CS247081B2

CS247081B2 - Production method of cefemderivatives

Info

Publication number: CS247081B2
Application number: CS843303A
Authority: CS
Inventors: Wilfried Schwab; Walter Duerckheimer; Reiner Kirrstetter; Rudolf Lattrell
Original assignee: Hoechst Ag
Priority date: 1983-05-07
Filing date: 1984-05-04
Publication date: 1986-11-13
Also published as: PH19554A; FI82055B; FI841764A7; DK224284D0; AU575825B2; PT78544A; DK224284A; NO841792L; DE3316798A1; HUT34506A; YU76684A; MA20110A1; ES8502445A1; HU191683B; DK166282B; MTP947B; FI841764A0; ZA843343B; KR840009116A; KR910004332B1

Description

Předložený vynález se týká způsobu výroby cefemderivátů dále uvedeného a definovaného obecného vzorce I, které mají cenné farmakologické vlastnosti.

Předmětem předloženého vynálezu je způsob výroby cefemderivátů obecného vzorce

R znamená thiazolylovou skupinu vzorce nebo 1,2,4-thiadiazolylovou skupinu vzorce

přičemž

R³ znamená vodík nebo halogen a

B znamená popřípadě tritylovou skupinou nebo benzoylovou skupinou substituovanou aminoskupinu,

R1 znamená vodík nebo methoxyskupinu,

R² znamená vodík, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, cykloalkylalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylové části a s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, skupinu vzorce

kde man znamenají 'číslo 0 nebo 1,

R⁴ a R⁵ jsou stejné nebo různé a znamenají atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy, uhlíku, nebo společně s ' atomem uhlíku, · na který jsou vázány, tvoří methylenovou skupinu nebo cykloalkylidenovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku,

R⁶ znamená skupinu —COOH, —CN nebo —CONH2, přičemž posléze uvedená skupina je popřípadě na atomu dusíku jednou nebo dvakrát substituována alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku,

A znamená chinoliniovou skupinu vzorce sobu výroby sloučenin ' obecného vzorce I, v němž ·

R a R1 mají shora uvedené významy a .

B znamená aminoskupinu, která je popřípadě substituována tritylovou skupinou nebo benzoylovou skupinou,

R2 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu se 2 až 3 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylalkylovou skupinu se 3 až · · 6' atomy uhlíku v cykloalkýlové části · a s 1 .až ' 6 atomy uhlíku v alkylové 'části . nebů skupinu vzorce

nebo isochinoliniovou skupinu vzorce

které jsou vždy také popřípadě jednou nebo dvakrát stejně nebo různě substituovány alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, halogenem, trifluormethylovou skupinou nebo hydroxyskupinou, nebo znamená fenanthridiniovou skupinu nebo pyridiniovou skupinu vzorce

která je popřípadě jednou nebo dvakrát, stejně nebo různě substituována alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, přičemž dvě alkylové skupiny v poloze ortho mohou být popřípadě uzavřeny za vzniku popřípadě methylovou skupinou substituovaného di- až dekamethylenového kruhu, ve kterém atom uhlíku kruhu je popřípadě nahrazen atomem kyslíku nebo síry a dále popřípadě ještě obsahují jednu nebo dvě dvojné vazby; alkenylovou skupinou se 2 až 6 atomy uhlíku, alkinylovou skupinou se 2 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenyloxyskupinou se 2 až 6 atomy uhlíku nebo alkinyloxyskupinou se 2 až 6 atomy uhlíku, halogenem, trifluormethylovou skupinou, sulfoskupinou nebo hydroxyskupinou, fenylovou skupinou nebo benzylovou skupinou nebo karbamoylovou skupinou, a skupina —OR2 je v syn-poloze.

Předložený vynález · se týká zejména způR^S shora uvedeného významu,

A znamená chinoliniovou skupinu nebo isochinoliniovou skupinu, které jsou obě také popřípadě jednou nebo dvakrát, stejně nebo různě substituovány alkylovou skupinou. s · 1·. až · 6 atomy . .uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, halogenem, trifluormethylovou skupinou nebo hydroxyskupinou, nebo znamená pyridiniovou skupinu vzorce

která je popřípadě jednou nebo dvakrát stejně nebo různě substituována alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, přičemž dvě alkylové skupiny v poloze ortho mohou být také uzavřeny do popřípadě methylem substituovaného di- až dekamethylenového kruhu, ve kterém může ' být atom uhlíku kruhu nahrazen atomem kyslíku nebo síry a dále mohou obsahovat ještě jednu nebo dvě dvojné vazby, alkenylovou skupinou se 2 až 6 atomy uhlíku, alkinylovou skupinou se 2 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 6 ' atomy uhlíku, alkenyloxyskupinou se 2 až 6 atomy uhlíku nebo alkinyloxyskupinou se 2 až 6 atomy uhlíku, halogenem, trifluormethylovou skupinou, sulfoskupinou nebo hydroxyskupinou, fenylovou skupinou nebo benzylovou skupinou, nebo karbamoylovou skupinou, a přičemž také u těchto výhodných sloučenin spadajících pod obecný vzcrec I je skupina —OR² v syn-poloze.

Methylová skupina jako případně možný substituent di- až dekamethylenového kruhu ve významu symbolu A, ve kterém je jeden atom uhlíku kruhu popřípadě nahrazen atomem kyslíku nebo síry a které mohou dále obsahovat také jednu nebo dvě dvojné vazby, se může vyskytovat na uvedených, na pyridiniové skupině nakondenzovaných kruzích nezávisle na tom, zda příslušný kruh je nasycen, nenasycen nebo je také ještě přerušen atomem kyslíku nebo síry.

