JPH07304768A - Ｎ−アルキル−ｎ−ピリジニル−１ｈ−インドール−１−アミンの製法 - Google Patents
Ｎ−アルキル−ｎ−ピリジニル−１ｈ−インドール−１−アミンの製法Info
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
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- Chemical & Material Sciences (AREA)
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Abstract
(57)【要約】
【目的】 Ｎ−アルキル−Ｎ−ピリジニル−１Ｈ−イン
ドール−１−アミンの新規な製法の提供。 【構成】 （ａ） 式１１ 【化１】 （式中、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびｍは後述する通りで
ありそしてＸは沃素、臭素または塩素である）の化合物
を、金属触媒の存在下でギ酸と接触させ、 （ｂ） 生成物を単離する工程からなる式１ 【化２】 （式中、Ｒは水素、低級アルキル、低級アルコキシまた
はトリフルオロメチルであり、Ｒ1は水素または低級ア
ルキルであり、Ｒ2は低級アルキルであり、Ｒ3は水素、
低級アルキル、低級アルコキシまたはトリフルオロメチ
ルでありそしてｍは１または２である）の化合物の製
法。上述した方法によって、記憶増強剤、鎮痛剤および
抗うつ薬の性質を有する生成物が生成される。
ドール−１−アミンの新規な製法の提供。 【構成】 （ａ） 式１１ 【化１】 （式中、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびｍは後述する通りで
ありそしてＸは沃素、臭素または塩素である）の化合物
を、金属触媒の存在下でギ酸と接触させ、 （ｂ） 生成物を単離する工程からなる式１ 【化２】 （式中、Ｒは水素、低級アルキル、低級アルコキシまた
はトリフルオロメチルであり、Ｒ1は水素または低級ア
ルキルであり、Ｒ2は低級アルキルであり、Ｒ3は水素、
低級アルキル、低級アルコキシまたはトリフルオロメチ
ルでありそしてｍは１または２である）の化合物の製
法。上述した方法によって、記憶増強剤、鎮痛剤および
抗うつ薬の性質を有する生成物が生成される。
Description
【０００１】本発明は、Ｎ−アルキル−Ｎ−ピリジニル
−１Ｈ−インドール−１−アミンの製法に関するもので
ある。式２
−１Ｈ−インドール−１−アミンの製法に関するもので
ある。式２
【化１１】 の化合物を式３
【化１２】 のハロピリジンによりアリール化して式４
【化１３】 のＮ−ピリジニル−１Ｈ−インドール−１−アミンを
得、次いで式５ Ｒ2Ｚ ５ の化合物によりアルキル化することからなる記憶増強
剤、鎮痛剤および抗うつ薬であるＮ−アルキル−Ｎ−ピ
リジニル−１Ｈ−インドール−１−アミン１
得、次いで式５ Ｒ2Ｚ ５ の化合物によりアルキル化することからなる記憶増強
剤、鎮痛剤および抗うつ薬であるＮ−アルキル−Ｎ−ピ
リジニル−１Ｈ−インドール−１−アミン１
【化１４】 （式中、Ｒは水素、低級アルキルまたは低級アルコキシ
であり、Ｒ1は水素または低級アルキルであり、Ｒ2は低
級アルキルであり、Ｒ3は水素、低級アルキルまたは低
級アルコキシであり、そしてｍは１である）の合成は文
献に記載されている。例えば１９８９年１１月１４日発
行の米国特許第４,８８０,８２２号を参照されたい。
であり、Ｒ1は水素または低級アルキルであり、Ｒ2は低
級アルキルであり、Ｒ3は水素、低級アルキルまたは低
級アルコキシであり、そしてｍは１である）の合成は文
献に記載されている。例えば１９８９年１１月１４日発
行の米国特許第４,８８０,８２２号を参照されたい。
【０００２】本出願人等は、式７
【化１５】 （式中、Ｒ（トリフルオロメチルを包含する）、Ｒ1お
よびｍ（２を包含する）は上述した通りである）のイン
ドールを式８
よびｍ（２を包含する）は上述した通りである）のイン
ドールを式８
【化１６】 （式中、Ｘはブロモ、クロロまたはヨードである）のハ
ロスクシンイミドでハロゲン化することによって製造さ
れた式６
ロスクシンイミドでハロゲン化することによって製造さ
れた式６
【化１７】 （式中、Ｒは上述した通りでありそしてさらにトリフル
オロメチルであり、Ｒ1は上述した通りでありそしてｍ
は上述した通りでありそしてさらに２である）の３−ハ
ロインドールをもって出発して、３−ハロインドール６
をアミノ化して式９
オロメチルであり、Ｒ1は上述した通りでありそしてｍ
は上述した通りでありそしてさらに２である）の３−ハ
ロインドールをもって出発して、３−ハロインドール６
をアミノ化して式９
【化１８】 （式中、Ｒ（トリフルオロメチルを包含する）、Ｒ1、
Ｘおよびｍ（２を包含する）は上述した通りである）の
１−アミノ−３−ハロインドールを得、そのようにして
得られた１−アミノインドール９をハロピリジン３（式
中、Ｙはハロゲンである）でアリール化することによっ
て３−ハロ−Ｎ−ピリジニルアミノインドール１０
Ｘおよびｍ（２を包含する）は上述した通りである）の
１−アミノ−３−ハロインドールを得、そのようにして
得られた１−アミノインドール９をハロピリジン３（式
中、Ｙはハロゲンである）でアリール化することによっ
て３−ハロ−Ｎ−ピリジニルアミノインドール１０
【化１９】 （式中、Ｒ（トリフルオロメチルを包含する）、Ｒ1、
Ｒ3、Ｘおよびｍ（２を包含する）は上述した通りであ
る）を得、そのようにして得られたＮ−ピリジニルアミ
ノインドール１０をアルキル化してＮ−アルキル−３−
ハロ−Ｎ−ピリジニルアミノインドール１１
Ｒ3、Ｘおよびｍ（２を包含する）は上述した通りであ
る）を得、そのようにして得られたＮ−ピリジニルアミ
ノインドール１０をアルキル化してＮ−アルキル−３−
ハロ−Ｎ−ピリジニルアミノインドール１１
【化２０】 （式中、Ｒ（トリフルオロメチルを包含する）、Ｒ1、
Ｒ2、Ｒ3、Ｘおよびｍ（２を包含する）は上述した通り
である）を得、そして最後に、そのようにして得られた
