CS273810B1

CS273810B1 - Method of (+-)-treo-2-hydroxy-3-(2-aminophenylthio)-3-(4-methoxyphenyl) propionic racemic acid's production

Info

Publication number: CS273810B1
Application number: CS114389A
Authority: CS
Inventors: Jindrich Ing Belusa; Mojmir Ing Trefulka; Vera Rndr Hruskova; Zdena Kaminska; Zdenek Ing Haas; Frantisek Rndr Picha; Vladimir Rndr Csc Kysilka; Zdenek Rndr Studencik; Vladimir Ing Wojnar; Vladimir Rndr Csc Chmatal; Zdenek Ing Vidner
Original assignee: Belusa Jindrich; Trefulka Mojmir; Hruskova Vera; Zdena Kaminska; Haas Zdenek; Picha Frantisek; Kysilka Vladimir; Studencik Zdenek; Wojnar Vladimir; Chmatal Vladimir; Zdenek Ing Vidner
Priority date: 1989-02-22
Filing date: 1989-02-22
Publication date: 1991-04-11
Also published as: CS114389A1

Description

Vynález se týká způsobu výroby racemická kyseliny (-)-threo-2-hydroxy-3-(2-aminofenylthio)-3-(4-methoxyfenly)propionové

Sloučenina vzorce I se používá jako meziprodukt při výrobě kardiovaskulárního léčiva diltiazem.

Sloučenina vzorce I se esteru vzorce II podle známého způsobu připravuje alkalickou hydrolýzou jejího

CH - A-t-ÚOOR, OH (II) kde R je CH^ nebo Ct^CH^.

Sloučenina vzorce II se připraví podle známého postupu reakcí alkyl 3-(4-methoxyfonyl)glycidátu vzorce III (III) kde R je CH^ nebo CHjCH^ s 2-aminothiofsnolem.

Sloučenina vzorce III se připraví podle známého způsobu reakcí 4-methoxybenzaldehydu a chloroctanu methylnatého nebo ethylnatého za účasti příslušného alkoholátu sodného.

Uvedený způsob výroby sloučeniny vzorce I, vedoucí přes jednotlivé reakční stupně má nevýhodu v tom, že meziprodukty III a II je nutno izolovat a zbavovat rozpouštědla sušením v sušárně. Tato nevýhoda se násobí skutečností, že sloučenina vzorce III vyvolává nepříjemné a bolestivé ekzémy a je proto nežádoucí přímý styk s touto látkou.

Tyto nevýhody odstraňuje způsob výroby racemické kyseliny (-)-threo-2-hydroxy-3-(2-aminofenylthio)-3-(4-methoxyfenyl)propionové reakcí 4-methoxybenzaldehydu s chloroctanem methylnatým nebo ethylnatým, reakcí vzniklého methyl nebo ethyl 3-(4-methoxyfenyl)glycidátu III s 2-aminot.hiof enolem a bazickou hydrolýzou vzniklého methyl nebo ethylesteru racemické kyseliny (-)-threo-2-hydroxy-3-(2-aminofenylthio)-3-(4-methoxyfenyl)propionové II podle vynálezu, jehož podstata spočívá v tom, že tyto reakce probíhají bez izolace meziproduktů III a II zůstávajících neustále v reakčním prostředí tak, že reaguje 4-methoxybenzaldehyd, chloroctan methylnatý nebo ethylnatý a methanolát nebo ethanolát sodný v molárním poměru 1 : /1-2/ : /1-2/ nejlépe v molárním poměru 1 : 1,5 : 1,35 v methanolu při teplotě -10 až 10 °C nejlépe 0 až 4 °C po dobu 1 až 20 hodin nejlépe 3 až 4 hodiny, po skončení reakce se methanol oddestiluje, přidá se toluen a voda, vodná fáze se oddělí, toluenová fáze se zbaví vody azeotropní destilací, k bezvodému toluenovému roztoku