Kruh nakondenzovaný na pyridiniovou skupinu, může obsahovat 2 až 10 členů kruhu (di- až dekamethylenový kruh), výhodně však obsahuje 3 až 5 členů kruhu a je tudíž představován například cyklopentanovým, cyklohexenovým nebo cykloheptenovým kruhem. Obsahuje-li takový nakondenzovaný kruh dvojnou vazbu, pak lze jako příklady takových kruhů uvést dehydrocyklopentadienový, dehydrocyklohexadienový nebo dehydrocykloheptadienový kruh.

Jako nakondenzované kruhy, které obsahují atom kyslíku a které obsahují dvě nebo jednu dvojnou vazbu, lze uvést například: fůro-, pyrano-, dihydrofuro- a dihydropyrano-skupinu.

Jako nakondenzované kruhy obsahující atom síry, které obsahují jednu nebo dvě dvojné vazby lze uvést thieno-, thiopyrano-, dihydrothieno- a dihydrothiopyrano-skupinu. Z nakondenzovaných kruhů, které obsahují jeden atom kyslíku nebo síry, přicházejí pro substituci methylovou skupinou v úvahu zejména ty kruhy, které obsahují pouze jednu dvojnou vazbu.

Jako zvlášť výhodné přicházejí v úvahu například následující substituenty:

В znamená skupinu NH2, C6H5CH2CONH, (C6H5)3CNH,

R znamená skupinu vzorce

R¹ znamená vodík nebo methoxyskupinu,

R² znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, jako například methylovou skupinu, ethylovou skupinu, propylovou skupinu, isopropylovou skupinu, butylovou skupinu, výhodně methylovou skupinu, ethylovou skupinu;

alkenylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, jako například:

vinylovou skupinu, allylovou skupinu, isopropenylovou skupinu, methallylovou skupinu, zejména allylovou skupinu, methallylovou skupinu;

alkinylovou skupinu se 2 až 3 atomy uhlíku, jako zejména propargylovou skupinu;

cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, jako zejména:

cyklopropylovou skupinu, cyklobutylovou skupinu nebo cyklopentylovou skupinu;

cykloalkylalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylové části a s 1 až¹ 6 atomy uhlíku v alkylové části, jako zejména:

cyklopropylmethylovou skupinu, cyklobutylmethylovou skupinu, skupinu vzorce

přičemž

R⁴ a R⁵ jsou stejné neba různé a znamenají atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, jako například:

methylovou skupinu, ethylovou skupinu, propylovou skupinu, isopropylovou skupinu, butylovou skupinu, sek.butylovou skupinu, výhodně methylovou skupinu, ethylovou skupinu, zejména methylovou skupinu nebo

R⁴ a R⁵ společně s atomem uhlíku, na který jsou vázány, mohou tvořit methylenovou skupinu nebo cykloalkylidenovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, jako například:

cyklopropylidenovou skupinu, cyklobutylidenovou skupinu, cyklopentylidenovou skupinu, cyklohexylidenovou skupinu, cykloheptylidenovou skupinu, výhodně cyklopropylidenovou skupinu, cyklobutylidenovou skupinu, cyklopentylidenovou skupinu nebo cyklohexylidenovou skupinu, m znamená číslo 0 nebo 1 a n znamená číslo 0 nebo 1, přičemž součet m + n činí 1 nebo 2.

Výhodnými příklady skupiny vzorce

jsou následující skupiny:

V případě, že n = 0 a m = 1, přicházejí v úvahu následující skupiny:

V případě, že m = 0 a n = 1, přicházejí v úvahu následující skupiny: —CH2— a v případě, že n a m = 1, pak přichází v úvahu zejména skupina —CH2—C( = CH2j—.

R⁶ znamená skupinu COOH, CN, CONH2 nebo alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, výhodně methylovou skupinou nebo ethylovou skupinou substituovanou karbamoylovou skupinu;

A znamená chinoliniovou skupinu nebo isochinoliniovou skupinu, které jsou obě popřípadě také jednou nebo dvakrát, stejně nebo různě substituovány alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, jako například: methylovou skupinou, ethylovou skupinou, propylovou skupinou, isopropylovou skupinou, výhodně methylovou skupinou, methoxyskuplnou, hydroxyskupinou, halogenem nebo trifluormethylovou skupinou, nebo znamená pyridiniovou skupinu, která je popřípadě jednou nebo dvakrát substituována například alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, jako zejména:

methylovou skupinou, ethylovou skupinou, propylovou skupinou, isopropylovou skupinou, n-butylovou skupinou, sek.butylovou skupinou, terč.butylovou skupinou, dimethylovou skupinou, methylovou skupinou a ethylovou skupinou, methylovou a propylovou skupinou, methylovou a isopropylovou skupinou, ethylovou a ethylovou skupinou;

—СН(СНз),

-С(СНз)2, alkenylovou skupinou se 3 až 4 atomy uhlíku, jako zejména:

allylovou skupinou,

2-methylallylovou skupinou a buten-3-ylovou skupinou;

alkinylovou skupinou se 3 atomy uhlíku, jako zejména propargylovou skupinou;

alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, jako zejména methoxyskupinou a ethoxyskupinou;

halogenem, jako zejména:

3-fluorem,

3-chlorem, 3~bimmem, З-’осТт;

hydroxyskupinou, zejména 3-hydroxyskupinou;

trifiuormethyiΌVbu skupinou, zejména:

3-tгiflurrmetholovou skupinou, fenylovou skupinou a benzylovou skupinou, nebo karbamoylovou skupinou.

Znamená-li substituent A pyridinovou skupinu, která je substituována dvěma alkylovými skupinami uzavřenými za vzniku di- až dekamethylenového kruhu, který je opět jednou nebo dvakrát, výhodně jednou substituován methylovou skupinou a popřípadě obsahuje jednu nebo dvě dvojné vazby, pak přicházejí pro tento účel v úvahu zcela zvláště následující nakondenzované kruhové systémy:

cyklobuteno, cyklopenteno, cyklohexeno, cyklohepteno, dehydrbзyklopenteno. dehydrbcvkiohexenb a dehydrocyklohepteno.

