JPH03128373A - 二環式誘導体、その製造方法およびロイコトリエン誘因性疾患または症状の治療に用いる医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は、新規二環式誘導体、特に、酵素５−リポキシ
ゲナーゼ（以下５−ＬＯと記載）の阻害剤である新規二
環式誘導体に関する。ざらに本発明は、前記の誘導体の
製造方法および前記の誘導体を含有する新規の薬理学的
組成物に関する。さらにアラキドン酸の５−ＬＯ接触酸
化の直接的または間接的生成物にともなう、多様な炎症
および／またはアレルギー性疾患の治療における前記誘
導体の用途ならびにこのような用途のための新規の医薬
の製造も本発明に包含される。

［従来の技術］ 前記したように、本明細書に記載する二環式誘導体は５
−ＬＯの阻害剤であり、この酵素は段階的゛プロセスを
介して生理学的に活性のロイコトリエンたとえばロイコ
トリエンＢ４　　（ＬＴＢ４）およびペプチドーリピド
ロイコトリエンたとえばロイコトリエンｃ４　　（ＬＴ
Ｃ，）およびロイコトリエンＤ４　　（Ｌ　Ｔ　Ｄ４　
）および多様な代謝物を生成するアラキドン酸の酸化触
媒作用に関連するものと公知である。

ロイコトリエンの生合成的相関関係および生理学的特性
は、Ｇ、Ｗ、ＴａｙｉｏｒおよびＳ、Ｒ，Ｃ１ａｒｋｅ
によってＴｒｅｎｄｓ　ｉｎ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇ
ｉｃａｌ　５ｃｉｅｎｃｅｓ、１９８６．７．１００−
１０３にまとめられている。前記ロイコトリエンおよび
それらの代謝物は、多様な炎症およびアレルギー性疾患
、たとえば関節炎疾患、喘息、アレルギー性鼻炎、アト
ピー性皮膚炎、乾鮮、心臓の血管および脳血管性障害お
よび炎症性腸疾患の発生および進行に関係している。

さらにロイコトリエンはそれらのリンパ球および白血球
機能を変調させる能力に基づき炎症性疾患のメデイエー
タである。アラキドン酸の別の生理学的活性代謝物、た
とえばプロスタグランジン゛およびトロンボキサンは、
アラキドン酸上に酵素シクロオキシゲナーゼの作用を介
して生じる。

［発明の構成１ ところで、この二環式誘導体は酵素５−ＬＯひいてはロ
イコトリエン生合成の阻害剤とじ−〔有効であることが
判明した。従って、このような化合物は、一種以上のロ
イコトリエンによって単独でまたは部分的に媒介される
、たとえばアレルギー性症状、乾解、喘息、心臓血管お
よび脳血管性障害および／または炎症性および関節炎症
状の治療において有効である。

本発明により式Ｉ： の二環式誘導体またはその薬理学的に認容性の塩を提供
することであり、式中、Ａｒ１はフェニルま゛たはす７
チルを表わし、これらは場合によりアミノ、ハロゲノ、
ヒドロキシ、シアノ、（、ｌ　−４Ｃ）アルキル、（２
−４Ｃ）アルケニル、（２−４Ｃ）アルキニル、（１−
４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルキルチオ、（１−
４Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−４Ｃ）アルキルス
ルホニル、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、ジ［（１−４
Ｃ）アルキル１アミノ、（ｌ−４Ｃ）アルコキシカルボ
ニル、（２−４Ｃ）アルカノイル、ヒドロキシ（１−４
Ｃ）アルキル、フルオロ（１−４Ｃ）アルキル、シアノ
（１−４Ｃ）アルキル、フルオロ（１−４Ｇ）アルコキ
シ、シアノ（１−４Ｃ）アルコキシ、フェニルおよびベ
ンゾイルから選択した１個以上の置換基を有していても
よく、その際、前記のフェニルおよびベンゾイルは場合
によりハロゲノ、（１−４Ｃ’）アルキルおよび（１−
４Ｃ）アルコキシから選択した置換基を有していてもよ
　く　、 その際二環式の環は場合により、ハロゲノ、ヒドロキ′
シ、（１−４Ｃ）アルキル、（１−’４Ｃ）アルコキシ
およびフルオロ（１−４Ｃ）アルキルから選択した１個
または２個の置換基を有していてもよく、 Ｒ１は（１−６Ｇ）アルキル、（３−６Ｃ）アルケニル
、（３−６Ｃ）アルキニル、シアノ（１−４Ｃ）アルキ
ルまＩこは（２−４Ｃ）アルカノイルを表わすかまたは
Ｒ１は場合によりハロゲノ、（１−４Ｃ）アルキルおよ
び（１−４Ｃ）アルコキシから選択した置換基を有して
いてもよく、 Ｒ２およびＲ３は一緒になって式ニー　Ａ　Ｉ−Ｘ　−
Ａ２−の基を形成し、この式はＡＩおよびＡ２と結合し
ている炭素原子と一緒になって４〜７個の環原子を有す
る環に限定され、その際Ａ１およびＡ２は同じかまたは
異なり、それぞれ（１−４Ｇ）アルキレンを表わし、Ｘ
はオキシ、チオ、スルフィニル、スルホニルまたはイミ
ノを表わし、 この環は１または２個の置換基を有していてもよく、゛
この置換基は同じかまたは異なっていてもよくハロゲノ
、ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）ア
ルコキシ、（１−４Ｇ）アルキルチオ、（１−４Ｃ）ア
ルキルスルフィニルおＪ：び（１−４ｃ）アルキルスル
ホニルをから選択するか、または前記環は（１−４Ｃ）
アルキレンジオキシ置換基を有していてもよい。

その他の態様により、本発明は式■の二環式誘導体まＩ
；はその薬理学的に認容性の塩を提供することであり、
その際、Ａｒ”はフェニルまたはす７チルを表わし、た
だしこれらは場合によりアミノ、ハロゲノ、ヒドロキシ
、シアノ、（１−４Ｃ）アルキル、（２−４Ｃ）アルケ
ニル、（２−４Ｃ）アルキニル、（１−４Ｇ）アルコキ
シ、（１−４Ｇ）アルキルチオ、（１−４０）アルキル
スルフィニル、（１−４Ｃ）アルキルスルホニル、（１
−４Ｃ）アルキルアミノ、ジ［（１−４Ｃ）アルキルコ
アミノ、（ｌ−４０）アルコキシカルボニル、（２−４
Ｃ’）アルがメイル、ヒドロキシ（１−４Ｃ’）アルキ
ル、シアノ（１−４Ｃ）アルキル、フルオロ（１−４Ｃ
）アルキル、フルオロ（１−４Ｃ）アルコキシおよびシ
アノ（１−４Ｃ）アルコキシから選択しＩ；１個以上の
置換基を有していてもよく、 その際二環式の環は場合により、ハロゲノ、ヒドロキシ
、（’ｌ−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシお
よびフルオロ（１−４Ｃ）フルキルから選択した１個ま
たは２個の置換基を有していてもよく、 Ｒ１は（１−６Ｃ）アルキル、（３−６Ｃ）アルケニル
、（３−６Ｃ）アルキニル、シアノ（１−４Ｃ’）アル
キルまｔ；は（２−４Ｇ）アルカメイルを表わすかまた
はＲ１は場合によりハロゲノ、（１−４Ｇ）アルキルお
よび（１−４Ｃ）アルコキシから選択した置換基を有す
るベンゾイルを表わし、 Ｒ２およびＲ３は一緒になって式ニーＡ１−Ｘ−Ａ２−
の基を形成し、この式はＡ１およびＡ２と結合゛してい
る炭素原子と一緒になって４〜７個の環原子を有する環
に限定され、その際Ａ１およびＡ２は同じかまたは異な
り、それぞれ（１−４Ｃ）アルキレンを表わし、Ｘはオ
キシ、チオ、スルフィニル、スルホニルまたはイミノを
表わし、かつ、 この環は１または２個の置換基を有していてもよく、こ
の置換基は同じかまたは異なっていてもよくハロゲノ、
ヒドロキシ、（１−４Ｃ）フルキル、（１−４Ｃ）アル
コキシ、（１−４Ｃ）アルキルチオ、（１−４Ｃ）アル
キルスルフィニルおよび（１−４Ｃ）アルキルスルホニ
ルをから選択するか、または前記環は（１−４Ｃ）アル
キレンジオキシ置換基を有していてもよい。

本明細書において、用語「アルキル」は直鎖および分枝
鎖のアルキル基を包含する。しかし「プロピル」のよう
な個々のアルキル基に関しては特に直鎖のものだけを表
わし、かつ「イソプロピル」のような個々のアルキル基
に関しては特゛に分枝鎖のものだけを表わす。同様な関
係がその他の一般用語にもあてはまる。

前記に定義した式ニの化合物の特定のものが１個以上の
不斉炭素原子により、光学活性体およびラセミ体の形で
存在することができるかぎり、本発明はその活性成分の
定義において５−ＬＯを阻害する特性を有するような任
意の光学活性ラセミ体を包含する。光学活性体の合皮は
当業者に公知の有機化学の標準的技術、たとえば光学活
性出発物質からの合皮またはラセミ体からの分解によっ
て実施することができる。

同様に、５−ＬＯに対する阻害剤特性は、以下に記載す
る標準的実験室的技術を使用して評価することができる
。

前記したものに関する一般的用語の適当なものを次に記
載する。

Ａｒ１、二環式環、Ｒ１またはＡｒｌ上のフェニルまた
はベンゾイル置換基上に存在していてもよいハロゲノ置
換基が表わす適当なものは、たとえばフルオロ、クロロ
、ブロモまたはヨード゛である。

Ａｒ’、二環式環、Ｒ１またはＡｒｌ上のフェニルまた
はベンゾイル置換基上に存在していてもよい（１−４Ｃ
）アルキル置換基が表わす適当なものは、たとえばメチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブ
チル、Ｓ−ブチルまたはｔ−ブチルである。

Ａｒｌ上の（２−４Ｃ）アルケニル置換基が表わす適当
なものは、たとえばビニル、アリル２−ブテニルまたは
３−ブテニルである。

Ａｒｌ上の（２−４Ｃ）アルキニル置換基が表わす適当
なものは、たとえばエチニル、ｌ−プロピニル、２−プ
ロピニル、ｌ−ブチニルまたは２−ブチニルである。

Ａｒ１、二環式環、Ｒ１またはＡｒｌ上のフェニルまた
はベンゾイル置換基上に存在していてもよい（１−４Ｃ
）アルコキシ置換基が表わす適当なものは、ｆ−とえば
メトキシ、エトキシ、プロポキシ、インプロポキシまた
はブトキシである。

