CS360891A3

CS360891A3 - Aryl derivatives

Info

Publication number: CS360891A3
Application number: CS913608A
Authority: CS
Inventors: Robert Ian Dowell; Philip Neil Edwards; Keith Oldham
Original assignee: Ici Plc; Ici Pharma
Priority date: 1990-11-28
Filing date: 1991-11-27
Publication date: 1992-06-17
Also published as: NZ240491A; JPH04283577A; FI915507A0; FI915507L; MY131013A; FI915507A7; IL99987A0; PT99627A; RU2067976C1; KR920009816A; AU645363B2; NO914667L; US5276037A; IE913866A1; NO914667D0; GB9124825D0; AU8702991A; IL99987A; CA2055530A1; US5225438A

Description

170 483/JT

Aryl^deriváty

Oblast techniky •υ o - -> S xs Ό r- > o O < c· 2 7. o ' o* od < «_ > >< 1 CA ·< r--< rn cc N -< re Z6of->r/ £-

Vynález se týká nových aryljjerivátů, zejména novýcharyl derivátů působících jako inhibitory enzymu 5-lipoxygenasy(dále označováno jako 5-LO). Vynález se také týká způsobůvýroby těchto ary ljlerivátů a nových farmaceutických přípravků,které je obsahují. Dála vynález zahrnuje použití těchto aryl-derivátů k léčbě různých zánétlivých nebo/a alergických onemoc-nění na nichž se podílejí přímé nebo nepřímé produkty oxidacearachidonové kyseliny katalysované 5-LO, jakož i výrobu novýchléčiv pro takovéto použití.

Jak již bylo řečeno výše, jsou aryl^deriváty podle vyná-lezu inhibitory 5-LO, o kterémžto enzymu je známo, že se po-dílí jako katalyzátor na oxidaci arachidonové kyseliny, při nížkaskádovým postupem vznikají fyziologicky aktivní leukotrieny,jako leukotrien 3^ (LTB^) a peptido-lipidické leukotrieny,jako leukotrien (LTC4) a leukotrien D^ (LTD^) a různé meta-bolity.

Dosavadní stav techniky

Siosyntetickou příbuznost a fyziologické vlastnosti leu-kotrienů souhrnně popsali G.W.Taylor a S.R.Clarke v práciTrende in Pharmacelogical Sciences, 1986, 7, 100 - 103. Leuko-trieny a jejich metabolity se podílejí na vzniku a vývoji růz-ných zánštlivých a alergických onemocnění, jako jsou zánětykloubů (zejména rheumatoidní arthritida, osteoarthritida adna), záněty gastrointestinálního traktu (zejména zánétliváonemocnění střev, ulcerativní kolitida a gastritida), chorobykůže (zejména psoriasa, ekzémy a dermatitida) a respirační o-nemocnění (zejména astma, bronchitida a alergická rýma), a navzniku a vývoji různých kardiovaskulárních a cerebrovaskulárníchporuch, jako jsou infarkt myokardu, angina pectoris a chorobyperiferních cév. Kromě toho jsou leukotrieny mediátory zánět- 2 lívých onemocnění vzhledem ke své schopnosti modulovat funkci lymfocytů a leukocytů. V důsledku působení enzymu cyklooxy- genasy na arachidonovou kyselinu vznikají další fyziologicky aktivní metabolity arachidonové kyseliny, jako prostaglandiny a thromboxany. V evropských patentových přihláškách č. 0375404 A2 a0385662 A2 je uvedeno, že určité heterocyklické deriváty půso-bí inhibičně proti 5-LO. Související evropské patentové při-hlášky č. 90306765.0 a 90310332,3 (publikované jako evropsképatentové přihlášky č. 0409413 resp. 0420511) se také týkajíheterocyklických derivátů, které působí inhibične proti 5-LO.

Podstata vynálezu

Nyní bylo zjištěno, že určité aryl^deriváty, které majíněkteré strukturní znaky podobné látkám popisovaným ve výšezmíněných přihláškách vynálezů, ale které mají další strukturníznaky, zejména substituenty obsahující aryl, které nebylyzkoumány v těchto dřívějších přihláškách vynálezů, jsou účinnéjako inhibitory enzymu 5-LO a tudíž jako inhibitory biosyn-tézy leukotrienů. Tyto sloučeniny jsou tedy cenné jako tera-peutická činidla při léčbě například alergických onemocnění,psoriasy, asthmatu, kardiovaskulárních a cerebrovaskulárníchporuch nebo/a zánětlivých a arthritických stavů, zprostředko-vaných zcela nebo zčásti jedním nebo několika laukotriany.

V souladu s tím popisuje vynález aryl^deriváty obecnéhovzorce I QR'

Ar1-X1-Ar2-X2-Ar3-C - R2 (I) ve kterém

Kr3, představuje fenylovou nebo naftylovcu skupinu, která můžepopřípadě nést jeden, dva nebo tři substituenty vybrané 3 ze skupiny zahrnující aminoskupinu, atomy halogenů,hydroxylovou skupinu, kyanoskupinu, karboxylovou skupinu,trifluormethylovou skupinu, alkylové skupiny s 1 až 4atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku,alky laminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylamino-skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylovéčásti, alkoxykarbonylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku,aminoalkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovéčásti, hydroxyalkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíkuv alkylové části, kyanalkylové skupiny s 1 až 4 atomyuhlíku v alkylové části, kar boxy alky lové skupiny s 1až 4 atomy uhlíku v alkylové části, alkoxykarbonylalkylo-vé skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové a 1 až 4atomy uhlíku v alkylové části, karboxyalkoxylové skupinys 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkoxykarbony1-alkoxylové skupiny obsahující v každé alkoxylové částivždy 1 až 4 atomy uhlíku, aminoalkoxylové skupiny s 2 až4 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkylaminoalkoxylovéskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové a 2 až 4 atomyuhlíku v alkoxylové části a di^alky])aminoalkoxylové skupi-ny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové částia 2 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, a X1 znamená oxyskupinu, thioskupinu, sulfinylovou skupinu, sulfonylovou skupinu, difluormethylenovou skupinu, imino-skupinu, alkyliminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebealkylenovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, přičemž tatoalkylenová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku může popřípaděnést jeden nebo dva substituenty vybrané ze skupiny zahrnu-jící hydroxylovou skupinu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomyuhlíku, alkoxylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a feny-lovou skupinu, nebo X1 znamená seskupeni -X4-CR2- nebo-CR2-X4-, ve kterém X^ představuje oxyskupinu, thioskupi-nu, sulfinylovou skupinu, sulfonylovou skupinu nebokarbonylovou skupinu a každý ze symbolů R, které mohoubýt stejné nebo rozdílné, znamená atom vodíku, methylovouskupinu nebo ethylovou skupinu·, nebo 4

Ar^ představuje pátí- nebo šestičlenný mcnocyklický hetero-cyklický zbytek nebo devíti- nebo desetičlenný bicyklickýheterocyklický zbytek, z nichž každý obsahuje jeden nebodva dusíkové heteroatomy a každý popřípadě obsahuje dalšíheteroatom vybraný ze skupiny zahrnující dusík, kyslíka síru, nebo jejich hydrogenovaný derivát, a tento hetero-cyklický zbytek může popřípadě nést jeden, dva nebo trisubstituenty vybrané ze skupiny zahrnující atomy halogenů,hydroxyskupinu, kyanoskupinu, trifluormethylovou skupinu,oxoskupinu, thioxoskupinu, alkylové skupiny s 1 až 4 atomyuhlíku a aslkoxy skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, a X1 znamená přímou vazbu na Ar2, nebo X1 znamená oxyskupinu,thioskupinu, sulfinylovou skupinu, sulfonylovou skupinu,karbonylovou skupinu nebo alkylenovou skupinu s 1 až 4atomy uhlíku, přičemž tato alkylenová skupina s 1 až 4atomy uhlíku může popřípadě nést jeden nebo dva substi-tuenty vybrané ze skupiny zahrnující hy dr oxy skupinu,alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a alkoxyskupinys 1 až 4 atomy uhlíku, 2 3 každý ze symbolů Ar a Ar , které mohou být stejné nebo rozdíl-né, představuje feny lenovou skupinu, která může popřípaděnést jeden nebo dva substituenty vybrané ze skupiny zahr-nující atomy halogenů, hydroxyskupinu, aminoskupinu, tri-fluormethylovou skupinu, alkylové skupiny s 1 až 4 atomyuhlíku a alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, 2 X představuje oxyskupinu, thioskupinu, sulfinylovou skupinunebo sulfonylovou skupinu, r! znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkeny-lovou skupinu se 3 až 4 atomy uhlíku nebo alkynylovouskupinu se 3 až 4 atomy uhlíku, a R2 a soolečně tvoři seskupení -A^-X^-A2-, které společné1 2 s uhlíkovým atomem, na který jsou A a A navázány, vy-tváří kruh s 5 až 7 kruhovými atomy, Dřičemž každý ze 1 2 symbolů A a A·, které mohou být stejné nebo rozdílné,představuje alkylenovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku 5 a znamená oxyskupinu, thioskupinu, sulfinylovou sku-pinu nebo sulfonylovou skupinu, a tento kruh může néstjeden nebo dva substituenty vybrané ze skupiny zahrnujícíhydroxyskupinu, alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíkua alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, a jejich farmaceuticky upotřebitelné soli. V souladu s dalším provedením vynález popisuje aryl deri-váty obecného vzorce I, definované výše, kde Ar1 může popřípa-dě nést jeden, dva nebo tři další substituenty vybrané ze sku-piny zahrnující alkylaminoalkylové skupiny obsahující 1 až 4atomy uhlíku v každé alkylové části a diíalkyl)aminoalkylovéskupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části,a jejich farmaceuticky upotřebitelné soli. V souladu s dalším provedením vynález popisuje aryl deri-váty obecného vzorce I, ve kterém

Ar^ představuje fenylovou nebo naftylovou skupinu, která můžepopřípadě nést jeden, dva nebo tři substituenty vybranéze skupiny zahrnující- atomy halogenů, hydroxy skupinu,kyanoskupinu, karboxylovou skupinu, trifluormethylovouskupinu, alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxy-skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxykarbony lové skupinys 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, hydroxyalkylo-vé skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, kyano-alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části,karboxyalkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovéčásti, alkoxykarbony laiky lové skupiny obsahující v alkoxy-lové i alkylové části vždy 1 až 4 atomy uhlíku, karboxy-alkoxylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylovéčásti, alkoxykarbonylalkoxylové skupiny obsahující v každéalkoxylové části 1 až 4 atomy uhlíku, aminoalkoxylovéskupiny s 2 až 4 atomy uhlíku, alky lamiooalkoxy lové sku-piny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové a 2 až 4 atomy uhlí-ku v alkoxylové části a diCaikyDaminoalkoxylová skupinyobsahující 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části a2 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, a - 6 - znamená oxyskupinu, thioskupinu, sulfinylovou skupinu,sulfonylovou skupinu, difluormethylenovou skupinu neboalkylenovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, přičemž tatoalky lenová skupina s l.až 4 atomy uhlíku může popřípaděnést jeden nebo dva substituenty vybrané ze skupiny za-hrnující hydroxyskupinu, alkylové skupiny s 1 až 4 atomyuhlíku, alkoxylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a fe- nylcvou skupinu, nebo X"^ znamená seskupení -X^-CIL·- nebo 4 4 ** ve kterém X představuje oxyskupinu, thiosku- pinu, sulfinylovou skupinu, sulfonylovou skupinu neboksrbonylovou skupinu a každý ze symbolů R, které mohoubýt stejné nebo rozdílné, znamená atom vodíku, methylovouskupinu nebo ethylovou skupinu; nebo

Ar^ představuje pěti- nebo šestičlenný monocyklický hetero- cyklický zbytek nebo devíti- nebo desetičlenný bicyklickýheterocykiický zbytek, z nichž každý obsahuje jeden nebodva dusíkové heteroatomy a každý popřípadě obsahuje dalšíheteroatom vybraný ze skupiny zahrnující dusík, kyslíka síru, nebo jejich hydrogenované deriváty, a tento hete-rocyklický zbytek může popřípadě nést jeden, dva nebo třisubstituenty vybrané ze skupiny zahrnující atomy halogenů,hydroxyskupinu, kyanoskupinu, trifluormethylovou skupinu,oxoskupinu, thioxoskupinu, alkylové skupiny s 1 až 4 ato-my uhlíku a alkoxylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, a 1 2 1 X znamená přímou vazbu na Ar , nebo X znamená oxyskupinu,thioskupinu, sulfinylovou skupinu, sulfonylovou skupinu,karbonylovou skupinu nebo alkylenovou skupinu s 1 až 4atomy uhlíku, přičemž tato alkylenová skupina s 1 až 4atomy uhlíku může popřípadě nést jeden nebo dva substi-tuenty vybrané ze skupiny zahrnující hydroxyskupinu,alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a alkoxylové sku-piny s 1 až 4 atomy uhlíku, 2 3' každý ze symbolu Ar a Ar , ktere mohou být stejné nebo rozdíl-né, představuje fenylenovou skupinu, která může popřípaděnést jeden nebo dva substituenty vybrané ze skupiny zahrnu-jící atomy halogenů, hydroxyskupinu, aminoskupinu, tri- - 7 - fluormethylovou skupinu, alkylové skupiny s 1 až 4 atomyuhlíku a alkoxylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, 2 X znamena oxyskupinu, thioskupinu, sulfinylovou skupinu nebosulfonylovou skupinu, R^ představuje alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 3 až 4 atomy uhlíku nebo alkyny-lovou skupinu se 3 až 4 atomy uhlíku, a 2 3 13 2 R a R společně tvoří seskupení -A -X -A -, které společně1 2 s uhlíkovým atomem, na který jsou A a A navázány, vytvá-ří kruh s 5 až 7 kruhovými atomy, přičemž každý ze symbolů 1 2 A a A , které mohou být stejné nebo rozdílné, znamenáalkylenovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku a XJ představu-je oxyskupinu, thioskupinu, sulfinylovou skupinu nebo sulfo-nylovcu skupinu, a tento kruh může nést jeden nebo dvasubstituenty vybrané ze skupiny zahrnující hydroxylovouskupinu, alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a alkoxy-lové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, a jejich farmaceuticky upotřebitelné soli. V této přihlášce obecný termín "alkyl" zahrnuje alkylovéskupiny jak s přímým, tak i s rozvětveným řetězcem. Avšak odkazyna jednotlivé alkylové skupiny, jako je "prcpyl" znamenají pouzeskupinu s přímým řetězcem a odkazy na jednotlivé alkylové sku-piny s rozvětveným řetězcem, jako je "isopropyl" se specifickytýkají pouze skupiny s rozvětveným řetězcem. Analogické zásadyplatí i v případě jiných obecných termínů.

Je třeba zdůraznit, že pokud u některých sloučenin obec-ného vzorce I může docházet k tautomerii, přičemž příslušnýobecný vzorec popisuje pouze jednu z možných tautomerních fo-rem, zahrnuje vynález i všechny ostatní tautomerní formy slou-čenin obecného vzorce I inhibující 5-10 a není nikterak omezenpouze na jednu tautomerní formu zobrazenou příslušným vzorcem. Dále je třeba zdůraznit, že určité látky obecného vzorce Ipopsané výše mohou existovat v opticky aktivních nebo racemic-kých formách v důsledku přítomnosti jednoho nebo více substi- 8 tuentů obsahujících asymetrický atom uhlíku, přičemž vynálezzahrnuje všechny takové opticky aktivní nebo raceaické formymající inhibiční účinky na 5-LO. Syntézu optický aktivníchforem je možno uskutečnit standardními technikami organickéchemie, dobře známými v daném oboru, například syntézou z op-ticky aktivních výchozích látek nebo rozštěpením racemickéformy. Obdobně je možno za použití standardních laboratorníchtechnik popsaných níže zjištcvat inhibiční účinky na 5-LO.

Vhodné významy shora použitých obecných výrazů jsou uve-deny níže.

Vhodnou naftylovou skupinou ve významu symbolu Ar^ jenapříklad 1-naftyl nebo 2-naftyl.

Vhodnými substituenty, které mohou být ořítomny na zbytku12 3

Ar , Ar nebo Ar jsou například: pro atomy halogenů: fluor, chlor, brom a jod, pro alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku: methylová, ethylová, propylová, iso- propylová, butylová, isobutylová,sek.butylová a terč.butylová 3kupin.a, pro alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku: methcxyskupina, ethoxyskupina, propoxy skupina, isopropoxyskupina a butoxy-skupina, pro alky laminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku: methylaminoskupina, ethylaminoskupina,propylaminoskupina a butylaminoskupina pro dialkylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části: dimethylaminoskupina, diethylaminosku- pina a N-ethy1-N-methylaminoskupina, pro alkoxykarbonylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku: methoxykarbonylová a ethoxykartonylová skupina, - 9 - pro aminoalkylevé skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku: aminomethylová, 1-aminoethylová, 2-aminoethylová a 2-aminoprop-2-ylováskup ina, pro alkylaminoalkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části: methylaminomethylová, 2-methylamino- ethylová, 3-methylaminopropylová a4-methylaminobutylová skupina, pro di(alkyl)aminoalkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části: dimethylaminomethylová, 2-dimethyl- aminoethylová, 3-dimethylaminopropylováa 4-dimethylaminobutylová skupina, pro hydroxyalkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku: hydroxymethylová, 1-hydroxyethylováa 2-hydroxyprop-2-ylová skupila, pro kyanalkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části: kyanmethylevá, 1-kyanethylcvá, 2-kyan- ethylová a 2-kyanprop-2-ylová skupina, pro karboxyalkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části: karboxymethylová, 1-karboxyethylová, 2-karboxyethylová a 2-karboxyprop-2--ylová skupina, pro alkoxykarbony laiky lové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové i alkoxylové části: methoxykarbonylmethylová, ethoxykarbo- ny lmethy lová , 1-methoxykarbonylethy lo-vá, 1-ethoxykarbonylethylová, 2-methoxy·karbonylprop-2-ylová a 2-ethoxy-karbonylprop-2-ylová skupina, 10 pro karboxyalkoxylové skupinys 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části: karboxymethoxyskupina, 1-karboxy- ethoxyskupina, 2-karboxyethoxyskupi-na a 2-karbcxyprop-2-yloxyskupina, pro alkoxykarbonylaikoxylové skupinys 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkoxylové Části: methoxykarbonylmethoxyskupina,ethoxykarbonylmethoxyskupina, 1- methoxykarbony lethoxyskupina, 2- methoxykarbonylprop-2-yloxyskupina.a2-ethoxykarbonylprcp-2-yloxyskupina, pro aminoalkoxylové skupiny s 2 až 4 atomy uhlíku: 2-aminoethoxyskupina, 2-amino-propoxyskupina a 4-aminobutoxy-skupina, pro alkylaminoalkoxylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové a 2 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části: 2-methylaminoethoxyskupina, 3-methyl- aminopropoxyskupina a 2-ethylamino-ethoxyskupina , prc diíalkylJaminoalkoxylové skupiny . s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové a 2 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části: 2-dimethylaminoethoxyskupina, 3-di- methylaminopropoxyskupina a 2-diethyl-aminoethoxyskupina.

Vhodnou alkyliminoskupixou s 1 až 4 atomy uhlíku ve významusymbolu X^ je například methyliminoskupina, ethyliminoskupinanebo propyliminoskupina.

Vhodnou alkylenovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku vevýznamu symbolu X^ je například methylenová, ethylenová, tri-methylenová nebo tetramethylenová skupina.

Vhodnou alkylenovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, která 11 nese Jeden nebo dva substituenty vybrané ze skupiny zahrnujícíhydroxyskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a fénylcvou skupinu, vevýznamu symbolu X1 je například nydroxyoethylenová, 1-hydroxy-ethylenová, 2-hydroxy ethy lenová, ethy lidenová, prcpylidenová,isopropylidenová, 1-methylethy lenová, 2-aethylethylenová,methoxymethylenová, ethcxymethylenová, 1-methoxyethylénová,2-methoxyethylenová, benzylidenová , 1-fenylethylenová, 2-fenyl-ethy lenová, 1-hydroxy-l-methyImethy lenová , alfa-hy droxy-benzylidenová, 1-methoxy-l-methyImethylenová, i-ethoxy-1--methyimethylenová a alfa-methoxybenzylidenová skupina.

