CS243559B1 - Sposob přípravy l-(3 chlór-2-liydroxypropyl)-2-inetyl-5-nitroiinidazolii - Google Patents

Abstract

Vynález popisuje spósob přípravy l-(3- -chlór-2-hydroxypropylJ -2-metyl-5-nitroimodazolu štruktúrneho vzorca I 0^·' N CH;,- (C. CW3 CH-CH Cl I * OH (I) reakciou 2-metyl-4(5J-nitroimidazolu s epichlórhydrínom za katalýzy Lewisovými kyselinami ako je bezvodý AlCls, ZnClz, FeCb, pri teplotách 6 až 60 °C, reakčnom čase 0,5 až 12 h, v prostředí organických rozpúšťadiel ako je aceton, nitrometán alebo octan etylnatý. Popisuje taktiež sposob izolácie produktu pre vedenie syntézy v každom z rozpúšťadiel.

Description

Vynález popisuje sposob přípravy titulnej zlúčeniny, ktorá sa dá i zíiážjarnjiť šitru^túr⁴* nym vzorcom I

c/£C_W-c«, ^ώ I I 4

OH Cl (I)

Zlúčenina sa využívá v humánnej medicíně na liečbu protozonálnych infekcii. Je popísaná příprava tejto látky reakciou 2-metyl-4 (5 j-nitroimidazolu s epichlórhydrínom v 85 °/o-nej kyselině mravčej s výťažkom 40 % [M. Hoffer, E. Grundberg: J. Med. Chem. 17, 1019 (1974)], ďalej alkyláciou 2-metyl-4 (5) -nitroimidazolu bis (3-chlór-2-hydroxypropyljsulfátom s výtažkem 25 % (USA pat. č. 3 519 637).

Ďalšou metodou přípravy je alkylácia 2-metyl-4(5)-nitroimidazolu epichlórhydrínom v prostředí bezvodého nitrobenzénu. Reakcia je katalyzovaná Lewisovou kyselinou — — prakticky bezvodý AICI3 (čs. AO číslo 211414) a má niekolko výhod oproti predchádzajúcim postupom. Ide o skrátenie reakčného času a dosahovanie dobrých výťažkov okolo 40 %.

Uvedený postup má však jednu vel'kú nevýhodu pre praktické využitie. Nitrobenzén, ktorý sa používá vo velkom množstve ako rozpúšťadlo, je silné toxický.

Uvedené nevýhody odstraňuje spósob přípravy 1- (3-chlór-2-hydroxypropyl) -2-metyl-5-nitroimidazolu štruktúrneho vzorca I °YY

CH-CH-CHCi

I i.

OH (I) reakciou 2-metyl-4 (5 )-nitr oimidazolu s epichlórhydrínom za katalýzy Lewisovou kyselinou, ako sú bezvodý AlClj, ZnCla, FeCl3, pri teplotách 6 až 60 °C, reakčnom čase 0,5 až 12 h, ktorý sa uskutočňuje tak, že ako reakčné rozpúšťadlo sa použije aceton alebo nitrometán alebo octan etylnatý.

Podstata úspěšnosti alkylácie 2-metyl-4(5j-nitroimidazolu epichlórhydrínom za katalýzy Lewisovou kyselinou je vo výbere vhodného rozpúšťadla, ktoré musí mať dostatočne vysokú dielektrickú konstantu.

Výhoddu -, tofíto 'vynálezu je náhrada ιοί xiókého^jiitýobénzéjiu _fpri alkylácii 2-metyl-4(5)-niťroimidazolu epichlórhydrínom za katalýzy Lewisovou kyselinou acetonom alebo nitrometánom alebo octanom etylnatým.

Dielektrické konštanty sú uvedené v ta buíke 1.

Tabulka 1

Rozpúšťadlo Dielektrická konstanta ε při 20 °C nitrometán 38,20 nitrobenzén 35,96 aceton 21,45

Postup podl'a vynálezu sa uskutočňuje tak, že sa k suspenzii 1 molu 2-metyl-4(5j-nitroimidazolu v bezvodom acetone, octane etylnatom alebo nitrometáne přidá 0,2 až 2 moly, s výhodou 0,8 až 1,1 mólu Lewisovej kyseliny a ďalej 1 až 5 mólov, s výhodou 1 až 1,5 mólu epichlórhydrínu pri teplote 6 až 60 °C, s výhodou 7 až 9 °C.

Reakčná zmes sa nechá reagovat pri tejto teplote 0,5 až 12 h, s výhodou 1 až 1,5 h. Po ukončení reakcie sa zmes vyleje do studenej vody (0 až 5 °C) a odfiltruje sa nezreagovaná vstupná surovina.

