PT99627A - Processo para a preparacao de derivados de arilo inibidores da enzima 5-lipoxigenase e de preparacoes farmaceuticas que os contem - Google Patents

Description

I

Descrição referente à patente de invenção de I.C.I. PHARMA, francesa, industrial e comercial, com sede em "Le Ga-lien", 1 rue des Chauffours, BP127,95022 Cergy Cedex,França e de IMPERIAL CHEMICAL INDUSTRIES PLC, britânica, industrial e comercial, com sede em Imperial Chemical House,Millbank,London SW1P 3JF, Inglaterra, (inventores: Robert Ian Dow-ell, Philip Neil Edwards e Keith Oldham, residentes na Inglaterra),para: "PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE DERIVADOS DE ARILO INIBIDORES DA ENZIMA 5-LIPOXIGENA-SE E DE PREPARAÇÕES FARMACÊUTICAS QUE OS CONTÊM".

DESCRICÃO

A presente invenção refere-se a novos derivados de arilo e mais particularmente a novos derivados de arilo que são inibidores da enzima 5-lipoxigenase (daqui em diante referida como 5-LO). A presente invenção refere-se também a processos para o fabrico dos referidos de rivados de arilo e a novas composições farmacêuticas que os contêm. A presente invenção inclui também a utilização dos referidos derivados de arilo no tratamento de várias doenças inflamatórias e/ou alérgicas em que os produtos directos ou • indirectos da oxidação catalizada por 5-LO de ácido araqui- C.R. 1

dónico estão envolvidos e à produção de novos medicamentos para tal utilização. Como referido anteriormente os derivados de arilo descritos adiante são inibidores de 5-LO, enzima que é conhecida por estar envolvida na catálise da oxidação de ácido araquidónico para proporcionar por via de um processo de cascata leucotrienos fisiologicamente activos tais como leucotrieno B4 (LTB4) e leucotrienos peptido-lípi-dos tais como leucotrieno C4 (LTC4) e leucotrieno D4 (LTD4) e vários metabolitos.

A relação bio-sintética e as propriedades fisiológicas dos leucotrienos estão resumidas por G.W. Taylor and S.R. Clarice in Trends in Pharmacoloqical Sciences, 1986, 7, 100-103. Os leucotrienos e os seus metabolitos têm sido implicados na produção e desenvolvimento de várias doenças inflamatórias e alérgicas tais como inflamação das articulações (especialmente artrites reumatóides, osteoartrites e gota), inflamação do trato gastro-intestinal (especialmente doenças inflamatórias do intestino, colites e gastrites ulcerativas) , doenças da pele (especialmente pso-ríase, eczemas e dermatites) e doenças respiratórias (especialmente asma, bronquites e rinites alérgicas), e na produção e desenvolvimento de várias perturbações cardiovasculares e cerebrovasculares tais como enfarte do miocárdio, angina e doenças vasculares periféricas. Em adição, os leucotrienos são mediadores de doenças inflamatórias devido à sua capacidade em modular a função dos linfócitos e leucócitos. Outros metabolitos fisiológicamente activos de ácido araquidónico tais como as prostaglandinas e tromboxa-nos resultam da acção da enzima ciclooxigenase no ácido araquidónico.

Está descrito nos Pedidos de Patentes Europeus nss. 0375404 e 0385662 que determinados derivados heterocíclicos possuem propriedades inibidoras contra 5-LO. Os pedidos de patentes Europeus co-pendentes nSs. 90306765,0 e 90310332,3 (publicados como pedidos de patentes Europeus nss. 0409431 e 0420511 respectivamente) referem-se também a derivados heterocíclicos que possuem propriedades inibidoras relativamente a 5-LO. Descobriu-se agora que de- 2

terminados derivados de arilo que possuem alguns aspectos estruturais que são semelhantes aos dos compostos descritos nos pedidos anteriormente referidos mas que possuem outros aspectos estruturais, em particular, substituintes contendo arilo, que não foram contemplados nesses pedidos anteriores são inibidores de enzima 5-LO e assim da bio-síntese de leu-cotrienos. Assim, tais compostos são importantes como agentes terapêuticos no tratamento de, por exemplo, estados alér gicos, psoríase, asma, perturbações cardiovasculares e cere-brovasculares e/ou estados inflamatórios e artríticos mediados apenas, ou em parte por um ou vários leucotrienos.

De acordo com esta invenção proporciona-se um derivado de arilo de fórmula I (apresentada a-diante) em que

Ar3· representa um grupo fenilo ou naftilo o qual pode facultativamente suportar 1, 2 ou 3 substituintes selec-cionados entre amino, halogéneo, hidroxi, ciano, car boxi, trifluorometilo, alquilo(C^-C4) , alcoxi(C^-C^) , alquil(C^-C^)amino, dialquil-(C^-C4)amino, alcoxi(C^- -C4)carbonilo, amino-alquiloíC^-C^), hidroxi-alquilo (C1-C4), ciano-alquilo(C1-C4), carboxi-alquilo(C1-C4), alcoxi(C^-C4)carbonil-alquilo(C^-C4), carboxi-alcoxi-

*> (ci"C4) , alcoxi ((^-04) -carbonil-alcoxi(C^-C^) , amino--alcoxi(C2-C4) , alquil (0^^-04)-amino-alcoxi (C2-C4) , e di-[alquil(C1-C4)-amino-alcoxi(C2-C4), e X1 representa um grupo oxi, tio, sulfinilo, sulfonilo, di-fluorometileno, imino, alquilo(C^-C4) e em que o grupo alquileno(C1-C4) pode facultativamente suportar um ou dois substituintes seleccionados de hidroxi, alquilo--(C1-C4), alcoxi(C1-C4) e fenilo ou X1 representa um grupo da fórmula -X4-CR2- ou -CR2-X4- em que X4 representa oxi, tio, sulfinilo, sulfonilo ou car-bonilo e cada, R, que podem ser iguais ou diferentes, representam hidrogénio, metilo ou etilo; ou em que 3

Ar1 representa um radical heterocíclico monocíclico de 5 elementos ou um radical heterocíclico, bicíclo de 9 ou 10 elementos contendo cada um 1 ou 2 heteroátomos de azoto e contendo cada um facultativamente um outro heteroátomo seleccionado de azoto, oxigénio e enxofre ou um derivado hidrogenado, radical heterocíclico que pode facultativamente suportar 1, 2 ou 3 substituintes seleccionados de halogéneo, hidroxi, ciano, trifluoro-metilo, oxo, tioxo, alquilo(c^-c^) e alcoxi(C1~C4) , e X representa uma ligação directa a Ar* ou XI representa o oxi, tio, sulfinilo, sulfonilo, carbonilo ou alquileno(C1-C4) e em que o grupo alquileno(C^-C4) pode facultativamente suportar 1 ou 2 substituintes selecciomados de hidroxi, alquilo(Ci“C4) e alcoxi(C^- —C4) }

Ar2 e Ar3 os que podem ser iguais ou diferentes, representam, individualmente, fenileno que pode, facultativamente, suportar 1 ou 2 substituintes seleccionados de halogéneo, hidroxi, amino, trifluorometilo, alquilo (C^-C4) e alcoxi(C1-C4); X2 representa oxi, tio, sulfinilo ou sulfonilo; •1 R representa alquilo(C1-C4) e alquileno(C3~C4) ou alqui-nilo(C3-C4); e R e R formam em conjunto um grupo da fórmula -A -X -A -que em conjunto com o átomo de carbono ao qual A1 e A2 estão ligados definem um anel possuindo entre 5 e 7 átomos no anel em que A-1· e A , que podem ser iguais ou diferentes, representam, individualmente alquileno((^-03) e O .... . X representa 0x1, tio, sulfinilo ou sulfonilo, e o anel suportar 1 ou 2 substituintes seleccionados de hidroxi, alquilo(C^-C4) e alcoxi(C^-C4); ou um seu sal farmacêuticamente aceitável.

De acordo com um outro aspecto desta invenção proporciona-se um derivado de arilo da fórmula I como definida anteriormente em que 4

J

Ar1 pode suportar facultativamente 1, 2 ou 3 substituintes seleccionados de alquil (C^-C^) -amino-alquil(Ci-C4) e di-[ (alquil(ci“C4) ]-amino-alquil(Ci~C4) ; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

De acordo com um outro aspecto desta invenção proporciona-se um derivado de arilo da fórmula I em que

Ar1 representa um grupo fenilo ou naftilo que pode faculta tivamente, suportar 1, 2 ou 3 substituintes seleccionados de halogénio, hidroxi, ciano, carboxi, tri-fluorometilo, alquilo(C^-C^), alcoxi(C-j^—c4) , alcoxi(c1--C4)-carbonilo, hidroxi-alquilo(C1-C4), ciano-alquilo-(Cj^-C^j) , carboxi-alquilo(C1-C4) , alcoxi (C^-C^ -carbo-nil-alquilo(C2-C4), carboxi-alcoxi(C2-C4), alcoxi(C2“ -C4)carbonil-alcoxi(¢2-04) , amino-alcoxi(C2“C4), alquil (C1-C4)-amino-alcoxi(C2-C4) e di-[(alquil(C2-C4)jamino--alcoxi(C2-C4), e X1 representa oxi, tio, sulfinilo ou sulfonilo, difluorome tileno ou alquileno(C2-C4), em que o grupo alquileno-(C2-C4), pode suportar facultativamente 1 ou 2 substi tuintes seleccionados de hidroxi, alquilo(C2-C4), alcoxi (C2-C4), e fenilo ou X1 representa um grupo de fórmula

-X4-CR2 ou -CR2-X4- em que X4 representa, oxi, tio, sulfinilo sulfonilo ou carbonilo e cada, R que podem ser iguais ou diferentes, representam hi drogénio, metilo ou etilo; ou em que

Aj-1 representa um radical heterocíclico monocíclico de 5 a 6 elementos ou um radical heterocíclico bicíclico de 9 a 10 elementos contendo cada um 1 ou 2 heteroátomos de azoto e contendo cada um, facultativamente, um outro heteroátomo seleccionado de azoto, oxigénio e enxofre ou um seu derivado hidrogenado, radical heterocíclico que pode facultativamente suportar, 1, 2 ou 3 subs tituintes seleccionados de halogéneo, hidroxi, ciano, 5

I \

trifluorometilo, oxo, tioxo, alquilo(C1-C4) e al-coxi(C.|_-C4), e X representa uma ligação directa a Ar* ou XI representa oxi, tio, sulfinilo ou sulfonilo, carbonilo ou alquileno(C2-C4), e em que o grupo alquileno(C^-C^), pode facultativamente suportar 1 ou 2 substituintes seleccionados de hidroxi, alquilo(C^-C4), alcoxifC^--C4) ;

Ar2 e Ar3 que podem ser iguais ou diferentes, representam individualmente fenileno um grupo que pode facultativamente suportar 1 ou 2 substituintes seleccionados de halogéneo, hidroxi, amino, trifluorometilo, alquilo (C^-C^) e alcoxi (C-l—C4) ; X2 representa, oxi, tio, sulfinilo ou sulfonilo; 1 . . R representa alquilo (C-j^—C4), alquileno(C3-C4), ou alqui- lino(C3-C4) e R e RJ formam em conjunto um grupo da formula -A^-X -A -que em conjunto com o átomo de carbono ao qual A1 e A2 estão ligados define um anel possuindo entre 5 e 7 átomos de anel em que e A , que podem ser iguais ou diferentes, representam individualmente, alquileno(C-l-C-j) , e O .... XJ representa 0x1, tio, sulfinilo ou sulfonilo, e em que o anel pode suportar 1 ou 2 substituintes seleccionados de hidroxi, alquilo(02-04) e alcoxi(C·^ -c4) ; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

As fórmulas químicas referidas aqui por números romanos são apresentadas por conveniência numa folha separada adiante.