Jestliže je ve shora uvedených nekondenzovaných kruhových systémech nahrazen jeden atom uhlíku v kruhu atomem kyslíku nebo síry, zejména kyslíkem, pak přicházejí v úvahu zejména:

fůro [2,3-b] pyridin, fůro j 3,2-b j pyridin, fůro [2,4-cj pyridin, furo[3,2-cipyridin, fůro [3,2-c] pyridin, thieno [2,3-b ] pyridin, thieno [3,2-b ] pyridin, thieno [ 2,3-c J pyridin, thieno [ 3,2-c 1 pyridin, thieno [ 3.4-b ] pyridin, thieno [ 3,4-c ] pyridin.

Způsob výroby sloučenin obecného vzorce I podle tohoto vynálezu spočívá v tom, že se na sloučeninu obecného vzorce II

v němž

Ri má shora uvedený význam,

R⁷ znamená skupinu vyměnitelnou pyridinovou, fenanthridiniovou, chinoliniovou nebo isochinoliniovou bází, která odpovídá zbytku A ve vzorci I, a

R⁸ znamená atom vodíku nebo chránící skupinu aminoskupiny, působí odpovídající pyridinovou, fenanthridinovou, зhinolmovbu nebo isochinoliniovou bází v přítomnosti trialkyljbdsilanu s 1 až 4 atomy uhlíku v- alkylových částech, výhodně trimothyljodsiianu nebo triethyljodsilanu, za vzorce III vzniku sloučeniny obecného

i i

v němž

Ri, R⁸ a A mají shora uvedený význam, a

a] případně přítomná chránící skupina aminoskupiny se odštěpí a

b) sloučenina obecného vzorce III, v němž R8 znamená vodík, se buď jako taková, nebo ve formě reaktivního^; derivátu nechá reagovat s 2-syn-oxyimmobзtbvou kyselinou obecného vzorce IV

R—С—COOH

II

N ^OR² (IV) v němž

R a R² mají shora uvedený význam, nebo s derivátem této sloučeniny aktivovaným na karbonylové skupině.

Zvláště výhodné je použití trimethyljodsilanu.

Výchozí látky jsou známé z literatury nebo se mohou vyrábět postupy známými z literatury (srov. například DE-OS čísla:

716 707, 3 118 732, 3 207 840, 3 247 613 a

247 614).

Jako zbytky R7 přicházejí v úvahu zejména acyloxyskupiny nižších alifatických karboxylových kyselin, výhodně s jedním až čtyřmi atomy uhlíku, jako například acetoxyskupina nebo propionyloxyskupina, zejména acetoxyskupina, které mohou být popřípadě substituovány, jako například chloracetoxyskupina nebo acetylacetoxyskupina. Pro substituent R⁷ přicházejí v úvahu také další skupiny, jako· například karbamoyloxyskupina.

Z evropského patentu č. 64 740, jakož i z DE-OS č. 3 207 840 je známo, že sloučeniny obecného vzorce I, v němž R znamená 2-aminothiazol-4-ylovou skupinu, a jejich fyziologicky použitelné adiční soli s kyselinami mají výtečnou antibakteriální účinnost. Tyto sloučeniny lze získat například ze sloučenin obecného vzorce II přes sloučeniny obecného vzorce III, které byly připraveny ze sloučenin vzorce II přímou reakcí s odpovídajícími bázemi, výhodně ve vodě nebo ve vodných směsích jako rozpouštědle, a následující acylací působením'· kyselin vzorce IV.

Nyní bylo zjištěno, že postupem podle vynálezu se sloučeniny obecného vzorce I získají v překvapivě vysokém výtěžku, jestliže se nukleofilní výměnná reakce u sloučenin obecného vzorce II provádí tak, že se reakce na začátku provádí v přítomnost nadbytku piridiniových, fenanthridiniových, chinoliniových nebo isochinolinových bází, které souhlasí se zbytkem A ve vzorci I a trialkylsilanu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylových zbytcích, výhodně trimethyljodsilanu a vzniklé sloučeniny obecného vzorce III se potom acylují sloučeninami obecného vzorce IV.

Postup podle vynálezu se provádí tak, že se k roztoku nebo suspenzi sloučeniny vzorce II ve vhodném rozpouštědle přidá tato pyridiniová, fenanthridiniová, chinoliniová nebo isochinoliniová báze odpovídající zbytku A a potom se přidá trimethyljodsilan. Místo trimethyljodsilanu se může k reakci použít také například reakční směs z jodu a hexamethylendlsilanu, která byla předtím uvedena v reakci při teplotách mezi asi 60 a 120 °C způsobem známým z literatury, přičemž vzniká trimethyljodsilan. Místo trimethvljodsilanu lze se stejně dobrým výsledkem použít také trietbyljodsilanu, který se připravuje způsobem známým z literatury.

Reakce se provádí při teplotách •mezi^asi —5 °C a. +100 °C, výhodně mezi +10 °C a +80 °C.

Vhodnými inertními aprotickými rozpouštědly jsou například chlorované uhlovodíky, jako methylenchlorid, chloroform, dichlorethan, trichlorethan, tetrachlormethan nebo nižší alkylnitrily, jako acetonitril nebo propionitril nebo frigemy, zejména je však zvláště výtečným rozpouštědlem methylenchlorid.

Pyridiniová, fenanthridiniová, chinoliniová nebo isochinoliniová báze odpovídající zbytku A se přidává v alespoň stechiometrickém množství až ve dvacetinásobném nadbytku, výhodně se pracuje s takovým množstvím, aby se vázalo uvolňované množství jodovodíku a ještě byl pro substituci k dispozici alespoň 1 mol, výhodně 2 až 5 molů báze.