Ｎ−アルキル−３−ハロ−Ｎ−ピリジニルアミノインド
ール１１を脱ハロゲン化することによって、たとえハロ
基を反応順序の最初の工程で導入しそして最後の工程で
除去して最終生成物を得ても、最終のＮ−アルキル−Ｎ
−ピリジニル−１Ｈ−インドール−１−アミン１（式
中、Ｒ（トリフルオロメチルを包含する）、Ｒ1、Ｒ2、
Ｒ3およびｍ（２を包含する）は上述した通りである）
が高い全収率で得られるということを見出した。さら
に、本発明の方法においては、所望の薬理学的生成物を
製造するのに、費用がかかり、時間が消費されそして収
率が低下されるクロマトグラフィー分離および精製を避
けることができる。
Ｒ2、Ｒ3、Ｘおよびｍ（２を包含する）は上述した通り
である）を得、そして最後に、そのようにして得られた
Ｎ−アルキル−３−ハロ−Ｎ−ピリジニルアミノインド
ール１１を脱ハロゲン化することによって、たとえハロ
基を反応順序の最初の工程で導入しそして最後の工程で
除去して最終生成物を得ても、最終のＮ−アルキル−Ｎ
−ピリジニル−１Ｈ−インドール−１−アミン１（式
中、Ｒ（トリフルオロメチルを包含する）、Ｒ1、Ｒ2、
Ｒ3およびｍ（２を包含する）は上述した通りである）
が高い全収率で得られるということを見出した。さら
に、本発明の方法においては、所望の薬理学的生成物を
製造するのに、費用がかかり、時間が消費されそして収
率が低下されるクロマトグラフィー分離および精製を避
けることができる。
【０００３】すなわち、本発明は、記憶増強剤、鎮痛剤
および抗うつ薬であるＮ−アルキル−Ｎ−ピリジニル−
１Ｈ−インドール−１−アミンを製造する方法に関する
ものである。さらにくわしくは、本発明は、商業的に入
手できるかまたは容易に製造することのできるインドー
ル７をハロゲン化して３−ハロインドール６を得、３−
ハロインドール６をアミノ化して１−アミノ−３−ハロ
インドール９を得、１−アミノ−３−ハロインドール９
をアリール化して３−ハロ−Ｎ−ピリジニルアミノイン
ドール１０を得、３−ハロ−Ｎ−ピリジニルアミノイン
ドール１０をアルキル化してＮ−アルキル−３−ハロ−
Ｎ−ピリジニルアミノインドール１１を得、そしてＮ−
アルキル−３−ハロ−Ｎ−ピリジニルアミノインドール
１１を脱ハロゲン化してＮ−アルキル−Ｎ−ピリジニル
アミノインドール１（式中、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2、Ｘおよびｍ
は上述した通りである）を得る工程からなる式１の記憶
増強剤、鎮痛剤および抗うつ薬であるＮ−アルキル−Ｎ
−ピリジニル−１Ｈ−インドール−１−アミンの製法に
関するものである。
および抗うつ薬であるＮ−アルキル−Ｎ−ピリジニル−
１Ｈ−インドール−１−アミンを製造する方法に関する
ものである。さらにくわしくは、本発明は、商業的に入
手できるかまたは容易に製造することのできるインドー
ル７をハロゲン化して３−ハロインドール６を得、３−
ハロインドール６をアミノ化して１−アミノ−３−ハロ
インドール９を得、１−アミノ−３−ハロインドール９
をアリール化して３−ハロ−Ｎ−ピリジニルアミノイン
ドール１０を得、３−ハロ−Ｎ−ピリジニルアミノイン
ドール１０をアルキル化してＮ−アルキル−３−ハロ−
Ｎ−ピリジニルアミノインドール１１を得、そしてＮ−
アルキル−３−ハロ−Ｎ−ピリジニルアミノインドール
１１を脱ハロゲン化してＮ−アルキル−Ｎ−ピリジニル
アミノインドール１（式中、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2、Ｘおよびｍ
は上述した通りである）を得る工程からなる式１の記憶
増強剤、鎮痛剤および抗うつ薬であるＮ−アルキル−Ｎ
−ピリジニル−１Ｈ−インドール−１−アミンの製法に
関するものである。
【０００４】本発明の方法は、もっとも特に、Ｒが水素
であり、Ｒ1が水素であり、Ｒ2が低級アルキルであり、
Ｒ3が水素であり、そしてｍが１であるＮ−アルキル−
Ｎ−ピリジニル−１Ｈ−インドールアミン１を製造する
のにそしてもっとも特定すると、Ｒ2がｎ−プロピルで
ある化合物を製造するのに有用である。３−ハロインド
ール６を得るインドール７のハロゲン化は、当業者に知
られている方法によって、例えば約１０℃〜約１８℃の
反応温度でジメチルホルムアミドのような非プロトン性
の双極性溶剤中でＮ−クロロスクシンイミドのようなＮ
−ハロスクシンイミドを使用して達成される。
であり、Ｒ1が水素であり、Ｒ2が低級アルキルであり、
Ｒ3が水素であり、そしてｍが１であるＮ−アルキル−
Ｎ−ピリジニル−１Ｈ−インドールアミン１を製造する
のにそしてもっとも特定すると、Ｒ2がｎ−プロピルで
ある化合物を製造するのに有用である。３−ハロインド
ール６を得るインドール７のハロゲン化は、当業者に知
られている方法によって、例えば約１０℃〜約１８℃の
反応温度でジメチルホルムアミドのような非プロトン性
の双極性溶剤中でＮ−クロロスクシンイミドのようなＮ
−ハロスクシンイミドを使用して達成される。
【０００５】アミノ化は、１つまたは複数の塩基の存在
下において双極性の非プロトン性溶剤中で、３−ハロイ
ンドール７をヒドロキシルアミン−Ｏ−スルホン酸と接
触させることによって達成される。双極性の非プロトン
性溶剤としては、ジメチルアセトアミド、ジメチルホル
ムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン、ジメチルス
ルホキシドおよびヘキサメチルホスホラミドをあげるこ
とができる。ジメチルホルムアミドが好ましい。塩基と
しては、それぞれ、アルカリ金属の水酸化物およびアル
カリ金属の炭酸塩、例えば水酸化リチウム、水酸化ナト
リウムおよび水酸化カリウムおよび炭酸リチウム、炭酸
ナトリウムおよび炭酸カリウムをあげることができる。
水酸化カリウムが好ましい。水酸化カリウムおよび炭酸
カリウムの混合物が、好ましい塩基の混合物である。ア
ミノ化の反応温度は、せまく限定されない。反応は、約
−１０℃〜約２０℃の低温度で十分な速度で進行する。
約０℃〜約１０℃のアミノ化温度が好ましい。
下において双極性の非プロトン性溶剤中で、３−ハロイ
ンドール７をヒドロキシルアミン−Ｏ−スルホン酸と接