Nesta memória descritiva o termo genérico "alquilo" inclui grupos alquilo de cadeia linear e de cadeia ramificada. Contudo as referências a grupos alquilo individuais tais como "propilo" são específicas para a versão de cadeia linear apenas e as referências a grupos ] alquilo de cadeia ramificada individual tais como "isopro- • pilo" são específicos apenas para a versão de cadeia ra- 6 ϊ

mifiçada. Uma convensão análoga aplica-se a outros termos genéricos.

É de notar que uma vez que determinados compostos de fórmula I definidos anteriormente podem apresentar o fenómeno de tautomerismo e que qualquer fórmula apresentada aqui pode representar apenas uma das possíveis formas tautoméricas, esta invenção inclui na sua definição qualquer forma tautomérica de um composto da fórmula I que possua a propriedade de inibir 5-LO e não é meramente limitada por qualquer uma das formas tautoméricas utilizadas nos desenhos das fórmulas.

É ainda de notar que uma vez que de terminados compostos de fórmula I definidos anteriormente podem existir em formas ópticamente activas ou racémicas devido ao facto de um ou mais substituintes conterem um átomo de carbono assimétrico desta invenção inclui na sua definição qualquer forma ópticamente activa ou racémica que possua a actividade de inibir 5-LO. A síntese de formas ópticamente activas pode efectuar-se por técnicas padrão da química orgânica bem conhecidas na especialidade, por exemplo, por síntese a partir de materiais de partida optica-mente activos ou por resolução de uma forma racémica. Do mesmo modo, as propriedades inibidoras contra 5-LO podem ser avaliadas utilizando as técnicas de laboratório padrão referidas adiante.

As significações adequadas para os termos genéricos referidos anteriormente incluem os apresentados adiante. ... 1

Uma significação adequada para Ar quando representa naftilo é por exemplo, 1-naftilo ou 2-naf-tilo.

Significações adequadas para substituintes que podem estar presentes em Ar1, Ar2 ou Ar3 incluem, por exemplo: para halogéneo: flúor, cloro e iodo; para alquilo(C1-4): metilo, etilo, propilo, iso- propilo, butilo e isobutilo, sec-butilo e terc-butilo; 7 ϊ

para carboxi-alcoxiíC^-C^) • para alcoxi(C^-C^)-carbonil- para alcoxi(C1~C4): para alquil-(C^-C4)-amino: para di-[alquil-(C^-C^)]amino: para amino-alquiloíC]^-^) : para alquil(C^-C^)-amino--alquilotC^-C^) : para di-[alquil(C^-C^) ]amino -alquilo(C^-C4): para hidroxi-alquiloíC^-C^): para ciano-alquilo: para carboxi-alquilo(C1-C4): para alcoxi(C^-C^)-carbonil--alquilo(C2-C4): metoxi, etoxi, propoxi, iso-propoxi e butoxi; metilamino, etilamino, pro-pilamino e butilamino; dimetilamino, dietilamino, e N-etil-N-metilamino; aminometilo,1-aminoetilo, 2--aminoetilo e 2-aminoprop-2--ilo; metilaminoetilo, 2-metilaminoetilo, 3-metilaminopropilo e 4-metilaminobutilo; dimetilaminometilo,2-dimetil aminoetilo, 3-dimetilamino-propilo e 4-dimetilaminobuti lo; hidroximetilo, 1-hidroxieti lo e 2-hidroxietilo e 2-hi-droxiprop-2-ilo; cianometilo, l-cianoetilo, 2 -cianoetilo e 2-cianoprop-2--ilo; carboximetilo, 1-carboxieti lo, 2-carboxietilo e 2-car-boxiprop-2-ilo; metoxicarbonilmetilo, etoxi-carbonilmetilo, 1-metoxicar-boniletilo, 1-etoxicarbonil-etilo, 2-metoxicarbonilprop--2-ilo e 2-etoxicarbonilprop -2-ilo; carboximetoxi, 1-carboxieto-xi, 2-carboxietoxi e 2-carbo xiprop-2-iloxi. δ -alcoxi(C1-C4); para amino-alcoxi(C2-C4): para alquil (C^-C^ ) -amino alcoxi(C2-C4): para di-[alquil(C1~C4)]-amino -alcoxi(C2-C4): metoxicarbonilmetoxi, etoxi-carbonilmetoxi, 1-metoxicar-boniletoxi, 2-metoxicarbonil prop-2-iloxi e 2-etoxicarbo-nilprop-2-iloxi; 2-aminoetoxi, 2-aminopropoxi e 4-aminobutoxi; 2-metilaminoetoxi, 3-metil-aminopropoxi e 2-etilamino-etoxi; 2-dimetilaminoetoxi, 3-dime tilaminopropoxi e 2-dietil-aminoetoxi.

Uma significação adequada para X1 quando representa alquilC1-C4)-imino ê, por exemplo, metilimino, etilimino ou propilimino.

Uma significação adequada para X1 quando representa alquileno(C1~c4) é, por exemplo, me- tileno, etileno, trimetileno ou tetrametileno.

As significações adequadas para X1 quando representa alquileno(C1~C4) que suporta 1 ou 2 substituintes seleccionados de hidroxi, alquiloC1-C4), alcoxiC^-C4) e fenilo incluem, por exemplo, hidroximeti leno, 1-hidroxietileno, 2-hidroxietileno, etilideno, propilideno, isopropilideno, 1-metiletileno, 2-metil-etileno, metoximetileno, etoximetileno, 1-metoxietile-no, 2-metoxietileno, metoxietileno, benzilideno, 1-fe-niletileno, 2-feniletileno, 1-hidroxi-l-metilmetileno, alfa-hidroxibenzilideno, 1-metoxi-l-metilmetileno, 1--etoxi-l-metilmetileno e alfa-metoxibenzilideno.

Uma significação adequada para

Ar quando representa um radical heterocíclico monocíclico de 5 a 6 elementos ou um radical heterocíclico bicícli-co de 9 ou 10 elementos contendo l ou 2 heteroátomos de azoto e contendo cada um facultativamente, um outro he-teroátomo seleccionado de azoto, oxigénio e enxofre ou 9

um seu derivado hidrogenado é, por exemplo, pirrolilo, pirrolidinilo, indolilo, pirazolilo, imidazolilo, inda-zolilo, benzimidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazo-lilo, isotiazolilo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazoli-lo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, piridilo, quinolilo, isoquinolilo, pirazinilo, pirimidinilo. piridazinilo, quinoxalinilo ou cinolinilo, que podem estar ligados através de qualquer posição disponível incluindo qualquer átomo de azoto disponível e que pode suportar 1, 2 ou 3 substituintes incluindo um substituinte alquilo (C1-C4) ou qualquer átomo de azoto disponível. Uma significação particular para Ar-*- é um radical hetero-ciclico que suporta l substituinte oxo ou tioxo, por exemplo, 2-oxo-l,2-di-hidropiridilo, 4-oxo-l,4-di-hi-dropropiridilo, 2-oxo-l,2-di-hidroquinolilo, 4-oxo-l,4--di-hidroquinolinilo ou 4-oxo-3,4-di-hidroquinazolinilo ou correspondentes derivados de tioxo tais como 2-ti-oxo-1,2-dihidropiridilo que podem estar ligados através de qualquer posição disponível incluindo qualquer átomo de azoto disponível e que podem suportar um outro substituinte incluindo um substituinte alquilo(C^-C4) ou qualquer átomo de azoto disponível.

Uma significação adequada para

O O ...

Ar e Ar que podem ser iguais ou diferentes quando representam individualmente, fenileno é, por exemplo, 1,2-fe nileno, 1,3-fenileno ou 1,4-fenileno.

Uma significação adequada para

Rx quando representa alquilo(C^-C^) e, por exemplo, meti-lo, etilo, propilo ou butilo; quando representa alque-lino(C3-C4) é, por exemplo alilo, 2-butenilo ou 3-bute-nilo; e quando representa alquinilo(C3~C4) é, por exemplo, 2-propenilo ou 2-butenilo. quando R2 e R3 formam em conjunto um grupo da fórmula -Α^'-Χ'^-Α2-que em conjunto com o átomo de carbono ao qual A1 e A2 estão ligados define um anel possuindo entre 5 e 7 átomos de anel então uma significação adequada para 10

A1 ou A2, que podem ser iguais ou diferentes, quando individualmente representam alquileno(C^-Cg) é, por exemplo, metileno, etileno ou trimetileno.

As significações adequadas para os substituintes que po dem estar presentes no referido anel de 5 a 6 elementos incluem por exemplo: para alquilo(C1~C4): metilo, etilo, propilo, iso- propilo, butilo e isopropi-lo; para alcoxi(C^-C^): metoxi, etoxi, propoxi, iso- propoxi e butoxi;

Um sal farmaceuticamente aceitável adequado num composto desta invenção é, por exemplo o sal de adição de ácido de um composto desta invenção que seja suficientemente alcalino, por exemplo, um sal de adição de acido com, por exemplo, um ácido inorgânico ou orgânico, por exemplo, ácido clorídrico, bromídrico, sulfúrico, fosfórico, trifluoroacético, cítrico ou maleico. Em adição um sal farmaceuticamente aceitável adequado de um composto desta invenção que seja suficientemente ácido é um sal de metal alcalino, por exemplo um sal de sódio ou potássio, um sal de metal alcalino terroso, por exemplo, um sal de cálcio ou magnésio, um sal de amónio ou um sal com uma base orgânica que proporcione um catião fisiológicamente aceitável, por exemplo, um sal com metilamina, dimetilamina, trimetilamina, piperidina, morfolina os tris-(2-hidroxietil)-amina.

