4′−デメチル−４β−
〔４″−モルホリノアニリニル〕−４−デスオキシポド
フィロトキシン（実施例23）;4′−デメチル−４β−
〔３″,4″−メチレンジオキシアニリニル〕−４−デス
オキシポドフィロトキシン（実施例24）;4′−デメチル
−４β−〔３″,4″−ジメトキシアニリニル〕−４−デ
スオキシポドフィロトキシン（実施例25）;4′−デメチ
ル−４β−〔３″−ピリジルアミノ〕−４−デスオキシ
ポドフィロトキシン（実施例30）;4′−デメチル−４β
−〔３′−キノリニルアミノ〕−４−デスオキシポドフ
ィロトキシン（実施例32）および４′−デメチル−４β
−〔４″−ブロモアニリニル〕−４−デスオキシポドフ
ィロトキシン（実施例40）のDNA鎖切断能力は、エトポ
シドのそれに等しいかまたは優れている。
類のいくつかの阻害活性、DNA鎖切断能力、および細胞
毒性に付いて示している。表ＩおよびIIIに示したよう
に、４′−デメチル−４β−アミノ−４−デシオキシポ
ドフィロトキシン（実施例３）、４′−デメチル−４β
−〔２″−ヒドロキシエチルアミノ〕−４−デスオキシ
−ポドフィロトキシン（実施例５）、４′−デメチル−
４β−〔２″−ヒドロキシプロピルアミノ〕−４−デス
オキシ−ポドフィロトキシン（実施例10）、および４′
−デメチル−４β−〔１″−メチル−２″−ヒドロキシ
エチルアミノ〕−４−デスオキシポドフィロトキシン
（実施例11）、４′−デメチル−４β−〔２″−アミノ
エトキシ〕−４−デスオキシポドフィロトキシン（実施
例13）;4′−デメチル−４β−〔３″−ヒドロキシアニ
リニル〕−４−デスオキシポドフィロトキシン（実施例
33）、４′−デメチル−４β−〔２″−ヒドロキシアニ
リニル〕−４−デスオキシポドフィロトキシン（実施例
34）、４′−デメチル−４β−〔４″−ヒドロキシアニ
リニル〕−４−デスオキシポドフィロトキシン（実施例
35）、４′−デメチル−４β−〔３″−フルオロアニリ
ニル〕−４−デスオキシポドフィロトキシン（実施例2
6）;4′−デメチル−４β−〔４″−フルオロアニリニ
ル〕−４−デスオキシポドフィロトキシン（実施例2
8）;4′−デメチル−４β−〔４″−クロロアニリニ
ル〕−４−デスオキシポドフィロトキシン（実施例3
8）;4′−デメチル−４β−アニリニル−４−デスオキ
シポドフィロトキシン（実施例19）;4′−デメチル−４
β−〔４″−シアノアニリニル〕−４−デスオキシポド
フィロトキシン（実施例20）;4′−デメチル−４β−
〔３″−シアノアニリニル〕−４−デスオキシポドフィ
ロトキシン（実施例21）;4′−デメチル−４β−〔４″
−エトキシカルボニルアニリニル〕−４−デスオキシポ
ドフィロトキシン（実施例22）;4′−デメチル−４β−
〔４″−モルホリノアニリニル〕−４−デスオキシポド
フィロトキシン（実施例23）;4′−デメチル−４β−
〔３″,4″−メチレンジオキシアニリニル〕−４−デス
オキシポドフィロトキシン（実施例24）;4′−デメチル
−４β−〔３″,4″−ジメトキシアニリニル〕−４−デ
スオキシポドフィロトキシン（実施例25）;4′−デメチ
ル−４β−〔３″−ピリジルアミノ〕−４−デスオキシ
ポドフィロトキシン（実施例30）;4′−デメチル−４β
−〔２″−ピリジルアミノ〕−４−デスオキシポドフィ
ロトキシン（実施例31）および４′−デメチル−４β−
〔３″−キノリニルアミノ〕−４−デスオキシポドフィ
ロトキシン（実施例32）の阻害活性は、エトポシドのそ
れに等しいかまたは優れている。さらに、表ＩおよびII
Iに示したように、４′−デメチル−４β−〔２″−ヒ
ドロキシエチルアミノ〕−４−デスオキシ−ポドフィロ
トキシン（実施例５）、４′−デメチル−４β−〔２″
−メトキシエチルアミノ〕−４−デスオキシ−ポドフィ
ロトキシン（実施例８）、４′−デメチル−４β−
〔２″−ヒドロキシプロピルアミノ〕−４−デスオキシ
−ポドフィロトキシン（実施例10）、および４′−デメ
チル−４β−〔１″−メチル−２″−ヒドロキシエチル
アミノ〕−４−デスオキシポドフィロトキシン（実施例
11）、４′−デメチル−４β−〔２″−アミノエトキ
シ〕−４−デスオキシポドフィロトキシン（実施例1
3）、４′−デメチル−４β−〔３″−ヒドロキシアニ
リニル〕−４−デスオキシポドフィロトキシン（実施例
33）、４′−デメチル−４β−〔２″−ヒドロキシアニ
リニル〕−４−デスオキシポドフィロトキシン（実施例
34）、４′−デメチル−４β−〔４″−ヒドロキシアニ
リニル〕−４−デスオキシポドフィロトキシン（実施例
35）、４′−デメチル−４β−〔３″−フルオロアニリ
ニル〕−４−デスオキシポドフィロトキシン（実施例2
6）;4′−デメチル−４β−〔２″−フルオロアニリニ
ル〕−４−デスオキシポドフィロトキシン（実施例2
7）;4′−デメチル−４β−〔４″−フルオロアニリニ
ル〕−４−デスオキシポドフィロトキシン（実施例2
8）;4′−デメチル−４β−〔３″,5″−ジフルオロア
ニリニル〕−４−デスオキシポドフィロトキシン（実施
例29）;4′−デメチル−４β−アニリニル−４−デスオ
キシポドフィロトキシン（実施例19）;4′−デメチル−
４β−〔４″−シアノアニリニル〕−４−デスオキシポ
ドフィロトキシン（実施例20）;4′−デメチル−４β−
〔３″−シアノアニリニル〕−４−デスオキシポドフィ
ロトキシン（実施例21）;4′−デメチル−４β−〔４″
−エトキシカルボニルアニリニル〕−４−デスオキシポ
ドフィロトキシン（実施例22）;4′−デメチル−４β−
〔４″−モルホリノアニリニル〕−４−デスオキシポド
フィロトキシン（実施例23）;4′−デメチル−４β−
〔３″,4″−メチレンジオキシアニリニル〕−４−デス
オキシポドフィロトキシン（実施例24）;4′−デメチル
−４β−〔３″,4″−ジメトキシアニリニル〕−４−デ
スオキシポドフィロトキシン（実施例25）;4′−デメチ
ル−４β−〔３″−ピリジルアミノ〕−４−デスオキシ
ポドフィロトキシン（実施例30）;4′−デメチル−４β
−〔３′−キノリニルアミノ〕−４−デスオキシポドフ
ィロトキシン（実施例32）および４′−デメチル−４β
−〔４″−ブロモアニリニル〕−４−デスオキシポドフ
ィロトキシン（実施例40）のDNA鎖切断能力は、エトポ
シドのそれに等しいかまたは優れている。
表IIは、本発明の数種の化合物類のエトポシドとの相
対的DNAトポイソメラーゼII阻害活性を比較したもので
ある。表IIにも示したように、被験化合物類はエトポシ
ドの活性を２乃至８倍上回る阻害活性を示した。
対的DNAトポイソメラーゼII阻害活性を比較したもので
ある。表IIにも示したように、被験化合物類はエトポシ
ドの活性を２乃至８倍上回る阻害活性を示した。
本発明の範囲内の化合物類の調製を以下の実施例に示
す。
す。
実施例 １ ４′−デメチルエピポドフィロトキシンの調製 ポドフィロトキシン5g（12.1mmol）を無水CH2Cl2 75m
lに溶解した。乾燥した臭化水素ガスを次に溶液中に飽
和するまで通気した。本反応混合物に次にふたをし、室
温に48時間放置した。溶媒を除去して残さを得、これを
水25ml、アセトン50mlおよびBaCO3 5gで処理し、１時間
還流した。本反応混合物をクロロホルムで抽出しシリカ
ゲルカラム上でクロマトグラフィを行った。クロロホル
ム−メタノール（30:1）で溶出し産物を得、そしてCH2C
l2/エチルエーテルから再結晶し４′−デメチルエピポ
ドフィロトキシン2.5g（52％）を得た。スペクトルデー
タは、本文で特に参考として引用したKuhn,M.,Keller−
Julsen,C.,およびvon Wartburg,A.、ヘルベチカ・キミ
カ・アクタ（Helv.Chim.Acta.）、52,948（19699）が記
載のものと一致した（スキームＩ参照）。
lに溶解した。乾燥した臭化水素ガスを次に溶液中に飽
和するまで通気した。本反応混合物に次にふたをし、室
温に48時間放置した。溶媒を除去して残さを得、これを
水25ml、アセトン50mlおよびBaCO3 5gで処理し、１時間
還流した。本反応混合物をクロロホルムで抽出しシリカ
ゲルカラム上でクロマトグラフィを行った。クロロホル
ム−メタノール（30:1）で溶出し産物を得、そしてCH2C
l2/エチルエーテルから再結晶し４′−デメチルエピポ
ドフィロトキシン2.5g（52％）を得た。スペクトルデー
タは、本文で特に参考として引用したKuhn,M.,Keller−
Julsen,C.,およびvon Wartburg,A.、ヘルベチカ・キミ
カ・アクタ（Helv.Chim.Acta.）、52,948（19699）が記
載のものと一致した（スキームＩ参照）。
実施例 ２ ４′−デメチルポドフィロトキシンの調製 実施例１のシリカゲルカラムを用いクロロホルム−メ
タノール（30:1）でさらに溶出し、４′−デメチルエピ
ポドフィロトキシンを得た。溶出によって得られた産物
をアセトンから結晶させ、収率は５％（0.5g）であっ
た。スペクトルデータは、本文で特に参考として引用し
たKuhn,M.,およびvon Wartburg,A.,ヘルベチカ・キミカ
・アクタ（Helv.Chim.Acta.）、52,948（1969）（以
下、Kuhnおよびvon Wartburg）が記載のものと一致し
た。
タノール（30:1）でさらに溶出し、４′−デメチルエピ
ポドフィロトキシンを得た。溶出によって得られた産物
をアセトンから結晶させ、収率は５％（0.5g）であっ
た。スペクトルデータは、本文で特に参考として引用し
たKuhn,M.,およびvon Wartburg,A.,ヘルベチカ・キミカ
・アクタ（Helv.Chim.Acta.）、52,948（1969）（以
下、Kuhnおよびvon Wartburg）が記載のものと一致し
た。
実施例 ３ ４′−デメチル−４β−アミノ−４−デスオキシポドフ
ィロトキシンの調製（スキームII） A.4′−Ｏ−カルボベンゾキシエピポドフィロトキシン
の調製 ４′−デメチルエピポドフィロトキシン2g（5mmol）
の無水ジクロロメタン200ml溶液を氷浴で冷却し、トリ
エチルアミン2.5ml（18mmol）およびカルボベンゾキシ
クロリド2.5ml（17.5mmol）で処理した。本反応混合物
を室温で２時間攪拌し、その後、水100mlを添加した。
この有機層をMgSO4を用いて乾燥し、濃縮し、そしてシ
リカゲルカラムクロマトグラフィを用いて精製した。ク
ロロホルムによる溶出によって産物を得、クロロホルム
／エタノールから再結晶し、2.4g（89％）を得た。スペ
クトルデータは、Kuhnおよびvon Wartburgによって記載
のものと一致した B.4′−Ｏ−カルボベンゾキシ−４−エピアジドポドフ
ィロトキシンの調製 ４′−Ｏ−カルボベンゾキシ−４−エピポドフィロト
キシン3g（5.6mmol）の無水メチレンクロリド100ml溶液
を氷浴で冷却し、次にトリエチルアミン1.5ml（10.8mmo
l）、およびメタンスルホニルクロリド1.2ml（15.5mmo
l）で連続的に処理した。氷浴を次に除去し、本反応混
合物を室温で１時間攪拌した。この混合物を次に真空中
で乾燥するまで蒸発させ、次に無水DMF40mlをアジ化ナ
トリウム3g（46mmol）とともに添加した。本反応混合物
を室温で一晩攪拌し、次に、水（100ml）およびエチル
アセテート間に分割した。有機層を水で洗浄し、MgSO4
を用いて乾燥させ、濃縮して粗残さを得、これをTLCお
よびNMR分析によって調べ、４α−および４β−アジド
異性体類の混合物（およそ1:3）であった。クロロホル
ム／エタノールからの結晶化によって、下記の性質を有
する純粋なβ異性体４′−Ｏ−カルボベンゾキシ−４−
エピアジドポドフィロトキシン（2.3g、73％）を得た。
ィロトキシンの調製（スキームII） A.4′−Ｏ−カルボベンゾキシエピポドフィロトキシン
の調製 ４′−デメチルエピポドフィロトキシン2g（5mmol）
の無水ジクロロメタン200ml溶液を氷浴で冷却し、トリ
エチルアミン2.5ml（18mmol）およびカルボベンゾキシ
クロリド2.5ml（17.5mmol）で処理した。本反応混合物
を室温で２時間攪拌し、その後、水100mlを添加した。
この有機層をMgSO4を用いて乾燥し、濃縮し、そしてシ
リカゲルカラムクロマトグラフィを用いて精製した。ク
ロロホルムによる溶出によって産物を得、クロロホルム
／エタノールから再結晶し、2.4g（89％）を得た。スペ
クトルデータは、Kuhnおよびvon Wartburgによって記載
のものと一致した B.4′−Ｏ−カルボベンゾキシ−４−エピアジドポドフ
ィロトキシンの調製 ４′−Ｏ−カルボベンゾキシ−４−エピポドフィロト
キシン3g（5.6mmol）の無水メチレンクロリド100ml溶液
を氷浴で冷却し、次にトリエチルアミン1.5ml（10.8mmo
l）、およびメタンスルホニルクロリド1.2ml（15.5mmo
l）で連続的に処理した。氷浴を次に除去し、本反応混
合物を室温で１時間攪拌した。この混合物を次に真空中
で乾燥するまで蒸発させ、次に無水DMF40mlをアジ化ナ
トリウム3g（46mmol）とともに添加した。本反応混合物
を室温で一晩攪拌し、次に、水（100ml）およびエチル
アセテート間に分割した。有機層を水で洗浄し、MgSO4
を用いて乾燥させ、濃縮して粗残さを得、これをTLCお
よびNMR分析によって調べ、４α−および４β−アジド
異性体類の混合物（およそ1:3）であった。クロロホル
ム／エタノールからの結晶化によって、下記の性質を有
する純粋なβ異性体４′−Ｏ−カルボベンゾキシ−４−
エピアジドポドフィロトキシン（2.3g、73％）を得た。
融点（mp.）202−204℃；質量分析（MS）、m/z559（Ｍ
＋）、424、および382;赤外線分析（KBr）2950,2900,21
00（アジド）、1770（カーボネートＣ＝Ｏ）,1745（ラ
クトンＣ＝Ｏ）,1600および1475（芳香族Ｃ＝Ｃ）cm-1;
1H NMR（CDCl3）δ7.40（m,5H,cbz芳香族）、6.82（s,
1H,5−Ｈ）、6.58（s,1H,8−Ｈ）、6.27（s,2H,2′,6′
−Ｈ）、6.03（ABq,J＝2.4Hz,2H,O−CH2−Ｏ）、5.25
（s,2H,OCH2Ph）、4.77（d,J＝4Hz,1H,4−Ｈ）、4.65
（d,J＝5Hz,1H,1−Ｈ）、4.31（d,J＝9Hz,2H,11,11′−
Ｈ）、3.66（s,6H,3′,5′−OCH3）、3.2（dd,J＝5,14H
z,1H,2−Ｈ）、および2.90（m,1H,3H）；分析値（C29H
25O4N3・1/2H2O）、C.H. C.4′−デメチル−４β−アミノ−４−デスオキシ−ポ
ドフィロトキシンの調製 10％パラジウム炭素500mgを段階ＡおよびＢに従って
得た粗４′−デメチル−４−アジドポドフィロトキシン
（2.3g、4.1mmol）およびエチルアセテート200mlの溶液
に添加した。この混合物を４時間水素40psi下で振とう
した。本反応混合物を次にセライト上にろ過し、ろ液を
真空中で蒸発させた。残さをシリカゲル上でクロマトグ
ラフィにかけ、最初にクロロホルム／エチルアセテート
（2:1）溶媒系で溶出し、非極性産物類を除去した。さ
らに、クロロホルム／メタノール（19:1）移動相で溶出
し、所望の産物0.85g（52％）を得た。本産物を、次に
メチレンクロリド／エチルエーテルから結晶化し、下記
の性質を有していた：融点（mp.）132−135℃；質量分
析（MS）、m/z399（Ｍ＋）；赤外線分析（IR）（KBr）3
360（OH）,3290（一級アミン）,2900（脂肪族Ｃ−
Ｈ）、1745（ラクトン）、1590（芳香族Ｃ−Ｈ）cm-1;1
H NMR（CDCl3）δ6.81（s,1H,5−Ｈ）、6.49（s,1H,8
−Ｈ）、6.30（s,2H,2′,6′−Ｈ）、5.96（ABq,J＝1H
z,2H,OCH2O）、5.3（s,1H,OH,D2O,交換可能）、4.55
（d,J＝5.2Hz,1H,1−Ｈ）、4.28（d,J＝9.5Hz,2H,11.1
1′−Ｈ）、4.17（d,J＝4.1z,1H,4−Ｈ）、3.77（s,6H,
3′,5′−OCH3）、3.28（dd,J＝5.2,14Hz,1H,2−Ｈ）、
および2.85（m,1H,3H）；分析値（C21H21O7NH2O）、C.
H. 実施例 ４ ４′−デメチル−４α−アミノ−４−デスオキシ−エピ
ポドフィロトキシンの調製 実施例３で使用したカラムからクロロホルム−メタノ
ール（19:1）移動相でさらに溶出し、４′−デメチル−
４α−アミノ−４−デスオキシ−ポドフィロトキシンを
得た。純粋な産物（0.34g、20％）は、メチレンクロリ
ド／エチルエーテルから結晶させ、下記の性質を有して
いた；融点（mp.）133−135℃；質量分析（MS）、m/z39
9（Ｍ＋）；赤外線分析（IR）（KBr）3360（OH）,3295
（NH2）,2900（脂肪族Ｃ−Ｈ）、1743（ラクトン）、15
90（芳香族Ｃ−Ｈ）cm-1;1H NMR（CDCl3）δ7.14（s,1
H,5−Ｈ）、6.54（s,1H,8−Ｈ）、6.20（s,2H,2′,6′
−Ｈ）、6.00（ABq,J＝1Hz,2H,OCH2O）、4.63（d,J＝5.
1Hz,1H,1−Ｈ）、4.61（d,J＝9.0Hz,1H,11α−Ｈ）、4.
07（dd,J＝9.1,10.4Hz,1H,11β−Ｈ）、3.83（d,J＝10.