Vhodným pěti- nebo šestičlenným monocyklickým heterocyklic-kým zbytkem nebo devíti- nebo deseti-Členným bicyklickým hetero-cyklickým zbytkem, z nichž každý obsahuje jeden nebo dva dusí-kové heteroatomy a'každý popřípadě obsahuje další heteroatomvybraný ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a síru, nebojejich hydrogenované deriváty, ve významu symbolu Ar1, jenapříklad pyrrolylový, pyrrolidinylový, indolylcvý, pyrazolylc-vý, indazolylový, imidazolylový, benzimidazolylový, oxazolylový,isoxazolylový, thiazolylový, isothiazolylový, 1,2,3-triazclylo-vý, 1,2,4-triazolylový , oxadiazolylový, thiadiazolylový, pyri-dylový, chinolylový, isochinolylový, pyrazinylový, pyrimidi-nylový, pyridazinylový, chinoxalinylový, chinazolinylový nebocinnolinylový zbytek, který může být navázán v libovolné poloze,včetně přes libovolný atom dusíku, a který může nést jeden,dva nebo tři substituenty včetně alkylové skupiny s 1 až 4atomy uhlíku na libovolném atomu dusíku.·umožňujícím tuto subti-tuci. Zvláště vhodné jsou ve významu symbolu Ar1 heterocyklickézbytky, které nesou jeden oxo- nebo thioxo-substituent, například2-oxo-l,2-dihydropyridylcvý, 4-oxo-l,4-dihydropyridylový, 2-oxo--1,2-dihydrochinolinyiový, 4-oxo-l,4-dihydrochinolinylový nebo4-oxo-3,4-dihydrochinazolinylový zbytek, nebo odpovídajícíthioxo deriváty, jako je 2-thioxo-l,2-dihydropyridylový zbytek,který může být navázán v libovolné poloze, včetně přes libovol-ný atom dusíku, a který může nést další substituent včetněalkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku na libovolném atomu du-síku, který takovou substituci umožňuje. 12

Vhodnou feny lenovou skuoinou ve vyzněnu každého ze symbo- 2 3 ‘ , lů Ar a Ar , ktere monou byt stejne nebo rozdílné, je napří-klad 1,2-fen.ylenová, 1,3-fenylenová nebo 1,4-fsny lenová sku-pina .

Vhodnou alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku ve význa-mu symbolu je například methylová, ethylová, propylová nebobutyiová skupina, vhodnou alkenylovou skupinou se 3 až 4 atomyuhlíku ve významu tohoto symbolu je například allylová, 2--butenylová nebo 3-butenylová skupina a vhodnou alkynylovouskupinou se 3 až 4 atomy uhiíku ve významu symbolu R- je napří-klad 2-propynylová nebo 2-butynylcvá skupina.

Tvoří-li Tc a RJ společně seskuoení -A -XJ-A -, které spo-léčně s uhlíkovým atomem, na který jsou A a A navázány, vytvá-ří kruh s 5 až 7 kruhovými atomy, je vhodnou alky lenovou sku-pinou s 1 až 3 atomy uhlíku ve významu každého ze symbolů A1 2 a A , které mohou být stejne nebo rozdílné, například methyleno-vá, ethylenová nebo trimethylenová skupina.

Vhodnými substituenty, které mohou být přítomné na zmíně-ném pěti- až sedmičlenném kruhu jsou například:pro alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku: methylová, ethylová, propylová, iso- propylová, butyiová a isobutylová sku-pina, pro alkoxylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku: methoxyskupina, ethoxyskupina, propoxy-skupina, isopropoxyskupina a butoxysku-pina.

Vhodnými farmaceuticky upotřebitelnými solemi sloučeninpodle vynálezu jsou například adiční soli s kyselinami těch slou-čenin podle vynálezu, které jsou dostatečně bazické, napříkladadiční soli s anorganickými nebo organickými kyselinami, jakos kyselinou chlorovodíkovou, bromovodíkovou kyselinou, kyseli-nou sírovou, kyselinou fosforečnou, kyselinou trifluoroctovou,kyselinou citrónovou nebo kyselinou maleinovou. Vhodnými farma-ceuticky upotřebitelnými solemi sloučenin podle vynálezu, které - 13

Liaou dostatečně kyselé jsou soli s alkalickými kovy, napříkladsodné nebo draselné soli, soli s kovy alkalických zemin, na-příklad soli vápenaté nebo hořečnaté, amonné soli nebo solis organickými bázemi, které poskytují fyziologicxy přijatelnýkationt, například soli s methylaminem, dimethylaminem, trí-methylaminem, piperidinera, morfolinem nebo tris(2-hydroxy-etnyl)aminem.

Konkrétní nové sloučeniny podle vynálezu jsou napříkladaryljíeriváty obecného vzorce I, ve kterém: (a) Ar^· představuje fenylovou nebo naftylovou skupinu, kterámůže popřípadě nést jeden nebo dva substituenty vybrané ze sku-piny zahrnující aminoskupinu, atomy halogenů, hydroxyskupinu,kyanoskupinu, karboxylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu,alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 4atomy uhlíku, alkylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, di(al-kyl)aminoskupiny s 1 sž 4 atomy uhlíku v každé alkylové části,aminoalkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalky lovéskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, karboxyalky lové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, karboxyalkoxy skupiny s 1 až 4atomy uhlíku v alkoxylové části a di(alkyl)aminoalkoxylové sku-piny s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové a 2 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, a X^ znamená oxyskupinu, thioskupinu,sulfinylovou skupinu, sulfonylovou skupinu, difluormethyleno-vou skupinu, iminoskupinu nebo alkylenovou skupinu s 1 až 4atomy uhlíku, přičemž tato alkylenová skupina s 1 až 4 atomyuhlíku může popřípadě nést jeden nebo dva substituenty vybranéze skupiny zahrnující hydroxyskupinu, alkylové skupiny s 1 až 4atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a fenylovouskupinu, nebo X^ znamená seskupení -X^-CRg-, ve kterém X^ před-stavuje oxyskupinu, thioskupinu, sulfinylovou skupinu nebo sul-fonylovou skupinu a každý ze symbolů R, které mohou být stejné nebo rozdílné, znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu, 2 2 3 1 2 3 a symboly Ar , X , Ar , R , R a R mají libovolný ze shorauvedených významů, (b) Ar^ představuje fenylovou nebo naftylovou skupinu, která 14 může popřípadě nést jeden nebo dva substituenty vybrané ze sku-piny zahrnující atomy halogenů, hydroxyskupinu, karboxylcvcuskupinu, trifluormethylovou skupinu, alkylové skupiny s 1 až 4atomy uhlíku, aikoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxy-alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, karboxyalkylové sku-piny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, karboxyalkoxysku-piny s 1 až 4 atomy uhlíku v aikoxylové části a di(alkyl)amino-alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové a 2 až 4atomy uhlíku v alkoxylové části, a znamená thioskupinu,sulfinylovou skupinu, sulfonylovou skupinu, difluormethyleno-vou skupinu nebo alkylenovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,přičemž tato alky lenová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku můžepopřípadě nést jeden nebo dva substituenty vybrané ze skupinyzahrnující hydroxyskupinu, alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlí-ku, aikoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a fenylovou skupinu,nebo znamená seskupení -X^-CR2-, kterém X^ představujeoxyskupinu, thioskupinu, sulfinylovou skupinu nebo sulfonylovouskupinu a každý ze symbolů R, které mohou být stejné nebo roz-dílné, znamená atom vodíku nebo methylovou skuninu, a symboly 2 2 3 1 2 3

Ar , X , Ar , R , R a R mají libovolný ze shora uvedenýchvýznamů. (c) Ar1 představuje fenylovou skupinu, která může popřípaděnést jeden nebo dva substituenty vybrané ze skupiny zahrnujícíatomy halogenů, trifluormethylovou skupinu, kyanoskupinu, alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, diCalkyDaminoskupiny s 1 až4 atomy uhlíku v každé alkylové části, aminoalkylové skupinya 1 až 4 atomy uhlíku a di(alkyl)aminoalkoxyskupiny s 1 až 4atomy uhlíku v každé alkylové a 2 až 4 atomy uhlíku v alkoxylo-vé Části, a X^ znamená oxyskupinu, thioskupinu, sulfinylovouskupinu, sulfonylovou skupinu, difluormethylenovou skupinu,oxymethylenovou skupinu nebo methylenovou skupinu, přičemž tatomethylenová skupina může popřípadě nést jeden nebo dva substi-tuenty vybrané ze skupiny zahrnující hydroxyskupinu, alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy2 2 3 1 ^ uhlíku a fenylovou skupinu, a symboly Ar , X , Ar , R , R“a R^ mají libovolný ze shora uvedených významů, - 15 (d) Ar1 představuje fenylovou skupinu, xterá může popřípaděnést jeden nebo dva substituenty vybrané ze skupiny zahrnujícíatomy halogenů, trifluormethylovců skupinu, kyanoskupinu,alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, di(alkyl)aminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, aminoalkylovéskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku., alkylamincalkylové skupiny s1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové Části, di(alkyl)amino-alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové částia di(alky 1)aminoalkoxylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v kaž-dé alkylové a 2 až 4 atomy uhlíku v aikoxylové části, a X^ zna-mená oxyskupinu, thioskupinu, sulfinylovou skupinu, sulfonylo-vou skupinu, difluormethylenovou skupinu, oxymethylenovou sku-pinu nebo methylenovou skupinu, přičemž tato methylenová sku-pina může popřípadě nést jeden nebo dva substituenty vybranéze skupiny zahrnující hydroxyskupinu, alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a fenylovou2 2 3 1 2 3 skupinu, a symboly Ar , X , Ar , R , R a R mají libovolný zeshora uvedených významů, (e) Ar^ představuje fenylovou nebo 2-naftylovou skupinu,která může popřípadě nést jeden nebo dva substituenty vybranéze skupiny zahrnující atomy halogenů, trifluormethylovou sku-pinu~a alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, a X1 znamenáthioskupinu, sulfinylovou skupinu, sulfonylovou skupinu, di-fluormethy lenovou skupinu, oxymethylenovou skupinu nebo alkyle-novou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, přičemž tato alkylenováskupina s 1 až 4 atomy uhlíků může popřípadě nést jeden nebodva substituenty vybrané ze skupiny zahrnující hydroxyskup inu, alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 4 2 2 3 1 2 3 atomy uhlíku a fenylovou skupinu, aAr,X,Ar,R,R aRmají libovolný ze shora uvedených významů, (f) Ar1 představuje pěti- nebo šestičlenný monocykiický hete-rocyklický zbytek, z nichž každý obsahuje jeden nebo dva dusí-kové heteroatomy a každý popřípadě obsahuje další heteroatomvybraný ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a síru, nebo jejichhydrogenováné deriváty, a tento heterccyklický zbytek může 16 popřípadě nést jeden nebo dva substituenty vybrané ze skupinyzahrnující atomy halogenů, hydroxyskupinu, oxoskupinu a aikylo-vé skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, a Xx znamená přímou vazbuna Ar2, nebo X2 znamená karbonylovou skupinu nebo alky lenovouskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, přičežm tato alky lenová skupi-na s 1 až 4 atomy uhlíku může popřípadě nést jeden nebo dvasubstituenty vybrané ze skupiny zahrnující hydroxyskupinu,alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a alkoxyskupiny s 1 až4 atomy uhlíku, a symboly Ar2,X2,Ar-\ r\ R2 a R^ libovol- ný ze shora uvedených významů, (g) Ar2 představuje 1,3-fenylenovou nebo 1,4-fenylenovou sku-pinu, která může popřípadě nést jeden substituent vybraný zeskupiny zahrnující atomy halogenů, alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, a symboly112 3 12 3

Ar , X , X , Ar , R , R a R mají libovolný ze shora uvede-ných významů, (h) Xd znamená thioskupinu, sulfinylcvou skupinu nebo sulfo-nylovou skupinu, a symboly Ar1, x\ Ar2, Ar^, R1, R2 a R2 majílibovolný ze shora uvedených významů, (i) Ar představuje 1,3-fenylenovou nebo 1,4-fenylenovou sku-pinu, která může popřípadě nést jeden nebo dva substituentyvybrané ze skupiny zahrnující atomy halogenů, aminoskupinu,trifluormethylovou skupinu, alkylové skupiny s 1 až 4 atomyuhlíku a alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, a symboly Ar\x\ Ar2, X2, R1, R2 a R^ mají libovolný ze shora uvedenýchvýznamů, (j) r! znamená alkylovcu skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, a symboly Ar\ x\ Ar2, X2, Ar\ R2 a R^ mají libovolný ze shorauvedených významů, a (k) R2 a R^ společně tvoří seskupení -A^-X"-A2-, které soo- 1 2 . , léčně s uhlíkovým atomem, na který jsou A a A navazany, vy-tváří kruh s 5 nebo 6 kruhovými atomy, přičemž každý ze symbo- 17 1 2 lů A a A , které mohou být stejné nebo rozdílné, představujealkylenovcu skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, a X^ anamená oxy-skupinu, a tento kruh nese jeden nebo dva alkylové substitu-enty s 1 až 4 atomy uhlíku, a symboly Ar\ x\ Ar^, X^, Ar^a r! mají libovolný ze shora uvedených významů, a jejich farmaceuticky upotřebitelné soli.

Další konkrétní sloučeniny podle vynálezu jsou aryl*deriváty obecného vzorce I, ve kterém

Ar^- představuje fenylovcu skupinu,která může popřípadě néstjeden nebo dva substituenty vybrané ze skupiny zahrnují-cí atom fluoru, atom chloru, hydroxyskupinu, kyanoskupi-nu, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu,ethylovou skupinu, terc.butylovou skupinu, methoxyskupi-nu, ethoxyskupinu, methylaminoskupinu, ethylamincskupi-nu, dimethylaminoskupinu, diethylaminoskupinu, ammo-methylovou skupinu, hydroxymethylevou skupinu, 2-hydroxy-prop-k-ylovou skupinu, karboxymethylovou skupinu, 1-kar-boxyethylovou skupinu, 2-karboxyprop-2-ylovců skupinu,karboxymethoxyskupinu, 1-karboxyethoxyskupinu, 2-karboxy-prop-2-yloxyskupinu, 2-dimethylaminoethoxyskupinu a 3-di-methylaminopropoxyskupinu, X1 znamená oxyskupinu, thioskupinu, sulfinylovou skupinu, sulfonylovou skupinu, difluormethylenovou skupinu, imino-skupinu, methylenovou skupinu, hydroxymethy lenovou sku-pinu, ethylidenovou skupinu, methoxymethylenovou skupi-nu, benzylidenovou skupinu, 1-hydroxy-l-methylmethyleno-vou skupinu, alfa-hydroxybenzylidenovou skupinu nebo1-methoxy-l-metnýlmethy lenovou skupinu, nebo X^ znamenáseskupení -X^-Cí^-, ve kterém X^ představuje oxyskupinu,sulfinylovou skupinu nebo sulfonylovou skupinu,

Ar^ představuje 1,4-fenylenovou skupinu, která může popřípa-dě nést jeden substituent vybraný ze skupiny zahrnujícíatom fluoru, atom chloru, methylovou skupinu s methoxysku-pinu, 2 X znamená oxyskupinu, thioskuoinu, sulfinylovou skupinu nebo 18 sulfonyiovou skupinu,

Ar^ představuje 1,3-fenylenovou skupinu, která muže popřípa-dě nést ječen nebo dva substituenty vybrané ze skupinyzahrnující atom fluoru, atom chloru, trifluormethylovouskupinu a methylovou skupinu, r! znamená methylovou nebo ethylovou skupinu, a a společně tvoří seskuoení -A^-X^-A^-, které společně1 2 s uhlíkovým atomem, na který jsou A a A navázány, vy-tváří kruh s 6 kruhovými atomy, přičemž A^ znamená 2 ethylenovou skupinu, A znamena ethylenovou skupinu aX" představuje oxyskupinu, a tento kruh může nést jedennebo dva methylové substituenty, a jejich farmaceuticky upotřebitelné soli.

Další konkrétní sloučeniny podle vynálezu jsou aryl_de-riváty obecného vzorce I definované bezprostředně výše, u kterýchAr^ může popřípadě nést jeden nebo dva další substituenty vyb-rané ze skupiny zahrnující methylaminomethylovou, 2-methyl-aminoethylovou, 3-methylaminopropylovou, dimethylaminomethylo-vou, 2-dimethylaminoethylovou a 3-dimethylaminopropylovou sku-pinu, a jejich farmaceuticky upotřebitelné soli.

Další konkrétní sloučeniny podle vynálezu jsou aryl^s-riváty obecného vzorce I, ve kterém

Ar"1· představuje fenylovou skupinu, která může popřípadě néstjeden nebo dva substituetny vybrané ze skupiny zahrnují-cí atom fluoru, atom chloru, hydroxyskupinu, karboxylo-vou skupinu, trifluormethylovou skupinu, methylovou sku-pinu, ethylovou skupinu, terč.butylovou skupinu, methoxy-skupinu, ethoxyskupinu, hydroxymethylovou skupinu, 2-hydroxyprop-2-ylovou skupinu, karboxymethylovou skupi-nu, 1-karboxyethylovou skupinu, 2-karboxyprop-2-ylovouskupinu, karboxymethoxyskupinu, 1-karboxyethoxyskupinu,2-karboxy prop-2-yloxyskupinu a 2-dimethylamincethoxysku-pinu, 19 X^· znamená thioskupinu, sulfinylovou, sulfonylovcu, difluor-methylenovou, methylenovou, ethylenovou, hydroxymethyle-novou, etnylidenovou, metnoxymethylenovou, benzylideno-vou, 1-hydroxy-l-methylemthylenovou, alfa-hydroxy benzyli- čehovou nebo 1-methoxy-l-methylmethylenovou skupinu, 1 4 , 4 nebo X znamená seskupení -X -CH^-, ve kterem X znamenaoxyskupinu, thioskupinu, sulfinylovou skupinu nebo sulfo-nylovou skupinu, 2

Ar představuje 1,4-fenylenovou skupinu, Která může popřípaděnést jeden substituent vybraný ze skupiny zahrnující atomfluoru, atom chloru, methylovou skupinu a methoxyskupinu, 2 X znamena thioskupinu,

Ar^ představuje 1,3-fenylenovou skupinu, která může popřípaděnést jeden nebo dva substituenty vybrané ze skupiny zahr-nující atom fluoru, atom chloru, trifluormethylovou amethylovou skupinu, i R znamená methylovou nebo ethylovou skupinu, a a R^ společně tvoří seskupení -A^-XJ-A^-, které společně12 s uhlíkovým atomem, na který jsou A a A navázaný vy-tváří kruh s 6 kruhovými atomy, přičemž A^ znamená 2 ethylenovou skupinu, A znamená ethylenovou skupinu aX^ představuje oxyskupinu, a tento kruh může nést jedennebo dva methylové substituenty, a jejich farmaceuticky upotřebitelné soli.

Další konkrétní sloučeniny podle vynálezu jsou aryl^deri-váty obecného vzorce I, ve kterém

Ar^ představuje fenylovou skupinu, která může popřípadi néstjeden nebo dva substituenty vybrané ze skupiny zahrnujícíatom fluoru, atom chloru, trifluormethylovou skupinu,kyanoskupinu, methylovou skupinu, ethylovou skupinu,terc.butylovou skupinu, methylaminoskupinu, dimethylamino-skupinu, aminomethylovou skupinu, karboxymethoxyskupinu,2-dimethylaminoethoxyskupinu a 3-dimethylaminopropoxy-skupinu, 20 χΐ znamená oxyskupinu, thioskupinu, sulfinylovou skupinu, sulfonylovou skupinu, difluormethylenovou skupinu, imino-skupinu, oxymethylenovou, methylenovou, hydroxymethyle-novou, ethylidenovou, methoxymethylenovou, benzylideno-vou, 1-hydroxy-l-methy imethylenovou, alfa-hydroxy benzyli-denovou nebo 1-methoxy-l-methylmetnylenovou skupinu, 2

Ar představuje 1,4-fenylenovou skupinu, která může popřípa-dě nést jeden substituent vybraný ze skupiny zahrnujícíatom fluoru, atom chloru, methylovou skupinu a methoxy-skupinu, 2 X znamená oxyskupinu, thioskupinu nebo sulfonylovou skupinu

Ar^. představuje 1,3-fenylenovou skupinu, která může popřípaděnést jeden nebo dva substituenty vybrané ze skupiny zahr-nující atom fluoru, atom chloru, trifluormethylovou amethylovou skupinu, R1 znamená methylovou nebo ethylovou skupinu, a a R^ společně tvoří seskupení -A^-XJ-A^-, které společně1 2 s uhlíkovým atomem, na který jsou a a A navazany, vy-tváří kruh s ó kruhovými atomy, přičemž A^" znamená ethyle· 2 3 novou skupinu, A znamena ethylenovou skupinu a X před-stavuje oxyskupinu, a tento kruh může nést jeden nebodva methylové substituenty, a jejich farmaceuticky upotřebitelné soli.

Další konkrétní sloučeniny podle vynálezu jsou aryl^eri-váty obecného vzorce 1, ve kterém

Ar^ představuje fenylovou skupinu, která může popřípadě néstjeden nebo dva substituenty vybrané ze skupiny zahrnujícíatom fluoru, atom chloru, trifluormethylovou, methylovou,ethylovou a terč.butylovou skupinu, X^ znamená thioskupinu, sulfinylovou skupinu, sulfonylovou skupinu, difluormethylenovou, oxymethy lenovou, methyleno-vou, ethylenovou, hydroxymethylenovou, ethylidenovou,methoxymethylenovou, benzylidenovou, 1-hy droxy-l-methyl-methylenovou, alfa-hydroxybenzylidenovou nebo 1-methoxy- 21 -1-methylmethylenovou skupinu, 2

Ar představuje 1,4-fenylenovou skupinu, která může popřípaděnést jeden substituent vybraný ze skupiny zahrnujícíatom fluoru, atom chloru, methylovou skupinu a methoxy-sxupinu, 2 X znamená thioskupinu,

Ar^ představuje 1,3-fenylenovou skupinu, která může popřípa-dě nést jeden nebo dva substituenty vybrané ze skupinyzahrnující atom fluoru, atom chloru, trifluormethylovoua methylovu skupinu, R1 znamená methylovou nebo ethylovou skupinu, a 2 3 13 2 R a R společné tvoří seskupení -A -X-A -, které společně1 2 s uhlíkovým atomem, na který jsou A a A navázány, vy-tváří' kruh s 6 kruhovými atomy, přičemž A^ znamená ethyle 2 3 novou skupinu, A znamená ethylenovou skupinu a X před-stavuje oxyskupinu, a tento kruh může nést jeden nebodva methylové substituenty, a jejich farmaceuticky upotřebitelné soli.