V případe použitia acetónu sa zmes opatrné neutralizuje vodným roztokom NLUOH do pH = 6,0 až 6,5 tak, aby pri použití AICI3 ako alkylačného katalyzátora nevypadol hydroxid hlinitý. Neutralizácia sa robí v přítomnosti chloroformu. Po oddělení sa vodná vrstva ešte dalej extrahuje chlóroformom.

Spojené chloroformové vrstvy sa extrahujú zriedenou kyselinou sírovou alebo chlorovodíkovou. Kyselinová (vodná) vrstva sa opat v přítomnosti chloroformu neutralizuje vodným roztokom čpavku na pH — 7,0 až 7,5, vodná vrstva sa extrahuje ďalšou porclou chloroformu a chloroformové vrstvy sa spoja. Chloroform sa odstráni na vákuovej odparke pri maximálnej teplote do 40 °C a získá sa surový produkt (I), ktorý sa kryštalizuje z etylacetátu.

V případe použitia nitrometánu ako rozpúšťadla sa po odfiltrovaní nezreagovaného 2-metyl-4 (5)-nitroimidazolu reakčná zmes nechá rozvrstvit. Nitrometánová vrstva sa potom extrahuje zriedenou kyselinou chlorovodíkovou. Kyselinová (vodná vrstva) sa ďalej neutralizuje v přítomnosti chloroformu vodným roztokom čpavku na pH 7,0 až 7,5.

Vodná vrstva sa dalej extrahuje ďalšou dávkou chloroformu. Chloroformové vrstvy sa spoja a na vákuovej odparke sa odstráni chloroform pri teplote maximálně 40 “C. Surový produkt sa kryštalizuje z etylacetátu.

V dalšom je priebeh vynálezu popísaný v príkladoch bez toho, aby sa na tieto obmedzoval.

Příklad 1

K suspenzii 120 g acetonu a 12,7 g (0,1 molu) 2-metyl-4(5)-nitroimidazolu sa za miešania přidá 13,3 g (0,1 molu) bezvodého A1CÍ3 pri teplote 18 °C počas 30 min. Reakčná zmes sa ochladí na 5 až 10 °C a pomaly sa prikvapkáva 9,3 g (0,1 molu) epichlórhydrínu. Po 90 min miešania pri teplote okolo 8 °C sa zmes vyleje do 100 ml ladovej vody a odfiltruje sa nezreagovaný 2-metyl-4 (5 j-nitroimidazol (4,5 až 5,5 g). Táto nezreagovaná surovina sa vymyje studenou vodou, vysuší, dalej sa rozpustí v etanole za horúca, rafinuje s aktívnym uhlím a nechá vykrystalizovat. Takto regenerovaný 2-metyl-4 (5 j-nitroimidazol je možné použit na alkyláciu a celkové výtažky sa tým zvýšia o cca 20 %.

Do filtrátu sa přidá 40 ml chloroformu a opatrné sa zneutralizuje s 1 až 5 ml koncentrovaného roztoku amoniaku na pH — = 6,0 až 6,5. (Nesmie vypadnut hydroxid hlinitý.) Chloroformová vrstva sa oddělí a vodná vrstva sa extrahuje 3 X 30 ml chloroformu. Chloroformové vrstvy sa spoja a extrahujú sa 3 X 10 ml 9 N H2SO4. Vodná kyselinová vrstva sa zmieša s 200 ml chloroformu a za miešania a chladenia (18 až 20 °C) sa neutralizuje s vodným roztokom čpavku do pH = 7,0 až 7,5.

Chloroformová vrstva sa oddělí a vodná vrstva sa extrahuje s 2 X 20 ml chloroformu. Chloroformové vrstvy sa spoja, vysušia bezvodým CaCh a rozpúšťadlo sa odpaří na vákuovej odparke pri maximálnej teplote 40 °C. K destilačnému zvyšku (10 g olejovej kvapaliny) sa přidá 10 g etylacetátu a za miešania sa zmes podchladí na teplotu —10 až 0 °C.

Vypadnutý kryštál l-(3-chlór-2-hydroxypropyl j-2-metyl-5-nitroimidazolu sa odsaje a vysuší na vákuovej sušiarni pri teplote maximálně 40 °C. Získá sa 9,0 g produktu (40,9 % na teóriu) o teplote topenia 83,5 až 87 °C.

Příklad 2

K suspenzii 12,7 g (0,1 molu) 2-metyl-4(5j-nitroimidazolu v 120 g acetonu sa pri teplote 18 až 20 °C přidá 15,4 g (0,095 mólu) bezvodého chloridu železitého počas 30 min. Potom sa zmes ochladí na 4 až 8 °C a pomaly sa přidá 18,6 g (0,2 móluj epichlórhydrínu. Po ukončení pridávania sa zmes mieša 6 h pri teplote do 10 °C. Potom sa reakčná zmes vyleje do 100 ml Tadovej vody a odsaje sa nezreagovaný 2-metyl-4(5j-nitroimidazol.