3Hz,1H,4−Ｈ）、3.81（s,6H,3′,5′−OCH3）、2.85
（dd,J＝5.1,14.1Hz,1H,2−Ｈ）および2.57（m,1H,3
H）；分析値（C21H21O7N・H2O）、C.H 実施例 ５−12 ４−アルキルアミノ−４−デスオキシポドフィロトキシ
ンの調製（スキムIII） 実施例５−12に特定した４−アルキルアミノ−４−デ
スオキシポドフィロトキシンは、下記の操作によって調
製した。無水メチレンクロリド50ml中ポドフィロトキシ
ン（5g,12.1mmol）溶液を室温に保持し、乾燥した臭化
水素ガスを、飽和するまでこの溶液中に通気した。この
フラスコに次にふたをし、室温で48時間放置し、その
後、乾燥窒素を本溶液中に通気して過剰のHBrを追いだ
した。次に、無水BaCO3 2gおよび適当なアミン2mlを添
加した。ガスが激しく発生するのが観察された。本混合
物を室温に５時間放置し、その後反応混合物をろ過し、
水で洗浄し、乾燥しカラムクロマトグラフィで精製し
た。収率は、５−10％の範囲であった。これらの実施例
で得られた産物類は下記のリストに示す特性を有してい
た。
＋）、424、および382;赤外線分析（KBr）2950,2900,21
00（アジド）、1770（カーボネートＣ＝Ｏ）,1745（ラ
クトンＣ＝Ｏ）,1600および1475（芳香族Ｃ＝Ｃ）cm-1;
1H NMR（CDCl3）δ7.40（m,5H,cbz芳香族）、6.82（s,
1H,5−Ｈ）、6.58（s,1H,8−Ｈ）、6.27（s,2H,2′,6′
−Ｈ）、6.03（ABq,J＝2.4Hz,2H,O−CH2−Ｏ）、5.25
（s,2H,OCH2Ph）、4.77（d,J＝4Hz,1H,4−Ｈ）、4.65
（d,J＝5Hz,1H,1−Ｈ）、4.31（d,J＝9Hz,2H,11,11′−
Ｈ）、3.66（s,6H,3′,5′−OCH3）、3.2（dd,J＝5,14H
z,1H,2−Ｈ）、および2.90（m,1H,3H）；分析値（C29H
25O4N3・1/2H2O）、C.H. C.4′−デメチル−４β−アミノ−４−デスオキシ−ポ
ドフィロトキシンの調製 10％パラジウム炭素500mgを段階ＡおよびＢに従って
得た粗４′−デメチル−４−アジドポドフィロトキシン
（2.3g、4.1mmol）およびエチルアセテート200mlの溶液
に添加した。この混合物を４時間水素40psi下で振とう
した。本反応混合物を次にセライト上にろ過し、ろ液を
真空中で蒸発させた。残さをシリカゲル上でクロマトグ
ラフィにかけ、最初にクロロホルム／エチルアセテート
（2:1）溶媒系で溶出し、非極性産物類を除去した。さ
らに、クロロホルム／メタノール（19:1）移動相で溶出
し、所望の産物0.85g（52％）を得た。本産物を、次に
メチレンクロリド／エチルエーテルから結晶化し、下記
の性質を有していた：融点（mp.）132−135℃；質量分
析（MS）、m/z399（Ｍ＋）；赤外線分析（IR）（KBr）3
360（OH）,3290（一級アミン）,2900（脂肪族Ｃ−
Ｈ）、1745（ラクトン）、1590（芳香族Ｃ−Ｈ）cm-1;1
H NMR（CDCl3）δ6.81（s,1H,5−Ｈ）、6.49（s,1H,8
−Ｈ）、6.30（s,2H,2′,6′−Ｈ）、5.96（ABq,J＝1H
z,2H,OCH2O）、5.3（s,1H,OH,D2O,交換可能）、4.55
（d,J＝5.2Hz,1H,1−Ｈ）、4.28（d,J＝9.5Hz,2H,11.1
1′−Ｈ）、4.17（d,J＝4.1z,1H,4−Ｈ）、3.77（s,6H,
3′,5′−OCH3）、3.28（dd,J＝5.2,14Hz,1H,2−Ｈ）、
および2.85（m,1H,3H）；分析値（C21H21O7NH2O）、C.
H. 実施例 ４ ４′−デメチル−４α−アミノ−４−デスオキシ−エピ
ポドフィロトキシンの調製 実施例３で使用したカラムからクロロホルム−メタノ
ール（19:1）移動相でさらに溶出し、４′−デメチル−
４α−アミノ−４−デスオキシ−ポドフィロトキシンを
得た。純粋な産物（0.34g、20％）は、メチレンクロリ
ド／エチルエーテルから結晶させ、下記の性質を有して
いた；融点（mp.）133−135℃；質量分析（MS）、m/z39
9（Ｍ＋）；赤外線分析（IR）（KBr）3360（OH）,3295
（NH2）,2900（脂肪族Ｃ−Ｈ）、1743（ラクトン）、15
90（芳香族Ｃ−Ｈ）cm-1;1H NMR（CDCl3）δ7.14（s,1
H,5−Ｈ）、6.54（s,1H,8−Ｈ）、6.20（s,2H,2′,6′
−Ｈ）、6.00（ABq,J＝1Hz,2H,OCH2O）、4.63（d,J＝5.
1Hz,1H,1−Ｈ）、4.61（d,J＝9.0Hz,1H,11α−Ｈ）、4.
07（dd,J＝9.1,10.4Hz,1H,11β−Ｈ）、3.83（d,J＝10.
3Hz,1H,4−Ｈ）、3.81（s,6H,3′,5′−OCH3）、2.85
（dd,J＝5.1,14.1Hz,1H,2−Ｈ）および2.57（m,1H,3
H）；分析値（C21H21O7N・H2O）、C.H 実施例 ５−12 ４−アルキルアミノ−４−デスオキシポドフィロトキシ
ンの調製（スキムIII） 実施例５−12に特定した４−アルキルアミノ−４−デ
スオキシポドフィロトキシンは、下記の操作によって調
製した。無水メチレンクロリド50ml中ポドフィロトキシ
ン（5g,12.1mmol）溶液を室温に保持し、乾燥した臭化
水素ガスを、飽和するまでこの溶液中に通気した。この
フラスコに次にふたをし、室温で48時間放置し、その
後、乾燥窒素を本溶液中に通気して過剰のHBrを追いだ
した。次に、無水BaCO3 2gおよび適当なアミン2mlを添
加した。ガスが激しく発生するのが観察された。本混合
物を室温に５時間放置し、その後反応混合物をろ過し、
水で洗浄し、乾燥しカラムクロマトグラフィで精製し
た。収率は、５−10％の範囲であった。これらの実施例
で得られた産物類は下記のリストに示す特性を有してい
た。
実施例 ５ ４′−デメチル−４β−〔２″−ヒドロキシエチルアミ
ノ〕−４−デスオキシポドフィロトキシン CH2Cl2−エーテルからの無晶質粉末：融点（mp.）120
℃；質量分析（MS）、m/z443（Ｍ＋）；赤外線分析（I
R）（KBr）3420（NH,OH）,2900（脂肪族Ｃ−Ｈ）、1755
（ラクトン）、1600,および1475（芳香族Ｃ＝Ｃ）cm-1;
1H NMR（CDCl3）δ6.82（s,1H,5−Ｈ）、6.49（s,1H,8
−Ｈ）、6.29（s,2H,2′,6′−Ｈ）、5.97（ABq,J＝1.
0,4.4Hz,2H,OCH2O）、4.57（d,J＝5.0Hz,1H,1−Ｈ）、
4.35（m,2H,11,11′−Ｈ）,3.93（d,J＝4.0Hz,1H,4−
Ｈ）、3.79（s,6H,3′,5′−OCH3）、3.76（m,2H,2″−
Ｈ）、3.3（dd,J＝5.0,13.5Hz,1H,2−Ｈ）、3.09（m,1
H,3−Ｈ）、および2.57（m,2H,1″−Ｈ）；分析値（C23
H25O4N・1/2 H2O）、C.H. 実施例 ６ ４′−デメチル−４α−〔２″−ヒドロキシエチルアミ
ノ〕−４−デスオキシポドフィロトキシン CH2Cl2−エーテルからの結晶：融点（mp.）230−234
℃；質量分析（MS）、m/z443（Ｍ＋）；赤外線分析（I
R）（KBr）3425（NH,OH）,2900（脂肪族Ｃ−Ｈ）、1753
（ラクトン）、1600、および1475（芳香族Ｃ＝Ｃ）c
m-1;1H NMR（CDCl3）δ6.83（s,1H,5−Ｈ）、6.47（s,
1H,8−Ｈ）、6.38（s,2H,2′,6′−Ｈ）、5.92（ABq,J
＝1.0,14.3Hz,2H,OCH2O）、4.40（s,1H,11−Ｈ）、4.25
（s,1H,11′−Ｈ）,3.75（s,6H,3′,5′−OCH3）、3.65
（m,4H,1″,2″−Ｈ）、3.56（m,1H,1−Ｈ）、3.49（d
d,J＝6.1,11.3Hz,1H,4−Ｈ）、2.87（ddd,J＝5.1,6.3,1
3.5,1H,3−Ｈ）および2.67（dd,J＝6.1,8.2,1H,2−
Ｈ）；分析値（C23H25O6N・1/2 H2O）、C.H. 実施例 ７ ４′−デメチル−４β−プロピルアミノ−デスオキシポ
ドフィロトキシン CH2Cl2−エーテルからの結晶：融点（mp.）153−156
℃；質量分析（MS）、m/z441（Ｍ＋）；赤外線分析（I
R）（KBr）3470（OH）,3320（NH）、1750（ラクト
ン）、1600および1475（芳香族Ｃ＝Ｃ）cm-1;1H NMR
（CDCl3）δ6.77（s,1H,5−Ｈ）、6.47（s,1H,8−
Ｈ）、6.28（s,2H,2′,6′−Ｈ）、5.95（ABq,J＝1.2,
5.0Hz,2H,OCH2O）、4.30（d,J＝5.0Hz,1H,1−Ｈ）、4.3
0（d,J＝4.0Hz,1H,4−Ｈ）、4.28（m,2H,11,11′−
Ｈ）、3.78（s,6H,3′,5′−OCH3）、3.30（dd,J＝5.0,
13.9Hz,1H,2−Ｈ）、2.83（m,2H,1″−Ｈ）、2.52（m,1
H,3−Ｈ）、1.55（m,2H,2″−Ｈ）、および0.95（t,J＝
7.6Hz,3H,3″−Ｈ）；分析値（C24H27O7N・1/2 H2O）、
C.H. 実施例 ８ ４′−デメチル−４β−〔２″−メトキシエチルアミ
ノ〕−４−デスオキシポドフィロトキシン CH2Cl2−エーテルからの結晶：融点（mp.）202−204
℃；質量分析（MS）、m/z457（Ｍ＋）；赤外線分析（I
R）（KBr）3400（OH,NH）,1750（ラクトン）、1600、お
よび1475（芳香族Ｃ＝Ｃ）cm-1;1H NMR（CDCl3）δ6.8
0（s,1H,5−Ｈ）、6.44（s,1H,8−Ｈ）、6.25（s,2H,
2′,6′−Ｈ）、5.92（ABq,J＝1.0,5.0Hz,2H,OCH2O）、
4.50（d,J＝5.4Hz,1H,1−Ｈ）、4.28（m,2H,11,11′−
Ｈ）、3.88（d,J＝4.0OHz,1H,1−Ｈ）、3.75（s,6H,
3′,5′−OCH3）、3.52（m,2H,2″−Ｈ）、3.37（s,3H,
3″−Ｈ）、3.38（dd,J＝14.4,5.4Hz,1H,2−Ｈ）、3.05
（m,1H,3−Ｈ）、および2.75（m,2H,1″−Ｈ）；分析値
（C26H27O6N・1/4 H2O）、C.H. 実施例 ９ ４′−デメチル−４β−アリルアミノ−４−デスオキシ
ポドフィロトキシン CH2Cl2−エーテルからの無晶質粉末：融点（mp.）225
−228℃；質量分析（MS）、m/z439（Ｍ−）；赤外線分
析（IR）（KBr）3340（OH,NH）,2885（脂肪族Ｃ−
Ｈ）、1745（ラクトン）、1600、および1475（芳香族Ｃ
＝Ｃ）cm-1;1H NMR（CDCl3）δ6.77（s,1H,5−Ｈ）、
6.49（s,1H,8−Ｈ）、6.28（s,2H,2′,6′−Ｈ）、5.95
（ABq,J＝1.0,4.5Hz,2H,OCH2O）、5.90（m,1H,2″−
Ｈ）、5.4（m,1H,N−H,D2O交換可能）、5.22（dd,J＝4.
0,17.5Hz,2H,3″−Ｈ）、4.53（d,J＝5.5Hz,1H,1−
Ｈ）、4.30（m,2H,11,11′−Ｈ）、3.88（d,J＝3.6Hz,1
H,4−Ｈ）、3.75（s,6H,3′,5′−OCH3）、3.30（dd,J
＝5.4,14,4Hz,1H,2−Ｈ）、3.30（m,1H,1″−Ｈ）およ
び2.80（m,1H,3H）；分析値（C24H25O7N・2.2H2O）、C.
H. 実施例 10 ４′−デメチル−４β−〔２″−ヒドロキシプロピルア
ミノ〕−４−デスオキシポドフィロトキシン CH2Cl2−エーテルからの結晶：融点（mp.）145−150
℃；質量分析（MS）、m/z457（Ｍ＋）；赤外線分析（I
R）（KBr）3330（OH,NH）,2890（脂肪族Ｃ−Ｈ）、1750
（ラクトン）,1600,および1475（芳香族Ｃ＝Ｃ）cm-1;1
H NMR（CDCl3）δ6.83（s,1H,5−Ｈ）、6.47（s,1H,8
−Ｈ）、6.27（s,2H,2′,6′−Ｈ）、5.95（ABq,J＝1.
0,6.3Hz,2H,OCH2O）、5.40（m,1H,N−H,D2O交換可
能）、4.54（dd,J＝4.6Hz,1H,2″−Ｈ）、4.30（m,2H,1
1,11′−Ｈ）、3.85（m,1H,2″−Ｈ）、3.85（d,J＝3.8
Hz,1H,4″−Ｈ）、3.75（s,6H,3′,57−OCH3）、3.25
（dd,J＝4.6,13.8Hz）、2.85（dd,J＝6.8,12.5Hz,1H,
1″−Ｈ）、2.82（m,1H,3−Ｈ）、2.63（dd,J＝3.8,12.
5Hz,1H,1″−Ｈ）および1.20（d,J＝6.3Hz,3H,3″−
Ｈ）；分析値（C24H25O6N・1/2 H2O）、C.H. 実施例 11 ４′−デメチル−４β−〔１″−メチル−２″−ヒドロ
キシエチルアミノ〕−４−デスオキシポドフィロトキシ
ン CH2Cl2−エーテルからの無晶質粉末：融点（mp.）220
−225℃；質量分析（MS）、m/z457（Ｍ＋）;1H NMR（C
DCl3）δ6.89（s,1H,5−Ｈ）、6.47（s,1H,8−Ｈ）、6.
27（s,2H,2′,6′−Ｈ）、5.95（ABq,J＝1.0,4.5Hz,2H,
OCH2O）、5.40（m,1H,N−H,D2O交換可能）、4.52（d,J
＝4.8Hz,1H,1−Ｈ）、4.30（m,J＝9.0Hz,2H,11,11′−
Ｈ）、4.00（d,J＝4.0Hz,1H,4−Ｈ）、3.74（s,6H,3′,
5′−OCH3）、3.50（m,2H,2″−Ｈ）、3.22（dd,J＝4.
8,13.5Hz,1H,2−Ｈ）、2.85（m,1H,3−Ｈ）、2.82（m,1
H,1″−Ｈ）および1.05（d,J＝6.3Hz,3H,1′−CH3）；
分析値（C24H25O6N・1/2 H2O）、C.H. 実施例 12 ４′−デメチル−４β−〔３″−ヒドロキシプロピルア
ミノ〕−４−デスオキシポドフィロトキシン CH2Cl2−エーテルからの結晶：融点（mp.）193−196
℃；質量分析（MS）、m/z457（Ｍ＋）；赤外線分析（I
R）（KBr）3460（OH）3220（NH）,2900（脂肪族Ｃ−
Ｈ）、1740（ラクトン）、1600,および1475（芳香族Ｃ
＝Ｃ）cm-1;1H NMR（CDCl3）δ6.75（s,1H,5−Ｈ）、
6.46（s,1H,8−Ｈ）、6.24（s,2H,2′,6′−Ｈ）、5.94
（ABq,J＝1.0,4.4Hz,2H,OCH2O）、4.52（d,J＝5.3Hz,1
H,1−Ｈ）、4.33（dd,J＝7.9,8.0Hz,1H,11−Ｈ）、4.23
（dd,J＝8.0,10.7Hz,11′−Ｈ）、3.78（d,J＝4.0Hz,1
H,4−Ｈ）、3.73（s,6H,3′,5′−OCH3）、3.72（t,2H.
3″−Ｈ）、3.21（dd,J＝5.3,14.0Hz,1H,2−Ｈ）、3.11
（dd,J＝5.9,11.4Hz,1H,1″−Ｈ）、2.64（ddd,J＝14.
0,7.0,11.0Hz,1H,1″−Ｈ）および1.75（m,2H,2″−
Ｈ）；分析値（C24H27O6N・3/4 H2O）、C.H. 実施例 13 ４′−デメチル−４β〔２″−アミノエトキシ〕−４−
デスオキシポドフィロトキシン（スキームIV） ４′−デメチル−４β〔２″−アミノエトキシ〕−４
−デスオキシポドフィロトキシンは、下記の操作にした
がって調製された。
ノ〕−４−デスオキシポドフィロトキシン CH2Cl2−エーテルからの無晶質粉末：融点（mp.）120
℃；質量分析（MS）、m/z443（Ｍ＋）；赤外線分析（I
R）（KBr）3420（NH,OH）,2900（脂肪族Ｃ−Ｈ）、1755
（ラクトン）、1600,および1475（芳香族Ｃ＝Ｃ）cm-1;
1H NMR（CDCl3）δ6.82（s,1H,5−Ｈ）、6.49（s,1H,8
−Ｈ）、6.29（s,2H,2′,6′−Ｈ）、5.97（ABq,J＝1.