触させることによって達成される。双極性の非プロトン
性溶剤としては、ジメチルアセトアミド、ジメチルホル
ムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン、ジメチルス
ルホキシドおよびヘキサメチルホスホラミドをあげるこ
とができる。ジメチルホルムアミドが好ましい。塩基と
しては、それぞれ、アルカリ金属の水酸化物およびアル
カリ金属の炭酸塩、例えば水酸化リチウム、水酸化ナト
リウムおよび水酸化カリウムおよび炭酸リチウム、炭酸
ナトリウムおよび炭酸カリウムをあげることができる。
水酸化カリウムが好ましい。水酸化カリウムおよび炭酸
カリウムの混合物が、好ましい塩基の混合物である。ア
ミノ化の反応温度は、せまく限定されない。反応は、約
−１０℃〜約２０℃の低温度で十分な速度で進行する。
約０℃〜約１０℃のアミノ化温度が好ましい。
【０００６】アリール化は、例えばジメチルホルムアミ
ド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、ヘ
キサメチルホスホラミドおよびＮ−メチル−２−ピロリ
ジノンのような双極性の非プロトン性溶剤、好ましくは
Ｎ−メチル−２−ピロリジノン中で、１−アミノ−３−
ハロインドール９を、遊離塩基またはハロゲン化水素酸
塩、好ましくは塩酸塩としてのハロピリジン３と接触さ
せることにより行われる。アリール化は、約６０℃〜１
２０℃の反応温度で穏当な速度で進行する。約８０℃の
アリール温度が好ましい。３−ハロ−Ｎ−ピリジニルイ
ンドールアミン１０は、３−ハロ−Ｎ−ピリジニルイン
ドールアミン１０をアルカン酸アルキル、好ましくは酢
酸エチル中で周囲温度で安息香酸、好ましくはサリチル
酸で処理することにより製造される安息香酸塩、好まし
くはサリチル酸塩として、単離される。
ド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、ヘ
キサメチルホスホラミドおよびＮ−メチル−２−ピロリ
ジノンのような双極性の非プロトン性溶剤、好ましくは
Ｎ−メチル−２−ピロリジノン中で、１−アミノ−３−
ハロインドール９を、遊離塩基またはハロゲン化水素酸
塩、好ましくは塩酸塩としてのハロピリジン３と接触さ
せることにより行われる。アリール化は、約６０℃〜１
２０℃の反応温度で穏当な速度で進行する。約８０℃の
アリール温度が好ましい。３−ハロ−Ｎ−ピリジニルイ
ンドールアミン１０は、３−ハロ−Ｎ−ピリジニルイン
ドールアミン１０をアルカン酸アルキル、好ましくは酢
酸エチル中で周囲温度で安息香酸、好ましくはサリチル
酸で処理することにより製造される安息香酸塩、好まし
くはサリチル酸塩として、単離される。
【０００７】アルキル化は、塩基（例えばアルカリ金属
アルコキシド、例えばリチウムアルコキシド、ナトリウ
ムアルコキシドまたはカリウムアルコキシド）の存在下
において双極性の非プロトン性溶剤（例えばジメチルア
セトアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキ
シド、ヘキサメチルホスホラミドまたはＮ−メチル−２
−ピロリジノン）中で、３−ハロ−Ｎ−ピリジニルイン
ドールアミン１０をハロゲン化アルキル５、好ましくは
臭化アルキルと反応させることによって達成される。ジ
メチルホルムアミドが好ましい溶剤である。カリウム第
３ブトキシドが好ましい塩基である。
アルコキシド、例えばリチウムアルコキシド、ナトリウ
ムアルコキシドまたはカリウムアルコキシド）の存在下
において双極性の非プロトン性溶剤（例えばジメチルア
セトアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキ
シド、ヘキサメチルホスホラミドまたはＮ−メチル−２
−ピロリジノン）中で、３−ハロ−Ｎ−ピリジニルイン
ドールアミン１０をハロゲン化アルキル５、好ましくは
臭化アルキルと反応させることによって達成される。ジ
メチルホルムアミドが好ましい溶剤である。カリウム第
３ブトキシドが好ましい塩基である。
【０００８】アルキル化は、好ましくは約−１０℃〜約
０℃の範囲の低温度で遂行される。変換を行うために、
約−２０℃〜約２０℃の範囲のアルキル化温度を使用す
ることができる。３−ハロ−Ｎ−ピリジニルインドール
アミン１０の安息香酸塩をアルキル化工程において使用
する場合は、この塩、好ましくはサリチル酸塩は、普通
の方法によって、トルエンのような芳香族溶剤中で水酸
化ナトリウムのようなアルカリ金属の水酸化物で処理す
ることによって遊離塩基に変換される。Ｎ−アルキル−
３−ハロピリジニルインドールアミン１１は、ハロゲン
化水素酸塩、好ましくは塩酸塩として単離される。これ
らの塩は、エーテル性溶剤、好ましくはジエチルエーテ
ル中においてＮ−アルキル−３−ハロピリジニルインド
ールアミン１１をハロゲン化水素、好ましくは塩化水素
で処理することにより製造される。
０℃の範囲の低温度で遂行される。変換を行うために、
約−２０℃〜約２０℃の範囲のアルキル化温度を使用す
ることができる。３−ハロ−Ｎ−ピリジニルインドール
アミン１０の安息香酸塩をアルキル化工程において使用
する場合は、この塩、好ましくはサリチル酸塩は、普通
の方法によって、トルエンのような芳香族溶剤中で水酸
化ナトリウムのようなアルカリ金属の水酸化物で処理す
ることによって遊離塩基に変換される。Ｎ−アルキル−
３−ハロピリジニルインドールアミン１１は、ハロゲン
化水素酸塩、好ましくは塩酸塩として単離される。これ
らの塩は、エーテル性溶剤、好ましくはジエチルエーテ
ル中においてＮ−アルキル−３−ハロピリジニルインド
ールアミン１１をハロゲン化水素、好ましくは塩化水素
で処理することにより製造される。
【０００９】反応順序の最後の工程である、薬理学的に
活性なＮ−アルキル−Ｎ−ピリジニルインドールアミン
１を得るためのＮ−アルキル−３−ハロ−Ｎ−ピリジニ
ルインドールアミン１１の脱ハロゲン化は、Ｎ−アルキ
ル−３−ハロ−Ｎ−ピリジニルインドールアミン１１を
アルカノール中で金属触媒の存在下でギ酸と接触するこ
とによって達成される。アルカノールの例は、メタノー