Další konkrétní sloučeniny podle vynálezu jsou aryi_deri-váty obecného vzorce I, ve kterém

Ar^· představuje 1-pyrroly lovou, 1-pyrazoylavou, 3-pyridyio-vou, 2-oxo-l,2-dihydropyrid-l-ylovou nebo 4-oxo-l,4-di-hydropyrid-l-ylovou skupinu, 1 2 1 X znamená přímou vázou na Ar , nebo X znamená karbonylovounebo methylenovou skupinu,

Ar^ představuje 1,4-fenylenovou skupinu, která může popřípaděnést jeden substituent vybraný ze skupiny zahrnující atomfluoru, atom chloru, methylovou skupinu a methoxyskupinu, X znamená thioskupinu,

Ar^ představuje 1,3-fenylenovou skupinu, která může popřípaděnést jeden nebo dva substituenty vybrané ze skupiny zahr-nující atom fluoru, atom chloru, trifluormethylovou amethylovou skupinu, 22 R^ znamená methylovou nebo ethylovou skupinu, a a R^ společná tvoří seskupení -A^-X^-a^-, které soolečná1 2 s uhlíkovým atomem, na který jsou A a A navázány vy-tváří kruh s 6 kruhovými atomy, ořičemž A^ znamená 2 ethylenovou skupinu, A znamená ethylenovou skupinu apředstavuje oxyskupinu, a tento kruh může nést jeden nebo dva methylové substituenty, a jejich farmaceuticky upotřebitelné soli. Výhodné sloučeniny podle vynálezu jsou aryI^derivátyobecného vzorce I, ve kterém

Ar^ představuje fenylovou, 4-fluorfenylovou, 2,4-difluor- fenylovou, 2,6-dicnlorfenylovou nebo 4-dimethylaminofe-nylovou skupinu, X1 znamená oxyskupinu, thioskupinu, oxymethy lenovou, methyle-novou, ethylidenovou nebo difluormethylenovou skupinu, 2

Ar představuje 1,4-f eny lenovou nebe 2-chlor-l,4-fenyleno-vou skupinu, 2 X znamena thioskupinu,

ArJ představuje 1,3-fenylenovou nebo 5-fluor-l,3-fenylenovouskupinu, R^ znamená methylovou skupinu, a 2 3 13 2 R a R společné tvoří seskupení -A -X -A -, které společné s uhlíkovým atomem, na který jsou A^ a A^ navázány, vy-tváří kruh s 6 kruhovými atomy, ořičemž A1 znamená ethyle- 2 3 novou skupinu, A znamena ethylenovou skupinu a X před-stavuje oxyskupinu, a tento kruh muže nést methylovýsubstituent v poloze alfa k symbolu x\ a jejich farmaceuticky upotřebitelné soli.

Další výhodné sloučeniny podle vynálezu jsou aryl_deri-váty obecného vzorce I, ve kterém

Ar^· představuje 4-f luorf enylovo u, 2,4-difluorfenylovou nebo 2,6-dichlorfenylovou skupinu, 23 X^· zněměná oxymethylenovcu, methylenovu, ethy lidencv cu nebodifluormethylenovou skupinu, 2

Ar představuje 1,4-fenylenovou skupinu, X znamená thioskupinu,

Ar^ představuje i,3-fenylenovou nebo 5-fluor-l,3-fenylenovou skupinu, r! znamená methylovou skupinu, a R2 a R^ společně tvoří seskuoení -A^-X^-A2-, které společně1 2 s uhlíkovým atomem, na který jsou A a A navázány, vy-tváří kruh s 6 Kruhovými atomy, přičemž A^· znamená ethyl< 2 3 novou skupinu, A znamená ethylenovou skupinu a X před-stavuje oxyskupinu, a tento kruh může nést methylovýsubstituent v poloze alfa k symbolu x\ a jejich farmaceuticky upotřebitelné soli.

Další výhodné sloučeniny podle vynálezu jsou aryl^deri-váty obecného vzorce I, ve kterém

Ar^ představuje 1-pyrrolylovou nebo 3-pyridylovou skupinu, χΐ znamená přímou vazbu na Ar2, nebo X1 znamená karbonylo-vou nebo methylenovou skupinu, 2

Ar představuje 1,4-fenylenovou skupinu, 2 X znamená thioskupinu,

Ar^ představuje 1,3-fenylenovou nebo 5-fluor-l,3-fenylenovou skupinu, R^ znamená methylovou skupinu, a R2 a R^ společně tvoří seskupení -A^-X^-A2, které společně s uhlíkovým atomem, na který jsou A^ a A2 navázány vy-tváří kruh s 6 kruhovými atomy, Dřicemž A^ znamená ethyle 2 3 novou skupinu, A znamená ethylenovou skupinu a X před-stavuje oxyskupinu, a tento kruh může nést methylovýsubstituent v poloze alfa k symbolu X^, a jejich farmaceuticky upotřebitelné solí. 24 na

Konkrétnííklad násled zvláště výhodné sloučeniny podle vynálezující ary J^deriváty obecného vzorce 1 a □ js oujejich farmaceuticky upotřebitelné soli:4-[3-(4-(4-fluorbenzyi)fe nyit h i o) f eny1 4-me thoxy tet rahy dro- py ran, 4-í 3-;4-í 2,4-difluorbenzyl)fenylthio)f enyl ]-4-methoxytet ra-ky dropy ran, 4-Í3-(4-(4-fluor-alfa-methylbenzy1)fenylthio)f enylj-4-metnoxy-tetraky dropyran, 4-C3-(4-(4-fluorfenoxymethyl)fenyIthio)fenylj-4-methoxytetra-hy dropy ran, 4-C5-fluor-3-(4-(4-fluor-alfa,afla-difluorbenzy1)feny lthio)-fenylJ-4-methoxytetrahydropyran, 4—Í3 — (4—(4-fluorfenylthio)fenylthio )feny1j-4-methoxytetra-hy dropyran, 4-í5-fluor-3-(4-fenoxyfenylthio)fenyl3-4-methoxytetrahy dro-py ran nebo 4-15-fiuor-3-(3-chlor-4-(4-fluorfenoxy)fenylthio)fenylj-4--methoxytetrahydropyran.

Další konkrétní zvláště výhodná sloučenina podle vyná-lezu je například následující aryl^derivát obecného vzorce 1a jeho farmaceuticky upotřebitelné soli: 4-methoxy-4-[3-(4-pyrrol-l-ylmethy1)fenylthio)fenyl Itetrahydropyran.

Ary 1 deriváty obecného vzorce 1 podle vynálezu a jejichfarmaceuticky upotřebitelné soli je možno připravit libovolnýmpostupem o němž je známo, že jím lze připravovat strukturněpříbuzné sloučeniny. Takovéto postupy jsou dalším předmětemvynálezu a v následující části jsou uvedeny jejich reorezenta-tivní příklady. V obecných vzorcích uvedených dále mají symbolyAr\ x\ Ar^, X~, Ar^, R^, R^ a R^, poxud není uvedeno jinak,shora uvedené významy. 25 (a) Kondenzace sloučeniny obecného vzorce

Ari-XJ’-nr2-X2-H

s výhodou v přítomnosti vhodné báze, se sloučeninou obecnéhovzorce II

ORX Z-ArJ-C - R2 (II) v némž 2 představuje vyměnitelnou skupinu, s tím, že obsahu-jí-li zbytky ve významu symbolů Ar1, X1, Ar^, Ar\ R“ nebo R^aminoskupinu, iminoskupinu, alky laminoskupinu, karbcxylovouskupinu nebo hydroxylovou skupinu, může ale nemusí být která-koli z těchto skupin chráněna běžnou chránící skupinou, načežse všechny nežádoucí chránící skupiny ve zbytcích Ar1, Xx, xrx,Ar^,R2 nebo R^ běžným způsobem odštěpí.

Vhodnou vyměnitelnou skupinou ve významu symbolu L jenapříklad atom halogenu nebe sulfonyloxysxupina, napříkladatom chloru, atom bromu, atom jodu, methansulfonyloxyskupinanebo toluen-4-aulfonyloxyskupina.

Vhodnou bází pro uskutečnění kondenzační reakce je napří-klad uhličitan, alkoxid s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxid nebohydrid alkalického kovu nebo kovu alkalické zeminy, napříkladuhličitan sodný, uhličitan draselný, ethoxid sodný, butoxiddraselný, hydroxid sodný, hydroxid draselný, natriumhydridnebo kaliumhydrid. Kondenzační reakce se . účelně provádíve vhodném inertním rozpouštědle nebo ředidle, například vΝ,Ν-dimethylformamidu, Ν,Ν-dimethylacetamidu, dimethylsulfoxidu,acetonu, 1,2-dimethoxyethanu nebe tetrahydrofurar.u a oři teplo-tě pohybující se v rozmezí například 10 až 150 °C, účelně přiteplotě okolo 100 °C.

Reakci je možno účelně provádět za přítomnosti vhodného katalyzátoru, například kovového katalyzátoru, jako sloučenin kovového paladia nebe jed.ocmccr.é mědi, napříxiad tetraxis(tri- fenvlfosfin)paladia, chloridu xéďr.ého nebo bromidu méuného. alkanoylová skupina se 2 ažskupina), alkoxykarbonylová

Vhodnou chránící skupinou amunoskupiny , ímincsxupinynebo alkylaminoskupiny je napříxiad acylová skupina, jako 4 atomy uhlíku (zejména acetylováskupina s i až 4 atomy uhxíku v alkoxylové části (ze jména, methoxykarbcnyiová, ethoxykarbony -lová nebo terč .but oxy kar bony lová skupina), arylmethoxykarbony -lová skupina (zejména benzyloxykarbony lová skupina) nebearoylová skupina (zejména benzeyiová skuoina}. Podmínky odstá-no vání shora uvedených chránících skupin se nutné mění v zá-vislosti na zvolené chránící skupině. Tak například acyiovéskupiny, jako alkanoylová nebo alxcxy kartony lová skupiny,nebo aroyiové skupiny je možno odštěpit například hydrolýzoupůsobením vhodné báze, jako hydroxidu.alkalického kovu, napří-klad hydroxidu lithného nebo hydroxidu sodného. Alternativněje možno takové acyiové skupiny, jako je terč.butoxy kartonyio-vá skupina, odštěpovat například působením vhodné kyseliny,jako kyseliny chlorovodíkové, kyseliny sírové, kyseliny fosfo-rečné nebo kyseliny trifiuorocto vé , a ary lmethoxy karbony1 lovéskupiny, jako skupinu benzyioxykarbonyiovou, je možno odstraňo-vat například hydrogenací v přítomnosti katalyzátoru, jakopaladia na uhlí.

Vhodná chránící skupina karboxy love skupiny je napříkladesterifikující skupina, napříclad aikylová skupina s i až 4atomy uhlíku (zejména methylová nebo ethylová skupina), kterámůže být odstraněna například hydrolýzou působením vhodné báze,jako jsou hydroxidy alkalických kovů, například hydroxid lithnýnebo hydroxid sodný, nebo například terč.butyiová skupina, kte-rá může být odstraněna například působením vhodné kyseliny,jako je kyselina chlorovodíková, sírová, fosforečná nebo tri-fluoroctová.

Vhodnou chránící skupinou hydro xylové skupiny je napří-klad acylová skupina, jako alkanoylová skupina se 2 až 4 atqmy - 27 uhlíku (zejména acetylová skupina), aroylová skupina (zejménabenzoylová skupina) nebo arylmethylová skupina (zejména benzy-lová skupina). Podmínky odštěpování těchto chránících skupinnutně závisí na zvolené chránící skupině. Tak například acylo-vá skupina,jako alkanoylová nebo aroylová skupina, může býtodštěpena například hydrolýzou působením vhodné báze, jakojsou hydroxidy alkalických kovu, například hydroxid lithný ne-bo hydroxid sodný. Alternativně arylmethylevou skupinu, jakobenzylovou skupinu, je možno odštěpit například hydrogenacív přítomnosti katalyzátoru, jako paladia na uhlí. Výchozí látky obecného vzorce Ar^-X^-Ar^-X^-H a obecnéhovzorce II je možno získat standardními postupy organické che-mie. Příprava, takových výchozích látek je popsána v přiloženýchpříkladech provedení. Alternativně lze nutné výchozí látkyzískat postupy analogickými ke zde popsaným,které jsou běžněznámé v organické chemii. Účelně je možno meziprodukty obecného vzorce II, ve kte-3 12 3 rám 2, Ar , R , R a R mají shora uvedený význam, získat zesloučenin obecného vzorce Z-Ar^-Y, ve kterém Z a Ar^ mají shorauvedený význam a; Y představuje například atoorhalogenu, formy-lovou, alkanoylovou, nitrilcvou nebo aikoxykarbonylovou skupi-nu, jak ilustruje následující schéma I. Tak například dálev příkladech provedení, je popsáno, jak přeměnit sloučeninuobecného vzorce Z-Ar^-Y, kde Y znamená atom halogenu, na slou-čeninu obecného vzorce II. 28

Schéma I

Z-Ar^-CHO

Z-Ar^-CN

Z-Ar -CO^R (i) OR* 3 /Z-Ar -CH — (ii) (i) v 3 z-αγ;-co-r-'

(iii)

OH

Z-Ar -Z

(iv) -> I -> Z-Ar -C - R - (v)

OR 3 1 2 -? Z-Ar -C - ΙΓ R- R- (II)

Reakční činidla (i) R^Li nebo R^MgZ, tetrahydrofuran (ii) 2,3-dichlor-5,6-dikyan-l,4-benzochinon nebo MnQ-> 2 2 (iii) R Li nebo R MgZ, tetrahydrofuran 2 3 (iv) BuLi nebo Mg, tetrahydrofuran; R COR , tetrahydrofuran (v) R^Z, báze

Poznámka ' R s alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, Jako methyl neboethyl - 29

Je třeba zdůraznit, že meziprodukt obecného vzorce IIje možno účelné získat ze sloučeniny obecného vzorce Z-Ar^-Y,jak je definována výše, obrácením pořadí zavádění skupin R2 a používaného ve schématu I. (b) Kondenzace sloučeniny obecného vzorce lil 2 2 H-X -Ar^

OTT

-L (XII) R- s výhodou v přítomnosti vhodné báze, jak je popsána dříve,se sloučeninou obecného vzorce

Ar1-X1-Ar2-Z kde Z představuje shora definovanou vyměnitelnou skupinu, s tím11 2 3 2 že obsahují-li zbytky ve významu symbolů Ar , X , Ar , Ar , Rnebo R^ aminoskupinu, iminoskupinu, alkylaminoskupinu, karboxy-lovou skupinu nebo hydroxylcvcu skupinu, může ale nemusí býtkterákoli z těchto skupin chráněna běžnou chrániči skupinou,jak je popsána výše, načež se všechny nežádoucí chránící skupi-ny ve zbytcích Ar1, X1, Ar2, Ar\ R2 nebo R^ běžným způsobemodštěpí.

Kondenzační reakce se účelně provádí ve vhodném inertnímrozpouštědle, jak je popsáno výše, a při těplotě pohybující sev rozmezí například od 10 do 150 °G, účelně při teplotě okolo100 °C. Reakci je možno účelné provádět v přítomnosti vhodnéhokatalyzátoru definovaného výše. Výchozí látky obecného vzorce Ar1-X1-Ar2-Z a obecnéhovzorce III je možno získat standardními postupy organické che-mie. Příprava takových výchozích látek je popsána dále v příkla-dech provedení. Alternativně lze nutné výchozí látky získatpostupy analogickými k popsaným v následujícím schématu II,nebo jejich modifikacemi, které jsou běžně známé v organickéchemii. - 30 -

Schéma XI R4-X2-Ar3-CH0 R4-X2-Ar3-Cx\ (i)

R -X -Ar -CH \

R

OH / (ii) 3 \k ,4 v2 λ_3 (i) R4-X2-Ar3-CO2R‘

(iii) R4-X2-Ar3-Z· (iv)

OH R4-X2-Ar3-C - R2

OR (v) 1 R4-X2-Ar3-C - R2 (vi)

OR H-X2-Ar3-C - R2 R (III)

ReakSní činidla a podmínky

(i) až (v) jako ve schématu I (vi) běžné odštěpení chránící skupiny R4, jíž je napří- klad acetylová skupina, tetrahydropyranýlová sku-pina, benzylová skupina nebo methylová skupina - 31 -

Vhodnou chránící skupinou ve významu symbolu r\ jakse používá ve schématu II, může být libovolná z mnoha takovýchskupin známých v daném oboru a zahrnuje všechny vhodné shoradefinované chránící skupiny. Příklady těchto chránících skupinjsou uvedeny pod schématem II. Podmínky pro zavádění a odště-pování těchto chránících skupin jsou popsány ve standardníchučebnicích organické chemie, jako je například T.'Ar. Green"Protective Groups in Organic Synthesis" (J. Wiley and Sons,1981).

(c) Alkylace, s výhodou v přítomnosti vhodné báze jak je de-finována výše, sloučeniny obecného vzorce IV

OH

Ar1-X1-Ar2-X2-Ar3 -C - R2 (IV) sloučeninou obecného vzorce kde Rl a Z mají shora uvedený význam, s tím, že obsahují-li zbytky ve významu symbolů Αγ^,Χ1,αγ2,Αγ^,R2 nebo R^ aminosku- pinu, iminoskupinu, alkylaminoskupinu, karboxylovou skupinu nebo hydroxylovou skupinu, může ale nemusí být kterákoli z těchto skupin chráněna běžnou chránící skuoinou, načež se všech112 3 ny nežádoucí chránící skupiny ve zbytcích Ar , X , Ar , Ar , 2 3 R nebo R běžným způsobem odštěpí.

Alkylační reakce se účelně provádí ve vhodném inertnímrozpouštědle nebo ředidle, jak je popsané výše, a při teplotěpohybující se v rozmezí například od O do 100 °C, účelně přiteplotě blízké teplotě místnosti.

Výchozí terciární alkohol obecného vzorce IV je možnozískat standardními postupy organické chemie. Účelně je možnok přípravě výchozích terciárních alkoholů obecného vzorce IV - 32 používat meziprodukty obecného vzorce Ar -X -Ar -X -λγ -Y,112 2 3 kde Ar , X , Ar , X a Ar mají shora uvedený význam a Y před-stavuje například atom halogenu, formylovou, alkanoylovou,nitrilovou nebo alkoxykarbonylovou skupinu, ják je znázorněnov následujícím schématu III:

Schéma III

Ar1-X1-Ar2-X2-Ar3-CHO (i)

Ar1-X1-Ar2-X2-Ar3-CH

Ar1-X1-Ar2-X2-Ar3-CN

R- (iii)

OH

Αγ1-Χ1-Αγ2-Χ2-Αγ3-Z (iv)

Ar1-X1-Ar2-X2-Ar3-C - R2 R- (IV)

Reakční činidla a podmínky

(i) až (iv) jako ve schématu I (d) K výrobě těch sloučenin obecného vzorce I, v nichž X3-nebo X znamená sulfinylovou skupinu nebo sulfonylovou skupi-nu, X1 obsahuje sulfinylcvou skupinu nebo sulfonylovou skupi- 2 3 nu, nebo v nichž R a R společně tvoří seskupení obecného - 33· - 13 2 3 vzorce -A -X -A - a X představuje sulfinylovou nebo sulfony- lovou skupinu, oxidace sloučeniny obecného vzorce 1, ve kte- 12 1rém X nebo X znamená thioskucinu, X obsahuje thioskupinu, 2^ 13 2 nebo ve kterém R a R" společně tvoří seskupení -A -X -A -a X^ představuje thioskupinu.

Vhodným oxidačním Činidlem je například libovolné či-nidlo o němž je v oboru známo, že se používá k oxidaci thio-skupiny na sulfinylovou nebo/a sulfonylovou skupinu, napříkladperoxid vodíku, perkyselina (jako 3-chlorperoxybenzoová kyse-lina nebo peroxyoctová kyselina), peroxysíran alkalického ko-vu (jako kalium-peroxymonosulfát), oxid chromový nebo plynnýkyslík v přítomnosti platiny. Oxidace se obecně provádí zaco nejmírnějšich podmínek a za použití požadovaného stechio-metrického množství oxidačního Činidla, aby se snížilo rizikopřeoxidování a poškození jiných funkčních skupin. Obecně sereakce uskutečňuje ve vhodném rozpouštědle nebo ředidle, jakoje methylenchlorid, chloroform, aceton, tetrahydrofuran neboterč.butyl-methylether, a při teplotě pohybující se napříkladokolo teploty místnosti, tj. v rozmezí od 15 do 35 °C. Má-lise získat sloučenina obsahující sulfinylovou skupinu, můžebýt použito rovněž mírnější oxidační činidlo, například meta-jodistan sodný nebo draselný, účelně v polárním rozpouštědle,jako v kyselině'octové nebo ethanolu. Je třeba mít na zřeteli,že má-li se získat sloučeniny obecného vzorce I obsahujícísulfonylovou skupinu, lze ji připravit oxidací jak odpovída-jícího sulfiny lderiváťu tak odpovídajícího thioderivátu.