Os compostos novos particulares des ta invenção incluem, por exemplo, derivados de arilo da fórmula I em que: (a) Ar-1- representa um grupo fenilo ou naftilo que pode fa cultativamente suportar um ou dois substituintes seleccionados de amino, halogéneo, hidroxi, ciano, carboxi trifluorometilo,alquilo(C-l-C^) , alcoxifC^-C4), alquil(C1-C4)-amino, di-[ (alquil-(C-L-C4) ]--amino, amino-alquilotC^-C^) , hidroxi-alquilotC^--C4) , carboxi-alquilo(03-04) e di-[alquil(C^C^ ] amino-alcoxi(C2-C4) , e 11

X·*· representa oxi, tio, sulfinilo, sulfonilo,difluoro metileno,imino ou alquileno(C1-C4), em que o grupo alquileno(02-04), pode suportar, facultativamente, um ou dois substituintes seleccionados de hidroxi, alquilo(02-04), alcoxi(02-04) e fenilo ou X representa um grupo da formula -x4-cr2- em que X4 representa oxi, tio, sulfinilo ou sulfonilo e cada , um de R que podem ser iguais ou diferentes, representam hi drogénio ou metilo, e

Ar2, X2, Ar3' R^, R2 e R3 possuem qualquer das signi. ficações anteriormente definidas; (b) Ar1 representa um grupo fenilo ou naftilo que pode fa cultativamente, suportar um ou dois substituintes seleccionados de halogéneo, hidroxi, carboxi, tri-fluorometilo, alquilo(C2-C4) e alcoxi(0^-04), hi-droxi-alquilo(¢2-04), carboxi-alquilo (¢2^4) , e di--[alquil(C2-C4)]amino-alcoxi(C2^4), e X1 representa tio, sulfinilo, sulfonilo, difluorometi leno ou alquileno(¢2-04) , e em que o grupo alqui-leno(02“04), pode facultativamente suportar, um ou dois substituintes seleccionados de hidroxi, alqui-10-(02-04), alcoxi(C2-C4) e fenilo ou X1 representa um grupo da fórmula -x4-cr2- em que X4 representa oxi, tio, sulfinilo ou sulfonilo e cada um de R que podem ser iguais ou diferentes, representa me tilo ou hidrogénio, e

Ar2, X2, Ar3' R1, R2 e R3 possuem qualquer dos signi ficados anteriormente definidos; η (c) Arx representa um grupo fenilo que pode facultativamen te, suportar um ou dois substituintes seleccionados de halogéneo, trifluorometilo,ciano, alquilo 12

(Cl-C4) e di-talquilíc^^) ]amino, amino-alquilo-(C1-C4) e di-[alquil(C1-C4)]amino-alcoxi(C2-C4), e X1 representa oxi, tio, sulfinilo, sulfonilo, difluoro metileno, oximetileno ou metileno e em que o grupo metileno pode suportar facultativamente um ou dois substituintes seleccionados de hidroxi, alquilo-(C1-C4), alcoxi-(0-,^-04) e fenilo; e Ar2 possui qualquer um dos significados definidos an-teriormente; (d) Ar1 representa um grupo fenilo que pode suportar facul

J tativamente um ou dois substituintes seleccionados de halogéneo, trifluorometilo, ciano, alquilo(C1--C4) , di-[alquil(C1-C4) ]amino,amino-alquilo(C^-C^) , alquil (C^-C^) ]amino-alquilo(C}-^) , di-[alquil (C-l--C4)]amino-alquilo(02-04) e di-[alquil]ami-no-alcoxi(C^-C^), e X1 representa oxi, tio, sulfinilo, sulfonilo, difluoro metileno, oximetileno ou metileno e em que o grupo metileno pode suportar facultativamente um ou dois substituintes seleccionados de hidroxi, alquilo(C^--C4) , alcoxiCC^-C^) e fenilo; e Ar2, X2, Ar3' R1, R2 e R3 possuem qualquer dos signi ficados definidos anteriormente ; (e) Ar1 representa um grupo fenilo ou 2-naftilo que pode suportar facultativamente, um ou dois substituintes seleccionados de halogéneo, trifluorometilo e alquilo(C^-C^) e X1 representa tio, sulfinilo, sulfonilo, difluorometi-leno, oximetileno ou alquilenoCC^-C^) e em que o grupo alquileno(C2-C4) pode facultativamente suportar um ou dois substituintes seleccionados de hidro xi, alquilo{C^-C^) , alcoxi ) e fenilo; e

Ar2, X2, Ar3' R1, R2 e R3 possuem qualquer das signi ficações anteriormente definidas; (f) Ar1 representa um radical heterociclico monocíclico de 5 a 6 elementos contendo cada um, um ou dois hetero átomos de azoto e contendo cada um facultativamente um outro heteroátomo seleccionado de azoto, oxigé- 13

J nio e enxofre ou um seu derivado hidrogenado, radical heterocíclico que pode suportar facultativamente um ou dois substituintes seleccionados de halogéneo, hidroxi, oxo e alquilo(C^-C^) e X representa uma ligação directa a Ar ou X representa carbonilo ou alquileno(C^-C^) e em que o grupo alquileno(C1-C4) pode facultativamente suportar um ou dois substituintes seleccionados de hidroxi, alquilo (C^-C^) e alcoxi (C1~C4) ; e Ar2, X2, Ar3' R1, R2 e R3 possuem qualquer dos significados definidos anteriormente; (g) Ar2 representa o grupo 1,3-fenileno ou 1,4-fenileno que pode facultativamente suportar um substituinte se-leccionado de halogéneo, alquilo(C1-C4) e alcoxi-(C1“C4), e

Ar1, X1, X2, Ar3' R1, R2 e R3 possuem qualquer um dos significados definidos anteriormente; 9 * · . (h) X representa tio, sulfinilo ou sulfonilo;

Ar1, X1, Ar2, Ar3' R1, R2 e R3 possuem qualquer um dos significados definidos anteriormente; (i) Ar3 representa um grupo 1,3-fenileno, 1,4-fenileno que

pode facultativamente suportar um ou dois substituintes seleccionados de halogéneo, amino, tri-fluorometilo, alquilo(C^-C^) e alcoxi(C1-C4); e Ar1, X1, Ar2' X2, R1, R2 e R3 possui qualquer um dos si-gnifiçados definidos anteriormente; (j) R1 representa um grupo alquilo(C^-C^); e

Ar1, X1, Ar2, X2, Ar3' R2 e R3 possuem qualquer um dos significados definidos anteriormente; e o *1 o (k) R^ e R formam em conjunto ura grupo de fórmula -A -X --A2- que em conjunto com o átomo de carbono ao qual A1 e A estão ligados definem um anel possuindo entre 5 e 6 átomos de anel, em que 19 . · . "kr e A , que podem ser iguais ou diferentes, representam, individualmente, alquileno(C1-C4) e X3 representa oxi, anel que suporta um ou dois substi tuintes alquilo(C1-C4); e 14

Ar1, x1, Ar2, X2, Ar3 e R1, possuem qualquer um dos significados definidos anteriormente; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

Um outro composto particular desta invenção inclui um derivado de arilo da fórmula I em que

Ar1 representa um grupo fenilo que pode facultativamente su portar um ou dois substituintes seleccionados de flúor, cloro, hidroxi, ciano, trifluorometilo, metilo, etilo, terc-butilo, metoxi, etoxi, metilamino, etilamino, dime tilamino, dietilamino, aminometilo, hidroximetilo, 2-hi droxiprop-2-ilo, carboximetilo, l-carboxietilo, 2-car-boxiprop-2-ilo, carboximetoxi, 1-carboxietoxi, 2-car-boxiprop-2-iloxi, 2-dimetilaminoetoxi e 3-dimetilamino-propoxi; X1 representa oxi, tio,sulfinilo, sulfonilo,difluorometile no, imino, metileno,hidroximetilo, etilideno, metoxime-tileno, benzilideno, 1-hidroxi-l-metilmetileno, alfa--hidroxibenzilideno ou 1-metoxi-l-metilmetileno, ou X1 representa um grupo da fórmula -X4-CH2- em que X4 representa oxi, tio, sulfinilo ou sulfonilo;

Ar2 representa 1,4-fenileno que pode suportar facultativamente um substituinte seleccionado de flúor, cloro, metilo e metoxi; X2 representa oxi, tio, sulfinilo ou sulfonilo; O f

Ar representa um grupo 1,3-fenileno que pode suportar facultativamente um ou dois substituintes seleccionados de flúor, cloro, trifluormetilo e metilo; R1 representa metilo ou etilo: e R2 e R3 formam em conjunto um grupo da fórmula -A1-X3-a2 que em conjunto com o átomo de carbono ao qual A1 e A2 estão ligados definem um anel possuindo 6 átomos de anel, em que A1 representa etileno, A2 representa etileno e X3 representa oxi e 15

em que o anel pode suportar um ou dois substituin-tes metilo ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

Um outro composto particular desta invenção inclui um derivado de arilo da fórmula I como definido imediatamente antes em que

Ar1 pode suportar facultativamente um ou dois outros subs-tituintes seleccionados de metilaminometilo, 2-metil-aminoetilo, 3-metilaminopropilo,dimetilaminometilo, 2--dimetilaminoetilo e 3-dimetilaminopropilo; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

Um outro composto particular desta invenção inclui um derivado de arilo da fórmula I em que

Ar1 representa um grupo fenilo que pode facultativamente su portar um ou dois substituintes seleccionados de flúor, cloro, hidroxi, carboxi, trifluormetilo, metilo, etilo, terc-butilo. metoxi, etoxi, hidroximetilo, 2-hi-droxiprop-2-ilo, carboximetilo, 1-carboxietilo, 2-car-boxiprop-2-ilo, carboximetoxi, 1-carboxietoxi, 2-carbo prop-2-iloxi e 2-dimetilaminoetoxi;

X·*· representa tio, sulfinilo, sulfonilo, difluorometileno, metileno, etileno, hidroximetileno, etilideno, metoxi-metileno, benzilideno, 1-hidroxi-l-metilmetileno, alfa--hidroxibenzilideno ou 1-metoxi-l-metilmetileno ou X1 representa um grupo da fórmula -X4—ch2- em que X4 representa oxi, tio, sulfinilo, sulfonilo;

Ar2 representa um grupo 1,4-fenileno que pode suportar facultativamente um substituinte seleccionado de flúor, cloro, metilo e metoxi; X2 representa tio; O ·

ArJ representa 1,3-fenileno que pode suportar facultativa-mente um ou dois substituintes seleccionados de flúor, cloro, trifluorometilo e metilo; R1 representa metilo ou etilo; e 16

R2 e R3 formam em conjunto um grupo da fórmula -A^X^-A2 que em conjunto com o átomo de carbono ou qual A1 e A2 estão ligados definem um anel possuindo 6 átomos de anel, em que 1 e A representa etileno, O , A representa etileno e X3 representa oxi; anel que pode suportar ura ou dois substituintes metilo; ou um seu anel farmacêuticamente aceitável.

