CS262283B1 - 13-Acetyl-2-brom- a 2-acetyl-13-bromderiváty ergolinu a způsob jejich výroby - Google Patents
13-Acetyl-2-brom- a 2-acetyl-13-bromderiváty ergolinu a způsob jejich výroby Download PDFInfo
- Publication number
- CS262283B1 CS262283B1 CS877735A CS773587A CS262283B1 CS 262283 B1 CS262283 B1 CS 262283B1 CS 877735 A CS877735 A CS 877735A CS 773587 A CS773587 A CS 773587A CS 262283 B1 CS262283 B1 CS 262283B1
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- acetyl
- bromo
- ergoline
- formula
- catalyst
- Prior art date
Links
- AWFDCTXCTHGORH-HGHGUNKESA-N 6-[4-[(6ar,9r,10ar)-5-bromo-7-methyl-6,6a,8,9,10,10a-hexahydro-4h-indolo[4,3-fg]quinoline-9-carbonyl]piperazin-1-yl]-1-methylpyridin-2-one Chemical class O=C([C@H]1CN([C@H]2[C@@H](C=3C=CC=C4NC(Br)=C(C=34)C2)C1)C)N(CC1)CCN1C1=CC=CC(=O)N1C AWFDCTXCTHGORH-HGHGUNKESA-N 0.000 title claims description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 10
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 claims description 9
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 8
- 239000000758 substrate Substances 0.000 claims description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 claims description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 claims description 2
- HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J tin(iv) chloride Chemical compound Cl[Sn](Cl)(Cl)Cl HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J 0.000 claims description 2
- XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J titanium tetrachloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)(Cl)Cl XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J 0.000 claims description 2
- PUGUQINMNYINPK-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(2-chloroacetyl)piperazine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCN(C(=O)CCl)CC1 PUGUQINMNYINPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QGKIJYBOYMJGHT-UHFFFAOYSA-M azanium;sodium;2,3-dihydroxybutanedioate Chemical compound [NH4+].[Na+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O QGKIJYBOYMJGHT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005727 Friedel-Crafts reaction Methods 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021627 Tin(IV) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 1
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- -1 e.g. Substances 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 239000008241 heterogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000010807 negative regulation of binding Effects 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 229960001289 prazosin Drugs 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
Vynález se týká 13-acetyl-2-bromderivátů ergolinu obecného vzorce I a 2-acetyl-13-bromderivátů ergolinu obecného vzorce II
ve kterém
R značí diethylaminoureidovou skupinu (-NHCON(C2H^)2) s konfigurací 8-alfa (tj. 8S> nebo methoxykarbonylovou skupinu (COOCH^) s konfigurací 8-beta (tj. 8R) a způsobu jejich výroby.
Sloučeniny obecného vzorce I a II vykazují in vitro významné účinky na aflan-adrenergní 3 1 receptory, projevující se výraznou inhibicí vazby alfa^-receptor- H-prazosin.
Deriváty ergolinu obecného vzorce I a II mají v molekule tři chirální centra, asymetrické uhlíky v polohách 5, 8 a 10, přičemž vodíkový atom na C(5) má polohu beta (konfigurace 5R), skupina, vázaná na C(8) má ve shodě s obecnými vzorci I a II polohu alfa či beta a vodíkový atom na C(10) má polohu alfa (konfigurace 10R).
Podle vynálezu se dají 13-acetyl-2-brom- a 2-acetyl-13-bromderiváty ergolinu obecného vzorce I, resp. II připravit ze známých 2-brom-13-H-derivátů ergolinu obecného vzorce III,
ve kterém má R shora uvedený význam, Friedel-Craftsovou acetylací těchto prekursorů acetylchloridem za katalýzy Lewisovými kyselinami.
Reakce se výhodně provádí tak, že se k roztoku substrátu v nepolárním rozpouštědle, s výhodou v absolutním 1,2-dichlorethanu přidá nadbytek katalyzátoru, Lewisovy kyseliny, např. chloridu Či bromidu hlinitého, chloridu titaničitého či chloridu cíničitého, za míchání a výhodně pod inertní atmosférou, např. pod dusíkem či pod argonem. Poměr katalyzátor/substrát přitom činí 3,0 až 10,0. Po době, potřebné ke vzniku komplexu, 5 až 15 minutách, se k reakční směsi přidá acetylchlorid .v molárním poměru acetylchlorid/substrát 1,0 až 5,0.
Také je možno postupovat tak, že se ke směsi substrátu a acetylchloridu v rozpouštědle přidá katalyzátor, za zachování shora uvedených poměrů.
Získaná reakční směs se pak míchá po dobu, danou povahou substrátu, katalyzátoru a reakční teplotou (která se může podle povahy substrátu a katalyzátoru pohybovat v rozmezí od -15 °C do +80 °C), většinou 30 minut až 5 hodin.