Ａｒ”上に存在してもよい置換基の有利なものはたとえ
ば次のようなものが挙げられる：（１−４Ｃ）アルキル
チオについて、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ
、イソプロピルチオおよびブチルチオ： （１−４Ｃ）アルキルスルフィニルについて、メチルス
ルフィニル、エチルスルフィニル、プロピルスルフィニ
ル、イソプロビルスルフィニルオよヒフチルスルフィニ
ル； （１−４Ｃ）アルキルスルホニルについて、メチルスル
ホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソ
プロピルスルホニルおよびブチルスルホニル： （１−４Ｇ）アルキルアミノについて、メチルアミノ、
エチルアミノ、プロピルアミノおよびブチルアミノ； ジ［（１−４Ｃ）アルキルアミノについて、ジメチルア
ミノ、ジエチルアミノおよびジプロピルアミノ； （１−４Ｃ）アルコキシカルボニルについて、メトキ”
ジカルボニル、エトキシカルボニルおよびｔ−ブトキシ
カルボニル； ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキルについて、ヒドロキシ
メチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキエチル、
ｌ−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシプロピルおよ
び３−ヒドロキシプロピル； シアノ（１−４Ｃ）アルキルについて、シアノメチル、
ｌ−シアノエチル、２−シアノエチル３−シアノプロピ
ルおよび２−シアノプログ−２−イル； シアノ（１−４Ｃ）アルコキシについて、シアノメトキ
シ、２−シアノエトキシおよび３−シアノプロポキシ； フルオロ（１−４Ｃ）アルコキシについて、トリフルオ
ロメトキシ、２．２．２−１リフルオロエトキシおよび
ペンタフルオロエトキシ。

Ａｒ’、二環式環上に存在していてもよいフルオロ（１
−４Ｃ）アルキル置換基の適当なものは、たとえばフル
オロメチル、ジフルオロメチル、゛トリフルオロメチル
、２−フルオロエチ／Ｌ＝％　２，２．２−トリフルオ
ロエチルおヨヒヘンタフルオロエチルである。

Ａｒ”上に存在してもよい置換基の数の適当なものは、
ｔことえばｌ、２まｔ二は３である。

Ａｒ’上に存在してもよい（２−４Ｃ）アルカノイルの
適当なものまたはＲ１が（２−４Ｃ）アルカノイルを表
わす場合の適当なものは、たとえばアセチル、プロピオ
ニル、ブチリルまたはインブチリルである。

Ｒ１が（１−６Ｃ）アルキルを表わす場合の適当なもの
は、たとえばメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペン
チルまたはヘキシルでありＲ１が（３−６Ｇ）アルケニ
ルを表わす場合の適当なものは、たとえばアリル、２−
ブテニルまたは３−ブテニルであり、Ｒ１が（３−６Ｃ
）アルキニルを表わす場合の適当なものは、たとえば２
−プロピニルまたは２−ブチニルである。

Ｒ１がシアノ（１−４Ｃ）アルキルを表わす場合の′適
当なものは、たとえばシアノメチル、２−シアノエチル
または３−シアノプロピルである。

Ｒ２およびＲ３は一緒になって式：　Ａｌ−Ｘ−Ａ２−
の基を形成し、この式はＡ１およびＡ２と結合している
炭素原子と一緒になって４〜７個の環原子を有する環に
限定される場合、同じかまたは異なり、それぞれ（１−
４Ｃ）アルキレンを表わす場合のＡ１およびＡ２の適当
なものは、を二とえばメチレン、エチレン、トリメチレ
ンまたはテトラメチレンである。

前記の４〜７員環上に存在することができる１個または
２個の置換基の適当なものは、たとえば次のようなもの
が挙げられる。

ハロゲノについて、フルオロ、クロロおよヒフロモ； （１−４Ｇ）アルキルについて、メチル、エチル、プロ
ピル、イソプロピルおよびブチル（１−４Ｇ）アルコキ
シについて、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、インプ
ロポキシおよびブトキ゛シ； （１−４Ｃ）アルキルチオについて、メチルチオ、エチ
ルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオおよびブチル
チオ； （１−４Ｃ）アルキルスルフィニルについて、メチルス
ルフィニル、エチルスルフィニル、プロピルスルフィニ
ル、イソプロピルスルフィニルおよヒプチルスルフィニ
ル； （＋−４Ｃ）アルキルスルホニルについて、メチルスル
ホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソ
プロピルスルホニルおよびブチルスルホニル： フルオロ（１−４Ｃ）アルキルについて、フルオロメチ
ル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２−フル
オロエチル、２，２．２−トリフルオロエチルおよびペ
ンタフルオロエチル（１−４Ｃ）アルキレンジオキシに
ついて、メチレンジオキシおよびエチレンジオキシ；本
発明の二環式誘導体の適当な薬理学的に認容性の′塩は
、たとえば十分に塩基性である本発明の二環式誘導体の
酸付加塩、たとえば無機または有機酸たとえば塩酸、臭
化水素酸、硫酸、リン酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸
まｌ；はマレイン酸との酸付加塩である。さらに十分に
酸性である本発明の二環式誘導体の適当な薬理学的に認
容性の塩は、アルカリ金属塩、たとえばナトリウム塩ま
たはカリウム塩、アルカリ土類金属、たとえばカルシウ
ム塩またはマグネシウム塩、アンモニウム塩または生、
理学的に認容性のカチオンを提供する有機塩基との塩、
たとえばメチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルア
ミン、ピペリジン、モルホリンまたはトリス−（２−ヒ
ドロキシエチル）アミンとの塩である。

本発明の特に新規の化合物は、たとえば以下に定義する
式Ｉの化合物またはその薬理学的に認容性の塩である： （ａ）Ａｒ’はフェニル、ナフチ−１−イルまたはナフ
チ−２−イルであり、それらの基は場合によりアミノ、
フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、メチル、エチル、
プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、メトキシ、メチ
ルチオ、メチルスルフィニル、メチルスルホニル、メト
キシカルボニル、ジフルオロメチル、ｌ−リフルオロメ
チル、ｌ−シアノエチル、２−シアノエチル、２−シア
ノプロプ−２−イルおよびシアノメトキシから選択した
ｌ、２または３個の置換基を有しており、かつ二環式環
、ＲＩ　　Ｒ２およびＲ３は先に定義したものを表わす
；（ｂ）Ａｒ１はフェニルまたはナフチ−２−イルであ
り、それらの基は場合によりフルオロ、クロロ、シアノ
、メチル、エチル、プロピル、ｔ−ブチル、メトキシ、
メチルチオ、メチルスルフィニル、メチルスルホニルお
よび２−シアノプログ−２−イルから選択したｌまたは
２個の置換基を有しており、かつ二環式環、ＲＩＲ２お
よびＲ３は先に定義したものを表わす；（ｃ）Ａｒ”は
フェニルであり、場合によりフルオロ、クロロ、メチル
、エチル、プロピル、ｔ−プ゛チル、メチルチオ、メチ
ルスルフィニルメチルスルホニル、トリフルオロメチル
、フェニルおよびベンゾイルから選択したｌまたは２個
の置換基を有しており、その際、フェニルおよびベンゾ
イル置換基は場合によりフルオロクロロ、メチルおよび
メトキシから選択した置換基を有していてもよく、かつ
二環式環、ＲＩ　　Ｒ２およびＲ３は先に定義したもの
を表わす； （ｄ）二環式環は場合によりフルオロ、クロロヒドロキ
シ、メチル、メトキシおよびトリフルオロメチルから選
択した１個の置換基を有していてもよく、かつＲＩ　　
Ｒ２およびＲ３は先に定義したものを表わす； （ｅ）Ｒ’はメチル、エチル、アリル、２−プロピニル
またはシアノメチルであり、Ａｒｌ二環式環、Ｒ２およ
びＲ３は先に定義したものを表わす； （ｆ）Ｒ１はメチル、エチル、アリルまたは２−プロビ
ニルであり、Ａｒ１、二環式環、Ｒ２およびＲ３は先に
定義したものを表わす；（ｇ）Ｒ２およびＲ３は一緒に
なって式ニーＡ１−Ｘ−Ａ２−の基を形成し、この式は
Ａ１およびＡ２と結合している炭素原子と一緒になって
４〜７ＷＡの環原子を有する環に限定され、その際ＡＩ
およびＡ２は同じかまたは異なり、それぞれメチレン、
エチレン、トリメチレンまたはテトラメチレンを表わし
、Ｘはオキジ、チオ、スルフィニルまたはスルホニルを
表わし、その際、環はフルオロ、ヒドロキシ、メチル、
メトキシ、エトキシ、メチルチオ、メチルスルフィニル
、メチルスルホニル、トリフルオロメチルおよびメチレ
ンジオキシから選択した置換基を有していてもよく、か
つＡｒｌ、二環式環およびＲ１は先に定義したものを表
わす；または（ｈ）Ｒ２およびＲ３は一緒になって式：
−Ｘ−Ａ２−の基を形成し、この式はＡ１およびＡ２と
結合している炭素原子と一緒になって５または６個の環
原子を有する環に限定され、その際Ａ１はエチレンを表
わし、Ａ２はメチレンまた゛はエチレンを表わし、Ｘは
オキシを表わし、その際、環はメチル、エチルおよびプ
ロピルから選択した１個または２個の同じかまたは異な
る置換基有していてもよく、かつＡｒに環式環およびＲ
１は先に定義したものを表わす。

本発明の適当な化合物は式Ｉの二環式誘導体またはその
薬理学的に認容性の塩からなり、式中、Ａｒｌはフェニ
ルまたはナフチ−２−イルを表わし、その際これらはフ
ルオロ、クロロ、シアノ、メチル、エチル、プロピル、
（−ブチル、メトキシ、メチルチオ、メチルスルフィニ
ル、メチルスルホニルおよび２−シアノプロプ−２−イ
ルから選択した１個まＩ；は２個の置換基を有していて
もよく、二環式環は場合によりフルオロ、ヒドロキシ、
メトキシおよびトリフルオロメチルから選択した１個の
置換基を有していてもよく、 Ｒ１はメチル、エチルまたはアリルを表わし、かつ Ｒ２お゛よびＲ３は一緒になって式：−Ｘ−Ａ２−の基
を形成し、この式はＡ１およびＡ２と結合している炭素
原子と一緒になって５まｌ；は６個の環原子を有する環
に限定され、その際Ａ１はエチレンを表わし、Ａ２はメ
チレンまたはエチレンを表わし、Ｘはオキシまにはチオ
を表わし、その際、環はフルオロ、メチル、メトキシお
よびトリフルオロメチルから選択した置換基有していて
もよい。

