CH280674A - Verfahren zur Herstellung eines Morphinanabkömmlings. - Google Patents

Description

  <B>Verfahren zur Herstellung eines</B>     Morphinanabkömmlings.       Es     wurde    gefunden, dass man     3lorphinan     und dessen Abkömmlinge     naeh    einem Verfah-         ren    gemäss folgender     Formelübersieht    herstel  len kann  
EMI0001.0007     
      Als     Ausgangsmaterial    dient das     Cyclo-          hexen-(1)-yl-äthylamin    (I), das entweder aus       Cyclohexen-(1)-y1-acetonitril    (Harding,     Ha-          @vorth,    Perlon, J.

       Chem.        Soc.    [London],     Bd.    93  [1908],     S.19-15,    1956) oder     Cyclohexen-(1)-          yl-acetamid    (Wallach, Liebigs Annalen der  Chemie,     Bd.347    [1906], 3.328; Liebigs An  nalen der Chemie,     Bd.    353 [1907], S. 292;       Darzens,    Rost,     Comptes        Rendus,        Bd.    153  [1910], S. 774) durch Reduktion mit     LiA1H.i     gewonnen werden kann.

   Das Amin (I) wird  mit.     Phenyl-essigsäure    oder einer substituier  ten     Phenyl-essigsäure        (II)    zum entsprechen  den     Phenyl    -     essigsäure    -     (cyclohexenyl    -     äthyl)        -          amid        (III)    umgesetzt. Daraus erhält man,  zweckmässig mittels     kondensierend    wirkenden  Phosphorverbindungen, z.

   B.     Phosphorpent-          oxyd    oder     Phosphorhalogeniden,    unter Ring  schluss die entsprechenden     1-Benzy1-3,4,5,6,7,8-          hexahydroisochinoline    (IV).

   Die Überführung  derselben in die am Stickstoff     methylierten          Octahydroverbindungen        (VII)    kann auf ver  schiedene Weise erfolgen:  a.) Durch Einwirkung von     Halogenmethyl     auf die     Hexahydrobase    (IV) erhält man das       quaternäre    Salz (V), das bei der katalytischen  Hydrierung     das-Hydrohalogenid    der am Stick  stoff     inethylierten        Octahydroverbindung        (VII)     liefert.  



  b) Die     Benzyl-hexahydroisochinoline    (IV)  kann man durch Reduktion, z. B. katalytische  Hydrierung, in die entsprechende     Benzyl-oeta-          hydroverbindungen        (VI)    überführen und  diese durch     Umsetzung    mit Formaldehyd und  anschliessende Reduktion zu den gewünsch  ten     1-Benzyl-2-methyl-oetahydroisochinolinen          (VII)    umsetzen.

      c) Durch Behandlung eines     1-Benzyl-1,2,3,          4,5,6,7,8-oetahydroisoehinolins        (VI)    mit     Amei-          sensäureester        gelaugt    man zu der     Formyl-Ver-          bindung        (VIII),    die nach Reduktion mit       L'AlH4    das entsprechende     1-Benzyl-2-methyl-          octahydroisoehinolin        (VII)    liefert.  



  Durch Erwärmen mit sauren     eyclisieren-          den    Mitteln, z. B. Phosphorsäure oder Halo  genwasserstoffsäuren, werden die 1-Benzyl-2-         inetliyl-octahydroisocliinoline        (VII)    in die     \-          llet.liylmorphinane    (IX) übergeführt. Dabei  kann gleichzeitig durch die Wahl geeigneter  Reaktionsbedingungen eine     ltherspaltung    der       lIetlioxy-    zu freien     Oxygruppen    bewirkt wer  den.

   Freie     "Oxygruppen    (des     Oxy-    bzw.     Dioxy-          NT-inethyl-niorpliinans)    lassen sieh     methylieren     oder     acetylieren.     



