CS253326B1

CS253326B1 - Analoga prostaglandinu F2oc

Info

Publication number: CS253326B1
Application number: CS861973A
Authority: CS
Inventors: Vaclav Kozmik; Vaclav Dedek; Jaroslav Palecek; Vladimir Kubelka; Jiri Mostecky; Ivan Vesely; Bohumil Zak
Original assignee: Vaclav Kozmik; Vaclav Dedek; Jaroslav Palecek; Vladimir Kubelka; Jiri Mostecky; Ivan Vesely; Bohumil Zak
Priority date: 1986-03-20
Filing date: 1986-03-20
Publication date: 1987-11-12
Also published as: CS197386A1

Abstract

Analoga prostaglandinu F2 oC obecného vzorce I, kde X značí atom kyslíku nebo síry a substituent COOR je v poloze 2 nebo 3, R značí vodík, methyl nebo ethyl, R^ značí n-butyl, 3-chlorfenoxy-, nebo 3-trifluormethylfenoxyskupinu, R2 značí vodík nebo tetrahydropyran-2-yl, A značí hydroxylovou skupinu nebo OR2 a B značí vodík nebo A+B společně dohromady značí OCH2CH2O skupinu, mají potenciální možnost využití ve veterinární a humánní medicíně. Jejich způsob výroby například spočívá v tom, že se k 2 až * 4 molárnímu přebytku k in šitu připraveného ylidu obecného vzorce III, kde X a, R mají vpředu uvedený význam, v prostředí tetrahydrofuranu nebo 1,2-dimethoxymethanu přidá při teplotě 20 Í10 °C roztok laktolu obecného vzorce II ve výše uvedeném rozpouštědle, načež se po proběhnutí olefinační reakce k reakční směsi postupně přidá vodný roztok chloridu sodného a hydrogensíranu sodného, poté se z' organické fáze izoluje přímo produkt obecného vzorce I, nebo až po působení kysele reagujících činidel.

Description

Vynález se týká analogu prostaglandinu obecného vzorce I, kde X značí atom kyslíku nebo síry a substituent COOR je v poloze 2 nebo 3, R značí vodík, methyl nebo ethyl, R¹ značí n-butyl, 3-chlorfenoxy nebo 3-trifluormethylfenoxyskupinu, A značí hydroxylovou skupinu nebo

2 OR , B značí vodík nebo A + B společně dohromady značí OCHjCHgO skupinu, R značí vodík nebo tetrahydropyran-2-yl.

Sloučeniny obecného vzorce I představují novou skupinu analogů prostaglandinu F₂ . Ze známého stavu techniky (Chem. Eng. News 1982, No 33, str. 30; Kontakte (Merck Darmstadt) 1093 (2), str. 27 a 1984 (2), str. 50; Angew. Chem. 95, 782 (1983); Angew. Chem. 95, 854 (1984) je možné u sloučenin obecného vzorce I předpokládat zvýšenou stabilitu i terapeutickou účinnost.

Předmětem vynálezu je současně i způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I. Podstata způsobu podle vynálezu spočívá v tom, že se k in šitu připraveném ylidu obecného vzorce III, kde R a X mají vpředu uvedený význam, v prostředí bezvodého tetrahydrofuranu nebo 1,2-dimethoxyetanu v inertní dusíkové nebo argonové atmosféře přidá při teplotě 20 Í10 °C laktol obec12 ného vzorce II, kde R , R , A, B mají vpředu uvedený význam, přičemž molární poměr sloučenin obecného vzorce III:II je 4 až 2:1.

Ylid obecného vzorce III se připravuje z odpovídajícího trifenylfosfonium halogenidu působením báze s výhodou terč.-butylátu draselného. Průběh olefinační reakce je možné sledovat pomocí chromatografie na tenké vrstvě. Po ukončeni reakce, obvykle za 2 až 24 hodin, se reakční směs rozloží postupně vodným roztokem chloridu sodného a hydrogensíranu sodného. Organická fáze se oddělí a vodná vrstva se extrahuje výše uvedeným rozpouštědlem. Ze spojených organických podílů po vysušení anorganickým sušidlem jako je například bezvodý síran sodný nebo hořečnatý a odpaření rozpouštědla získaný destilační zbytek se chromatografuje na sloupci silikagelu s výhodou v systému benzen-ethylacetát.