Vzhledem k tomu, že vedle vyměňované skupiny R7 reagují s trimethyljodsilanem také další funkční skupiny přítomné ve výchozí sloučenině vzorce II, jako například karboxylové skupina, přidává se trimethyljodsilan v alespoň dvojnásobném až asi patnáctinásobném, výhodně ve trojnásobném až desetinásobném nadbytku.

Takovéto· funkční skupiny se mohou také předběžně silylovat přidáním silylačního činidla, jako například bis-trimethylsilylacetamidu, bis-trimethylsilyltrifluoracetamidu, trimethylchlorsilanu, hexamethyldisilazanu, bis-trimethylsilylmočoviny, popřípadě za přítomnosti báze, výhodně pyridiniové, fenanthridiniové, chinoliniové nebo Isochinollniové báze odpovídající požadované skupině A, ve shora popsaných množstvích. Potom se přidá trimethyllodsilan v alespoň stechiometrickém množství nebo také v nad bytku, výhodně ve dvojnásobném až desetinásobném nadbytku.

Jestliže jsou v pyridiniové, fenanthridiniové, chinoliniové nebo isochinoliniové bázi odpovídající zbytku A ve vzorci I přítomny funkční skupiny, jako například hydroxyskupiny a podobné skupiny, pak se tyto skupiny výhodně předběžně silylují některým ze shora uvedených sllylačníctí činidel a potom se použiji k reakci.

Reakční produkty vzorce III se mohou izolovat například přidáním vody nebo vodných minerálních kyselin, například zředěné chlorovodíkové kyseliny, bromovodíkové kyseliny, jodovodíkové kyseliny nebo sírové kyseliny nebo z vodné fáze obvyklým způsobem, například vysušením · vodné · fáze za vymrazení, chromatografii, srážením nebo přidáním organických rozpouštědel nebo vysrážením z vodného roztoku ve formě obtížně rozpustné soli, například ve formě hydrojodidu.

Sloučenina obecného vzorce III se potom acyluje působením karboxylových kyselin obecného vzorce IV, přičemž se popřípadě k lepšímu^ provádění výměnné reakce pří247031 tomná chránící skupina amínoskupiny R⁸, například:

terc.butylová skupina, benzylová skupina, trítylová skupina, benzhydrylová skupina, formylová skupina, trichloracetylová skupina, trifluoracetylová skupina, sulfoskupina nebo dimethylaminomethylenová skupina, předem odštěpí o sobě známým způsobem.

Jestliže se jako acylačního činidla používá samotných karboxylových kyselin obecného vzorce IV, pak se pracuje účelně v přítomnosti kondenzačního činidla, například karbodiimidu, jako například N,N‘-dicyklohexylkarbodiimidu.

Aktivace karboxylových kyselin obecného vzorce IV se může zvláště vhodným způsobem provádět působením určitých amidů karboxylové kyseliny a například fosgenu, chloridu fosforečného, tosylchloridu, thionylchloridu nebo oxalylchloridu, jak se popisuje v německém patentovém spisu 28 04 040.

Jako aktivované deriváty karboxylových kyselin obecného vzorce IV jsou vhodné zejména také halogenidy, výhodně chloridy, které se mohou získat o sobě známým způsobem reakcí s halogenačními činidly, jako například s chloridem fosforečným, fosgenem' nebo thionylchloridem za šetrných reakčních podmínek, které jsou známy z literatury pro chemii cefalosporinů.

Jako aktivované deriváty karboxylových kyselin obecného vzorce IV se hodí dále anhydridy a- smíšené anhydridy, azidy a aktivované estery a thioestery, výhodně s p-nitrofenolem, 2,4-dinitrofenolem, methylenkyanhydrinem, N-hydroxysukcinimidem a N-hydroxyftalimidem, zejména aktivované estery a thioestery s 1-hydroxvbenzotriazolem, 6-chlor-l-hydroxybenzotriazolem a 2-merkaptobenzthiazolem. Jako smíšené anhydridy jsou zvláště vhodné smíšené anhydridy s nižšími alkanovými kyselinami, jako například s octovou kyselinou, a zvláště výhodně smíšené anhydridy se substituovanými octovými kyselinami, jako například s trichloroctovou kyselinou, pivalovou kyselinou nebo kyanoctovou kyselinou. Zvláště vhodné jsou však také smíšené anhydridy s poloestery uhličité kyseliny, které se získávají například reakcí karboxylových kyselin vzorce IV, v němž je aminoskupina chráněna, s benzylesterem, p-nitrobenzylesterem, isobutylesterem, ethylesterem nebo allylesterem chlormravenčí kyseliny. Aktivované deriváty se mohou používat к reakci jako izolované látky nebo také in šitu.

Obecně se reakce cefemových derivátů obecného vzorce III s karboxylovou kyselinou obecného vzorce IV nebo s jejím aktivovaným derivátem provádí v přítomností inertního rozpouštědla. Používají se zejména chlorované uhlovodíky, jako výhodně methylenchlorid a chloroform, ethery, jako například diethylether, tetrahydrofuran a dloxan, ketony, jako výhodně aceton a butanon, amidy, jako výhodně dimethylf ormamid a dimethylacetamid nebo pyridin. Ukázalo se také výhodným používat směsi uvedených rozpouštědel. Tak je tomu často v případě, jestliže se uvádí v reakci cefemderivát obecného vzorce III s aktivovaným derivátem karboxylové kyseliny obecného vzorce IV vyrobeným in šitu.

Reakce cefemderivátů vzorce III s karboxylovými kyselinami vzorce IV popřípadě s jejich aktivovanými deriváty se může provádět v rozmezí teplot od asi —80 do asi

4-80 °C, výhodně mezi —30 a 4’50 ^CC, zejména však mezi asi —20 °C a teplotu místnosti.