  Die nach dein vorliegenden Verfahren. ge  wonnenen Verbindungen bzw. deren Salze sol  len als     Analgetiea    Verwendung finden.    Gegenstand des vorliegenden Patentes ist  ein Verfahren zur     Herstellung    eines     Morphi-          nanabkömmlings,    welches dadurch gekenn  zeichnet ist, dass man     Cyelohexen-(1)-yl-äthyl-          amin    mit.

   einer Verbindung der Formel  
EMI0002.0087     
    worin X einen sich bei der Reaktion abspal  tenden Rest bedeutet, kondensiert, das erhal  tene     p-Methoxy-phenyl-essigsäure-(cyelohexe-          nyl-ätliyl)-amid    mit einem     Phosphorhalogeni(1          cyclisiert,    das gebildete     1.-(p-Methoxy-benzyl)-          3,4,5,6,7,8-hexahydro-isoehinolin    durch Be  handlung mit einem     H7        drierungsmittel    in 1       (p-Methoxy-benzyl)-1,2,3,4,5,6,7,8-octahydro-          isoehinolin    überführt.,

   dieses durch Behand  lung mit Formaldehyd und anschliessender  Reduktion     methyliert    und die so erhaltene  Verbindung mit einem sauren     cyclisierenden     Mittel erwärmt, wobei die Äthergruppe ge  spalten wird.  



  Insbesondere kann man     Cyelohexen-(1)-yl-          äthyl-amin    mit     p-Methoxy-phenyl-essigsäure-          chlorid    umsetzen, die entstandene Verbindung  mittels     Phosphoroxyehlorid        eyelisieren,    das ge  bildete 1-     (p-ZVIethoxy-ben        zyl)-hexahydro-iso-          ehinolin.    katalytisch hydrieren, mit Formalin  umsetzen, erneut reduzieren und die entstan  dene Verbindung mit Phosphorsäure erwär  men.  



  Das als     Ausgangsmaterial    benötigte     Cyelo-          hexen-(1)-yl-äthylamin    kann wie folgt. her  gestellt werden           (i)        A-its        l_\yclohe,rcit-(1)-i@l-acctczzitid.     



  Zu einer Lösung von 76 Gewichtsteilen       LiAlIT.i    in 6000 Gewichtsteilen absolutem       Äther    werden unter Durchleiten von Stick  stoff 139 Gewichtsteile     Cyelohexenyl-acetainid     unter Rühren und     Eiskühlung-        portionenweise          zugerelien.    Das     Reaktionsgeiniseh    wird 6 Stun  den bei Zimmertemperatur stehengelassen und  nachher noch 1.5 Minuten gekocht.

   Hierauf  wird der     Cbersehuss    an     UAIHI    mit Wasser       langsam    zersetzt und     konz.        Na0I1    bis zur völ  ligen Klärung der Ätherlösung eingetropft.  Die ätherische Lösung dekantiert man vom       l.ithiuni-    und     @lluniiniumliydroxyd    ab und  rührt den Rückstand noch zweimal. mit je 150  Gewichtsteilen Äther aus.

   Die vereinigten       Ätherlösungen    werden mit     Kaliumcarbonat     getrocknet, eingeengt und das Amin im W     as-          serstrahlvakuum    destilliert.     Kochpunkt,    r> 75  bis 78  C'.

           b)   <I>Aus</I>     Cyctohexezi-(1)-yl-acetoititi#il.            Zit    einer Lösung von 42     Clewichtsteilen          Li.11H        i    in 2000 Gewichtsteilen absolutem       Äther    werden unter Stickstoff bei 0  C 121  Gewichtsteile     Cyclohexenyl-acetonitril    in 800  Gewichtsteilen. absolutem Äther unter Rühren  eingetropft und weitere 2 Stunden bei 0  C  verrührt.  



       Naeli    Zersetzung des     Lbersehusses    an       LAAIFI4    mit Wasser und Zugabe von     konz.          NaOH    wird das Reaktionsprodukt analog dem  vorhergehenden Beispiel isoliert.    <I>Beispiel:</I>         3-Oxy-V-fitetjt.yl-inorphinan.          125    Gewichtsteile     Cy        clohexeny        1-äthylamin     werden in 300 Gewichtsteilen Benzol verrührt.