ル、エタノール、１−および２−プロパノール、１,１
−ジメチルエタノールなどを包含する。２−プロパノー
ルが好ましい。金属触媒の例は、パラジウム付炭素、ラ
ネーニッケル、テトラキストリフェニルホスフィンパラ
ジウム（Ｏ）および酢酸パラジウムである。パラジウム
付炭素が好ましい。
活性なＮ−アルキル−Ｎ−ピリジニルインドールアミン
１を得るためのＮ−アルキル−３−ハロ−Ｎ−ピリジニ
ルインドールアミン１１の脱ハロゲン化は、Ｎ−アルキ
ル−３−ハロ−Ｎ−ピリジニルインドールアミン１１を
アルカノール中で金属触媒の存在下でギ酸と接触するこ
とによって達成される。アルカノールの例は、メタノー
ル、エタノール、１−および２−プロパノール、１,１
−ジメチルエタノールなどを包含する。２−プロパノー
ルが好ましい。金属触媒の例は、パラジウム付炭素、ラ
ネーニッケル、テトラキストリフェニルホスフィンパラ
ジウム（Ｏ）および酢酸パラジウムである。パラジウム
付炭素が好ましい。
【００１０】脱ハロゲン化は、低温度で穏当な速度で進
行するけれども、上昇した温度、好ましくは反応媒質の
還流温度で実施される。脱ハロゲン化は、また、Ｎ−ア
ルキル−３−ハロ−Ｎ−ピリジニルインドールアミン１
１のハロゲン化水素酸塩、好ましくは塩酸塩に対して実
施することができる。ハロゲン化水素酸塩を使用する場
合は、塩を遊離塩基に変換するために第三アミン（例え
ばトリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、ルチジン、
Ｓ−コリジンなど）が使用される。Ｎ−アルキル−Ｎ−
ピリジニルインドールアミン１は、ハロゲン化水素酸、
好ましくは塩酸塩として特徴づけられる。これらの塩
は、インドールアミン１を普通の条件下でアルカノール
／エーテル、好ましくはメタノール／メチル第三ブチル
エーテル中でハロゲン化水素酸で処理することによって
製造される。
行するけれども、上昇した温度、好ましくは反応媒質の
還流温度で実施される。脱ハロゲン化は、また、Ｎ−ア
ルキル−３−ハロ−Ｎ−ピリジニルインドールアミン１
１のハロゲン化水素酸塩、好ましくは塩酸塩に対して実
施することができる。ハロゲン化水素酸塩を使用する場
合は、塩を遊離塩基に変換するために第三アミン（例え
ばトリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、ルチジン、
Ｓ−コリジンなど）が使用される。Ｎ−アルキル−Ｎ−
ピリジニルインドールアミン１は、ハロゲン化水素酸、
好ましくは塩酸塩として特徴づけられる。これらの塩
は、インドールアミン１を普通の条件下でアルカノール
／エーテル、好ましくはメタノール／メチル第三ブチル
エーテル中でハロゲン化水素酸で処理することによって
製造される。
【００１１】本明細書および請求の範囲を通して使用さ
れる“アルキル”なる用語は、不飽和を含有していない
そして１〜８個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖
状の炭化水素基、例えばメチル、エチル、１−プロピ
ル、２−プロピル、１−ブチル、１−ペンチル、２−ペ
ンチル、３−ヘキシル、４−ヘプチル、２−オクチルな
どを意味し；“アルカノール”なる用語は、アルキル基
およびヒドロキシ基の結合により形成された化合物を意
味する。アルカノールの例は、メタノール、エタノー
ル、１−および２−プロパノール、１,１−ジメチルエ
タノール、ヘキサノール、オクタノールなどである。
“アルカン酸”なる用語は、カルボキシル基と水素原子
またはアルキル基との結合により形成された化合物を意
味する。アルカン酸の例は、ギ酸、酢酸、プロパン酸、
２,２−ジメチル酢酸、ヘキサン酸、オクタン酸などで
ある。“ハロゲン”なる用語は、塩素、臭素、沃素およ
び弗素からなる族の１種を意味する。上述した基の何れ
かの基に適用される“低級”なる用語は、６個までの炭
素原子を含有する炭素骨格を有する基を意味する。以下
の実施例は、説明のためにのみ記載するものでありそし
て本発明を限定するものとして解釈されるべきではな
い。温度は、すべて摂氏（℃）で示す。
れる“アルキル”なる用語は、不飽和を含有していない
そして１〜８個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖
状の炭化水素基、例えばメチル、エチル、１−プロピ
ル、２−プロピル、１−ブチル、１−ペンチル、２−ペ
ンチル、３−ヘキシル、４−ヘプチル、２−オクチルな
どを意味し；“アルカノール”なる用語は、アルキル基
およびヒドロキシ基の結合により形成された化合物を意
味する。アルカノールの例は、メタノール、エタノー
ル、１−および２−プロパノール、１,１−ジメチルエ
タノール、ヘキサノール、オクタノールなどである。
“アルカン酸”なる用語は、カルボキシル基と水素原子
またはアルキル基との結合により形成された化合物を意
味する。アルカン酸の例は、ギ酸、酢酸、プロパン酸、
２,２−ジメチル酢酸、ヘキサン酸、オクタン酸などで
ある。“ハロゲン”なる用語は、塩素、臭素、沃素およ
び弗素からなる族の１種を意味する。上述した基の何れ
かの基に適用される“低級”なる用語は、６個までの炭
素原子を含有する炭素骨格を有する基を意味する。以下
の実施例は、説明のためにのみ記載するものでありそし
て本発明を限定するものとして解釈されるべきではな
い。温度は、すべて摂氏（℃）で示す。
【００１２】実施例１ ３−クロロインドールの製造 機械式撹拌器、温度計およびグーチ管を具備した３リッ
トルの丸底フラスコに、ふるい−乾燥したジメチルホル
ムアミド（１.２リットル）およびインドール（２００
ｇ）を加えた。溶液を、窒素の雰囲気下で撹拌しそして
約１０℃に冷却した。Ｎ−クロロスクシンアミド（２１
６.６ｇ）を、１０〜１８℃の反応温度を維持するよう
な速度でグーチ管を経て加えた。添加完了後に、Ｎ−ク
ロロスクシンアミド（３４.２ｇ）の第二の充填量を添
加した。高性能液体クロマトグラフィーによって反応が
＞９７％完了したことが見出されたときに、反応混合物
を、水性酸性亜硫酸ナトリウムのよく撹拌した冷溶液
（水中の０.１％酸性亜硫酸ナトリウム５.２リットルお