CS 273 810 Bl se přidá 0,5 až 1,5 mol nejlépe 0,9 mol 2-aminothiofenolu vztaženo na 1 mol 4-methexybenzal dehydu při teplotě 50 až 110 °C nejlépe při 105 až 110 °C a po 1 až 10 hodinách nejlépe po 2 až 4 hodinách reakce se přidá 4% vodný roztok hydroxidu sodného obsahující 1 až 1,5 mol nejlépe 1,2 mol hydroxidu sodného vztaženo na 1 mol 4-methoxybenzaldehydu, heterogenní směs se intenzivně míchá 15 až 120 minut nejlépe 30 až 45 minut při teplotě 20 až 100 °C nejlépe při 50 až 60 °C, potom se vodná fáze oddělí a účinkem kyseliny chlorovodíkové se upraví pH vodné fáze na hodnotu 1 až 5 nejlépe 3,4 až 3,5 a vyloučené krystaly sloučeniny I se izolují.

Množství methanolu pro reakci 4-methoxybenzaldehydu a chloroctanu methylnatého nebo ethylnatého je 2,5 až 5 ml nejlépe 3,1 ml na 1 g 4-methoxybenzaldehydu.

Po oddestilování methanolu z reakčni směsi se k destilačnímu zbytku přidá 5 až 12 ml toluenu nejlépe 7,8 ml a 2 až 10 ml vody nejlépe 5,2 ml v přepočtu na 1 g 4-methoxybenzaldehydu.

Výhodou způsobu výroby racemické kyseliny (-)-threo-2-hydroxy-3-(2-aminofenylthio)-3-(4-methoxyfenyl)proplonové podle vynálezu je, že několik reakčníoh stupňů je spojeno do jediného stupně a že odpadá izolace a sušení meziproduktů a zejména odpadá manipulace s alkyl-3-(4-methoxyfenyl)glycidátem, který při styku s pokožkou způsobí její nepříjemné a bolestivé poškození.

Příklad 1

Do baňky se předloží 235 ml methanolu a po částech se přidá celkem 17,5 g kovového sodíku. Ke vzniklému roztoku se zvolna přidá směs 76,8 g 4-methoxybenzaldehydu a 92,2 g chloroctanu methylnatého při teplotě 0 až 4 °C. Reakčni směs se udržuje při stejné teplotě 3 hodiny. Potom se oddestiluje methanol. K destilačnímu zbytku se přidá 600 ml toluenu a 250 ml vody, krátce se míchá při teplotě 55 až 60 °C. Vodná vrstva se oddělí a toluenová fáze se extrahuje ještě dvakrát vždy 200 ml vody teplé 50 až 60 °C. Toluenový roztok se zbaví vody azeotropní destilací a v atmosféře dusíku se přidá celkem 61 g 2-aminothiofenolu při teplotě 105 až 110 °C. Reakčni směs se udržuje za mírného reflexu 3 hodiny. Potom se ochladí na 60 až 50 °C a přidá se roztok 25 g hydroxidu sodného v 600 ml vody. Heterogenní směs se intenzivně míchá 45 minut při teplotě 50 až 55 °C. Po ochlazení na 30 až 20 °C se odebere vodná vrstva, vyčistí karborafinem a kyselinou chlorovodíkovou se upraví pH na hodnotu 3,4-3,5. Ochladí se na 20 až 15 °C a vyloučená racemické kyselina (7)-threo-2-hydroxy-3-(2-aminofenylthÍo)-3-(3-methoxyfenjOpropionová se odfiltruje, promyje vodou do negativní reakce filtrátu na chloridy. Filtrační koláč se promyje methanolem nebo acetonem. Suší se do konstantní hmotnosti při teplotě 70 až 80 °C. Výtěžek je 123 g (65 % v přepočtu na 4-methoxybenzaldehyd), Látka je chromatograficky čistá (TLC, silufol; toluenethylacetát-kyselina octová 15 : 10 : 1). Obsahuje do jednoho procenta erythro izomeru (HPLC).