0,4.4Hz,2H,OCH2O）、4.57（d,J＝5.0Hz,1H,1−Ｈ）、
4.35（m,2H,11,11′−Ｈ）,3.93（d,J＝4.0Hz,1H,4−
Ｈ）、3.79（s,6H,3′,5′−OCH3）、3.76（m,2H,2″−
Ｈ）、3.3（dd,J＝5.0,13.5Hz,1H,2−Ｈ）、3.09（m,1
H,3−Ｈ）、および2.57（m,2H,1″−Ｈ）；分析値（C23
H25O4N・1/2 H2O）、C.H. 実施例 ６ ４′−デメチル−４α−〔２″−ヒドロキシエチルアミ
ノ〕−４−デスオキシポドフィロトキシン CH2Cl2−エーテルからの結晶：融点（mp.）230−234
℃；質量分析（MS）、m/z443（Ｍ＋）；赤外線分析（I
R）（KBr）3425（NH,OH）,2900（脂肪族Ｃ−Ｈ）、1753
（ラクトン）、1600、および1475（芳香族Ｃ＝Ｃ）c
m-1;1H NMR（CDCl3）δ6.83（s,1H,5−Ｈ）、6.47（s,
1H,8−Ｈ）、6.38（s,2H,2′,6′−Ｈ）、5.92（ABq,J
＝1.0,14.3Hz,2H,OCH2O）、4.40（s,1H,11−Ｈ）、4.25
（s,1H,11′−Ｈ）,3.75（s,6H,3′,5′−OCH3）、3.65
（m,4H,1″,2″−Ｈ）、3.56（m,1H,1−Ｈ）、3.49（d
d,J＝6.1,11.3Hz,1H,4−Ｈ）、2.87（ddd,J＝5.1,6.3,1
3.5,1H,3−Ｈ）および2.67（dd,J＝6.1,8.2,1H,2−
Ｈ）；分析値（C23H25O6N・1/2 H2O）、C.H. 実施例 ７ ４′−デメチル−４β−プロピルアミノ−デスオキシポ
ドフィロトキシン CH2Cl2−エーテルからの結晶：融点（mp.）153−156
℃；質量分析（MS）、m/z441（Ｍ＋）；赤外線分析（I
R）（KBr）3470（OH）,3320（NH）、1750（ラクト
ン）、1600および1475（芳香族Ｃ＝Ｃ）cm-1;1H NMR
（CDCl3）δ6.77（s,1H,5−Ｈ）、6.47（s,1H,8−
Ｈ）、6.28（s,2H,2′,6′−Ｈ）、5.95（ABq,J＝1.2,
5.0Hz,2H,OCH2O）、4.30（d,J＝5.0Hz,1H,1−Ｈ）、4.3
0（d,J＝4.0Hz,1H,4−Ｈ）、4.28（m,2H,11,11′−
Ｈ）、3.78（s,6H,3′,5′−OCH3）、3.30（dd,J＝5.0,
13.9Hz,1H,2−Ｈ）、2.83（m,2H,1″−Ｈ）、2.52（m,1
H,3−Ｈ）、1.55（m,2H,2″−Ｈ）、および0.95（t,J＝
7.6Hz,3H,3″−Ｈ）；分析値（C24H27O7N・1/2 H2O）、
C.H. 実施例 ８ ４′−デメチル−４β−〔２″−メトキシエチルアミ
ノ〕−４−デスオキシポドフィロトキシン CH2Cl2−エーテルからの結晶：融点（mp.）202−204
℃；質量分析（MS）、m/z457（Ｍ＋）；赤外線分析（I
R）（KBr）3400（OH,NH）,1750（ラクトン）、1600、お
よび1475（芳香族Ｃ＝Ｃ）cm-1;1H NMR（CDCl3）δ6.8
0（s,1H,5−Ｈ）、6.44（s,1H,8−Ｈ）、6.25（s,2H,
2′,6′−Ｈ）、5.92（ABq,J＝1.0,5.0Hz,2H,OCH2O）、
4.50（d,J＝5.4Hz,1H,1−Ｈ）、4.28（m,2H,11,11′−
Ｈ）、3.88（d,J＝4.0OHz,1H,1−Ｈ）、3.75（s,6H,
3′,5′−OCH3）、3.52（m,2H,2″−Ｈ）、3.37（s,3H,
3″−Ｈ）、3.38（dd,J＝14.4,5.4Hz,1H,2−Ｈ）、3.05
（m,1H,3−Ｈ）、および2.75（m,2H,1″−Ｈ）；分析値
（C26H27O6N・1/4 H2O）、C.H. 実施例 ９ ４′−デメチル−４β−アリルアミノ−４−デスオキシ
ポドフィロトキシン CH2Cl2−エーテルからの無晶質粉末：融点（mp.）225
−228℃；質量分析（MS）、m/z439（Ｍ−）；赤外線分
析（IR）（KBr）3340（OH,NH）,2885（脂肪族Ｃ−
Ｈ）、1745（ラクトン）、1600、および1475（芳香族Ｃ
＝Ｃ）cm-1;1H NMR（CDCl3）δ6.77（s,1H,5−Ｈ）、
6.49（s,1H,8−Ｈ）、6.28（s,2H,2′,6′−Ｈ）、5.95
（ABq,J＝1.0,4.5Hz,2H,OCH2O）、5.90（m,1H,2″−
Ｈ）、5.4（m,1H,N−H,D2O交換可能）、5.22（dd,J＝4.
0,17.5Hz,2H,3″−Ｈ）、4.53（d,J＝5.5Hz,1H,1−
Ｈ）、4.30（m,2H,11,11′−Ｈ）、3.88（d,J＝3.6Hz,1
H,4−Ｈ）、3.75（s,6H,3′,5′−OCH3）、3.30（dd,J
＝5.4,14,4Hz,1H,2−Ｈ）、3.30（m,1H,1″−Ｈ）およ
び2.80（m,1H,3H）；分析値（C24H25O7N・2.2H2O）、C.
H. 実施例 10 ４′−デメチル−４β−〔２″−ヒドロキシプロピルア
ミノ〕−４−デスオキシポドフィロトキシン CH2Cl2−エーテルからの結晶：融点（mp.）145−150
℃；質量分析（MS）、m/z457（Ｍ＋）；赤外線分析（I
R）（KBr）3330（OH,NH）,2890（脂肪族Ｃ−Ｈ）、1750
（ラクトン）,1600,および1475（芳香族Ｃ＝Ｃ）cm-1;1
H NMR（CDCl3）δ6.83（s,1H,5−Ｈ）、6.47（s,1H,8
−Ｈ）、6.27（s,2H,2′,6′−Ｈ）、5.95（ABq,J＝1.
0,6.3Hz,2H,OCH2O）、5.40（m,1H,N−H,D2O交換可
能）、4.54（dd,J＝4.6Hz,1H,2″−Ｈ）、4.30（m,2H,1
1,11′−Ｈ）、3.85（m,1H,2″−Ｈ）、3.85（d,J＝3.8
Hz,1H,4″−Ｈ）、3.75（s,6H,3′,57−OCH3）、3.25
（dd,J＝4.6,13.8Hz）、2.85（dd,J＝6.8,12.5Hz,1H,
1″−Ｈ）、2.82（m,1H,3−Ｈ）、2.63（dd,J＝3.8,12.
5Hz,1H,1″−Ｈ）および1.20（d,J＝6.3Hz,3H,3″−
Ｈ）；分析値（C24H25O6N・1/2 H2O）、C.H. 実施例 11 ４′−デメチル−４β−〔１″−メチル−２″−ヒドロ
キシエチルアミノ〕−４−デスオキシポドフィロトキシ
ン CH2Cl2−エーテルからの無晶質粉末：融点（mp.）220
−225℃；質量分析（MS）、m/z457（Ｍ＋）;1H NMR（C
DCl3）δ6.89（s,1H,5−Ｈ）、6.47（s,1H,8−Ｈ）、6.
27（s,2H,2′,6′−Ｈ）、5.95（ABq,J＝1.0,4.5Hz,2H,
OCH2O）、5.40（m,1H,N−H,D2O交換可能）、4.52（d,J
＝4.8Hz,1H,1−Ｈ）、4.30（m,J＝9.0Hz,2H,11,11′−
Ｈ）、4.00（d,J＝4.0Hz,1H,4−Ｈ）、3.74（s,6H,3′,
5′−OCH3）、3.50（m,2H,2″−Ｈ）、3.22（dd,J＝4.
8,13.5Hz,1H,2−Ｈ）、2.85（m,1H,3−Ｈ）、2.82（m,1
H,1″−Ｈ）および1.05（d,J＝6.3Hz,3H,1′−CH3）；
分析値（C24H25O6N・1/2 H2O）、C.H. 実施例 12 ４′−デメチル−４β−〔３″−ヒドロキシプロピルア
ミノ〕−４−デスオキシポドフィロトキシン CH2Cl2−エーテルからの結晶：融点（mp.）193−196
℃；質量分析（MS）、m/z457（Ｍ＋）；赤外線分析（I
R）（KBr）3460（OH）3220（NH）,2900（脂肪族Ｃ−
Ｈ）、1740（ラクトン）、1600,および1475（芳香族Ｃ
＝Ｃ）cm-1;1H NMR（CDCl3）δ6.75（s,1H,5−Ｈ）、
6.46（s,1H,8−Ｈ）、6.24（s,2H,2′,6′−Ｈ）、5.94
（ABq,J＝1.0,4.4Hz,2H,OCH2O）、4.52（d,J＝5.3Hz,1
H,1−Ｈ）、4.33（dd,J＝7.9,8.0Hz,1H,11−Ｈ）、4.23
（dd,J＝8.0,10.7Hz,11′−Ｈ）、3.78（d,J＝4.0Hz,1
H,4−Ｈ）、3.73（s,6H,3′,5′−OCH3）、3.72（t,2H.
3″−Ｈ）、3.21（dd,J＝5.3,14.0Hz,1H,2−Ｈ）、3.11
（dd,J＝5.9,11.4Hz,1H,1″−Ｈ）、2.64（ddd,J＝14.
0,7.0,11.0Hz,1H,1″−Ｈ）および1.75（m,2H,2″−
Ｈ）；分析値（C24H27O6N・3/4 H2O）、C.H. 実施例 13 ４′−デメチル−４β〔２″−アミノエトキシ〕−４−
デスオキシポドフィロトキシン（スキームIV） ４′−デメチル−４β〔２″−アミノエトキシ〕−４
−デスオキシポドフィロトキシンは、下記の操作にした
がって調製された。
A.4′−デメチル−４β−（２″−ブロモエトキシ）−
４−デスオキシポドフィロトキシン ポドフィロトキシン（500mg）を無水ジクロロメタン
（15ml）に懸濁した。乾燥した臭化水素ガスを飽和する
まで通気した。このフラスコに次にふたをし、室温に48
時間放置した。窒素ガスを本溶液中に通気して過剰のHB
rを追いだした後、炭酸バリウム（1.50g）および２−ブ
ロモエタノール（1ml）を添加し室温で10時間攪拌し
た。本混合物をジクロロメタンで希釈し、ろ過し、乾燥
するまで蒸発させた。シロップ状の残さをクロロフォル
ム−アセトン（30:1v/v）で溶出しながらシリカゲルカ
ラムで精製した。さらに精製するために、溶離液として
トルエン−エチルアセテート（5:1v/v）を用いてシリカ
ゲルカラム上で本産物をクロマトグラフィにかけた。収
率（218mg）。融点（mp.）194−195℃1H NMR（CDC
l3）：δ6.79（1H,s,5−Ｈ）、6.56（1H,s,8−Ｈ）、6.
25（2H,s,2′,6′−Ｈ）、6.00−5.97（各d,J＝1.2Hz,O
CH2O）、5.40（H,s,4−OH）、4.88（1H,dd,J＝7.60,8.3
4Hz,11−Ｈ）、4.61（1H,d,J＝5.2Hz,1−Ｈ）、4.50（2
H,m）、4.04（1H,m）、3.80（1H,m）、3.77（6H,s,2×O
CH3）、3.47（2H,m）、3.42（1H,dd,J＝5.39,14.08Hz,2
−Ｈ）、2.90（1H,m,3−Ｈ）；計算分析値 C23H23Br
O3:C,54.45;H,4.57 実験値:C,54.35;H,4.60。
４−デスオキシポドフィロトキシン ポドフィロトキシン（500mg）を無水ジクロロメタン
（15ml）に懸濁した。乾燥した臭化水素ガスを飽和する
まで通気した。このフラスコに次にふたをし、室温に48
時間放置した。窒素ガスを本溶液中に通気して過剰のHB
rを追いだした後、炭酸バリウム（1.50g）および２−ブ
ロモエタノール（1ml）を添加し室温で10時間攪拌し
た。本混合物をジクロロメタンで希釈し、ろ過し、乾燥
するまで蒸発させた。シロップ状の残さをクロロフォル
ム−アセトン（30:1v/v）で溶出しながらシリカゲルカ
ラムで精製した。さらに精製するために、溶離液として
トルエン−エチルアセテート（5:1v/v）を用いてシリカ
ゲルカラム上で本産物をクロマトグラフィにかけた。収
率（218mg）。融点（mp.）194−195℃1H NMR（CDC
l3）：δ6.79（1H,s,5−Ｈ）、6.56（1H,s,8−Ｈ）、6.
25（2H,s,2′,6′−Ｈ）、6.00−5.97（各d,J＝1.2Hz,O
CH2O）、5.40（H,s,4−OH）、4.88（1H,dd,J＝7.60,8.3
4Hz,11−Ｈ）、4.61（1H,d,J＝5.2Hz,1−Ｈ）、4.50（2
H,m）、4.04（1H,m）、3.80（1H,m）、3.77（6H,s,2×O
CH3）、3.47（2H,m）、3.42（1H,dd,J＝5.39,14.08Hz,2
−Ｈ）、2.90（1H,m,3−Ｈ）；計算分析値 C23H23Br
O3:C,54.45;H,4.57 実験値:C,54.35;H,4.60。
B.4′−デメチル−４β−（２″−アジドエトキシ）−
４−デスオキシポドフィロトキシン N,N−ジメチルホルムアミド（6ml）中４′−デメチル
−４β−（２−ブロモエチル）エピポドフィロトキシン
（157mg）およびアジ化ナトリウム（150mg）の混合物を
室温で10時間攪拌した。水中に反応混合物を注ぎ攪拌す
ることで白色沈澱が生成し、ろ過によって採取しかつ空
中で乾燥した。クロロホルム−エーテルからの再結晶に
よって、純粋な産物（120mg）が生成した。融点（mp.）
215−217℃ IR（CHCl3）cm-1:3538（OH）、2205
（N3）,1770（ラクトン）、1615（芳香族Ｃ＝Ｃ） 計算分析値 C23H23N3O4;C,58.84;H,4.93;N,8.95 実験値;C,58.78;H,4.98;N,9.28。
４−デスオキシポドフィロトキシン N,N−ジメチルホルムアミド（6ml）中４′−デメチル
−４β−（２−ブロモエチル）エピポドフィロトキシン
（157mg）およびアジ化ナトリウム（150mg）の混合物を
室温で10時間攪拌した。水中に反応混合物を注ぎ攪拌す
ることで白色沈澱が生成し、ろ過によって採取しかつ空
中で乾燥した。クロロホルム−エーテルからの再結晶に
よって、純粋な産物（120mg）が生成した。融点（mp.）
215−217℃ IR（CHCl3）cm-1:3538（OH）、2205
（N3）,1770（ラクトン）、1615（芳香族Ｃ＝Ｃ） 計算分析値 C23H23N3O4;C,58.84;H,4.93;N,8.95 実験値;C,58.78;H,4.98;N,9.28。
C.4′−デメチル−４β（２″−アミノエトキシ）−４
−デスオキシポドフィロトキシンの調製 エチルアセテート（20ml）中４′−デメチル−４β
（２″−アジドエチル）エピポドフィロトキシン８（10
8mg）および10％パラジウム炭素（55mg）の混合物を水
素雰囲気下に５時間攪拌した。ろ過によって触媒を除去
した後、ろ過を減圧下に乾燥するまで蒸発させた。粗産
物をシリカゲルカラム上でクロロホルム／メタノール
（5:1v/v）溶媒系で溶出し、下記の特性を有する純粋な
物質（82mg）を得た。
−デスオキシポドフィロトキシンの調製 エチルアセテート（20ml）中４′−デメチル−４β
（２″−アジドエチル）エピポドフィロトキシン８（10
8mg）および10％パラジウム炭素（55mg）の混合物を水
素雰囲気下に５時間攪拌した。ろ過によって触媒を除去
した後、ろ過を減圧下に乾燥するまで蒸発させた。粗産
物をシリカゲルカラム上でクロロホルム／メタノール
（5:1v/v）溶媒系で溶出し、下記の特性を有する純粋な
物質（82mg）を得た。
融点（mp.）143−145℃ 計算分析値 C23H23N3O4H2O:C,58.72;H,6.00;N,2.97 実験値;C,58.74;H,5.98;N,2.97 実施例 14 ４′−デメチル−４β−（２″−ヒドロキシエトキシ）
−４−デスオキシポドフィロトキシンの調製（スキーム
Ｖ） ポドフィロトキシン（200mg）を無水ジクロロメタン
（15ml）に懸濁した。乾燥した臭化水素ガスを飽和する
まで通気した。このフラスコに次にふたをし、室温で48
時間放置した。窒素ガスを本溶液中に通気して過剰のHB
rを追いだした後、炭酸バリウム（500mg）およびエチレ
ングリコール（500mg）を添加し室温で10時間攪拌し
た。本混合物をジクロロメタンで希釈し、ろ過し、水で
洗浄し、有機層を無水MgSO4で乾燥させた。溶媒を除去
してシロップ状の物を得、これをクロロホルム−アセト
ン（30:1v/v）ｄで溶出しシリカゲルカラムで精製し産
物を得た（80mg）。結果として得られた産物は下記の特
性を有していた:1H NMR（CDCl3）δ6.82（1H,s,5−
Ｈ）、6.51（1H,s,8−Ｈ）、6.23（2H,s,2′,6′−
Ｈ）、5.95（2H,s,OCH2O）、5.52（1H,s,OH）、4.70,4.
15（ｍ）、3.72（s,6H,3′,5′−OCH3） 実施例 15 ４′−デメチル−４β−クロロ−４−デスオキシポドフ
ィロトキシンの調製（スキームVI） メチルスルフィド（0.3ml）およびＮ−クロロスクシ
イミド（60mg,0.45mmol）をメチレンクロリド（15ml）
中４′−デメチルポドフィロトキシン（100mg,0.25mmo
l）の溶液に０℃で添加した。本混合物を窒素雰囲気下
に０℃で５時間攪拌した。真空中で蒸発させることによ
って揮発性試薬類を除去した後、残さをメチレンクロリ
ドおよびアセトンで溶出しシリカゲルカラムで精製し産
物を得た（82mg,78.5％）。結果として得られた産物は
下記の特性を有していた:IR（CHCl3）cm-1:3540（O
H）、1770（ラクトン）1H NMR（CDCl3）δ6.57（s,1H,
8−Ｈ）、6.53（s,1H,5−Ｈ）、6.30（s,2H,2′,6′−
Ｈ）、6.02、5.98（各d,2H,J＝1.3Hz,OCH2O）、5.42
（s,1H,OH）、4.62（d,1H,J＝5.2Hz,1−Ｈ）、4.53（m,
2H,11−CH3）、4.45（d,1H,J＝3.3Hz,4−Ｈ）、3.80
（s,6H,3′,5′−OCH3）、3.41（dd,1H,J＝5.3,14Hz,2
−Ｈ）、2.86（m,1H,3−Ｈ） 実施例16、17および18 4,5,8,2′−テトラブロモ−４β−デスオキシポドフィ
ロトキシン、5,2′,6′−トリブロモ−４β−デスオキ
シポドフィロトキシン、および5,8,2′−６′−テトチ
ブロモ−４β−デスオキシポドフィロトキシンの調製
（スキームVII） 実施例16,17および18の化合物類を下記の操作に従っ
て調製した。CHCl3（7ml）中ポドフィロトキシン（200m
g,0.54mMol）の溶液に、臭素（0.5ml、9.70mMol）を添
加した。室温で２時間攪拌した後、本混合物を氷水に注
ぎ、CHCl3で抽出し、５％ハイドロサルファイトナトリ
ウムで洗浄し過剰の臭素を除去した。有機層を無水硫酸
マグネシウム（magnesium sufate）で乾燥させ、ろ過
し、そして真空中（in vacuo）で濃縮させ、粗産物を得
た。これを調製用TLCを使用して精製し（CHCl3−アセト
ン15:1）、実施例16,17および18の化合物類を得た。
−４−デスオキシポドフィロトキシンの調製（スキーム
Ｖ） ポドフィロトキシン（200mg）を無水ジクロロメタン
（15ml）に懸濁した。乾燥した臭化水素ガスを飽和する
まで通気した。このフラスコに次にふたをし、室温で48
時間放置した。窒素ガスを本溶液中に通気して過剰のHB
rを追いだした後、炭酸バリウム（500mg）およびエチレ
ングリコール（500mg）を添加し室温で10時間攪拌し
た。本混合物をジクロロメタンで希釈し、ろ過し、水で
洗浄し、有機層を無水MgSO4で乾燥させた。溶媒を除去
してシロップ状の物を得、これをクロロホルム−アセト
ン（30:1v/v）ｄで溶出しシリカゲルカラムで精製し産
物を得た（80mg）。結果として得られた産物は下記の特
性を有していた:1H NMR（CDCl3）δ6.82（1H,s,5−
Ｈ）、6.51（1H,s,8−Ｈ）、6.23（2H,s,2′,6′−
Ｈ）、5.95（2H,s,OCH2O）、5.52（1H,s,OH）、4.70,4.
