CS239418B1 - Sposob přípravy 172,6-dimetylfenoxy/-2-propylamfnu - Google Patents

Abstract

Vynále* sapadá do odboru syntetických lieSlv. Jeho predaeto· je spdsob přípravy I-(2,6-dlaetylfenoxy)-2-propyleaínu vsorea I ^ch3 \ Z*— O CHj CH CHj (i) ch3 MH2 a jeho solí e farmaceuticky vhodnýai anorganlokýai alebo organický·! kyselina·!. ZlúSenina vsorea I sa podlá vyndlesu pr! pravuje reakciou s i-(2,6-diaetylfenoxy)- -aeetonu s prebytko· aaoniaku a vodíka sa prítoanosti borldu kobaltu na vhodnoe anorganicko· noeiSi. ZlúSenina vsorea I a jej sol! sd antiarytalkd. Ich použitie je v terapii porúch srdcového rytau. -

Description

Vynález se týká epčiobu přípravy 1-(2,6-diaetylfenoxy)-2-propýlsainu vzorca I

ch₃ — O—CH₂ — CH — CHj ako aj jeho aolí a farmaceuticky vhodnými anorganickými alebo organickými kyselinami. Zlúčenlna vzorca I vo formě vhodných solí aa používá v medicína ako antiarytaikua.

Doposial sa táto zlúčenlna připravovala z oxiau alebo hydrasónu 1-(2,6-diaetylfenoxy)acetonu alebo 1-(2,6-dim»tylfenoxy)-2-ialnopropánu hydrogenáciou s vodíkoa za katalýsy Raney-niklu alebo redukeiou s komplexnýa hydridom kovu (H. Koppe, K. Zeile, W. Kumaer,

H. Stihle, P. Danneberg, Cel. pat.. 166 236; U. S. pat. 3954872; Pr. pat. 1551055» Juhoafrioký pat. 6903*772).

Salžou popísánou metodou přípravy zlúčeniny je odstránenie bensylovej skupiny z 1-(2,6-dlaetylfenoxy)-2-řteliaidopropánu, toluáneulfonylovej skupiny z 1-(2,6-diaetylfenoxy)-2-toluánsulfonaaldopropánu alebo foraylovej skupiny z 1-(2,6-dimetylfenoxy)-2-formamidopropánu pomocou katalytlekej hydrogenácie alebo hydrolýzou (H. Koppe, K. Zeile,

V. Kuamer, H. Stihle, P. Danneberg, čs. pat. 166234).

fialžia snáaa aetóda přípravy zlúčeniny I je reakciou 2,6-diaetylfenolu alebo jeho solí s alkalickými koval s propylánlmínom alebo s 1-chlór-, prípadnel-bróa-2-aaínopropánom (H. Koppe, K. Zeile, V. Kuamer, H. Stihle, P. Danneberg, če. pat. 166 235). Salžou známou metodou přípravy zlúčeniny I je amonolýsa 1-(2,6-diaetylfanoxy)-2-alkánzulfoxy-, resp. aráneulfoxypropánu s amoniakem v proetredl nižžích alifatických alkoholov (Karima, K. Ruohonen.J., Fin. pat. 54292).

Salžia snáaa aetóda přípravy zlúčeniny I je redukoia 1-(2,6-dimetylfenoxy-2-propylesidu hydridom borlto-sodným, hydrldoa hlinlto-lltným, bls-(2-metoxyetoxy) hydridom hllnltosodnýa, sirovodíkem, kyalým sírnlkom.sodným, propán-1,3-ditlolom, hliníkem, slnkom, sodíkem, vodíkoa sa přítomnosti hydrogenačnýoh katalysátorov alebo hydrssínhydrátoa aa prítoanoetl hydrogenačnýoh katalysátorov. Poeledná snáaa metoda přípravy zlúčeniny I je založená na reakcii 1-(2,6-diaetylfenoxy)-2-propylasidu z trlfenylfosfínu za tvorby príslužného P-ylldu, ktorý ea sahrlatlm a vodou rozloží na trlfenylfosfinoxid a zlúčeninu I.

