CS237711B1 - Způsob výroby kyseliny 6,10-methenyl-5,6,7,8-tetrahýdrolistová - Google Patents

Abstract

Předmětem vynálezu je způsob výroby kyseliny 5,10-aetenyl-5,6,7,8-tetrahydrolistové, která je prekurzorem leukovorinu, používaného v lékařství jako antidotum cytostatika metotrexatu nebo při láěení ' poruch metabolismu kyseliny listové. Nevýhody současných postupů odstraňuje způsob výroby kyseliny 5,IO-metenyl-5,6, 7,8-tetrahydrolistová redukcí kyseliny listové vodíkem na hydrogenačním katalyzátoru ve vodném prostředí a následnou formylacl vzniklé kyseliny 5,6,7,8-tetrahydrolistové kyselinou mravenči, přičemž se formylace provádí v inertní atmosféře, např. pod dusíkem, přímo v reekční směsi po redukci, přičemž se vzniklá směs udržuje při teplotě 20 až 100 °C po dobu 0,1 až 8 hodin a potom se kyselina 5,10-metenyl- -5,6,7,8-tetrahydrolistová izoluje.

Description

Vynález se týká způsobu výroby kyseliny 5,10-metenyl-5,6,7,8-tetrahydrolistové /anhydroleukovorinu/ vzorce

H,N

HC — N-< V-C-NH-CH-COO®

I H I \==/ π I

Ar

OH

CH, 'N

H

CH,“ COOH

Anhydroleukovorin je prekurzorem pro leukovorin, který se používá v lékařství jako antidotum cytostatika metotrexatu nebo při léčení poruch metabolismu kyseliny listové.

Podle známých postupů se anhydroleukovorin připravuje redukcí kyseliny listové na kyselinu 5,6,7,8-tetrehydrolietovou. Kyselina 5,6,7,8-tetrahydrolietové se formyluje kyselinou mravenčí za vzniku anhydroleukovorinu /May M. et al.: J. Am. Chem. Soc.

> 3 067 /1951//. Redukce kyseliny listové se nejčastžji provádí vodíkem na Adameové katalyzátoru v kyselině octové nebo její směsi s etylenglykolem. Vzniklá kyselina 5,6,

7.8- tetrahydrolistová ee po odstranění katalyzátoru izoluje oddestilováním rozpouštědla nebo vysrážením nepolárních organických rozpouštědel, např. éterem nebo etylacetátem.

Oba uvedené postupy izolace předpokládají dokonale inertní atmosféru a dokonalé odstranění kyseliny octová, která mnohonásobně zvyšuje i tak extrémní citlivost kyseliny

5.6.7.8- tetrahydrolistové k oxidaci vzdušným kyslíkem. Z těchto důvodů je popisovaný způsob zcela nevhodný pro průmyslovou výrobu. Poněkud výhodnějším prostředím pro provedeni redukce je voda, které odstraňuje, nevýhody kyseliny octové. Izolace kyseliny

5,6,7,8-tetrahydrolistové z vodného prostředí po odstraněni katalyzátoru se provede úpravou pH na 3,5.

Za těchto podmínek je kyselina 5,6,7,8-tetrahydrolistové jeětě dosti rozpustná, což vede k značnému sníženi výtěžku. Kyselina 5,6,7,8-tetrahydrolistové je i za těchto podmínek velmi citlivá k oxidaci vzduěným kyslíkem. Proto ani tento způsob výroby není pro průmyslové využiti vhodný.

Výše uvedená nevýhody odstraňuje způsob výroby kyseliny 5,10-metenyl-5,6,7,8-tetrahydrolistové redukcí kyseliny listová vodíkem na hydrogenačním katalyzátoru ve vodném prostředí a následnou formylací vzniklé kyseliny 5,6,7,8-tetrahydrolietové kyselinou mravenči tím, že se formyláce provádí v inertní atmosféře, nepř, pod dusíkem přímo v reakční směsi po redukci, přičemž ee vzniklé směs udržuje při teplotě 20 až 100 °C po dobu 0,1 až 8 hodin a potom se kyselina 5,10-meteny1-5,6,7,8-tetrahydrolistová izoluje.

Hlavni výhodou tohoto postupu je, že odstraňuje velmi náročnou, v provozních podmínkách prakticky neuskutečnitelnou manipulaci e velice nestálou kyselinou 5,6,7,8-tetrahydrolistovou a umožňuje tak relativně snadno přípravu anhydroleukovorinu i v podmínkách průmyslové výroby. Takto připravený anhydroleukovorin je stabilní vůči atmosférickým .podmínkám a má vysokou čistotu ve srovnání s anhydroleukovorinem připravovaným z izolované kyseliny 5,6,7,8-tetrahydrolietové, které v důsledku vysoké citlivosti ke vzdužné oxidaci mé horši kvalitu. Takovýto prekurzor není vhodný k výrobě leukovorinu, nebol nečistoty, které s aebou přinéií, ee od leukovorinu velmi obtížně oddělují. Je nutné použít chromatografické čištění, eož je pro průmyslovou výrobu nepříjemné a vede ke sníženi kapacity výroby a ke avýženi ceny výrobku.