Farmaceuticky upotřebitelnou sůl nové sloučeniny obecné-ho vzorce I lze získat například reakcí této sloučeniny s vhod·nou kyselinou nebo bází za použití běžného postupu. Optickyaktivní formu sloučeniny obecného vzorce I lze získat prove-dením shora popsaných postupů za použití opticky aktivního vý-chozího materiálu nebo rozštěpením racemické formy příslušnésloučeniny za použití běžného postupu. Četné ze zde definovaných meziproduktů jsou nové, jakonapříklad sloučeniny obecného vzorce IV, a jsou dalším předmě-tem vynálezu. - 34 -

Jak již bylo uvedeno výše, působí nové sloučeniny obec-ného vzorce 1 jako inhibitory enzymu 5-LO. Tyto inhibičníúčinky je možno prokázat za použití jednoho nebo několikastandardních postupů uvedených dále. a) Test in vitro spočívající v inkubaci testované slou-čeniny s lidskou krví ošetřenou heparinem, následované přidá-ním vápenatého ionoforu A23187 a pak v nepřímém měření inhi- z bičních účinků na 5-LO stanovením množství LT3^ za pomoci spe-cifických radioimunologických zkoušek, jak popsali Carey aForder (Prostaglandins, Leukotrienes Med., 1936, 22, 57,Prostaglandins, 1984, 28, 666, Brit. J. Pharmacol., 1935, 34,34P), při nichž se používá konjugát protein-LTB^ připravenýza použití postupu, který popsali Young a spol. (Prostaglan-dins, 1983, 26(4), 605 - 613). Současné je možno měřit účinkytestované sloučeniny na enzym cyklooxygenasu (který se uplat-ňuje při alternativním metabolickém pochodu pro arachidonovcukyselinu a vede ke vzniku prostaglandinů, thromboxanů a pří-buzných metabolitů), a to za použití specifické radioimunoic-gické metody pro zjištování thromboxanů 32 (Tx^), jak popsa-li Carey a Forder (viz shora uvedenou citaci). Tento test jedokladem účinků testované sloučeniny na 5-LO a na cyklocxyge-nasu v přítomnosti krevních buněk a proteinů, přičemž umožňujezjištění selektivity inhibičního účinku na 5-LO nebo cyklo-oxygenasu. b) Test ex vivo, který je obměnou shora popsaného testu a) a provádí se tak, že se aplikuje testovaná sloučenina (ob-vykle orálně ve formě suspenze vzniklé přidáním roztoku testo-vané sloučeniny v dimethylsulfoxidu ke karboxymethylcelulose),odebere se krev, která se ošetří heparinem, přidá se A2J137 a v radioimunologicky se zjištuje LTB^ a TxB2« Tento test dokládábiologickou dostupnost testované sloučeniny jako inhibitoru5-LO nebo cyklooxygenasy. z c) Test in vivo spočívající v měření účinků orálně apli-kované testované sloučeniny na uvolňování LT3^_ vyvolané zymo- - 35 sanem ve vzduchovém váčku vytvořeném v podkožní tkání na hřbe-tu krysích samců. Krysy se anestetizují a vstříknutím steril-ního vzduchu (20 ml) se vytvoří vzduchový váček. Po 3 dnech seobdobné vstříkne dalších 10 ml vzduchu. Po 6 dnech oč prvníinjekce vzduchu se aplikuje testovaná sloučenina (obvykle o-rálnš ve formě suspenze vzniklé vnesením roztoku testovanésloučeniny v dimethylsulfoxidu do hydroxypropylmethylcelulo-sy) a do vzduchového váčku se injikuje 1 ml 1# suspenze zymo-sanu ve fyziologickém solném roztoku. Po 3 hodinách se krysyusmrtí, vzduchové váčky se vypláchnou fyziologickým solnýmroztokem a ve výplachu se shora popsanou specifickou radioimu-nologickou zkouškou stanoví LTB^. Tento test dokládá inhibičníúčinky na 5-LO v zánětlivém prostředí. I když farmakologické vlastnosti sloučenin obecného vzor-ce I se podle očekávání mění podle struktury testovaných látek, z všeobecně vykazují sloučeniny obecného vzorce I inhibiční účin-ky na 5-LO v níže uvedených koncentracích nebo dávkách v jednomnebo několika shora popsaných testech a) až c): test a) test b) test c) IC50 10 ED50 klad 50 ED50 klad (LTB^) v rozmezí například 0,01 - 40 ^uM(TxB^) v rozmezí například 40 - 200 yuM, (LTB^) (orální podání) v rozmezí napří-1 - 100 mg/kg, (LTB^) (orální podání) v rozmezí napří-0,5 - 50 mg/kg. V testech b) nebo/a c) nebyly pozorovány žádné zřetelné z známky toxicity nebo jiné nepříznivé účinky, i když byly sloučeniny obecného vzorce I aplikovány v několikanásobcích svýchminimálních inhibičních dávek nebo koncentrací.

Tak například 4-(3-(4-(4-flucrbenzyl)fenylthio)fenylj--4-methcxytetrahydrcpyran vykazuje v testu a) proti LTB^ hod-notu ΙΟ^θ 0,04 yuM a v testu c) při orálním podání hodnotuED-q 2 mg/kg (proti LTB^), a 4-C5-fluor-3-(4-(4-fluor-alfa,alfa-difluorbenzyl)fenylthio)feny 1 ]-4-methoxytetrahydropyran vy-kazuje v testu a) proti LTB^ hodnotu IC-θ 0,14 /uM a v testu c)při orálním podání hodnotu SD-θ 1 mg/kg (proti LTB^). Obecně - 36 - platí, že zvláště výhodné sloučeniny obecného vzorce I vyka-zují v testu a) proti LT3^ hodnotu nižší než 1 ^uM a při orálním podání v testech b) nebo/a c) mají proti LT3^ hod-noty nižší než 100 mg/kg.

Tyto sloučeniny představuje příklady sloučeniny podle vy-nálezu vykazujících selektivní inhibiční vlastnosti pro 5-LO vkontrastu s cyklooxygenasou, přičemž se má za to, že tyto se-lektivní vlastnosti se podílejí na zlepšení terapeutickýchvlastností, například potlačení nebo odstranění gastrointesti- z nálních vedlejších účinků často spojovaných s aplikací inhibi-torů cyklooxygenasy, jako indomethacinu.

Vynález rovněž zahrnuje farmaceutický prostředek obsa-hující aryl derivát obecného vzorce I nebo jeho farmaceutickyupotřebitelnou sůl, v kombinaci s farmaceuticky upotřebitel-ným ředidlem nebo nosičem.

Tento prostředek může mít formu vhodnou k orální apli-kaci, jako formu tablety, kapsle, vodného Či olejového roztoku,suspenze či emulze, k místní splikaci, například formu krému,masti, gelu nebo vodného či olejového roztoku či suspenze, knasální aplikaci, jako formu šňupacího prášku, nosního sprejenebo nosních kaoek, k vaginální nebo rektální aplikaci, napří-klad formu čípku, k inhalační aplikaci, například formu jem-ného prášku nebo kapalného aerosolu, k sublinguální nebo bu-kální aplikaci, například formu tablety nebo kapsle, nebo kparenterální aplikaci (včetně aplikace intravenosní, subkután-ní, intramuskulární, intravaskulární nebo infusní), napříkladformu sterilního vodného nebo olejového roztoku či suspenze.Obecně je možno shora zmíněné lékové formy připravovat běžnýmzpůsobem za použití obvyklých nosných a pomocných látek.

Množství účinné látky (tj. ary l^eri vátu obecného vzoYceI nebo jeho farmaceuticky upotřebitelné soli), které se k vý-robě jednotkové dávkovači formy kombinuje s jednou nebo něko-lika nosnými či pomocnými látkami, nutně závisí na ošetřova-ném pacientovi a na konkrétním způsobu podání. Například prostře-dek určený k orálnímu podání člověku bude obecně obsahovat - 37 - například od 0,5 mg do 2 g účinné látky v kombinaci s vhodnýmmnožstvím nosných nebo/a pomocných látek, která se mlže pohy-bovat zhruba od 5 do 98 £ celkové hmotnosti prostředku. Jednot-kové dávkovači formy obvykle obsahují zhruba od 1 do 500 mgúčinné látky. V souladu s dalším provedením zahrnuje vynález aryl^e-rivátyobecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky upotřebitel-né soli pro použití k léčbě lidí nebo zvířat.

Vynález také zahrnuje způsob léčby chorob nebo stavůzprostředkovaných zcela nebo zčásti jedním nebo několika leu-kotrieny, který spočívá v tém, že se teplokrevnému živočicho-vi potřebujícímu takové ošetření podá účinné množství účinné látky definované výše. Vynález také popisuje použití shora* zmíněných účinných látek k výrobě nových léčiv používanýchpři ošetřevání chorob a stavů zprostředkovaných leukotrieny. Výše dávky sloučeniny obecného vzorce I používané k te-rapeutickým nebo profylaktickým účelům se pochopitelně měnív závislosti na charakteru a závažnosti léčené choroby, na vě-ku a pohalví zvířete nebo pacienta na na způsobu podání, jakje v této oblasti medicíny obecně známo. Jak již bylo uvede-no výše, používají se sloučeniny obecného vzorce 1 při léčbětěch alergických a zánětlivých stavů, které jsou úplně nebozčásti vyvolány účinky metabolitů arachidonové kyseliny vzni-kajících lineárním mechanismem (katalysovaným 5-LO), a zejmé- z na účinky leukotrienů, jejichž vznik 5-10 zprostředkuje. Jakjiž bylo uvedeno výše, patří mezi tato onemocnění napříkladastmatické stavy, alergické reakce, alergická rýma, alergickýšok, psoriasa, atopická dermatitida, kardiovaskulární a cere-brovaskulární poruchy zánětlivé povahy, arthritida a zánětli-vá onemocnění kloubů a zánětlivá onemocnění střev. K terapeutickým nebo profylaktickým účelům se slouče-niny obecného vzorce I obecně podávají v denních dávkách po-hybujících se v rozmezí například od 0,5 do 75 mg na kilogramtělesné hmotnosti, podávaných v případě potřeby v dělenýchdávkách. Obecně se při parenterálním podání obvykle používá- - 38 - jí nižší dávky. Tak například při intravenosní aplikace seobecně používají dávky v rozmezí od 0,5 do 30 mg na kilogramtělesné hmotnosti. Podobně se při inhaiační aplikaci používa-jí dávky pohybující se v rozmezí například od 0,5 do 25 mgna kilogram tělesné hmotnosti. Ačkoli jsou sloučeniny obecného vzorce 1 primárně cennéjako terapeutická činidla pro léčbu teplokrevnýcn živočichů(včetně člověka), lze je rovněž používat k jakékoli inhibicienzymu 5-LO. Tak lze tyto látky používat jako farmakologickéstandardy při vývoji nových biologických testů a při vyhledá-vání nových farmakologických činidel. V důsledku svých účinků na produkci leukotrienů majísloučeniny obecného vzorce I určité cytoprotektivní účinky,například je lze používat k redukci nebo potlačování některých z nepříznivých gastrointestinálních účinků nesterůidních proti-zánětlivých činidel (NSAIA) působících jako inhibitory cyklo-oxygenasy, jako jsou indomethacin, acetylsalicylová kyselina,ibuprofen, sulindac, tolmetin a piroxicam. Dále pak eouběžnépodání inhibitoru 5-LO obecného vzorce I s N3AIA může véstk snížení množství posledně zmíněného léčiva potřebného k vy-volání terapeutického efektu, čímž se snižuje riziko vzniku z nežádoucích vedlejších účinků. V souladu s tím vynález rovněžpopisuje farmaceutický prostředek obsahující aryl derivát obec·ného vzorce I, nebo jeho farmaceuticky upotřebitelnou sůl de-finovanou výše, ve spojení nebo ve směsi s nesteroidním proti-zánětlivým činidlem inhibujícím cyklooxygenasu (jak je uvedenovýše), a farmaceuticky upotřebitelné ředidlo nebo nosič.

Cytoprotektivní účinky sloučenin obecného vzorce 1 je .možno doložit například standardními laboratorními modelovýmipokusy, při nichž se zkoumá ochrana proti ulceraci v gastro-intestinálním traktu krys, vyvolané indomethacinem nebo etna-nolem.

Prostředky podle vynálezu mohou dále obsahovat jednu ne-bo několik terapeuticky nebo profy laktic.<y působících látek onichž je známo, že je lze používat k ošetřování příslušnýchchorob. Tak například farmaceutické prostředky podle vynálezu, - 39 - určené k použití při léčbě onemocnění srdce nebo cév, mohouúčelné obsahovat rovněž známé inhibitory shlukování krevníchdestiček, hypolipidemická činidla, antihypertensivní činidla,beta-adrenergní blokátory nebo vasodilatancia. Obdobně napří-klad farmaceutické prostředky podle vynálezu používané k léč-bé plicních onemocnění mohou dále účelně obsahovat antihista-minika, steroidy (jako beclometnason-dipropionát), natrium-cromoglykát, inhibitory fosfodiesterasy nebo beta-adrenergní sti-mulantia.

Vynález ilustrují následující příklady provedení, jimižse však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje. V těchtopříkladech, pokud není uvedeno jinak: (i) odpařování se provádějí na rotační odparce ve vakuua zpracování se provádějí po odfiltrování zbytků pevných mate-riálů, (ii) operace se provádějí při teplotě místnosti, tj. v rozmezí od 18 do 25 °C a v atmosféře inertního plynu, jakoje argon, (iii) sloupcové chromátografie (velmi rychlým postupem)a středotlaké chromatografie se provádějí na silikagelu MerckKieselgel silica (9385) nebo na silikagelu s reversní fázíMerck Lichroprep RP-18 (9303), což jsou výrobky firmy E. MerckDarmstadt, SRN, (iv) výtěžky jsou udávány pouze pro ilustraci a nepřed-stavují nutně maximální dosažitelné výtěžky, (v) struktury výsledných produktů obecného vzorce I bylypotvrzeny NMR spektroskopií a hmotovou spektroskopií; pokudnení uvedeno jinak, NMR spektra výsledných produktů obecnéhovzorce I byla zjištována v roztocích těchto látek v deutero-chloroformu, chemické posuny jsou udávány v hodnotách delta, (vi) meziprodukty se obecné necharakterizují úplně a je-jich čistota se zjištuje chromatografií na tenké vrstvě, in-fračervenou spektroskopií nebo NMR spektroskopií, (vii) teploty tání nejsou korigovány a stanovují se na 40 automatickém bodotávku Mettler SP62 nebo za použití aparátupracujícího s olejovou lázní, přičemž teploty tání výslednýchproduktů obecného vzorce I se stanovují po překrystalizacitěchto látek z běžného organického rozoouštédla, jako z etha-nolu, methanolu, acetonu, etheru nebe hexanu, a to buď samot-ného nebo ve směsi těchto rozpouštědel. Příklady převedení vynálezu Příklad 1

Směs 2,3 g 4-f luor-4·-joddif eny lmethanu, 1,6 g 4-(3--merkaptofenyl)-4-methoxytetrahydropyranu, 0,2 g chloriduměďného, 1 g uhličitanu draselného a 5 ml Ν,Ν-dimethylform-amidu se zahřívá 50 minut na 120 °C. Směs se ochladí na teplo-tu místnosti a roztřepe se mezi vodu a diethylether. Organickáfáze se promyje vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší sí-ranem hořečnatým a odpaří. Odparek se vyčistí středotlakoukapalinovou chromátografií za použití směsí hexanu a ethylace-tátu s rostoucí polaritou jako elučního činidla. Získá se 1,4 g (47 &) 4-u3-(4-( 4-f luorbenzy l)f eny Ithio )fen,yl 1-4-methoxytetrahydropyranu, jenž má po překrystalizaci ze směsi hexanua diethyletheru teplotu tání 71 až 73 °C. NMR-spektrum: 1,95 (m, 4H), 2,95 (s, 3H), 3,8 (m, 4H), 3,95(s, 2H), 6,9 - 7,4 (m, 12H). z 4-flucr-4 -jedfenylmethan používaný jako výchozí mate-riál se získá následujícím postupem.

Roztok 12 g 1,4-dijodbenzenu ve 120 ml tetrahydrofuranuse ochladí v atmosféře argonu na -80 °C a přikape se 23 mln-butyllithia (1,6M v hexanu). Smě3 se míchá 30 minut při-SO °C a poté se přikape 4,6 g 4-fluorbenzaldehydu. Směs semíchá dalších 30 minut při -80 °C. Přidá se 100 ml roztokuchloridu sodného a směs se nechá ohřát na teplotu místnosti.Směs se extrahuje diethyletherem. Organická fáze se vysuší sí-ranem hořečnatým a po odpaření se získá 13,4 g 4-fluor-4x-jod-fenylmethanolu ve formě oleje, který se používá bez dalšího 41 Čištění. K roztoka 4-fluor-4 -jodfenylmethanolu (6,7 g) v 70 mlacetonitrilu se postupně přidá 13,5 g jodidu draselného a10 ml trimethylsilylchloridu a směs se míchá 1 hodinu při tep-lotě místnosti. Směs se roztřepe mezi dietnylether a vedu.Organické vrstva se promyje nasyceným vodným roztokem siřiči-tanu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří. Odparekse čistí sloupcovou chromátografií za použiti směsí hexanu aethylacetátu s rostoucí polaritou jako elučního činidla. Takse získá 3 g požadovaného výchozího materiálu v podobě pevnélátky. NMR-spektrum: 3,35 (s, 2H), 6,3 - 7,0 (m, 4H), 7,1 (m, 2H), 7,6 (m, 2H). 4-(3-merkaptofenyl)-4-methoxytetrahydropyran používanýjako výchozí materiál se získá vhodným zopakováním následují-cího postupu:

Roztok 23,3 g 1,3-dibrombenzenu ve 120 ml tetrahydrofu-ranu se ochladí v atmosféře argonu na -78 °C a přikape se 62,5 ml n-butyllithia (1,6M v hexanu). Směs se míchá 30 minutpři -73 °C a přidá se roztok 10 g tetrahydropyran-4-onu ve40 ml tetrahydrofuranu. Získaná suspenze se míchá 1 hodinu při-78 °C, nechá se ohřát na teplotu místnosti a poté se míchá30 minut. Směs se vylije do 250 ml roztoku chloridu sodnéhoa extrahuje se diethyletherem. Organická fáze se vysuší síra-nem hořečnatým a odpaří. Odparek se trituruje pod hexanem a 16,8 g výsledné pevné látky se zfiltruje.

Roztok takto získaného produktu ve 100 ml N,N-dimethy 1-formamidu se přikape do suspenze natriumhydridu (60$, hmot-rnost/hmotnost disperze v minerálním oleji, 5,25 g) ve 10 mlN,N-dimethylformamidu a směs se míchá při teplotě místnosti90 minut. Přidá se 36,5 g methyljodidu a směs se míchá 16 hodinpři teplotě místnosti. Postupně se přidá 2 ml ethanolu a 500 mlvody a směs se extrahuje třikrát 200 ml diethyletheru. Smíchanéextrakty se promyjí vodou, vysuší síranem hořečnatým a odpaří.Odparek se vyčistí sloupcovou chromatografií za použití směsí 42 hexanu a ethylacetátu s rostoucí polaritou jako elučního či-nidla. Tak se získá 12 g (44 5b) 4-(3-bromfenyl)-4-methoxy-tetrahydropyranu ve formě oleje. NMR-spektrum: 1,88 - 2,1 (m, 4H), 3,0 (s, 3H), 3,73 - 3,95(m, 4H), 7,2 - 7,35 (m, 2H), 7,42 (m, 1H), 7,55 (m, 1H).