Spflsob přípravy zlúčeniny I podía vynálezu je založený na reakci! 1 -(2,6-diaetylfenoxy)acetonu vsorea II

CH₃

O —CH₂ —ji — CH₃ vH₃ o (II) e 2 až 12-molárnym prebytkoa amoniaku a vodíka v prostředí alifatických alkoholov e počtou uhlíkov C, až C^, alebo v leh saeeiach s vodou alebo v seaotnej vodě sa přítomnosti 0,2 až 4 % hmot. kobaltu na hmotnost zlúčeniny II ako katalyzátore bud samotný alebo na anorganickou nosiči ako je allikagel, oxid hlinitý, síran barnatý, uhličitan vápenatý, aktivně uhlie alebo kreaellna pri tlaku vodíka 0,1 až 10 MPa a pri teplote 20 až 120 °C a získaná báza za prevadie na faxaakologloky vhOdnú sol reakciou e kyselinou.

Postup podía vynálezu sa uskutočňuje tak, ža sa zlúčenlna vaoroa II smleža s prebytkoa amoniaku v prostředí alifetiokýoh alkoholov, v prostředí vody alobo v zasel uvedených alkoholov a vody s výhodou v metanole prlp. etanole v tlakovej nádobě, tlaková nádoba ea uzavři· a po přidaní přebytku vodíka za hydrogenuje sa svýženej teploty a aiežania. Prebytok

2394,8 amoniaku sa pohybuje od 2 do 12 mól s výhodou 3 až 6 mól na 1 mól zlúčeniny vzorca II podl'a toho v akoat reakčnom prostředí reakcia prebieha, připadne aká množstvo katalyzátore sa použije. Prebytok vodíka sa realizuje ako jeho přetlak. Pracuje sa za tlaku 0,1 až

KPa, s výhodou 1,5 až 3,0 MPa vodíka.

Zvýšenú teplotu, za ktorej reakcia prebieha, představuje rozmedzíe 20 až 120 °C. a výhodou 70 až 95 °C. Ako katalyzátor možno pri reakci! použit kobaltnatá katalyzátory, ktorá poakytujú zo zlúčeniny II primárný amin vzorca 1, prakticky bez příslušného sekundárného aminu.

S výhodou možno použit borid kobaltu bui samotný alebo na vhodnom nosiči v množstve 0,2 až 4 % kobaltu na hmotnost zlúčeniny II. Koncentrácia boridu kobaltu na vhodnom nosiči aa pohybuje od 2 do 40 % hmot. kobaltu. Ako vhodný nosič sa použije silikagel, oxid hlinitý, síran barnatý, uhličitan vápenatý, s výhodou aktivně uhlle potrebnej čistoty alebo kremelina.

Borid kobaltu aa vhodné aktivuje prleadou chrómu, železa, molybdénu, niklu, a výhodou platiny, Aktivačnú přísadu možno použit 1 kei aa používá borid kobaltu samotný alebo na nosiči. V obidvoch prípadoch sa aktivačná přísada boridu kobaltu používá v množstve 0,03 až 1 % na hmotnost katalyzátore a nosiča.

Amín vzorca II možno izolovat vákuovou destiláciou po separácii katalyzátora ako bázu, resp. po zriedení bázy vhodným rozpúStadlom pOsobením plynného chlorovodlka ako hydrochlorid. Hydrochlorid aminu vzorca II je možné připravit aj z nedestilovanej surověj bázy.

Na separáciu katalyzátora je možné použit odsávanie, filtráciu na tlakovom filtri, odstredenie, připadne ialšie vhodné metódy. Ako tlakovú nádobu je možné použit běžný autokláv a dostatečným miešaním rotačných alebo půleným, věžové tlakové reaktory a pod.

Hlavnou výhodou postupu podía vynálezu oproti dosial popísáným hydrogenačným postupom pripravy aminu vzorea 1 je vznik čisté primárného aminu bez příměsí prlslužného sekundárného aminu, ktorý sa musí odstraňovat náročnými separačnými metodami, čo má nepriaznivý vplyv na výtažky.

Salšou výhodou je získanie aminu vzorca 1, resp.’jeho hydrochloridu vo vyšších výtažkoch ako u doslal’ poplašných hydrogenačnýeh postupech.

V ialšomje predmet vynálezu popísáný v příkladech prevedenia bez toho, že by sa na tieto obmedzoval.