Způsob podle vynálezu Ilustrují dále uvedené příklady:

Příklad 1

Do nerezového autoklávu o obsahu 1 litr se předloží roztok 100 g kyseliny listové ve směsi 17,2 g hydroxidu sodného a 400 ml vody, přidají se 2 g kysličníku platičitého a směs se hydrogenuje za teploty 30 až 35 °C a tisku vodíku 0,7 až 0,5 MPa. Poté se přidá 200 ml kyseliny mravenčí a pod mírným přetlakem dusíku se reakční směs zahřívá 3 hodiny na 70 °C. Katalyzátor, se za horka odfiltruje a filtrát se zředí vodou na celkový objem 3 000 mli.

Vzniklá suspenze se ochladí na 10 °C a vyloučený anhydroleukovorin se oddělí filtrací. Surový produkt se promyje vodou a acetonem. Po vysušení se anhydroleukovorin suspenduje ve směsi 700 ml vody a 35 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové, zfiltruje a vlhká sraženina se rozpustí ve směsi 200 ml kyseliny mravenčí a 600 ml vody a zfiltruje s aktivním uhlím. K filtrátu se přidává vodný roztok hydroxidu sodného až do dosažení hodnoty pH 3,5 tak, aby teplota směsi se pohybovala okolo 30 °C.

Po ochlazení na 5 °C se vyloučený anhydroleukovorin separuje filtrací. Promyje se vodou a acetonem a suší se do konstantní hmotnosti při teplotě do 40 °C.

Výtěžek je 60 g žlutozeleného práěkovitého anhydroleukovorinu o čistotě min. 95 % a teplotě tání 240 až 250 °C /za rozkladu/·

Příklad 2

Do nerezového autoklávu o obsahu 1 litr se předloží roztok 100 g kyseliny listové ve směsi 17,2 g hydroxidu sodného a 400 ml vody, přidá se 1,5 g kysličníku platičitého a směs se hydrogenuje za teploty místnosti a tlaku vodíku &»5 až 0,3 MPa. Po skončení hydrogenace se přidá pod dusíkem 400 ml kyseliny mravenči a pod mírným přetlakem dusíku se reakční směs zahřívá 0,1 hodiny na 100 °C. Pak se směs ochladí na teplotu místnosti a odfiltruje se katalyzátor. Filtrát se nalije na 1 000 g šupinkového ledu a vodným roztokem hydroxidu sodného se upraví pH na hodnotu 3,5.

Teplota při úpravě pH nemá přestoupit 20 °C, Poté se vzniklá suspenze ochladí na 5 °C a vyloučený anhydroleukovorin se oddělí filtrací. Surový produkt se promyje vodou a acetonem. Dále se postupuje stejně jako v příkladu 1.

Výtěžek je 58 g žlutozeleného práěkovitého anhydroleukovorinu o čistotě min. 93 % a teplotě tání 235 až 250 °C /za rozkladu/.

Příklad 3

Do nerezového autoklávu o obsahu 1 litr se předloží roztok 100 g kyseliny listové ve směsi 17,2 g hydroxidu sodného a 400 ml vody, přidají se 2 g kysličníku platičitého a směs se hydrogenuje za teploty místnosti a tlaku vodíku 0,7 až 0,5 MPa. Po skončeni hydrogenace se přidá pod dusíkem 450 ml kyseliny mravenčí a pod mírným přetlakem se reakční směs míchá 8 hodin při teplotě 20 °C. Potom se odfiltruje katalyzátor a déle se postupuje stejně jako v příkladu 2.

Výtěžek je 60 g žlutozeleného práěkovitého anhydroleukovorinu o čistotě min. 90 % a teplotě tání 235 až 245 °C /za rozkladu/.

Claims (1)

1. Způsob výroby kyseliny 5,10-metenyl-5,6,7,8-tetrahydroliatové vzorce redukci kyseliny listové vodíkem na hydrogenačním katalyzátoru ve vodném prostředí a následnou formylací vzniklá kyseliny 5,6,7,8-tetrahydrolistové kyselinou mravenčí, vyzná čený tím, že se formylace provádí v inertnímatmosféře, například pod dusíkem, přímo v reakčnl Misi po redukci, přičemž se vzniklá smés udržuje při teplotě 20 až 100 °C po dobu 0,1 až 8 hodin a potom se kyselina 5,10-metenyl-5,6,7,8-tetrahydrolistová izoluje.