V případě, že při olefinační reakci byl použit laktol obecného vzorce II, kde R + H a

A+B společně značí OCH-CH-O, získá se žádaný produkt obecného vzorce I. V ostatních případech, ^{z z} 2 kdy R značí tetrahydropyran-2-yl a A značí OR skupinu, provede se odstranění chránící skupiny působením kysele reagujících činidel. S výhodou se tato deprotekce provádí pomocí kyselého iontoměniče v H cyklu jako Dowex 50 v prostředí aceton-methanol-voda při teplotě 15 až 35 °C. Po oddělení iontoměniče se provede známým postupem extrakce produktu organickým rozpouštědlem spojená s následujícím chromatografickým čištěním a získá se ve vysokém výtěžku produkt obecného vzorce I, kde R=H a A značí hydroxylovou skupinu.

Způsob podle vynálezu nevyžaduje nákladná zařízení, používá snadno dostupných reakčních činidel a bez potíží lze provádět ve větších kvantech. Z hlediska bezpečnosti práce i ochrany životního prostředí, zvláště odpadních vod, je plně vyhovující, takže náklady na likvidaci odpadů j sou minimální.

Vynález je demonstrován na několika konkrétních příkladech, které jsou pouze ilustrativní a žádným způsobem neomezuji rozsah předmětu vynálezu.

Přikladl

K suspenzi 1,34 g (2-methoxykarbonyl-5-furyl-methyl)trifenylfosfonium chloridu (t.t. 219 až 221 °C) v 9 ml bezvodého tetrahydrofuranu (dusíková atmosféra) bylo při teplotě 10 až 15 °C přidáno po kapkách 2,1 ml 1,477 M roztoku terč.-butanolátu draselného v tetrahydrofuranu. Po minutách bylo k vzniklému ylidu přidáno 411 mg laktolu obecného vzorce II (kde R⁴ = 3-chlor2 2 fenoxy, B=H, A=0R , R = tetrahydropyran-2-yl) v 5 ml tetrahydrofuranu. Po 5 hodinách míchání při teplotě 20 až 25 °C (průběh reakce sledován pomocí chromatografie na tenké vrstvě silikagelu) bylo k reakční směsi postupně přidáno 0,85 ml vody, 2,6 ml nasyceného roztoku kuchyňské soli a nakonec 0,45 ml 4 M roztoku hydrogensíranu sodného. Organická vrstva byla oddělena a vodná extrahována 3x 10 ml výše uvedeného rozpouštědla. Spojené extrakty byly vysušeny síranem hořečnatým, rozpouštědla odpařena a destilační zbytek (2,01 g) byl ohromatografován na sloupci ' 253326 silikagelu (eluens benzenethylacetát, 4:1). Bylo získáno 466 mg (91,2 %) olejovitého, nažlout12 lého produktu I, kde R , R , A, B mají výše uvedený význam, X značí kyslík a R značí CH₃ skupinu.

Hmotnostní spektrum (m/z, % rel. int.): 85 (100), 71 (98) , 57 (95), 41 (8.0), 155 (30),

229 (17), 139 (15), 267 (10), 267 (10), 295 (5), 384 (6). Infračervené spektrum obsahuje pásy (CHClj) (cm^-1): 3 600, 3 500, 2 950, 1 720, 1 595, 1 505.

Příklad 2

Směff209,3 mg sloučeniny obecného vzorce I, z příkladu 1, 6 ml acetonu, 3 ml methanolu,

2,5 ml vody a 500 mgDowexu 50 v H⁺ cyklu bylo mícháno při teplotě místnosti 24 hodin. Průběh reakce byl sledován pomocí chromatografiena tenké vrstvě silikagelu. Odsátý iontoměnič byl promyt 2x 3 ml směsi aceton-voda (7:3), ze spojených podílů byla organická rozpouštědla; odpa- řena za sníženého tlaku, destilační zbytek (vodná fáze) extrahován 5x 5 ml ethylacetátu, spojené organické podíly vysušeny síranem hořečnatým, rozpouštědla odpařena a z destilačního/ zbytku (154 mg) bylo pomocí sloupcové chromatografie na silikagelu (eluens bénzen-kyselina. ' octová-methanol v objemovém poměru 16:1:1) získáno 128 mg (86 %) produktu obecného vzorce I, kde R značí methyl, R¹ značí 3-chlorfenoxy,.B značí vodík, A značí hydroxylovou skupinu a X značí kyslík.

Hmotnostní spektrum (m/z, % rel. int.): 43 (100), 165 (88), 105 (58) , 139 /(54) , 321 (20); ΜΪ’ = 462 (12,5), MÍ - H₂0 =444 (1,5) , MÍ - 2 HjO = 426 (1) , MÍ - 3 H₂O = 408 (0,5) .