本発明のさらに適当な化合物は、式Ｉの二環式誘導体ま
たはその薬理学的に認容性の塩からなり、式中、Ａｒ１
はフェニルを表わし、その際これはフルオロ、クロロ、
メチル、エチル、プロピル、ｔ−ブチル、メチルチオ、
メチルスルフィニル、メチルスルホニル、トリフルオロ
メチル、フェニルおよびベンゾイル置換基から選択した
１個または２個の置換基を有していてもよく、その際、
前記フェニルまたはベンゾイルはフルオロ、クロロ、メ
チルおよびメトキシから選択した置換基を有していても
よく、またはＡｒ”はフルオロ置換基を有していてもよ
いナフチ−２−イルを表わし、 二環式環は付加的置換基を有しておらず、Ｒ１はメチル
、エチル、アリルまたは２−プロピニルを表わし、かつ Ｒ２およびＲ３は一緒になって式ニーＡ１−Ｘ−Ａ２−
の基を形成し、この式はＡ１およびＡ２と結合している
炭素原子と一緒になって５または６個の環原子を有する
環に限定され、その際Ａ１はエチレンを表わし、Ａ２は
メチレンまｔ二はエチレンを表わし、Ｘはオキシを表わ
し、その際、環はメチル、エチルおよびプロピルから選
択した置換基有していてもよい。

本発明のさらに適当な化合物は、式Ｉの二環式誘導体ま
たはその薬理学的に認容性の塩からなり、式中、Ａｒ１
はフェニルを表わし、その際これはフルオロ、クロロ、
メチル、エチル、プロピル、ｔ−ブチル、メチルチオ、
メチルスルフィニルルおよび２−シアノプロブ−２−イ
ルから選択した１個または２個の置換基を有していて゛
もよく、まＩ；は Ａｒ１はフルオロ置換基を有していてもよいナフチ−２
−イルを表わし、 二環式環はフルオロ、メトキシおよびトリフルオロメチ
ルから選択した１個の置換基を有していてもよく、 Ｒ１はメチル、エチルまたはアリルを表わし、力１つ Ｒ２およびＲ３は一緒になって式ニーＡＩ−Ｘ−Ａ２−
の基を形成し、この式はＡ１およびＡ２と結合している
炭素原子と一緒になって５または６個の環原子を有する
環に限定され、その際Ａ１はエチレンを表わし、Ａ２は
メチレンまたはエチレンを表わし、Ｘはオキシを表わし
、その際、環はメチルまたはメトキシから選択した置換
基を有していてもよい。

本発明のさらに適当な化合物は、式Ｉの二環式誘導体ま
たはその薬理学的に認容性の塩からなり、式中、Ａｒ１
は４−プロピルフェニル、４−メチルチオフェニル、４
−メチルスルフィニル７゛エニルまＩ；はナフチ−２−
イルヲ表わし二環式環は付加的置換基を有しておらず、
Ｒ１はメチルを表わし、かつ Ｒ２およびＲ３は一緒になって式：−Ｘ−Ａ２−の基を
形成し、この式はＡ１およびＡ２と結合している炭素原
子と一緒になって６個の環原子を有する環に限定され、
その際ＡｌおＪ：びＡ２はエチレンを表わし、Ｘはオキ
シを表わし、その際、環はメチル置換基をＸに対してα
位置に有していてもよい。

本発明の特に適当な化合物は、たとえば、式Ｉの次の二
環式誘導体またはその薬理学的に認容性の塩からなる： ５−（４−メトキシテトラヒドロピラン−４−イル）−
２−（ナフチ−２−イル）ベンゾ１．３−ジオキンール
、 ５−（４−メトキシテトラヒドロピラン−４−イル）−
２−（４−７’ロピルフエニル）ベンゾ−１，３−ジオ
キソール、 ５−’（４−メトキシテトラヒドロピラン−４−イル）
−２−（４−メチルチオフェニル）ベンゾ−１，３−ジ
オキソール、 ５−（４−メトキシテトラヒドロピラン−４−イル）−
２−（４−メチルスルフィニルフェニル）ベンゾ−１，
３−ジオキソール、５−［（２Ｒ３，４ＳＲ）−４−メ
トキシ−２−メチルテトラヒドロビラン−４−イルＪ２
−（ナフチ−２−イル）ベンゾ−１，３−ジオキンール
。

先に定義した式Ｉの二環式誘導体からなる本発明の化合
物またはその薬理学的に認容性の塩は、構造的に関連し
た化合物を製造するｔ；めに適用できる公知の方法によ
り製造することができる。このような方法は、本発明の
他の態様として提供される。この方法の記載の範囲内で
Ａｒ１、二環式環、ＲＩ　　Ｒ２およびＲ３は前記した
ものを表わす。もう一つは、特定の常用の保護基は、そ
の他の点で必要な反応に干渉する官能基に関して用いる
ことができる。このような常゛用の保護基の例は下記す
る。さらにこれらの保護基は常法により除去される。

（ａ）適当な塩基の存在下で、式：Ｒ１−Ｚ（式中、Ｚ
は脱離可能基を表わす）の化合物を用いｔ；、式■； の化合物のアルキル化 適当な脱離可能基２は、たとえば、ハロゲノまたはスル
ホニルオキシ基であり、たとえばクロロ、ブロモ、ヨー
ド、メタンスルホニルオキシまたはトルエン−ｐ−スル
ホニルオキシ基である。

アルキル化反応のために適当な塩基は、たとえば、アル
カリ金属またはアルカリ土類金属のｆ［ｔｆｆｉ、（１
−４Ｃ）アルコキシド、ヒドロキシドまたは水素化物、
たとえば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、ナトリウム
エトキシド、ナトリウムエトキシド、水酸化ナトリウム
、水酸化カリウム、水素化ナトリウムまたは水素化カリ
ウムである。このアルキル化反応は有利に、適当な不活
性溶剤または希釈剤、たとえば、ＮＮ−ジメチルホルム
アミド、Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスル
ホキンド、アセトン、１．２−ジメトキシエタンまたは
テトラヒドロ７ラン中で、たとえば１０〜１５０°Ｃの
範囲内での温度で、通常、室温に近い温度で行なう。

（ｂ）適当な酸化剤の存在下で、 式■： の化合物の酸化転移。

適当な酸化剤は、たとえば、このような酸化転移に対す
る方法において公知の試薬、たとえば、メタ過ヨウ素酸
ナトリウムまたはメタ過ヨウ素酸゛カリウムである。一
般に、この反応は適当な溶剤または希釈剤、Ｉ；とえば
、極性溶剤、たとえば水性メタノールまたは水性エタノ
ール中で、たとえば、１５〜３５°Ｃの範囲内での温度
で、通常、室温に近い温度で実施する。

（ｃ）適当な塩基の存在下で、式■： の化合物の、式Ａ　ｒ”−ＣＨ（Ｚ）２（式中、２は先
に定義した適当な脱離可能基を表わす）の化合物を用い
たアルキル化。

このアルキル化反応のために適当な塩基は、たとえば、
変法（ａ）で明らかにした範囲内で、先に定義した塩基
のひとつである。もうひとつの適′当な塩基は、たとえ
ば、有機塩基、たとえばトリエチルアミン、Ｎ−メチル
モルホリンピペリジンまたはピリジンである。一般にこ
の反応は、適当な溶剤または希釈剤、たとえば、前記し
た有機塩基のひとつを過剰で、またはＮ、Ｎ−ジメチル
ホルムアミド、Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチ
ルスルホキシド、アセトン、１．２−ジメトキシエタン
またはテトラヒドロ７ラン中で、ｔ；とえば１０〜１５
０℃の温度で、通常、はぼ１００℃の温度で行なり０ （ｄ）適当な酸の存在下で、式： Ａｒ１−ＣＨｏのアルデホドを用いた式■の化合物の環
化。

環化反応のために適当な酸は、たとえば、無機酸、ｔ；
とえば塩酸、硫酸またはリン酸、または、！二とえば有
機酸、たとえばｐ−）ルエンスルホンン酸またはトリフ
ルオロ酢酸である。この環化反応は、有利に不活性溶剤
または希釈剤、たとえばトルエンまたは１．２−ジメト
キシエタン中で行なう。この環化反応は、たとえば２０
〜１５０℃の範囲内での温度で、または希釈剤または溶
剤の沸点付近で、かつ、たとえば、Ｄｅａｎ　ａｎｄ　
５ｔａｒｋ装置を使用して、環化生成物として製造され
る水を分離する条件下で有効である。

（ｅ）式■　［式中、Ａｒｌはアルキルスルフィニルま
ｔ；はアルキルスルホニル置換基を有するか；または　
Ｒ２およびＲ３は一緒になって式−ＡＩ−Ｘ−Ａ２−の
基を形成し、Ｘはスルフィニル基またはスルホニル基を
表わし、１ｆ１５１かまたは２個のアルキルスルフィニ
ル基またはアルキルスルホニル基を有していてもよい１
化合物の製造のため：式■　［式中、Ａｒｌはアルキル
チオ置換基を有するか：またはＲ２およびＲ３は一緒に
なって式−ＡＩ−Ｘ−Ａ２−の基を形成し、Ｘはチオ基
を表わし、１個かまたは２個のアルキルチオ基を有して
いてもよい１の化合物の酸化。

適当な酸化剤は、たとえば、スルフィニルおよび／′ま
たはスルホニルの酸化のための方法において公知の試薬
、たとえば過酸化水素、過酸（たとえばｍ−クロロ過安
息香酸またはペルオキソ酢酸）、アルカリ金属ペルオキ
ソ［酸塩（たとえばベルオキソｉ酸ナトリウム、二酸化
臭素または白金の存在下での気体酸素である。酸化は一
般に、過剰な酸化のリスクを減らしかつ他の官能基にダ
メージを与えないために、できるかぎり温和な条件で、
必要な化学量論的量の酸化剤を用いて行う。一般にこの
反応は、適当な溶剤または希釈剤、たとえばメチレンク
ロリド、クロロホルム、アセトン、テトラヒドロフラン
または【−ブチルメチルエーテル中で、たとえば周囲温
度に近い温度で、つまり１５〜３５°Ｃの温度で実施す
る。化合物がスルフィニル基を有する場合、より温和な
酸化剤が必要であり、その際、たとえばメタ過ヨウ素酸
ナトリウムまたはカリウムを、通常、酢酸またはエタノ
ールのような極性溶剤中で使用することができる。スル
ホニル基を有する式Ｉの化合物が必要である場合に、こ
れは、相応するチオ化合物と同様に相応するスルフィニ
ル化合物の酸化により得ることができる。

（ｆ）式中、Ｒ１はアルカノイルまたはベンゾイルを表
わし、これらは場合により前記したような置換基を有し
ていてもよい式Ｉの化合物を製造するため、式中、Ｒ１
は水素を表わす式工の化合物のアシル化。Ｒ１がアルコ
キシを表わす式Ｉの化合物を製造するためアシル化反応
はたとえば適当なアシル化剤を用いて実施することがで
きる。