Roztok části (1 g) takto získaného produktu ve 4 mltetrahydrofuranu se ochladí v atmosféře argonu a -80 °C a přikape se 2,4 ml n-butyllithia (1,6M v hexanu).Směs se míchá30 minut při -80 °C, přidá se 0,12 g síry a směs se míchá dalších 30 minut při -80 °C. Přidá se 10 ml vody a směs se necháohřát na teplotu místnosti. Směs se extrahuje 10 ml diethyl-etheru. Vodná fáze se přidáním zžeděného vodného roztoku ky-seliny chlorovodíkové okyselí na pH 4 a extrahuje se dvakrát10 ml diethyletheru. Smíchané organické extrakty se vysuší síraném hořečnatým a odpaří. Takto se získá 0,5 g požadovanéhovýchozího materiálu ve formě oleje, který stáním krystalujea používá se bez dalšího čištění. Příklad 2

Za použití podobného postupu, jak byl popsán v příkladu1, s tou výjimkou, že místo 4-fluor-4 -joddifenylmethanu sepoužije vhodný jodbenzen, se získají sloučeniny popsané v následující tabulce: - 43

Tabulka I

Sloučenina číslo Ar1 X1 Teplota tání (°C) Výtěžek (%) la 2,4-difluorfenyl CH2 60 - 62 35 2b 2-chlorfenyl OK2 olej 46 3C 2,6-dichlorfeny1 Ctí- olej 60 44 4-terc .buty Ifeny 1 Cti- olej 40 5e 4-trifluormethyl- f enyl Ctí2 olej 40 6f 2-naftyl CK2 olej 56 7S 4-fluorfenyl CK-CH3 pryskyřice 42 8h f eny 1 CH-fenyl olej 60 9* feny! o pryskyřice 37 1OJ fenyl so2 120 - 122 33 llk 4-fluorfeny1 och2 pryskyřice 38 121 4-fiuorfenyl C?2 37 - 89 37 13m fenyl COK-fenyl olej 57

Poznámky: NMB-spektrum. produktu má následující charakteristické 44 sidnály: 1,95 (m, 4K), 2,95 (s, 3H), 3,8 (m, 4H), 3,95 (α, 2H) 6,8 - 7,3 (m, 11H). 2,4-difluor-4 -joddifenylmethan používaný jako výchozímateriál se získá postupem popsaným v příkladu 1 pro přípravu4-fluor-4x-joddifenylmethanu, s tou výjimkou, že místo 4-fluorbenzaldehydu se použije 2,4-difluorbenzaldehyd. b. NMB-spektrum produktu má následující charakteristickésignály: 1,95 (m, 4H), 2,95 (s, 3H), 3,8 (m, 4K), 4,1 (s, 2H), 7,1 - 7,4 (m, 12H). ✓ 2-chlor-4 -joddifenylmethan používaný jako výchozí mate-riál se získá postupem popsaným v příkladu 1 pro přípravu4-fluor-4x-joddifenylmethanu, s tou výjimkou, že místo 4-fluorbenzaldehydu se použije 2-chlorbenzaldehyd. c. NMR-spektrum produktu má následující charakteristickésignály: 1,9 (m, 4H), 2,95 (s, 3H), 3,3 (m, 4H), 4,3 (s, 2H), 7,1 - 7,3 (m, 11H). 2,6-dichlor-4joddifenylmethan používaný jako výchozímateriál se získá za použití postupu popsaného v příkladu 1 z pro přípravu 2-fluor-4 -joddifenylmethanu, s tou výjimkou, žemísto 4-fiuorbenzaldehydu se použije 2,ó-dichlorbenzaldehyd. d. NMH-spektrum produktu má následující charakteristickésignály: 1,3 (s, 9H), 1,95 (m, 4H), 2,95 (s, 3H), 3,3 (m, 4H), 3,95 (s, 2H), 7,1 - 7,3 (m, 12H). 4-terc.butyl-4x-joddifenylmethan používaný jako výchozímateriál se získá za použití postupu popsaného v příkladu 1pro přípravu 4-fluor-4joddifenylmethanu, s tou výjimkou, žemísto 4-fluorbenzaldehydu se použije 4-terc.butylbenzaldehyd. e. Nž/IH-spektrum produktu má následující charakteristickésignály: 1,95 (m, 4H), 2,95 (s, 3K), 3,3 (m, 4H), 4,0 (s, 2H), 7,1 - 7,55 (a, 12H). 4-trifluormethy1-4X-joddifenylmethan používaný jako vý-chozí materiál se získá za použití postupu popsaného v příkla-du 1 pro přípravu 4-fluor-4x-joddifenylmethanu, s tou výjimkou,že místo 4-fluorbenzaldehydu se použije 4-trifluormethylbenz- - 45 aldehyd. f. NMR-spektrum produktu má následující charakteristickésignály: 1,95 (m, 4H), 2,95 (s, 3H), 3,3 (m, 4H), 4,15 (s, 2K), 7.1 - 7,8 (m, 15H). 4-(2-naftyl)-4 -joddifenylmethan používaný jako výcho-zí materiál se získá za použití postupu popsaného v příkla-du 1 pro přípravu 4-fluor-4joddifenylmethanu, s tou výjimkou,že místo 4-fluorbenzaldehydu se použije 2-naftaldehyd. g. NMR-spektrum produktu má následující charakteristickésignály: 1,6 (d, 3H), 1,95 (m, 4H) , 2,95 (s, 3H), 3,8 (m, 4K), 4.1 (q, 1H), 6,9 - 7,4 (m, 12H). l-(4-fluorfenyl)-l-(4-jodfenyl)ethan používaný jako vý-chozí materiál se získá za použití postupu popsaného v přík-ladu 1 pro přípravu 4-fluor-4 -joddifenylmethanu, s tou vý-jimkou, že místo 4-fluorbenzaldehydu se použije 4-fluoraceto-fenon. h. NMR-spektrum produktu má následující charakteristickésignály: 1,95 (m, 4H), 2,95 (m, 3H), 3,8 (m, 4H), 5,5 (s, 1H),7,0 - 7,4 (m, 1SH). 4-jodtrifenylmethan používaný jako výchozí materiál sezíská za použití postupu popsaného v příkladu 1 pro přípravu4-fluor-4*-joddifenylmethanu, s tou výjimkou, že místo 4-fluor-behzaldehydu se použije benzofenon. i. NMR-spektrum produktu má následující charakteristickésignály: 1,95 (m,4H), 2,95 (s, 3H), 3,8 (m, 4H), 7,2 - 7,4(m, 13H). 4-joddifenylsulfid používaný jako výchozí materiál sezíská takto:

Směs 5 g 1,4-dijodbenzenu, 0,78 ml benzenthiolu, 0,2 gchloridu mědného, 1,05 g uhličitanu draselného a 10 ml N,N-di-methylformamidu se zahřívá 90 minut na 120 °C.3měs se ochladína teplotu místnosti a roztřepe mezi vodu a diethylether. Orga-nická fáze se promyje vodou a roztokem chloridu sodného, vysu- - 46 ší síranem horečnatým a odpaří. Odparek se vyčistí sloupco-vou chromátografií za použití hexanu jako elučního činidla.Takto se získá 1,5 g požadovaného výchozího materiálu ve forměoleje. NMR-spektrum: 7,0 Cd, 2H), 7,2 - 7,4 (a, 5H), 7,6 Cd, 2H), j. NMR-spektrum produktu má následující charakteristickésignály: 2,0 Cm, 4H), 2,95 Cs, 3H) , 3,8 Cm, 4K), 7,2 - 8,0(a, 13H). 4-joddifenylsulfon používaný jako výchozí materiál sezíská následovně:

Směs 0,5 g 4-joddifenylsulfidu, 0,59 g kalium-peroxymonosulfátu, 5 ml ethanolu a 5 ml vody se míchá 18 hodin za teplo-ty místnosti. Směs se roztřepe mezi chloroform a vodu. Orga-nická fáze se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší síra-nem horečnatým a odpaří. Odparek se vyčistí středotlakou chro-matografií za použití směsí hexanu a ethylacetátu s rostoucípolaritou jako elučního činidla. Takto se získá 0,33 g poža-dovaného výchozího materiálu o teplotě tání 129 - 131 °C. k. NMR-spektrum produktu má následující charakteristickésignály: 1,95 (a, 4H), 2,95 Cs, 3H), 3,8 Cm, 4H), 5,0 (s, 2H), 6,8 - 7,0 (a, 4H), 7,2 - 7,4 Cm, 8H). 4-fluorfenyl-4-jodbenzylether používaný jako výchozí ma-teriál se získá následovně:

Ke směsi 0,19 g 4-fluorfenolu a 3 ml N ,N-dimethylform-amidu se přidá 0,07 g natriumhydridu C6Q& hmotnost/hmotnostsuspenze v minerálním oleji) a směs se míchá i hodinu při tep-lotě místnosti. Přidá se 0,5 g 4-jodbenzylbromidu a směs semíchá 18 hodin při teplotě místnosti. Směs se roztřepe mezidiethylether a vodu. Organická fáze se promyje roztokem chlo-ridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a odpaří. Odparek sevyčistí středotlakou chromátografií na silikagelu s reversnífází za použití směsí vody a methanolu s klesající polaritoujako elučního činidla. Tak se získá 0,25 g požadovaného výcho-zího materiálu s teplotou tání 63 - 64 °C. - 47 NMR-spektrum: 4,95 (s, 2H), 6,3 - 7,0 (ta, 4H), 7,2 (d, 2H) , 7,7 (d, 2H). 1. NMR-spektrum produktu má následující charakteristickésignály: 2,0 (m, 4H), 3,0 (3, 3H), 3,8 (m, 4H), 7,1 - 7,5(m, 12H).

Difluor-(4-fluor-4x-joddifenyl)methan používaný jakovýchozí materiál se získá následovně:

Ke směsi 6,7 g 4-fluor-4x-joddifenylmethanolu, 10 g si-likagelu a 60 ml methylenchloridu se přidá 6 g pyridinium-chlorchromátu a směs se míchá 60 minut za teploty místnosti. Přidáse 20 ml diethyletheru a směs se zfiltruje. Filtrát se odpařía odparek se rekrystaluje ze směsi hexanu a ethylacetátu. Tak-to se získá 3,9 g 4-fluor-4*-jodbenzofenonu. NMR-spektrum: 7,1 - 7,3 (m, 2H), 7,5 (m, 2H), 7,7 - 7,9 (m, 4H) K roztoku 4-fluor-4jodbenzofenonu (2 g) v 5 ml methylenchloridu se postupně přidá 1,14 g ethan-l,2-dithiolu a 1,14 gbortrifluord-diacetátu a směs se míchá 1 hodinu za teplotymístnosti. Přidá se 20 ml hexanu a 5 ml diethyletheru a roztokse extrahuje 1N roztokem hydroxidu sodného (3 x 20 ml). Orga-nická fáze se promyje vodou, vysuší síranem horečnatým a od-paří. Odparek se vyčistí středotlakou chromátografií za pou-žití směsí hexanu a ethylacetátu s rostoucí polaritou jakoelučního činidla. Takto se získá 2,3 g 2-(4-fluorfenyl)-2--(4-jodfenyl)-l,3-dithiolanu ve formě oleje. NMR-spektrnm: 3,45 (s, 4H), 7,0 (m, 2H), 7,4 (d, 2H), 7,5 - 7,7 (m, 4H). K roztoku 0,53 g l,3-dibrom-4,4-dimethyl-2,5-dioxoimida-zolidinu v 5 ml methylenchloridu ochlazenému na -80 °C se pos-tupně přidá 1 ml komplexu fluorovodík-pyridin a část (0,8 g)takto získaného dithiolanu. Směs se míchá 20 minut při -80 °C.Přidá se 10 ml hexanu a směs se nechá ohřát na teplotu míst-nosti. Směs se zfiltruje přes kolonu oxidu hlinitého za použi-tí směsí hexanu a diethyletheru s rostoucí polaritou jakoelučního činidla. Takto získaný produkt se vyčistí středotla- 48 kou chromátografií na silikagelu za použití směsí hexanu aethylacetátu s rostoucí polaritou jako elučního činidla. Tak-to se získá 0,25 g požadovaného výchozího materiálu ve forměole je. NMR-spektrum: 7,0 - 7,3 (m, 4H), 7,45 (m, 2H), 7,8 (m, 2H). m. NMR-spektrum produktu má následující charakteristickésignály: 1,95 (m, 4H), 2,95 (s, 3H), 3,8 (m, 4H), 5,3 (s, 1H), 7,2 - 7,4 (m, 18H). 4-jodtrifenyImethanol používaný jako výchozí materiálse získá za použití postupu popsaného v příkladu 1 pro pří-právu 4-fluor-4 -joddifenylmethanolu, s tou výjimkou, že místo4-fluorbenzaldehydu se použije benzofenon. Příklad 3 K roztoku 4-[3-(4-benz$lfenylthio)fenyl]-4-methoxytetra-hydropyranu (0,16 g) ve 2 ml isopropanolu se přidá 0,1 gnatriumborohydridu a směs se míchá 24 hodin při teplotě míst-nosti. Směs se roztřepe mezi diethylether a vodu. Organickávrstva se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší síranemhořečnatým a odpaří. Odparek se rekrystaluje ze směsi diethyl-etheru a hexanu. Takto se získá 0,08 g (50 $) 4-C3-(4-(alfa--hydroxybenzyl)fenylthio)fenyl]-4-methoxytetrahy dropyránus teplotou tání'-’ 99 - 100 °C. NMR-spektrum: 1,95 (m, 4H), 2,09 (s, 3H), 3,8 (m, 4H), 5,8 (s, 1H), 7,2 - 7,4 (m, 13H). 4-Í3-(4-benzoyIfenylthio)feny11-4-methoxytetrahydropyranpoužívaný jako výchozí materiál je popsán v související evrop-ské přihlášce vynálezu č. 90306785.0 (sloučeniny č. 3 v příkla-du 26). Příklad 4 K roztoku 4 ekvivalentů methylmagnesiumjodidu ve 3 mldiethyletheru se přidá roztok 0,13 g 4-Í3-(4-(4-fluorbenzoyl)- - 49 fenylthio)fenyll-4-methoxytetrahydropyranu ve 2 ml tetrahydro-furanu a směs se míchá 30 minut za teploty místnosti. Směs sevylije do nasyceného vodného roztoku chloridu amonného a extrahuje se dvakrát 20 ml diethyletheru. Organický extrakt se pro-myje roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým aodpaří. Odparek se vyčistí středotlakou kapalinovou chromato-grafií za použití směsí hexanu a ethylacetátu s rostoucí pola-ritou jako elučního činidla. Takto se získá 0,055 g (40 >6)4-(3-(4-Cl-(4-fluorfenyl)-l-hydroxyethylIfenylthio)feny1]-4--methoxytetrahydropyranu o teplotě tání 104 - 107 °C. NMB-spektrum (perdeuterodimethylsulfoxid): 1,8 (m, 4H), 2,81 (s, 3K), 3,25 (s, 3K), 3,65 (m, 4H), 5,8 (s, 1H), 7,0 - 7,5 (m, 12H). 4-(3-(4-(4-fluorbenzoyl)fenylthio)fenyll-4-methoxytetra-hydropyran používaný jako výchozí materiál se získá reakcí4-fluor-4'-jodbenzofencnu s 4-(3-merkaptofenyl)-4-methoxytetrahydropyranem za použití postupu popsaného v příkladu 1. Taktose získá požadovaný výchozí materiál s výtěžkem 46 #, jehoteplota tání je 102 - 103 °C. NMB-spektrum: 2,0 (m, 4H), 3,0 (s, 3H), 3,85 (m, 4H), 7,1 - 7,9 (m, 12H). Příklad 5 K roztoku 0,19 g 4-(3-(4-Cl-(4-fluorfenyl)-l-hydroxy-ethylIfenylthio)fenyl]-4-methoxytetrahydropyran ve 2 mlΝ,Ν-dimethylformamidu se přidá 0,06 g natriumhy dridu (60$hmotnost/hmotnost disperze v minerálním oleji) a směs se mí-chá 1 hodinu při teplotě místnosti. Přidá se 0,33 g methyl-jodidu a směs se míchá 3 hodiny při teplotě místnosti. Směsse roztřepe mezi dietnylether a vodu. Organická fáze se pro-myje roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým aodpaří. Odparek se vyčistí středotlakou kapalinovou chromato-grafií za použití směsí hexanu a ethylacetátu s rostoucí pola-ritou jako elučního činidla. Takto se získá 0,11 g (50 %)4-(3-(4-(l-(4-flucrfeny1)-1-methoxyethyl Ifenylthio)feny1 ]-4- 50 - -methoxytetrahydropyranu ve formě oleje. NMR-spektrum (perdeuterodimethylsulfoxid): 1,85 (m, 7H), 2,8 (a, 3H), 3,1 (s, 3K), 3,65 (a, 4H), 7,1 - 7,4 (m, 12H). Příklad 6

Za použití postupu popsaného v příkladu 1 se zreaguje 4-fluor-4Joddifenylmethan s (28,4R)-4-(3-merkaptofenyl)-4--methoxy-2-methyltetrahydropyranem a vznikne (2S,4R)-4-E3-(4--(4-fluorbenzylífenylthio)fenyl]-4-methoxy-2-methyltetrahydro-pyran ve formě oleje. Výtěžek Je 51 NMR-spektrum: 1,2 (d, 3H), 1,55 (m, 1H), 1,9 (ra, 3H), 2,95(s, 3K), 3,9 (m, 5H), 7,0 - 7,4 (m, 12H). (2S,4R)-4-(3-merkaptofeny1)-4-methoxy-2-methyltetra-hydropyran používaný Jako výchozí materiál Je popsán v evrop-ské patentové přihlášce č. 90310332.3 (publikované Jakoevropská patentová přihláška č. 0420511). Příklad 7

Podobným postupem Jako v příkladu 1, s tou výjimkou, žemísto 4-(3-merkaptofenyl)-4-methoxytetrahydropyran se použije4-(5-fluor-3-merkaptofeny1)-4-methoxytetrahydropyran, se získá4— C 5—fluor-3-(4-C4-fluorbenzy1 IfenyIthio)fenyl 1-4-methoxytetrahydropyran o teplotě tání 62 - 64 °C. Výtěžek činí 18 %. NMR-spektrum: 1,8 - 2,0 (m, 4H), 2,9 (s, 3H), 3,3 (m, 4H), 3,95 (s, 2H), 6,9 - 7,4 (m, 11H). 4-(5-fluor-3-merkaptofenyl)-4-methoxytetrahydropy ranpoužívaný jako výchozí materiál je popsán v evropské patento-vé přihlášce č. 9Ο31Ο332.3 (v příkladu 4; publikována jakoevropská patentová přihláška č. 0420511). 51 Příklad 3

Směs 1-(4-jodbenzyDpyrrolu, 0,1 g 4-(3-merkaptofenyl)--4-methoxytetrahydropyranu, 0,025 chloridu měďného, 0,062 guhličitanu draselného a 0,5 ml N,N-dimethylformamidu se zahří-vá 90 minut na teplotu 120 °C. Směs se ochladí na teplotu místnosti a roztřepe mezi vodu a diethylether. Organická fáze sepromyje vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší síranem ho-řečnatým a odpaří. Odparek se vyčistí středotlakou kapalinovouchromatografií za použití směsí hexanu a ethylacetátu s ros-toucí polaritou Jako elučního činidla. Takto se získá 0,07 g(40 *,) 4-methoxy-4-í3-(4-(pyrrol-l-ylmethyl)fenylthio)fenyl]--tetrahydropyranu ve formě pryskyřice. NMR-spektrum: 1,95 (m, 4H), 2,95 (s, 3H), 3,8 (m, 4H), 5,05(s, 2H), 6,2 (t, 2H), 6,7 (t, 2H), 7,0 - 7,4(m, 8H). l-(4-jodbenzyl)pyrrol používaný jako výchozí materiálse získá následovněí K roztoku 0,12 ml pyrrolu ve 3 ml N,N-dimethylformamiduse přidá 0,07 g natriumhydridu (60# hmotnost/hmotnost disperzev minerálním oleji) a směs se míchá 1 hodinu při teplotě míst-nosti. Přidá se 0,5 g 4-jodbenzylbromidu a směs se zahřívá18 hodin na 100 °C, Směs se ochladí na teplotu místnosti aroztřepe mezi diethylether a vodu. Organická fáze se promy jeroztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a odpaří.Odparek se vyčistí středotlakou chromatografií za použití smě-sí hexanu a ethylacetátu s rostoucí polaritou jako elučníhočinidla. Takto se získá 0,12 g požadovaného výchozího mate-riálu s teplotou tání 58 - 50 °C. Příklad 9

Podobným postupem jako v příkladu 8, s tou výjimkou, žemísto l-(4-jodbenzyDpyrrolu se použije vhodný jodbenzen, sezískají sloučeniny popsané v následující tabulce: - 52

Sloučenina číslo Ar1 X1 Teplotatání(° C) Výtéžek (jó) la 1-pyrazoly 1 CH^ olej 20 2b 4-oxo-1,4-dihydro-pyrid-l-y1 CH2 olej 50 3C 2-oxo-l,2-dihydro-py rid-l-y 1 CK2 olej 55 4d 3-pyridyl co 71 - 73 33 5e 3-pyridyl přímá vazba olej 25