Ďalšia izolácia je rovnaká ako je popísané v příklade 1. Získá sa 5,1 g l-(3-chlór-2-hydroxypropyl j -2-mety 1-5-nitroimidazolu (23,2 % na teóriu) o teplote topenia 84 až 86,5 °C.

Příklad 3

K suspenzii 120 g acetonu a 12,7 g (0,1 móluj 2-metyl-4(5)-nitroimidazolu sa pri teplote 18 až 20 °C počas 20 min přidá 13,6 gramov (0,1 móluj bezvodého chloridu zinočnatého. Potom sa dávkuje 13,9 g (0,15 móluj epichlórhydrínu pri teplote 7 až 10°C. Po nadávkovaní celého množstva sa reakčná zmes mieša pri tejto teplote ešte 5 h a vyleje sa do 100 ml ladovej vody. Vypadnutý nezreagovaný 2-metyl-4(5j-nitroimidazol (7,4 g) sa odsaje a regeneruje podfa postupu v příklade 1. Filtrát sa spracuje izolačným postupom popísaným v příklade 1.

Získá sa 5 g (22,7 % na teóriu] l-(3-chlór-2-hydroxypropyl) -2-metyl-5-nitr oimidazolu o teplote topenia 84,5 až 87 °C.

Příklad 4

K suspenzii 120 g nitrometánu a 12,7 g (0,1 móluj 2-metyl-4(5)-nitroimidazolu sa pomaly přidá 13,3 g (0,1 móluj bezvodého AlCb pri 15 až 20 °C počas 30 min. Potom sa pomaly dávkuje 9,3 g epichlórhydrínu (0,1 móluj pri 7 až 9 °C počas 60 min. Pri tejto teplote sa zmes zmieša dalších 90 min. Reakčná zmes sa vyleje do 100 ml 1'adovej vody a odfiltruje sa 5,2 g nezreagovaného 2-metyl-4(5)-nitroimidazolu, ktorý sa regeneruje podfa příkladu 1.

Filtrát sa nechá rozvrstvit a nitrometanová vrstva sa extrahuje s 3 X 25 ml zriedenej HCl (1: 1). Vodná (kyselinová vrstva] sa extrahuje s 2 X 25 ml toluénu a destiluje vodnou parou. Vychladnutá vodná vrstva zbavená zvyškou nitrometánu a toluénu sa neutralizuje za přítomnosti 25 ml CHCb s cca 23 ml vodného roztoku čpavku na pH = = 7,5. Po oddělení vrstiev sa vodná vrstva extrahuje dalšími 2 X 20 ml chloroformu. Chloroformové vrstvy sa spoja a vysušia s bezvodým CaCl2. Chloroform sa odpaří na vákuovej odparke pri teplote 40 °C. K destilačnému zvyšku (9,5 g olejovitej kvapaliny) sa přidá 9,5 g etylacetátu a podchladí sa na —10 až 0 °C za stálého miešania. Získá sa takto opakovanou kryštalizáciou 8,5 g 1- (3-chlór-2-hydroxypropyl j -2-metyl-5-nitroimidazolu (38,6 % na teóriu) o teplote topenia 84 až 87 ’C.

Příklad 5

K suspenzi 120 g octanu etylnatého a 12,7 gramov (0,1 móluj 2-metyl-4(5)-nitroimidazolu sa za miešania přidá 13,3 g (0,1 móluj bezvodého AlCb pri teplote 18 °C počas 30 minút. Reakčná zmes sa ochladí na 5 až 10 °C a pomaly sa prikvapkáva 9,3 g (0,1 móluj epichlórhydrínu. Reakcia je ukončená po 90 min miešania pri teplote okolo 8 °C.

Izolácia produktu sa urobí postupom popísaným v příklade 4. Získá sa 9,1 g l-(3-chlór-2-hydr oxypropylj -2-metyl-5-nitroimi8 dazolu (41,1 % na teóriu) o teplote topenia 84 až 87 °C.

Claims (1)

1. PREDMET

   VYNÁLEZU

   Spůsob přípravy l-(2-chlór-2-hydroxypropyl)-2-metyl-5-nitroimidazolu štruktúrneho vzorca I

   0^·

   CH-CH í- ,

   0f7 a

   (i) reakciou 2-metyl-4(5)-nitroimidazolu s epichlórhydrínom za katalýzy Lewisovou kyselinou ako sú bezvodý AICI3, ZnCh, FeCl3, pri teplotách 6 až 60 °C, reakčnom čase 0,5 až 12 h vyznačujúci sa tým, že ako reakčné rozpúštadlo sa použije aceton alebo nitrometán alebo octan etylnatý.