適当なアシル化剤はたとえば、ヒドロキシまたはアルカ
ノイルのアシル化のための方法において公知の試薬、た
とえば適当な塩基の存在でアシル化反応、たとえば（２
−６Ｃ）アルカノイルクロリドまたはプロミド、アルカ
ン酸無水物、たとえば（２−６Ｇ）アルカン酸無水物ま
たはアルカン酸混合無水物たとえばアルカン酸と（１−
４Ｃ）アルコキシ力ルポニルハリドたとえば（１−４Ｃ
）アルコキシ力ルボニルクロリ下との適当な塩基の存在
下での反応により形成する混合無水物である。Ｒ１が場
合により置換基を有していてもよいベンゾイルを表わす
式Ｉの化合物を製造するため、アシル化、はたとえばベ
ンゾイルハリド、たとえば、塩化ベンゾイルまたは臭化
ベンゾイルを用いて、先に規定した適当な塩基の存在下
で実施する。一般に、この反応は、適当な溶剤または希
釈剤、たとえばメチレンクロリド、アセトン、テトラヒ
ドロ７ランまたはｔ−ブチルメチルエーテル中で、たと
えば周囲温度に近い温度で、つまり１５〜３５℃の温度
で実施する。必要な場合に、適当な塩基は、たとえば、
ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、トリエチルア
ミン、エチルジイソプロピルアミン、Ｎ−メチルモルホ
リン、アルカリ金属炭酸塩、たとえば炭酸カリウム、ま
たはアルカリ金属カルボン酸塩、ｆ−とえば酢酸ナトリ
ウムである。

前記した通常の保護基としては、先に記載した変法の範
囲内で、有利に使用することができる。このような保護
基の例を、次に記載する。

アミノ、イミノまたはアルキルアミノに対する適当な保
護基は、たとえば、アシル基、たとえば（１−４Ｃ）ア
ルカノイル基（特にアセチル）、（１−４Ｃ）アルコキ
シカルボニル基（特にメトキシカルボニル、エトキシカ
ルボニルまたはｔ−ブトキシカルボニル）、アリールメ
トキシカルボニル基（特にベンジルオキシカルボニル基 ）である。前記保護基に対する脱保護条件は、保護基の
選択とともに変える必要がある。このように、を二とえ
ばアルカノイル シカルボニルまたはアロイル基のようなアシル基は、た
とえば適当な塩基、たとえばアルカリ金属水酸化物、た
とえば水酸化ナトリウムまたは水酸化リチウムで加水分
解することにより除去することができる。もう一方は、
ｔ−ブトキシカルボニル基のようなアシル基は、たとえ
ば適当な酸、！二とえば塩酸、硫酸まＩ；はリン酸また
はトリフルオロ酢酸で処理することにより、および゛、
ベンジルオキシカルボニル基のようなアリールメトキシ
カルボニル基は、たとえば炭素上のパラジウムのような
触媒を用いて水素化することにより除去することができ
る。

ヒドロキシ基に対する適当な保護基は、たとえば、アシ
ル基たとえば、（１−４Ｃ）アルカノイル基（特にアセ
チル基）アロイル基（特にベンゾイル）またはアリール
メチル基（特にベンジル）である。前記の保護基の脱保
護条件は、保護基の選択とともに変える必要がある。こ
のように、たとえばアルカノイル基またはアロイル基の
ようなアシル基は、たとえば適当な塩基たとえばアルカ
リ金属水酸化物、たとえば、水酸化リチウムまたは水酸
化ナトリウムで加水分解することにより除去することが
できる。もウ一方では、ベンジル基のようなアリールメ
チル基は、たとえば、炭素上のパラジウムのような触媒
を用いて水素化することにより除去することができる。

前記の変法（ａ）〜（ｄ）において記載した弐■、■お
よび■の出発物質は、有機化学上標準方法により得るこ
とができる。このような出発物質の試料の製造は、後に
記載する制限のない例に記載し、この例は実例の目的で
示したにすぎない。その他の必要な出発物質は、記載し
ｔこと同様の方法によりまたは有機化学上通常の技術の
範囲内で変えることにより得られる。

式■：新規の化合物の薬理学的に認容性の塩はが必要な
場合に、これは、例えば、通常の方法を用いて適当な酸
または塩基と前記化合物との反応により得ることができ
る。光学活性形の式■の化合物が必要な場合に、これは
、光学活性形の出発物質を用いて、前記の方法の一つを
実施することによるかまたは、常法で、前記化合物のラ
セミ形の分割により得ることができる前記した中間体例
えば、式■、■および■のようなものの製造は新規であ
り、これは本発明の実施態様である。

前記した出発物質としての式Ｉの二環式誘導体は、酵素
５−ＬＯの阻害剤である。この阻害剤の効果は、次に記
載する１つ以上の標準の方法を用いて表わすことができ
る。

ａ）試験管内での分光測光の酵素検定システムこれは試
験化合物の阻害効果を、ギニアビッグ（ｇｕｉｎｅａ　
ｐｉｇ　ｎｅｕｔｒｏｐｈｉｌｓ）から単離した５−Ｌ
Ｏを用いて、細胞遊離系中で、Ｄ、Ａｈａｒｏｎｙおよ
びＲ，Ｌ、５ｔｅｉｎ　（Ｊ、Ｂｉｏｌ、Ｃｈｅｍ、、
　１９８６．２６１（２５）、　１１５１２−１１５１
９）に記載されたように測定した。

この試験は、細胞外の媒体に溶けた５−ＬＯに対する内
因的な阻害特性の測定を行なう。

ｂ）カルシウムイオノフオア（Ｃａｌｃｉｕｍ　１ｏｎ
ｏｐｈｏｒｅ）　Ａ　２３１８７で攻撃する前に、試験
化合物ヲヘパリン処理したヒト血液と一緒に恒温に保持
し、次いで、Ｙｏｕｎｇ　ａｔ　ａｌ、の方法（Ｐｒｏ
ｓｔａｇ　１ａｎｄ　ｉｎｓ、　１９８３　、２６（４
）　、　６０５−６１３）を用いて製造した蛋白質−Ｌ
ＴＢ４複合体の使用を含む、ＣａｒｅｙおよびＦｏｒｄ
ｅｒにより記載されたスペシフィックラジオイムノアッ
セイ（Ｆ、ＣａｒｅｙおよびＲ，Ａ、Ｆｏｒｄｅｒ、　
Ｂｒ１ｔ、Ｊ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、１９８５．８４．
３４Ｐ）を用いてＬＴＢ４の量を検定することにより５
−ＬＯに対する阻害作用を間接的の測定する試験管内の
検定系。試験化合物の酵素シクロオキシゲナーゼ（こら
ばアラキドン酸のもうひとつの代謝系路に関係し、プロ
スタグランジン、トロンボキサンＢ２　　（ＴｘＢ２）
用のスペシフィックラジオイムノアッセイ（前記参照）
を用いて測定することができる。この試験により、血液
細胞および蛋白質の存在下での試験化合物の５−ＬＯお
よびシクロオキシゲナーゼに対する作用が指示される。

これにより５〜ＬＯまたはシクロオキシゲナーゼに対す
る阻害作用の選択性を評価することができる。

Ｃ）こらは前記試験（ｂ）の変法であるが、試験化合物
を（一般に、ジメチルスルホキシド中の試験化合物の溶
液をカルボキシメチルセルロース添加して製造する懸濁
液として経口的に）投与し、採血し、ヘパリン処理し、
Ａ２３１８７で攻撃し、ＬＴＢ４およびＴｘＢ２のラジ
オイムノアッセイを行なうことを包含する生体外（ｅｘ
　ｖｊｖｏ）における検定系。この試験により５−ＬＯ
またはシクロオキシゲナーゼの阻害剤としての試験化合
物の生物学的利用性の指標が得られる。

ｄ）マウス内腹膜マクロファージに対するチモサン（Ｚ
ｙｍｏｓａｎ）により誘発されｆ二Ｌ　Ｔ　Ｃ４および
ＰＧＥ２の遊離に対する試験化合物の阻害特性を、Ｈｕ
ｍｅｓの方法（Ｊ、Ｌ、Ｈｕｍｅｓ　ｅｔ　ａ１個ａ、
Ｂｉ。

ｃｈｅｍ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ　、　、　１９８３．３
２．２３１９−２３２２）およびＬＴＣ４およびＰＧＥ
２を測定するための常用のラジオイムノアッセイ系を用
いて測定することを包含する試験管内の検定系。この試
験から、非蛋白質系の５−ＬＯおよびシクロオキシゲナ
ーゼに対する阻害効果の指標が得られる。

ｅ　）　Ｄ、Ａｋｅｄ　ｅｔ　ａ１個ａにより開発され
た（ＢｒｉＬ、Ｊ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　、　１９８
６，８９．４３１４３８）ウサギ皮膚モデルにおけるア
ラキドン酸に対する炎症性応答抑制における試験化合物
の作用を測定することを包含する生体内系。この試験は
、局所的かまたは経口的に投与された５−ＬＯの生体内
モデルを提供する。

ｆ　）　Ｗ、Ｈ，Ａｎｄｅｒｓｏｎ　ｅｔ　ａ１個ａ　
（Ｂｒｉｔｉｓｈ　Ｊ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、　
１９８３．７８（１）、６７−５７４）を用いる、抗ヒ
スタミン（メビラミン）、α、β−アドレナリン性遮断
剤（プロプラノール）およびシクロオキシゲナーゼ抑制
剤（インドメタシン）を前投与したモルモットで抗原攻
撃により誘発させた気管支収縮による、ロイコトリエン
に対する、経口または静脈内の投与の試験化合物の作用
を測定することを包含する、生体内系。この試験は５−
ＬＯ抑制剤を検出するためのその他の生体内の試験を提
供する。

ｇ）オスのラットの背の皮下組織内に生じる空気嚢にお
けるチモサンにより誘導されるＬＴＢ４の遊離に対する
経口投与した試験化合物の効果を測定することを包含す
る生体内系。このラットは麻酔され空気嚢は無菌空気２
０ｍαを注射することにより形成させる。空気１０ｍＱ
をさらに注射することは同様に３日後に行った。

最初の空気注射の６日後に試験化合物を（通常、経口゛
で、ジメチルスルホキシド中の試験化合物の溶液をヒド
ロキシプロピルメチルセルロース中に添加することによ
り製造した懸濁剤として）投与し、引続き、嚢内へチモ
サン（生理食塩水中の１％の懸濁剤１ｍ１２）を注射し
た。３時間後にラットを殺し、この空気嚢を生理食塩水
で洗浄し、前記したスペシフィックラジオイムノアッセ
イを洗浄液中のＬＴＢ４の測定のために使用した。この
試験は、炎症性の媒体中での５−ＬＯに対する阻害効果
に関する指標である。

式Ｉの化合物の薬理学的特性は、予想されるように構造
変化により変動するが、一般に、式工の化合物は前記ａ
）〜「）の１つ以上の試験で、下記の濃度または投与量
で５−ＬＯ阻害効果を示す。