Reakční doba závisí na reakčních složkách, na teplotě a na rozpouštědle, popřípadě na směsi rozpouštědel a pohybuje se obvykle mezi asi 1/4 hodinou a asi 72 hodinami.

Reakce s halogenidy kyseliny se může popřípadě provádět v přítomnosti činidla vázajícího kyselinu za účelem vázání uvolňovaného halogenovodíku. Jako činidla vázající kyselinu jsou vhodné zejména: terciární aminy, například triethylamin nebo dimethylanilin. anorganické báze, jako například uhličitan draselný nebo uhličitan sodný, alkylenoxidy, jako například propylenoxid.

Popřípadě může být výhodnou také přítomnost katalyzátoru, jako například dimethvlaminopyridinu.

Je-li ve sloučeninách obecného vzorce III aminoskupina přítomna ve formě reaktivního derivátu, pak se může jednat o takový derivát, který je znám z literatury pro amidační reakce. Tak přicházejí v úvahu například silylderiváty, které se tvoří reakcí sloučenin obecného vzorce III se silylderivátem, jako například s trimethylchlorsilanem nebo bis- (trimethylsilyl ]acetamidem. Provádí-И se reakce se sloučeninou aktivovanou na aminoskupině. pak je účelné provádět takovou reakci v inertním rozpouštědle, například v methylenchloridu, tetrahydrofuranu nebo dimethylformamidu.

Následující příklady provedení slouží к bližšímu objasnění výroby sloučenin vyráběných postupem podle vynálezu, vynález však v žádném směru neomezují.

Příklad 1

1- [ 2- (2-aminotliiazol-4-yl) -2-syn-methoxyiminoacetamido]-3- [ (2,3-cyklopenteno-l-pyridino) methyl ] -cef-3-em-4-karboxylát-dihydrojodid

2,72 g (10 mmolů] 7-aminocefalosporanové kyseliny se suspenduje ve 160 ml absolut247081

1S ního methylenchloridu, к suspenzi se přidá

7,1 ml (60 mmolů) 2,3-cyklopentenopyridinu a poté 7,1 ml) (50 mmolů) trimethyljodsilanu a reakční směs se zahřívá 2 hodiny к varu pod zpětným chladičem. Oervenohnědě zbarvený roztok se ochladí na 0 °C a během 2 hodin se к němu po částech přidá 4,77 g (15 mmolů) aktivovaného esteru 2-(2-amino-l,3-thiazol-4-yl) -2-syn-methoxyiminooctové kyseliny s 1-hydroxybenzotriazolem. Reakční směs se míchá 17 hodin při teplotě 20 °C a potom se přidá roztok 25 g jodidu draselného ve 200 ml 2N roztoku chlorovodíkové kyseliny při teplotě 0 °C. Po 3 hodinách při teplotě 0° C se sraženina odfiltruje a postupně se promyje methylenchloridem, ledovou vodou, acetonem a etherem a vysuší se ve vakuu za použití oxidu fosforečného. Získá se 5,35 g (68 °/o teorie) sloučeniny uvedené v názvu ve formě světle žlutých krystalů o teplotě rozkladu 179 až 181 °C.

Analýza pro: C22H22N6O5S9 X 2HJ X H2O (788,43) vypočteno

33,51 % C, 3,32 % H, 32,19 0/0 J,

10,66 % N, 8,13 °/o S, 2,3 % H2O;

ΤΊ Я1 О7РП П

33.6 % C, 3,6 % H, 31,3 % J,

10.7 % N, 7,1 0/0 S, 2,5 % H2O.

l6 spektrum (technika KBr): 1785 cm^-1(laktam—CO) ¹H-NMR spektrum (deuterovaná trifluoroctová kyselina):

S =

2,30 až 2,85 (m, 2H, cyklopenten-H),

3.10 až 4,05 (m, 6H, 4 cyklopenten-H a SCH2),

4,41 (s, 3H, ОСНз),

5,21 až 6,23 (m, 4H, СНгРу a 2 laktam-H),

8.11 (s, 1H, thiazol), až 65 — 8,70 ppm (m, 3H, Py).

Příklad 2

a) 7-amino-3-[ (2,3-cyklopenteno-l-pyridinio) methyl ] cef-3-em-4-karboxylát-hydrojodid

Varianta 1

К suspenzi 13,6 g (0,05 molu) 7-aminocefalosporanové kyseliny v 500 ml absolutního methylenchloridu se přidá postupně nejdříve 35,7 g (35 ml, 0,3 molu) 2,3-cyklopentenopyridinu a potom 36 ml (0,25 molu) trimethyljodsilanu. Reakční směs se zahřívá к varu 2 hodiny pod zpětným chladičem, ochladí se a za míchání se к ní přikape směs 350 ml ethanolu a 50 ml vody. Během přikapávání se tvoří sraženina, která po stání přes noc v chladničce se odfiltruje, postupně se promyje dvakrát vždy 80 ml isopropanolu, 80 ml acetonu a 100 ml etheru. Po vysušení pomocí oxidu fosforečného ve vakuu se získá 19,5 g (82 °/o teorie) nahnědlého jemně krystalického produktu o teplotě rozkladu 160 až 165 °C.

Analýza: pro C16H17N3O3S X HJ X H2O (molekulová hmotnost 477,3) vypočteno

40,26 % C, 4,22 % H, 26,59 % J,

8,80 °/o N, 6,72 % S;

nalezeno

38,7 % C, 4,2 θ/ο H, 26,6 % J,

8,5 % N, 6,4 % S.

IC spektrum (technika KBr): 1785 cm'¹(laktam—CO) ^rH-NMR spektrum (deuterovaná trifluoroctová kyselina):

<5 =

2.3 až 2,8 (m, 2H, cyklopenten-H),

3,1 až 3,9 (m, 6H, 4 cylklopenten-H a SCH2),

5.3 až 6,3 (m, 4H, СНгРу a 2 laktam-H),

7,6 až 8,8 ppm (m, 3H, Py).