Um outro composto particular desta

I

invenção inclui um derivado de arilo da fórmula I em que

Ar·*· representa fenilo que pode facultativamente suportar um ou dois substituintes seleccionados de flúor, cloro, trifluorometilo, ciano, metilo, etilo, terc-butilo, me-tilamino, dimetilamino, aminometilo, carboximetoxi, 2--dimetilaminoetoxi e 3-dimetilaminopropoxi; X1 representa oxi, tio, sulfinilo,sulfonilo, difluorometi-leno, imino, oximetileno, metileno, hidroximetileno, etilideno, metoximetileno, benzilideno, 1-hidroxi-l-me-tilmetileno, alfa-hidroxibenzilideno ou 1-metoxi-l-me-tilmetileno;

Ar2 representa 1,4-fenileno que pode facultativamente supor tar um substituinte seleccionado de flúor, cloro, metilo e metoxi; X2 representa oxi, tio ou sulfonilo;

Ar3 representa 1,3-fenileno que pode facultativamente supor tar um ou dois substituintes seleccionados de flúor, cloro, trifluorometilo e metilo; R representa metilo ou etilo; e R2 e R3 formam em conjunto um grupo da fórmula -A^X^A2 que em conjunto com o átomo de carbono ao qual A e A estão ligados define um anel possuindo 6 átomos de anel, em que A1 representa etileno, A2 representa etileno e 17

X3 representa oxi e em que o anel pode suportar um ou dois substituintes metilo; ou um seu sal farma-ceuticamente aceitável.

Um outro composto particular desta invenção inclui um derivado de arilo da fórmula I em que

Ar1 representa fenilo que pode facultativamente suportar um ou dois substituintes seleccionados de flúor, cloro, trifluorometilo, metilo, etilo, e terc-butilo; X-*- representa tio, sulfinilo, sulfonilo, difluorometileno, oximetileno, metileno, etileno, hidroximetileno, etili-deno, metoximetileno, benzilideno, 1-hidroxi-l-metil-metileno, alfa-hidroxibenzildieno ou 1-metoxi-l-me-tilmetileno;

Ar2 representa 1,4-fenileno que pode suportar facultativamente um substituinte seleccionado de flúor, cloro, metilo e metoxi; X2 representa tio;

ArJ representa 1,3-fenileno que pode facultativamente suportar um ou dois substituintes seleccionados de flúor, cloro, trifluorometilo e metilo; 1 , , R representa metilo ou etilo; e R2 e R3 formam em conjunto um grupo da fórmula -A-^-X^A2 que em conjunto com o átomo de carbono ou qual Ax e A estão ligados define um anel possuindo 6 átomos de anel, em que 1 ,

Ax representa etileno, A2 representa etileno e X3 representa oxi e em que o anel pode suportar um ou dois substituintes metilo; ou um seu sal farma-ceuticamente aceitável.

Um outro composto particular desta invenção inclui um derivado de arilo da fórmula I em que

Ar1 representa 1-pirrolilo, 1-pirazolilo, 3-piridilo, 2-oxo -1,2-di-hidro-pirid-l-ilo ou 4-oxo-l-di-hidroxipirid-l-ilo; 18

X1 representa uma ligação directa a Ar2 ou X1 representa carbonilo ou metileno;

Ar2 representa 1,4-fenileno que pode suportar, facultativa-mente, um substituinte seleccionado de flúor, cloro, metilo e metoxi; 0 X representa tio;

Ar3 representa 1,3-fenileno que pode suportar facultativamente um ou dois substituintes seleccionados de flúor, cloro, trifluorometilo e metilo; R1 representa metilo ou etilo; e n o , -i o o R e R formam em conjunto um grupo da formula -A -X -A que em conjunto com o átomo de carbono ao qual A·*· e A2 estão ligados define um anel possuindo 6 átomos de anel, em que A1 representa etileno, 0 , A representa et1leno e X3 representa oxi;e anel que pode suportar um ou dois substituintes metilo; ou um seu sal farmaceuti-camente aceitável.

Um composto preferido desta invenção inclui um derivado de arilo da fórmula I em que

Ar representa fenilo, 4-fluorofenilo, 2,4-difluorofenilo, 2,6-diclorofenilo ou 4-dimetilaminofenilo; XI representa oxi, tio, oximetileno, metileno, etilideno ou difluorometileno;

Ar2 representa 1,4-fenileno ou 2-cloro-l,4-fenileno; p X representa tio;

Ar3 representa 1,3-fenileno ou 5 fluoro-1,3-fenileno; 1 R representa metilo; e no # «i o o R* e RJ formam em conjunto um grupo da formula -A-^-X^-A^ que em conjunto com o átomo de carbono ao qual A1 e A2 estão ligados define um anel possuindo 6 átomos de anel, em que 1 , A representa etileno, A2 representa etileno e 19 3

X representa οχι e em que o anel pode suportar um substituinte metilo alfa para X3; ou um seu sal far maceuticamente aceitável.

Um outro composto preferido desta invenção inclui um derivado de arilo da fórmula I em que

Ar1 representa 4-fluorofenilo, 2,4-difluorofenilo ou 2,6--diclorofenilo; X1 representa oximetileno, metileno, etilideno ou difluoro metileno;

Ar2 representa 1,4-fenileno; X2 representa tio;

Ar representa 1,3-fenileno ou 5-fluoro-1,3-fenileno; R1 representa metilo; e R2 e R3 formam em conjunto um grupo da fórmula -A-^-X^A2 que em conjunto com o átomo de carbono ao qual A1 e A2 estão ligados define possuindo 6 átomos de anel, em que A1 representa etileno, n , A representa etileno e X3 representa oxi e em que o anel pode suportar um substituinte metilo alfa para X ; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

Um outro composto preferido desta invenção inclui um derivado de arilo da fórmula I em que

Ar·1· representa 1-pirrolilo ou 3-pindilo; X1 representa uma ligação directa a Ar2 ou X1 representa carbonilo ou metileno;

Ar2 representa 1,4-fenileno; O , X representa tio; o

Ar representa 1,3-fenileno ou 5-fluoro-1,3-fenileno; R1 representa metilo; e R2 e R3 formam em conjunto um grupo da fórmula -A^-X3-A2 que em conjunto com o átomo de carbono ao qual A1 e A2 estão ligados define um anel possuindo 6 átomos de anel, em que A1 representa etileno, 20

A2 representa etileno e O , X representa oxi e em que o anel pode suportar um substituinte metilo alfa para X3, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

Um composto específico especialmente preferido desta invenção é, por exemplo, os seguintes derivados de arilo da fórmula I ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis: 4-[3-(4-(4-fluorobenzil)fenil-tio)fenil]-4-metoxitetra--hidropirano, 4-[3-(4-(2,4-difluorobenzil)fenil-tio) fenil]-4-metoxi-tetra-hidropirano, 4—[3—(4 — (4-f luoro—OÍ. -metilbenzil) fenil-tio) fenil]-4-metoxitetra-hidropirano, 4-[3-(4-(4-fluorofenoximetil)fenil-tio)fenil]-4-metoxi-tetra-hidropirano, 4- [5-f luoro-3- (4-f luoro-ot-O^-dif luorobenzil) fenil-tio) --feni1]-4-metoxitetra-hidropirano, 4-[3-(4-(4-fluorofenil-tio)fenil-tio)fenil]-4-metoxi-tetra-hidropirano, 4-[5-fluoro-3-(4-fenoxi-fenil-tio)fenil]-4-metoxite-tra-hidropirano ou 4-[5-fluoro-3-(3-cloro-4-(4-fluorofenoxi)fenil-tio)-fe-nil]-4-metoxitetra-hidropirano.

Um outro composto específico especialmente preferido desta invenção é, por exemplo, o seguinte derivado de arilo da fórmula I ou um seu sal farmaceuticamente aceitável: 4-metoxi-4-[3(4-pirrol-l-il-metil)-fenil-tio)fenil]-tetra-hidropirano.

Um composto desta invenção constituído por um derivado de arilo de fórmula I ou um seu sal farmaceuticamente aceitável pode preparar-se por qualquer processo conhecido como sendo aplicável à preparação de compostos estruturalmente relacionados.

Tais procedimentos são proporcionados como mais um aspecto desta invenção e são ilustrados * pelos seguintes exemplos representativos em que, excepto se 21

indicado de outro modo, Ar1, X1, Ar2, X2, Ar3, R1, R2 e R3 possuem qualquer um dos significados dados anteriormente. (a) 0 acoplamento, convenientemente,na presença de uma base adequada, de um composto da fórmula Ar -X-Ar -X -H com um composto da fórmula II em que

J Z representa um grupo deslocãvel desde que, quando exista um grupo amino, imino, alquilamino, carboxi ou hidroxx em Ar, X , Ar*5, Ar , R ou RJ qualquer grupo amino, imino, alquilamino, carboxi ou hidro-xi possa ser protegido por um grupo de protecção convencional ou alternativamente qualquer desses grupos não necessite de ser protegido e, em seguida, qualquer grupo de protecção não desejado em Ar1, X1, Ar2, Ar3, R2 e R3 seja removido por meios convencionais. Um grupo Z deslocãvel adequado é, por exemplo,um halogéneo ou um grupo sulfoniloxi, por exemplo, cloro, bromo, lodo ou o grupo metano-sulfoniloxi ou tolueno-4-sulfoniloxi.

Uma base adequada para a reacção de acoplamento é, por exemplo, um carbonato alcóxido(C1~C4), hidróxido ou hidreto de metal alcalino ou alcalino terroso, por exemplo, carbonato de sódio, carbonato de potássio, etóxido de sódio, butóxido de potássio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidreto de sódio ou hidreto de potássio. A reacção de acoplamento efectua-se convenientemente, num solvente ou diluente inerte adequado, por exemplo, N,N-dimetilformamida, Ν,Ν-dimetilacetamida, dimetilsul-fóxido, acetona, 1,2-dimetoxietano ou tetra-hidro-furano e a uma temperatura compreendida, por exemplo, entre 10^ e lóO^c., convenientemente próxima de lOO^c. A reacção pode convenientemente efectuar-se na presença de um catalisador adequado, por exemplo, um catalisador metálico, por exemplo, paládio(0) ou cobre(I) tal como tetraquis(trifenilfosfina)-paládio, cloreto cuproso ou brometo cuproso. 22

Um grupo de protecção adequado para um grupo amino, imi no ou alquilamino é, por exemplo, um grupo acilo, por exemplo, um grupo alcano(C2”C4)-ilo (especialmente acetilo), um grupo alcoxi-(C-^)-carbolino (especialmente metoxicarbonilo, etoxicarbonilo ou terc-butoxi-carbonilo), um grupo arilmetoxicarbonilo (especialmente benziloxicarbonilo) ou um grupo aroílo (especialmente benzoílo). As condições de desprotecção para os grupos de protecção anteriores variam necessáriamente com a escolha do grupo de protecção. Assim, por exemplo, um grupo acilo tal como um grupo alcanoílo ou alcoxi-carbonilo ou um grupo arollo pode ser removido por exemplo, por hidrólise com uma base adequada tal como um hidróxido de metal alcalino, por exemplo, hidróxido do lítio ou sódio. Alternativamente um grupo acilo tal como um grupo terc-butoxicarbonilo pode ser removido, por exemplo, por tratamento com um ácido adequado tal como ácido clorídrico, sulfúrico ou fosfórico óu ácido trifluoroacético e um grupo arilmetoxicarbonilo tal como um grupo benziloxicarbonilo pode ser removido, por exemplo, por hidrogenação sobre um catalisador tal como paládio em carvão.