15（ｍ）、3.72（s,6H,3′,5′−OCH3） 実施例 15 ４′−デメチル−４β−クロロ−４−デスオキシポドフ
ィロトキシンの調製（スキームVI） メチルスルフィド（0.3ml）およびＮ−クロロスクシ
イミド（60mg,0.45mmol）をメチレンクロリド（15ml）
中４′−デメチルポドフィロトキシン（100mg,0.25mmo
l）の溶液に０℃で添加した。本混合物を窒素雰囲気下
に０℃で５時間攪拌した。真空中で蒸発させることによ
って揮発性試薬類を除去した後、残さをメチレンクロリ
ドおよびアセトンで溶出しシリカゲルカラムで精製し産
物を得た（82mg,78.5％）。結果として得られた産物は
下記の特性を有していた:IR（CHCl3）cm-1:3540（O
H）、1770（ラクトン）1H NMR（CDCl3）δ6.57（s,1H,
8−Ｈ）、6.53（s,1H,5−Ｈ）、6.30（s,2H,2′,6′−
Ｈ）、6.02、5.98（各d,2H,J＝1.3Hz,OCH2O）、5.42
（s,1H,OH）、4.62（d,1H,J＝5.2Hz,1−Ｈ）、4.53（m,
2H,11−CH3）、4.45（d,1H,J＝3.3Hz,4−Ｈ）、3.80
（s,6H,3′,5′−OCH3）、3.41（dd,1H,J＝5.3,14Hz,2
−Ｈ）、2.86（m,1H,3−Ｈ） 実施例16、17および18 4,5,8,2′−テトラブロモ−４β−デスオキシポドフィ
ロトキシン、5,2′,6′−トリブロモ−４β−デスオキ
シポドフィロトキシン、および5,8,2′−６′−テトチ
ブロモ−４β−デスオキシポドフィロトキシンの調製
（スキームVII） 実施例16,17および18の化合物類を下記の操作に従っ
て調製した。CHCl3（7ml）中ポドフィロトキシン（200m
g,0.54mMol）の溶液に、臭素（0.5ml、9.70mMol）を添
加した。室温で２時間攪拌した後、本混合物を氷水に注
ぎ、CHCl3で抽出し、５％ハイドロサルファイトナトリ
ウムで洗浄し過剰の臭素を除去した。有機層を無水硫酸
マグネシウム（magnesium sufate）で乾燥させ、ろ過
し、そして真空中（in vacuo）で濃縮させ、粗産物を得
た。これを調製用TLCを使用して精製し（CHCl3−アセト
ン15:1）、実施例16,17および18の化合物類を得た。
実施例 16 4,5,8,2′−テトラブロモ−４β−デスオキシポドフィ
ロトキシン;16mg;NMR（CDCl3）δ6.21（d,J＝1.0Hz,2H,
OCH2O）、5.85（s,1H,6′−Ｈ）、5.74（d,J＝3.2Hz,1
H,4−Ｈ）、5.45（d,J＝6.4Hz,1H,1−Ｈ）、4.49（m,2
H,11,11′−Ｈ）、3.95（s,3H,3′−OCH2）、3.92（s,3
H,4′−OCH3）、3.68（s,3H,5′−OCH3）、3.44（dd,J
＝6.4,14.4Hz,2−Ｈ）および3.35（m,1H,3−Ｈ）;IR（C
HCl3）バンドなし、1785（ラクトン）cm-1。
ロトキシン;16mg;NMR（CDCl3）δ6.21（d,J＝1.0Hz,2H,
OCH2O）、5.85（s,1H,6′−Ｈ）、5.74（d,J＝3.2Hz,1
H,4−Ｈ）、5.45（d,J＝6.4Hz,1H,1−Ｈ）、4.49（m,2
H,11,11′−Ｈ）、3.95（s,3H,3′−OCH2）、3.92（s,3
H,4′−OCH3）、3.68（s,3H,5′−OCH3）、3.44（dd,J
＝6.4,14.4Hz,2−Ｈ）および3.35（m,1H,3−Ｈ）;IR（C
HCl3）バンドなし、1785（ラクトン）cm-1。
実施例 17 5,2′,6′−トリブロモ−４β−デスオキシポドフィロ
トキシン;60mg;NMR（CDCl3）δ6.33（s,1H,8−Ｈ）、6.
04（d,J＝1.0Hz,2H,OCH2O）、5.72（d,J＝9.5Hz,1H,1−
Ｈ）、5.25（br.s、1H、４−Ｈ）、4.40（m,2H,11,11′
−Ｈ）、4.95（s,3H,3′−OCH3）、3.94（s,3H,5′−OC
H3）、3.81（s,3H,4′−OCH2）、3.70（m,1H,3−Ｈ）お
よび3.55（dd,J＝9.5、15.0Hz,1H,2−Ｈ）;IR（CHCl3）
3600（OH）、1776（ラクトン）CM-1。
トキシン;60mg;NMR（CDCl3）δ6.33（s,1H,8−Ｈ）、6.
04（d,J＝1.0Hz,2H,OCH2O）、5.72（d,J＝9.5Hz,1H,1−
Ｈ）、5.25（br.s、1H、４−Ｈ）、4.40（m,2H,11,11′
−Ｈ）、4.95（s,3H,3′−OCH3）、3.94（s,3H,5′−OC
H3）、3.81（s,3H,4′−OCH2）、3.70（m,1H,3−Ｈ）お
よび3.55（dd,J＝9.5、15.0Hz,1H,2−Ｈ）;IR（CHCl3）
3600（OH）、1776（ラクトン）CM-1。
実施例 18 5,8,2′,6′−テトラブロモ−４β−デスオキシポドフ
ィロトキシン;16mg;NMR（CDCl3）δ6.14（d,J＝2.2Hz,2
H,OCH2O）、5.70（ｄ、Ｊ＝7.6Hz,1H、１−Ｈ）、5.21
（d,J＝2.8Hz,1H,4−Ｈ）、4.40（m,2H,11,11′−
Ｈ）、3.93（s,6H,3′および５′−OCH2）、3.78（s,3
H,4′−OCH3）、3.65（s,1H,3−Ｈ）および3.49（dd,J
＝9.5,15Hz,1H,2−Ｈ）;IR（CHCl3）3600（OH）、1776
（ラクトン）cm-1。
ィロトキシン;16mg;NMR（CDCl3）δ6.14（d,J＝2.2Hz,2
H,OCH2O）、5.70（ｄ、Ｊ＝7.6Hz,1H、１−Ｈ）、5.21
（d,J＝2.8Hz,1H,4−Ｈ）、4.40（m,2H,11,11′−
Ｈ）、3.93（s,6H,3′および５′−OCH2）、3.78（s,3
H,4′−OCH3）、3.65（s,1H,3−Ｈ）および3.49（dd,J
＝9.5,15Hz,1H,2−Ｈ）;IR（CHCl3）3600（OH）、1776
（ラクトン）cm-1。
16,R1＝R2＝R3＝R5＝Br,R4＝Ｈ 17,R1＝OH,R2＝R4＝R5＝Br,R3＝Ｈ 18,R1＝OH,R2＝R3＝R4＝R5＝Br 実施例19−41 ４′−デメチル−４β−（アリルアミノ）−４−デスオ
キシポドフィロトキシン類の調製（19−41）（スキーム
VIII） 実施例19−41に特定された４′−デメチル−４β−
（アリルアミノ）−４デオキシポドフィロトキシン類
は、下記の操作に従って調製した： 乾燥ジクロロメタン250ml中４′−デメチル−エピポド
フィロトキシン（10g,24mmol）の溶液を０℃に保持し、
乾燥臭化水素ガスをこの溶液中に通気した。30分後、窒
素を本溶液中に通気して過剰の臭化水素を追いだした。
本溶液を次に真空中でベンゼンとの共沸蒸留により乾燥
するまで蒸発させた。
キシポドフィロトキシン類の調製（19−41）（スキーム
VIII） 実施例19−41に特定された４′−デメチル−４β−
（アリルアミノ）−４デオキシポドフィロトキシン類
は、下記の操作に従って調製した： 乾燥ジクロロメタン250ml中４′−デメチル−エピポド
フィロトキシン（10g,24mmol）の溶液を０℃に保持し、
乾燥臭化水素ガスをこの溶液中に通気した。30分後、窒
素を本溶液中に通気して過剰の臭化水素を追いだした。
本溶液を次に真空中でベンゼンとの共沸蒸留により乾燥
するまで蒸発させた。
所望の産物（11.5g）を得、次に、さらに精製するこ
となく次の段階の反応に使用した。
となく次の段階の反応に使用した。
スペクトルデータは、M.KuhnおよびA.von Wartburgに
よって記載のものと一致した。ヘルベチカキミカアクタ
（Helv.Chim.Acta）52,944（1969）。
よって記載のものと一致した。ヘルベチカキミカアクタ
（Helv.Chim.Acta）52,944（1969）。
乾燥1,2−ジクロロエタン7ml中４′−デメチル−４β
−ブロモ−４−デオキシポドフィロトキシン（300mg、
0.65mmol）炭酸バリウム（153mg,0.78mmol）および適量
のアリルアミン類（0.78mmol）含有溶液を室温で一晩攪
拌した。本反応混合物をろ過し、エチルアセテートで希
釈し、水で洗浄し、乾燥そしてカラムクロマトグラフィ
で精製した。実施例で得られた本産物類（19−41）は、
下記に示す特性を有していた。
−ブロモ−４−デオキシポドフィロトキシン（300mg、
0.65mmol）炭酸バリウム（153mg,0.78mmol）および適量
のアリルアミン類（0.78mmol）含有溶液を室温で一晩攪
拌した。本反応混合物をろ過し、エチルアセテートで希
釈し、水で洗浄し、乾燥そしてカラムクロマトグラフィ
で精製した。実施例で得られた本産物類（19−41）は、
下記に示す特性を有していた。
実施例 19 ４′−デメチル−４β−アニリニル−４−デスオキシポ
ドフィロトキシンメタノールからの結晶；融点172−173
゜、 ▲〔α〕25 D▼−120゜（Ｃ＝1.0,CHCl3）;IR（KBr）350
0（OH）、3360（NH）、2900（脂肪族Ｃ−Ｈ）、1755
（ラクトン）,1595,1500および1475（芳香族Ｃ＝Ｃ）cm
-1;1H NMR（CDCl3）δ7.22（t,J＝7.5Hz,2H,3″,5″−
Ｈ）、6.80（m,2H,4″−Ｈおよび５−Ｈ）、6.50（m,3
H,2″−H,6″−Ｈおよび８−Ｈ）、6.33（s,2H,2′,6′
−Ｈ）、5.97（AB0,J＝1.3,3.6Hz,OCH2O）、5.42（s,1
H、交換可能、４′−OH）、4.68（br,1H,4−Ｈ）、4.60
（d,J＝4.9Hz,1−Ｈ）、4.38（t,J＝8.4Hz,1H,1−
Ｈ）、4.01（t,J＝8.4Hz,1H,11−Ｈ）、3.85（br,1H,交
換可能,NH）、3.79（s,6H,3′,5′−OCH3）、3.16（DD,
J＝5.0,14.0Hz,1H,2−Ｈ）、3.00（m,1H,3−Ｈ）。
ドフィロトキシンメタノールからの結晶；融点172−173
゜、 ▲〔α〕25 D▼−120゜（Ｃ＝1.0,CHCl3）;IR（KBr）350
0（OH）、3360（NH）、2900（脂肪族Ｃ−Ｈ）、1755
（ラクトン）,1595,1500および1475（芳香族Ｃ＝Ｃ）cm
-1;1H NMR（CDCl3）δ7.22（t,J＝7.5Hz,2H,3″,5″−
Ｈ）、6.80（m,2H,4″−Ｈおよび５−Ｈ）、6.50（m,3
H,2″−H,6″−Ｈおよび８−Ｈ）、6.33（s,2H,2′,6′
−Ｈ）、5.97（AB0,J＝1.3,3.6Hz,OCH2O）、5.42（s,1
H、交換可能、４′−OH）、4.68（br,1H,4−Ｈ）、4.60
（d,J＝4.9Hz,1−Ｈ）、4.38（t,J＝8.4Hz,1H,1−
Ｈ）、4.01（t,J＝8.4Hz,1H,11−Ｈ）、3.85（br,1H,交
換可能,NH）、3.79（s,6H,3′,5′−OCH3）、3.16（DD,
J＝5.0,14.0Hz,1H,2−Ｈ）、3.00（m,1H,3−Ｈ）。
分析値；（C27H25NO7）、C.H.N. 実施例 20 ４′−デメチル−４β−〔４″−シアノアニリニル〕−
４−デスオキシポドフィロトキシン エタノールからの結晶；融点187−189゜、 ▲〔α〕25 D▼−145゜（Ｃ＝1.0,CHCI3）;IR（KBr）350
0（OH）、3360（NH）、2890（脂肪族Ｃ−Ｈ）、2210
（ラクトン）、1600,1510および1475（芳香族Ｃ＝Ｃ）c
m-1;1H NMR（CDCl3）δ7.50（d,J＝8.7Hz,2H,3″,5″
−Ｈ）、6.74（s,1H,5−Ｈ）、6.57（d,J＝8.7Hz,2H,
2″,6″−Ｈ）、6.55（s,1H,8−Ｈ）、6.32（s,2H,2′,
6′−Ｈ）、5.99（AB0,J＝1.3,8.3Hz,2H,OCH2O）、5.44
（s,1H、交換可能、４′−OH）、4.78（m,1H,交換可能,
NH）、4.63（d,J＝4.2Hz,1H,4−Ｈ）、4.36（m,2H,11−
Ｈ）、3.85（m,1H,1−Ｈ）、3.79（s,6H,3′,5′−OC
H3）、3.09（dd,1H,2−Ｈ）、3.05（m,1H,3−Ｈ）。
４−デスオキシポドフィロトキシン エタノールからの結晶；融点187−189゜、 ▲〔α〕25 D▼−145゜（Ｃ＝1.0,CHCI3）;IR（KBr）350
0（OH）、3360（NH）、2890（脂肪族Ｃ−Ｈ）、2210
（ラクトン）、1600,1510および1475（芳香族Ｃ＝Ｃ）c
m-1;1H NMR（CDCl3）δ7.50（d,J＝8.7Hz,2H,3″,5″
−Ｈ）、6.74（s,1H,5−Ｈ）、6.57（d,J＝8.7Hz,2H,
2″,6″−Ｈ）、6.55（s,1H,8−Ｈ）、6.32（s,2H,2′,
6′−Ｈ）、5.99（AB0,J＝1.3,8.3Hz,2H,OCH2O）、5.44
（s,1H、交換可能、４′−OH）、4.78（m,1H,交換可能,
NH）、4.63（d,J＝4.2Hz,1H,4−Ｈ）、4.36（m,2H,11−
Ｈ）、3.85（m,1H,1−Ｈ）、3.79（s,6H,3′,5′−OC
H3）、3.09（dd,1H,2−Ｈ）、3.05（m,1H,3−Ｈ）。
分析値；（C28H24NO7）、C.H.N. 実施例 21 ４′−デメチル−４β−〔３″−シアノアニリニル〕−
４−デスオキシポドフィロトキシン メタノールからの結晶；融点191−192゜、 ▲〔α〕25 D▼−117゜（Ｃ＝0.33,CHCI3）;IR（KBr）34
50（OH）、3360（NH）、2900（脂肪族Ｃ−Ｈ）、2225
（CN）、1750（ラクトン）、1595,1500および1450（芳
香族Ｃ＝Ｃ）cm-1;1H NMR（CDCl3）δ7.31（t,J＝7.6H
z,5″−Ｈ）、7.07（d,J＝7.6Hz,4″−Ｈ）、6.80（d,2
H,2″−Ｈおよび６″−Ｈ）、6.74（s,1H,5−Ｈ）、6.5
5（s,1H,8−Ｈ）、6.33（s,2H,2′,6′−Ｈ）、6.00
（d,J＝7.0Hz,2H,OCH2O）、5.48（s,1H 交換可能,4′
−OH）、4.69（d,J＝3.8Hz,1H,4−Ｈ）、4.62（d,J＝4.
5Hz,1H,2−Ｈ）、4.41（t,J＝8.5Hz,1H,11−Ｈ）、3.92
（t,J＝8.5Hz,1H,11−Ｈ）、3.81（s,6H,3′,5′−OC
H3）、3.14−3.00（m,2H,2−Ｈおよび３−Ｈ）。
４−デスオキシポドフィロトキシン メタノールからの結晶；融点191−192゜、 ▲〔α〕25 D▼−117゜（Ｃ＝0.33,CHCI3）;IR（KBr）34
50（OH）、3360（NH）、2900（脂肪族Ｃ−Ｈ）、2225
（CN）、1750（ラクトン）、1595,1500および1450（芳
香族Ｃ＝Ｃ）cm-1;1H NMR（CDCl3）δ7.31（t,J＝7.6H
z,5″−Ｈ）、7.07（d,J＝7.6Hz,4″−Ｈ）、6.80（d,2
H,2″−Ｈおよび６″−Ｈ）、6.74（s,1H,5−Ｈ）、6.5
5（s,1H,8−Ｈ）、6.33（s,2H,2′,6′−Ｈ）、6.00
（d,J＝7.0Hz,2H,OCH2O）、5.48（s,1H 交換可能,4′
−OH）、4.69（d,J＝3.8Hz,1H,4−Ｈ）、4.62（d,J＝4.
