CS261333B1 - Estery indomethacinu a způsob jejich výroby - Google Patents
Estery indomethacinu a způsob jejich výroby Download PDFInfo
- Publication number
- CS261333B1 CS261333B1 CS876537A CS653787A CS261333B1 CS 261333 B1 CS261333 B1 CS 261333B1 CS 876537 A CS876537 A CS 876537A CS 653787 A CS653787 A CS 653787A CS 261333 B1 CS261333 B1 CS 261333B1
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- isopropylidene
- alpha
- indomethacin
- esters
- formula
- Prior art date
Links
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Estery indomethacinu obecného vzorce I, kde R značí 1,2:5,6-di-O-isopropyliden- -afla-D-glukofuranos-3-yl, 1,2:3,4-di-O- -isopropyliden-alfa-D-galaktopyranos-6-yl, 1,2:4,5-di-O-isopropyliden-beta-D-fruktopyranos-3-yl rozšiřují paletu nesteroidních protizánětlivých léčiv. Jejich způsob výroby spočívá v tom, že se na halogenid kyseliny vzorce II působí l,2:5,6-di-O- -isopropyliden-alfa-D-glukofuranosou nebo 1,2:3,4-di-O-isopropyliden-alfa-D- -galaktopyranosou nebo l,2:4,5-di-0-isopropyliden-beta-D-fruktopyranosou při teplotě 0 až 50 °C v prostředí terciárního aminu, s výhodou pyridinu nebo trietylaminu, popřípadě katalytického množství 4-dimetylaminopyridinu po dobu 1 až 12 hodin, načež se po zředění reakční směsi vodou isoluje extrakcí organickým rozpouštědlem ester obecného vzorce I.
Description
Vynález se týká esterů indomethacinu obecného vzorce I, kde R značí l,2:5,6-di-0-isopropyliden-alfa-D-glukofuranos-3-yl, 1,2:3,4-di-0-isopropyliden-alfa-D-galaktopyranps-6-yl,
I, 2:4,5-di-0-isopropyliden-běta-D-fruktopyranos-3-ýl.
Uvedené estery obecného vzorce I patří do skupiny nesteroidních protizánětlivých léčiv /Čs. Farmacie 29 309 /1980// J. Pharm. Sci. 73, 579 /1984//. V řadě případů bylo prokázáno, že estery 2-arylalkanových kyselin vykazují vyšší analgetickou a protizánětlivou účinnost než volné kyseliny. Ethoxykarbonylmetylester indomethacinu /Ger. Offen. 3 347 721,
J. Pharm. Pharmacol. 35, 398 /1983// vykazuje vysoký protizánětlivý účinek při vyšší selektivitě než indomethacin. Stejně tak butoxykarbonylmetylester /Euro. Pat. 144 845/. Japonské patentové spisy Jpn. Kokai Tokkyo Koho 5 885 820 a 5 872 560 chrání salicylester indomethacinu, který vykazuje nižší ulcerogenní účinky při vyšší protizánětlivé účinnosti než indomethacin.
V poslední době /Folia Pharmacol. japon. 88, 33, 77, 205 /1986// byl do klinické praxe zaveden substituovaný piperazinylethylester s protizánětlivou účinností volné kyseliny /indomethacinu/, ale s podstatně nižším ulcerogennlm účinkem /1/7 až 1/10 indomethacinu/ vedle menšího inhibičního účinku na biosyntézu prostaglandinů.
Způsob výroby esterů indomethacinu obecného vzorce I kde R má shora uvedený význam podle vynálezu spočívá v tom, že se na snadno dostupný chlorid kyseliny vzorce II působí 1,2:5,6-di-O-isopropyliden-alfa-D-glukofuranosou nebo 1,2:3,4-di-0-isopropyliden-al£p-»D-galaktopyranosou nebo l,2:5,4-di-0-isopropyliden-beta-D-fruktopyranosou za míchání' při teplotě 0 až 50 °C v prostředí terciárního aminu, s výhodou pyridinu, trietylaminu, popřípadě v přítomnosti katalytického množství 4-dimetylaminopyridinu po dobu 1 až 12 h, přičemž průběh reakce se sleduje chromatografii na tenké vrstvě. Po ukončení reakce se reakčni směs zředí vodou, promyje organickým rozpouštědlem jako dichlormetanem, chloroformem, 1,2-dichloretanem, toluenem, spojené organické podíly se promyjí vodou, nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší a odpaří. Získá se tak ester obecného vzorce.