Pak se reakční směs rozloží vodou, popř. obsahující přídavek alkalií, např. koncentrovaného vodného amoniaku, nebo nasyceným roztokem sloučeniny, tvořící s katalyzátorem v alkalickém prostředí rozpustné komplexy, např. vínanem sodnoamonným s přídavkem alkálíe, nebo kyselinou, např. kyselinou chlorovodíkovou a nakonec zpracuje postupy, obvyklými v chemii derivátů ergolinu, např. nalitím do vody, případně obsahující bazické látky, např. amoniak, odsáním a/nebo vytřepáním produktů do rozpouštědla, nemísící se s vodou, např. chloroformu či dichlormethanu a odpařením získaného extraktu. Získaný produkt se čistí chromatografií a/nebo krystalizací ze vhodného rozpouštědla či ze směsi rozpouštědel, podobně se krystalizací či chromatografii dělí oba vznikající izomery, tj. 13-acetyl-2-bromderivát (obecného vzorce I) a 2-acetyl-13-bromderivát (obecného vzorce II).
Získané 13-acetyl-2-bromderiváty a 2-acetyl-13-bromderiváty ergolinu, obecných vzorců I a II jsou bezbarvé, vysokotající krystalické látky, slabě bázické a tvořící soli se silnými anorganickými a organickými kyselinami. K farmaceutickým účelům lze využít ve vodě rozpustných soli s farmakologicky vhodnými kyselinami, např. kyselinou chlorovodíkovou, sírovou, methansulfonovou, octovou, maleinovou, vinnou, citrónovou a podobnými.
Způsob výroby 13-acetyl-2-bromderivátu I a 2-acetyl-13-bromderivátů II ergolinu je blíže objasněn v následujících příkladech, které však rozsah vynálezu nijak neomezují.
Teploty tání produktů jsou stanoveny na Koflerově bloku a jsou udány ve °C.
Struktura látek byla potvrzena infračervenými, ultrafialovými a NMR spektry, složení elementární analýzou.
Příklad 1
K suspenzi 7,26 g (20 mmol) methyl 2-brom-9,10-dihydrolysergátu ve 200 ml abs. 1,2-dichlormethanu se za prudkého míchání v atmosféře dusíku přidá 10 g (75 mmol) práškového bezvodého chloridu hlinitého. Černá reakční směs se míchá 5 minut, pak se přidá 3,1 ml (42 mmol) acetylchloridu a vzniklá reakční směs se míchá 30 minut, pak se rozloží přídavkem směsi 100 ml nas. roztoku vínanu sodno-amonného a 25 ml konc. vodného amoniaku, heterogenní směs se míchá 15 minut, pak se oddělí organická fáze a vodná se extrahuje 3x100 ml chloroformu. Spojené organické fáze se vysuší bezv. síranem sodným, odpaří a dělí chromatografii na silikagelu (eluent směs chloroformu, ethylacetátu a triethylaminu, 50:50:0,2, s rostoucím obsahem methanolu). Kvalitativně shodné frakce se spojí a získá se z nich po krystalizací z ethylacetátu 5,1 g (63 %) methyl 13-acetyl-2-brom-9,10-dihydrolysergátu, t.t. 230 °C až 233 °C a 1,55 g (19 %) methyl 2-acetyl-13-brom-9,10-dihydrolyseřgátu, t.t.
208 °C až 215 °C.
Příklad 2
Postupem uvedeným v příkladu 1, ale za užití 840 mg (2 mmol) 2-bromterguridu, 1,32 g (10 mmol) bezv. chloridu hlinitého a 0,31 ml (4,2 mmol) acetylchloridu ve 20 ml abs. 1,2-dichlorethanu se po zpracování získá 340 mg (36,8 %) 13-acetyl-2-bromterguridu, t.t. 245 °C až 250 °C (za rozkladu) a 170 mg (18 %) 2-acetyl-13-bromterguridu, t.t. 210 °C až 214 °C (za rozkladu).
Příklad 3
K suspenzi 3,41 g (9,4 mmol) methyl 2-brom-9,10-dihydrolysergátu ve 100 ml abs. 1,2-dichlorethanu se přikape 2,1 ml (28,5 mmol) acetylchloridu a směs se 10 minut míchá pod dusíkem. Pak se přidá 5,1 g (38 mmol) bezv. chloridu hlinitého a míchá se ještě 1 hodinu. Pak se směs rozloží 50 ml nas. roztoku vínanu sodno-amonného a alkalizuje konc. vodným amoniakem na pH 7,5. Pak se směs zpracuje, jak je uvedeno výše. Získá se tak 1,92 g (52 %) methyl 13-acetyl-2-brom-9,10-dihydrolysergátu a 1,55 g (42 %) 2-acetyl-13-bromizomeru.