5Hz,1H,2−Ｈ）、4.41（t,J＝8.5Hz,1H,11−Ｈ）、3.92
（t,J＝8.5Hz,1H,11−Ｈ）、3.81（s,6H,3′,5′−OC
H3）、3.14−3.00（m,2H,2−Ｈおよび３−Ｈ）。
分析値；（C28H24N2O7）、C.H.N. 実施例 22 ４′−デメチル−４β−〔４″−エトキシカルボニルア
ニリニル〕−４−デスオキシポドフィロトキシン エタノールからの結晶；融点270−271゜、 ▲〔α〕25 D▼−245゜（Ｃ＝0.33,CHCI3）;IR（KBr）35
00（OH）、3370（NH）、2940（脂肪族Ｃ−Ｈ）、1762
（ラクトン）、1695（エステル）,1610,1520および1480
（芳香族Ｃ＝Ｃ）cm-1;1H NMR（CDCl3）δ7.92（d,J＝
8.8Hz,2H,3″,5″−Ｈ）、6.77（s,1H,5−Ｈ）、6.55
（d,J＝8.8Hz,2H,2″,6″−Ｈ）、6.54（s,1H,8−
Ｈ）、6.33（s,2H,2′,6′−Ｈ）、5.99（AB0,J＝1.1,
8.2Hz,2H,OCH2O）、5.44（s,1H、交換可能,4′−OH）、
4.78（d,J＝3.3Hz,1H,4−Ｈ）、4.62（d,J＝4.5Hz,1H,1
−Ｈ）、4.40（m,2H,4−Ｈおよび11−Ｈ）、4.37（q,J
＝7.1Hz,2H,CO2CH2CH3）、4.32（d,J＝7.1Hz,1H,交換可
能,NH）、3.92（t,J＝7.5Hz,1H,11−Ｈ）3.80（s,6H,
3′,5′−OCH3）、3.10（dd,1H,2−Ｈ）、3.08（m,1H,3
−Ｈ）、1.38（t,J＝7.1Hz,3H,CO2CH2CH3）。
ニリニル〕−４−デスオキシポドフィロトキシン エタノールからの結晶；融点270−271゜、 ▲〔α〕25 D▼−245゜（Ｃ＝0.33,CHCI3）;IR（KBr）35
00（OH）、3370（NH）、2940（脂肪族Ｃ−Ｈ）、1762
（ラクトン）、1695（エステル）,1610,1520および1480
（芳香族Ｃ＝Ｃ）cm-1;1H NMR（CDCl3）δ7.92（d,J＝
8.8Hz,2H,3″,5″−Ｈ）、6.77（s,1H,5−Ｈ）、6.55
（d,J＝8.8Hz,2H,2″,6″−Ｈ）、6.54（s,1H,8−
Ｈ）、6.33（s,2H,2′,6′−Ｈ）、5.99（AB0,J＝1.1,
8.2Hz,2H,OCH2O）、5.44（s,1H、交換可能,4′−OH）、
4.78（d,J＝3.3Hz,1H,4−Ｈ）、4.62（d,J＝4.5Hz,1H,1
−Ｈ）、4.40（m,2H,4−Ｈおよび11−Ｈ）、4.37（q,J
＝7.1Hz,2H,CO2CH2CH3）、4.32（d,J＝7.1Hz,1H,交換可
能,NH）、3.92（t,J＝7.5Hz,1H,11−Ｈ）3.80（s,6H,
3′,5′−OCH3）、3.10（dd,1H,2−Ｈ）、3.08（m,1H,3
−Ｈ）、1.38（t,J＝7.1Hz,3H,CO2CH2CH3）。
分析値；（C30H29NO9）、C.H.N. 実施例 23 ４′−デメチル−４β−〔４″−モルホリノアニリニ
ル〕−４−デスオキシポドフィロトキシン エタノールからの結晶；融点235−237゜、 ▲〔α〕25 D▼−129゜（Ｃ＝1,CHCI3）;IR（KBr）3500
（OH）、3300（NH）、2880（脂肪族Ｃ−Ｈ）、1755（ラ
クトン）、1620,1510および1475（芳香族Ｃ＝Ｃ）cm-1;
1H NMR（CDCl3）δ6.86（d,J＝9.5Hz,2H,3″,5″−
Ｈ）、6.76（s,1H,5−Ｈ）、6.52（br,3H,8−Ｈおよび
２″,6″−Ｈ）、6.35（s,2H,2′,6′−Ｈ）、5.96（d,
J＝66.7Hz,2H,OCH2O）、5.44（s,1H、交換可能,4′−O
H）、4.61（m,2H,4−Ｈおよび１−Ｈ）、4.37（t,J＝7.
0Hz,1H,11H）、4.08（t,J＝7.0Hz,1H,11−Ｈ）、3.82
（br,4H）、3.80（s,6H,3′,5′−OCH3）、3.22−3.09
（m,2H,2−H,3−Ｈおよび4H,）； 分析値；（C31H32N2O4）、C.H.N. 実施例 24 ４′−デメチル−４β−〔３″,4″−（メチレンジオキ
シ）アニリニル〕−４−デスオキシポドフィリン メタノールからの結晶；融点247−2497゜、 ▲〔α〕25 D▼−126゜（Ｃ＝1,CHCI3）;IR（KBr）3500
（OH）、3340（NH）、2900（脂肪族Ｃ−Ｈ）、1752（ラ
クトン）、1605,1496および1475（芳香族Ｃ＝Ｃ）cm-1;
1H NMR（CDCl3）δ6.76（s,1H,5−Ｈ）、6.68（d,J＝
8.1Hz,1H,5″−Ｈ）、6.52（s,1H,8−Ｈ）、6.33（s,2
H,2′,6′−Ｈ）、6.17（d,J＝1.2Hz,1H,2″−Ｈ）、5.
96（q,J＝1.2,8.1Hz,3H,6″−ＨおよびOCH2O）、5.90
（s,2H,7″−Ｈ）、5.43（s,1H,交換可能,4−Ｈ）、4.5
9（d,J＝4.9Hz,1H,4H）、4.56（d,J＝3.9Hz,1H,1−
Ｈ）、4.37（t,1H,11−Ｈ）、4.05（t,1H,11−Ｈ）、3.
79（s,6H,3′,5′−OCH3）、3.15（dd,1H,2−Ｈ）、2.9
5（m,1H,3−Ｈ）。
ル〕−４−デスオキシポドフィロトキシン エタノールからの結晶；融点235−237゜、 ▲〔α〕25 D▼−129゜（Ｃ＝1,CHCI3）;IR（KBr）3500
（OH）、3300（NH）、2880（脂肪族Ｃ−Ｈ）、1755（ラ
クトン）、1620,1510および1475（芳香族Ｃ＝Ｃ）cm-1;
1H NMR（CDCl3）δ6.86（d,J＝9.5Hz,2H,3″,5″−
Ｈ）、6.76（s,1H,5−Ｈ）、6.52（br,3H,8−Ｈおよび
２″,6″−Ｈ）、6.35（s,2H,2′,6′−Ｈ）、5.96（d,
J＝66.7Hz,2H,OCH2O）、5.44（s,1H、交換可能,4′−O
H）、4.61（m,2H,4−Ｈおよび１−Ｈ）、4.37（t,J＝7.
0Hz,1H,11H）、4.08（t,J＝7.0Hz,1H,11−Ｈ）、3.82
（br,4H）、3.80（s,6H,3′,5′−OCH3）、3.22−3.09
（m,2H,2−H,3−Ｈおよび4H,）； 分析値；（C31H32N2O4）、C.H.N. 実施例 24 ４′−デメチル−４β−〔３″,4″−（メチレンジオキ
シ）アニリニル〕−４−デスオキシポドフィリン メタノールからの結晶；融点247−2497゜、 ▲〔α〕25 D▼−126゜（Ｃ＝1,CHCI3）;IR（KBr）3500
（OH）、3340（NH）、2900（脂肪族Ｃ−Ｈ）、1752（ラ
クトン）、1605,1496および1475（芳香族Ｃ＝Ｃ）cm-1;
1H NMR（CDCl3）δ6.76（s,1H,5−Ｈ）、6.68（d,J＝
8.1Hz,1H,5″−Ｈ）、6.52（s,1H,8−Ｈ）、6.33（s,2
H,2′,6′−Ｈ）、6.17（d,J＝1.2Hz,1H,2″−Ｈ）、5.
96（q,J＝1.2,8.1Hz,3H,6″−ＨおよびOCH2O）、5.90
（s,2H,7″−Ｈ）、5.43（s,1H,交換可能,4−Ｈ）、4.5
9（d,J＝4.9Hz,1H,4H）、4.56（d,J＝3.9Hz,1H,1−
Ｈ）、4.37（t,1H,11−Ｈ）、4.05（t,1H,11−Ｈ）、3.
79（s,6H,3′,5′−OCH3）、3.15（dd,1H,2−Ｈ）、2.9
5（m,1H,3−Ｈ）。
分析値；（C28H25NO4）、C.H.N. 実施例 25 ４′−デメチル−４β−〔３″,4″−ジメトキシアニリ
ニル〕−４−デスオキシポドフィリン メタノールからの結晶；融点233−234゜（dec）、 ▲〔α〕25 D▼−118゜（Ｃ＝1,CHCI3）;IR（KBr）3500
（OH）、3360（NH）、2920（脂肪族Ｃ−Ｈ）、1770（ラ
クトン）、1605,および1505（芳香族Ｃ＝Ｃ）cm-1;1H
NMR（CDCl3）δ6.78（s,1H,5−Ｈ）、6.75（d,J＝8.5H
z,1H,5″−Ｈ）、6.53（s,1H,8−Ｈ）、6.34（s,2H,
2′,6′−Ｈ）、6.17（d,1H,2″−Ｈ）、6.05（d,J＝8.
5Hz,1H,6″−Ｈ）、5.96（d,J＝2.4Hz,2H,OCH2O）、5.4
3（s,交換可能,4′−OH）、4.60（d,2H,4Hおよび１−
Ｈ）、4.38（t,J＝8.3Hz,1,11−Ｈ）、4.05（t,J＝8.3H
z,1H,11−Ｈ）、3.83（s,3H,4′−OCH3）、3.81（s,3H,
3″−OCH3）、3.80（s,6H,3′,5′−OCH3）、3.18（dd,
J＝5.0,14.0Hz,1H,2−Ｈ）、2.96（m,1H,3−Ｈ）。
ニル〕−４−デスオキシポドフィリン メタノールからの結晶；融点233−234゜（dec）、 ▲〔α〕25 D▼−118゜（Ｃ＝1,CHCI3）;IR（KBr）3500
（OH）、3360（NH）、2920（脂肪族Ｃ−Ｈ）、1770（ラ
クトン）、1605,および1505（芳香族Ｃ＝Ｃ）cm-1;1H
NMR（CDCl3）δ6.78（s,1H,5−Ｈ）、6.75（d,J＝8.5H
z,1H,5″−Ｈ）、6.53（s,1H,8−Ｈ）、6.34（s,2H,
2′,6′−Ｈ）、6.17（d,1H,2″−Ｈ）、6.05（d,J＝8.
5Hz,1H,6″−Ｈ）、5.96（d,J＝2.4Hz,2H,OCH2O）、5.4
3（s,交換可能,4′−OH）、4.60（d,2H,4Hおよび１−
Ｈ）、4.38（t,J＝8.3Hz,1,11−Ｈ）、4.05（t,J＝8.3H
z,1H,11−Ｈ）、3.83（s,3H,4′−OCH3）、3.81（s,3H,
3″−OCH3）、3.80（s,6H,3′,5′−OCH3）、3.18（dd,
J＝5.0,14.0Hz,1H,2−Ｈ）、2.96（m,1H,3−Ｈ）。
分析値；（C28H25NO9）、C.H.N. 実施例 26 ４′−デメチル−４β−〔３″−フルオロアニリニル〕
−４−デスオキシポドフィリン メタノールからの結晶；融点201−203℃、 ▲〔α〕25 D▼−132゜（Ｃ＝1,CHCI3）;IR（KBr）3500
（OH）、3360（NH）、2900（脂肪族Ｃ−Ｈ）、1750（ラ
クトン）、1605,1500,1475（芳香族Ｃ＝Ｃ）cm-1;1H N
MR（CDCl3）δ7.15（s,1H,5−Ｈ）、6.35（s,1H,1H,8−
Ｈ）、6.49（dd,H＝1.2,7.4Hz,1H,4″−Ｈ）、6.40（s,
2H,2′,6′−Ｈ）、6.32（d,J＝1.2Hz,1H,2″−Ｈ）、
6.24（dd,J＝1.2,7.4Hz,1H,6″−Ｈ）、5.97（ABq,J＝
1.2,7.9Hz,2H,OCH2O）、5.44（s,1H,交換可能,4′−O
H）、4.67（s,1H,交換可能、NH）、4.63（d,J＝4.0Hz,1
H,4−Ｈ）、4.59（d,J＝5.0Hz,1H,1−Ｈ）、4.39（t,J
＝8.5Hz,1H,11−Ｈ）、3.98（t,J＝8.5Hz,1H,11−
Ｈ）、3.79（s,6H,3′,5′−OCH3）、3.11（dd,J＝5.0,
14.0Hz,1H,2−Ｈ）、3.00（m,1H,3−Ｈ）。
−４−デスオキシポドフィリン メタノールからの結晶；融点201−203℃、 ▲〔α〕25 D▼−132゜（Ｃ＝1,CHCI3）;IR（KBr）3500
（OH）、3360（NH）、2900（脂肪族Ｃ−Ｈ）、1750（ラ
クトン）、1605,1500,1475（芳香族Ｃ＝Ｃ）cm-1;1H N
MR（CDCl3）δ7.15（s,1H,5−Ｈ）、6.35（s,1H,1H,8−
Ｈ）、6.49（dd,H＝1.2,7.4Hz,1H,4″−Ｈ）、6.40（s,
2H,2′,6′−Ｈ）、6.32（d,J＝1.2Hz,1H,2″−Ｈ）、
6.24（dd,J＝1.2,7.4Hz,1H,6″−Ｈ）、5.97（ABq,J＝
1.2,7.9Hz,2H,OCH2O）、5.44（s,1H,交換可能,4′−O
H）、4.67（s,1H,交換可能、NH）、4.63（d,J＝4.0Hz,1
H,4−Ｈ）、4.59（d,J＝5.0Hz,1H,1−Ｈ）、4.39（t,J
＝8.5Hz,1H,11−Ｈ）、3.98（t,J＝8.5Hz,1H,11−
Ｈ）、3.79（s,6H,3′,5′−OCH3）、3.11（dd,J＝5.0,
14.0Hz,1H,2−Ｈ）、3.00（m,1H,3−Ｈ）。
C27H24FNO7分析計算値:C.65.71;H,4.90;N,2.84 実験値:C,66.81;H,4.94;N,2.79。
実施例 27 ４′−デメチル−４β−〔２″−フルオロアニリニル〕
−４−デスオキシポドフィリン メタノールからの結晶；融点197−198℃、 ▲〔α〕25 D▼−128゜（Ｃ＝0.25,CHCI3）;IR（KBr）35
00（OH）、4480（NH）、2890（脂肪族Ｃ−Ｈ）、1755
（ラクトン）、1610,1505および（芳香族Ｃ＝Ｃ）cm-1;
1H NMR（CDCl3）δ7.04（m,2H,3″,6″−Ｈ）、6.76
（s,1H,5−Ｈ）、6.2（m,1H,5″−Ｈ）、6.60（t,J＝7.
2Hz,1H,4″−Ｈ）、6.54（s,1H,8−Ｈ）、6.34（s,2H,1
H,2′,6′−Ｈ）、5.97（d,J＝7.3Hz,2H OCH2O）、5.46
（s,1H,交換可能,4′−OH）、4.69（d,J＝4.2Hz,1H,4−
Ｈ）、4.62（d,J＝4.9Hz,1H,1−Ｈ）、4.38（t,J＝8.2H
z,1H,11−Ｈ）、4.10（t,1H,交換可能,NH）、3.82（t,J
＝8.2Hz,1H,11−Ｈ）、3.79（s,6H,3′,5′−OCH3）、
3.15（dd,J＝5.0,14.0Hz,1H,2−Ｈ）、3.00（m,1H,3−
Ｈ）。
−４−デスオキシポドフィリン メタノールからの結晶；融点197−198℃、 ▲〔α〕25 D▼−128゜（Ｃ＝0.25,CHCI3）;IR（KBr）35
00（OH）、4480（NH）、2890（脂肪族Ｃ−Ｈ）、1755
（ラクトン）、1610,1505および（芳香族Ｃ＝Ｃ）cm-1;
1H NMR（CDCl3）δ7.04（m,2H,3″,6″−Ｈ）、6.76
（s,1H,5−Ｈ）、6.2（m,1H,5″−Ｈ）、6.60（t,J＝7.
2Hz,1H,4″−Ｈ）、6.54（s,1H,8−Ｈ）、6.34（s,2H,1
H,2′,6′−Ｈ）、5.97（d,J＝7.3Hz,2H OCH2O）、5.46
（s,1H,交換可能,4′−OH）、4.69（d,J＝4.2Hz,1H,4−
Ｈ）、4.62（d,J＝4.9Hz,1H,1−Ｈ）、4.38（t,J＝8.2H
z,1H,11−Ｈ）、4.10（t,1H,交換可能,NH）、3.82（t,J
＝8.2Hz,1H,11−Ｈ）、3.79（s,6H,3′,5′−OCH3）、
3.15（dd,J＝5.0,14.0Hz,1H,2−Ｈ）、3.00（m,1H,3−
Ｈ）。
C27H24FNO7の分析計算値:C.65.71;H,4.90;N,2.84. 実験値:C,66.80;H,4.95;N,2.84。
実施例 28 ４′−デメチル−４β−〔４″−フルオロアニリニル〕
−４−デスオキシポドフィリン メタノールからの結晶；融点176−177℃、 ▲〔α〕25 D▼−100゜（Ｃ＝0.8,CHCI3）;IR（KBr）354
0（OH）、3420（NH）、2900（脂肪族Ｃ−Ｈ）、1740
（ラクトン）、1610,1500,1480（芳香族Ｃ＝Ｃ）cm-1;1
H NMR（CDCl3）δ6.94（t,J＝6.7,2−H,3″,5″−
Ｈ）、6.75（s,1H,5−Ｈ）、6.53（s,1H,8H）、6.49
（q,J＝2.2,6.2Hz,2H,2″,6″−Ｈ）、6.33（s,2H,2′,
6′−Ｈ）、5.96（ABq,J＝1.2,7.5Hz,2H,OCH2O）、5.43
（s,1H,交換可能、４′−OH）、4.60（d,2H,4−Ｈおよ
び１−Ｈ）、4.37（t,J＝7.5Hz,1H,11−Ｈ）、3.99（t,
J＝7.5Hz,1H,11−Ｈ）、3.79（s,6H,3′,5′−OCH3）、
3.73（br,1H,交換可能、NH）、3.13（t,J＝5.0,14.0Hz,
1H,2−Ｈ）、3.00（m,1H,3−Ｈ）。
−４−デスオキシポドフィリン メタノールからの結晶；融点176−177℃、 ▲〔α〕25 D▼−100゜（Ｃ＝0.8,CHCI3）;IR（KBr）354
0（OH）、3420（NH）、2900（脂肪族Ｃ−Ｈ）、1740
（ラクトン）、1610,1500,1480（芳香族Ｃ＝Ｃ）cm-1;1
H NMR（CDCl3）δ6.94（t,J＝6.7,2−H,3″,5″−
Ｈ）、6.75（s,1H,5−Ｈ）、6.53（s,1H,8H）、6.49
（q,J＝2.2,6.2Hz,2H,2″,6″−Ｈ）、6.33（s,2H,2′,
6′−Ｈ）、5.96（ABq,J＝1.2,7.5Hz,2H,OCH2O）、5.43
（s,1H,交換可能、４′−OH）、4.60（d,2H,4−Ｈおよ
び１−Ｈ）、4.37（t,J＝7.5Hz,1H,11−Ｈ）、3.99（t,
J＝7.5Hz,1H,11−Ｈ）、3.79（s,6H,3′,5′−OCH3）、
3.73（br,1H,交換可能、NH）、3.13（t,J＝5.0,14.0Hz,
1H,2−Ｈ）、3.00（m,1H,3−Ｈ）。
分析値 C27H24FNO7C.H.N。
実施例 29 ４′−デメチル−４β−〔３″,5″−ジフルオロアニリ
ニル〕−４−デスオキシポドフィリン エタノールからの結晶；融点180−183℃、 ▲〔α〕25 D▼−132゜（Ｃ＝0.33,CHCl3）;IR（KBr）35
00（OH）、3370（NH）、2890（脂肪族Ｃ−Ｈ）、1750
（ラクトン）、1620,1590,1500および1475（芳香族Ｃ＝
Ｃ）cm-1;1H NMR（CDCl3）δ6.75（s,1H,5−Ｈ）、6.5
4（s,1H,8−Ｈ）、6.32（s,2H,2′,6′−Ｈ）、6.23
（m,1H,4″−Ｈ）、6.07（m,2H,2″,6″−Ｈ）、5.98
（ABq,J＝1.3,9.0Hz,2H,OCH2O）、5.45（s,1H,交換可
能,4′−OH）、4.61（m,2H,4−H and 1−Ｈ）、4.39
（t,J＝8.5Hz,1H,11−Ｈ）,4.10（d,J＝6.1Hz,1H,1H,交
換可能、NH）、3.85（d,J＝8.5Hz,1H,11−Ｈ）、3.81
（s,6H,3′,5′−OCH3）、3.08（dd,J＝4.8,14.1Hz,1H,
2−Ｈ）、3.02（m,1H,3−Ｈ）。
ニル〕−４−デスオキシポドフィリン エタノールからの結晶；融点180−183℃、 ▲〔α〕25 D▼−132゜（Ｃ＝0.33,CHCl3）;IR（KBr）35
00（OH）、3370（NH）、2890（脂肪族Ｃ−Ｈ）、1750
（ラクトン）、1620,1590,1500および1475（芳香族Ｃ＝
Ｃ）cm-1;1H NMR（CDCl3）δ6.75（s,1H,5−Ｈ）、6.5
4（s,1H,8−Ｈ）、6.32（s,2H,2′,6′−Ｈ）、6.23
（m,1H,4″−Ｈ）、6.07（m,2H,2″,6″−Ｈ）、5.98
（ABq,J＝1.3,9.0Hz,2H,OCH2O）、5.45（s,1H,交換可
能,4′−OH）、4.61（m,2H,4−H and 1−Ｈ）、4.39
（t,J＝8.5Hz,1H,11−Ｈ）,4.10（d,J＝6.1Hz,1H,1H,交
換可能、NH）、3.85（d,J＝8.5Hz,1H,11−Ｈ）、3.81
（s,6H,3′,5′−OCH3）、3.08（dd,J＝4.8,14.1Hz,1H,
2−Ｈ）、3.02（m,1H,3−Ｈ）。
分析値 C27H23NF2O9）。C.H.N. 実施例 30 ４′−デメチル−４β−〔３″−ピリジルアニリニル〕
−４−デスオキシポドフィリン エタノールからの結晶；融点179−181゜（dec）、 ▲〔α〕25 D▼−99゜（Ｃ＝0.33,CHCl3）;IR（KBr）350
0（OH）、3350（NH）、2900（脂肪族Ｃ−Ｈ）、1765
（ラクトン）、1575,1500、および1470（芳香族Ｃ＝Ｃ
＝Ｎ）cm-1;1H NMR（CDCl3）δ8.08（d,J＝5.5Hz,1H,
6″−Ｈ）、8.02（br,1H,2″−Ｈ）,7.16（m,1H,5″−
Ｈ）、6.85（dd,1H,4″−Ｈ）、6.75（s,1H,5−Ｈ）、
6.55（s,1H,8−Ｈ）,6.32（s,2H,2′６′−Ｈ）、5.98
（ABq,J＝1.3,7.3Hz,2H,OCH2O）、4.65（d,J＝4.9Hz,1
H,4−Ｈ）、4.60（m,1H,1−Ｈ）、4.20（t,J＝8.2Hz,1
H,11−Ｈ）、3.90（m,2H,11−H and NH）、3.80（s,6H,
3′,5′−OCH3）、3.18（dd,J＝5.0,14.1Hz,1H,2−
Ｈ）、3.03（m,1H,3−Ｈ）。分析値（C26H24N2O7）1/2
H2O,C.H.N. 実施例 31 ４′−デメチル−４β−〔２″−ピリジルアミノ〕−４
−デスオキシポドフィリン エタノールからの結晶；融点215−218（dec）； ▲〔α〕25 D▼−82゜（Ｃ＝0.33,CHCI3）;IR（KBr）350
0（OH）、3360（NH）,2950（脂肪族Ｃ−Ｈ）,1760（ラ
クトン）,1690,1645,1600および1460（芳香族Ｃ＝Ｃ＝
Ｎ）cm-1;1H NMR CDCI3 δ8.11（d,1H,4″−Ｈ）、7.