Varianta 2

К 43,8 g (0,30 molu) hexamethyldisilanu o teplotě 70 až 75 °C se po částech přidá 63,5 gramu (0,5 molu) jodu a roztok se zahřívá po dokončení přídavku ještě 1 hodinu к varu pod zpětným chladičem. Potom se ochladí, zředí se 1 litrem methylenchloridu a poté se přidá 71 ml (0,6 molu) 2,3-cyklopentanopyrldinu a potom najednou 27,2 g (0,1 molu) 7-aminocefalosporanové kyseliny. Reakční směs se zahřívá 2 hodiny к varu pod zpětným chladičem, potom se ochladí na teplotu 0 až 5 °C a zpracuje se způsobem popsaným shora (srov. varianta 1). Získá se 39,6 g (83 % teorie) světle hnědých krystalů. Získaná sloučenina je ve všech svých vlastnostech shodná se shora popsanou sloučeninou.

b) 7-(2-( 2-aminothiazol-4-yl) -2-syn-methoxyiminoacetamido ] -3- [ 2,3-cyklopenteno-l-pyridinio) methyl ] cef-3-em-4-karboxylát-dihydrojodid

Ze 2 g (10 mmolů) 2-(2-amino-l,3-thiazol-4-yl) -2-syn-methoxyiminooctové kyseliny,

1,7 g (11 mmolů) hydrátu 1-hydroxybenzotriazolu a 2,3 g (11 mmolů) dicyklohexylkarbodiimidu ve 30 ml N,N-dimethylformamidu se připraví roztok aktivního esteru. Po 3 hodinách míchání při teplotě místnosti se odfiltruje dicyklohexylmočovina a roztok se pří teplotě 0 až 5 °C přikape k roztoku 2,4 gramu (5 mmolů) hydrojodidu, který byl získán ve stupni a), a 0,4 ml (5 mmolů) pyridinu v 5 ml vody a 40 ml N^N-dimethylformamidu. Po 17 hodinách při teplotě místnosti se rozpouštědlo odstraní ve vakuu a zbytek se digeruje s 20 ml vody. Ze směsi se odfiltruje nerozpustný podíl, k filtrátu se přidá roztok 3,3 g (20 mmolů) jodidu draselného v 10 ml 2N chlorovodíkové kyseliny a vzniklá sraženina se po stání přes noc v chladničce odfiltruje. Sraženina se promyje malým množstvím vody a vysuší se oxidem fosforečným.

Výtěžek 1,9 g (48% teorie) světle žlutých krystalů. Získaná sloučenina je ve všech svých vlastnostech, shodná se sloučeninou připravenou v příkladu 1.

Příklad 3

7-(2- ( 2-aminothiazol-4-yl) -2-syn-methoxyiminoacetamido ] -3- [ (2,3-c yk lop enteno-l-pyridino) methyl ) cef-3-em-4-karboxylát-monohydrojodid

1,1 g (5,5 mmolu) 2-(2-amino-l,3-thiazol-4-yl)-2-syn-methoxyiminooctové kyseliny, 0,9 g (5,9 mmolu) 1-hydroxybenzo.triazolhydrátu a 1,2 g (5,8 mmolu) dicyklohexylkarbodiimidu v 50 ml Ν,Ν-dimethýlformamidu se míchá 4 hodiny při teplotě místnosti. Dicyklohexylmočovina se odfiltruje a roztok aktivního esteru se ochladí na 0 °C. Potom se přidá 2,33 g (4,9 mmolu) 7-amino-3-(2,3-cyklopenteno-l-pyridmio) -methyl I cef-3-em-4-karboxylát-hydrojodidu (příklad 2a) a

2,5 ml vody a směs se míchá 17 hodin při teplotě místnosti. Malý podíl nerozpustných složek se odfiltruje a filtrát se zbaví rozpouštědla na vakuové rotační odparce. Olejovitý zbytek se smísí s 30 ml ethanolu, vzniklá sraženina se odfiltruje, několikrát se promyje ethanolem a vysuší se ve vakuu.

Výtěžek 2,7 g (86 % teorie).

Analýza: pro C22H22N6O5S2 X HJ vypočteno

41,13 % C, 3,61 % H, 13,08 % N,

9,98 % S, 19,75 % J;

nalezeno

40,6 % C, 3,9 % H, 12,5 % N,

10,5 % S, 16,8 % J.

!H-NMR spektrum (deuterovaná trifluoroctová kyselina):

δ =

2,3 až 2,85 (m, 2H, cyklopenten-H),

3,15 až 3,95 (m, 6H, 4 cyklopenten-H a

SCH2),

4,42 (s, 3H, OCH3),

5,2 až 6,2 (m, 4H, CH2Py a 2 laktam-H),

8,13 (s, 1H, thiazol),

7.65 až 9,0 ppm (m, 3H, Py).

Příklad 4

7-(2-( 5-iami^]no-^-l,2,4-^hiadiazol-3-^l) -2-syn-methoxyiminoacetamido )-3-( ( 2,3-cyklopenteno-l-pyridinio) -methyl ] cef-3-em-4-karboxylát

0,2 g , (1 nl-mol) 2-(5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl )-2-syn-methoxyiminooctové kyseliny, 140 mg (1,04 mmolu) 1-hydroxybenzotriazolhydrátu a 206 mg (1 mmol) dicyklohexylkarbodiímidu ve 3 ml N,N-dimethylformamidu se míchá 2,5 hodiny při teplotě místnosti. Reakční roztok se zfiltruje, dicyklohexylmočovina se promyje 0,5 ml dimethylformamidu a k filtrátu se přidá roztok 365 mg (1,1 mmolu) 7-amino-3-[ (2,3-cyklopentano - 1-pyridinio) methyl ] cef-3-em-4-karboxylátu ve 4 ml N^--^Him^ithylformamidu a 0,4 ml vody a směs se míchá 3 hodiny při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odstraní na vakuové rotační odparce, a zbytek se rozpustí v 5 ml vody a chromatografuje se přes sloupec silikagelu (Lobar-B, výrobek firmy Merek, Darmstadt) za použití směsi acetonu a vody v poměru 2:1 jako elučního činidla. Frakce obsahující produkt se zahustí a vysuší se vymrazením. Výtěžek 284 mg (55 % teorie) bezbarvého amorfního produktu. ____ _

......