Um grupo de protecção adequado para um grupo carboxi é, por exemplo, um grupo de esterificação, por exemplo, um grupo alquilo(C1~C4) (especialmente metilo ou etilo) que pode ser removido, por exemplo, por hidrólise com uma base adequada tal como hidróxido de metal alcalino, por exemplo, hidróxido de lítio ou sódio; ou, por exemplo, um grupo terc-butilo que pode ser removido, por exemplo, por tratamento com um ácido adequado tal como ácido clorídrico, sulfúrico ou fosfórico ou ácido trifluoroacético .

Um grupo de protecção adequado para um grupo hidroxi é, por exemplo, um grupo acilo, por exemplo, um grupo alcano(C2-C4)-ilo (especialmente acilo), um grupo aroílo) , (especialmente benzoílo) ou um grupo arilmetilo (especialmente benzilo). As condições de desprotecção para os grupos de protecção anteriores variam neces- 23

sáriamente com a escolha do grupo de protecção. Assim, por exemplo, um grupo acilo tal como um grupo alcanoílo ou aroílo pode ser removido, por exemplo, por hidrólise com uma base adequada tal como um hidróxido de metal alcalino, por exemplo hidróxido de lítio ou sódio. Alternativamente um grupo arilmetilo tal como um grupo benzilo pode ser removido,por exemplo, por hidrogenação sobre um catalisador tal como paládio em carvão.

Os materiais de partida da fórmula Ar1-X1-Ar2-X2-H e da fórmula II podem obter-se por procedimentos normalizados da química orgânica. A preparação de tais materiais de partida está descrita nos exemplos não limitativos que acompanham esta memória.

Alternativamente obtêm-se os materiais de partida necessários por procedimentos análogos aos ilustrados e que estão dentro das possibilidades dos especialistas da química orgânica.

Podem convenientemente obter-se intermediários da fórmula II em que Z, Ar3, R1, R2 e R3 possuem os significados definidos anteriormente por intermédio de compostos da fórmula Z-Ar3-Y, em que Z e Ar3 possuem os significados definidos anterior mente e Y representa,por exemplo,um grupo halogéneo, formilo, alcanoílo, nitrilo ou alcoxicarbonilo, como ilustrado no esquema I em apêndice, apresentado adiante) .

Assim, por exemplo, nos exemplos não limitantes que a-companham esta memória mostra-se como se converte um composto da fórmula Z-Ar3-Y em que Y representa um grupo halogéneo num composto da fórmula II. É de notar que os intermediários da fórmula II podem obter-se convenientemente dos compostos de fórmula Z--Ar3-Y como definido anteriormente por inversão da or- 24

dem de introdução dos grupos R2 e R3 qué é utilizada no esquema I. (b) 0 acoplamento, convenientemente,na presença de uma base adequada como definido anteriormente, de um composto da

> 1 1 O formula III com um composto da formula Arx-X -Ar -Z em que

J Z representa um grupo deslocável como definido anteriormente desde que, quando exista um grupo amino, imino, alquilamino, carboxi ou hidroxi em Ar1, X1, Ar , Ar , R^ ou RJ qualquer grupo amino, nino, alquilamino, carboxi ou hidroxi possa ser protegido por um grupo de protecção convencional como definido anteriormente ou alternativamente qualquer um desses grupos não necessite de ser protegido e, em seguida qualquer grupo de protecção indesejado em Ar1, X1, Ar2, Ar3, R2 e R3 seja removido por meios convencionais.

A reacção de acoplamento efectua-se convenientemente num solvente inerte adequado como definido anteriormente e a uma temperatura compreendida, por exemplo, en tre 102 e 150sc, convenientemente a uma temperatura pró xima de 100sc. A reacção pode convenientemente efectuar -se na presença de um catalisador adequado como definido anteriormente.

Os materiais de partida da fórmula Ar1-X1-Ar2-Z e da fórmula III podem obter-se por procedimentos padrão da química orgânica. A preparação de tais materiais de par tida está descrita nos exemplos não limitantes que acompanham esta memória que são proporcionados com o objectivo apenas de ilustração. Alternativamente obtêm--se os materiais de partida necessários por procedimentos análogos aos ilustrados no esquema II que acompanha esta memória (apresentado adiante) ou por suas modificações que estão dentro das possibilidades dos especialistas em química orgânica.

Um grupo de protecção adequado R4, como utilizado no es quema II é qualquer um dos muitos grupos conhecidos na especialidade e incluem qualquer grupo de protecção ade 25

quado como definido anteriormente. Os exemplos de tais grupos apresentam-se no esquema II. As condições para a introdução e remoção de tais grupos de protecção estão descritos nos manuais padrão da química orgânica tais como, por exemplo, "Protective Groups in Organic Syn-thesis" by T W Green (J Wiley and Sons, 1981). (c) A alquilação, convenientemente, na presença de uma base adequada como definido anteriormente, de um composto da 1 formula IV com um composto de formula R -Z em que R1 e Z possuem os significados definidos anteriormente, desde que quando exista um grupo amino, imi no, alquilamino, carboxi ou hidróxi em Ar1, X1, Ar2, Ar3, R2 ou R3 qualquer grupo amino, imino, alquilamino, carboxi ou hidróxi possa ser protegido por um grupo de protecção convencional ou alternativamente qualquer um desses grupos não necessite de ser protegido, e em seguida qualquer de pro-teccão não desejado em Ar1, X1, Ar2, Ar3, R2 ou R3 é removido por meios convencionais. A reacção de alquilação efectua-se, convenientemente, num solvente ou diluente inerte adequado como definido anteriormente e a uma temperatura compreendida, por exemplo, entre 02 e lOO^c, convenientemente a uma temperatura próxima da temperatura ambiente. 0 material de partida álcool terciário da fórmula IV po de obter-se por procedimentos padrão da química orgânica. Convenientemente e como ilustrado no esquema III (apresentado adiante) os intermediários da fórmula Ar1--X1-Ar2-X2-Ar3-Y em que

Ar , X , Ar , X e ArJ possuem os significados definidos anteriormente e Y representa, por exemplo, um grupo halogéneo, feni-lo, alcanoílo, nitrilo ou alcoxicarbonilo podem utilizar-se na preparação do material de partida álcool terciário da fórmula IV.

(d) Para a produção dos compostos de fórmula I 26

em que X1 ou X2 representa um grupo sulfinilo ou sulfonilo, X1 contém um grupo sulfinilo ou sulfonilo, ou em que

O O R e R em conjunto formam um grupo da fórmula -A^X^A2- e X3 representa um grupo sulfinilo ou sulfonilo, a oxidação de um composto da fórmula I em que X1 ou X2 representa um grupo tio, X1 contém um grupo tio ou em que R2 e R3 formam em conjunto um grupo da fórmula -A1-X3~A2- e X representa um grupo tio.

Um agente oxidação adequado é, por exemplo, qualquer a-gente conhecido na especialidade para a oxidação de tio a sulfinilo e/ou sulfonilo, por exemplo, peróxido de hidrogénio, um perácido (tal como ácido 3-cloropero-xibenzoico ou peroxiacético) um peróxi-sulfato de metal alcalino (tal como peróxi-mono-sulfato de potássio), trióxido de crómio ou oxigénio gasoso na presença de platina. A oxidação efectua-se, em geral, sob condições tão suaves quanto possível e com a quantidade estequio-métrica necessária de agente oxidante para traduzir o risco de sobre-oxidação e de danificar outros grupos funcionais. Em geral a reacção efectua-se num solvente ou diluente adequado tal como cloreto de metileno, clorofórmio, acetona, tetra-hidrofurano ou éter terc--butil-metílico e a uma temperatura, por exemplo, próxima da temperatura ambiente isto é, compreendida entre 152 e 352C. Quando se pretende um composto suportando um grupo sulfinilo pode utilizar-se também um agente oxidante mais suave, por exemplo, um metaperiodato de sódio ou de potássio, convenientemente, num solvente polar tal como ácido acético ou etanol. É de notar que quando um composto da fórmula I contendo um grupo sulfonilo é pretendido, pode obter-se por oxidação do composto sulfinilo correspondente assim como no composto tio correspondente. 27

Quando se pretende um sal farmaceu-ticamente aceitável de um novo composto da fórmula I pode obter-se, por exemplo, por reacção do referido composto com um ácido ou base adequados utilizando um procedimento convencional. Quando se pretende uma forma ópticamente activa de um composto de fórmula I pode obter-se efectuando um dos procedimentos anteriores utilizando um material de partida ópticamente activo, ou por solução de uma forma racémica do referido composto utilizando um procedimento convencional.

Muitos dos intermediários aqui definidos são novos, por exemplo, os de fórmula IV e estes são proporcionados como mais um aspecto desta invenção.

Como apresentado anteriormente, os novos compostos da fórmula I são inibidores da enzima 5-LO. Os efeitos desta invenção podem ser demonstrados utilizando um ou vários dos procedimentos normalizados apresentados adiante: (a) Um sistema de ensaio in vitro envolvendo a incubação de um composto de ensaio com sangue humano heparinizado, antes de estímulo com ionoforo de cálcio A23187 e depois medição indirecta dos efeitos inibidores em 5-LO por avaliação da quantidade de LTB^ utilizando radio--imuno-ensaios específicos descritos por Carey and Forder (Prostacf landins, Leukotrienes Med.. 1986,22., 57; Prostaalandins. 1984, 28, 666; Brit. J. Pharmacol.. 1985, 84, 34P) que envolve a utilização de um conjugado proteína-LTB^, produzido utilizando o procedimento de Young et alia (Prostaglandins, 1983, 26(4), 605-613).

Os efeitos de um composto de ensaio na enzima ciclooxi-genase (que está envolvida no percurso metabólico alternativo para o ácido araquidónico e que origina as prostaglandinas, tromboxanos e metabolitos relacionados) podem medir-se na mesma altura utilizando o radio-imuno-ensaio específico para tromboxano B2(TxB2) descrito por Carey and Forber (ver anterior). Este ensaio proporciona uma indicação dos efeitos de um composto de ensaio em 5-LO e também na ciclooxigenase na presença de células e proteínas do sangue. Permite- 28

-se a selectividade do efeito inibidor na 5-LO ou ci-clooxigenase a ser ensaiada. (b) Um sistema de ensaio ex vivo que é uma variação do ensaio a) anterior envolve a administração de um composto de ensaio (normalmente por via oral como a suspensão produzida quando se adiciona uma solução do composto de ensaio em dimetilsulfóxido a carboximetilcelulose), recolha de sangue, heparinização, estímulo com A23187 e radio-imuno-ensaio de LTB4 e TrB2- Este ensaio proporciona uma indicação da biodisponibilidade de um composto de ensaio como um inibidor de 5-LO ou ciclooxi-genase. (c) Um sistema in vivo envolvendo a medição dos efeitos de um composto de ensaio administrado por via oral na libertação de LTB4 induzida por zimosano dentro de uma bolsa de ar gerada dentro de tecido subcutâneo das costas de ratazanas macho.

