CS307791A3 - Process for preparing crystalline lactulose free of crystallization water - Google Patents

Description

Vynález se týká způsobu přípravy krystalriókéL.laktulo zy prosté krystalové vody.

Dosavadní stav techniky

Laktulóza je cukrem, který může být získán izomerací laktózy, přičemž tato izomerace se obvykle provádí za alkalických podmínek ve vodných roztocích.

Bylo prokázáno, že laktulóza je farmaceuticky použitelnou látkou vzhledem k jejímu regulačnímu účinku na intestinální bakteriální flóru. Lze jí zejména použít při portélní systemické encefalopatii a při dietních režimech novorozenců.

Laktulóza se připravuje ve formě sirupu, který je po přečištění schopný farmaceutického podání. Bylo by však vhodnější mít k dispozici odpovídající suchou formu laktulozy, která by například mohla být formulována do jednotkových dávek. Základními požadavky, kladenými na takový suchý laktulózový preparát, jsou stabilita, vysoké čistota a nehydroskopičnost. Některé suché formy laktulozy již byly připraveny. Tyto formy mohou být zatříděny do následujících hlavních skupin: - laktulóza na pevných nosičích; pevnými nosiči vhodnými k tomuto účelu jsou rostlinné vlákna, na která se nanese laktulózový sirup /například technikou sušení rozprašováním/, nebo adsorbent, jakým je rozsivková zemina, adsorpční kaolin, aktivovaný lignin, adsorpční syntetická pryskyřice nebo aktivní dřevěné uhlí; - amorfní laktulóza, které může být získána urychleným nebo pomalým chlazením koncentrovaného sirupu laktulózy technikou sušení rozprašováním, karamelizací sirupu nebo sušením laktulozové pěny; - krystalická laktulóza, které je obecně získává krys- - 2 - talizací tohoto cukru z alkoholického roztoku; váž- ným nedostatkem tohoto typu pevné laktulózy je její obsah organického rozpouštědla /obvykle methanolu/ v krystalech.

Laktulóza však může být taká krystalizována z vodného roztoku

Podle japonské patentové přihlášky 61-104800 se pevná laktulóza připraví zahuštěním laktulózového roztoku s obsahem sušiny vyšším než 60 % při teplotě mezi 60 a 110 °C, následným přidáním laktulózových krystalů a důkladným promísenim takto získané směsi k dosažení finální koncentrace 94 až 98 % a stárnutím této směsi při teplotě 35 až 70 °C tak dlouho, až se dosáhne úplného ztuhnutí laktulózy, k čemuž zpravidla dochází po 12 až 18 hodinách. Aby se potom získal krystalický prášek , rozdruži se takto získaná pevná laktulóza v následujícím mlecím stupni. V evropské patentové přihlášce 0348630 je popsána velmi zdlouhavá metoda přípravy Krystalické laktulózy, při které se laktulóza krystalizuje při teplotě mezi 5 a 40 °C. Kromě toho, že tento postup je velmi zdlouhavý a trvá až 60 hodin, má tento postup ještě další nevýhodu spočívající v tom, že se dosáhne pouze nízkého výtěžku krystalického produktu /z roztoku vykrystalizuje méně než 70 % z celkového obsahu laktulózy v roztoku podrobenému krystalizaci/.

Nyní byl nalezen postup, který nemá výše uvedené nedostatky. Tento postup, který tvoří podstatu vynálezu, je rychlý a schopen převést v jediném preparativním stupni veškerou laktulózu přítomnou ve vodném roztoku nebo ve vodné suspenzi na krystalický prášek.

Podstata vynálezu Předmětem vynálezu je způsob přípravy krystalické lak- tulózy prosté krystalová vody, jehož podstata spočívá v tom, že se vodný roztok nebo vodná suspenze laktulózy současně ne- přetržitě míchá a zbavuje obsahu vody odpařováním, případně

I - 3 - v přítomnosti zárodečných krystalů, až do okamžiku, kdy se získá volně tekutý prášek.

Takto získaný prášek je zcela tvořen krystalickou laktulózou prostou krystalické vody. Získaný produkt je nehygroskopický.