試験ａ）：ＩＣ５ｏ、たとえば、０．０５〜３０μＭの
範囲内で： 試験ｂ）：　Ｉ　Ｃ３０（ＬＴＢ４　）　、たとえば、
０．０５〜４０μＭの範囲内で； Ｉ　Ｃ３０（ＴｘＢ２　）　、たとえば、４０〜２００
μＭの範囲内で 試験ｃ）：経口ＥＤ５Ｑ（ＬＴＢ４　）　、たとえば１
−１００ｍｇ／ｋｇの範囲内で； 試験ｄ）：　ＩＣ５０（ＬＴＢ４　）、たとえば、０．
００１−１μＭの範囲内で； Ｉ　Ｃ３０（ＰＧＥ２　）　、たとえば、２０−１００
０μＭの範囲内で； 試験ｅ）：炎症抑制、たとえば、０．３〜１００μＭの
範囲内で（皮下）； 試験ｆ）：ＥＤ５０．たとえば、０．５＝ｌＯｍｇ／ｋ
ｇｉ、ｖの範囲内で； 試験ｇ）：経口ＥＤ５０（ＬＴＢ４　）　、たとえば０
．５−５０ｍｇ／ｋ　ｇの範囲内で。

式Ｉの化合物を最小阻害投与量または濃度の倍で投与す
る場合に、試験ｃ）、ｅ）、ｆ）および／またはｇ）に
おいて明らかな毒性またはその他の不都合の作用が全く
なかった。

従って、たとえば、化合物５−（４−メトキシテトラヒ
ドロピラン−４−イル）−２−（ナフチ−゛２−イル）
ベンゾ−１，３−ジオキソールは、試験ｂ）でＬＴＢ４
に対して０．３μＭのＥＣ５Ｑを有し、試験Ｃ）でＬＴ
Ｂ４に対してく５ｍｇ／ｋｇの経口ＥＤ５Ｑを有し、試
験ｇ）でＬＴＢ４に対して＜　３　ｍ　ｇ　／　ｋ　ｇ
の経口ＥＤ５０を有する。一般に、特に有利である式Ｉ
の化合物は、試験ｂ）でＬＴＢ４に対してくｌμＭのＩ
Ｃ５０を有し、試験Ｃ）およびｇ）でＬＴＢ４に対して
＜　ｌ　ＯＯｍ　ｇ　／　ｋ　ｇの経口ＥＤ５．を有す
る。

この化合物は、本発明の二環式誘導体の例であり、これ
はシクロオキシゲナーゼと対照的に５−ＬＯに対する選
択的な阻害特性を示し、この選択特性により治療特性の
改良、たとえばインドメタシンのようなシクロオキシゲ
ナーゼ阻害剤と関係のある胃腸副作用の減少またはこの
副作用をなくすことに寄与すると期待される。

本発明のその他の態様によれば、薬理学的に認容性の希
釈剤または賦形剤と組み合わせて、式Ｉの゛二環式誘導
体またはその薬理学的に認容性の塩を含有する薬理学的
組成物を提供することである。

この組成物は、経口投与に適当な形、たとえば、錠剤、
カプセル剤、水性または油性溶液、懸濁液まｔ；はエマ
ルション：局所適用に適当な形、たとえば、クリーム、
軟膏、ゲルまたは水性または油性溶液または懸濁液；鼻
用に、たとえば嗅薬、算用スプレー剤、または算用ドロ
ップ；膣まＩ；は直腸用に、たとえば、生薬；吸入適用
のため、たとえば微細粉末、または液体エアゾール；舌
下または口腔のために、たとえば、錠剤またはカプセル
剤：または腸管外適用（静脈内、皮下、筋肉内または注
入を含む）のために、たとえば、無菌の水性または油性
溶液または懸濁液の形であってもよい。

一般に前記のｍ成約は常用の賦形剤を用いて、常法で製
造することができる。

一回の用量形を生じるために一種以上の賦形剤と組み合
わせた活性成分（式Ｉの二環式誘導体また′はその薬理
学的に認容性の塩）の量は、治療を受けるヒトおよび詳
細な投与経路により必然的に変化する。たとえば、ヒト
に経口投与するための調剤は、一般に、活性剤０．５〜
２ｇを、組成物の全重量の約５〜９８重量％の間で変動
する適切な常用量の賦形剤と配合して含有する。単位投
与量は一般に、活性戊分約１ｍｇ〜約５００ｍｇである
。

本発明のその他の態様によれば、ヒトまたは動物の体を
治療する方法に使用するための、式Ｉの二環式誘導体ま
たはその薬理学的に認容性の塩が提供される。

本発明は、また、単独でまたは部分的に、１種以上のロ
イコトリエンにより媒介される疾患または症状を治療す
る方法も包含されるが、これはこの種の治療が必要とさ
れる温血動物に、有効量の前記活性成分を投与すること
よりなる。本発明はまた、この種の活性成分をロイコト
リエンにより媒介される疾患または症状に使用するため
の新規医薬の製造に使用する用途を提供する°。

式Ｉの二環式誘導体の治療または予防の目的のための投
与量のサイズは、もちろん、症状の種類および重さ、動
物または患者の年令および性別および投与経路により医
薬の公知の原則により変動する。前記のように、式Ｉの
二環式誘導体は、直線的経路（５−ＬＯ接触）および特
にロイコトリエンにより生じるアラキドン酸（その製造
は５−ＬＯにより媒介される）の代謝生成物の作用だけ
によるかまたは部分的にその作用によるようなアレルギ
ー性および炎症症状を治療するのに有効である。このよ
うに、この種の症状は、たとえば、喘息症状、アレルギ
ー反応、アレルギー性鼻炎、アレルギー性ショック、乾
解、アトピー性皮膚炎、炎症性の心臓血管および脳血管
障害、関節炎および炎症性関節疾患および炎症性腸疾患
が包含される。

式■の化合物を治療まｔ；は予防の目的で使用するには
、一般に、分割投与量が所望の場合に、たとえば体重１
ｋｇ当り０．５ｍｇ　〜７５ｍｇの範囲内の１日当りの
投与量が摂取されるように適用される。従って、たとえ
ば、静脈内投与では、たとえば、体重１ｋｇ当り０．５
　ｍ　ｇ〜３０ｍｇの範囲内の投与量を一般に使用する
このように、たとえば、吸入により適用するために、体
重１ｋｇ当り０．５ｍｇ〜２５ｍｇの範囲内の投与量で
使用する。

式■の化合物は、本来、温血動物（ヒトを含む）Ｉ；使
用するための治療剤として有効であるが、酵素５−ＬＯ
を阻害する必要がある場合にも有効である。従って、こ
れらの化合物は新規の生物学的試験の開発および新規の
薬理学的薬剤の開発で使用するための薬理学的標準物質
として有効である。

ロイコトリエンン産生に対するそれらの作用によって、
式Ｉの化合物は特定の細胞保護作用を有し、たとえばこ
れらは、シクロオキシゲナーゼ阻害非ステロイド抗炎症
剤（ＮＳＡＩＡ）たとえばインドメタシン、アセチルサ
リチル酸、イブプロフェン、スリンダック、トルメチン
およびピロキシカムの不利な胃腸作用を減少または抑制
するために有効である。さらに、式工の５−ＬＯ抑制剤
とＮＳＡ　Ｉ　Ａを一緒に投与することにより、治療効
果を生じるために必要なＮ５ＡＩＡの量を減少させるこ
とができ、それにより、不利な副作用の可能性を減らす
。本発明によるその他の態様により、式Ｉの二環式誘導
体またはその薬理学的に認容性の塩を、前記したような
シクロオキシゲナーゼ阻害非ステロイド抗炎症剤および
製剤的に認容性の希釈剤または賦形剤との複合剤または
混合物の形で含有する薬理学的組成物が得られる。

式Ｉの化合物の細胞保護作用は、たとえば、ラットの消
化管におけるインドメタシン誘因性またはエタノール誘
の性の潰瘍に対する保護を評価する標準的実験モデルで
実証することができる。

本発明の組成物はその他に、治療中の疾患に有効である
公知の１種以上の治療剤または予防剤を含有してもよい
。従って、たとえば、公知の血小板凝集阻止剤、低脂血
症剤、抗高血圧剤β−アドレナリン遮断剤、または血管
拡張剤が心臓または血管疾患または症状の治療に使用す
るために、本発明の薬理学的組成物中に含まれていても
よい。同様に、たとえば、抗ヒスタミン、ステロイド（
たとえばジプロピオン酸ベクロメタソン）、ナトリウム
クロモグリケートホスホジェステラーゼ抑制剤まｔ；は
β−アドレナリン作動性興奮剤の肺疾患または症状の治
療に使用するために本発明の薬理学的組成物中に有利に
含まれていてもよい。

［実施例］ 本発明を実施例により詳説するが、これらのみに限定さ
れるものではなく、この実施例中、他に説明のない限り
、次のように行なう。

（ｉ）蒸発は真空中で回転蒸留で行ない、後処理方法は
残留した固体を濾過により除去した後に行った。

（Ｕ）作業は室温で、つまり１８〜２５°Ｃの範囲内で
、不活性ガス、たとえばアルゴン雰囲気下で行った。

（■）カラムクロマトグラフィー（フラッシュ法）およ
び中圧液体クロマトグラフィー（ＭＰＬＣ）はＥ、Ｍｅ
ｒｃｋ社（Ｄａｒｍｓｔａｄｔ、Ｗ、Ｇｅｒｍａｎｙ）
のＭｅｒｃｋ　Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ　５ｉ１個ｃａ　（
種類９３８５）まｔ；はＭｅｒｃｋ　Ｌｉｃｈｒｏｐｒ
ｅｐ　ＲＰ−１８（種類９３０３）の逆層シリカで行っ
た。

（ｉｖ　’）収率は例にすぎず、最大値を達成する必要
はない。

（ｖ）式Ｉの最終生成物は十分に微量分析を行ない、そ
の構造はＮ　Ｍ　Ｒおよび質量分光法により確認した。

（ｖｉ　）中間体は主に、完全に特性を記載せず、純度
は薄層クロマトグラフィー分析、赤外線（ＩＲ）分析ま
ｔ；はＮＭＲ分析によって評価した（ｖｉｉ）融点は訂
正されておらず、Ｍａｔｔｅｒ　ＳＰ　６２自動融点装
置または油浴装置を用いて測定した。式Ｉの最終生成物
の融点は常用の有機溶剤、たとえばエタノール、メタノ
ール、アセトン、エーテルまたはへキサン単独でまたは
これらの混合物から再結晶させた後に評価した。