Příklad 2

Do baňky se předloží 235 ml methanolu a po částech se přidá celkem 17,5 g kovového sodíku. Ke vzniklému roztoku se zvolna přidá směs 76,8 g 4-methoxybenzaldehydu a 114,5 g chloroctanu ethylnatého při teplotě 0 až 4 °C. Dále se postupuje podle příkladu 1. Výtěžek produktu je 123 g.

Claims

PŘEDMĚT VYNÁLEZU

1. Způsob výroby racemické kyseliny (-)-threo-2-hydroxy-3-(2-aminofenylthio)-3-(4-methoxyfenyDpropionové vzorce I reakcí 4-methoxybenzaldehydu s chloroctanem methylnatým nebo ethylnatým, reakcí vzniklého methyl nebo ethyl 3-(4-methoxyfenyl)glycidátu s 2-aminothiofenolem a bazickou hydrolýzou vzniklého methyl nebo ethylesteru racemické kyseliny (Í)-threo-2-hydroxy~3~(2-aminofenylthio)-3-(4-methoxyfenyl)propionové, vyznačující se tím, že tyto reakce probíhají bez izolace meziproduktů zůstávajících neustále v reakčním prostředí tak, že reaguje 4-methoxybenzaldehyd, chloroctan methylnatý nebo ethylnatý a methanolát nebo ethanolát sodný v methanolu při teplotě -10 až +10 °C 1 až 20 hodin, po skončení reakce se methanol oddestiluje, přidá se toluen a voda, vodná fáze se oddělí, toluenová fáze se zbaví vody azeotropní destilací, k bezvodému toluenovému roztoku se přidá 2-aminothiofenol při teplotě 50 až 110 °C a po 1 až 10 hodinách reakce se přidá vodný roztok hydroxidu sodného, heterogenní směs se intenzivně míchá 15 až 120 minut při teplotě 20 až 100 °C, potom se vodná fáze oddělí a účinkem kyseliny chlorovodíkové se upraví pH vodné fáze na hodnotu 1 až 5, vyloučené krystaly sloučeniny vzorce I se izolují.
2. Způsob výroby podle bodu 1, vyznačující se tím, že 4-methoxybenzaldehyd, chloroctan methylnatý nebo ethylnatý a methanolát nebo ethanolát sodný reagují v molárním poměru

1 : /1-2/ : /1-2/, nejlépe v molárním poměru 1 : 1,5 : 1,35 v methanolu tak, že množství methanolu je 2,5 až 5 ml nejlépe 3,1 ml na 1 g 4-methoxybenzaldehydu, nejlépe při teplotě 0 až 4 ^QC, nejlépe po dobu 3 až 4 hodiny.
3. Způsob výroby podle bodů 1 a 2, vyznačující se tím, že po oddestilovaní methanolu z reakční směsi se k destilačnímu zbytku přidá 5 až 12 ml toluenu nejlépe 7,8 ml toluenu a 2 až 10 ml vody nejlépe 5,2 ml vody v přepočtu na 1 g 4-methoxybenzaldehydu.
4. Způsob výroby podle bodů 1 až 3, vyznačující se tím, že k toluenovému bezvodému roztoku se přidá 0,5 až 1,5 mol nejlépe 0,9 mol 2-aminothiofenolu vztaženo na 1 mol 4-methoxybenzaldehydu, nejlépe při teplotě 105 až 110 °C.
5. Způsob výroby podle bodů 1 až 4, vyznačující se tím, že po 2 až 4 hodinách reakce 2-aminothiofenolu se přidá 4% vodný roztok hydroxidu sodného obsahující 1 až 1,5 mol nejlépe 1,2 mol hydroxidu sodného vztaženo na 1 mol 4-methoxybenzaldehydu a heterogenní směs se intenzivně míchá 30 až 45 minut při teplotě 50 až 60 °C.
6. Způsob výroby podle bodů 1 až 5, vyznačující se tím, že po skončení bazické hydrolýzy se upraví pH vodné fáze na hodnotu 3,4 až 3,5.