Claims (4)
- PREDMET VYNÁLEZU1. 13-acetyl~2-brom- a 2-acetyl-13-bromderivát.y ergolinu obecných vzorců I a II ve kterémR značí diethylaminoureidovou skupinu s konfigurací 8-alfa tj. 8S nebo methoxykarbonylovou skupinu s konfigurací 8-beta tj. 8R.
- 2. Způsob výroby ce I a II, ve kterých 2-brom-13-H prekursor13-acetyl-2-brom- a 2-acetyl-13-bromderivátů ergolinu obecného vzorná R shora uvedený význam, podle bodu 1, vyznačující se tím, že se obecného vzorce III ve kterém má R shora uvedený význam, acetyluje acetylchloridem za katalýzy Lewisovou kyselinou.
- 3. Způsob podle bodu 2, vyznačující se tím, že se užije molárního poměru katalyzátor/substrát 3,0 až 10,0 a molárního poměru acetylchlorid/substrát 1,0 až 5,0.
- 4. Způsob podle bodu 3, vyznačující se tím, že jako katalyzátoru se užije bezvodého chloridu hlinitého, bezvodého bromidu hlinitého, bezvodého chloridu titaničitého či bezvodého chloridu cíničitého.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS877735A CS262283B1 (cs) | 1987-10-28 | 1987-10-28 | 13-Acetyl-2-brom- a 2-acetyl-13-bromderiváty ergolinu a způsob jejich výroby |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS877735A CS262283B1 (cs) | 1987-10-28 | 1987-10-28 | 13-Acetyl-2-brom- a 2-acetyl-13-bromderiváty ergolinu a způsob jejich výroby |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS773587A1 CS773587A1 (en) | 1988-07-15 |
| CS262283B1 true CS262283B1 (cs) | 1989-03-14 |
Family
ID=5426987
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS877735A CS262283B1 (cs) | 1987-10-28 | 1987-10-28 | 13-Acetyl-2-brom- a 2-acetyl-13-bromderiváty ergolinu a způsob jejich výroby |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (1) | CS262283B1 (cs) |
-
1987
- 1987-10-28 CS CS877735A patent/CS262283B1/cs unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CS773587A1 (en) | 1988-07-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR100400941B1 (ko) | 축합6환화합물및그의제조방법 | |
| CS264295B2 (en) | Process for preparing derivatives of 2-brom-alpha-ergo-cryptine | |
| KR100403256B1 (ko) | 결정성n-아세틸뉴라민산유도체및그제조방법 | |
| EP0080229B1 (en) | Salicylic derivatives of n-acetylcysteine | |
| US6197998B1 (en) | Process for producing N-glycyltyrosine and its crystal structure | |
| FI71320B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya antiarytmiska etrar ochestrar av 3,7-diazabicyklo/3.3.1/nonan-9-oler | |
| KR20050009293A (ko) | 캄프토테신 유도체의 제조에 유용한 화합물 | |
| CS262283B1 (cs) | 13-Acetyl-2-brom- a 2-acetyl-13-bromderiváty ergolinu a způsob jejich výroby | |
| JPH06501031A (ja) | ２，１４―ジ置換されたエルゴリン、その製造および医薬品中での使用 | |
| JP3029806B2 (ja) | コルヒチン誘導体をグリコシド化する方法、及びその生成物 | |
| US4695635A (en) | Process for the production of 2,3-dihydroergolines | |
| EP1720869B1 (en) | Process for the preparation of cabergoline | |
| EP4330255A1 (en) | Processes for the synthesis of valbenazine | |
| JP2663105B2 (ja) | １４α−ヒドロキシ−４−アンドロステン−３，６，１７−トリオン水和物結晶及びその製造法 | |
| JP2676113B2 (ja) | 安定な結晶性の塩およびそれを含有するトロンボキサン受容体拮抗剤 | |
| US4730059A (en) | 6'-thiomethylsubstituted spectinomycins | |
| FI66382B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt anvaendbar 17,17's-bisspartein | |
| EP0240338B1 (en) | Butenoic acid derivatives | |
| CS262670B2 (en) | Process for preparing 2-brom-alfa-ergokryptine | |
| US5401842A (en) | Injectable compositions of a cephalosporin dihydrate salt | |
| HU187733B (en) | Process for preparing apovincaminic acid derivatives | |
| JPH0778062B2 (ja) | Ｄ−ノル−７−エルゴリン誘導体、その製法、薬剤組成物及び使用 | |
| HU193781B (en) | Process for producing 10alpha-methoxy-6-methylergoline derivatives and acid additional salts thereof | |
| GB2105718A (en) | Process for the preparation of alkoxyvincaminic acid esters and alkoxyapovincaminic acid esters | |
| JPS60233059A (ja) | ４′，８‐ビス硫酸水素フエノルドパム |