As ratazanas são anestesiadas e formam-se bolsas de ar por injecção de ar estéril (20ml). Uma outra injecção de ar (lOml) é dada da mesma forma passado três dias. Seis dias depois da injecção de ar inicial administra--se o composto de ensaio (normalmente por via oral como a suspensão produzida quando se adiciona uma solução do composto de ensaio em dimetilsulfóxido a hidroxipropil-metilcelulose), seguido por injecção intra-bolsa de zimosano (lml de uma suspensão a 1% em solução salina fisiológica) . Depois de três horas mataram-se as ratazanas, lavaram-se as bolsas de ar com solução salina fisiológica e utilizou-se o radio-imuno-ensaio específico descrito anteriormente para avaliar o LTB4 nas lavagens. Este emsaio proporciona uma indicação dos efeitos inibidores em 5-LO num meio inflamatório.

Embora as propriedades farmacológicas dos compostos de fórmula I variem com as variações estruturais como esperado, em geral, os compostos de fórmula I possuem efeitos inibidores de 5-LO às concentrações ou doses | seguintes num ou vários dos testes anteriores a) a c) : • Ensaio a): C150(LTB4) na gama, por exemplo, de 0,0ΐ-40μΜ; 29

Ensaio b): C150(TxB2) na gama, por exemplo, de 40-200μΜ; DE^Qoral (LTB4) na gama, por exemplo, de 1--lOOmg/kg;

Ensaio c): DE^gOral (LTB4) na gama, por exemplo, de 0,5--50mg/kg. Não se verifica toxicidade nítida ou outros efeitos não desejados nos ensaios b) e/ou c) quando se administram os compostos de fórmula I numa dose várias vezes múltiplas da sua dose ou concentração inibidora mínima.

Assim, a título de exemplo, o composto 4 — [3 —(4-(4-fluorobenzil)fenil-tio)fenil]-4-metoxitetra -hidropirano possui um CIçjq de 0,04μΜ para LTB4 no ensaio a) , e um DE5Q oral de 2mg/kg para LTB4 no ensaio c) ; e o composto 4-[5-fluoro-3-(4-(4-fluoro-alfa,alfa-difluoroben zil) feniltio) fenil] -4-metoxitetra-hidropirano possui um Cl50 de 0,14μΜ contra o LTB4 no ensaio a), e um DE50 oral de lmg/kg para LTB4 no ensaio c). Em geral os compostos de fórmula I que são particularmente preferidos possuem um C15q-< ΙμΜ para LTB4 no ensaio a), e um ED50 oral < íoomg/kg para TLB4 dos ensaios b) e/ou c).

Estes compostos são exemplos de compostos desta invenção que apresentam propriedades inibi-doras selectivas para a 5-L0 em oposição a ciclooxigenase em que se esperava que as propriedades selectivas proporcionassem propriedades terapêuticas aperfeiçoadas, por exemplo, uma redução ou eliminação dos efeitos secundários gastrointestinais frequentemente associados com os inibidores de ciclooxigenase tais como indometacina.

De acordo com um outro aspecto desta invenção proporciona-se uma composição farmacêutica que inclui um derivado de arilo da fórmula I ou um seu sal farmacêuticamente aceitável em associação com um diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável. A composição pode estar numa forma adequada para a utilização oral, por exemplo, pastilhas, cá- * psulas, solução ou suspensão ou emulsão aquosa ou oleosa; • para utilização tópica por exemplo, um creme, unguento, gel 30

ou solução ou suspensão aquosa ou oleosa; para utilização nasal, por exemplo, inalação, aspersão nasal ou gotas nasais; para utilização vaginal ou rectal, por exemplo, um supositório; para administração por inalação, por exemplo, um pó finamente dividido ou um aerosol líquido; para utilização sub-lingual ou bucal, por exemplo, uma pastilha ou cápsula; ou para utilização parentérica (incluindo intravenosa, subcutânea intramuscular, intravascular ou infusão) , por exemplo, uma suspensão ou solução estéril aquosa ou oleosa. Em geral, as composições anteriores podem preparar-se de uma forma convencional utilizando excipientes convencionais. A quantidade de ingrediente activo (que é um derivado de arilo da fórmula I ou um seu sal far-maceuticamente aceitável) que se combina com um ou vários excipientes para produzir uma forma de dosagem única varia necessáriamente com o hospedeiro a ser tratado e com a via particular de administração. Por exemplo, uma formulação pre tendida para administração oral no homem contém, em geral, entre, por exemplo, 0,5 mg e 2g de agente activo misturado com uma quantidade apropriada e conveniente de excipientes que pode variar aproximadamente entre 5 e 98% em peso da composição total. As formas unitárias de dosagem contêm em, geral, entre lmg e 500mg de um ingrediente activo.

De acordo com um outro aspecto desta invenção proporciona-se um derivado de arilo da fórmula I ou um seu sal farmaceuticamente aceitável para utilização num método de tratamento no homem ou em animais por terapia.

Esta invenção inclui também um método de tratamento de uma doença do estado médico mediado apenas ou, em parte, por um ou vários leucotrienos o qual consiste na administração a um animal de sangue quente que necessite de tal tratamento de uma quantidade eficaz de um ingrediente activo como anteriormente definido. Esta invenção proporciona também a utilização de um tal ingrediente na ' produção de um novo medicamento para utilização numa doença • ou estado médico mediados por leucotrienos. 31

A dimensão da dose para objectivos terapêuticos ou profiláticos de um composto de fórmula I varia naturalmente de acordo com a natureza e gravidade do estado, a idade o sexo do animal ou paciente e via de administração de acordo com os princípios bem conhecidos na medicina. Como referido anteriormente, os compostos de fórmula I são úteis no tratamento de estados alérgicos e inflamatórios que são devidos apenas ou em parte aos efeitos dos metabolitos de ácido araquidónico originando percursos lineares (5-LO catalizado) e, em particular, os leucotrienos cuja produção é mediada por 5-LO. Como anteriormente referido, tais estados incluem, por exemplo, estados asmáticos, reacções alérgicas, rinites alérgicas, choques alérgicos, psoríase, dermatites atópicas, perturbações cardiovasculares e cerebrovasculares de natureza inflamatória, doenças artríticas e inflamatórias das articulações e doenças inflamatórias dos intestinos.

Quando se utiliza um composto da fórmula I para objectivos terapêuticos ou profiláticos administra-se, em geral, de tal forma que é recebida uma dose diária compreendida, por exemplo, entre 0,5mg e 75 mg por quilo de peso do corpo, dada se necessário em doses divididas. Em geral, administram-se doses inferiores quando se utiliza uma via parentérica. Assim, por exemplo, para administração intravenosa utiliza-se, em geral, uma dose compreendida, por exemplo, entre 0,5mg e 30mg por quilo de peso do corpo. Da mesma maneira, para administração por inalação, utiliza-se uma dose compreendida, por exemplo, entre 0,5mg e 25 mg por quilo de peso do corpo.

Embora os compostos de fórmula I sejam principalmente importantes como agentes terapêuticos para utilização em animais de sangue quente (incluindo o homem) são também úteis, quando necessário, para inibirem a en zima 5-LO. Assim, são úteis como padrões farmacológicos para utilização no desenvolvimento de novos ensaios biológicos e na investigação de novos agentes farmacológicos.

Devido aos seus efeitos na produção de leucotrienos os compostos de fórmula I possuem determina- 32

dos efeitos citoprotectores, por exemplo, são úteis na redução ou eliminação de determinados efeitos gastrointestinais adversos dos agentes anti-inflamatórios não esteroidais ini-bidores de ciclooxigenase (AAINE) tais como indometacina, ácido acetilsalicílico, ibuprofeno, sulindac, tolmetino e piroxicama. Além disso, a co-administração de um inibidor de 5-LO da fórmula I com um AAINE pode originar uma redução na quantidade do último agente necessário para produzir um efei to terapêutico reduzindo assim provavelmente os efeitos secundários adversos.

De acordo com outro aspecto desta invenção proporciona-se uma composição farmacêutica que inclui um derivado de arilo da fórmula I ou um seu sal farma-ceuticamente aceitável como definida anteriormente em associação ou mistura com um agente anti-inflamatório não este-róidal inibidor de ciclooxigenase (tal como os referidos anteriormente) e um diluente ou veículo farmaceuticamente acei tável.

Os efeitos citoprotectores dos compostos de fórmula I podem demonstrar-se, por exemplo, num mg delo padrão de laboratório que avalia a protecção contra a ulceração induzida por indometacina ou induzida por etanol no tracto gastrointestinal de ratazanas.

Em adição as composições desta invenção podem conter um ou vários agentes terapêuticos ou pro filáticos conhecidos como sendo importantes para as doenças a serem tratadas. Assim, por exemplo, um inibidor de agregação de plaquetas, agentes hipolipidémicos, agente anti-hi-pertensivo, bloqueador beta-adrenérgico ou um vasodilatador podem adequadamente estar também presentes numa composição farmacêutica desta invenção para utilização no tratamento de uma doença ou estado cardíaco ou vascular.

Do mesmo modo, a título de exemplo, um anti-histamínico, um esteroíde (tal como dipropionato de beclometasona), cromoglicato de sódio, inibidor de fosfodies terase ou um estimulante beta-adrenérgico podem também adequadamente estar presentes numa composição farmacêutica des- 33

ta invenção para utilização no tratamento de uma doença ou estado pulmonar.

Esta invenção é, em seguida, ilustrada pelos seguintes exemplos não limitativos nos quais, excepto se estabelecido de outro modo: (i) as evaporações se efectuam por evaporação rotativa no vácuo e os procedimentos de processamento se efectuam depois da remoção dos sólidos residuais por filtração;

(ii) as operações se efectuam à temperatura ambiente, isto é, a uma temperatura compreendida entre 18 e 252C e sob uma atmosfera de um gaz inerte tal como argon; (iii) a cromatografia de coluna (por procedimento intermitente) e a cromatografia líquida de média pres são (MPLC) se efectuam em sílica Merck Kieselgel (Art. 9385) ou Merck Lichoprep RP-18 (Art. 9303) ou sílica de fase inversa obtida de E. Merck, Darms-tadt, Alemanha; (iv) os rendimentos são dados apenas para ilustração e não são necessáriamente os máximos atingíveis;

(v) as estruturas dos produtos finais da fórmula I foram confirmados por técnicas de RMN e de espectro de massa; excepto se estabelecido de outro modo, utilizaram-se soluções CDCI3 dos produtos finais da fórmula I para a determinação dos dados de espectro de RMN, mediram-se os valores do deslocamento químico na escala delta; (vi) os intermediários não foram em geral completamente caracterizados e a pureza avaliou-se por cromatograf ia de camada fina, infra-vermelhos (IV) ou análise de RMN; (vii) os pontos de fusão são não correctos e determi. naram-se utilizando um dispositivo de ponto de fusão automático Mettler SP62 ou um dispositivo de banho de óleo; os pontos de fusão para os produtos finais de fórmula I foram determinados depois da recristalização a partir de um solvente orgânico 34

convencional tal como etanol, metanol, acetona, éter ou hexano, sozinhos ou em mistura; e (viii) utilizaram-se as seguintes abreviaturas: THF tetra-hidrofurano; DMF N,N-dimetilformamida;

Exemplo 1

Aqueceu-se a 120SC uma mistura de 4-fluoro-4'-iododife-nilmetano (2,3g), 4-(3-mercaptofenil)-4-metoxitetra-hi-dropirano (l,6g), cloreto cuproso (0,2g), carbonato de potássio (lg) e DMF (5ml) durante 90 minutos. Arrefeceu -se a mistura à temperatura ambiente e fraccionou-se en tre água e éter dietilico. Lavou-se a fase orgânica com água e com solução salina, secou-se (MgS04) e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia líquida de média pressão utilizando misturas crescentemente polares de hexano e acetato de etilo como eluen-te. Obteve-se, assim, 4-[3-(4-(4-fluorobenzil)fenil--tio)fenil]-4-metoxitetra-hidroxipirano (l,4g, 47%, p.f.71-73 SC (recristalizado a partir de uma mistura de hexano e éter dietilico).