IČ spektrum (technika KBr): 1170 cm⁴(laktam-CO) !H-NMR spektrum (deuterovaná trifluoroctová kyselina):

2,25 až 2,85 (m, 2H, cyklopenten-H);

3.1 až 4,05 (m, 6H, 4 cyklopenten-H a SCH2),

4,30 (s, 3H, OCHj),

5.2 až 6,2 (m, 4H, CIl2Py a 2 laktam-H),

7.66 až 8,0 (m, 1 Py-H),

8,16 až 8,7 ppm (m, 2H, Py). ____________

Analogickým postupem jako v příkladu 2a) se získají následující sloučeniny obecného vzorce ΙΙΓ

ze 7-aminocefalosporanové kyseliny a z odpovídajících bází, které jsou základem zbytku A.

Tabulka 1

Sloučeniny vzorce

Příklad*)	A	Výtěžek 1H-NMR spektrum: á (ppm) (% teo-
		rie)

I

II

3.3 až 3,75 (AB, 2Hm SGH2),

5.3 až 6,6 (m, ' 4H, CHžPy a ’ 2 laktam-H],

7,9 až 9,45 (m, 5H, Py).

3,4 až 3,9 (AB, 2H, SCH2),

5,2 až 6,4 (m, 4H, CHžPy a 2 laktam-H),

7,9 až 8,8 (m, 5 chinolin-H),

8,85 až ·9,2 (m, 2 chinolin-H).

III

IV

VI

3,5 až 4,0 (AB, 2H, SCH2),

5.1 až 6,6 (m, 4H, CH2Py a 2 laktam-H),

7,9 až 8,8 (m, 6-isochinolin-H),

9,8 až 9,95 (široký s, 1 isochinolin-H).

1.7 až 2,4 (m, 4H, cyklohexen-H ],

2.7 až 3,95 (m, 6H, 4 cyklohexen-H a SCH2),

5,35 až 6,25 (m, 4H, CHžPy a laktam-H),

7,75 až 8,65 (m, 3H,!Py).

3,15 (s, 3H, CH3),

3.2 až 4,0 (AB, 2H, SCH2),

5,1 až 6,8 (m, 4H, GHíPy^ -a 2 ^; Taktam-H),

7.8 až 9,3 (m, 6H, chinolin),

2,69 (s, 3H, CH3),

3,66 (s, 2H, SCH2),

5,25 až 6,39 (m, 4H, CH2Py a laktam-H),

7,83 až 9,03 (m, 4 Py-H).

Legenda:

*) Sloučeniny uvedené v příkladech I až IV se získají ze surových hydrojodidových solí chromatografií na silikagelu v amorfní formě, zatímco sloučeniny zípříkladu V a VI se izolují přímo jako hydrojodidy **) Spektrum se provádí v deuterované trifluoroctové kyselině

2470S1

Příklad 5

7-[2-( 2-aminothiazol-4-yl) -2-syn-methoxyiminoacetamido]-3-[ (2,3-cyklopenteno-l-pyridinio ] methyl ] cef-3-em-4-karboxylát

К roztoku 1,02 g (2,5 mmolu) 7-amino-3-

- [ (2,3-cyklopenteno-l-pyridinio ] methyl ] cef-3-em-4-karboxylát-dihydrochloridu v

12,5 ml Ν,Ν-dimethylformamidu a 1,25 ml vody, která je ochlazena na 5 °C, se přidá 1,05 g (3 mmoly) S-2-benzothiazolylesteru 2-

- (2-amino-l,3-thiazol-4-yl) -2-syn-methoxyiminothiooctové kyseliny a reakční směs se míchá 3 hodiny při teplotě 5 až 10 °C. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu, zbytek se rozpustí v 5 ml vody, roztok se upraví přidáním hydrogenuhličitanu sodného na pH 6 a poté se chromatografuje na sloupci silikagelu (Lobar C, výrobek firmy Merck) za použití směsi acetonu a vody v poměru 2 : 1 jako elučního činidla. Frakce obsahující produkt se vysuší vymrazením a získá se 0,86 g (66 % teorie) světle žlutého produktu.

¹H-NMR spektrum (deuterovaná trifluoroctová kyselina):

S =

2,40 až 2,75 (m, 2H₅ cyklopenten-H),

3,22 až 4,23 (m, 6H, 4 cyklopenten-H a SCH2),

4,26 (s, 3H, ОСНз),

5,25 až 6,36 (m, 4H, CHžPy a 2 laktam-H),

7,38 (s, 1H, thiazol),

7,66 až 8,58 (ppm (m, 3H, Py)

Analogickým postupem jako je popsán v příkladu 5 se získají ze sloučenin uvedených v příkladu I až VI (tabulka 1) a z aktivovaného 2-merkaptobenzthiazolesteru

2- (2-amJ.no-l,3-thiazol-4-yÍ) -2-synmethoxyiminooctové kyseliny následující sloučeniny obecného vzorce Г

Tabulka 2

Příklad	A (příklad výchozí sloučeniny)	Výtěžek {% teorie
6	«..·/·.	71
7	.....' \*> \™/ ω o Θ Λ--\ .....Wíw)	62
8	π (lil)	58

¹H-NMR spektrum δ (ppm):*

3,52 a 3,96 (AB, J = 19 Hz, 2H, SCH

4,26 (s, 3H, ОСНз),

5,2 až 6,45 (m, 4H, CHžPy a 2-laktam-H),

7,43 (s, thiazol-H),

7,9 až 9,2 (m, 5H, Py).