Infračervené spektrum obsahuje pásy (CHCl-j) : 3 600, 3 429, 3 010, 2 940, 1 720, 1 600,

505/cm¹).

Příklad 3

K roztoku ylidu (argonová atmosféra) obecného vzorce III, kde R značí methyl, X značí kyslík, připraveného z l,ll.g (3-methoxy-karbonyl-5-furylmethyl)trifenylfosfonium chloridu, t.t. 162 až 172 °C, v 8 ml tetrahydrofuranu a 1,7 ml 1,477 M roztoku terč.-butanolátu draselI 2 ného (bylo přidárió 339 mg laktolu obecného vzorce II, kde R značí 3-chlorfenoxy, R značí 2 tetráhydropyran-2-ýl, B=H, A=OR ), rozpuštěného,ve 4 ml tetrahydrofuranu za míchání při teplotě místnosti. Po 24 hodinách byla reakěňí směs zpracována jako v příkladu 1 a získáno 214 mg . 12 produktu obecného vzorce I, kde R, R , R , Β, A, X mají shora uvedený význam, jehož hmotnostní spektrum obsahuje iontové druhy (m/z,·% rel. int) : 85 (100) , 71 (36) , 4,1 (15), 177 (4), 265 (4), 163 (3), 304 (3), 251 (2), 407 (1), 226 (1).

Infračervené spektrum obsahuje pásy (CHCl^) při (cm ¹): 3 600, .3 480 , 3 020, 2 960, 1 720 , 1 600, 1 480.

Příklad 4

Ze směsi 327 mg sloučeniny obecného vzorce I z příkladu 3, 8,5mi acetonu, 3. ml methanolu, 3,5 ml vody a 800 mg Dowexu 50 v H⁺ cyklu byl po 24 hodinách míchání při teplotě, místnosti opět odsát iontoměnič, promyt 2x 3 ml směsi aceton-voda (7:3) a ze spojených podílů bylo organické rozpouštědlo odsáto za sníženého tlaku. Po analogickém zpracování reakční Směsi jako v příkladu 2 bylo získáno 167 mg (69,9 %) produktu obecného vzorce I, kde R značí methyl,

2

R značí 3-chlorfenoxy, R =B=H, A=OH, ve formě nažloutlého oleje, jehož hmotnostní spektrum obsahuje iontové druhy (m/z, % rel. int.): 137 (100), 79 (80), 91 (71), 111 (68), 181 (24),

163 (29), 322 (8), 278 (6), 304 (3), 250 (3), 209 (3).

Infračervené spektrum (CHCip obsahuje pásy (cm^-1): 3 600, 3 410, 3 010, 2 940, 1 720,

600, 1 480.

i

Příklad 5

K roztoku ylidu obecného vzorce III, připraveného in šitu z 1,56 g (3-ethoxykarbonyl-5-thienylmethyl)trifenylfosfonium chloridu, t.t. 212 až 218 °C, v 10 ml bezvodého tetrahydrofuranu a 2,25 ml 1,477 M roztoku terč.rbutanolátu draselného, bylo za mícháni při teplotě 1 2 2 místnosti přidáno 385 mg laktolu obecného vzorce II (kde R = η-C^Hg-, B=H, A=0R , R =tetrahydropyran-2-yl). Po 24 hodinách míchání při teplotě 22 až 25 °C byla reakční směs zpracována jako v příkladu 1. Bylo získáné 286 mg (55 %) světle nažloutlého oleje sloučeniny obecného 1 2 vzorce I, kde R , B, A, R mají shora uvedený význam a R značí C₂H₅, X značí atom síry.

Infračervené spektrum (CHClj) obsahuje pásy (cm L: 3 600, 3 380, 3 010, 2 940, 1 710,

550, 1 515.

Příklad6 κ roztoku ylidu obecného vzorce III připraveného z 1,1 g (2-karboxy-5-thienylmethyl)trifenylfosfonium chloridu v 10 ml 1,2-dimethoxyethanu a 3,5 ml 1,477 M roztoku terč.-butanolátu draselného, bylo přidáno při teplotě místnosti (atmosféra dusíku) 289 mg laktolu obecného 1 2 2 vzorce II, kde R -n-C^Hg-, B=H, A=OR , R = tetrahydropyran-2-yl. Po 8 hodinách míchání při výše uvedené teplotě byla reakční směs zpracována jako v přikladu 5. Bylo získáno 268 mg pro1 2 duktu obecného vzorce I, kde R značí Η, X značí atom síry a R , R , A, B mají shora uvedený význam. V infračerveném spektru (CHClg) byly nalezeny pásy (cm ^): 3 600, 3 450, 3 010, 2 940, 1 680, 1 530.