（ｖｉｉ）次の省略形を使用しＩ；： ＴＨＦ　　　テトラホトロアラン ＤＭＦ　　　Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミドｃＨ２ｃｃ
２　　メチレンクロリド 例！ ５−（４−ヒドロキシテトラヒドロピラン４−イル）−
２−（ナフチ−２−イル）ベンゾ−１，３−ジオキソー
ル０．４４ｇと、水素化ナトリウム（鉱油中５０％ｗ　
／　ｗ分散液）０゜０７５ｇと、ＴＨＦ８ｍ＋２とから
なる混合物を周囲温度で４０分間撹拌した。メチレンク
ロリドＯ−６５ｍＱを添加し、この混合物を周囲温度で
１６時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液１０ｍ
１２を添加し、この混合物を酢酸エチル３Ｘ２０ｍｆｆ
で抽出した。合わせた有機抽出物を、乾燥（ＭｇＳＯ＋
）Ｌ炭素で脱色し、蒸発させた。こうして５−（４−メ
トキシテトラヒビロゼラン−４−イル）−２−（ナフチ
−２−イル）ベンゾ−１，３−ジオキソール０．４２ｇ
が９２％で得られた。融点１０８〜１１０℃ 出発物質として使用した５−（４−ヒドロキシテトラヒ
ドロピラン−４−イル）−２−（ナフチ−２−イル）ベ
ンゾ−１，３〜ジオキソールは次のようにして得られた
ニ ジメチルエーテル２０ｍ＋２中の５−ブロモサリチル酸
無水物２ｇの溶液を（２−ナフチル）マグネシウムプロ
ミド［ジエチルエーテル３０ｍＱ中の２−ブロモナフタ
レンの溶液をマグネシウム＜ｔ’０．４９ｇとジエチル
エーテル２０ｍＱとの混合物に添加し、生じた溶液を９
０分間過熱還流させて製造］を添加し、この混合物を周
囲温度で１時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液
２０ｍ（１を添加し、この混合物を酢酸エチル３　Ｘ　
２０　ｍＱで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（Ｍ
ｇＳＯ４）Ｌ、蒸発させた。残分を、溶離剤として石油
エーテル（沸点６０〜゛８０℃）と酢酸エチルとの増大
する極性混合物を用いるカラムクロマトグラフィーによ
り生成すると、５−ブロモ−２−ヒドロキシ−σ−（２
−ナフチル）ベンジルアルコール１゜９８ｇが６０％で
生じた。融点１１５〜１１７Ｃ０ Ｔｅｔ、Ｌｅｔ、１９７３．１９７に記載したと同様の
方法を用いて、水１８ｍＱ中のナトリウムメタベリオデ
ート１．３４ｇの溶液を、メタノール９４ｍ１２中の先
に得られた生成物の一部１．６５　ｇの溶液に添加し、
この混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。この混合物
を濾過し、固形物を水で洗浄した。この固形物を乾燥す
ると、５−ブロモ−２−（ナフチ−２−イル）ベンゾジ
オキソール０．６ｇが３７％で得られた。融点１０４〜
１０６℃ 前記の工程を繰り返した後に、ｎ−ブチルリチウムの溶
液（ヘキサン中１．５ｍｏ（！；　１．４６ｍのを、−
７８℃に冷却したある、先に得られた生成物０．６５４
ｇと、ＴＨＦ１５ｍＱとの混合物に添加した。この混合
物を一７８°Ｃで１０分間撹拌し、次いでＴＨＦ２ｍ（
２中のテトラヒドロビラン−４−オン０．３２　ｍＱの
溶液を添加した。この混合物を一７８℃で３０分間撹拌
した。この混合物を一１０℃に温め、飽和塩化アンモニ
ウム水溶液２０ｍＱを添加した。この混合物を酢酸エチ
ル３Ｘ２０ｍ（２で抽出し、合わせｔ；抽出物を乾燥（
ＭｇＳＯ＋）させ、蒸発させた。この残分を、溶離剤と
してヘキサンおよび酢酸エチルの混合物を用いるカラム
クロマトグラフィーにより精製した。こうして必要な出
発物質０．４４ｇが白色発泡体として６３％で得られた
。

例２ 例１に記載したと同様の方法を用いるが、５−（４−ヒ
ドロキシテトラヒドロピラン−４−イル）−２−（ナフ
チ−２−イル）ベンゾ−１３−ジオキソールの代わりに
、適当な２−置換ベンゾー１．３−ジオキソールを用い
て、がっ、適当なアルキル化剤を用いると、次の表に記
載し′た化合物が得られた。

表１ ａ、この生成物は溶離剤としてヘキサンおよび酢酸エチ
ルとの増大する極性混合物を用いてカラムクロマトグラ
フィーにより精製し、次のＮＭＲデータが得られた： （ＣＤ３ＳＯＣＤ３　、δ値）　０．９（ｔ、３Ｈ）、
１．６（ｍ、２Ｈ）、１．８３−１．９５（ｍ　、　４
Ｈ）、　２．６（ｔ　、　２Ｈ）、２　、’８８（ｓ　
、　３Ｈ）、３．６２−３．７２（ｍ、４Ｈ）、６．８
４−６．９４（ｍ、２Ｈ）、６．９５（ｄ、　ＬＨ）、
７−１（ｓ、　ＬＨ）、７．３（ｄ、２Ｈ）、７．４７
（ｄ、２Ｈ）出発物質として使用した５−（４−ヒドロ
キシテトラヒドロピラン−４−イル）−２−（ナフチ−
゛２−イル）ベンゾ−１，３−ジオキソールは、例１の
出発物質の製造に関する部分に記載したと同様の方法を
用いるが、グリニヤール試薬として４−プロビルフェニ
ルマグネシウムプロミドを使用した。こうして必要な出
発物質が油状物として収率３７％で得られた。

ｂ、前記の必要な出発物質は次の方法を用いて２−プロ
ピルプロミドを用いてアルキル化しｌこ　。

２−７’ロビルブロミド（トルエン中８０％Ｗ／Ｖの溶
液、Ｏ，１５ｍｆ２）を必要な出発物質０．３４ｇと、
粉末の水酸化カリウム０．１ｇと、１．４，７．１０．
１３．１６−ヘモサクロロオクタデカン（以後１８−ク
ラウン−６）０゜０１１ｇと、ＴＨＦ２．５ｍ＋２との
混合物に滴加し、この混合物を周囲温度で１８時間撹拌
した。水酸化カリウム０．１ｇと、１８−クラウン−６
０，０２ｇと、２−プロピルプロミド（８０％ｗ　／　
ｖの溶液）Ｏ，１５ｍｆ２との混合物の第二の量を添加
し、この混合物をさらに２０時間撹拌した。この混合物
を酢酸エチルと飽和塩化アンモニウム水溶液とに分配し
た。有機溶液を水および食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳ
Ｏ４）シ、蒸発させた。こうして２−（４−プロピルフ
ェニル’）−５−（４−（プロプ−２−イルオキシ）テ
トラヒドロピラン−４−イル）ベンゾ−１，３−ジオキ
ソール０．０８ｇ（２１％）が油状物として得られた。

ＮＭＲスペクトル（ＣＤ３ＳＯＣＤ３　、　　δ値）　
０．９（ｃ、３Ｈ）、１．６（ｍ、２Ｈ）、１．８４−
１．９８（ｍ、４Ｈ）、２．６（ｔ、２Ｈ）、３．３（
ｔ、ＩＨ）、３．６２−３．７８（ｍ、６Ｈ）、６．９
（ｍ、２Ｈ）、６．９７（ｄ、ＩＨ）、７．１３（ｓ、
ｌＨ）、７−３（ｄ、２Ｈ）、７−４７（ｄ、２Ｈ）Ｃ
０この生成物は溶離剤としてヘキサンおよび酢酸エチル
との増大する極性混合物を用いてカラムクロマトグラフ
ィーにより精製した。

出発物質として使用した５−（４−ヒドロキシテトラヒ
ドロピラン−４−イル）　−２−（４−メトキシフェニ
ル）ベンゾ−１，３−ジオキサンは次のように得られた
。

４−メトキシベンゾアルデヒド２．０４ｇと４−゛ブロ
モカテコール２．８４ｇと、ｐ−トルエンスルホン酸２
ｍｇと、トルエン１２．５ｍＱとからなる混合物を、Ｄ
ｅａｎ　ａｎｄ　５ｔａｒｋのウォーターセパレーティ
ングコンデンサーを用いて、６時間加熱還流させｔ；。

この生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、
その際この反応混合物をシリカのカラムに注ぎ、溶離剤
としてヘキサンおよび酢酸エチルとの増大する極性混合
物を用いた。こうして５−ブロモ−２−（４−メトキシ
フェニル）ベンゾ−１，３−ジオキソール１．１ｇ（２
２％）が得られた。

融点４５〜４６℃ 例１の出発物質の製造に関する部分の第三段落に記載し
たと同様の方法を用いて、前記した生成物をテトラヒド
ロピラン−４−オンと反応させると必要な出発物質が収
率４４％で油状物として得られに。

ｄ、この生成物は溶離剤としてヘキサンおよび酢酸エチ
ルとの増大する極性混合物を用いてカラムクロマトグラ
フィーにより精製し、次のＮＭＲデ゛−夕が生じＩ；。

（ＣＤ３ＳＯＣＤ３　、δ値）　１．８８７−１−９４
（，４）１）、２．９８（ｓ、３Ｈ）、３−６３−３．
７２（ｍ、４Ｈ）、６．９（二重線の二重線、ＩＨ）、
６．９７（ｄ、　ＩＨ）、７．０（ｄ、　ＬＨ）、７．
２９（ｓ、　ＩＨ）、７．７−７．９３（ｍ、４Ｈ） 出発物質として使用した５−（４−ヒドロキシテトラヒ
ドロピラン−４−イル）−２−（３−トリフルオロメチ
ルフェニル）ベンゾ−１゜３−ジオキソールは前記の注
Ｃ０に記載したと同様の方法を用いるが、４−メトキシ
ベンズアルデヒドの代わりに、３−トリフルオロメチル
ベンズアルデヒドを用いた。こうして必要な出発物質が
収率６％で得られた。

ｅ、この生成物は溶離剤としてヘキサンおよび酢酸エチ
ルとの増大する極性混合物を用いてカラムクロマトグラ
フィーにより精製した。

出発物質として使用した５−（４−ヒドロキシテトラヒ
ドロピラン−４−イル）−２−（４−メチルチオフェニ
ル ンールは前記の注Ｃ．に記載したと同様の方法を用い゛
るが、４−メトキシベンズアルデヒドの代わりに、４−
メトキシチオベンズアルデヒドを用いた。こうして必要
な出発物質が収率１２％で得られた。融点１０８−１１
０℃ ｆ．この生成物は溶離剤としてヘキサンおよび酢酸エチ
ルとの増大する極性混合物を用いてカラムクロマトグラ
フィーにより精製し、次のＮＭＲデータが生じた。

（　ＣＤ３ＳＯＣＤ３　、δ値）　１．８２−１．９４
（ｍ，４Ｈ）、２．８８（ｓ、３Ｈ）、３．６４−３．
７４（ｍ．４Ｈ）、６．８５−６．９６（ｍ．２Ｈ）、
６．９８（ｄ．ＩＨ）、７．１６（ｄ，ＩＨ）、７．４
５−７．６（ｍ．５Ｈ）出発物質として使用した５−（
４−ヒドロキシテトラヒドロピラン−４−イル’）−２
−フェニルベンゾ−１．３−ジキオソール．は次のよう
に得られに。

