CS270547B1

CS270547B1 - Sposob prlpravy 3-metyl-l-(5-oxohexyl)- -7-n-propyl-3,7-dihydro-lH-purin-2,6- -dionu

Info

Publication number: CS270547B1
Application number: CS889074A
Authority: CS
Inventors: Alfonz Ing Csc Rybar
Original assignee: Rybar Alfonz
Priority date: 1988-12-30
Filing date: 1988-12-30
Publication date: 1990-07-12
Also published as: CS907488A1

Abstract

Riešenia sa týká sposobu přípravy 3-mety1-1-(5-oxohexyl)-7-n-propy1-3,7- . -dihyďro-lH-purln-2,6-dionu vzorca I, ktorá sa používá v medicína ako parifárna vazodilatans a hemoreologikum propantofylin. Postup spočívá v tom, že ea 6-amino-5-foraylamino-l-metyl-(lH,3H)-pyrimidin-2,6-dion vzorca II nechá reagovat a n-propylhalogenidom za přítomnosti alkalického uhličitanu v prostředí vody alebo jej zaesi s alifatickým alkoholom a počtom uhlíkov 1 až 3, pri teplota O až 100 oe a po skončeni reakcia aa k zmesi přidá alkalický uhličitan alebo hydroxid a nechá sa reagovat s 5-oxohexylhalogenidom v aromatickou alebo v chlórováno· uhlovodíku za přítomnosti katalyzátora medzifázového přenosu pri teplote 30 až 120 OC.

Description

Vynález sa týká sposobu přípravy 3-metyl-l-(5-bKohexyl)-7-n-propyl-3,7~dihydro-lH-purin-2,6-dionu vzorca I ⁰ CH₂CH2CH₃

CK3 _(I) ktorý sa používá v medicine ako periférne vazodilatans a hemoreologikum propentofylin.

DopoeiaX ea zlúčenina vzorca I připravovala reakciou 3-metyl-7-n-propyl-3,7-dihydro-lH-purin-2,6-dionu e 5-oxohexylbromidom vo vodno-alkoholickoa prostředí za pritomnoeti hydroxidu alkalického kovu /W. Moehler, M. Qayme, 3. Komárek: DE OS 2 330 742/, z vopred pripřavenej alkalické] eoli 3-metyl-7-n-propyl-3,7-dihydro-lH-purin-2,6-dionu a 5-oxohexylhalogenidu v aprotickom rožpúčtadle alebo in eitu pripřavenej draselnej eoli z' 3-metyl-7-n-propyl-3,7-dihydro-lH-purin-2,6-dionu a bezvodého uhličitanu draeelného v aprotickom rozpúSťadle /W. Moehler, M. 3ayme, 3. Komárek: CA 1075 690/. Ďaláou známou metodou přípravy zlúčeniny vzorca I je alkylácia alkalické] eoli 3-metyl-7-n-propyl-3,7-dihydro-lH-purín-2,6-dionu e alkán- reap, arén-eulfonátmi 5-oxohexanolu v dimetylformamide /Shiratori Seiyaku Co. Ltd.: Ορη. Kokai Tokkyo Koho 80 76 877/, připadne alkylácia 3-metyl-7-n-propyl-3,7-dihydro-lH-purin-2,6-dionu a-alkán-, reap, arén-eulfonátmi 5-oxohexanolu v dimetylformamide /H. Furrer: DE OS 2 929 566/. Saláou známu metodu přípravy zlúčeniny vzorca I predetavuje adicia vody na trojitá vazbu 3-metyl-i-(5-hexinyl)-7-n-propyl-3,7-dihydro-lH-purin-2,6-dionu za katalýzy eíranu ortutnatého a kyeeliny eírovej /Sgiratori Seiyaku Co. Ltd.: 3pn. Kokai Tokkyo Koho 81 45 474/. Poelednými známými metodami přípravy zlúčeniny vzorca I eú alkylácia 3-metyl-7-n-propy1-3,7-dihydro-lH-purin-2,6-dionu a oxohexylbromidom za podmienok medzifázovej katalýzy v zmesi dichlórmetán - vodný roztok hydroxidu sodného za přítomnosti tetrěbutylamónium hydro- . génsulfátu /F. Calvo MOndelo: pat. ES 549 162/, raep. alkylácia 3-metyl-7-propyl-3,7-dihydro-lH-purin-2,6-dlonu <s oxohexylbromidom za přítomnosti nsutrálnsho oxida hlinitého póeobením ultrazvuku vo vodno-toluénovom prostředí /P. Mora Ruedae: pat. ES 549 102/ a alkylácia tetralkylamoniove] soli 3-motyl-7-n-propyl-3,7-dihydro-lH-purin-2,6-dionu s 5-oxohaxylhalogenidom v prostředí organického rozpúštadla /A. Rybář a epol.: CS AO 266 291/.