Vynález a ilustrativní a jeho účinky jsou demonstrovány na několika příkladech, které jsou pouze žádným způsobem neomezují rozsah vynálezu.
Příklad 1
Směs 35,7 g indometacinu, 24 g chloridu thionylu, 0,5 ml dimetylformamidu a 200 ml toluenu byla zahřívána 1 h k varu a vakuově odpařena. Zbytek byl rozpuštěn ve 250 ml dichlormetanu, ochlazen ledem na 0 °C a během 5 minut byla za mícháni přikapána směs 11,9 g pyridinu a 0,1 g 4-dimetylaminopyridinu. Za mícháni a chlazeni pak byl přikapán roztok 26,0 g 1,2:5,6-di-O-isopropyliden-alfa-D-glukofuranosy v 50 ml pyridinu. Po 6 h při 20 °C byla reakčni směs zředěna vodou, organická vrstva byla promyta vodou, 5% kyselinou sírovou, vodou, solankou a vysušena bezvodým síranem hořečnatým. Po odpaření rozpouštědla bylo získáno 46,8 g /78 %/ esteru obecného vzorce I, kde R značí 1,2:5,6-di-O-isopropyliden-alfa-Dglukofuranos-3-yl, jako netěkavý olej. Pro Cj^Hj^ClNOg /6 000/ vypočteno: 62,05 % C, 5,71 % H, 2,33 % N, 5,91 % Cl; nalezeno; 62,20 % C, 5,86 % H, 2,40 % N, 6,11 % Cl. IR spektrum /CHC13, cm'1/: 3 020, 2 990, 2 930, 1 740, 1 675, 1 590, 1 450, 1 060.
Příklad 2
Stejným způsobem jako v příkladu 1 bylo z 35,7 g indometacinu a 26, g 1,2:3,4-di-O-isopropyliden-alfa-D-galaktopyranosy v 200 ml pyridinu získáno krystalizaci -surového produktu 49,8 g /83 %/ esteru obecného vzorce I, kde R značí 1,2:3,4-di-O-isopropyliden-alfa-D-galaktopyranos-6-yl, t.t. 157 až 158 °C. Pro Cj^H^ClNOg /600,0/ vypočteno: 62,05 % C, 5,71 % H, 2,33 % N, 5,91 % Cl; nalezeno: 62,24 % C, 5,70 % H, 2,57 % N, 6,07 % Cl. IR spektrum /CHClj, cm'1/: 3 020, 2 990, 2 940, 1 735, 1 680, 1 590, 1 455, 1 285, 1 060.
Příklad 3
Stejným způsobem jako v příkladu 1 bylo z 35,7 g indometacinu a 26 h 1,2:4,5-di-O-isopropyliden-beta-D-fruktopyranosy ve směsi 200 ml 1,2-dichloretanu a 50 ml trietylaminu krystalizací surového produktu získáno 44,4 g /74 %/ esteru obecného vzorce I, kde R značí l,2:4,5-di-0-isopropyliden-beta-D-fruktopyranos-3-yl, t.t. 136 až 138 °C. Pro C31H34C1NC>9 /600,0/ vypočteno: 62,05 % C, 5,71 % H, 2,33 % N, 5,91 % Cl; nalezeno: 62,35 % C, 5,77 % H, 2,50 % N, 6,00 % Cl. IR spektrum /CHClj, cm1/: 3 010, 2 980, 2 930, 1 740, 1 680, 1 590,
452, 1 285, 1 060.
Claims (2)
1. Estery indomethacinu obecného vzorce I, kde R značí l,2:5,6-di-0-isopropyliden-alfa-D-glukofuranos-3-yl, 1,2:3,4-di-O-isopropyliden-alfa-D-galaktopyranos-6-yl, 1,2:4,5-di-O-isopropyliden-beta-D-fruktopyranos-3-yl.