よび氷６４０ｇ）に注加した。約１５分後に、沈殿を集
めそして水（２×１リットル）で洗浄した。濾液を、ジ
クロロメタン（１.３リットル）と０.１％酸性亜硫酸ナ
トリウム（１リットル）との間に分配した。相を分離し
そして水溶液をジクロロメタン（３００ml）で抽出し
た。有機フラクションを合し、水（８００ml）で洗浄
し、無水の硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過しそして
濾液を濃縮（約２５℃および約５０mmHgで）する。残留
物を、真空かま中で２５℃および約１２５mmHgで２〜４
時間乾燥して生成物である３−クロロインドール（純度
９１.６％）２４０.３ｇ（純度９２.９％）を得た。
トルの丸底フラスコに、ふるい−乾燥したジメチルホル
ムアミド（１.２リットル）およびインドール（２００
ｇ）を加えた。溶液を、窒素の雰囲気下で撹拌しそして
約１０℃に冷却した。Ｎ−クロロスクシンアミド（２１
６.６ｇ）を、１０〜１８℃の反応温度を維持するよう
な速度でグーチ管を経て加えた。添加完了後に、Ｎ−ク
ロロスクシンアミド（３４.２ｇ）の第二の充填量を添
加した。高性能液体クロマトグラフィーによって反応が
＞９７％完了したことが見出されたときに、反応混合物
を、水性酸性亜硫酸ナトリウムのよく撹拌した冷溶液
（水中の０.１％酸性亜硫酸ナトリウム５.２リットルお
よび氷６４０ｇ）に注加した。約１５分後に、沈殿を集
めそして水（２×１リットル）で洗浄した。濾液を、ジ
クロロメタン（１.３リットル）と０.１％酸性亜硫酸ナ
トリウム（１リットル）との間に分配した。相を分離し
そして水溶液をジクロロメタン（３００ml）で抽出し
た。有機フラクションを合し、水（８００ml）で洗浄
し、無水の硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過しそして
濾液を濃縮（約２５℃および約５０mmHgで）する。残留
物を、真空かま中で２５℃および約１２５mmHgで２〜４
時間乾燥して生成物である３−クロロインドール（純度
９１.６％）２４０.３ｇ（純度９２.９％）を得た。
【００１３】実施例２ ３−クロロ−１Ｈ−インドール−１−アミンの製造 機械式撹拌器、温度計およびグーチ管を具備した１２リ
ットルの丸底フラスコに、ふるい−乾燥したジメチルホ
ルムアミド（２.８リットル）、３−クロロインドール
（純度９１.６％、２４０ｇ）、粉砕した炭酸カリウム
（２００.４ｇ）、粉砕した水酸化カリウム（純度８５
％、５７４.３ｇ）およびジメチルホルムアミド（９０
０ml）を−２℃〜５℃で加えた。反応混合物を、約０℃
に冷却しそして反応温度を約０℃に維持しながら、ヒド
ロキシルアミン−Ｏ−スルホン酸（純度９７％、３３
８.２ｇ）を約４時間にわたってグーチ管を経て小量ず
つ加えた。反応が＞９５％完了（高性能液体クロマトグ
ラフィーにより確認）したときに、反応混合物を水（１
８リットルおよび氷３.６kg）およびトルエン（２.４リ
ットル）のよく撹拌した冷却混合物に注加した。約５分
後に、相を分離しそして水性相をトルエン（１×２.４
リットルおよび１×１リットル）で抽出した。有機フラ
クションを合しそしてセライトを通して濾過した。濾液
を、減圧（約５０mmHg）下約６０℃で濃縮して生成物２
４５ｇ（８６％）を得た。
ットルの丸底フラスコに、ふるい−乾燥したジメチルホ
ルムアミド（２.８リットル）、３−クロロインドール
（純度９１.６％、２４０ｇ）、粉砕した炭酸カリウム
（２００.４ｇ）、粉砕した水酸化カリウム（純度８５
％、５７４.３ｇ）およびジメチルホルムアミド（９０
０ml）を−２℃〜５℃で加えた。反応混合物を、約０℃
に冷却しそして反応温度を約０℃に維持しながら、ヒド
ロキシルアミン−Ｏ−スルホン酸（純度９７％、３３
８.２ｇ）を約４時間にわたってグーチ管を経て小量ず
つ加えた。反応が＞９５％完了（高性能液体クロマトグ
ラフィーにより確認）したときに、反応混合物を水（１
８リットルおよび氷３.６kg）およびトルエン（２.４リ
ットル）のよく撹拌した冷却混合物に注加した。約５分
後に、相を分離しそして水性相をトルエン（１×２.４
リットルおよび１×１リットル）で抽出した。有機フラ
クションを合しそしてセライトを通して濾過した。濾液
を、減圧（約５０mmHg）下約６０℃で濃縮して生成物２
４５ｇ（８６％）を得た。
【００１４】実施例３ ３−クロロ−Ｎ−４−ピリジニル−１Ｈ−インドール−
１−アミン サリチル酸塩の製造 ３−クロロ−１Ｈ−インドール−１−アミン（１００
ｇ）、１−メチル−２−ピロリジノン（４９０ml）およ
び４−クロロピリジン塩酸塩（純度９６.２％、７５.９
ｇ）の混合物を、窒素下で撹拌しながら、約８０℃で２
時間加熱した。反応が８８〜８９％完了したときに、反
応混合物を室温に冷却しそして５％水酸化ナトリウム溶
液（１.２リットル）およびトルエン（８００ml）のよ
く撹拌した混合物に注加した。混合物を１５分撹拌し、
セライトを通して濾過しそして濾液の相を分離した。水
性相をトルエン（１×４００mlおよび１×２００ml）で
抽出した。有機フラクションを合しそして水（８００m
l）で洗浄した。この乳濁液をセライトを通して濾過し
そして相を分離した。有機相を、無水の炭酸カリウム上
で乾燥し、濾過しそして濾液を減圧（約５０mmHg）下５
０〜６０℃で濃縮して、遊離塩基として，生成物１３
１.５ｇを得た。
１−アミン サリチル酸塩の製造 ３−クロロ−１Ｈ−インドール−１−アミン（１００
ｇ）、１−メチル−２−ピロリジノン（４９０ml）およ
び４−クロロピリジン塩酸塩（純度９６.２％、７５.９
ｇ）の混合物を、窒素下で撹拌しながら、約８０℃で２
時間加熱した。反応が８８〜８９％完了したときに、反
応混合物を室温に冷却しそして５％水酸化ナトリウム溶
液（１.２リットル）およびトルエン（８００ml）のよ
く撹拌した混合物に注加した。混合物を１５分撹拌し、
セライトを通して濾過しそして濾液の相を分離した。水
性相をトルエン（１×４００mlおよび１×２００ml）で
抽出した。有機フラクションを合しそして水（８００m
l）で洗浄した。この乳濁液をセライトを通して濾過し