Nevýhodou dopoeiáX popíeaných epóeobov přípravy zlúčeniny vzorca I je zíekanie farebne tmavého propentofylínu, ktorý ea mueí náročné čietit, aby ea ziekala substancia vhodná pre farmaceutické použitie.

Tieto nevýhody odstraňuje postup podía vynálezu, založený na tom, že sa nechá reagovat 6-amino-5-formylamino-l-metyl-(lH,3H)-pyrimidín-2,6-dion vzorca II *

s n-propylhalogenidom za přítomnoeti alkalického uhličitanu v prostředí vody alebo jej zmesi s alifatickým alkoholem e počtom uhlíkov 1 až 5, k vznikle] reakčnej zmesi sa přidá alkalický uhličitan alebo hydroxid e nechá ee reagovat a 5-oxohexylhalogenidom v aromatickom alebo chlórovaném uhlovodíku za podmienok medzifázovej katalýzy.

CS 270 547 Bl

Postup podlá vynálezu sa uskutečňuje tak, že sa 100 mol. dielov zlúčeniny vzorca II rozpustí zahrievanim vo vodnom roztoku 50 až 150 mol. dielov alkalického uhličitanu, přidá sa 100 až 150 mol. dielov n-propylhalogenidu bud samotného alebo v roztoku alifatického alkoholu s počtom uhlíkov 1 až 3 a zmes sa zahrieva na teplotu 40 až 100 C min. počas 5 h, po tejto době sa k reakčnej zmesi přidá 100 až 120 mol. dielov alkalického uhličitanu alebo alkalického hydroxidu a 100 až 120 mol. dielov 5-oxohexylhalogenidu v aromatickom alebo chlórovanom uhlovodíku.a za přítomnosti 1 až 10 mol. dielov katalyzátore medzifázového přenosu sa zahrieva na teplotu 30 až 120 °C min. 6 h.

Ako alkalický uhličitan alebo hydroxid možno použit uhličitan sodný alebo draselný, hydroxid sodný alebo draselný. Halogenid v n-propylhalogenide a v 5-oxohexylhalogenide představuje chlór, bróm alebo jód. Namiesto najreaktivnějších jodidov možno použit menej reaktivně chloridy alebo bromidy za přítomnosti 0,5 až 20 mol. dielov alkalického jodidu alebo bromidu připadne jódu na 100 mol. dielov příslušného n-propylhalogenidu. Ako katalyzátory medzifázového přenosu sa použijú anorganické soli tetraalkylamónia, napr. hydrochlořidy, hydrobramidy, hydrogénsulfáty tetrabutylamónia, trietylbenzylamónia, tri-n-oktylmetylamónia, dimetylbenzylalkylamónia s počtom uhlíkov 8 až 18 v alkyle, alebo ide o zmes týchto alkylov s počtom uhlíkov 8 až 18. Ako aromatický alebo chlórovaný uhlovodík možno použit benzén, toluén, chloform, xylén, dichlórmetán. Reakčnú zmes po reakcii n-propylhalogenidu možno čistit pomocou sorbentov napr. aktívneho uhlia.

Zlúčenina vzorca I sa z reakčnej zmesi izoluje tak, že sa vrstva aromatického alebo chlórovaného uhlovodíka oddělí, premyje vodou, vysuší a rozpúštadlo sa oddestiluje, nakoniec za vákua. Získaná surová zlúčenina vzorca I sa prekryštalizuje z vhodného rozpúštadla. Roztok zlúčeniny vzorca¹! v aromatickom alebo chlórovanom uhlovodíku možno po vysušení čistit pomocou sorbentov.

Hlavnou výhodou postupu podlá vynálezu je zjednodušenie postupu pripravy zlúčeniny vzorca I zo zlúčeniny vzorca II bez potřeby izolácie a čistenia postupné in situ vznikajúcich 3-metyl-3,7-dihydro-lH-purin-2,6-dionu, resp. 3-metyl-7-n-propyl-3,7-dihydro-lH~purin-2,6-dionu, čo sa prejaví v skrátení doby přípravy, aliminácii strát a tým vo zvýšeni výtažkov na 65-80 χ při zachovaní čistoty zlúčeniny okolo 99 %.