45（m,1H,4″−Ｈ）、6.81（s,1H,5−Ｈ）、6.67（m,1
H,5″−Ｈ）、6.55（s,1H,8−Ｈ）、6.45（d,1H,3″−
Ｈ）、6.34（s,2H,2′,6′−Ｈ）、5.97（ABq,J＝1.3,
6.7Hz,2H,OCH2O）、5.43（br,1H,交換可能,4′−OH）、
5.35（m,1H,交換可能,NH）、4.60（d,J＝4.2Hz,1H,4−
Ｈ）、4.24（m,2H,1−H and 11NH）、3.85（m,1H,11
H）、3.78（s,6H,3′,5′−OCH3）、3.05（m,2H,2−H a
nd 3−Ｈ）。
−４−デスオキシポドフィリン エタノールからの結晶；融点179−181゜（dec）、 ▲〔α〕25 D▼−99゜（Ｃ＝0.33,CHCl3）;IR（KBr）350
0（OH）、3350（NH）、2900（脂肪族Ｃ−Ｈ）、1765
（ラクトン）、1575,1500、および1470（芳香族Ｃ＝Ｃ
＝Ｎ）cm-1;1H NMR（CDCl3）δ8.08（d,J＝5.5Hz,1H,
6″−Ｈ）、8.02（br,1H,2″−Ｈ）,7.16（m,1H,5″−
Ｈ）、6.85（dd,1H,4″−Ｈ）、6.75（s,1H,5−Ｈ）、
6.55（s,1H,8−Ｈ）,6.32（s,2H,2′６′−Ｈ）、5.98
（ABq,J＝1.3,7.3Hz,2H,OCH2O）、4.65（d,J＝4.9Hz,1
H,4−Ｈ）、4.60（m,1H,1−Ｈ）、4.20（t,J＝8.2Hz,1
H,11−Ｈ）、3.90（m,2H,11−H and NH）、3.80（s,6H,
3′,5′−OCH3）、3.18（dd,J＝5.0,14.1Hz,1H,2−
Ｈ）、3.03（m,1H,3−Ｈ）。分析値（C26H24N2O7）1/2
H2O,C.H.N. 実施例 31 ４′−デメチル−４β−〔２″−ピリジルアミノ〕−４
−デスオキシポドフィリン エタノールからの結晶；融点215−218（dec）； ▲〔α〕25 D▼−82゜（Ｃ＝0.33,CHCI3）;IR（KBr）350
0（OH）、3360（NH）,2950（脂肪族Ｃ−Ｈ）,1760（ラ
クトン）,1690,1645,1600および1460（芳香族Ｃ＝Ｃ＝
Ｎ）cm-1;1H NMR CDCI3 δ8.11（d,1H,4″−Ｈ）、7.
45（m,1H,4″−Ｈ）、6.81（s,1H,5−Ｈ）、6.67（m,1
H,5″−Ｈ）、6.55（s,1H,8−Ｈ）、6.45（d,1H,3″−
Ｈ）、6.34（s,2H,2′,6′−Ｈ）、5.97（ABq,J＝1.3,
6.7Hz,2H,OCH2O）、5.43（br,1H,交換可能,4′−OH）、
5.35（m,1H,交換可能,NH）、4.60（d,J＝4.2Hz,1H,4−
Ｈ）、4.24（m,2H,1−H and 11NH）、3.85（m,1H,11
H）、3.78（s,6H,3′,5′−OCH3）、3.05（m,2H,2−H a
nd 3−Ｈ）。
分析値（C26H24N2O7）,1/2 H2O,C.H.N. 実施例 32 ４′−デメチル−４β−〔３″−キノリニルアミノ〕−
４−デスオキシポドフィリン エタノール−エーテルからの結晶；融点243−246゜（de
c）； ▲〔α〕25 D▼−179゜（Ｃ＝0.5,CHCI3）;IR（KBr）346
0（OH）、3380（NH）,2900（脂肪族Ｃ−Ｈ）,1775（ラ
クトン）,1605,1510および1480（芳香族Ｃ＝Ｃ＝Ｎ）cm
-1;1H NMR CDCI3 δ8.46（d,J＝2.9Hz,2″−Ｈ）、7.
97（m,1H,4″−Ｈ）、7.65（m,1H,7″−Ｈ）、7.48（m,
2H,5″,6″−Ｈ）、6.99（d,J＝2.9Hz,8′−Ｈ）、6.'6
（s,1H,5−Ｈ）、6.57（s,1H,8−Ｈ）,6.35（s,2H,2′,
6′−Ｈ）、5.99（ABq,J＝1.1,8.0Hz,2H,OCH2O）、5.48
（s,1H,交換可能,4′−OH）、4.78（d,J＝4.8Hz,1H,1−
Ｈ）、4.45（t,1H,11−Ｈ）,4.23（d,1H,交換可能,N
H）、3.99（t,1H,11−Ｈ）、3.81（s,6H,3′,5′−OC
H3）、3.15（m,2H,2−H and 3−Ｈ）。
４−デスオキシポドフィリン エタノール−エーテルからの結晶；融点243−246゜（de
c）； ▲〔α〕25 D▼−179゜（Ｃ＝0.5,CHCI3）;IR（KBr）346
0（OH）、3380（NH）,2900（脂肪族Ｃ−Ｈ）,1775（ラ
クトン）,1605,1510および1480（芳香族Ｃ＝Ｃ＝Ｎ）cm
-1;1H NMR CDCI3 δ8.46（d,J＝2.9Hz,2″−Ｈ）、7.
97（m,1H,4″−Ｈ）、7.65（m,1H,7″−Ｈ）、7.48（m,
2H,5″,6″−Ｈ）、6.99（d,J＝2.9Hz,8′−Ｈ）、6.'6
（s,1H,5−Ｈ）、6.57（s,1H,8−Ｈ）,6.35（s,2H,2′,
6′−Ｈ）、5.99（ABq,J＝1.1,8.0Hz,2H,OCH2O）、5.48
（s,1H,交換可能,4′−OH）、4.78（d,J＝4.8Hz,1H,1−
Ｈ）、4.45（t,1H,11−Ｈ）,4.23（d,1H,交換可能,N
H）、3.99（t,1H,11−Ｈ）、3.81（s,6H,3′,5′−OC
H3）、3.15（m,2H,2−H and 3−Ｈ）。
分析値（C30H26N2O7）,1/2 H2O,C.H.N. 実施例 33 ４′−デメチル−４β−〔３″−ヒドロキシアニリニ
ル〕−４−デスオキシポドフィリン エーテルからの無晶質粉末；融点163−166℃； IR（KBr）3480（OH）,3380（NH）,2900（脂肪族CH）,17
50（ラクトン）,1590,1475（芳香族Ｃ＝Ｃ）cm-1;1 H NMR（CDCl3）δ7.05（t,J＝8Hz,5″−Ｈ）、6.78
（s,1H,5−Ｈ）、6.52（s,1H,8−Ｈ）、6.33（s,2H,
2′,6′−Ｈ）、6.24（dd,J＝2.2,8Hz,1H,4″−Ｈ）、
6.15（dd,J＝1.7,8Hz,1H,6″−Ｈ）、6.07（t,J＝2.2H
z,1H,2″−Ｈ）、5.97（d,J＝4.4Hz,2H,OCH2O）、5.43
（s,交換可能）、4.82（s,交換可能）、4.65（d,J＝3.9
Hz,1H,4−Ｈ）、4.58（d,J＝4.8Hz,1H,1−Ｈ）、4.37
（t,J＝8.7Hz,1H,11−Ｈ）、4.0（t,J＝8.7Hz,1H,11−
Ｈ）、3.79（s,6H,3′,5′−OCH3）、3.1（dd,J＝4.8,1
4.1Hz,1H,2−Ｈ）、2.98（m,1H,3−Ｈ）;MS,m/z＝491
（ｍ＋）． 分析計算値 C27H25NO4.H2O:C,63.65;H,5.30. 実験値:C,63.35;H,5.44. 実施例 34 ４′−デメチル−４β−〔２′−ヒドロキシアニリニ
ル〕−４−デスオキシポドフィリン エーテルからの無晶質粉末；融点175℃； IR（KBr）3360（OH,NH）、2900（脂肪族Ｃ−Ｈ）,1750
（ラクトン）,1600,1475（芳香族Ｃ＝Ｃ）cm-1;1 H NMR（CDCI3）δ6.88（t,J＝7.4Hz,1H,4″−Ｈ）、
6.78（s,1H,5−Ｈ）、6.65（m,2H,3″,6″−Ｈ）、6.5
（m,2H,8−H,5″−Ｈ）、6.35（s,2H,2′,6′−Ｈ）、
5.96（ABq,J＝1.2Hz,3.5Hz,2H,OCH2O）、5.44（s,交換
可能）、5.10（s,交換可能）、4.67（d,J＝4Hz,1H,4−
Ｈ）、4.61（d,J＝4.8Hz,1H,1−Ｈ）、4.38（t,J＝8.5H
z,1H,11−Ｈ）、3.98（t,J＝8.5Hz,1H,11−Ｈ）、3.79
（s,6H,3′,5′−OCH3）、3.24（dd,J＝4.8,14Hz,1H,2
−Ｈ）、3.02（m,1H,3−Ｈ）;MS,m/z＝491（ｍ＋）．分
析計算値 C27H25NO5:C,65.99;H,5.09. 実験値:C,65.85;H,5.18. 実施例 35 ４′−デメチル−４β−〔４″−ヒドロキシアニリニ
ル〕−４−デスオキシポドフィリン エーテルからの無晶質粉末；融点162−165℃； IR（KBr）3525（OH）,3345（NH）,3010（芳香族CH）,29
00（脂肪族CH）,1745（ラクトン）,1600,1475（芳香族
Ｃ＝Ｃ）cm-1;1H NMR（DMSO 6d,D2O交換）δ6.69（s,
1H,5−Ｈ）、6.55（s,4H,2″,3″,5″,6″−Ｈ）、6.48
（s,1H,8−Ｈ）、6.23（s,2H,2′,6′−Ｈ）、5.94（d,
J＝9.7Hz,2H,O−CH2−Ｏ）、4.68（d,J＝4.3Hz,4.−
Ｈ）、446（d,J＝5.4Hz,1H,1−Ｈ）、4.29（t,J＝7.6,1
H,11−Ｈ）、3.76（t,J＝7.6Hz,1H,11−Ｈ）、3.61（s,
6H,3′,5′−OCH3）、3.28（dd,J＝5.4,15.8Hz,1H,2−
Ｈ）、2.95（m,1H,3−Ｈ）． 実施例 36 ４′−デメチル−４β−〔２″−クロロアニリニル〕−
４−デスオキシポドフィリン エチルアセテート／エーテルからの結晶；融点253−2
55℃； ▲〔α〕25 D▼−90゜（Ｃ＝1.0,CHCl3）;IR（KBr）3500
（OH）,3450（NH）.2895（脂肪族CH）,1751（ラクト
ン）,1590,1500 1472（芳香族Ｃ＝Ｃ）cm-1;1H NMR
（CDCl3）δ7.31（dd,J＝1.4,7.9Hz,1H,3″−Ｈ）、7.1
8（t,J＝8.8Hz,1H,5″−Ｈ）、6.76（s,1H,5−Ｈ）、6.
73（t,J＝9.0Hz,4″−Ｈ）、6.58（d,J＝8.2Hz,1H,6″
−Ｈ）、6.54（s,1H,8−Ｈ）、6.35（s,2H,2′,6′−
Ｈ）、5.98（ABq,J＝1.2,4.2Hz,2H OCOCH2O）、5.44
（s,1H,交換可能,4′−OH）、4.73（t,J＝4.9Hz,1H,4−
Ｈ）、4.64（d,J＝4.9Hz,1H,1−Ｈ）、4.49（d,J＝6.0
z,1H,交換可能,NH）、4.36（t,J＝8.3Hz,1H,11−Ｈ）、
3.91（t,J＝8.3Hz,1H,11−Ｈ）、3.80（s,6H,3′,5′−
OCH3）、3.17（dd,J＝4.8,14.0Hz,1H,2−Ｈ）、3.04
（m,1H,3−Ｈ）．分析値.C27H24CINO7 C.H.N. 実施例 37 ４′−デメチル−４β−〔３″−クロロアニリニル〕−
４−デスオキシポドフィリン エチルアセテート／エーテルからの結晶；融点174−176
℃； ▲〔α〕25 D▼−112゜（Ｃ＝1.0,CHCl3）;IR（KBr）350
0（OH）、3360（NH）,2920（脂肪族CH）,1752（ラクト
ン）,1580,および1452（芳香族Ｃ＝Ｃ）cm-1;1H NMR
（CDCl3）δ7.12（t,J＝8.1Hz,1H,5″−Ｈ）、6.76（s,
1H,5−Ｈ）、6.74（dd,J＝1.0,8.1Hz,1H,4″−Ｈ）、6.
53（br,2H,8−H and 2″−Ｈ）、6.42（dd,J＝1.6,6.5H
z,1H,6″−Ｈ）、6.33（s,2H,2′,6′−Ｈ）、5.97（AB
q,J＝1.0,8.7Hz,2H OCH2O）、5.43（s,1H,交換可能,4′
−OH）、4.66（br,1H,4−Ｈ）、4.59（d,J＝4.8Hz,1H,1
−Ｈ）、4.39（t,J＝7.7Hz,1H,11−Ｈ）、3.99（t,J＝
7.7Hz,1H,11−Ｈ）、3.96（br,1H,交換可能,NH）、3.79
（s,6H,3′,5′−OCH3）、3.11（dd,J＝5.8,14.0Hz,H,2
−Ｈ）、3.01（m,1H,3−Ｈ）．分析値 C27H24CINO7
C.H.N. 実施例 38 ４′−デメチル−４β−〔４″−クロロアニリニル〕−
４−デスオキシポドフィリン エチルアセテート／エーテルからの結晶；融点253−255
℃； ▲〔α〕25 D▼−125゜（Ｃ＝0.75,CHCl3）;IR（KBr）35
00（OH）、3360（NH）,2920（脂肪族CH）,1758（ラクト
ン）,1605,1590および1475（芳香族Ｃ＝Ｃ）cm-1;1H N
MR（CDCl3）δ7.17（d,J＝8.7Hz,2H,3″,5″−Ｈ）、6.
74（s,1H,5−Ｈ）、6.53（s,1H,8−Ｈ）、6.48（d,J＝
8.7Hz,2H,2″,6″−Ｈ）、6.32（s,2′,6′−Ｈ）、5.9
6（ABq,J＝1.0,6.8Hz,2H,OCH2O）、5.43（s,1H,交換可
能,4′−OH）、4.63（d,J＝4.2Hz,1H,4−Ｈ）、4.59
（d,J＝4.9Hz,1H,1−Ｈ）、4.38（t,J＝8.0Hz,1H,11−
Ｈ）、3.96（t,J＝8.0Hz,1H,11−Ｈ）、3.79（s,6H,
3′,5′−OCH3）、3.12（dd,J＝4.9,14.1Hz,H,2−
Ｈ）、2.99（m,1H,3−Ｈ）．分析値 C29H24CINO7 C.H.
N. 実施例 39 ４′−デメチル−４Η−〔３″−ブロモアニリニル〕−
４−デスオキシポドフィリン エチルアセテート／エーテルからの結晶；融点177−179
℃； ▲〔α〕25 D▼−105゜（Ｃ＝1,CHCl3）;IR（KBr）3450
（OH）、3340（NH）,2900（脂肪族CH）,1740（ラクト
ン）,1590,1500および1475（芳香族Ｃ＝Ｃ）cm-1;1H N
MR（CDCl3）δ7.07（t,J＝8.0Hz,1H,5″−Ｈ）、6.90
（dd,J＝0.9,7.9Hz,1H,4″−Ｈ）、6.75（s,1H,5−
Ｈ）、6.70（br,1H,2″−Ｈ）、6.53（s,1H,8−Ｈ）、
6.47（dd,J＝1.7,8.3Hz,1H,6″−Ｈ）、6.33（s,2H,
2′,6′−Ｈ）、5.97（dd,J＝1.2,9.3Hz,2H,OCH2O）、
5.43（s,1H,交換可能,4′−OH）、4.65（d,J＝4.2Hz,1
H,4−Ｈ）、4.60（d,J＝4.8Hz,1H,1−Ｈ）、4.39（t,J
＝7.3Hz,1H,11−Ｈ）、3.96（t,J＝7.3Hz,1H,11−
Ｈ）、3.90（d,J＝6.2Hz,1H,交換可能,NH）、3.80（s,6
H,3′,5′−OCH3）、3.10（dd,J＝4.9,14.0Hz,1H,2−
Ｈ）、3.02（m,1H,3−Ｈ）．分析値,C27H24BrNO7 C.H.