Příklad 1 g (0,2 mól) 1-(2,6-dimetylfenoxy)acetónu v 90 ml 23 %-ného matanollckého amoniaku sa hydrogenuje na 1,2 g aktivovaného Co₂B (Pt) katalyzátoru (15 % Co a 0,1 % Pt) na aktívnom uhlí pri 85 až 92 °C a tlaku vodíka 1,5 až 3 KPa do zjevnej spotřeby vodíka (cca 2 h). Po separácii katalyzátora sa metanol odpaří, tmavá surová báza sa riedi 140 ml zmesou toluén-lzopropanol (9:1) a do roztoku sa zavádza plynný chlorovodík do kyslej reakcie zmesi, pričom krystalizuje hydrochlorid 1-(2,6-dimetylfenoxy)-2-aminopropánu.

Po 2 až 3 hodinách státia pri 2 až 5 °C sa produkt odsaje. Výtažek bieleho jemnokryštalického hydrochloridu aminu vzorca I je 36,4 g (84 %). T.t. 200 až 202,5 °C.

P r í k 1 a 4 2 g (0,2 mol) 1-(2,6-dimetylfenoxy)acetónu v 100 ml 35 %-ného vodného amoniaku aa hydrogenuje na 1,2 g aktivovaného Co₂B (Pt) katalyzátora (33 % Co a 0,1 % Pt) na aktívnou uhlí pri 92 až 93 °C a tlaku vodíka 1,8 až 3 MPa do zjevnej spotřeby vodíka (oca 1 h).

Potom sa reakčná zmes rozmieča so 60 ml toluánu a katalyzátor sa odsaje. Produkt sa extrahuje do toluénu. Cervehohnedý surový produkt získaný po odpaření toluénu sa rledl so 140 ml zmesi toluén-lzopropanol (9:1) a do roztoku sa zavádza chlorovodík do kyslej reakcie, pričom krystalizuje produkt. Po 2 až 3 hodinách státia pri 2 až 5 °C sa produkt odsaje. Výťažok bieleho jemnokryStalického hydrocblorldu aminu vzorca 1 je 34 g (79 %).

T.t. 201 až 203 °C.

Příklad 3 g (0,1 mól) 1-(2,6-dlmetylfenoxy)acetónu v 60 ml 28%-ného vodno-etanollckého roztoku (50 % etanolu) amoniaku ea hydrogenuje za přítomnosti 0,6 g aktivovaného CojB (Pt) (33 % Co a 0,1 % Pt) katalyzátora na aktívnom uhlí pri 88 až 92 °C a tlaku vodíka 1,8 až 3 MPa do zjavnoj spotřeby vodíka (25 minút). Po separácil katalyzátora sa z filtrátu převážná časť etanolu odpaří a produkt sa extrahuje do bonsánu. V áaléom ea rospúčťadlo odpaří a surová báza sa převedlo na hydrochlorld účinkem plynného ehlorovodlka podTa příkladu 1. Získá sa 16,5 g (77 %) hydroehloridu aminu vzorca I. T.t. 201 až 202,5 °C.

Příklad 4 g (0,2 mól) 1-(2,6-dlmetylfenoxy)acetónu v 80 ml 34 %-ného vodného amoniaku sa hydrogenuje sa přítomnosti 1,2 g aktivovaného Co₂B (Cr) katalyzátora (33 % Co a 1 % Cr) na Carborafíne pri 90 až 92 °C a tlaku vodíka 2 až 3 MPa do zjavnoj spotřeby vodíka (cca 4 h). Produkt sa isoluje podTa příkladu 1. Výťažok narůžovělého hydroehloridu aminu vzorca I je 29,1 g (68 %). T.t. 198 až 202 °C.

Příklad 5

36,2 g (0,2 mól) 1-(2,6-dimetylfenoxy)acetonu v 100 ml 17 %-ného etanolického amoniaku sa hydrogenuje za přítomnosti 2 g aktivovaného CojB (Pt) katalyzátora (5 % Co a 0,1 % Pt) na aktívnom uhlí, pri 90 °C a tlaku vodíka 1,8 až 3 MPa do skončonia spotřeby vodíka (cca 2 h). Po separácil katalysátora sa produkt izolujo ako hydrochlorld postupom uvedeným v příklade 1. Výťažok hydroehloridu aminu vzorca 1 jo 35,7 g (83 %)· T.t. 201 až 202 °C.