Poznámky : a. Produkt se vyčistí středotlakou kapalinovou chromatografií na reverzní fázi za použití smšsí vody a methanolu s kle-sající polaritou jeko elučního činidla. NMH-spektrum produktumá následující charakteristické signály: 1,95 (m, 4H), 2,95(s, 3H), 3,8 (m, 4H), 5,3 (s, 2H), 6,3 (t, 1H), 7,1 (d, 2H), 7,3 ím, 5H), 7,4 (m, 2H), 7,55 (d, 1H). l-(4-jodbenzyl)pyrazol používaný jako výchozí materiálse získá za noužití postupu popsaného v části příkladu 8 tý- 53 kající se přípravy výchozích materiálů, s tou výjimkou, žemísto pyrrolu se použije pyrazol a reakční směs se míchá15 hodin při teplotě místnosti místo toho, aby se zahřívalana 100 °C. b. Produkt se vyčistí středotlakou kapalinovou chromato-grafií za použití směsí chloroformu a methanolu s rostoucípolaritou jako elučního činidla. NMR-spektrum produktu má nás-ledující charakteristické signály: 1,95 (m, 4H), 3,0 (s, 3H), 3.8 (m, 4H), 4,9 (s, 2H) , 6,4 (m, 2H), 7,3 Cd, 2H), 7,2 - 7,5(m, 8H). l-(4-jodbenzyl)-4-oxo-l,4-dihydropyridin používaný jakovýchozí materiál se získá za použití postupu popsaného v částipříkladu 8 týkající se přípravy výchozích materiálů, s touvýjimkou, že místo pyrrolu se použije 4-pyridon. c. NMR-spektrum produktu má následující charakteristickésignály: 1,85 Cm, 4H), 2,8 (s, 3H), 3,7 (m, 4H), 5,1 (s, 2H), 6,2 (m, 1H), 6,4 Cd, 1H), 7,2 (m, 1H), 7,2 - 7,4 (m, 8H), 7.8 (m, 1H). l-(4-jodbenzyl)-2-oxo-l,2-dihydropyridin používaný jakovýchozí materiál se připraví jak je popsáno v poznámce b. bez-prostředně výše, s tou výjimkou, že místo 4-pyridonu se použi-je 2-pyridon. d. Místo jodbenzenu se použije 4-bromfeny1-3-pyridylketon. e. Místo jodbenzenu se použije 3-(4-bromfeny Dpyridin.NMR-spektrum produktu má následující charakteristické signá-ly: 1,95 (m, 4H), 3,0 (s, 3H), 3,85 (m, 4H), 7,2 - 7,6 (m, 9H)7,85 (m, 1H), 8,6 (široký d, 1H), 3,85 (široký s, 1H). 3-(4-bromfenyl)pyridin používaný jako výchozí materiálse získá následovně:

Směs 1 g diethyl(3-pyridyl)boranu, 2,4 g 1,4-dibromben-zenu, 0,42 g tetrakis(trifenylfosfin)palladia (0), 0,23 gtetrabutylammoniumbromidu, 1,18 g hydroxidu draselného a 10 mltetrahydrofuranu se zahřívá 5 hodin k varu pod zpětným chla- 54 dičem. Směs se vylije do 10 ml vody a extrahuje se dvakrát20 ml ethylacetátu. Smíchané extrakty se promyjí roztokem chl:ridu sodného, vysuší síranem horečnatým a odpaří. Odparek sevyčistí sloupcovou chromátografií za použití směsí hexanu aetnylacetátu s rostoucí polaritou jako elučního činidla. Tak-to' se získá 0,42 g požadovaného výchozího materiálu. NMR-spektrum: 7,35 (m, 1H), 7,45 (d, 2H), 7,6 (d, 2H), 7,S5(m, 1H), 8,6 (q, 1H), 8,85 (d, 1H). Příklad 10

Podobným postupem jako v příkladu 1 se zreaguje difluor- * -(4-fluor-4 -joddif enyUmethan s 4-(5-fluor-3-merkaptofeny 1)--4-methoxytetrahydropyranem a vznikne 4-C5-fluor-3-(4-(4-fluor-alfa,alfa-dibluorbenzyl)feny lthio)feny1]-4-methoxytetrahydro-pyran, který má po překrystalování ze směsi hexanu a ethyl-acetátu teplotu tání 54 - 57 °C. Výtěžek činí 85 Příklad 11

Podobným postupem jako v příkladu 1, s tou výjimkou, žemísto 4-fluor-4 -joddifenylmethanu se použije vhodný jodben-zen, se získají sloučeniny popsané v následující tabulce: - 55

Tabulka iíi

Ar1 - X1

O-CH-

Sloučenina číslo Ar1 X1 Teplota tání(° C) Výt ěžek (*) la 4-fluorfeny1 .s pryskyřice 11 2b 4-fluorfenyl S02 138 - 140 22

Poznámky : a. NMB-spektrum produktu má následující charakteristické signály: 1,9 (m, 4H), 2,95 (s, 3H), 3,8 (m, 4H), 7,0 - 7,5(m, 12H). 4-fluor-4*-joddifenylsulfid používaný jako výchozí ma-teriál se získá následovně:

Směs 10 g 1,4-dijodbenzenu, 2 g 4-fluorbenzenthiolu, 0,15 g chloridu měďného, 2,15 g uhličitanu draselného a 10 mlN,N-dimethylformamidu se míchá a zahřívá na 120 °C po dobu2 hodin. Směs se ochladí na teplotu místnosti a roztřepe mezivodu a diethylether. Organická fáze se prcmyje vedou a roztokemchloridu sodného, vysuší síranem horečnatým a odpaří. Odparekse vyčistí sloupcovou chromátografií za použití hexanu jakoelučního činidla. Takto se získá 2,4 g (49 #) požadovanéhovýchozího materiálu s teplotou tání 49 - 51 °C. - 56 - NMS-spektrua: 7,0 (a, 4H) , 7,4 (m, 2H), 7,6 (d, 2K). b. NMS-spektrum (perdeuterodimethyisulfoxid) produktu mánásledující charakteristické signály: 1,9 (m, 4H), 2,85 (s, 3H), 3,7 (οι, 4H), 7,3 (d, 2H), 7,5 (a, 6H), 7,35 (d, 2H) , 8,0 (m, 2H). 4,4'-difiuordifenyIsulfon používaný aísto jodbenzenuse získá následovně:

Zopakuje se postup popsaný v poznámce a. bezprostředněvýše, s tou výjimkou, že místo 1,4-dijodbenzenu se použije4-fluorjodbenzen. Takto se získá 4,4'-difluordifenylsulfids výtěžkem 77 NME-spektrum (perdauterodimethylsulfoxid) : 7,2 (a, 4H), 7,6Cm, 4H).

Směs 2 g takto získaného produktu, 11 g peroxymonosulfá-tu draselného, 30 ml ethanclu a 30 ml vody se míchá 18 hodinpři teplotě místnosti. Směs se roztřepe mezi ethylacetát avodu. Organická fáze se promyje vodou, vysuší síranem sodnýma odpaří. Takto se získá 1,7 g (70 %) požadovaného výchozíhomateriálu. NME-spektrum (perdeuterodimethyisulfoxid): 7,5 (m, 4H), 8,1(m, 4H). Příklad 12

Směs 0,06 g 4-[3-(4-(4-fluorfenylsulfonyl)fenylthio)-fenylJ-4-methoxytetrahydropyranu, 0,13 g peroxymonosulfátudraselného, 1 ml ethanolu a 1 ml vody se míchá 18 hodin přiteplotě místnosti. Směs se roztřepe mezi ethylacetát a vodu.Organická fáze se promyje vodou a roztokem chloridu sodného,vysuší síranem sodným a odpaří. Odparek se vyčistí sloupcovouchromatografií za použití směsí hexanu a ethylacetátu s ros-toucí polaritou jako elučního činidla. Takto se získá 0,025 g(40 4-(3-(4-(4-fluorfenyIsulfonyl )f eny lsulfonyl )f enylJ-4- -methoxytetrahydropyranu s teplotou tání 170 - 172 °G. 57 NMR-spektrum: 1,95 (m, 4K), 2,95 (s, 3H), 3,3 (m, 4K), 7,2(t, 2H), 7,55 (t, 1H), 7,65 (m, 1H), 7,95(m, 3H), 8, C5 (s, 4H). Příklad 13

Podobným postupem jako v příkladu 1 se zreaguje 2-cnlor- -4"’-fluor-4-joddifenyimethan s 4-(3-merkaptof enýU^-methoxy-tetrahy dropyranem a vznikne 4-C3-(3-chlor-4-(4-fiuorbenzyl)-fenylthio)fenyl1-4-methoxytetrahydropyran ve formě pryskyřice.Výtěžek činí 54 %. NMR-spektrum: 1,95 (m, 4H), 2,95 (s, 3H), 1,8 (m, 4H), 4,05 (s, 2H), 6,9 - 7,2 (m, 5H), 7,3 (m, 5H),7,45 (s, 1H). 2-chlor-4z-fluor-4-joddifenylmethan používaný jako vý-chozí materiál se získá následovně:

Směs 2-chlor-4-nitrobenzoové kyseliny (10 g) a 60 mlthionylchloridu se 1 hodinu zahřívá k varu pod zpětným chla-dičem. Směs se odpaří, přidá se 10 ml fluorbenzenu a směs seznovu odpaří. Odparek se přidá po částech do směsi 75 mlfluorbenzenu a 7,3 g chloridu hlinitého a výsledná směs sezahřívá 16 hodin k varu pod zpětným chladičem. Směs se odpařía odparek se vylije na led a extrahuje třikrát 50 ml ethyl-acetátu. Smíchané extrakty se promyjí vodou a nasyceným vod-ným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysuší se síranemsodným a odpaří. Odparek krystaluje ze směsi ethylacetátu ahexanu a získá se tak 8,39 g (60 á) 2-chlor-4z-fluor-4-nitro-benzofenonu s teplotou tání 83 - 84 °G. NMR-spektrum (perdeuterodimethyIsulfoxid): 7,4 (t, 2H), 7,8 (m, 3H), 8,35 (d, 1H), 8,5 Cd, 1H).

Směs části (4 g) takto získaného materiálu, 5 g práš-kového železa, 0,5 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkovér40 ml ethanclu a 6 ml vody se zahřívá 3 hodiny k varu pod zpětným chladičem. Směs se ochladí na teplotu místnosti, zfiltrujea odpaří. Odparek se překrystaluje ze směsi ethanolu a vody. 58 -

Takto se získá 2,7 g (77 Ί) 4-amino-2-chlor-4 -fluorfenzoře-nonu. NMR-spektr um (perdeuterodimetnylsulfoxid) : 6,0 (široký s, 2H),6,55 (q, 1H), 6,65 (d, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,3(m, 2H), 7,7 (m, 2H). K míchanému roztoku 2 g takto získaného materiálu vesměsi 20 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové a 4 ml vodychlazenému na O až 5 °C se přikape roztok 0,6 g dusitanu sod-ného ve 4 ml vody. Směs se míchá 15 minut při O až 5 °C a potése přidá k míchanému roztoku 3,2 g jodidu draselného ve 20 mlvody chlazenému na O až 5 °C. Směs se nechá ohřát na teplotumístnosti a míchá se 16 hodin. Směs se extrahuje třikrát 40 mlethylacetátu. Smíchané extrakty se promyjí zředěným vodnýmroztokem hydroxidu sodného, vodou, nasyceným vodným roztokemhydrogensiřičitanu sodného a vodou, vysuší se šíraném sodnýma odpaří. Odparek se vyčistí sloupcovou chromátografií za pou-žití směsí hexanu a ethylacetátu s rostoucí polaritou jakoelučního činidla. Takto získaná hnědá pryskyřice se triturujepod hexanem. Takto se získá 1,24 g (43 %} 2-chlor-4'-fluor--4-jodbenzofenonu v podobě bílé pevné látky s teplotou tání64 - 65 °C. NMB-spektrum (perdeuterodimethylsulfoxid) : 7,3 (d, 1K), 7,4 (t, 2H), 7,8 (q, 2H), 7,9 (q, 1H), 8,05 (d, 1H) K roztoku 0,384 g takto získaného materiálu ve 2 mltrifluoroctové kyseliny se přidá 0,2 ml (2 ekvivalenty) kom-plexu pyridin-boran a směs se míchá 16 hodin při teplotě míst-nosti a poté se 40 minut zahřívá k varu pod zpětným chladičem.Směs se ochladí na teplotu místnosti a odpaří. Odparek sezalkalizuje přidáním koncentrovaného vodného roztoku hydroxidusodného a vodná směs se zahřívá 30 minut na 120 °C. Směs seochladí na teplotu místnosti a extrahuje třikrát 30 ml diethyl-etheru. Smíchané extrakty se promyjí vodou, vysuší síranemsodným a odpaří. Odparek se vyčistí sloupcovou chromátografiíza použití směsí hexanu a ethylacetátu s rostoucí polaritoujako elučního činidla. Takto se získá 0,2 g (62 -½) požadovanéhovýchozího materiálu. - 59 - NMR-spektrum: 4,0 (a, 2H), 6,85 (d, 1H), 7,0 (t, 2H), 7,1 (m, 2H), 7,5 (q, 1H), 7,7 (d, 1H). Příklad 14

Podobným postupem jako v příkladu 1, s tou výjimkou, žemísto 4-fluor-4 -joddifenylmethanu se použije vhodný jodbenzena místo 4-(3-merkaptofeny])-4-methoxytetrahydropyranu se použi-je 4-(5-fluor-3-merkaptofeny1)-4-methoxytetrahydropyran sezískají sloučeniny popsané v následující tabulce:

Tabulka IV

(° C) 4-kyanofenyl CH2 121 - 125 4-dimethylaminofeny1 CH2 olej 4-(2-dimethylamino- Cn2 olej ethoxy)fenyl fenyl O olej 4-fluorfenyl O olej fenyl NH 95 - 97 18 12 13 65 8 77 60 -

Poznámky : a. 4—kyan.o-4jcddifenylmethan používaný jako výchozí ma-teriál se získá za použití postupu popsaného v příkladu 1 propřípravu 4-fluor-4joddifenylmethanu, s tou výjimkou, že mís-to 4-fluorbenzaldehydu se použije 4-kyanobenzaldehyd. Takto se získá požadovaný výchozí materiál s výtěžkem 29 ».NMP-spektrum: 4,0 (s, 2H), 6,9 - 7,9 (m, 8H). b. NMP-spektrum produktu má následující charakteristickésignály: 2,40 (m, 4H) , 2,90 (s, 6tí), 2,95 (s, 3H), 3,80 (m, 4H),3,90 (s, 2H), 6,6 - 7,4 (m, 11H) . 4-dimethy lamino-4 -joddifenylmethan používaný jako vý-chozí materiál se získá z 4-dimethylarainobenzaldehydu ze pou-žití podobného postupu jako v příkladu 1 oro přípravu 4-fluor--4'-joddifenylmethanu. Takto se získá požadovaný výchozí mate-riál s výtěžkem .24 %. NMR-spektrum: 2,90 (s, 6K), 3,80 (s, 2H), 6,6 - 7,6 (m, 8H). c. NMP-spektrum produktu má následující charakteristickésignály: 1,90 (a, 4H), 2,50 (s, 6n), 3,00 (s, 5H), 3,80 (m, 4H), 3,95 (s, 2H), 4,20 (t, 2H), 6,9 - 7,4 (m, 11H). 4-(2-dimethylaminoethoxy)-4'-joddifenylmethan používa-ný jako výchozí materiál se získá následovně: K míchané směsi 14,1 g fenolu, 210 ml triethylaminu a900 ml methylenchloridu chlazené na 10 °C se přidá po částěch 39,9 g 4-jadbenzoylchloridu. Směs se míchá 1 hodinu při teplo-tě místnosti. Směs se roztřepe mezi methylenchlorid a vodu.Organická fáze se promyje vodou a nasyceným vodným roztokemhydrogenuhličitanu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a od-paří. Takto se získá 17,45 g (40 %) feny 1-4-jodbenzoátu.

Směs takto získaného produktu, 10,3 g chloridu hlinité-ho a 175 ml nitrobenzenu se míchá a zahřívá na 60 °0 po dobu48 hodin. Směs se ochladí na teplotu místnosti, vylije do300 ml 3N vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové a extrahuje - 61 - se třikrát 200 ml diethyletheru. Smíchané extrakty se promyjípětkrát 250 ml 2N vodného roztoku hydroxidu sodného. Smíchanévodné extrakty se ochladí a okyselí přidáním koncentrované ky-seliny chlorovodíkové. Roztok se extrahuje třikrát 200 mldiethyletheru. Smíchané extrakty se promyjí vodou, vysuší ší-raném hořečnatým a odpaří. Odparek se překrystalu je ze směsihexanu a acetonu. Takto se získá 7,4 g (43 #) 4-hydroxy-4 --jodbenzofenonu. NMR-spektrum: 5,8 (široký s, 1H), 6,7 - 7,9 (m, 8H). K roztoku takto získaného produktu ve 160 ml methanoluchlazenému na 5 °C se přidá po Částech 3,33 g natriumborohyd-ridu a směs se míchá 75 minut při 5 °C. Přikape se 10 ml vodya směs se extrahuje třikrát 200 ml diethyletheru. Smíchanéextrakty se promyjí vodou, vysuší síranem hořečnatým a odpaří.Takto se získá 4,9 g (69 #) 4-hydroxy-4joddifenylmethanolu.NMR-spektrum: 5,6 (s, 1H), 6,8 - 7,8 (m, 8H). K roztoku 4,9 g 4-hydroxy-4'-joddifenylmethanolu ve 200 mlacetonitrilu se postupně přidá 12,45 g jodidu draselného a9,51 ml trimethylsilylchloridu a směs se míchá 90 minut přiteplotě místnosti. Směs se roztřepe mezi diethylether a vodu.Organická fáze se promyje nasyceným vodným roztokem siřičita-nu sodného, vysuší síranem hořečnatým a odpaří. Odparek sevyčistí sloupcovou chromátografií za použití směs 5 i 1objem/objem hexanu a ethylacetátu jako elučního Činidla. Tak-to se získá 2,77 g (60 #) 4-hydroxy-4'-joddifenyImethanu. NMR-spektrum: 3,85 (s, 2H), 4,6 (široký s, 1H), 6,7 - 7,6(m, 8H). K míchanému roztoku 0,62 g takto získaného produktu vesměsi 17 ml chlorbenzenu a 1,2 ml ethanolu 3e přidá 0,103 gmethoxidu sodného. Směs se intenzivně míchá a destiluje ažteplota varu destilátu dosáhne hodnoty 130 °C. Zbytek se ochla-dí na teplotu místnosti a přidá se roztok 0,43 g 2-dimethyl-aminoethylchloridu ve 40 ml toluenu. Směs se míchá a zahřívák varu pod zpětným chladičem po dobu 4 hodin. Směs se ochladína teplotu místnosti a roztřepe mezi diethylether a vodu. - 62

Organická fáze se promyje vodou, vysuší síranem horečnatým aodpaří. Takto se získá 0,67 g (33 £) 4-(2-dimethylaminoethoxy)--4'-joddifenylmethanu. NMR-spektrum: 2,40 (s, 6H), 2,30 (t, 2H), 3,35 (s, 2H), 4,10(t, 2H), 6,7 - 7,6 (m, 8H). d. Reakční směs se zahřívá 3 hodiny na 140 °C. NMR-spektrumproduktu má následující charakteristické signály: 1,91 (m, 4H), 2,96 (s, 3H), 3,31 (m, 4H), 6,70 - 7,46 (m, 12H). 4-joddifenylether používaný jako výchozí materiál sezíská následovně: K míchanému roztoku 3,7 g 4-fenoxyanilinu ve směsi 12 mlkoncentrované kyseliny chlorovodíkové a 12 ml vody chlazenémuna O až 5 °C se přikape roztok 1,83 g dusitanu sodného v 5 mlvody. Směs se míchá 15 minut při O až 5 °C, poté se přidá mí-chaný roztok 4,33 g jodidu draselného v 5 ml vody za chlazenísměsi na O až 5 °C. Směs se nechá ohřát na teplotu místnostia míchá se 2 hodiny. Směs se extrahuje třikrát 40 ml ethyl-acetátu. Smíchané extrakty se promyjí vodou, vysuší síranemsodným a odpaří. Odparek se vyčistí sloupcovou chromatogra-fií za použití 9 : 1 objem/objem směsi hexanu a ethylacetátujako elučního činidla. Takto se získá 2,25 g (40 #) požadova-ného výchozího materiálu. NMR-spektrum: 6,76 (m, 2H), 7,01 (m, 2H), 7,15 (m, 1H), 7,3 (m, 2H), 7,6 (m, 2H). z e. Místo 4-fiuor-4 -joddifenyletheru se použije 4-brom--4'-fluordifenylether a reakční směs se zahřívá 3 hodiny na140 °C. NMR-spektrum produktu má následující charakteristickésignály: 1,9 (m, 4H), 2,93 (s, 3H), 3,3 (m, 4H), 6,72 (m, 1K),6,83 (m, 1H), 7,0 (m, 1H), 7,45 (m, 2H). f. Reakční směs se zahřívá 3 hodiny na 140 °C. 4-joddifenyl-amin používaný jako výchozí materiál je popsán v Chem. acs., 93, 103840y. - 63 Příklad 15

Za soužití podobného postupu jaxo v příkladu 1, s touo výjimkou, že reakce se provádí 3 hodiny při 140 C, se zrea-guje 4-brom-2-chlor-4 -fiuordifenylether s 4-(5-fluor-3-mer-kaptofenyi)-4-methoxytetrahydropyraném a vznikne 4-[5-fluor--3-(3-ehlor-4-(4-fluorfenoxy)fenylthio)fenyl1-4-methoxytetra-hydropyran ve formě oleje. Výtěžek činí 14 #. NMP-spektrum: 1,9 (m, 4H), 3,0 (s, 3H), 3,3 (m, 4H), 6,8 - 7,5 (m, 10H). 4-brom-2-chlor-4'-fiuordifenylether používaný jako vý-chozí materiál se získá následovně: K míchanému roztoku 4,15 g 4-brom-2-chlorfenolu ve 30 mlmethanolu se přidá po částěch 2,44 g terč.butoxiau draselné-ho a směs se míchá 30 minut při teplotě místnosti. Směs seodpaří. Přidá se 2,12 ml 4-nitrofluorbenzenu a směs se mícháa zahřívá na 150 °C po dobu 1 hodiny. Směs se ochladí na tep-lotu místnosti a roztřepe mezi 2N vodný roztok hydroxidu sod-ného a diethylether. Organická fáze se promyje vodou, vysu-ší síranem hořečnatým a odpaří. Takto se získá 4,53 g (69 #)4-brom-2-chlor-4^-nitrodifenyletheru o teplotě tání 59 - 62 °C.