    Dazu     lässt    man     innert    30 Minuten eine Lösung       von    92,3 Gewichtsteilen     p-llethoxy-pheny        1-          essir;säui-ecülorid    in 92 Gewichtsteilen Benzol  zulaufen. Die Reaktion setzt     praktiseli    sofort  ein.     Cyelohexeny        l-ätliylamin-hy        droelilorid    fällt  aus.

   Nachdem man noch 2 Stunden bei Zim  mertemperatur verrührt hat, wird vom     Cy        elo-          hexenyl-äthylamin-hydrochlorid        abgenutseht,     die     Benzollösung    mit Wasser gewaschen, das    Benzol     abdestilliert    und der Rückstand aus       Petroläther    (Kochpunkt 80 bis 120  C) umge  löst. Das     p-.#Tethoxy        -phenyiessigsäure-(cyclo-          hexenyl-äthyl)-amid    schmilzt bei 79 bis 81  C.  



  273 Gewichtsteile     p-llethoxy-plienylessig-          säure-        (cyelohexenpl-ätliyl)        -amid    werden in  <B>1.000</B> Gewichtsteilen Benzol gelöst und mit  307 Gewichtsteilen     Phosphoroxy    Chlorid 3 Stun  den am     Rückfluss        gekoelit.    Nach dem Abküh  len wird das überschüssige     Phosphoroxychlo-          rid    mit Eiswasser zerlegt und das in     Wassel,     relativ schwer lösliche     Hydrochlorid    des     1-(p-          3lethoxy-benzyl)-3,4,5,6,

  7.8-hexahy        droisoehino-          lins    dem Benzol mit     MTasser    entzogen. Die wäs  serige Lösung wird mit Natronlauge von etwa       3011/o    alkalisch gestellt, die ausgeschiedene  Base in Äther aufgenommen, die Ätherlösung  mit     Kaliumearbonat    getrocknet. und dann ein  geengt.  



  Das zurückbleibende     1.-(p-111ethoxybenzyl)-          3,4,5,6,7,8-hexaliydro-isoehinolin    (etwa. 220 Ge  wichtsteile) wird in der fünffachen Menge Me  thylalkohol gelöst und in Gegenwart von 50  Gewichtsteilen     Raney-Niekel    hydriert. Nach  dem die Wasserstoffaufnahme zum Stillstand  gekommen ist,     wird    vom Katalysator getrennt  und die Lösung mit etwa 100     Ge-vviehtsteilen     48     o/oiger        Bromwasserstoffsäure    eben kongo  sauer gestellt. Nach dem Verjagen des Methyl  alkohols wird der kristalline Rückstand aus  Wasser umgelöst.

   Das     1-(p-l@lethoxy-benzyl)-          1,2,3,4,5,6,7,8    -     oetahydroisoehinolin        -hy        drobro-          mid    schmilzt. bei 200 bis 201   C.  



  Eine Lösung von 338 Gewichtsteilen     1.-(p-          Methoxyben7@        1)-1,2,3,4,5,6,7,8-octahy        droisochi-          nolin-hydrobromid    in     Wasser    wird mit etwa  100 Gewichtsteilen     teehniseher    Natronlauge  von etwa 30  /o bis zur deutlich     phenolphtha-          lein-alkalisehen    Reaktion versetzt.

   Die ausge  schiedene Base wird in Benzol aufgenommen  und das Benzol     abdestilliert,    Der     R.üek-          stand,    welcher die freie     1-(p-3Tethoxy-benzyl        )-          octahydroisoehinolin-base    darstellt, wird in  600 Gewichtsteilen Methanol gelöst, mit.

   90     Ge-          wichtsteilen        Formalin        von        etwa        40        %        während     2 Stunden stehengelassen und hierauf in Ge  genwart von 100 Gewichtsteilen     Raney-Niekel     bei nur     seliwaehem        iTberdruek    der Hydrierung           unterworfen.    Die berechnete Menge Wasser  stoff wird rasch aufgenommen.