Příklad 7

K roztoku 2,1 milimolu ylidu obecného vzorce III, kde R značí methyl, X značí atom kyslíku, připraveného z (2-methoxykarbonyl-5-fenylmethyl)trifenylfosfonium chloridu v atmosféře dusíku, bylo přidáno při 10 °C za míchání 210 mg laktolu obecného vzorce II, kde R^ = 3-chlor2 fenoxy, A+B značí OCH^C^O skupinu a R značí vodík. Po 6 hodinách míchání při výše uvedené teplotě byla reakční směs zpracována jako v příkladu 1 a bylo získáno 243 mg produktu obec12 ného vzorce I, kde R, R , R , A+B a X mají shora uvedený význam jako světle nažloutlý olej.

V hmotnostním spektru byly nalezeny iontové druhy (m/z, % rel. int.): 363 (100), 345 (22),

223 (42), 277 (24), 319 (3), 473 (10,2), ΜΪ = 504 (0,6).

Infračervené spektrum (CHCl^) obsahuje pásy (cm ¹): 3 620, 3 460, 3 020, 2 960, 1 720,

595, 1 505, 1 480.

Dále byly podle výše uvedených postupů připraveny sloučeniny obecného vzorce I, jejichž spektrální charakteristiky jsou v souhlase s navrženou strukturou a kde:

R	R¹	R²	A	B	X
8^a CH₃	3-chlorfenoxy	THP	OTHP	H	s
9* CH₃	3-chlorfenoxy	H	OH	H · '	s
10° C,H_R	3-chlorfenoxy	THP	OTHP	H	S
^llbc2^H5	3-chlorfenoxy	H	OH	H	^:s
12^a CH₃	n-butyl	THP	OTHP	H	0
13^a CHj	n-butyl .	H	OH	H	0
14° CH₃	n-butyl	THP	OTHP	H	0
15^b CH₃	n-butyl ;	H	OH	H	0
16^a CH₃	n-butyl	THP	OTHP	H	s
17^a CH₃	n-butyl	H	OH	H	s
l«^{b C}2^H5	n-butyl	H	OH	H	s
19^a H	n-butyl	H	OH	H	s
20^b H	n-butyl	THP	OTHP	H	s

r;	R¹	R²	A	B	X
21^b H	n-butyl	H	OH	H	s
22^b CH₃	3-chlorfenoxy	H	och₂ch₂o		0
23^a CH,	3-chlorfenoxy	H	och₂ch₂o		s
24 C,H,.	3-chlorfenoxy	H	OCH₂CH₂O		s
25 CHj	3-CF_oC_ďH.O3 6 4	H	OCH₂CH₂O		0

^a substituent v poloze 2-heteroaromatického jádra.

substituent v poloze 3-heteroaromatického jádra,

THP značí tetrahydropyran-2-yl skupinu.

PŘEDMĚT VYNÁLEZU

Claims

PŘEDMĚT VYNÁLEZU

1. Analoga prostaglandinu F, ot obecného vzorce I, kde X značí atom kyslíku nebo síry a ^z 1 substituent COOR je v poloze 2 nebo 3, R značí vodík, methyl nebo ethyl, R značí n-butyl,

3-chlorfenoxy-, nebo 3-trifluormethylfenoxy-skupinu, R značí vodík nebo tetrahydropyran-22

-yl, A značí hydroxylovou skupinu nebo OR a B značí vodík nebo A+B společně dohromady značí OCí^Cř^O skupinu.
2. způsob výroby sloučenin obecného vzorce I, kde A, B, R , R mají vpředu uvedený význam, podle bodu 1, vyznačený tím, že se k 2 až 4 molárnímu přebytku k in šitu připraveného vlidu obecného vzorce III, kde X a R mají vpředu uvedený význam, v prostředí tetrahydrofuranu nebo

1,2-dimethoxyethanu přidá při teplotě 20 ±10 °C roztok laktolu obecného vzorce II ve výše uvedeném rozpouštědle, načež se po proběhnutí olefinační reakce k reakční směsi postupně přidá vodný roztok chloridu sodného a hydrogensíranu sodného, poté se z organické fáze izoluje přímo produkt obecného vzorce I, nebo až po působení kysele reagujících činidel.
3. Způsob podle bodu 1 a 2 vyznačený tím, že při generaci ylidu se jako báze použije terc.-butylát draselný. *
4. Způsob podle bodu 1 a 2 vyznačený tím, že se jako kysele reagující činidlo použije

4.

iontoměnič v H cyklu.