2. Způsob výroby esterů indomethacinu podle bodu 1 vyznačený tím, že se na halogenid kyseliny vzorce II působí'l,2:5,6-di-O-isopropyliden-alfa-D-glukofuranosou nebo l,2:3,4-di-O-isopropyliden-alfa-D-galaktopyranosou nebo 1,2:4,5-di-O-isopropyliden-beta-D-fruktopyranosou při teplotě 0 až 50 °C v prostředí terciárního aminu, s výhodou pyridinu nebo trietylaminu, popř. katalityckého množství 4-dimetylaminopyridinu po dobu 1 až 12 hodin, načež se po zředění reakční směsi vodou isoluje extrakcí organickým rozpouštědlem ester obecného vzorce I.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS876537A CS261333B1 (cs) | 1987-09-10 | 1987-09-10 | Estery indomethacinu a způsob jejich výroby |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS876537A CS261333B1 (cs) | 1987-09-10 | 1987-09-10 | Estery indomethacinu a způsob jejich výroby |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS653787A1 CS653787A1 (en) | 1988-06-15 |
| CS261333B1 true CS261333B1 (cs) | 1989-01-12 |
Family
ID=5412653
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS876537A CS261333B1 (cs) | 1987-09-10 | 1987-09-10 | Estery indomethacinu a způsob jejich výroby |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (1) | CS261333B1 (cs) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20110212904A1 (en) * | 2008-07-29 | 2011-09-01 | Maria Grazia RIMOLI | Galactosylated pro-drugs of non-steroidal anti-inflammatories with improved pharmacokinetic characteristics and reduced toxicity of the starting drug |
-
1987
- 1987-09-10 CS CS876537A patent/CS261333B1/cs unknown
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20110212904A1 (en) * | 2008-07-29 | 2011-09-01 | Maria Grazia RIMOLI | Galactosylated pro-drugs of non-steroidal anti-inflammatories with improved pharmacokinetic characteristics and reduced toxicity of the starting drug |
| US8551958B2 (en) * | 2008-07-29 | 2013-10-08 | Stewart Italia Srl | Galactosylated pro-drugs of non-steroidal anti-inflammatories with improved pharmacokinetic characteristics and reduced toxicity of the starting drug |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CS653787A1 (en) | 1988-06-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE69221988T2 (de) | Verfahren zur Herstellung substituierter Maleimide | |
| NO163619B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive tetrahydro- 2-heterocykloalkylpyrido(4,3)indoler. | |
| US3953490A (en) | Preparation of (3-trifluoromethylphenoxy)(4-chlorophenyl)acetonitrile | |
| CH652125A5 (de) | 1-substituierte n-(8alpha-ergolinyl)-n',n'-diaethylharnstoffe und verfahren zur herstellung derselben. | |
| CS261333B1 (cs) | Estery indomethacinu a způsob jejich výroby | |
| DE69900321T2 (de) | Verfahren zur Alkylierug von gehinderten Sulfonamiden | |
| JPS606332B2 (ja) | パ−フルオロアルキル基を有するカルボン酸又はスルフイン酸誘導体の製造法 | |
| JPS6047277B2 (ja) | セフアロスポラン酸誘導体の製法 | |
| CH616416A5 (cs) | ||
| DE2429166A1 (de) | Verfahren zur selektiven spaltung der amidsaeurefunktion eines 7-(amidsaeure)cephalosporins | |
| EP0189004A2 (de) | Verfahren zur Herstellung bestimmter in 3-Stellung substituierter Indole und Zwischenprodukte dafür | |
| US4026940A (en) | Process for producing alpha-sulfophenylacetic acid derivatives | |
| US2678312A (en) | Preparation of thiamin chloride | |
| SU469251A3 (ru) | Способ получени гетероциклических соединений | |
| US3120529A (en) | 10-acyl derivatives of apoyohimbine and process therefor | |
| JP3212330B2 (ja) | ジアステレオマーの純度向上方法及び分離精製方法 | |
| US5001239A (en) | Formation of reissert compound of benzoyl benzimidazole | |
| SU1558897A1 (ru) | Способ получени диэтилового эфира 4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутилбензил-N-ацетиламиномалоновой кислоты | |
| AT330181B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen chinolinessigsaurederivaten und ihren salzen | |
| DE2344274A1 (de) | Verfahren zum voruebergehenden schutz von carboxylgruppen in penicillinen, penicillinsulfoxiden oder cephalosporinen und deren derivaten | |
| SU490281A3 (ru) | Способ получени -замещенных феноксиуксусных кислот и их производных | |
| DE2429184A1 (de) | Verfahren zur selektiven spaltung der amidsaeuregruppe eines 7-(amidsaeure)cephalosporins oder 6-(amidsaeure)-penicillins sowie dazu geeignete verbindungen | |
| AT285064B (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten des D-6-Methylergolins (I) | |
| SU266773A1 (ru) | СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ХЛОРГИДРАТА б-АМИНОЛЕВУЛИНОВОЙКИСЛОТЫ | |
| Li et al. | Practical and scalable synthesis of isosorbide derivatives containing an active amine group |