Espectro de RMN l,95(m, 4H), 2,95(s, 3H) , 3,8(m, 4H), 3,95(s, 2H), 6,9-7,4(m, 12H).

Obteve-se o 4-fluoro-4'-iododifenilmetano utilizado com um material de partida como se segue:

Arrefeceu-se uma solução de 1,4-di-iodobenzeno (12g) em THF (120ml) a -SO^c sob uma atmosfera de argon e adi-cionou-se, gota a gota, n-butil-lítio (1,6M em hexano, (23ml). Agitou-se a mistura a -802C durante 30 minutos e depois adicionou-se 4-fluorobenzaldeído (4,6g) gota a gota. Agitou-se a mistura a -802C durante 30 minutos. Adicionou-se solução salina (lOOml) e permitiu-se que a mistura aquecesse até temperatura ambiente. Extraiu-se a mistura com éter dietilico. Secou-se a fase orgânica (MgS04) e evaporou-se para proporcionar 4-fluoro-4'-io-dodifenilmetanol (13,4g) como um óleo (I3,4g) que se utilizou sem purificação posterior.

Adicionou-se iodeto de potássio (I3,5g) e cloreto de trimetilsililo (lOml) a uma solução de 4-fluoro-4'-io- 35

dodifenil-metanol (6,7g) em acetonitrilo (70ml) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 1 hora. Fraccionou-se a mistura entre éter dietílico e água. Lavou-se a camada orgânica com uma solução aquosa saturada de sulfito de sódio, secou-se (MgS04) e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia de coluna utilizando misturas crescentemente polares de hexano e acetato de etilo como eluente. Obteve-se assim o material de partida pretendido como um sólido (3g). Espectro de RMN 3,85(s,2H), 6,9-7,0(m, 4H), 7,l(m, 2H), 7,6(m, 2H) .

Obteve-se o 4-(3-mercaptofenil)-4-metoxitetra-hidropira no utilizado com um material de partida por repetição apropriada do procedimento descrito adiante:

J

Arrefeceu-se uma solução de 1,3-dibromobenzeno (23,8g) em THF (120ml) a -782C sob uma atmosfera de argon e adicionou-se, gota a gota, n-butil-lítio (1,6M em hexano, 62,5 ml). Agitou-se a mistura a -782C durante 30 minutos e adicionou-se uma solução de tetra-hidropiran--4-ona (10g) em THF (40ml). Agitou-se a suspensão resultante a -782C durante 1 hora, permitiu-se.que aquecesse à temperatura ambiente e depois agitou-se durante 30 minutos. Verteu-se a mistura em solução salina (250 ml) e extraiu-se com éter dietílico. Secou-se a fase orgânica (MgS04) e evaporou-se. Triturou-se o resíduo sob hexano e filtrou-se o sólido resultante (16,8g). Adicionou-se, gota a gota, uma solução do produto obtido em DMF (lOOml) a uma pasta fluída de hidreto de sódio (dispersão a 60% p/p em óleo mineral; 5,25g) em DMF (10 ml) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 90 minutos. Adicionou-se iodeto de metilo (36,5g) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 16 horas. Adicionou-se etanol (2ml) e água (500 ml) e extraiu-se a mistura com éter dietílico (3 x 200. ml). Lavaram-se os extractos combinados com água, secaram-se (MgS04) e evaporaram-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia de coluna utilizando misturas crescentemente polares de hexano e acetato de etilo co- 36

mo eluente. Obteve-se assim 4-(3-bromofenil)-4-metoxi-tetra-hidropirano (12g, 44%) como um óleo.

Espectro RMN 1.88-2.lfm. 4H) , 3,0(s, 3H), 3,78-3,95(m, 4H), 7,2-7,35(m, 2H), 7,42(m, 1H), 7,55(m, 1H). Arrefeceu-se uma solução de uma porção (lg) do produto obtido de THF (4ml) a -SO^c sob uma atmosfera de argon e adicionou-se, gota a gota, n-butil-litio (1,6M em he-xano, 2,4 ml). Agitou-se a mistura a -802C durante 30 minutos, adicionou-se enxofre (0,12g) e agitou-se a mistura a -80SC durante 30 minutos. Adicionou-se água (lOOml) e permitiu-se que a mistura aquecesse à temperatura ambiente. Extraiu-se a mistura com éter die-tílico (lOml). Acidificou-se a fase aquosa a pH 4 por adição de solução aquosa diluída de ácido clorídrico e extraiu-se com éter dietílico (2 x lOml). Secaram-se os extractos orgânicos combinados (MgS04) e evaporaram-se. Obteve-se, assim, o material de partida pretendido como um óleo (0,5g) que se cristalizou por repouso e se utilizou sem purificação posterior.

Exemplo 2

Utilizando um procedimento semelhante ao descrito no exemplo 1 com excepção que se utilizou, o iodobenzeno apropriado em substituição de 4-fluoro-4'-iododifenil-metano obtiveram-se os compostos descritos no quadro seguinte: 37

Εχ. 2 Composto Ar1 X1 p.f. Rendimento Ne . (SC) (%) Ia 2,4-difluorofenilo ch2 60-62 35 2b 2-clorofenilo ch2 óleo 46 3C 2,6-diclorofenilo ch2 óleo 60 4d 4-terc-butilfenilo ch2 óleo 40 5e 4-trifluorometil-fenilo ch2 óleo 40 6f 2-naftilo ch2 óleo 56 7g 4-fluorofenilo CH(Me) goma 42 8h fenilo CH(Ph) óleo 60 91 fenilo S goma 37 103 fenilo so2 120-122 33 llk 4-fluorofenilo OCH2 goma 38 121 4-fluorofenilo cf2 87-89 37 13m fenilo C(OH)(Ph) óleo 57 38

Notas a. O produto proporcionou os seguintes sinais caracterís-ticos de RMN: 1,95(m, 4H), 2,95(8, 3H), 3,8(m, 4H), 3,95(m, 2H), 6,8--7,3(m, 11HJ.

Obteve-se o 2,4-difluoro-4'-difluoro-4'-iododifenilmeta no utilizado como um material de partida utilizando o procedimento descrito no exemplo l para a preparação de 4-fluoro-4'-iododifenilmetano com excepção que se utilizou 2,4-difluorobenzaldeído em vez de 4-fluorobenzal-deído. b. 0 produto proporcionou os seguintes sinais caracterís-ticos de RMN: 1,95(m, 4H), 2,95(s, 3H) , 3,8(m, 4H), 4,l(s, 2H), 7,1- -7,4(m, 12H).

Obteve-se o 2-cloro-4'-iododifenilmetano utilizado co mo um material de partida utilizando o procedimento descrito no exemplo l para a preparação de 4-fluoro-4/--iododifenilmetano com excepção que se utilizou 2-clo-robenzaldeído em vez de 4-fluorobenzaldeído. c. O produto proporcionou os seguintes sinais caracterís-ticos de RMN: 1,9(m, 4H), 2,95(s, 3H), 3,8(m, 4H), 4,3(s, 2H), 7,1-

-7,3(m, 11H).

Obteve-se o 2,6-dicloro-4'-iodofenilmetano utilizado como um material de partida utilizando os procedimentos descritos no exemplo 1 para a preparação de 2-fluoro--4'-iodofenilmetano com excepção que se utilizou 2,6--diclorobenzaldeído em vez de 4-fluorobenzaldeído. d. O produto proporcionou os seguintes sinais caracterís-ticos de RMN: 1,3(S, 9H) , l,95(rn, 4H), 2,95(s,3H), 3,8(m,4H), 3,95(s, 2H), 7,1-7,3(m, 12H).

Obteve-se o 4-terc-butil-4'-iodofenilmetano utilizado como um material de partida utilizando o procedimento descrito no exemplo 1 para a preparação de 4-fluoro--4'-iodofenilmetano com excepção que se utilizou 4--terc-butilbenzaldeído em vez de 4-fluorobenzaldeído. 39

e. 0 produto proporcionou os seguintes sinais caracterís-ticos de RMN: 1,95(m, 4H), 2,95(s, 3H), 3,8(m, 4H), 4,0(s, 2H) , 7,1- -7,55(m, 12H).

Obteve-se o 4-trifluorometil-4'-iodofenilmetano utiliza do como um material de partida utilizando o procedimento descrito no exemplo 1 para preparação de 4-fluo-ro-4/-iodofenilmetano com excepção que se utilizou 4--trifluorometilbenzaldeido em vez de 4-fluorobenzal-deído. f. 0 produto proporcionou os seguintes sinais caracterís-ticos de RMN: 1,95(m, 4H), 2,95(s, 3H), 3,8(m, 4H), 4,15(s, 2H), 7,1--7,8(m, 15H).

Obteve-se o 4-(2-naftil)-4/-iodofenilmetano utilizado como um material de partida utilizando o procedimento descrito no exemplo 1 para a preparação de 4-fluoro-4'--iododifenilmetano com excepção que se utilizou 2-naf-taldeído em vez de 4-fluorobenzaldeído. g. 0 produto proporcionou os seguintes sinais caracterís-ticos de RMN: 1,6(d, 3H), 1,95(m, 4H), 2,95(s, 3H), 3,8(m, 4H), 4,1- (q, 1H), 6,9-7,4(m, 12H).

Obteve-se o 1-(4-fluorofenil)-1-(4-iodofenil)etano utilizado como um material de partida utilizando os procedimentos descritos no exemplo 1 para a preparação de 4-fluoro-4'-iodofenilmetano com excepção que se utilizou 4-fluoroacetofenona em vez de 4-fluorobenzaldeído. h. 0 produto proporcionou os seguintes sinais caracterís-ticos de RMN: 1,95(m, 4H), 2,95(m, 3H), 3,8(m, 4H), 5,5(s, 1H) , 7,0- -7,4(m, 18H).