Uvedené zárodečné krystaly, které mohou být použity při způsobu podle vynálezu, jsou výhodně tvořeny laktulózou prostou krystalové vody. Výchozí roztok laktulózy může mít nízkou koncentraci, přičemž tato koncentrace se potom zvýší v průběhu snižování obsahu vody odpařováním a nepřetržitým mícháním. Toto snižování obsahu vody odpařováním se výhodně provádí za sníženého tlaku, zejména za tlaku nižšího než 20 kPa, výhodněji za tlaku nižšího než 10 kPa. Obsah laktulózy, vztaženo na celkovou sušinu, může s výhodou činit alespoň 80 %, výhodněji alespoň 95 Případné přidání zárodečných krystalů by mělo být provedeno při koncentraci a teplotě roztoku nebo suspenze laktulózy, při které nedochází k podstatnému rozpouštění uvedených krystalů, výhodně při obsahu sušiny v roztoku mezi 80 a 95 V případě, že tento požadavek již splňuje výchozí roztok, potom mohou být zárodečné krystaly případně přidány již na samém počátku způsobu podle vynálezu.

Množství přidaných zárodečných krystalů závisí na teplotě, při které jsou tyto krystaly přidány, a toto množství je rovněž závislé na obsahu sušiny laktózového roztoku. Výhodně může obsah zárodečných krystalů činit alespoň 1 % z celkového obsahu suchých složek, výhodněji 1 až 5 %. V průběhu snižování obsahu vody laktulózového produktu by měla být teplota udržována pod teplotou rozkladu laktulózy a s výhodou by neměla překročit 70 až 80 °C. V průběhu provádění způsobu podle vynálezu velmi prud- ce vzroste viskozita směsi a to zejména na počátku krystali- začního procesu. Proto je nezbytné použit při způsobu podle 4 τ τ ττ Ο Ί Ο * Jixux U· a výkonné

V> "4 xj. Ό iiCLC X zařízení.

Uvedené snižování obsahu vody odpařováním a současné nepřetržité míchání se provádí až do okamžiku, kdy je veškerý materiál převeden na prášek a výhodně až do okamžiku, kdy tento materiál má obsah vody nižší než asi 1 % hmotnosti.

Krystalický laktulózový prášek připravený způsobem w podle vynálezu může být použit pro farmaceutická účely bud ve formě farmaceutické kompozice nebo ve formě krmivového nebo potravinového produktu v humánním nebo veterinárním lékařství . V následující části popisu bude způsob podle vynálezu blíže objasném konkrétním příkladem jeho provedení, přičemž tento příklad provedení má pouze ilustrační charakter a nikterak neomezuje rozsah vynálezu, vymezený formulací patentových nároků. Přiklad provedeni vynálezu

Krystalizace laktulózy 50 kg laktulózového sirupu s výchozí koncentrací laktulózy 65,3 % hmotnosti bylo zahuštěno v sušícím zařízení typu MZA100 /Riniker/ za tlaku nižšího než 20 kPa /absolutní/ a při teplotě nižší než 60 °C na koncentraci přibližně 85 % hmotnosti, což trvalo 100 minut. K takto zahuštěnému roztoku bylo přidáno 2,4 kg zárodečných krystalů tvořených krystalickou laktulózou a v zahušťování odpařováním se pokračovalo po dobu dalších 40 minut při teplotě 65 až 70 °C. Finální produkt měl formu bílého prášku s obsahem vody 0,8 %.

I Z ť

ff-í A

I - 5 -

Claims (5)

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Způsob přípravy krystalické laktulózy prosté krystalové vody, vyznačený tím, že se vodný roztok laktulózy nebo vodná suspenze laktulózy současně nepřetržitě míchá a zbavuje obsahu vody odpařováním, případně v přítomnosti zárodečných krystalů, až do okamžiku, kdy se získá volně tekutý prášek.

2. Způsob podle nároku 1,vyznačený tím, že zárodečnými krystaly jsou krystaly laktulózy prosté krystalové vody.

3. Způsob podle nároků 1 a 2, vyznačený tím, že obsah zárodečných krystalů činí alespoň 1 % z celkového obsahu suchých složek.

4. Způsob podle nároků 1 až 3, vyznačený tím, že snižování obsahu vody odpařováním se provádí za vakua*

5* Způsob podle nároků 1 až 4, vyznačený tím, že snižování obsahu vody odpařováním se provádí až do okamžiku, kdy obsah vody klesl pod 1 % hmotnosti.

4