CS256702B1 - SpOsob výroby mikrobiálně nezávadných anorganických komponentov pre přípravu liečiv - Google Patents

Description

Vynález rieši spósob výroby mikrobiálně nezávadných anorganických komponentov pře přípravu liečiv, hlavně výrobu hydrogénfosforečnanu sodného, dihydrogénfosforečnanu sodného, síranu draselného a sodného, dusitanu sodného alebo chloridu draselného, ktoré musia zodpovedať požiadavkám platného československého liekopisu pre ustanovenie o biologickora skúšaní liečiv (Československý liekopis, vydanie tretie, časť 5, Praha 1970).

I pri maximálnom dodržiavaní predpisov platných pre výrobu mikrobiálně nezávadných anorganických komponentov pre přípravu liečiv doporučených WHO GMP (správné) výrobně) praxe) nie je záruka, že výrobek bude mikrobiálně nezávadný.

Správná výrobhá prax předpokládá nezávadné už primárné zdroje mikrobiálně) kontaminácie ako výrobně prostredie, ovzdušie, technologické zariadenie, suroviny, pracovníci ap., teda všetky činitele prichádzajúce do styku s technológiou výroby daného anorganického komponentu.

Podl'a doterajších známých postupov vyrábajú sa mikrobiologicky nezávadné anorganické komponenty pre přípravu liečiv tak, že sa dodatečné po ich vyrobení ošetřují!. Medzi najznámejšie možno spomenúť napr. radiačně ožarovanie, teplovzdušnú sterilizáciu, používanie sterilizačných médií. Avšak všetky tieto postupy vyžadujú dodatečné ošetrenle mimo· daného výrobného zariadenia, najčastejšie na inom pracovisku, čím sa značné predražujú náklady na výrobu z hradiska finančného alebo materiálneho.

Nevýhody doterajších postupov odstraňuje spósob pódia vynálezu, ktorého podstatou je spósob výroby mikrobiálně nezávadných anorganických komponentov pře přípravu liečiv, hlavně pre přípravu hydrogénfosforečnanu sodného, dihydrogénfosforečnanu sodného, síranu draselného a sodného, dusitanu sodného alebo chloridu draselného, vyznačujúci sa tým, že po neutralizácii alebo rekryštalizácii sa reakčná zmes uvedie do styku s roztokom peroxidu vodíka, ktorého výsledná koncentrácia v ošetrenej suspenzii je až 0,3 % hmot.

Túto látku móžeme priamo aplikovat do posledného stupňa výroby před odstreďovaním produktu alebo priamo v zriedenom vodnom roztoku ošetřit látku na odstredivke.

Využijúc tento poznatok sa zistilo, že pri ošetření anorganických komponentov pre přípravu liečiv peroxidom vodíka v príslušnom hmotnostnom percente zaručuje sa mikrobiálna nezávadnost finálneho výrobku.

Po ošetření výrobku sa známými analytickými metodami po dvoch dňoch nedokázali rezidua peroxidu vodíka v produkte. Příklad 1

Pri výrobě hydrogénfosforečnanu sodného sa do reakčného kotlá nadávkuje 900 kg destilovanej vody a 162 kg hydroxidu sodného. Roztok sa zneutralizuje za stálého miešania 226 kg koncentrovanej kyseliny fosforečnej, pričom sa rekčné teplo odvedie za intenzívneho chladenia. Po ochladení sa vytvoří suspenzia kryštálov Na2HPO4 .12 H2O a matečného roztoku. Celkový objem vzniklej suspenzie je asi 1 000 litrov. Do ochladeného reaktora sa přidá 3,3 litra 32 % hmot. vodného roztoku peroxidu vodíka farmaceutického a nechá sa pósobiť po dobu 30 minút za stálého miešania. Před započatím separovania roztoku od kryštálov sa odstředivka premyje 10 litrami 1- až 3 %-néh(o hmot. vodného roztoku peroxidu vodíka a nechá sa volné odstředit. Do takto antimikrobiálne ošetrenej odstředivky sa napustí suspenzia hydrogénfosforečnanu sodného. Po dostatočnom odseparovaní kryštálov od matečného roztoku (počas 1 hodiny) sa kryštály adjustujú predpisaným spósobom. Analýzou vzorky takto ošetřeného hydrogénfosforečnanu sodného po 2 dňoch skladovania nie je’možné fotometrickou metodou dokázat přítomnost peroxidickej skupiny.