N. 実施例 40 ４′−デメチル−４β−〔４″−ブロモアニリニル〕−
４−デスオキシポドフィリン エチルアセテート／エーテルからの結晶；融点227−230
℃； ▲〔α〕25 D▼−110゜（Ｃ＝0.5,CHCl3）;IR（KBr）350
0（OH）、3330（NH）,2900（脂肪族CH）,1755（ラクト
ン）,1605,1590および1475（芳香族Ｃ＝Ｃ）cm-1;1H N
MR（CDCl3）δ7.30（d,J＝8.8Hz,2H,3″,5″−Ｈ）、6.
75（s,1H,5−Ｈ）、6.53（s,1H,8−Ｈ）、6.44（d,J＝
8.9Hz,2H,2″,6″−Ｈ）、6.32（s,2H,2′,6′−Ｈ）、
5.98（ABq,J＝1.3,8.3Hz,2H,OCH2O）、5.42（s,1H,交換
可能,4′−OH）、4.62（m,2H,4−H and 1−Ｈ）、4.36
（t,J＝8.5Hz,1H,11−Ｈ）、3.95（t,J＝8.5Hz,11−
Ｈ）、3.86（d,J＝7.8,1H,交換可能,NH）、3.79（s,6H,
3′,5′−OCH3）、3.11（dd,J＝4.8,14.1Hz,1H,2−
Ｈ）、3.00（m,1H,3−Ｈ）．分析値,C27H24BrNO7 C.H.
N. 実施例 41 ４′−デメチル−４β−〔４″−ヨードアニリニル〕−
４−デスオキシポドフィリン エタノールからの結晶；融点198−200℃（dec）； ▲〔α〕25 D▼−111゜（Ｃ＝0.5,CHCl3）;IR（KBr）354
0（OH）、3420（NH）,2900（脂肪族CH）,1770（ラクト
ン）,1610,1585および1480（芳香族Ｃ＝Ｃ）cm-1;1H N
MR（CDCl3）δ7.46（d,J＝8.8Hz,2H,2″,6″−Ｈ）、6.
32（s,2H,2′,6′−Ｈ）、5.59（ABq,J＝1.1,8.9Hz,2H,
OCH2O）、5.44（s,1H,交換可能,4′−OH）、4.62（m,1
H,4−Ｈ）、4.58（d,J＝4.9Hz,1H,1−Ｈ）、4.34（t,J
＝8.5Hz,1H,11−Ｈ）、3.94（m,2H,11−ＨおよびNH）、
3.78（s,6H,3′,5′−OCH3）、3.09（dd,J＝4.9,14.1H
z,1H,2−Ｈ）、2.99（m,1H,3−Ｈ）．分析値,C27H24BrN
O7 C.H.N. 実施例42−44 （スキームIX） ポドフィロトキシン（500mg,1.2mmol）を乾燥ジクロ
ロメタン（10ml）中に溶解し、０℃に維持した。臭化水
素ガスを45分かけこの溶液中に導入し、その後、溶媒を
真空下に蒸発し、無水テトラヒドロフラン（15ml）、無
水炭酸バリウム（474mg,2.4mmol）および適当なヒドロ
キシアニリン（142mg、1.3mmol）を添加した。この混合
物を室温に一晩放置し、次にろ過し濃縮した。粗生成物
を（溶離液としてジクロロメタン−アセトン−エチルア
セテート100:5:5とシリカゲル45gを用いる）カラムクロ
マトグラフィで精製した。実施例中で得られた生成物類
（42−44）は、下記に示した特性を有していた。
ル〕−４−デスオキシポドフィリン エーテルからの無晶質粉末；融点163−166℃； IR（KBr）3480（OH）,3380（NH）,2900（脂肪族CH）,17
50（ラクトン）,1590,1475（芳香族Ｃ＝Ｃ）cm-1;1 H NMR（CDCl3）δ7.05（t,J＝8Hz,5″−Ｈ）、6.78
（s,1H,5−Ｈ）、6.52（s,1H,8−Ｈ）、6.33（s,2H,
2′,6′−Ｈ）、6.24（dd,J＝2.2,8Hz,1H,4″−Ｈ）、
6.15（dd,J＝1.7,8Hz,1H,6″−Ｈ）、6.07（t,J＝2.2H
z,1H,2″−Ｈ）、5.97（d,J＝4.4Hz,2H,OCH2O）、5.43
（s,交換可能）、4.82（s,交換可能）、4.65（d,J＝3.9
Hz,1H,4−Ｈ）、4.58（d,J＝4.8Hz,1H,1−Ｈ）、4.37
（t,J＝8.7Hz,1H,11−Ｈ）、4.0（t,J＝8.7Hz,1H,11−
Ｈ）、3.79（s,6H,3′,5′−OCH3）、3.1（dd,J＝4.8,1
4.1Hz,1H,2−Ｈ）、2.98（m,1H,3−Ｈ）;MS,m/z＝491
（ｍ＋）． 分析計算値 C27H25NO4.H2O:C,63.65;H,5.30. 実験値:C,63.35;H,5.44. 実施例 34 ４′−デメチル−４β−〔２′−ヒドロキシアニリニ
ル〕−４−デスオキシポドフィリン エーテルからの無晶質粉末；融点175℃； IR（KBr）3360（OH,NH）、2900（脂肪族Ｃ−Ｈ）,1750
（ラクトン）,1600,1475（芳香族Ｃ＝Ｃ）cm-1;1 H NMR（CDCI3）δ6.88（t,J＝7.4Hz,1H,4″−Ｈ）、
6.78（s,1H,5−Ｈ）、6.65（m,2H,3″,6″−Ｈ）、6.5
（m,2H,8−H,5″−Ｈ）、6.35（s,2H,2′,6′−Ｈ）、
5.96（ABq,J＝1.2Hz,3.5Hz,2H,OCH2O）、5.44（s,交換
可能）、5.10（s,交換可能）、4.67（d,J＝4Hz,1H,4−
Ｈ）、4.61（d,J＝4.8Hz,1H,1−Ｈ）、4.38（t,J＝8.5H
z,1H,11−Ｈ）、3.98（t,J＝8.5Hz,1H,11−Ｈ）、3.79
（s,6H,3′,5′−OCH3）、3.24（dd,J＝4.8,14Hz,1H,2
−Ｈ）、3.02（m,1H,3−Ｈ）;MS,m/z＝491（ｍ＋）．分
析計算値 C27H25NO5:C,65.99;H,5.09. 実験値:C,65.85;H,5.18. 実施例 35 ４′−デメチル−４β−〔４″−ヒドロキシアニリニ
ル〕−４−デスオキシポドフィリン エーテルからの無晶質粉末；融点162−165℃； IR（KBr）3525（OH）,3345（NH）,3010（芳香族CH）,29
00（脂肪族CH）,1745（ラクトン）,1600,1475（芳香族
Ｃ＝Ｃ）cm-1;1H NMR（DMSO 6d,D2O交換）δ6.69（s,
1H,5−Ｈ）、6.55（s,4H,2″,3″,5″,6″−Ｈ）、6.48
（s,1H,8−Ｈ）、6.23（s,2H,2′,6′−Ｈ）、5.94（d,
J＝9.7Hz,2H,O−CH2−Ｏ）、4.68（d,J＝4.3Hz,4.−
Ｈ）、446（d,J＝5.4Hz,1H,1−Ｈ）、4.29（t,J＝7.6,1
H,11−Ｈ）、3.76（t,J＝7.6Hz,1H,11−Ｈ）、3.61（s,
6H,3′,5′−OCH3）、3.28（dd,J＝5.4,15.8Hz,1H,2−
Ｈ）、2.95（m,1H,3−Ｈ）． 実施例 36 ４′−デメチル−４β−〔２″−クロロアニリニル〕−
４−デスオキシポドフィリン エチルアセテート／エーテルからの結晶；融点253−2
55℃； ▲〔α〕25 D▼−90゜（Ｃ＝1.0,CHCl3）;IR（KBr）3500
（OH）,3450（NH）.2895（脂肪族CH）,1751（ラクト
ン）,1590,1500 1472（芳香族Ｃ＝Ｃ）cm-1;1H NMR
（CDCl3）δ7.31（dd,J＝1.4,7.9Hz,1H,3″−Ｈ）、7.1
8（t,J＝8.8Hz,1H,5″−Ｈ）、6.76（s,1H,5−Ｈ）、6.
73（t,J＝9.0Hz,4″−Ｈ）、6.58（d,J＝8.2Hz,1H,6″
−Ｈ）、6.54（s,1H,8−Ｈ）、6.35（s,2H,2′,6′−
Ｈ）、5.98（ABq,J＝1.2,4.2Hz,2H OCOCH2O）、5.44
（s,1H,交換可能,4′−OH）、4.73（t,J＝4.9Hz,1H,4−
Ｈ）、4.64（d,J＝4.9Hz,1H,1−Ｈ）、4.49（d,J＝6.0
z,1H,交換可能,NH）、4.36（t,J＝8.3Hz,1H,11−Ｈ）、
3.91（t,J＝8.3Hz,1H,11−Ｈ）、3.80（s,6H,3′,5′−
OCH3）、3.17（dd,J＝4.8,14.0Hz,1H,2−Ｈ）、3.04
（m,1H,3−Ｈ）．分析値.C27H24CINO7 C.H.N. 実施例 37 ４′−デメチル−４β−〔３″−クロロアニリニル〕−
４−デスオキシポドフィリン エチルアセテート／エーテルからの結晶；融点174−176
℃； ▲〔α〕25 D▼−112゜（Ｃ＝1.0,CHCl3）;IR（KBr）350
0（OH）、3360（NH）,2920（脂肪族CH）,1752（ラクト
ン）,1580,および1452（芳香族Ｃ＝Ｃ）cm-1;1H NMR
（CDCl3）δ7.12（t,J＝8.1Hz,1H,5″−Ｈ）、6.76（s,
1H,5−Ｈ）、6.74（dd,J＝1.0,8.1Hz,1H,4″−Ｈ）、6.
53（br,2H,8−H and 2″−Ｈ）、6.42（dd,J＝1.6,6.5H
z,1H,6″−Ｈ）、6.33（s,2H,2′,6′−Ｈ）、5.97（AB
q,J＝1.0,8.7Hz,2H OCH2O）、5.43（s,1H,交換可能,4′
−OH）、4.66（br,1H,4−Ｈ）、4.59（d,J＝4.8Hz,1H,1
−Ｈ）、4.39（t,J＝7.7Hz,1H,11−Ｈ）、3.99（t,J＝
7.7Hz,1H,11−Ｈ）、3.96（br,1H,交換可能,NH）、3.79
（s,6H,3′,5′−OCH3）、3.11（dd,J＝5.8,14.0Hz,H,2
−Ｈ）、3.01（m,1H,3−Ｈ）．分析値 C27H24CINO7
C.H.N. 実施例 38 ４′−デメチル−４β−〔４″−クロロアニリニル〕−
４−デスオキシポドフィリン エチルアセテート／エーテルからの結晶；融点253−255
℃； ▲〔α〕25 D▼−125゜（Ｃ＝0.75,CHCl3）;IR（KBr）35
00（OH）、3360（NH）,2920（脂肪族CH）,1758（ラクト
ン）,1605,1590および1475（芳香族Ｃ＝Ｃ）cm-1;1H N
MR（CDCl3）δ7.17（d,J＝8.7Hz,2H,3″,5″−Ｈ）、6.
74（s,1H,5−Ｈ）、6.53（s,1H,8−Ｈ）、6.48（d,J＝
8.7Hz,2H,2″,6″−Ｈ）、6.32（s,2′,6′−Ｈ）、5.9
6（ABq,J＝1.0,6.8Hz,2H,OCH2O）、5.43（s,1H,交換可
能,4′−OH）、4.63（d,J＝4.2Hz,1H,4−Ｈ）、4.59
（d,J＝4.9Hz,1H,1−Ｈ）、4.38（t,J＝8.0Hz,1H,11−
Ｈ）、3.96（t,J＝8.0Hz,1H,11−Ｈ）、3.79（s,6H,
3′,5′−OCH3）、3.12（dd,J＝4.9,14.1Hz,H,2−
Ｈ）、2.99（m,1H,3−Ｈ）．分析値 C29H24CINO7 C.H.
N. 実施例 39 ４′−デメチル−４Η−〔３″−ブロモアニリニル〕−
４−デスオキシポドフィリン エチルアセテート／エーテルからの結晶；融点177−179
℃； ▲〔α〕25 D▼−105゜（Ｃ＝1,CHCl3）;IR（KBr）3450
（OH）、3340（NH）,2900（脂肪族CH）,1740（ラクト
ン）,1590,1500および1475（芳香族Ｃ＝Ｃ）cm-1;1H N
MR（CDCl3）δ7.07（t,J＝8.0Hz,1H,5″−Ｈ）、6.90
（dd,J＝0.9,7.9Hz,1H,4″−Ｈ）、6.75（s,1H,5−
Ｈ）、6.70（br,1H,2″−Ｈ）、6.53（s,1H,8−Ｈ）、
6.47（dd,J＝1.7,8.3Hz,1H,6″−Ｈ）、6.33（s,2H,
2′,6′−Ｈ）、5.97（dd,J＝1.2,9.3Hz,2H,OCH2O）、
5.43（s,1H,交換可能,4′−OH）、4.65（d,J＝4.2Hz,1
H,4−Ｈ）、4.60（d,J＝4.8Hz,1H,1−Ｈ）、4.39（t,J
＝7.3Hz,1H,11−Ｈ）、3.96（t,J＝7.3Hz,1H,11−
Ｈ）、3.90（d,J＝6.2Hz,1H,交換可能,NH）、3.80（s,6
H,3′,5′−OCH3）、3.10（dd,J＝4.9,14.0Hz,1H,2−
Ｈ）、3.02（m,1H,3−Ｈ）．分析値,C27H24BrNO7 C.H.
N. 実施例 40 ４′−デメチル−４β−〔４″−ブロモアニリニル〕−
４−デスオキシポドフィリン エチルアセテート／エーテルからの結晶；融点227−230
℃； ▲〔α〕25 D▼−110゜（Ｃ＝0.5,CHCl3）;IR（KBr）350
0（OH）、3330（NH）,2900（脂肪族CH）,1755（ラクト
ン）,1605,1590および1475（芳香族Ｃ＝Ｃ）cm-1;1H N
MR（CDCl3）δ7.30（d,J＝8.8Hz,2H,3″,5″−Ｈ）、6.
75（s,1H,5−Ｈ）、6.53（s,1H,8−Ｈ）、6.44（d,J＝
8.9Hz,2H,2″,6″−Ｈ）、6.32（s,2H,2′,6′−Ｈ）、
5.98（ABq,J＝1.3,8.3Hz,2H,OCH2O）、5.42（s,1H,交換
可能,4′−OH）、4.62（m,2H,4−H and 1−Ｈ）、4.36
（t,J＝8.5Hz,1H,11−Ｈ）、3.95（t,J＝8.5Hz,11−
Ｈ）、3.86（d,J＝7.8,1H,交換可能,NH）、3.79（s,6H,
3′,5′−OCH3）、3.11（dd,J＝4.8,14.1Hz,1H,2−
Ｈ）、3.00（m,1H,3−Ｈ）．分析値,C27H24BrNO7 C.H.
N. 実施例 41 ４′−デメチル−４β−〔４″−ヨードアニリニル〕−
４−デスオキシポドフィリン エタノールからの結晶；融点198−200℃（dec）； ▲〔α〕25 D▼−111゜（Ｃ＝0.5,CHCl3）;IR（KBr）354
0（OH）、3420（NH）,2900（脂肪族CH）,1770（ラクト
ン）,1610,1585および1480（芳香族Ｃ＝Ｃ）cm-1;1H N
MR（CDCl3）δ7.46（d,J＝8.8Hz,2H,2″,6″−Ｈ）、6.
32（s,2H,2′,6′−Ｈ）、5.59（ABq,J＝1.1,8.9Hz,2H,
OCH2O）、5.44（s,1H,交換可能,4′−OH）、4.62（m,1
H,4−Ｈ）、4.58（d,J＝4.9Hz,1H,1−Ｈ）、4.34（t,J
＝8.5Hz,1H,11−Ｈ）、3.94（m,2H,11−ＨおよびNH）、
3.78（s,6H,3′,5′−OCH3）、3.09（dd,J＝4.9,14.1H
z,1H,2−Ｈ）、2.99（m,1H,3−Ｈ）．分析値,C27H24BrN
O7 C.H.N. 実施例42−44 （スキームIX） ポドフィロトキシン（500mg,1.2mmol）を乾燥ジクロ
ロメタン（10ml）中に溶解し、０℃に維持した。臭化水
素ガスを45分かけこの溶液中に導入し、その後、溶媒を
真空下に蒸発し、無水テトラヒドロフラン（15ml）、無
水炭酸バリウム（474mg,2.4mmol）および適当なヒドロ
キシアニリン（142mg、1.3mmol）を添加した。この混合
物を室温に一晩放置し、次にろ過し濃縮した。粗生成物
を（溶離液としてジクロロメタン−アセトン−エチルア
セテート100:5:5とシリカゲル45gを用いる）カラムクロ
マトグラフィで精製した。実施例中で得られた生成物類
（42−44）は、下記に示した特性を有していた。
実施例 42 ４β−〔２″−ヒドロキシアニリニル〕−４−デスオキ
シポドフィロトキシン エーテルからの無定形結晶；融点145−148℃； IR（KBr）3480（CH）,3410（NH）,2900（脂肪族CH）,17
60（ラクトン）,1580,1475（芳香族Ｃ＝Ｃ）cm-1;1 H NMR（CDCl3）δ6.90（t,J＝6.6Hz,1H,4″−Ｈ）、
6.78（s,1H,5−Ｈ）、6.65（m,2H,3″,6″−Ｈ）、6.53
（m,2H,8−H,5″−Ｈ）、6.34（s,2H,2′,6′−Ｈ）、
5.96（ABq,J＝1.0,3.5Hz,2H,OCH2O）、5.02（s,1H,交換
可能,2″−OH）、4.68（m,1H,4−Ｈ）、4.62（d,J＝4.9
Hz,1H,1−Ｈ）、4.38（t,J＝8.6Hz,1H,11−Ｈ）、4.33
（m,1H,交換可能,NH）、4.00（t,J＝8.6Hz,1H,11H）、
3.82（s,3H,4′−OCH3）、3.76（s,6H,3′,5′−OC
H3）、3.25（dd,J＝5.1,14.0Hz,1H,2−Ｈ）、3.05（m,1
H,3−Ｈ）.MS,m/z＝505（ｍ＋）． 分析値（C24H27NO3 3/2 H2O）C.H. 実施例 43 ４β−〔３″−ヒドロキシアニリニル〕−４−デスオキ
シポドフィロトキシン エーテルからの無定形結晶；融点148−150℃； IR（KBr）3370（OH,NH）,2900（脂肪族CH）、1760（ラ
クトン）,1585,1475（芳香族Ｃ＝Ｃ）cm-1;1 H NMR（CDCl3）δ7.05（t,J＝8.0Hz,1H,5″−Ｈ）、
6.77（s,1H,5−Ｈ）、6.52（s,1H,8−Ｈ）、6.32（s,2
H,2′,6′−Ｈ）、6.25（dd,J＝2.2,8.0Hz,1H,4″−
Ｈ）、6.14（dd,J＝2.2,8.0Hz,1H,6″−Ｈ）、6.05（t,
J＝2.2Hz,1H,2″−Ｈ）、5.96（ABq,J＝1.3,3.8Hz,2H O
CH2O）、4.64（d,J＝3.9Hz,1H,4−Ｈ）、4.49（d,J＝5.