Příklad 6 g (0,2 mól) 1-(2,6-dimetylfenoxy)acetónu v 75 ml 17 %-ného etanoliokáho amoniaku sa hydrogenuje za přítomnosti 2,7 g aktivovaného Co₂B (Bt) katalysátora (10 % Co a 0,1 % Pt) na kremeline pri 90 °C a tlaku vodíka 1,5 až 3 MPa do skončenia spotřeby vodíka (eea 80 min). Po separácil katalyzátore sa rozpúiťadlo odpaří a z hnedočarvensj surověj bázy sa připraví hydrochlorld spOsobom uvedeným v přiklade Výťažok bieleho kryétallokého hydroehloridu aminu vzorca 1 jo 36,5 g (85 %). T.t. 201 až 202 °C.

Příklad 7 g (0,2 mól) 1-(2,6-dimetylfenoxy)aeetónu v 40 ml 25 %-ného etanolického amoniaku sa hydrogenuje za přítomnosti 2,6 g aktivovaného Co₂B (Pt) katalyzátora (9 % Co a 0,1 % Pt) na kremeline pri 60 až 85 °C a tlaku vodíka 2 až 3 MPa do skonSenia spotřeby vodíka (cca 100 minút). Po separácii katalyzátora sa připraví hydrochlorid podl’a příkladu 1.

Výťažok bieleho kryštalického hydrochloridu aminu vzorca I je 33,2 g (77 %).

Příklade •

,8 g (0,1 mol) 1-(2,6-dimetylfenoxy)-2-propanónu v 28 ml 25 %-ného etanolického amoniaku sa hydrogenuje za přítomnosti 1,8 g aktivovaného (0,1 % Pt) CogB katalyzátora (10 % Co) na uhličitane vápenatou pri 90 °C a tlaku vodíka 2 až 3 MPa do skončenia spotřeby vodíka (cca 55 minút). Po separácii katalyzátora sa rozpúšťadlo odpaří a produkt sa izoluje spOeobom uvedeným v příklade 1. Výťažok hydrochloridu aminu vzorca I je 13,9 g (65 %). T.t. 201 až 202 °C.

Claims (8)

1. PREDMET VYNÁLEZU

   1. Spflsob přípravy 1-(2,6-dimetylfenoxy)-2-propylamínu vzorca I

   O ch₂— ch — ch₃ nh₂ (I) ako aj jeho farmaceuticky vhodných solí s kyselinami vyznačený tým, že sa 1-(2,6-dimetyl fenoxy) aceton vzorca II

   CH,

   0CH,

   CH,

   -cII o

   CH, (II) podrobí reakci! s 2 až 12-molárnym prebytkom amoniaku a vodíka v prostředí alifatických alkoholov s počtom uhlíkov C, až C^, alebo v ich' zmesiach s vodou alebo v samotnej vodě za přítomnosti 0,2 až 4 % hmot. kobaltu na hmotnosť zlúčeniny II ako katalyzátore buá samotného alebo na anorganickom nosiči ako je silikagel, oxid hlinitý, síran barnatý, uhličitan vápenatý, aktivně uhlie alebo kremelina pri tlaku vodíka 0,1 až 10 MPa a při teplote 20 až 120 °C a získaná báza sa prevedie popřípadě na farmakologicky vhodnú sol’ reakciou s kyselinou.
2. 2. Spflsob podTa bodu 1, vyznačený tým, a etanolu.
3. 3. Spflsob podlá bodu 1, vyznačený tým, amoniaku na 1 mól zlúčeniny II.
4. 4. Spflsob podlá bodu 1, vyznačený tým, 1,5 až 3 MPa.

   že sa reakcia uskutočňuje v prostředí metanolu že sa reakcia prevádza s prebytkom 3 až 6 mól

   Λ že sa reakcia uskutočňuje. pri tlaku vodíka
5. 5. Spdsob podlá bodu 1, vyznačený tým, že sa reakcia uskutečňuje pri 80 až 95 °C.
6. 6. Spdsob podlá bodu 1, vyznačený tým, že sa ako katalyzátor používá borld kobaltu s obsahom 2 až 40 % hmot. kobaltu s výhodou 5 až 15 % hmot. na aktívnom uhlí alebo na kremellna.
7. 7* Spdsob podle bodu 6, vyznačený tým, že sa katalyzátor aktivuje chrómom, železom, molybdánom, nlklom, a výhodou platinou.
8. 8. Spdsob podTa bodu 7, vyznačený tým, Se sa aktivačně přísada přidává v množstve 0,03 až 1 % hmot. na hmotnost katalyzátora a nosiča.