Směs 3,28 g takto získaného produktu, aktivovaného že-leza (11,4 g; získá se mícháním směsi práškového železa a2N vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové po dobu 10 minut,zfiltrováním směsi a promytím a vysušením pevné látky), 1,92 gheptahydrátu síranu železnatého, 60 ml vody a 250 ml methano-lu se intenzivně míchá a zahřívá k varu pod zpětným chladičempo dobu 4 hodin. Směs se ochladí na teplotu místnosti a vylijedo 1 litru methylenchloridu. Směs se zfiltruje a organickáfáze se promyje vodou, vysuší síranem horečnatým a odpaří.Odparek se vyčistí sloupcovou chromatografií za použití 3 : 1objem/objem směsi hexanu a ethylacetátu jako elučního činidla.Takto se získá 1,75 g (75 #) 4 -amino-4-brom-2-chlordifenyl-etheru s teplotou tání 69 - 71 °C.

Směs 0,415 g takto získaného materiálu a 20 ml 50#(hmotncst/objém) vodné flucroborité kyseliny se míchá a zahří- - 64 - vá na 70 °C. Přidá se ledová kyseliny octová v dostatečnémmnožství k rozpuštění všech reakčních složek. Směs se ochladína 0 °C, čímž vytvoří suspenzi, ke které se přikape roztok0,11 g dusitanu sodného v 1 ml vody. Směs se míchá 30 minutpři O °C. Směs se zfiltruje a sraženina se promyje diethyl-etherem. Pevná látka se zahřívá 5 minut na 200 °C. Černý zby-tek se roztřepe mezi diethylether a vodu. Organická fáze sepromyje 2N vodnou kyselinou chlorovodíkovou, vysuší síranemhořečnatým a odpaří. Odparek se vyčistí sloupcovou chromatografií za použití 5 ’ 1 (objem/objem) směsi hexanu a ethylacetátujako elučního činidla. Takto se získá 0,194 g (46 %) 4-brom--2-chlor-4'-fluordifenyletheru. NMR-spektrum: 6,8 Cd, 1H), 7,0 (m, 4H), 7,35 (m, 1H), 7,6(m, 1H). Příklad 16 K suspenzi natriumhydridu (60% hmotnost/objem disperzev minerálním oleji, 0,08 g) v 5 ml Ν,Ν-dimethylformamidu sepřidá roztok 0,372 g 4-hydroxydifenyletheru v 5 ml N,N-dimethylfcrmamidu a směs se míchá při teplotě místnosti 15 minut. Při-dá se roztok 0,456 g 4-(3,5-difluorfenyl)-4-methoxytetrahydro-pyranu v 5 ml Ν,Ν-dimethylformamidu a směs se míchá a zahřívána 125 °G po dobu 5 hodin. Směs se ochladí na teplotu míst-nosti, vylije do 25 ml vody a extrahuje třikrát 25 ml ethyl-acetátu. Smíchané extrakty se promyjí vodou, vysuší· síranemhořečnatým a odpaří. Odparek se vyčistí sloupcovou chromatogra-fií za použití 3 : 1 objem/objem směsi hexanu a ethylacetátujako elučního činidla. Takto se získá 0,582 g (74 %) 4-Í5--fluor-3-(4-fenoxyfenoxy)fenyl]-4-methoxytetrahydropyranu veformě kapaliny. NMH-spektrum: 1,95 (m, 4H), 3,0 (s, 3H), 3,84 (m, 4H), 6,6 - 7,-(m, 12H). 4-(3,5-difluorfenyl)-4-methoxytetrahydropyran používanýjako výchozí materiál se získá následovně:

Za použití následující methody se připraví Grignardovo - 65 činidlo z 38,6 g 3,5-difluorbrombenzenu a 4,83 g hořčíku vesměsi 100 ml toluenu a 50 ml tetrahydrofuranu. 3,5-difiucr-brombenzen se rozpustí v 50 ml toluenu a Část (přibližně 5 λ)tohoto roztoku se přidá k míchané suspenzi hořčíku ve směsi50 ml toluenu a 50 ml tetrahydrofuranu. Směs se míchá přibliž-ně 40 minut při teplotě místnosti až do zahájení vzniku Grig-nardova činidla, což je spojeno s exotermní reakcí. Směs seochladí v ledu na teplotu v rozmezí 15 až 20 °C a současněse přidá zbytek roztoku 3,5-difluorbenzenu. Směs se míchá 2hodiny při teplotě místnosti.

Ke 100 ml takto získaného Grignardova činidla chlazenýmha teplotu 15 až 20 °C se přidá v průběhu 1 hodiny 10, 69 gtetrahydropyran-4-onu. Směs se míchá 2 hodiny při teplotě míst-nosti. Směs se ochladí v ledu a postupně se přidá vodný roztokkyseliny chlorovodíkové (50% hmotnost/objem, 25 ml) a roztokchloridu sodného (30% hmotnost/objem, 52 ml). Toluenová vrstvase oddělí a vodná vrstva se extrahuje 32 ml toluenu. Organickéroztoky se smíchají a promyjí čtyřikrát 32 ml vody. Roztok seodpaří za sníženého tlaku na objem 16,3 ml. Takto se získákoncentrovaný (90% hmotnost/objem) roztok 4-(3,5-difluorfe-nyl)-4-hydroxytetrahydropyranu v toluenu. Koncentrát se zahře-je na 60 °C a přidá se 22,25 ml chlorbenzenu, přičemž se teplo-ta udržuje na 60 °C. Směs se nechá ochladit na teplotu míst-nosti a poté se ochladí v ledu na teplotu O až 5 °C. Sraženinase izoluje a promyje dvakrát 10 ml hexanu. Takto se získá 12,2 g4-( 3,5-difluorfenyl)-4-hydroxytetrahydropyranu. 7,15 g takto získaného materiálu se rozpustí ve 25 mlN-methylpyrrolidin-2-onu a přidá se do suspenze natriumhydri-du (60% hmotnost/hmotnost disperze v minerálním olejij. 3,34 g)ve 32 ml N-methylparrolidin-2-onu ochlazené v ledu na přibližně20 °G. Při této teplotě se směs míchá 30 minut. 5,22 g methyl-jodidu se rozpustí ve 2 ml N-methylpyrrolidin-2-onu a přidáse ke směsi. Výsledná směs se zahřeje na 30 °C a míchá po do-bu 2 hodin. Směs se odpaří. Takto se získá 4-(3,5-difluorfenyl)--4-methoxytetrahydropyran, který se používá bez dalšího čištění. - 66 Příklad 17 K míchanému roztoku 0,675 g 4-(3-(4-(4-kyanobenzy 1)-fenylthio)-5-fluorfenyl]-4-methoxytetrahydropyranu v 9 mltetrahydrofuranu se přikape 1,5 ml lithiumaluminiumhydridu(1M v tetrahydrofuranu) a směs se míchá 1 hodinu při teplotěmístnosti. Postupně se přidá 5 ml vody a 5 ml 4N vodného roz-toku hydroxidu sodného. Směs se extrahuje diethyletherem.Organická fáze se promyje vodou, vysuší síranem hořečnatýma odpaří. Odparek se rozpustí v 5 ml diethyletheru a přidá seroztok štavelové kyseliny v diethyletheru. Sraženina se izo-luje. Takto se získá 0,34 g monooxalátu 4-Í3-(4-(4-aminomethy1benzyl)fenylthio)-5-fluorfenyl]-4-methoxytetrahydropyranu oteplotě tání 142 - 146 °C. Příklad 18

Směs 0,73 g 4-[3-(4-(4-(3-dimethylaminopropoxy)benzoyl)-fenylthio)-5-fluorfenyl 1-4-methoxytetrahydropy ránu, 1 g jodi-du zinečnatého, 0,66 g natriumkyanborohydridu a 30 ml 1,2-di-chlorethanu se míchá a zahřívá na 85 °C po dobu 2 hodin.

Směs se ochladí na teplotu místnosti a zfiltruje. Pevná lát-ka se promyje 1,2-dichlorethanem. Filtrát a promývací xapali-ny se smíchají a odpaří. Odparek se vyčistí sloupcovou chroma-tografií za použití 2": 1 : 0,3 objem/objem směsi hexanu,ethylacetátu a triethylaminu jako elučního činidla. Takto sezíská 0,096 g 4-C3-(4-(4-(3-dimethylaminopropoxy)benzyl)-fenylthio)-5-fluorfenyl 1-4-methoxytetrahy dropy ránu ve forměoleje. NMR-spektrum: 1,90 (m, 6H), 2,25 (s, 6H), 2,45 (t, 2K), 3,00(s, 3H), 3,80 (m, 4H), 3,95 (m, 2H), 6,8 - 7,4(m, 11H). 4-t3-(4-(4-(3-dimethylaminopropoxy)benzoyl)fenylthio)- -5-fluorfenyl]-4-methoxytetrahydropyran neužívaný jako výchozímateriál se získá následovně:

Směs 2,16 g 4-fluor-4 -hydro xybenzofenonu, 3,63 g 4-(5- - 67 - -fluor-3-merkaptofeny1)-4-methoxytetrahydropyranu, 1,38 guhličitanu draselného a 25 ml N,N-dimethylformamidu se mícháa zahřívá na 120 °C do dobu 90 minut, Směs se ochladí na tep-lotu místnosti a roztřepe mezi diethylether a vodu. Organickáfáze se promyje vodou,, vysuší síranem horečnatým a odpaří.

Takto se získá 3,71 g (84 *>) 4-Í5-fluor-3-(4-(4-hydroxybenzoyl)-fenylthio)fenyl]-4-methoxytetrahydropyránu. NMB-spektrum: 1,95 (m, 4K), 3,0 (s, 3H), 3,85 (m, 4H), 6,8 - 7,8(a, 11H). K míchanému roztoku 2,19 g takto získaného produktu vesměsi 60 ml chlorbenzenu a 4,2 ml ethanolu se přidá 0,27 gmethoxidu sodného. Směs se intenzivně míchá a destiluje ažteplota varu destilátu dosáhne hodnoty 130 °C. Zbytek se ochla-dí nateplotu místnosti a přidá se roztok 1,22 g 3-dimethyl-aminopropylchloridu v 40 ml toluenu. Směs se 4 hodiny zahřívák varu pod zpět.riým chladičem, ochladí na teplotu místnosti aroztřepe mezi diethylether a vodu. Organická fáze se promyjezředěným vodným roztokem hydroxidu sodného a vodou, vysuší sí-ranem horečnatým a odpaří. Takto se získá 0,73 g (28 %) poža-dovaného výchozího materiálu. NMR-spektrum: 1,95 (a, 6H), 2,25 (s, 6H), 2,50 (t, 2H), 3,0(s, 3H), 3,3 (m, 4H), 4,1 (t, 2fí), 6,9 - 7,8(m, 11H). Příklad 19

Analogickým postupem jako v nříkladu 1, s tou výjimkou,že reakční směs se zahřívá 3 hodiny na 120 °G, se zreaguje4-(terc.butoxykarbonylmethoxy)-4#-joddifenylmethan s 4-(5--fluor-3-merkaptofenyl)-4-methoxytetrahydropyranem a vznikne4-(3-(4-(4-terč.butoxykarbonyImethoxybenzyDfenylthio)-5-fluor-fenyl]-4-methoxytetrahydropyran ve formě oleje. Výtěžek činí75 %. NMR-spektrum: 1,5 (s, 9H), 1,9 (m, 4H), 3,0 (s, 3H), 3,8 (a, 4H),3,95 (s, 2H), 4,5 (s, 2H), 6,7 - 7,4 (a, 11H). 68

Saša 0,387 g takto získaného produktu, 1,5 ml trifluor-octové kyseliny a 5 ml methylenchloridu se míchá 30 minutpři teplotě O až 5 °C a 90 minut při teplotě místnosti. Sm*sse odpaří a odparek se vyčistí středotlakou kapalinovou chro-mát ografií na^reverzní fázi s použitím 85 : 15 : 0,1 objem/ob-jem směsi vody, methanolu a trifluoroctové kyseliny jako eluč-ního činidla. Takto se získá 0,128 g (40 %) 4-(3-(4-(4-karbaxymethoxybenzyl)fenylthio)-5-fluorfeny1 ]-4-methoxytetrahydropyranu ve formě pryskyřice. NMR-spektrum: 1,85 (m, 4H), 3,0 (s, 3H), 3,8 (m, 4H), 3,95 (s, 2H), 4,6 (s, 2H), 4,7 (široký signál, 1H), 6.7 - 7,4 (m, 11H). 4-(terc.butoxykarbonylmethoxy)-4 -joddifenyImethan pou-žívaný jako výchozí materiál se získá následovně:

Směs 1,24 g 4-hydroxy-4z-joddifenylmetnanu, 1,29 mlterč.butyl-2-bromacetátu, 0,534 g uhličitanu draselného a40 ml acetonu se míchá a zahřívá k varu pod zpětným chladi-čem po dobu 2 hodin. Směs se ochladí na teplotu místnosti aroztřepe mezi diethylether a vodu. Organická fáze se promyje1N vodným roztokem hydroxidu sodného a vodou, vysuší síranemhorečnatým a odpaří. Odparek se vyčistí sloupcovou chromato-grafií za použití 19 : 1 objem/objem směsi hexanu a ethylace-tátu jako elučního činidla. Takto se získá 1,12 g (66 poža-dovaného výchozího materiálu ve formě oleje. NMR-spektrum: 1,5 (s, 9H), 3,85 (s, 2H), 4,50 (s, 2H), 6.8 - 7,6 (m, 8H). Příklad 20

Podobným postupem jako v příkladu 1, s tou výjimkou, žereakce se provádí 1 hodinu při teplotě 130 °C, se zreaguje 2-chlcr-4-dimethylamino-4 -joddifenyImethan s 4-(5-fluor-3--merkaptofenyl)-4-methoxytetrahydropyranem a vznikne 4-Í3--(4-(2-chlor-4-dimethylaminobenzy1)fenylthio)-5-fluorfeny13--4-methoxytetrahydropyran ve formě oleje. Výtěžek činí 66 ž. - 69 NMR-spektrum: 1,9 - 2,0 (m, 4K), 2,92 (s, 6H), 2,95 (s, 3H), 3,8 (m, 4H), 4,0 (s, 2H), 6,3 - 7,4 (m, 10H) . 2-chlor-4-dinethy lamino-4joddif enylmethan pouzí vánýjaKO výchozí materiál se získá za použití podobného postunujako v příkladu 1 pro přípravu 4-fluor-4 -joddifenylmethanu,s tou výjimkou, že místo 4-fluorbenzaldehydu se použije 2-chlor-4-dimethylaminobenzaldehyd (francouzská přihláška vy-nálezu č. 1,377,226). Takto se získá požadovaný výchozí mate-riál s výtěžkem 30 %. NMR-spektrum: 2,9 (s, 6H), 3,9 (s, 2H), 6,5 - 7,6 (m, 8H). Příklad 21

Podobným postupem jako v příkladu 1, s tou výjimkou, žereakční směs se zahřívá 3 hodiny na 120 °C, se zreaguje 4—C3—-dimethylaminoproo-l-enyl)-4z-joddifenylether s 4-(5-fluor--3-merksptofeny1)-4-methoxytetrahydropyranem a vznikne 4-L3--(4-(4-(3-dimethylaminoprop-l-enyi)fenoxy)fenyIthio)-5-flucr-feny1]-4-methoxytetrahydropyran ve forma oleje. Výtěžek činí62 NMR-spektrum: 1,9 (m, 4H), 2,3 (s, 6K), 3,0 (s, 3H), 3,2(m, 2H), 3,8 (m, 4K), 5,8 - 6,6 (/s, 2K), 6,7 - 7,45 (m, 11H).

Směs 0,394 g takto získaného produktu, 0,2 g 30» kata-lyzátoru paladia na uhlí a 20 ml ethanolu se míchá v atmosfé-ře vodíku 6 hodin. Směs se zfiltruje a filtrát se odpaří. Od-parek se roztřepe mezi methylenchlorid a nasycený vodný roz-tok hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáze se vysuší aodpaří. Takto se získá 0,225 g (57 ž) 4-C3-(4-(4-(3-dimethy 1-aminopropyl)fenoxy)fenyIthio)-5-fluorfenyli-4-methoxytetra-hydropyranu. NMR-spektrum: 1,83 (m, 5H), 2,27 (s, 6H), 2,3 (m, 2H), 2,65 (t, 2H), 2,96 (s, 3H), 3,3 (m, 4K), 6,68 - 7,44(m, 11H). 4-(3-dimethylaminoprop-l-enyl)-4*-joddifenyletner pou- - 70 - žívaný jako výchozí materiál se získá následovně: X roztoku 6,6 g 4-jodfenolu ve 30 ml methanolu se přidá 3.8 g terč.butoxidu draselného a směs se míchá 30 minut přiteplotě místnosti. Směs se odpaří. Směs taxto získaného odpařku, 3,72 g 4-fluorbenzaldehydu a 20 ml N,N-dimethylformamiduse míchá a zahřívá na 120 °C po dobu 3 hodin. Směs se ochladína teplotu místnosti a roztřepe mezi vodu a ethylacetát. Organicka fáze se promyje 2N vodným roztokem hydroxidu sodného avodou, vysuší síranem hořečnatým a odpaří. Odparek se vyčistísloupcovou chromatografií za použití 5 ; 1 objem/objem směsihexanu a ethylacetátu jako elučního činidla. Takto se získá 3.9 g (40 ;b) 4-formyl-4joddifenyletheru ve formě oleje. X míchané suspenzi 1,44 g (2-dimethylaminoethyl)trife-nylfosfoniumbromidu v 10 ml tetrahydrofuranu ochlazené naO °C se přikape 2,18 ml n-butyilithia (1,6M v hexanu). Směsse míchá 30 minut při O °C. Přidá se roztok 1,13 g 4-formyl--4 -joddifenyletheru v 15 ml tetrahydrofuranu a směs se míchá15 minut při O °C a 90 minut při teplotě místnosti. Směs seroztřepe mezi diethylether a vodu. Organická fáze se promyjevodou a roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatýma odpaří. Odparek se vyčistí sloupcovou chromatografií zapoužití 9 · 1 objem/objem směsi methylenchloridu a methanolujako elučního činidla. Takto se získá 0,846 g (64 požado-vaného výchozího materiálu ve formě oleje. NMR-spektrum: 2,28 (d, 6H), 3,2 (m, 2H), 5,7 - 6,5 (m"s, 2H), 6,7 - 7,7 (m, SH).