0Hz,1H,1−Ｈ）、4.4（t,J＝8.7Hz,1H,11−Ｈ）、4.03
（t,J＝8.7Hz,1H,11−Ｈ）、3.81（s,3H,4′OCH3）、3.
76（s,6H,3′,5′−OCH3）、3.18（s,6H,3′,5′−OC
H3）、3.18（dd,J＝5.0,14.0Hz,1H,2−Ｈ）、3.02（m,1
H,3−Ｈ）、MS,m/z＝505（ｍ＋）．分析値（C24H27NO3
H2O）C.H. 実施例 44 ４β−〔４″−ヒドロキシアニリニル〕−４−デスオキ
シポドフィロトキシン エーテルからの無定形結晶；融点145−150℃； IR（KBr）3310（OH,NH）,3010（脂肪族CH）,2900（脂肪
族CH）、1730（ラクトン）,1575,1475（芳香族Ｃ＝Ｈ）
cm-1;1H NMR（CDCl3,D2O交換）δ6.75（d,J＝8.3Hz,3
H,5−H,3″,5″−Ｈ）、6.53（s,1H,8−Ｈ）、6.45（d,
J＝8.3Hz,2H,2″,6″−Ｈ）、6.23（s,2H,2′,6′−
Ｈ）、5.95（ABq,J＝1.0,4.0Hz,2H OCH2O）、4.60（d,J
＝4.2Hz,1H,4−Ｈ）、4.57（d,J＝4.6Hz,1H,1−Ｈ）、
4.38（t,J＝6.0Hz,1H,11−Ｈ）、4.05（t,J＝6.0Hz,1H,
11H）、3.83（s,3H,4−OCH3）、3.75（s,6H,3′,5′−O
CH3）、3.18（dd,J＝4.6Hz,14.0Hz,1H,2−Ｈ）、3.0
（m,1H,3−Ｈ）． 分析値（C24H29NO3 1/2 H2O）C.H. ヒトDNAトポイソメラーゼIIの単離 ヒトDNAトポイソメラーゼIIを、急性白血病患者の末
梢胚芽細胞から単離した。この単離操作は、Thurston,
L.S.、Imakura,Y.,Haruna,M.,Li,Z.C.,Liu,S.Y.,および
Lee,K.H.、ジャーナルオブメディシナルケミストリ（J.
Med.Chem.）,31、終巻（COMPLETE）（1988）に記載され
ており、そして、本分で特に参考として引用したGoto,
T.,Laiapia,P.、およびWang,J.,ジャーナル・オブ・バ
イオロジカルケミストリ（J.Bioi.Chem）、259,10422
（1984）およびHalligan,B.,Edwards,K.,およびLiu.L.,
ジャーナル・オブ・バイオロジカルケミストリ（J.Bio
i.Chem.）、260,2475（1985）に記載の操作と部分的組
み合わせである。
シポドフィロトキシン エーテルからの無定形結晶；融点145−148℃； IR（KBr）3480（CH）,3410（NH）,2900（脂肪族CH）,17
60（ラクトン）,1580,1475（芳香族Ｃ＝Ｃ）cm-1;1 H NMR（CDCl3）δ6.90（t,J＝6.6Hz,1H,4″−Ｈ）、
6.78（s,1H,5−Ｈ）、6.65（m,2H,3″,6″−Ｈ）、6.53
（m,2H,8−H,5″−Ｈ）、6.34（s,2H,2′,6′−Ｈ）、
5.96（ABq,J＝1.0,3.5Hz,2H,OCH2O）、5.02（s,1H,交換
可能,2″−OH）、4.68（m,1H,4−Ｈ）、4.62（d,J＝4.9
Hz,1H,1−Ｈ）、4.38（t,J＝8.6Hz,1H,11−Ｈ）、4.33
（m,1H,交換可能,NH）、4.00（t,J＝8.6Hz,1H,11H）、
3.82（s,3H,4′−OCH3）、3.76（s,6H,3′,5′−OC
H3）、3.25（dd,J＝5.1,14.0Hz,1H,2−Ｈ）、3.05（m,1
H,3−Ｈ）.MS,m/z＝505（ｍ＋）． 分析値（C24H27NO3 3/2 H2O）C.H. 実施例 43 ４β−〔３″−ヒドロキシアニリニル〕−４−デスオキ
シポドフィロトキシン エーテルからの無定形結晶；融点148−150℃； IR（KBr）3370（OH,NH）,2900（脂肪族CH）、1760（ラ
クトン）,1585,1475（芳香族Ｃ＝Ｃ）cm-1;1 H NMR（CDCl3）δ7.05（t,J＝8.0Hz,1H,5″−Ｈ）、
6.77（s,1H,5−Ｈ）、6.52（s,1H,8−Ｈ）、6.32（s,2
H,2′,6′−Ｈ）、6.25（dd,J＝2.2,8.0Hz,1H,4″−
Ｈ）、6.14（dd,J＝2.2,8.0Hz,1H,6″−Ｈ）、6.05（t,
J＝2.2Hz,1H,2″−Ｈ）、5.96（ABq,J＝1.3,3.8Hz,2H O
CH2O）、4.64（d,J＝3.9Hz,1H,4−Ｈ）、4.49（d,J＝5.
0Hz,1H,1−Ｈ）、4.4（t,J＝8.7Hz,1H,11−Ｈ）、4.03
（t,J＝8.7Hz,1H,11−Ｈ）、3.81（s,3H,4′OCH3）、3.
76（s,6H,3′,5′−OCH3）、3.18（s,6H,3′,5′−OC
H3）、3.18（dd,J＝5.0,14.0Hz,1H,2−Ｈ）、3.02（m,1
H,3−Ｈ）、MS,m/z＝505（ｍ＋）．分析値（C24H27NO3
H2O）C.H. 実施例 44 ４β−〔４″−ヒドロキシアニリニル〕−４−デスオキ
シポドフィロトキシン エーテルからの無定形結晶；融点145−150℃； IR（KBr）3310（OH,NH）,3010（脂肪族CH）,2900（脂肪
族CH）、1730（ラクトン）,1575,1475（芳香族Ｃ＝Ｈ）
cm-1;1H NMR（CDCl3,D2O交換）δ6.75（d,J＝8.3Hz,3
H,5−H,3″,5″−Ｈ）、6.53（s,1H,8−Ｈ）、6.45（d,
J＝8.3Hz,2H,2″,6″−Ｈ）、6.23（s,2H,2′,6′−
Ｈ）、5.95（ABq,J＝1.0,4.0Hz,2H OCH2O）、4.60（d,J
＝4.2Hz,1H,4−Ｈ）、4.57（d,J＝4.6Hz,1H,1−Ｈ）、
4.38（t,J＝6.0Hz,1H,11−Ｈ）、4.05（t,J＝6.0Hz,1H,
11H）、3.83（s,3H,4−OCH3）、3.75（s,6H,3′,5′−O
CH3）、3.18（dd,J＝4.6Hz,14.0Hz,1H,2−Ｈ）、3.0
（m,1H,3−Ｈ）． 分析値（C24H29NO3 1/2 H2O）C.H. ヒトDNAトポイソメラーゼIIの単離 ヒトDNAトポイソメラーゼIIを、急性白血病患者の末
梢胚芽細胞から単離した。この単離操作は、Thurston,
L.S.、Imakura,Y.,Haruna,M.,Li,Z.C.,Liu,S.Y.,および
Lee,K.H.、ジャーナルオブメディシナルケミストリ（J.
Med.Chem.）,31、終巻（COMPLETE）（1988）に記載され
ており、そして、本分で特に参考として引用したGoto,
T.,Laiapia,P.、およびWang,J.,ジャーナル・オブ・バ
イオロジカルケミストリ（J.Bioi.Chem）、259,10422
（1984）およびHalligan,B.,Edwards,K.,およびLiu.L.,
ジャーナル・オブ・バイオロジカルケミストリ（J.Bio
i.Chem.）、260,2475（1985）に記載の操作と部分的組
み合わせである。
薬剤の調製 薬剤は、ストック溶液として20mM濃度でMe2SOに溶解
し、各薬剤の所望の濃度に使用前に水で希釈した。
し、各薬剤の所望の濃度に使用前に水で希釈した。
DNAトポイソメラーゼIIアッセイ P4よじれ解除（unknotting）反応は、本文で特に参考
として引用したHseih,T.,ジャーナル・オブ・バイオロ
ジカルケミストリ（J.Bioi.Chem.）、258,9413（1985）
によって記載の操作を修飾したものである。
として引用したHseih,T.,ジャーナル・オブ・バイオロ
ジカルケミストリ（J.Bioi.Chem.）、258,9413（1985）
によって記載の操作を修飾したものである。
50mM HEPES,pH7.0、0.50mM KCl、100mM NaCl,0.1m
M EDTA,10mM MgCl2、1.0mM ATP,50μg/mLウシ血清ア
ルブミイン、0.4μｇ P4よじれDNA、および酵素を含有
する反応混合物（20μ）を薬剤とともにまたは薬剤な
しでインキュベートした。
M EDTA,10mM MgCl2、1.0mM ATP,50μg/mLウシ血清ア
ルブミイン、0.4μｇ P4よじれDNA、および酵素を含有
する反応混合物（20μ）を薬剤とともにまたは薬剤な
しでインキュベートした。
本反応混合物を37℃で30分間インキュベートし、停止
溶液（２％ドデシル硫酸ナトリウム、20％グリセロー
ル、0.05％ブロモフェノールブルー）を5.0μ添加し
て終了させた。これらの試料は、１％アガロースゲルの
上にロードし、そして、55Vで一晩、90mMトリスほう
酸、pH8.3、および2.5mM EDTAを含有する電気泳動緩衝
液で電気泳動した。完結後、このゲルを、エチジウムブ
ロミド0.5μg/mlで染色した。次に、長波長UVランプで
誘発した蛍光によって可視化されたDNAバンドの写真を
撮影した。表１に報告したデータは、薬剤濃度100μｇ
を反映している。
溶液（２％ドデシル硫酸ナトリウム、20％グリセロー
ル、0.05％ブロモフェノールブルー）を5.0μ添加し
て終了させた。これらの試料は、１％アガロースゲルの
上にロードし、そして、55Vで一晩、90mMトリスほう
酸、pH8.3、および2.5mM EDTAを含有する電気泳動緩衝
液で電気泳動した。完結後、このゲルを、エチジウムブ
ロミド0.5μg/mlで染色した。次に、長波長UVランプで
誘発した蛍光によって可視化されたDNAバンドの写真を
撮影した。表１に報告したデータは、薬剤濃度100μｇ
を反映している。
タンパク質−DNA複合体のＫ−SDS沈澱アッセイ 共有結合トポイソメラーゼII−DNA複合体類の細胞内
形成を、本文で特に参考として引用したRowe,T.C.、Che
n,G.L.、Hsiang,Y.H.,およびLiu,L.,キャンサーリサー
チ（Cancer Research）、46,2021（1986）（以下Rowe
ら）に記載の方法を改変したSDSカリウム沈澱アッセイ
を用いて定量化した。KBATCC細胞を、0.05mCi/mlのＣ−
14−チミジン（比放射能50.5mCi/mmol）で18時間前標識
した。最終濃度５×105細胞／試料を37℃で１時間、本
薬剤10μＭで処理し、Roweらによって記載の操作によっ
て進行し、タンパク質結合DNAレベルを検出した。
形成を、本文で特に参考として引用したRowe,T.C.、Che
n,G.L.、Hsiang,Y.H.,およびLiu,L.,キャンサーリサー
チ（Cancer Research）、46,2021（1986）（以下Rowe
ら）に記載の方法を改変したSDSカリウム沈澱アッセイ
を用いて定量化した。KBATCC細胞を、0.05mCi/mlのＣ−
14−チミジン（比放射能50.5mCi/mmol）で18時間前標識
した。最終濃度５×105細胞／試料を37℃で１時間、本
薬剤10μＭで処理し、Roweらによって記載の操作によっ
て進行し、タンパク質結合DNAレベルを検出した。
本発明の工程及び産物類には、種々の改変および変更
が可能であることが、当業者に明らかであろう。したが
って、本発明は、付属の請求の範囲およびそれらと同様
のものの範囲内に入る限りにおいて、この発明の改変お
よび変化を包含することを意図している。
が可能であることが、当業者に明らかであろう。したが
って、本発明は、付属の請求の範囲およびそれらと同様
のものの範囲内に入る限りにおいて、この発明の改変お
よび変化を包含することを意図している。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 チェン，ユン―チ アメリカ合衆国コネチカット州06525, ウッドブリッジ，ボールドウィン・ロー ド 961 (72)発明者 リウ，ス―イン アメリカ合衆国カリフォルニア州94002, ベルモント，ミスティ・レーン 1004 (72)発明者 今倉 康宏 徳島県徳島市北佐古二番町２―41 (72)発明者 春名 光昌 愛知県愛知郡東郷町春木白土１―1729 (72)発明者 ビアーズ，スコット・エイ アメリカ合衆国ミネソタ州55419，ミネ アポリス，ウエスト・シックスティファ ースト・ストリート 21 (72)発明者 サーストン，リー・エス アメリカ合衆国ヴァージニア州23456, ヴァージニア・ビーチ，エントラーダ・ ドライブ 2556 (72)発明者 ダイ，フー―ジュアン 中華人民共和国シャンハイ，シン―ト ゥ・ロード，レーン 2200，エイ―14, ルーム 302 (72)発明者 チェン，チュン―シウン 台湾，タイペイ，チャン・シン・ストリ ート 62―６，２エフ (72)発明者 ボーウェン，ジェイ・フィリップ アメリカ合衆国ノース・カロライナ州 27514，チャペル・ヒル，イースト・フ ランクリン・ストリート 1521 (72)発明者 シュナー，ドーラ・エム アメリカ合衆国ミズーリ州63132，セン ト・ルイス，ダーウィック・コート 1077 (72)発明者 クォー，ヤオ・ホー 台湾，タイペイ（番地なし），チャイニ ーズ・カルチャー・ユニバーシティ，カ レッジ・オブ・アグリカルチャー (72)発明者 森 雅美 愛知県一宮市浅井町東浅井字戌亥46―２ (56)参考文献 特開 昭63−10789（ＪＰ，Ａ) 特開 平１−93589（ＪＰ，Ａ) 特開 平１−117885（ＪＰ，Ａ) 特公 昭43−6469（ＪＰ，Ｂ１) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 493/04 A61K 31/36 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (17)
- 【請求項１】式： ［式中、R1は、β−NHCH（CH3）CH2OH,β−NHCH2CH（CH
3）OH,β−NHCH2CH2OH,α−NHCH2CH2OH,β−NHCH2CH2OH
3,β−NHCH2CH2OCH3,β−NHCH2CH＝CH2,β−NHCH2CH（O
H）CH3,β−NHCH2CH2CH2OHまたβ−OCH2CH2OH; 式中、R1は、 R2はH,またはBrであり： R3はH,またはBrであり： R4はH,またはBrであり： R5はH,またはBrであり：および R6はH,または−CH3である］を有する化合物。 - 【請求項２】式： ｛式中、R1は、−NHCH2CH2OH,−NHCH2CH2OCH3,−NHCH2C
H（OH）CH3,またはNHCH（CH3）CH2OHである｝を有する
請求項１の化合物。 - 【請求項３】式： ｛式中、R1は−NHCH2CH2OHである｝を有する請求項２の
化合物。 - 【請求項４】式： ｛式中、R1は、−NHCCH3HCH2OH,−NHCH2CCH3HOH、また
はNHR2（式中R2は、 である）｝を有する請求項１の化合物。 - 【請求項５】式： ｛式中、R1はβ−NHCH2CH2OH,β−NHCH2CH2CH3,β−NHC
H2CH2OCH3,β−NHCH2CH＝CH2,β−NHCH2CH（OH）CH3,β
−NHCH2CH2CH2OH,またはβ−OCH2CH2OHである｝を有す
る請求項１の化合物。 - 【請求項６】請求項１に記載の化合物の安全かつ有効量
を投与することによってヒト以外の動物における腫瘍を
治療する方法。 - 【請求項７】式： ｛式中、R1はβ−NHCCH2HCH2OH,β−NHCH2CCH2HOH,β−
NHCH2CH2OH,α−NHCH2CH2OH,β−NHCH2CH2CH3,β−NHCH
2CH2OCH3,β−NHCH2CH＝CH2,β−NHCH2CH（OH）CH3,β
−NHCH2CH2CH2OH,β−OCH2CH2OH; 式中、R1は、 R2はH,またはBrであり： R3はH,またはBrであり： R4はH,またはBrであり： R5はH,またはBrであり：および R6はH,または−CH3である｝を有する化合物からなる抗
腫瘍組成物。 - 【請求項８】式： ｛式中、R1は、置換または非置換アリールアミンであ
る｝化合物。 - 【請求項９】R1が である請求項８に記載の化合物。
- 【請求項１０】R1が、 から選択される請求項８に記載の化合物。
- 【請求項１１】式： ｛式中R1が でありかつR2がCH3である｝の化合物。
- 【請求項１２】請求項８に記載の化合物の安全かつ有効
量を投与することによってヒト以外の動物における腫瘍
を治療する方法。 - 【請求項１３】式： ｛式中、R1は、 から選択される｝を有する化合物からなる抗腫瘍組成
物。 - 【請求項１４】Arが、式： （式中、R1は、Ｈ、OH、Ｆ、Cl、Br、CO2CH3、CO2C
2H5、CN、NO2、NH2、Ｎ（CH3）２、OCH3、CH2OH、CH3、
CF3、CH2CH2OH、COCH3、CH2NH2であり； R2は、Ｈ、OH、Ｆ、Cl、Br、CO2CH3、CO2C2H5、CN、N
O2、NH2、Ｎ（CH3）２、OCH3、CH2OH、CH3、CF3、CH2CH
2OH、COCH3、CH2NH2、CHOHCH3、SCH3、CH3、 CO2CH3であり； R3は、Ｈ、OH、Ｆ、Cl、Br、Ｉ、CO2CH3、CO2C2H5、C
N、NO2、NH2、Ｎ（CH3）２、OCH3、CH2OH、CH3、CF3、C
H2CH2OH、COCH3、CH2NH2、 Ｎ（CH2CH2OH）２、CH3; であり； R4は、Ｈ、Ｆ、Cl、OH、OCH3、CO2CH3、CO2C2H5、CH3、
CF3、NO2、NH2、Clであり； R5は、Ｈ、Ｆ、Cl、CH3、CF3、OH、OCH3、NO2であり； R3およびR4はOCH2OまたはOCH2CH2Oである｝のアリール
アミンである式： の化合物。 - 【請求項１５】請求項13に記載の化合物の安全かつ有効
量を投与することによってヒト以外の動物における腫瘍
を治療する方法。 - 【請求項１６】請求項14に記載の化合物の安全かつ有効
量を投与することによってヒト以外の動物における腫瘍
を治療する方法。 - 【請求項１７】式： ｛式中、R1がβ−NH2およびα−NH2から選択され： R2,R3,R4およびR5が、それぞれ、ＨまたはBrから選択さ
れ、その中でR2,R3,R4またはR5のうちの少なくともひと
つがBrであり、およびR6がＨまたはCH3から選択され
る｝を有する化合物。
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