そして相を分離した。有機相を、無水の炭酸カリウム上
で乾燥し、濾過しそして濾液を減圧（約５０mmHg）下５
０〜６０℃で濃縮して、遊離塩基として，生成物１３
１.５ｇを得た。
【００１５】生成物３−クロロ−Ｎ−４−ピリジニル−
１Ｈ−インドール−１−アミンを、酢酸エチル（７４５
ml）に溶解しそして濾過した。この濾液を、機械式撹拌
器を具備した２リットルの丸底フラスコに加えた。サリ
チル酸（８０.７ｇ）を、窒素雰囲気下室温で、撹拌し
ながら加えた。混合物を室温で２時間撹拌した後、沈殿
を集めそしてフィルターケーキを冷（０〜５℃）の酢酸
エチル（３０ml）で洗浄しそして６８〜７０℃（１２５
mmHg）で１６時間乾燥して、生成物３−クロロ−Ｎ−４
−ピリジニル−１Ｈ−インドール−１−アミン サリチ
ル酸塩（純度９９％）９０.０ｇ（４８.４％）を得た。
融点１８５〜１８６℃。
１Ｈ−インドール−１−アミンを、酢酸エチル（７４５
ml）に溶解しそして濾過した。この濾液を、機械式撹拌
器を具備した２リットルの丸底フラスコに加えた。サリ
チル酸（８０.７ｇ）を、窒素雰囲気下室温で、撹拌し
ながら加えた。混合物を室温で２時間撹拌した後、沈殿
を集めそしてフィルターケーキを冷（０〜５℃）の酢酸
エチル（３０ml）で洗浄しそして６８〜７０℃（１２５
mmHg）で１６時間乾燥して、生成物３−クロロ−Ｎ−４
−ピリジニル−１Ｈ−インドール−１−アミン サリチ
ル酸塩（純度９９％）９０.０ｇ（４８.４％）を得た。
融点１８５〜１８６℃。
【００１６】実施例４ ３−クロロ−Ｎ−プロピル−Ｎ−４−ピリジニル−１Ｈ
−インドール−１−アミン塩酸塩の製造 ３−クロロ−Ｎ−４−ピリジニル−１Ｈ−インドール−
１−アミン サリチル酸塩（１０ｇ）、トルエン（１０
０ml）および５％水酸化ナトリウム水溶液（１００ml）
の溶液を、セライトを通して濾過しそして相を分離し
た。水性相をトルエン（５０ml）で抽出しそして合した
有機相を水（７５ml）で洗浄し、無水の炭酸カリウム上
で乾燥し、濾過しそして濾液を濃縮（浴温５０℃、５０
mmHg）して遊離塩基、３−クロロ−Ｎ−４−ピリジニル
−１Ｈ−インドール−１−アミンを得た。
−インドール−１−アミン塩酸塩の製造 ３−クロロ−Ｎ−４−ピリジニル−１Ｈ−インドール−
１−アミン サリチル酸塩（１０ｇ）、トルエン（１０
０ml）および５％水酸化ナトリウム水溶液（１００ml）
の溶液を、セライトを通して濾過しそして相を分離し
た。水性相をトルエン（５０ml）で抽出しそして合した
有機相を水（７５ml）で洗浄し、無水の炭酸カリウム上
で乾燥し、濾過しそして濾液を濃縮（浴温５０℃、５０
mmHg）して遊離塩基、３−クロロ−Ｎ−４−ピリジニル
−１Ｈ−インドール−１−アミンを得た。
【００１７】機械式撹拌器、温度計およびグーチ管を具
備した１２５mlの丸底フラスコに、ふるい−乾燥したジ
メチルホルムアミド（３６ml）および３−クロロ−Ｎ−
４−ピリジニル−１Ｈ−インドール−１−アミン（４.
５ｇ）を加えた。この溶液を、窒素雰囲気下で撹拌しな
がら約−１０℃に冷却した。カリウムｔ−ブトキシド
（２.２９ｇ）を、約−１０℃の反応温度を維持するよ
うな速度で、グーチ管を経て加えた。添加完了後に、混
合物を約０℃に加温しそして約１時間放置した。グーチ
管を滴下漏斗に取り替え、そして乾燥ジメチルホルムア
ミド（８.８ml）中の１−ブロモプロパン（２.９６ｇ）
の溶液を、約０℃の反応温度を維持するような速度で加
えた。反応が９８％完了したときに、反応混合物を、冷
水（７２ml）および酢酸エチル（３０ml）の撹拌混合物
に注加した。相を分離しそして水性相を酢酸エチル（２
×３０ml）で抽出した。合した有機相を、水（５０ml）
で洗浄し、無水の硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し
そして濾液を濃縮（浴温約４０℃および約５０mmHg）し
て遊離の塩基として生成物（純度８８.６％）５.１ｇ
（９６.２％）を得た。
備した１２５mlの丸底フラスコに、ふるい−乾燥したジ
メチルホルムアミド（３６ml）および３−クロロ−Ｎ−
４−ピリジニル−１Ｈ−インドール−１−アミン（４.
５ｇ）を加えた。この溶液を、窒素雰囲気下で撹拌しな
がら約−１０℃に冷却した。カリウムｔ−ブトキシド
（２.２９ｇ）を、約−１０℃の反応温度を維持するよ
うな速度で、グーチ管を経て加えた。添加完了後に、混
合物を約０℃に加温しそして約１時間放置した。グーチ
管を滴下漏斗に取り替え、そして乾燥ジメチルホルムア
ミド（８.８ml）中の１−ブロモプロパン（２.９６ｇ）
の溶液を、約０℃の反応温度を維持するような速度で加
えた。反応が９８％完了したときに、反応混合物を、冷
水（７２ml）および酢酸エチル（３０ml）の撹拌混合物
に注加した。相を分離しそして水性相を酢酸エチル（２
×３０ml）で抽出した。合した有機相を、水（５０ml）
で洗浄し、無水の硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し
そして濾液を濃縮（浴温約４０℃および約５０mmHg）し
て遊離の塩基として生成物（純度８８.６％）５.１ｇ
（９６.２％）を得た。
【００１８】機械式撹拌器、温度計および滴下漏斗を具
備した１２５mlの丸底フラスコ中の無水のエーテル（６
０ml）に溶解した生成物、３−クロロ−Ｎ−プロピル−
Ｎ−４−ピリジニル−１Ｈ−インドール−１−アミンの
試料４ｇに、撹拌しながら窒素雰囲気下室温で、塩化水
素で飽和したエーテル溶液（６ml）を徐々に加えた。室
温で約０.５時間後に、沈殿を集め、無水のエーテル
（１５ml）で洗浄しそして乾燥して生成物３.９５ｇ
（８７.６％）を得た。
備した１２５mlの丸底フラスコ中の無水のエーテル（６
０ml）に溶解した生成物、３−クロロ−Ｎ−プロピル−
Ｎ−４−ピリジニル−１Ｈ−インドール−１−アミンの
試料４ｇに、撹拌しながら窒素雰囲気下室温で、塩化水
素で飽和したエーテル溶液（６ml）を徐々に加えた。室
温で約０.５時間後に、沈殿を集め、無水のエーテル
（１５ml）で洗浄しそして乾燥して生成物３.９５ｇ
（８７.６％）を得た。
【００１９】実施例５ Ｎ−プロピル−Ｎ−４−ピリジニル−１Ｈ−インドール