Příklad 2

Pri výrobě dihydrogénfosforečnanu sodného sa vykoná stechiometrická neutralizácia pomocou kyseliny fosforečnej a hydroxidu sodného·, čím sa získá roztok o objeme 1 300 litrov. Po ochladení roztoku v reaktore sa pridajú 4 litre 32 %-ného hmot. vodného roztoku peroxidu vodíka farmaceutického a nechajú sa pósobiť po dobu 30 minút za stálého miešania. Další postup je ako v příklade 1.

Příklad 3

Pri výrobě síranu draselného sa vykoná neutralizácia vodného roztoku hydroxidu draselného s kyselinou sírovou. Po následnom vychladení roztoku pridajú sa do suspenzie 2 litre 32 %-ného hmot. vodného roztoku peroxidu vodíka za stálého miešania •a nechajú sa pósobiť po dobu 30 minút. Další postup je zhodný s príkladom 1.

P r i k 1 a d 4

Pri výrobě síranu sodného získaného neutralizačným spósobom sa postupuje podlá příkladu 3 pre jednorázovú várku o objeme asi 800 litrov.

Pri výrobě síranu sodného rekryštalizáciou technickej suroviny je nutné před odstreďovaním přidat do vychladeného reaktora 2 litre 32 %-ného hmot. vodného roztoku peroxidu vodíka na 800 litrovú šaržu a nechať dokladné odstředit. Ďalej sa postupuje ako v příklade 1.

Příklad 5

Pri výrobě dusitanu sodného sa do reakč5 ného kotlá nadávkuje 250 kg destilovcnej vody a přidá sa 326 kg dusitanu sodného technického. Zvýšením teploty na ICO °C sa krystaly rozpustia, prefiltrujú sa do dalšíeho rc..í-,tora a potom schladia. Získaná suspenzia sa postupné napustí do ostredivky po 80 kg dávkách, vzMadom na pevná fázu.

Po důkladno-m odstředění matečného roztoku sa kryštály volné premyjú 10 litrami 0,3 %-ného hmot. vodného roztoku peroxidu vodíka a nechajú sa dokladné odstředit počas 1 hodiny.

Obsah odstředivky sa vyberie a adjustuje. Obdobným spůsobom sa spracuje celá násada.

Obsah dusičnanov před a po ošetření nevykazuje rozdiely. Toto stanovenie nepredpisuje žiadna liekopisná norma.

Příklad 6

Pri výrobě chloridu draselného sa po chemickom spracovaní technickej soli pridajú do vychladeného reaktor-í 4 litre 32 %-néh-o hmot. vodného roztoku peroxidu vodíka na 1 600 litre v suspenzie. Po odseparevaní krystálov v o-dstredivke sa vykoná sušsnls v prádovej teplovzdušnej sušiarni, kde už nemůže dojsí k následnej kontaminácn a prodral sa ihned' adjustuje.

Vo- všetkých příkladech sa vykonává skúška na mikrobiologická nezávadnost do 1 mesiaca u výrobců a do 1 roka u odberateía. Výsledek skúšky zodpovedá požiadavke Československého liekopisu, kde celkový počet mikroorganizmov je maximálně 10 000 alebo maximálně 100 plesní a .kvasiniek v 1 g látky. Nie sú přítomné žiadne pat-ogény a indikátory fekálneho znečistsnta.

Okrem uvedených príkladov je možné využit tento sposob antimikrobiálneho ošetrenia i pri iných anorganických zláčeninách například mastenec.

Claims (4)

1. Spůsob výroby mikrobiálně nezávadných anorganických komponentov pre přípravu liečiv hlavně pre přípravu hydrogénfosforečnanu sodného, dihydrogénfosforečnanu sodného, síranu draselného a sodného, dusitanu sodného alebo chloridu draselného, vyznačujúci sa tým, že po neutralizácii alebo rekryštalizácii sa reakčná zmes ochladí a před alebo po odstreďovaní sa reakčná zmes uvedie do styku s roztokom peroxidu vodíka, ktorého- výsledná koncentrácia v ošetrovanej suspenzii je až 0,3 % hmot.

2. Spůsob výroby podta bodu 1, vyznačujúci sa tým, že sa používá roztok peroxidu, vodíka o výslednej koncentrácii v násadě 0.1 až 0,3 % hmot.

3. Spůsob výroby podta bodu 1 v < .

júci sa tým, že pri výroba dusitanu ho sa odstředěné kryštály dusitanu ε j premývajú zriedeir/ra roztokom perte: dika o koncentrácii do 0,3 % hmot.

4. Sposob výroby podta b-odu 1, yyznečujúci sa tým, že so do reakčnej zmert přidává roztok peroxidu vc-díkn o konsamrácii až 32 o/o hmot.