,V ňalšom je predmet vynálezu popísaný v prikladoch převedenia bez toho, že by sa na tieto obmedzoval.

Přiklad 1 · ’

36,8 g (0,2 mól) zlúčeniny vzorca II a 31,8 g (0,23 mol) uhličitanu draselného v 150 ml vody sa zahřeje na 80 °C a mieša sa až do vzniku roztoku. Ochladí sa na laboratórnu teplotu a přidá sa 28,3 g » 20,9 ml (0,23 mól) n-propylbromidu v 50 ml etanolu spolu s 3,32 g (0,02 mól) jodidu draselného. Zmes sa za miešania zahrieva pri 80 °C počas 10 h. Po tomto čase sa reakčná zmes ochladí na laboratórnu teplotu, přidá sa 8,0 g (0,2 mól) hydroxidu sodného a po jeho rozpuštění 35,8 g (0,2 mól) 5-oxohexylbromidu v 150 ml toluénu a 8,08 g (0,02 mól) metyl-tri-n-oktylamóniumchloridu. Zmes sa za miešania zahrieva pri 110 °C počas 6 h. Po vychladnuti sa oddělí vodná vrstva, organická vrstva sa premyje vodou, vysuší bezvodým siranom sodným. K vysušenej toluénověj vrstvě sa přidá silikagél a mieša sa pri labor, teplote 15 min. Po odfiltrovaní silikagélu sa prchavé podieíy oddestilujú, s výhodou za zniženého tlaku a zvyšný sirupovitý produkt sa prekryštalizuje z metyl-terc; butyléteru. Získá sa 52,1 g (85 % teorie) zlúčeniny vzorca I, t.t. 68,5 - 70 °C. .

Přiklad 2

36,8 g (0,2 mól) zlúčeniny vzorca II a 24,4 g (0,23 mól) uhličitanu sodného v 150 ml vody sa zahřeje na 80 °C a mieša sa až do vzniku roztoku. K ochladenému roztoku sa přidá

CS 270 547 Bl 3

28,3 g 20,9 ml (0,23 mól) n-propylbromidu v 50 ml metanolu a 6,8 g (0,02 mol) tetra-n-butylamóniumhydrogénsulfátu a za miešania sa zahrieva na 80 °C počas 8 h. Reakčná zmes sa ochladí, přidá aktivně uhlie a mieša sa pri labor, teplote 15 min. Po odfiltrovaní aktívneho uhlia sa přidá 21,2 g (0,2 mól) uhličitanu sodného a po jeho rozpuštění 35,8 g (0,2 mól) 5-oxohexylbromidu v 150 ml toluénu.. Zmes sa za miešania zahrieva pri 110 °C počas 7 h. Vodná vrstva sa oddělí a toluénová vrstva sa spracuje ako v příklade 1. Sirupovitý zvyšok sa prekryštalizuje zo zmesi toluén-hexán. Získá sa 50,2 g (82 % teorie) zlúčeniny vzorca I, t.t. 68,5-70,5 °C.

Příklad 3

36,8 g (0,2 mól) zlúčeniny vzorca II a 31,8 g (0,23 mól) uhličitanu.draselného v 150 ml vody sa zahřeje na 80 °C a aiaša sa do vzniku roztoku. Roztok sa ochladl na laboratornu teplotu a přidá sa 18,06 · 20,26 sl (0.23 mól) n-propylchloridu v 50 ml n-propanolu a 3,32 g (0,02 mól) jodidu draselného. Zmes sa za miešania zahrieva pri 80 °C počas 10 h. Po tomto čase sa reakčná zoea vychladí, přidá aktivně uhlie a mieša sa pri labor, teplote 15 min. Aktivně uhlie aa odsaje, přidá sa 11,22 g (0,2 mól) hydroxidu draselného. Po Jeho rozpuštění sa přidá 26,9 (0,2 sól) 5-oxohaxylchloridu v 150 ml xylénu a 8,0 g (0,02 mol) benzyldimetylalkylasóniuebroeadu. Zmea sa za miešania zahrieva pri 110 °C počas 8 h. Po vychladnuti sa oddali vodná vrstva a xylánová vrstva sa spracuje ako v přiklade 1. Sirupovitý zvyšok sa prekryStalizuJe zo zmesi etanol-hexán. Získá sa 39,8 g (65 % teorie) zlúčeniny vzorca I, t.t. 69-70,5 te.