−１−アミン塩酸塩の製造 ２−プロパノール（２.５ml）中の３−クロロ−Ｎ−プ
ロピル−Ｎ−４−ピリジニル−１Ｈ−インドール−１−
アミン塩酸塩（５００mg）、トリエチルアミン（４０８
mg）および５％パラジウム付炭素（３４.７mg）の混合
物に、窒素パージ下において撹拌しながら、９８％ギ酸
（０.０６８ml）を注射器を経て加えた。添加完了後、
反応混合物を加熱還流させた。さらに、５％パラジウム
付炭素（１０４mg）、トリエチルアミン（０.２２ml）
およびギ酸（０.０２８ml）を７.５時間にわたって３回
に分けて加えた。混合物を、室温に冷却し、セライトを
通して濾過しそしてフィルターケーキを２−プロパノー
ル（約３０ml）で洗浄した。濾液を、減圧（５０mmHg）
下で濃縮しそして残留物をトルエン（８ml）と５％水酸
化ナトリウム水溶液（８ml）との間に分配した。水性相
を分離しそしてトルエン（５ml）で抽出した。有機フラ
クションを合し、水（１０ml）で洗浄し、無水の硫酸マ
グネシウム上で乾燥しそして濾過した。濾液を減圧（５
０mmHg）下６０℃で濃縮して、遊離塩基として生成物
（純度９９％）３１０mg（７９.５％）を得た。
−１−アミン塩酸塩の製造 ２−プロパノール（２.５ml）中の３−クロロ−Ｎ−プ
ロピル−Ｎ−４−ピリジニル−１Ｈ−インドール−１−
アミン塩酸塩（５００mg）、トリエチルアミン（４０８
mg）および５％パラジウム付炭素（３４.７mg）の混合
物に、窒素パージ下において撹拌しながら、９８％ギ酸
（０.０６８ml）を注射器を経て加えた。添加完了後、
反応混合物を加熱還流させた。さらに、５％パラジウム
付炭素（１０４mg）、トリエチルアミン（０.２２ml）
およびギ酸（０.０２８ml）を７.５時間にわたって３回
に分けて加えた。混合物を、室温に冷却し、セライトを
通して濾過しそしてフィルターケーキを２−プロパノー
ル（約３０ml）で洗浄した。濾液を、減圧（５０mmHg）
下で濃縮しそして残留物をトルエン（８ml）と５％水酸
化ナトリウム水溶液（８ml）との間に分配した。水性相
を分離しそしてトルエン（５ml）で抽出した。有機フラ
クションを合し、水（１０ml）で洗浄し、無水の硫酸マ
グネシウム上で乾燥しそして濾過した。濾液を減圧（５
０mmHg）下６０℃で濃縮して、遊離塩基として生成物
（純度９９％）３１０mg（７９.５％）を得た。
【００２０】機械式撹拌器、温度計および凝縮器を具備
した２５mlの丸底フラスコに、撹拌しながら室温で、Ｎ
−プロピル−Ｎ−４−ピリジニル−１Ｈ−インドール−
１−アミン（２.１ｇ）、メタノール（２ml）および３
６〜３７％塩酸（０.６６ml）を加えた。反応混合物
に、種子として予め製造した生成物を加えそして５分後
に撹拌しながら、メチル−ｔ−ブチルエーテル（８.０m
l）を加えた。反応混合物を、室温に冷却し、それから
約０℃に冷却した。沈殿を集めそしてフィルターケーキ
を１：４の冷メタノール／メチル−ｔ−ブチルエーテル
（２ml）次いでメチル−ｔ−ブチルエーテル（６ml）で
洗浄しそして８５℃（水銀の２５インチ）で乾燥して生
成物２.０７ｇ（８８.６％）を得た。
した２５mlの丸底フラスコに、撹拌しながら室温で、Ｎ
−プロピル−Ｎ−４−ピリジニル−１Ｈ−インドール−
１−アミン（２.１ｇ）、メタノール（２ml）および３
６〜３７％塩酸（０.６６ml）を加えた。反応混合物
に、種子として予め製造した生成物を加えそして５分後
に撹拌しながら、メチル−ｔ−ブチルエーテル（８.０m
l）を加えた。反応混合物を、室温に冷却し、それから
約０℃に冷却した。沈殿を集めそしてフィルターケーキ
を１：４の冷メタノール／メチル−ｔ−ブチルエーテル
（２ml）次いでメチル−ｔ−ブチルエーテル（６ml）で
洗浄しそして８５℃（水銀の２５インチ）で乾燥して生
成物２.０７ｇ（８８.６％）を得た。
【００２１】実施例の反応剤および生成物の純度の測定
は、１.５ml／分の流速で５０：５０のアセトニトリル
／０.１Ｎギ酸アンモニウム水溶液の移動相を使用するP
henomenex Bondclone １０Ｃ１８（３.９×３００mm）
カラムを使用したPerkin-Elmer ４１０／Kratos Spectr
oflow ７８３高性能液体クロマトグラフ（２５５nmで検
出）を用いて測定した。試料は、アセトニトリル中で製
造し、濾過しそしてカラムに適用した。
は、１.５ml／分の流速で５０：５０のアセトニトリル
／０.１Ｎギ酸アンモニウム水溶液の移動相を使用するP
henomenex Bondclone １０Ｃ１８（３.９×３００mm）
カラムを使用したPerkin-Elmer ４１０／Kratos Spectr
oflow ７８３高性能液体クロマトグラフ（２５５nmで検
出）を用いて測定した。試料は、アセトニトリル中で製
造し、濾過しそしてカラムに適用した。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 トマス・ビー・リー アメリカ合衆国ニユージヤージー州08889. ホワイトハウスステイシヨン．ミンシロー ド７ (72)発明者 キース・イー・ゲーリング アメリカ合衆国ペンシルベニア州18064. ナザレス．クリスチアンスプリングズロー ド4290
Claims (30)
- 【請求項１】 （ａ） 式１１ 【化１】 （式中、Ｒは水素、低級アルキル、低級アルコキシまた
はトリフルオロメチルであり；Ｒ1は水素または低級ア
ルキルであり；Ｒ2は低級アルキルであり；Ｒ3は水素、
低級アルキル、低級アルコキシまたはトリフルオロメチ
ルであり；そしてｍは１または２であり、そしてＸはヨ
ード、ブロモまたはクロロである）の化合物を、金属触
媒の存在下においてギ酸と接触させ；そして （ｂ） 生成物を単離する工程からなる式１ 【化２】 （式中、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびｍは上述する通りで
ある）の化合物の製法。 - 【請求項２】 金属触媒が、パラジウム付炭素、ラネー
ニッケル、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウ
ム（Ｏ）および酢酸パラジウムから選択されたものであ
る請求項１記載の方法。 - 【請求項３】 パラジウム付炭素が、５％パラジウム付
炭素である請求項２記載の方法。 - 【請求項４】 溶剤を使用する上記請求項の何れかの項
記載の方法。 - 【請求項５】 溶剤が、アルカノール、特に２−プロパ
ノールである請求項４記載の方法。 - 【請求項６】 工程（ａ）の化合物のハロゲン化水素酸
塩、特に塩酸塩を使用する上記請求項の何れかの項記載
の方法。 - 【請求項７】 工程（ａ）の化合物のハロゲン化水素酸
塩を使用する場合に、塩基を使用する請求項６記載の方
法。 - 【請求項８】 塩基が、第三アミン、特にトリエチルア
ミンである請求項７記載の方法。 - 【請求項９】 生成物を、アルカノール、特にメタノー
ル中においてハロゲン化水素酸、特に塩酸と反応させて
そのハロゲン化水素酸塩を生成させる請求項６記載の方
法。 - 【請求項１０】 反応を約反応混合物の還流温度で遂行
する上記請求項の何れかの項記載の方法。 - 【請求項１１】 （ａ） 式７ 【化３】 （式中、Ｒ、Ｒ1およびｍは請求項１において定義した
通りである）の化合物を式８ 【化４】 （式中、Ｘはブロモ、クロロまたはヨードである）の化
合物と接触させて式６ 【化５】 （式中、Ｒ、Ｒ1、Ｘおよびｍは請求項１において定義
した通りである）の化合物を得； （ｂ） 工程（ａ）で得られた化合物を式 Ｈ2ＮＯＳＯ3Ｈ の化合物と接触させて式９ 【化６】 （式中、Ｒ、Ｒ1、Ｘおよびｍは請求項１において定義
した通りである）の化合物を得； （ｃ） 工程（ｂ）で得られた化合物を式３ 【化７】 （式中、Ｒ3は請求項１において定義した通りでありそ
してＹはクロロ、ブロモまたはヨードである）の化合物
と接触させて式１０ 【化８】 （式中、Ｒ、Ｒ1、Ｒ3、Ｘおよびｍは請求項１において
定義した通りである）の化合を得；そして （ｄ） 工程（ｃ）で得られた化合物を式５ Ｒ2Ｚ ５ （式中、Ｒ2は請求項１において定義した通りでありそ
してＺはブロモまたはクロロである）の化合物と接触さ
せることからなる方法によって式１１の化合物を製造す
る上記請求項の何れかの項記載の方法。 - 【請求項１２】 Ｒが水素であり、Ｒ1が水素であり、
Ｒ2が低級アルキルであり、Ｒ3が水素でありそしてｍが
１である上記請求項の何れかの項記載の方法。 - 【請求項１３】 Ｒ3がｎ−プロピルである請求項１２
記載の方法。 - 【請求項１４】 ＸおよびＹがクロロでありそしてＺが
ブロモである上記請求項の何れかの項記載の方法。 - 【請求項１５】 工程（ａ）、（ｂ）、（ｃ）および
（ｄ）の１または２以上の工程において溶剤を使用する
請求項１１〜１４の何れかの項記載の方法。 - 【請求項１６】 溶剤が、双極性の非プロトン性溶剤、
特に工程（ａ）、（ｂ）および（ｄ）においてはジメチ
ルホルムアミドそして工程（ｃ）においては１−メチル
−２−ピロリジノンである請求項１５記載の方法。 - 【請求項１７】 塩基を工程（ｂ）および（または）工
程（ｄ）において使用する請求項１１〜１６の何れかの
項記載の方法。 - 【請求項１８】 塩基が、工程（ｂ）においてはアルカ
リ金属の水酸化物、特に水酸化カリウムそして工程
（ｄ）においてはアルカリ金属のアルコキシド、特にカ
リウム第３−ブトキシドである請求項１７記載の方法。 - 【請求項１９】 工程（ｂ）において、アルカリ金属の
水酸化物、特に水酸化カリウムおよびアルカリ金属の炭
酸塩、特に炭酸カリウムからなる塩基の混合物を使用す
る請求項１７記載の方法。 - 【請求項２０】 工程（ｃ）の生成物を、アルカン酸低
級アルキル、特に酢酸エチル中で安息香酸、特にサリチ
ル酸で処理してその安息香酸塩を形成させる請求項１１
〜１９の何れかの項記載の方法。 - 【請求項２１】 工程（ｃ）で得られた化合物の安息香
酸塩、特にサリチル酸塩を、工程（ｄ）において使用す
る請求項１１〜２０の何れかの項記載の方法。 - 【請求項２２】 安息香酸塩を工程（ｃ）で得られた化
合物に変換する請求項２１記載の方法。 - 【請求項２３】 芳香族溶剤、特にトルエンおよびアル
カリ金属の水酸化物、特に水酸化ナトリウムの水溶液を
使用する請求項２２記載の方法。 - 【請求項２４】 工程（ｄ）で得られた化合物を、エー
テル性溶剤特にジエチルエーテル中で、ハロゲン化水
素、特に塩化水素で処理してそのハロゲン化水素酸塩を
形成させる請求項１１〜２３の何れかの項記載の方法。 - 【請求項２５】 工程（ａ）の反応を約１０℃〜約１８
℃の温度で遂行し、工程（ｂ）の反応を約−１０℃〜２
０℃、特に約０℃〜１０℃で遂行し、工程（ｃ）の反応
を約６０℃〜約１２０℃の範囲で遂行しそして工程
（ｄ）の反応を約−２０℃〜約２０℃の範囲で遂行する
請求項１１〜２４の何れかの項記載の方法。 - 【請求項２６】 （ａ） 式６ 【化９】 （式中、Ｒは水素、低級アルキル、低級アルコキシまた
はトリフルオロメチルであり、Ｒ1は水素または低級ア
ルキルであり、Ｘはブロモまたはクロロであり、そして
ｍは１または２である）の化合物を式 Ｈ2ＮＯＳＯ3Ｈ の化合物と接触させ、そして （ｂ） 生成物を単離する工程からなる式９ 【化１０】 （式中、Ｒ、Ｒ1、Ｘおよびｍは上述した通りである）
の化合物の製法。 - 【請求項２７】 Ｒが水素であり、Ｒ1が水素または低
級アルキルであり、Ｘがクロロでありそしてｍが１であ
る請求項２６記載の方法。 - 【請求項２８】 塩基または塩基の混合物を使用しそし
て塩基がアルカリ金属の水酸化物、特に水酸化カリウム
であることができ、そして塩基の混合物がアルカリ金属
水酸化物およびアルカリ金属炭酸塩、特に水酸化カリウ
ムおよび炭酸カリウムであることができる請求項２６ま
たは２７記載の方法。 - 【請求項２９】 溶剤を使用しそして溶剤が双極性の非
プロトン性溶剤、特にジメチルホルムアミドであること
ができる請求項２６〜２８の何れかの項記載の方法。 - 【請求項３０】 反応工程（ａ）の反応を、約−１０℃
〜約２０℃、特に約０℃〜約１０℃の温度で遂行する請
求項２６〜２９の何れかの項記載の方法。
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