塩化ベンジリデン１．６１ｇと、４−ブロモカテコール
１　、８　９　ｇと、ピリジン１５ｍ＜１とからなる混
合物を１８時間加熱還流させた。この混合物を蒸発し、
残分をＣＨ２Ｃ１２２と水とに分配した。有機相を０．
５Ｎ水酸化ナトリウム溶液、水お゛よび食塩水で洗浄し
、乾燥（ＭｇＳＯ４）シ，蒸発させた。この残分を溶離
剤としてヘキサンを用いるカラムクロマトグラフィーに
よｒ＋ｍａすると、５−ブロモ−２−７エニルベンゾー
１．２−ジオキンール１．１３ｇが液体として収率４１
％で得られた。

ＮＭＲスペクトル（　ＣＤ３ＳＯＣＤ３　、　　δ値）
　６．９３（ｄ．ＩＨ）、７．０５（二重線の二重線．
ｌｏ）、７．２（ａ．ｌＨ）、７．２３（ｓ．　ＬＨ）
、７．４５−７．６（ｍ．５）１）例１の出発物質の製
造に関する部分の第三段落に記載したと同様の方法を用
いて、前記した生成物をテトラヒドロピラン−４−オン
と反応させると必要な出発物質が収率７８％で得られた
。融点１２８〜１２９℃ ｇ．この生成物は溶離剤としてヘキサンおよび酢酸エチ
ルとの増大する極性混合物を用いてカラムクロマトグラ
フィーにより精製し、次のＮＭＲデータが生じた。

（　ＣＤ３ＳＯＣＤ３　、δ値）　ｌ−８５−２．０（
ｍ，４Ｈ）、３．５７（ｍ。

２Ｈ）、３．６５−３．７６（ｍ．４Ｈ）、５．０８（
ｍ．　ＩＨ）、５．２７（ｍ，　ＩＨ）、５、７８−５
’．　９６（ｍ　、　Ｉ　Ｈ）、６．９６（ｍ　、　２
Ｈ）、７．０４（ｄ　、　ｌ　Ｈ）　、７．３４（ｓｔ
　ＩＨ）、７．５６−７、６８（ｍ．３Ｈ）、７．９５
−８−０６（ｍ．３Ｈ）、８．１７（ｄ．ｌＨ） 例３ ５−　［（２ＲＳ．４ＳＲ）−４−ヒドロキシ−２−メ
チルテトラヒドロピラン−４−イル］−２−（ナフチ−
２−イル）ベンゾ−１．３−ジオキソール０．３３ｇと
、水素化ナトリウム（鉱油中５０％ｗ　／　ｗの分散液
）０．０６ｇとＤＭＦ３ｍＱとの混合物を周囲温度で３
０分間撹拌した。ヨウ化メチル０−２　ｍＱを添加し、
この混合物を周囲温度で１８時間撹拌した。飽和塩化ア
ンモニウム水溶液１０ｎｌを添加し、この混合物を酢酸
エチル３Ｘ１０ｍ１２で抽出した。合わせた有機抽出物
を乾燥（ＭｇＳＯ４）Ｌ、蒸発させた。この残分を溶離
剤としてヘキサ〉・を用いるカラムクロマトグラフィー
により精製すると５−　［（２Ｒ５，４ＳＲ）　−４−
メトキシ−２−メチルテトラヒドロビラン−４−イル］
　−２−（ナフチ−２−イル）ベンゾ−ｌ。

３−ジオキソール０．１８ｇが収率５３％で油状物とし
て得られた。

ＮＭＲスペクトル（ＣＤ３ＳＯＣＤ３　、　　δ値）　
１．１０（ｄ、３Ｈ）、１．３５−１．５３（ｍ、　Ｉ
Ｈ）、１．７−２．０６（ｍ、３Ｈ）、２．８９（ｓ、
３Ｈ）、３．６４−３．８２（ｍ、３Ｈ）、６．９０（
二重線の二重線、　ＩＨ）、６．９６（ｄ　、　ＩＨ）
、７．０（ｄ　、　ＩＨ）、７．３２（ｓ　、　ＩＨ）
、７．５４−７．７（ｍ、３Ｈ）、７７−９４−８−０
６（，３Ｈ）、８．１６（ｄ、ＩＨ）出発物質として使
用した５−［（２ＲＳ、４ＳＲ）−４−ヒドロキン−２
−メチルテトラヒドロビラン−４−イル］　−２−（ナ
フチ−２−イル）ベンゾ−１，３−ジオキソールは次の
ように得られｌ二。

ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．４ｍｏｆｆ）の溶
液を、−７８°Ｃに冷却しであるＴＨＦ　２２ｍ＋２中
の５−ブロモ−２−（ナフチ−２−イル）ベンゾ−１，
３−ジオキソールの溶液に添加し、この混合物をこの温
度で５分間撹拌したトルエンおよびジエチルエーテルの
混合物中のマグネシウムプロミドエーテラート０．９５
ｇの溶液を添加し、反応混合物を一７８℃で１５分間撹
拌した。次いで、ＴＨＦ３ｍ＋２中の２−メチルテトラ
ヒドロビラン−４−オン０．３６ｇの溶液を添加し、こ
の混合物を一７８°Ｃで３０分間撹拌し、次いで周囲温
度で３時間撹拌した。飽和塩化ナトリウム水溶液２０　
ｍ　Ｑを添加し、この混合物を酢酸エーテル３Ｘ２０ｍ
４で抽出した。合わせた有機抽出物を水および食塩水で
洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）　し、蒸発させた。残分を
溶離剤としてヘキサンと酢酸エチルとの増大する極性混
合物を用いるカラムクロマトグラフィーにより１ｉｌｌ
Ｗした。こうして次のジアステレオ異性体が得られた。

極性の少ないジアステレオ異性体： 油状物として５−　［（２ＲＳ、４ＳＲ）−４ヒドロキ
シ−２−メチルテトラヒドロビラン−４−イル］　−２
−（ナフチ−２−イル）ベンゾ−１，３−ジオキソール
０．２４ｇ（２２％）、その際、テトラヒドロビラン環
の周囲の２−メチルおよび４−ヒドロキシ置換基はトラ
ンス関係にある；および 極性゛の大きいジアステレオ異性体： 油状物として５−　［（２ＳＲ，４ＳＲ）−４−ヒドロ
キシ−２−メチルテトラヒドロビラン４−イル］　−２
−（ナフチ−２−イル）ベンゾ−１，３−ジオキンール
０．２４ｇ（２２％）、その際、テトラヒドロビラン環
の周囲の２−メチルおよび４−ヒドロキシ置換基はシス
関係にある。

例４ 例３に記載した方法を繰り返すが、例３の出発物質の製
造に関する部分に記載した極性の大きいジアステレオ異
性体を出発物質として使用した。こうして５−　［（２
ＳＲ，４ＳＲ）−４−メトキシ−２−メチルテトラヒド
ロビラン−４−イル］　−２−（ナフチ−２−イル）ベ
ンゾ−１，３−ジオキソールが油状物として収率６３％
で得られた。

ＮＭＲスペクトル（ＣＤ３ＳＯＣＤ３　、　　δ値）　
１．１７（ｄ、３Ｈ）、１．４９（二重線の二重線、　
ＩＨ）、１．６６−１．８６（ｍ、　ＩＨ）、２．３３
−２．５５（ｍ、２Ｈ）、２．８５（ｓ、３Ｈ）、３．
２６−３．４６（ｍ、２Ｈ）、３．９（’ｍ、　ＩＨ）
、６．９６−７．０９（ｍ　、　２Ｈ）、　７．１２（
ｓ　、　ＩＨ）、７．３６（ｓ、ＩＨ）、７．６−７．
７３（ｍ、３Ｈ）、７．９９−８．０８（ｍ、３Ｈ）、
８．２（ｄ、ＬＨ） 例５ 水２ｍ＋２中のナトリウムメタペリオダート０゜２５ｇ
の溶液を５−（４−メトキンテトラヒドロビラン−４−
イル）−２−（４−メチルチオフェニル）ペン：、’−
１．３−ジオキソール０゜４ｇ（例２の化合物番号５）
と、メタノール２０ｍ１２と、水２ｍ４との混合物に添
加し、この混合物を周囲温度で１８時間撹拌した。この
混合物を酢酸エチルと水とに分配した。この有機相を分
離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）ｌ、、蒸発させた。残分を溶
離剤としてヘキサンと酢酸エチルとの増大する極性混合
物を用いるカラムクロマトグラフィーにより車前製しＩ
こ。こうして５−（４−メドキシテトラヒドロピラン−
４−イル）２−　（４−メチルスルフィニルフェニル）
ベンゾ−１，３−ジオキソール０．３１ｇが油状物とし
て収率７４％で得られた。

ＮＭＲ’スペクトル（ＣＤ３ＳＯＣＤ３　、　　δ値）
　１．８−１．９５（ｍ、４Ｈ）、２．７６（ｓ、３Ｈ
）、２．８７（ｓ、３Ｈ）、３．６−３．７３（ｍ、４
Ｈ）、６．８（二重線の二重線、ＩＨ）、６．９５（ａ
、ｌｕ）、６．９８（ｄ、　ＬＨ）、７．２５（ｓ　、
　ＩＨ）、７．７７（ｓ　、　４Ｈ）例６ ５−（４−メトキシテトラヒドロピラン−４−イル）−
２−（４−メトキシチオフェニル）ベンゾ−１，３−ジ
オキソール０．３５ｇと、ｍ−クロロ過安息香酸０．［
３ｇと、酢酸エチル７０ｍＱとの混合物を周囲温度で１
８時間撹拌した。この混合物を飽和炭酸カリウム水溶液
および食塩水で洗浄した。有機溶液を乾燥（Ｍｇ５０４
）ｌ、、蒸発させた。こうして、５−（４−メトキシテ
トラヒドロピラン−４−イル）２−　（４−メチルスル
ホニルフェニル−１，３−ジオキソール０．３３ｇが収
率８６％で得られた。融点５２℃