3.40 a 3.80 (AB, J = 19 Hz, 2H, SCH2),

4,21 (s, 3H, ОСНз),

5,30 až 6,50 (m, 4H. З-СН2 a 2 laktam-H vždy s 1 d při 5,41 a 6,10, J = 5 Hz, Cg popřípadě C7-H),

7,42 (s, 1H, thiazol),

7.95 až 8,65 (m, 5H, chinolin-H),

8.95 až 9,40 ppm (m, 2H, chinolin-H)

3,45 a 3,93 (AB, J = 18 Hz, 2H, SCH2),

4,21 (s, 3H, ОСНз),

5,25 až 6,50 ím, 4H, З-СН2 a 2 laktam-H),

7.41 (s, 1H, thiazol],

7.95 až 8,80 (m, 6H, isochinolin-H),

9,79 ppm (široký s, 1H isochinolin-H).

247031

Výtěžek ¹H-NMR spektrum δ (ppm):* («/o teorie

Příklad

А (příklad výchozí sloučeniny)

(iv)

(v)

1,7 až 2,4 (m, 4H, cyklohexen-H),

2.7 až 3,5 (m, 4H, cyklohexen-H),

3,50 a 3,70 (AB, J = 19 Hz, 2H, SCH2),

4,25 (s, ЗН, ОСНз),

5.38 (d, J = 5 Hz, Сб-Н),

5,55 a 5,80 (АВ, 2H, СНгРу),

6,08 (d, J = 5Hz, C7H),

7.39 (s, 1H, thiazol),

7,65 až 8,58 (m, 3H, Py).

3,15 (s, ЗН, СНз),

3.3 a 3,7 (АВ, 2H, SCH2),

4,25 (s, ЗН, ОСНз),

5,1 až 6,7 (m, 4H, СНгРу a 2 laktam-H),

7.4 (s, 1H, thiazol),

7.8 až 9,2 (m, 6H, lepidln).

2,60 (s, ЗН, Ру-СНз),

3,63 a 3,86 (AB, J = 19 Hz, 2H, SCH2),

4,24 (s, ЗН, ОСНз),

5,15 až 6,55 (m, 4H, СНгРу a 2 laktam-H),

7,42 (s, 1H, thiazol)

7,75 až 9,05 (m, 4H, Py).

Legenda:

*) NMR spektrum se provádí v deuterované trifluoroctové kyselině

Claims

1. Způsob výroby cefemderivátů obecného vzorce I (0 přičemž

R³ znamená vodík nebo halogen a

В znamená popřípadě tritylovou skupinou nebo benzoylovou skupinou substituovanou aminoskupinu,

R¹ znamená vodík nebo methoxyskupinu,

R² znamená vodík, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, cykloalkylalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylové části a s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části^ skupinu vzorce v němž

R znamená thiazolylovou skupinu vzorce nebo 1,2,4-thiadiazolylovou skupinu vzorce kde man znamenají číslo 0 nebo 1,

R⁴ a R⁵ jsou stejné nebo různé a znamenají atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo společně s atomem uhlíku, na který jsou vázány, tvoří methylenovou skupinu nebo cykloalkylidenovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku,

A znamená chinoliniovou skupinu vzorce nebo isochinoliniovou skupinu vzorce které jsou obě také popřípadě jednou nebo dvakrát stejně nebo různě substituovány alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, halogenem, trifluormethylovou skupinou nebo hydroxyskupinou, nebo znamená fenanthridiniovou skupinu nebo pyridiniovou skupinu vzorce která je popřípadě jednou nebo dvakrát, stejně nebo různě substituována alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, přičemž dvě alkylové skupiny v poloze ortho mohou být popřípadě uzavřeny za vzniku popřípadě methylovou skupinou substituovaného di- až dekamethylenového kruhu, ve kterém atom uhlíku kruhu je popřípadě nahrazen atomem kyslíku nebo síry a dále popřípadě ještě obsahují jednu nebo dvě dvojné vazby; alkenylovou skupinou se 2 až 6 atomy uhlíku, alkinylovou skupinou se 2 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenyloxyskupinou se 2 až 6 atomy uhlíku nebo alkinyloxyskupinou se 2 až 6 atomy uhlíku, halogenem, trifluormethylovou skupinou, sulfoskupinou nebo hydroxyskupinou, fenylovou skupinou nebo benzylovou skupinou nebo karbamoylovou skupinou, a skupina —OR² je v syn-poloze, vyznačující se tím, že se na sloučeninu obecného vzorce II v němž

R¹ má shora uvedený význam,

R⁷ znamená skupinu vyměnitelnou pyridiniovou, fenanthridiniovou, chinoliniovou nebo isochinoliniovou bází, která odpovídá zbytkům A ve vzorci I a

R⁸ znamená atom vodíku nebo chránící skupinu aminoskupiny, působí odpovídající pyridiniovou, fenanthridiniovou, chinoliniovou nebo isochinoliniovou bází v přítomnosti trialkyljodsilanu a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylových částech, za vzniku sloučeniny obecného vzorce III

R¹, R⁸ a A mají shora uvedený význam, a

a) případně přítomná chránící skupina aminoskupiny se odštěpí a

b) sloučenina obecného vzorce III, v němž R⁸ znamená vodík, se bud* jako taková, nebo ve formě reaktivního derivátu nechá reagovat s 2-syn-axyiminooctovou kyselinou obecného vzorce IV

R— C—COOH

II

N

\)R² (IV) v němž

2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako trialkyljodsilanu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylových částech používá trimethyljodsilanu nebo triethyljodsilanu.