Přiklad 4

36,8 g (0,2 mól) zlúčeniny vzorca I a 31,8 g (0,23 mol) uhličitanu draselného v 150 ml vody sa zahraje na 80 °C a aiaša sa do vzniku roztoku. Po ochládáni na laboratornu teplotu sa přidá 28,3 g ” 20,9 n-prapylbromidu v 50 ml etanolu a zmea sa za miešania zahrieva pri 80 °C počas 10 h. Po vychladaní sa přidá 27,64 g (0,2 mól) uhličitanu draselného, po jeho rozpuštění 26,9 g (0,2 sól) 5-oxohexylchloridu v 100 ml chloroformu a 6,44 g (0,02 mól) tetra-n-bbtylaosniuabromidu. Zmes sa zahrieva za miešania pri 110 °C počas 7 h. Po vychladnuti aa oddali vodná vrstva, chloroformová vrstva sa premyje s vodou a spracuje ako v přiklade 1. Sirupovitý produkt sa prekryStalizuJe z benzínu. Získá sa 42,9 (70 % teorie) zlúčeniny vzorca I, t.t. 68,5-70,5 °C.

Claims

P R E ID Μ E T VYNÁLEZU

1. Sposob přípravy 3-setyl-l-(5-oxohexyl)-7-n-propyl-3,7-dihydro-lH-purín-2,6-dionu vzorca I

vyznačujúci sa tým, že sa 100 mol. dielov 6-amino-5-formylamino-l-metyl-(lH,3H)-pyrimidin-2,6-dionu vzorca II

nechá reagovat so 100 až 150 mol. dielov n-propylhalogenidu za prítomncsti 50 až 150 mol. ₄ dielov alkalického uhličitanu v prostředí vody alebo jej zmesi s alifatickým alkoholem s počtom uhlikov 1 až 3 pri teplote 40 až 100 °C a po skončeni reakcie sa k zmesi přidá 100 až 120 mol. dielov alkalického uhličitanu alebo hydroxidu a nechá sa reagovat so 100 až • 120 mol. dielmi 5-oxohsxylhalogenidu v aromatickom alebo v chlórovanou uhlovodíku za přítomnosti katalyzátore medzifázového přenosu pri teplote 30 až 120 °C a zlúčenina vzorca I sa izoluje.
2. Sposob přípravy podlá bodu 1, vyznačujúci sa tým, že reakcia s n-propylhalogenidom sa nechá prebiehat pri teplote 65 až 80 °C.
3. Sposob pripravy podlá bodu 1, vyznačujúci sa tým, že sa ako n-propylhalogenid použije n-propylchlorid, n-propylbromid alebo n-propyljodid.
4. Sposob pripravy podlá bodu 1 a 3 vyznačujúci sa tým, že sa použije n-propylchlorid alebo n-propylbromid za přítomnosti 0,5 až 20 mol. dielov jodidu sodného alebo draselného, připadne jódu na 100 mol. dielov uvedených n-propylhalogenidov.
5. Sposob pripravy podlá bodu 1 a 3, vyznačujúci sa tým, že sa použije n-propylchlorid za přítomnosti 0,5 až 20 mol. dielov bromidu sodného alebo draselného na 100 mol. dielov n-propylchloridu.
6. Sposob pripravy podle bodu 1, vyznačujúci sa tým, že sa ako 5-oxohexylhalogenid použije 5-oxohexylehlorid, 5-oxohexylbromid alebo 5-oxohexyljodid.
7. Sposob pripravy podle bodu 1, vyznačujúci sa tým, že sa ako katalyzátor medzifázového přenosu použije anorganická sol tetraalkylamónia, ako je sol tetrabutylamónia, trietylbenzylamónia, tri-n-:oktylmetylamónia, dimetylbenzylalkylamónia s počtom uhlikov 8 až 18 v alkyle, alebo ide o zmes týchto alkylov s počtom uhlikov 8 až 18.
8. Sposob pripravy podlá bodu 1, vyznačujúci sa tým, že sa ako aromatický alebo chlórovaný uhlovodík použije benzén, toluén, xylén, chloroform, dichlórnetán. ·
9. Sposob pripravy podlá bodu 1, vyznačujúci sa tým, že sa zlúčenina vzorca I izoluje tak, že sa oddeli vrstva aromatického alebo chlórovaného uhlovodika obsahujúce * zlúčeninu vzorca I, premyje sa vodou, vysuší sa a prchavé zložky sa oddestilujú.