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼ I ［式中Ａｒ＾１はフェニルまたはナフチルを表わし、前
   記フェニルまたはナフチルはアミノ、ハロゲノ、ヒドロ
   キシ、シアノ、（１−４Ｃ）アルキル、（２−４Ｃ）ア
   ルケニル、（２−４Ｃ）アルキニル、（１−４Ｃ）アル
   コキシ、（１−４Ｃ）アルキルチオ、（１−４Ｃ）アル
   キルスルフィニル、（１−４Ｃ）アルキルスルホニル、
   （１−４Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−４Ｃ）アル
   キル］アミノ、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル、（
   ２−４Ｃ）アルカノイル、ヒドロキシ−（１−４Ｃ）ア
   ルキル、フルオロ−（１−４Ｃ）アルキル、シアノ−（
   １−４Ｃ）アルキル、フルオロ−（１−４Ｃ）アルコキ
   シ、シアノ−（１−４Ｃ）アルコキシ、フェニル、ベン
   ゾイル（ただし、前記フェニルまたはベンゾイルはハロ
   ゲノ、（１−４Ｃ）アルキルおよび（１−４Ｃ）アルコ
   キシから選択した置換基を有していてもよい）から選択
   した１個以上の置換基を有していてもよく、その際、二
   環式の環はハロゲノ、ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルキ
   ル、（１−４Ｃ）アルコキシおよびフルオロ（１−４Ｃ
   ）アルキルから選択した置換基を有していてもよく、 Ｒ＾１は（１−６Ｃ）アルキル、（３−６Ｃ）アルケニ
   ル、（３−６Ｃ）アルキニル、シアノ−（１−４Ｃ）ア
   ルキルまたは（２−４Ｃ）アルカノイルを表わすかまた
   はＲ＾１はベンゾイルを表わし（ただし、前記ベンゾイ
   ルはハロゲノ、（１−４Ｃ）アルキルおよび（１−４Ｃ
   ）アルコキシから選択した置換基を有していてもよい）
   を表わし、 Ｒ＾２およびＲ＾３は一緒になって式：−Ａ＾１−Ｘ−
   Ａ＾２−の基を形成し、この式はＡ＾１およびＡ＾２と
   結合している炭素原子と一緒になって４〜７個の環原子
   を有する環に限定され、その際Ａ＾１およびＡ＾２は同
   じかまたは異なり、それぞれ（１−４Ｃ）アルキレンを
   表わし、Ｘはオキシ、チオ、スルフィニル、スルホニル
   またはイミノを表わし、 この環は１または２個の置換基を有していてもよく、こ
   の置換基は同じかまたは異なっていてもよくハロゲノ、
   ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アル
   コキシ、（１−４Ｃ）アルキルチオ、（１−４Ｃ）アル
   キルスルフィニルおよび（１−４Ｃ）アルキルスルホニ
   ルをから選択するか、または前記環は（１−４Ｃ）アル
   キレンジオキシ置換基を有していてもよい］で示される
   二環式誘導体またはその薬理学的に認容性の塩。 ２、前記式中、Ａｒ＾１はフェニルまたはナフチ−２−
   イルを表わすが、ただしフルオロ、クロロ、シアノ、メ
   チル、エチル、プロピル、ｔ−ブチル、メトキシ、メチ
   ルチオ、メチルスルフィニル、メチルスルホニルおよび
   ２−シアノプロプ−２−イルから選択した１個または２
   個の置換基を有していてもよく、二環式の環はフルオロ
   、ヒドロキシ、メトキシおよびトリフルオロメチルから
   選択した１個の置換基を有していてもよく、Ｒ＾１はメ
   チル、エチルまたはアリルを表わし、Ｒ＾２およびＲ＾
   ３は一緒になって式：−Ａ＾１−Ｘ−Ａ＾２−の基を形
   成し、この式はＡ＾１およびＡ＾２と結合している炭素
   原子と一緒になって５または６個の環原子を有する環に
   限定され、その際Ａ＾１はエチレンを表わし、Ａ＾２は
   メチレンまたはエチレンを表わし、Ｘはオキシまたはチ
   オを表わし、この環はフルオロ、メチル、メトキシおよ
   びトリフルオロメチルから選択した置換基を有していて
   もよい請求項１記載の式 I の二環式誘導体およびその
   薬理学的に認容性の塩。 ３、前記式中、Ａｒ＾１はフェニルを表わすが、ただし
   フルオロ、クロロ、メチル、エチル、プロピル、ｔ−ブ
   チル、メチルチオ、メチルスルフィニル、メチルスルホ
   ニル、トリフルオロメチル、フェニルおよびベンゾイル
   から選択した１個または２個の置換基を有していてもよ
   く、その際、前記のフェニルまたはベンゾイルはフルオ
   ロ、クロロ、メチルおよびメトキシから選択した置換基
   を有していてもよいか、またはＡｒ＾１はフルオロの置
   換基を有していてもよいナフチ−２−イルを表わし、二
   環式の環は付加的置換基を有さず、Ｒ＾１はメチル、エ
   チル、アリルまたは２−プロピルを表わし、Ｒ＾２およ
   びＲ＾３は一緒になつて式：−Ａ＾１−Ｘ−Ａ＾２−の
   基を形成し、この式はＡ＾１およびＡ＾２と結合してい
   る炭素原子と一緒になって５または６個の環原子を有す
   る環に限定され、その際Ａ＾１はエチレンを表わし、Ａ
   ＾２はメチレンまたはエチレンを表わし、Ｘはオキシを
   表わし、この環はメチル、エチルおよびプロピルから選
   択した、同じかまたは異なる１個または２個の置換基を
   有していてもよい請求項１記載の式 I の二環式誘導体
   およびその薬理学的に認容性の塩。 ４、前記式中、Ａｒ＾１はフェニルを表わすが、ただし
   フルオロ、クロロ、メチル、エチル、プロピル、ｔ−ブ
   チル、メチルチオ、メチルスルフィニルおよび２−シア
   ノプロプ−２−イルから選択した１個または２個の置換
   基を有していてもよいか、またはＡｒ＾１はフルオロの
   置換基を有していてもよいナフチ−２−イルを表わし、
   二環式の環はフルオロ、メトキシおよびトリフルオロメ
   チルから選択した１個の置換基を有していてもよく、Ｒ
   ＾１はメチル、エチル、アリルを表わし、Ｒ＾２および
   Ｒ＾３は一緒になって式：−Ａ＾１−Ｘ−Ａ＾２−の基
   を形成し、この式はＡ＾１およびＡ＾２と結合している
   炭素原子と一緒になって５または６個の環原子を有する
   環に限定され、その際 Ａ＾１はエチレンを表わし、Ａ＾２はメチレンまたはエ
   チレンを表わし、Ｘはオキシを表わし、この環はメチル
   およびメトキシから選択した置換基を有していてもよい
   請求項１記載の式 I の二環式誘導体およびその薬理学
   的に認容性の塩。 ５、前記式中、Ａｒ＾１は４−プロピルフェニル、４−
   メチルチオフェニル、４−メチルスルフィニルフェニル
   またはナフチ−２−イルを表わし、二環式の環は付加的
   置換基を有さず、Ｒ＾１はメチルを表わし、Ｒ＾２およ
   びＲ＾３は一緒になって式：−Ａ＾１−Ｘ−Ａ＾２−の
   基を形成し、この式はＡ＾１およびＡ＾２と結合してい
   る炭素原子と一緒になって６個の環原子を有する環に限
   定され、その際Ａ＾１およびＡ＾２はエチレンを表わし
   、Ｘはオキシを表わし、この環はＸに対してα位置のメ
   チル置換基を有していてもよい請求項１記載の式 I の
   二環式誘導体およびその薬理学的に認容性の塩。 ６、５−（４−メトキシテトラヒドロピラン−４−イル
   ）−２−（ナフチ−２−イル）ベンゾ−１，３−ジオキ
   ソール、５−（４−メトキシテトラヒドロピラン−４−
   イル）−２−（４−プロピルフェニル）ベンゾ−１，３
   −ジオキソール、５−（４−メトキシテトラヒドロピラ
   ン−４−イル）−２−（４−メチルチオフエニル）ベン
   ゾ−１，３−ジオキソール、５−（４−メトキシテトラ
   ヒドロピラン−４−イル）−２−（４−メチルスルフィ
   ニルフェニル）ベンゾ−１，３−ジオキソールおよび５
   −［（２ＲＳ、４ＳＲ）−４−メトキシ−２−メチルテ
   トラヒドロピラン−４−イル］−２−（ナフチ−２−イ
   ル）ベンゾ−１，３−ジオキソールからなるグループか
   ら選択した請求項１記載の式 I の二環式誘導体または
   その薬理学的に認容性の塩。 ７、適当な塩基の存在下で、式II： ▲数式、化学式、表等があります▼II の化合物を、式Ｒ＾１−Ｚ（ただしＺは脱離可能基を表
   わす）で示される化合物でアルキル化し、式 I の新規
   化合物の薬理学的に認容性の塩を所望の場合に、常法を
   用いて適当な酸または塩基と反応させることを特徴とす
   る請求項１記載の二環式誘導体または薬理学的に認容性
   の塩の製造方法。 ８、適当な酸化剤の存在下で、式III： ▲数式、化学式、表等があります▼III の化合物を酸化転移し、式 I の新規化合物の薬理学的
   に認容性の塩を所望の場合に、常法を用いて適当な酸ま
   たは塩基と反応させることを特徴とする請求項１記載の
   二環式誘導体または薬理学的に認容性の塩の製造方法。 ９、適当な塩基の存在下で、式IV： ▲数式、化学式、表等があります▼IV の化合物を、式Ａｒ＾１−ＣＨ（Ｚ）＿２（ただしＺは
   適当な脱離可能基を表わす）で示される化合物でアルキ
   ル化し、式 I の新規化合物の薬理学的に認容性の塩を
   所望の場合に、常法を用いて適当な酸または塩基と反応
   させることを特徴とする請求項１記載の二環式誘導体ま
   たは薬理学的に認容性の塩の製造方法。 １０、適当な酸の存在下で、式IVの化合物を、式Ａｒ＾
   １−ＣＨＯのアルデヒドで環化し、式 I の新規化合物
   の薬理学的に認容性の塩を所望の場合に、常法を用いて
   適当な酸または塩基と反応させることを特徴とする請求
   項１記載の二環式誘導体または薬理学的に認容性の塩の
   製造方法。 １１、Ａｒ＾１はアルキルスルフィニルまたはアルキル
   スルホニル置換基を有するか、またはＲ＾２およびＲ＾
   ３は一緒になって式：−Ａ＾１−Ｘ−Ａ＾２−の基を形
   成し、Ｘはスルフィニルまたはスルホニル基を表わし、
   その際前記のものはアルキルスルフィニルまたはアルキ
   ルスルホニル基を有していてもよい式 I の化合物を製
   造するために、式 I （ただしＡｒ＾１はアルキルチオ
   置換基を有するかまたはＲ＾２およびＲ＾３は一緒にな
   って式：−Ａ＾１−Ｘ−Ａ＾２−の基を形成し、Ｘは１
   個または２個のアルキルチオ基を有していてもよいチオ
   基を表わす）の化合物を酸化させ、式 I の新規化合物
   の薬理学的に認容性の塩を所望の場合に、常法を用いて
   適当な酸または塩基と反応させることを特徴とする請求
   項１記載の二環式誘導体または薬理学的に認容性の塩の
   製造方法。 １２、Ｒ＾１は前記したような置換基を有していてもよ
   いアルカノイルまたはベンゾイルを表わす式 I の化合
   物を製造するために、式 I （ただしの化合物をＲ＾１
   は水素を表わす）の化合物をアシル化し、式 I の新規
   化合物の薬理学的に認容性の塩を所望の場合に、常法を
   用いて適当な酸または塩基と反応させることを特徴とす
   る請求項１記載の二環式誘導体または薬理学的に認容性
   の塩の製造方法。 １３、請求項１から６までのいずれか１項記載の式 I
   の二環式誘導体またはその薬理学的に認容性の塩を薬理
   学的に認容性の希釈剤または担持剤と組み合わせてなる
   ロイコトリエン誘因性疾患または症状の治療に用いる医
   薬組成物。