   Nachher wird  vom Katalysator abgetrennt und die     methyl-          alkoholische    Lösung mit     konz.    Salzsäure  schwach kongosauer gestellt. Nach dem Ver  jagen des     Methanöls    wird der Rückstand in  Nasser gelöst, die Base mit Ammoniak abge  schieden und in Benzol aufgenommen. Nach  dem Verjagen des Benzols wird im Hoch  vakuum destilliert. Das     1-(p-hlethoxy-benzyl)-          2    -     methy    1-1,2,3,4,5,6,7,8 -     octahydroisochinolin     siedet unter 0,008 mm von 117 bis 119  C.  Schmelzpunkt des     Oxalates    1.63 bis 164  C.  



  Zu demselben Produkt gelangt man, wenn  man das     p-llethoxy-benzyl-octahydroisochino-          lin    nach     Umsetzung    mit Formalin mit Amei  sensäure erwärmt.  



  271     Gewichtsteile    der aus dem     Oxalat    be  freiten     1-(p-Methoxybenzyl)-2-methyl-1,2,3,4,          5,6,7,8-oy-t.ahydro-isochinolinbase    werden in  1500 Gewichtsteilen Phosphorsäure von     1001/o     gelöst und während 70 Stunden auf 140 bis  150  C erwärmt. Nach dieser Zeit kühlt man  ab, löst in 1000 Gewichtsteilen Eiswasser und  stellt mit.

   Ammoniak     konz.    schwach     phenol-          phthalein-alkalisch.    Man nimmt das abge  schiedene     3-Oxy-N-methyl-morphinan    (der     Me-          thyläther    ist durch das Erwärmen mit Phos  phorsäure zum grössten Teil gespalten wor  den) in einem Gemisch von     Benzol-Butanol     (1 :1) auf und gewinnt die Rohbase durch  Einengen und Aufkochen mit Aceton. Sie wird  über das     Hy        drobromid    vom Schmelzpunkt 193  bis 195      C    gereinigt.

   Das     3-Oxy-I\T-methyl-mor-          phinan    schmilzt bei 251 bis 253  C, das     Tar-          trat    bei 147  C.    Das durch     Methylierung    daraus gewonnene       3-hlethoxy-N-methyl-morphinan    schmilzt bei  81 bis 83  C, sein     Hy        drobromid    bei 91 bis  93  C. Das     Hydrobromid    der entsprechenden       3-Aeetoxvverbindung    schmilzt bei 210 bis    212  C, mit Kristallwasser bei 155 bis     159     C ;  Schmelzpunkt der Base 68 bis 70  C.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Herstellung eines Morphi- nanabkömmlings, dadurch gekennzeichnet, dass man Cyclohexen-(1)-yl-äthylamin mit einer Verbindung der Formel EMI0004.0045 worin X einen sich bei der Reaktion abspal tenden Rest bedeutet, kondensiert, das erhal tene p-1Tethoxy-phenyl-essigsäure-(cyclohexe- nyl-äthyl)-amid mit.

   einem Phosphorhalogenid cyclisiert, das gebildete 1- (p-Methoxy -benzy 1) - 3,4,5,6,7,8-hexahydro-isochinolin durch Be handlung mit.

   einem Hydrierungsmittel in 1 (p-Methoxy -benzyl)-1,2,3,4,5,6,7,8-octahy dro- isochinolin überführt, dieses durch Behand lung mit Formaldehyd und anschliessender Reduktion methyliert und die so erhaltene Verbindung mit einem sauren cyclisierenden Mittel erwärmt, wobei die -tithergruppe ge spalten wird. Das so erhaltene 3-Oxy-N-methyl-morphi- nan ist eine weisse kristalline Verbindung, welche bei 251 bis 253 C schmilzt.

   Ihr Hy dro- bromid hat einen Schmelzpunkt von 193 bis 195 C, das Tartrat einen solchen von 147 C. UNTERANSPRUCH: Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man Cyelohexen-(1 )-yl- äthyl-amin mit p-llethoxy-phenyl-essigsä.ure- chlorid umsetzt, die entstandene Verbindung;

   mittels Phosphoroxyehlorid cyelisiert, das ge bildete 1-(p-14lethox7bezizyl)-hexahydro-isocbi- nolin katalytisch hydriert, mit Formalin um setzt, erneut reduziert und die entstandene Verbindung mit Phosphorsäure erwärmt.