Claims

- 71 - PATENTOVÉ NÁROKY

1. Aryl^deriváty obecného vzorce I OR1 αγ1-Χ1-αγ2-Χ2-Αγ3-Ο - R2 ΑΛ3ΓΘ0ΥAZ31YNaA Obd avyn 16 IX L Z©gioq (I f-5 ve kterém Ar1 představuje fenylovou nebo naftylovou skupinu, kterámůže popřípadě nést jeden, dva nebo tři substituentyvybrané ze skupiny zahrnující aminoskupinu, atomy halo-genů, hydroxyskup inu, kyanoskupinu, karboxylovcu skupi-nu, trifluormethylovou skupinu, alkylové skupiny s 1až 4 atomy uhlíku, alkoxylové skupiny s 1 až 4 atomyuhlíku, alkylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkyl-aminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové Čás-ti, alkoxykarbonylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku,aminoalkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, hydrcxy-alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, kyanoalky lovéskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, karboxy-alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části,alkoxykarbonylaikylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku valkoxylové i alkylové Části, karboxy alkoxy lové skupinys 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkoxykarbo-ny lalkoxy lové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v každéalkoxylové části, aminoalkoxy skupiny se 2 až 4 atomyuhlíku v alkoxylové části, alkylaminoalkoxyskupiny s1 až 4 atomy uhlíku v alkylové a 2 až 4 atomy uhlíku valkoxylové části.a di(alkyl)aminoalkoxyskupiny s 1 až 4atomy uhlíkčM^fecylové a 2 až 4 atomy uhlíku v alkoxy lo-vé části, a X1 znamená oxyskupinu, thioskupinu, sulfinylovou skupinu, sulfonylovou skupinu, difluormethylenovou skupinu, imino- - 72 - skupinu, alkyliminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku neboalkylenovcu skupinu s 1 až 4 atomy uhlíxu, přičemž tatoalkylenová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku může popřípaděnést Jeden nebo dva substituenty vybrané ze skupiny za-hrnující hydroxyskupinu, alkyiové skupiny s 1 až 4 ato-my uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a fenv- 1 4 lovou skupinu,nebo X znamena seskupení -X -CR.- nebo4 4 -CR^-X -» kde X představuje oxyskupinu, thicskupinu,sulfinylovou skupinu, sulfony lovou skupinu nebo karbcny-lovou sxupinu a každý ze symbolů R, které mohou být stej-né nebo rozdílné, znamená atom vodíku, methylovou skupi-nu nebo ethylovou skupinu; nebo Ar představuje pěti- nebo šestičlenný monocyklický netero-cyklický zbytek nebo devíti- nebo desetičlenný bicyklickýheterocyklický zbytek, z nichž každý obsahuje jeden nebodva dusíkové heteroatomy a každý popřípadě obsahuje dalšíheteroatom vybraný ze skupiny zahrnující dusík, síru akyslík, nebo jejich hydrogenované deriváty, přičemž tentoheterocyklický zbytek může popřípadě nést jeden, dva ne-bo tři substituenty vybrané ze skupiny zahrnující atomyhalogenů, hydroxyskupinu, kyanoskupinu, triíluormethylo-vou skupinu, oxoskupinu, thioxcskupinu, alkyiové skupinys 1 až 4 atomy uhlíku a alkcxyskupiny s 1 až 4 atomyuhlíku, a znamená přímou vazbu na Ar^, nebo X^ představuje oxysku-pinu, thioskupinu, sulfinylovou skupinu, eulfonylovou skupinu, karbonylovou skupinu nebo alkylenovou skupinu s1 až 4 atomy uhlíku, přičemž tato alkylenová skupina s1 až 4 atomy uhlíku může popřípadě nést jeden nebo dvasubstituenty vybrané ze skupiny zahrnující hydroxyskupi-nu, alkyiové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a alkoxysku-piny s 1 až 4 atomy uhlíku, každý ze symbolů Ar^ a Ar^, které mohou být stejné nebo rozdíl-né, znamená feny lenovou skupinu, která může popřípaděnést jeden nebo dva substituenty vybrané ze skupiny za-hrnující atomy halogenů, hydroxyskupinu, amincskupinu, - 73 trifluormethylovcu skupinu, alkylové skupiny s i až 4atomy uhlíku a alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, 2 X představuje oxyskupinu, thioskupinu, sulfinylovou skupi-nu nebo sulfonylovou skupinu, R^· znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alke-nylovou·skupinu se 3 až 4 atomy uhlíku nebo alkynylovouskupinu se 3 až 4 atomy uhlíku, a R^ a r3 společně tvoří seskupení -A^-XJ-A“-, které společně suhlíkovým atomem, na který jsou a A^ navázány, vytvá-ří kruh s 5 až 7 kruhovými atomy, přičemž každý ze sym-bolů A a A , které mohou být stejné nebo rozdílné, zna-mená alkylenovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku a X^ před-stavuje oxyskupinu, thioskupinu, sulfinylovou skupinu ne-bo sulfonylovou skupinu, a tento kruh může nést jeden ne-bo dva substituenty vybrané ze skupiny zahrnující hydro-xyskupinu, alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a alko-xyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, a jejich farmaceuticky upotřebitelné soli. 2. xryl^deriváty obecného vzorce I podle nároku 1, kdezbytek ve významu symbolu Ar^ může popřípadě nést jeden, dvanebo tri další substituenty vybrané ze skupiny zahrnujícíalkylaminoaltcylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alky-lové části a di(alky Daminoalkylové skupiny s 1 až 4 atomy uh-líku v každé alkylové části, a ostatní obecné symboly majívýznam jako v nároku 1, a jejich farmaceuticky upotřebitelné soli.
3. Aryl^deriváty obecného vzorce I podle nároku 1, kde Ar^ představuje fenylovou nebo naftylovou skupinu, kterámůže poořípadě nést jeden, dva nebo tři substituentyvybrané ze skupiny zahrnující atomy halogenů, hydroxy-skupinu, kyanoskupinu, karboxylovou skupinu, trifluor-methylovou skupinu, alkylové sxuoiny s 1 až 4 atomy uh-líku, alkoxylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxy- 74 karbonyíové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyaiky-love skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, ky ano alky love sku-piny s 1 až 4 atomy uhlíku v aikylové části, karboxy-alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v aikylové čás-ti, alkoxy karbony laiky lové skupiny s 1 až 4 atomy uhlí-ku v alkoxylové i aikylové části, karboxyalkoxyskupinys 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkoxykarbo-ny laik o xy skupiny s 1 až 4 atomy' uhlíku v každé alkoxy-lové části, aminoalkox.yskupiny se 2 až 4 atomy uhlíku,alkylaminoalkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylo-vé a 2 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části a di(alkyi)-aminoalkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylo-vé a 2 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, a znamená oxyskupinu, thioskupinu, sulfinylovou skupinu,sulfonylovou skupinu, difluormethylenovou skupinu neboalkylenovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, Dřičemž tatoalky lenová skupina s i až 4 atomy uhlíku může popřípaděnést jeden nebo dva substituenty vybrané ze skupiny za-hrnující hydroxyskupinu, aikylové skupiny s 1 až atomyuhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a fenylovou skupinu, nebo X1 znamená seskupení -X4-CR5- nebo -CR9-X^- 4. £. έ. kde X' představuje oxyskupinu, thioskupinu, sulfinylovouskupinu, sulfonylovou skupinu nebo karbonylovou skupinua každý ze symbolů R, které mohou být stejné nebo rozdíl-né, znamená atom vodíku, methylovou skupinu nebo ethylo-vou skupinu;nebo ΑΓ" představuje pěti- nebo šestičlenný monocykuický hetero-cyklický zbytek nebo devíti- nebo desetičlenný bicyklic-ký heterocyklický zbytek, z nichž každý obsahuje jedennebo dva dusíkové heteroatomy a každý popřípadě obsahujedalší heteroatom vybraný ze skupiny zahrnující dusík,kyslík a síru, nebo jejich hydrogenované deriváty, a ten-to heterocyklický ztytek může popřípadě nést jeden, dvanebo tři substituenty vybrané ze skupiny zahrnující atomyhalogenů, hydroxyskupinu, kyanoskupinu, trifluormethylo-vou skupinu, oxoskupinu, thioxoskupinu, aikylové skupiny - 75 - s 1 až 4 atomy uhlíku a alkoxyskupiny s 1 až 4 atomyuhlíku, a X^ znamená přímou vazbu na Ar^, nebo X1 představuje oxysku-oinu, thioskupinu, sulfinylovou skupinu, sulfonylovouskupinu, karbonylovou skupinu nebo alkylencvou skupinus 1 až 4 atomy uhlíku, přičemž tato alkylenová skupinas 1 až 4 atomy uhlíku může popřípadě nést jeden nebodva suostituenty vybrané ze skupiny zahrnující hydroxy-skupinu, alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a aikoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, 2 3 každý ze symbolů Ar a Ar , které mohou být stejné nebo roz-dílné, představuje feny lenovou skupinu, která může popřipádě nést jeden nebo dva substituenty vybrané ze skupi-ny zahrnující atomy halogenů, hydroxyskupinu, amincsku-pinu, trifluormethylovou skupinu, alkylové skupiny s 1až 4 atomy uhlíku a aikoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, 2 X znamená oxyskupinu, thioskupinu, sulfinylovou skupinu nebo sulfonylovou skupinu, r! představuje alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,alkenylovou skupinu se 3 až 4 atomy uhlíku nebo alky-nylcvou skupinu se 3 až 4 atomy uhlíku, a a společně tvoří seskupení -A^-X^-A^-, které společněs uhlíkovým atomem, na který jsou A1 a Αώ navázány, vy-tváří kruh s 5 až 7 kruhovými atomy, přičemž každý zesymbolů A^ a A^, které mohou být stejné nebo rozdílné,znamená alkylenovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku a X^představuje oxyskupinu, thioskupinu, sulfinylovou skupi-nu nebo sulfonylovou skupinu, a tento kruh může nést je-den nebo dva substituenty vybrané ze skupiny zahrnujícíhydroxyskupinu, alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku aalkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, a jejich farmaceuticky upotřebitelné soli.
4. Ary l^deri váty obecného vzorce I podle nároku 1, v nichž - 76 Ar představuje fenolovou skupinu, která může popřípadš néstjeden nebo dva substituenty vybrané ze skupiny zahrnu-jící atom fluoru, atom chloru, nydroxyskupinu, karbcxy-levou skupinu, trifluormethylovou skupinu, methylovouskupinu, ethylovou skupinu, terč.butylovou skupinu, meth-oxyskupinu, etnoxyskupinu, hydroxymethy lovou skupinu, 2-hydroxyprop-2-ylovou skupinu, karboxymethylovou skupi-nu, 1-karboxyethylovou skupinu, 2-karboxyprop-2-ylovouskupinu, karboxymathoxyskupinu, 1-karboxyethoxyskupinu, 2-karboxyprop-2-yloxy skupinu a 2-dimethylaminoethoxysku-pinu, X^ znamená thioskupinu, sulfinylovou skupinu, sulfonylovou skupinu, difluormethylenovou skupinu, methylenovou skupi-nu, ethylenovou skupinu, hydroxymethylenovou skupinu,ethylidenovou skupinu, methoxymethylenovou skupinu, oenzylidenovou skupinu, 1-hydroxy-l-methylmethylenovou skupi-nu, alfa-hydroxybenzylidenovou skupinu nebo 1-methoxy-l- -methylmethylenovou skupinu, nebo X^ znamená seskupeníA A -X -CH2, ve kterém X představuje oxyskupinu, thioskupi-nu, sulfinylovou skupinu nebo sulfonylovou skupinu, 2 Ar představuje 1,4-fenylenovou skupinu, která může popřípa-dě nést jeden suostituent vybraný ze skupiny zahrnujícíatom fluoru, atom chloru, methylovou skupinu a. methoxy-skuninu, 2 X znamená thioskupinu, Ar^ představuje 1,3-fanylenovou skupinu, která může popřípa-dě nést ječen nebo dva substituenty vybrané ze skupinyzahrnující atom fluoru, atom chloru, trifluormethylovouskupinu a methylovou skupinu, znamená methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu, a 3 13 2 R společně tvoří seskupení -A -X -A -, které společně s uhlíkovým atomem', na který jsou A1 a A“2 navázány, vytváří kruh s 6 kruhovými atomy, přičemž A1 znamená ethylenovou . 2 , 3 skupinu, A znamena ethylenovou skupinu a X představu-je oxyskupinu, a tento kruh může nést jeden nebo dva - 77 methylové substituenty,a jejich farmaceuticky upotřebitelné soli.
5. Aryl^eriváty obecného vzorce i podle nároku 1, v nichž Ar1 představuje fenylovou skupinu, která může popřípadě nést Jeden nebo dva substituenty vybrané ze skupiny za-hrnující atom fluoru, atom chloru, trifluormethylovouskupinu, methylovou skupinu, ethylovou skupinu a terc.butylovou skupinu, X1 znamená thioskupinu, sulfinylovou skupinu, sulfonylovouskupinu, difluormethylenovou skupinu, oxymethylenovouskupinu, methylenovou skupinu, ethylenovou skupinu, hydrxymethylenovou skupinu, ethylidenovou skupinu, methoxy-methylenovou skupinu, benzylidenovou skupinu, 1-hydroxy--1-methylmethylenovou skupinu, alfa-hydroxybenzylideno-vou skupinu nebo l-methoxy-l-methylmethylenovou skupinu, 2 Ar představuje 1,4-fenylenovou skupinu, která může popřípa-dě nést Jeden substituent vybraný ze skupiny zahrnujícíatom fluoru, atom chloru, methylovou skupinu a metnoxy-skupinu, X2 znamená thioskupinu, Ar^ představuje 1,3-fenylenovou skupinu, která může popřípa-dě nést jeden nebo dva substituenty vybrané ze skupinyzahrnující atom fluoru, atom chloru, trifluormethylovouskupinu a methylovou skupinu, R^* znamená methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu, a 2 3 1. 2 R^ a RJ společné tvoří seskupení -A -XJ-A -, které společné s uhlíkovým atomem, na který jsou A1 a A2 navázány, vy-tváří kruh se 6 kruhovými atomy, přičemž A1 znamenáethylenovou skupinu, A^ znamená ethylenovou skupinu aXJ představuje oxyskupinu, a tento kruh může nést jedennebo dva methylové substituenty, a jejich farmaceuticky upotřebitelné soli. 7S - 6. λγ^Ι deriváty obecného vzorce I podle nároku 1 , v nichž Ar^ představuje feny lovou skupinu, 4-fluorfenylovou skupinu, 2,4-difiuorfenylovou skupinu, 2,6-dichlorfenyiovou sku-pinu nebo 4-dimethylaminofenyiovou skupinu, χΐ znamená oxyskupinu, thioskupinu, oxymethylénovou skupinumethylenovou skupinu, ethylidenovou skupinu nebo difluormethylenovou skupinu, 2 Ar představuje 1,4-fenylenovou skupinu nebo 2-chior-l,4- -fenylenovou skupinu, X2 znamená thioskupinu, Ar^ představuje 1,3-fenylenovou skupinu nebo 5-fluor-l,3- -fenylenovou skupinu,znamená methylovou skupinu, a R2 a iP společná tvoří seskupení -A^-X^-A2-, které společněs uhlíkovým atomem, na který jsou A^ a A2 navázány, vy-tváří kruh se 6 kruhovými atomy, přičemž A^ znamenáethylenovou skupinu, A znamená ethylenovou skupinu aX" představuje oxyskupinu, a tento kruh múze nést methy-lový substituent v poloze alfa k symbolu XJ, a jejich farmaceuticky upotřebitelné soli.
7. Aryl^yderiváty obecného vzorce I podle nároku i, v nichž Ar^ představuje 4-fIuorfenyiovou skupinu, 2,4-difIuorfeny-lovou skupinu nebo 2,6-dichlorfenyiovou skupinu, X^ znamená oxymethylenovou skupinu, methylenovou skupinu,ethylidenovou skupinu nebo difluormethylenovou skupinu, 2 Ar představuje 1,4-fenylenovou skupinu, 2 X znamená thioskupinu, Ar^ představuje 1,3-fenylenovou skupinu nebo 5-fluor-l,3- -fenylénovou skupinu, - 79 rI znamená methylovou skupinu, a R^ a R^ společná tvoří seskupení -A^-X^-A2-, které společně s uhlíkovým atomem, na který Jsou A^ a A^ navázány, vy-tváří kruh se 6 kruhovými atomy, přičemž A^ znamená 2 ethylenovou skupinu, A znamena ethylenovou skupinu a X^ představuje oxyskuoinu, a tento kruh může nést methy-3 lový substituent v poloze alfa k symbolu X ,a jejich farmaceuticky upotřebitelné soli. .8. Arylyderiváty obecného vzorce 1 podle nároku 1, vyb-rané ze skupiny zahrnující 4-[3-(4-(4-fluorbenzyl)fenyltnio)fenyl ]-4-methoxytetrahydro-py ran, 4-[3-(4-(2,4-difluorbenzyl)fenylthio)fenyl]-4-methoxytetra-hydropyran, 4-C3-(4-(4-fluor-alfa-methylbenzyl)fenylthio)feny 1 ]-4-methoxy-tetrahydropyran, 4-Í3-(4-(4-fluorfenoxymethyl)fenylthio)feny1J-4-methoxytetra-hydropyran, 4-(5-fluor-3-(4-(4-fluor-alfa,alfa-diflucrbenzyl)fenylthio)-feny1 ]-4-methoxytetrahydropyran, 4-C3-(4-(4-fluorfenylthio)fenylthio)feny1]-4-methoxytetrahy dropyran, 4-Í5-fluor-3-(4-fenoxyfenylthio)fenyl]-4-methoxytetrahydro-py ran, 4- Í5-f luor-3-( 3-chlor-4_-(4-f luorf enoxy )fenylthio)fenyll-4--methoxytetrahydropyran a jejich farmaceuticky upotřebitelné soli.
9. Způsob výroby aryl^derivátů obecného vzorce 1, defi-novaných v nároku 1, a jejich farmaceuticky upotřebitelnýchsolí, vyznačující se tím, že se 30 (a) sloučenina obecného vzorce Ar1-X1-Ar2-X2-H ve kterém jednotlivé obecné symboly mají význam jako v nároxu 1kondenzuje se sloučeninou obecného vzorce II OR1 Z-Ar3-C - R2 (II) v němž Z představuje vyměnitelnou skupinu a ostatní obecné symboly mají význam- jako v nároku 1, s tím, že obsahují-li112 3 2 3 zbytky ve významu symbolů Ar , X , Ar , Ar , R nebo R amino-skupinu, iminoskupinu, alkylamincskupinu, karboxylovou skupi-nu nebo hydroxylovou skupinu, může ale nemusí být kterákoliz těchto skupin chráněna běžnou chránicí skupinou, načež sevsec9^^ÍTř^nicí skupiny ve zbytcích Ar1, X1, Ar~, Ar3, R2a R3 běžným způsobem odštěpí, nebo že se (b) sloučenina obecného vzorce III OR' H-X2-Ar3-C - R^ (III) Ε- ν němž mají jednotlivé obecné symboly význam jako v nároku 1,kondenzuje se sloučeninou' obecného vzorce Ar^X^Ar^Z ve kterém Z představuje vyměnitelnou skupinu a ostatní obecnésymboly mají význam jako v nároku 1, s tím, že obsahují-lizbytky ve významu symbolů Ar1, X1, Ar2, Ar3, R2 nebo R3 ami- Si nos.-cupínu. iminoskupinu, alkylaminoskuuinu, karboxyIovou sku-pinu nebe hi-ilrox^iovou skupinu, muže ale nemusí být kterákoli 2 t^entp siucin chráněna běžnou chrániči skuninou, načež se , . . . + . i ,,Γ > U ek všechhy ^cnranic: sxupmy ve zoytcicr. αγ , X , λγ , αγ , Ra RJ běžným způsobem odštípí, nebe že se (c) sloučenina obecného vzorce ÍV OH λγ^-Χ^-αγ^-X~-αγJ-C - R‘ (IV) v němž mají jednotlivé obecné symboly význam jaxe v nároku 1,alkyluje reakcí se sloučeninou obecného vzorce R -ώ ve kterém má R1 význam jako v nároku 1 a Z představuje vymě-nitelnou skupinu, s tím, že obsahují-li zbytky ve významusymbolů αγ\ x\ αγ^, ArJ, R^ nebo R3 aminoskupinu, iminosku-oinu, alxylaminoskupinu, karboxylovcu skupinu nebo hydroxyio-vou skupinu, může ale nemusí být kterákoli z těchto skupinchráněna běžnou chránící skupinou, načež se všechny nežádoucí chránící skupiny ve zbytcích Ar-1,ným způsobem odštěpí, nebo že se Ar , ArJ, R“ a R" běž- rl kd) k výrobě těch sloučenin obecného vzorce i, v nichž Xo nebo X~ představuje sulfinylovou nebo suifonylovou skuoinu, X1 obsahuje sulfinylovou nebo suifonylovou skupinu, nebo kdeR^ a RJ společné tvoří seskupení -A -X^-á^-, kde XJ znamenásulfinylovou nebo suifonylovou skupinu a ostatní obecné sym-boly mají význam jako v nároku 1, oxiduje sloučenina obecnéhovzorce í, v němž Xx nc-bc X“ představuje thioskupinu, Xx obsa-huje thíoskupinu, nebo kde R^ a R*' společně tvoří seskupení—A^"—X“1 —a1* —, kde X3 znamená thioskupinu a zbývající obecnésymboly mají význam jako v nároku 1, načež se popřípadě k získání farmařensolí nových sloučenin obecného vzorcenir.a běžným způsobem reakci s vhodnou 1C:

ebit elr.ýchtato siouče-neoc bází, nebc/a se k získání opticky aktivní formypopřípadě kterýkoli z výše uvezenýtí opticky aktivních výchozích matforma získané sloučeniny obvyklým sloučeniny obecného vzorcech postupí. provede za pcužieriáll nebo se nacemickazpůsobem rozštěpí.
10. Farmaceutický prostředek, vyznačujícíse t í m , že obsahuje ary l^erivat obecného vzorce 1 nebejeho farmaceuticky upotřebitelnou sul, jak jsou definoványv libovolném z nároků 1 až o, ve spojení s farmaceuticky upo-třebitelným ředidlem nebo nosičem.
11. Použití aryl^jáerivátůfarmaceuticky upotřebitelných so bovolném z nároků 1 až 3, k výrob obecného vzorce 1 nebolí, jak jsou definovány pa yicn v li- nových léčiv mro soužití k ošetřování chorob nebo stavů, na nic;trieny. se oodilejí lei
12. Farmaceutický prostředek, v y značse t í m , že obsahuje aryi^derivát obecnéhojeho farmaceuticky upotřebitelnou sůl, jak jsouv libovolném z nároků 1 až 3, ve spojení nebe vesteroidnín protizánětlivým činidlem inhibujícímnasu, a farmaceuticky upotřebitelné ředidlo nebo vzorce i nebdefinoványsměsi s ne-cyklooxyge-ncs xC · - 84 - ι· ί· Vzorec pro anotaci (i) ORX Ar1-X1-nr2-Xc:-ArJ-C - R2 (1) I Ί|^- í λΛ3ΓΘ0~ν»λΖ3ΐγ.·»λΛ OHd qvqo 16 IX L 2CB.OQ Z c