Obteve-se o 4-iodotrifenilmetano utilizado como um mate rial de partida utilizando o procedimento descrito no exemplo 1 para a preparação de 4-fluoro-4'-iodofenil-metano com excepção que se utilizou benzofenona em vez de 4-fluorobenzaldeído. 40

i. 0 produto proporcionou os seguintes sinais caracterís-ticos de RMN: l,95(m, 4H) , 2,95(s, 3H) , 3,8(m, 4H) , 7,2-7,4(111, 13H) . Obteve-se o sulfureto de 4-iodofenilo utilizado como um material de partida como se segue:

Aqueceu-se uma mistura de 1,4-di-iodobenzeno (5g), ben-zenotiol (0,78g), cloreto cuproso (0,2g), carbonato de potássio (l,05g) e DMF (lOml) a 1202c durante 90 minutos. Arrefeceu-se a mistura à temperatura ambiente e fraccionou-se entre água e éter dietílico. Lavou-se a fase orgânica com água e com solução salina, secou-se (MgSQ4) e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por croma tografia de coluna utilizando hexano como eluente. Obteve-se assim o material de partida pretendido como um õleo (l,5g).

Esoectro de RMN 7.0(d. 2H), 7,2-7,4(m, 5H), 7,6(d, 2H). j. 0 produto proporcionou os seguintes sinais caracterís-ticos de RMN: 2,0(m, 4H), 2,95(s, 3H), 3,8(m, 4H), 7,2-8,0(m, 13H). Obteve-se o 4-iodofenil-sulfona utilizado como um material de partida como se segue:

Agitou-se, à temperatura ambiente, durante 18 horas uma mistura de sulfureto de 4-iodofenilo (0,5g), peroxi-mo-no-sulfato de potássio (0,59g),etanol (5ml) e água (5ml). Fraccionou-se a mistura entre clorofórmio e água. Lavou-se a fase orgânica com solução salina, secou-se (MgS04) e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia de média pressão utilizando misturas crescentemente polares de hexano e acetato de etilo como eluente. Obteve-se assim o material de partida pretendido (0,33g), p.f. 129-1312C. k. 0 produto proporcionou os seguintes sinais caracterís-ticos de RMN: l,95(m, 4H), 2,95(s, 3H), 3,8(m, 4H), 5,0(s, 2H) , 6,8- -7,0(m, 4H).

Obteve-se o éter 4-fluorofenil-4-iodobenzílico utilizado como um material de partida como se segue: 41

Adicionou-se hidreto de sódio (dispersão a 5% p/p em óleo mineral, 0,7g) a uma mistura de 4-fluorofenol (0,19g) e DMF (3ml) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 1 hora. Adicionou-se brometo de 4-iodo benzilo (0,5g) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 18 horas. Fraccionou-se a mistura entre éter dietílico e água. Lavou-se a fase orgânica com solução salina, secou-se (MgSO^) e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia de média pressão em sílica de fase inversa utilizando misturas decrescen-temente polares de água e metanol como eluente. Obteve--se assim o material de partida pretendido (0,25g), p.f. 63-642C.

Espectro de RMN 4.95fs.2m. 6,8-7,0(m, 4H) , 7,2(d, 2H) , 7,7(d, 2H). 0 produto proporcionou os seguintes sinais caracterís-ticos de RMN: 2,0(m, 4H), 3,0(s, 3H), 3,8(m, 4H), 7,1--7,5(m, 12H). Obteve-se o difluoro-(4-fluoro-4'-iododi-fenil)metano utilizado como um material de partida como se segue:

Adicionou-se clorocromato de piridinio (6g) a uma mistura de 4-fluoro-4'-iododifenilmetanol (6,7g), sílica (lOg) e cloreto de metileno (60ml) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 60 minutos. Adicionou-se éter dietílico (20ml) e filtrou-se a mistura. Evaporou-se o filtrado e recristalizou-se o resíduo a partir de uma mistura de hexano e acetato de etilo. Obteve-se assim 4-fluoro-4'-iodobenzofenona (3,9 g), Espectro de RMN 7,l-7,3(m, 2H) , 7,5(m, 2H) , 7,7-7,9(m, 4H) .

Adicionaram-se etano -1,2-ditiol (l,14g) e diacetato trifluoreto de boro (l,l4g) a uma solução de 4-fluoro--4'-iodobenzofenona (2g) em cloreto de metileno (5ml) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 1 hora. Adicionou-se hexano (20ml) e éter dietílico (5ml) e extraiu-se a solução com solução IN de hidróxido de sódio (3 x 20ml) . Lavou-se a fase orgânica com água, secou-se (MgS04) e evaporou-se. Purificou-se o resíduo 42

por cromatografia líquida de média pressão utilizando misturas crescentemente polares de hexano e acetato de etilo como eluente.

Obteve-se assim 2-(4-fluorofenil)-2-(4-iodofenil)-1,3--ditiolano como um óleo (2,3g).

Espectro de RMN 3,45(s, 4H) , 7,0(111,211), 7,4(d,2H), 7,5--7,7(m, 4H).

Adicionaram-se um complexo fluoreto de hidrogénio-piri-dina (lml) e uma porção (0,8g) do ditiolano obtidos a uma solução de 1,3-dibromo-4,4-dimetil-2,5-dioxo-imida-zolidina (0,58g) em cloreto de metileno (5ml) que se tinha arrefecido a -80SC. Agitou-se a mistura a -80SC durante 30 minutos. Adicionou-se hexano (30ml) e permitiu-se que a mistura aquecesse até à temperatura ambiente. Filtrou-se a mistura através de uma coluna de alumina utilizando misturas crescentemente polares de hexano e éter dietílico como eluente. Purificou-se o produto obtido por cromatografia líquida de média pressão em sílica utilizando misturas crescentemente polares de hexano e acetato de etilo como eluente. Obteve--se, assim, o material de partida pretendido como um óleo (0,25g).

Espectro de RMN 7.0-7.3(m. 4H), 7,45(m,2H), 7,8(m, 2H). m. 0 produto proporcionou os seguintes sinais caracterís-ticos de RMN: 1,95(m, 4H), 2,95(s, 3H), 3,8(m, 4H), 5,3(s, 1H), 7,2- -7,4(m, 18H).

Obteve-se o 4-iodotrifenilmetanol utilizado como material de partida utilizando o procedimento descrito no exemplo 1 para a preparação de 4-fluoro-4'-iodofenil-metanol com excepção que se utilizou benzofenona em vez de 4-fluorobenzaldeído.

Exemplo 3

Adicionou-se boro-hidreto de sódio (0,lg) e uma solução de 4-[3-(4-benzoílfeniltio)-fenil]-4-metoxitetra-hidro-pirano (0,16g) em isopropanol (2ml) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 24 horas. Frac-cionou-se a mistura entre éter dietílico e água. Lavou- 43

se a camada orgânica com solução salina, secou-se (Mg-SO^) e evaporou-se. Recristalizou-se o resíduo a partir de uma mistura de éter dietílico e hexano. obteve-se, assim, 4-[3-(4-(alfa-hidroxibenzil)fenil-tio)fenil]-4--metoxitetra-hidropirano (0,08g, 50%), p.f. 99-1002C.

Esoectro de RMN l,95(m, 4H), 2,09(m, 3H), 3,8(m, 4H), 5,8(s, 1H), 7,2-7,4(m, 13H). 0 4-[3-(4-benzoilfenil-tio)fenil]-4-metoxitetra-hidro-pirano utilizado como um material de partida está descrito no pedido de patente Europeu co-pendente ns 90306765,0 (Exemplo 26, composto ns 3).

Exemplo 4

Adicionou-se uma solução de 4-[3-(4-(4-fluorbenzoíl)fenil-tio) fenil]-4-metoxitetra-hidropirano (0,i3g) em THF (2ml) a uma solução de iodeto de metil-magnésio (4 equi valentes) em éter dietílico (83ml) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 30 minutos. Verteu--se a mistura numa solução aquosa saturada de cloreto de amónio e extraiu com éter dietílico (2 x 20ml) . Lavou-se o extracto orgânico com solução salina, secou-se (MgS04) e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia líquida de média pressão utilizando misturas crescentemente polares de hexano e acetato de etilo como eluente. Obteve-se assim 4-[3-(4-[l-(4-fluo-ro-fenil)-1-hidroxietil]feniltio)fenil]-4-metoxitetra--hidropirano (0,055g, 40%), p.f. 104-107 ac.

Espectro de RMN (CD3S0CD3) l,8(m, 4H), 2,81(s, 3H) , 3,25(s, 3H), 3,65(m, 4H), 5,8(s, 1H), 7,0-7,5(m, 12H). Obteve-se o 4-[3-(4-(4-fluorobenzoíl)fenil-tio)fenil]-4 -metoxitetra-hidropirano utilizado como um material de partida por reacção de 4-fluoro-4'-iodobenzofenona com 4-(3-mercaptofenil)-4-metoxitetra-hidropirano utilizando o procedimento descrito no exemplo 1. Obteve-se assim, o material de partida pretendido com um rendimento de 46%, p.f. 1O2-1O30C. 44

Espectro de RMN 2,0(m, 4H) , 3,0(s,3H), 3,85(m,4H), 7,1--7,9(m, 12H).

Exemplo 5

Adicionou-se hidreto de sódio (dispersão a 60% p/p em óleo mineral, 0,06g) a uma solução de 4—[3—(4—[1—(4— -fluorofenil)-l-hidroxi-etil]fenil-tio) fenil]-4-metoxi--tetra-hidropirano (0,19g) em THE (2ml) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 1 hora. Adicionou-se iodeto de metilo (0,33g) e agitou-se a mistura ã temperatura ambiente durante 3 horas. Fraccionou-se a mistura entre éter dietílico e água. Lavou-se a fase orgânica com solução salina, secou-se (MgSO^) e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia líquida de média pressão utilizando misturas crescentemente polares de hexano e acetato de etilo como eluente. Obteve-se, assim, 4-[3-(4-[l-(4-fluorofenil)-1-metoxi-etil]fenil-tio)fenil]-4-metoxitetra-hidropira-no como um óleo (0,llg; 50%),

Espectro de RMN (CD-jSOCD-j) l,85(m, 7H) , 2,8(s, 3H) , 3,1(s, 3H) , 3,65(m, 4H), 7,l-7,4(m, 12H).

Exemplo 6

Utilizando o procedimento descrito no exemplo 1, fez-se reagir 4-fluoro-4'-iododifenilmetano com (2S,4R)-4-(3--mercaptofenil)-4-metoxi-2-metiltetra-hidropirano para proporcionar (2S,4R)-4-[3-(4-(4-fluorobenzil)fenil-tioX fenil]-4-metoxi-2-metiltetra-hidropirano com um rendimento de 51% como um óleo.

Espectro de RMN 1.2fd.3H). 1.55(m.lH^. l,9(m,3H), 2,95-(s, 3H), 3,9(m, 5H), 7,0-7,4(m, 12H). O (2S,4R)-4-(3-mercaptofenil)-4-metoxi-2-metiltetra-hi-dropirano utilizado como um material de partida está descrito no pedido de patente Europeu ns.90310332,3 (pu blicado como pedido de Patente Europeu ns. 0420511). Exemplo 7

Utilizando um procedimento semelhante ao descrito no e-xemplo 1 com excepção que se utilizou 4-(5-fluoro-3-mer captofenil)-4-metoxitetra-hidropirano em vez de 4-(3- 45

-mercaptofenil)-4-metoxitetra-hidropirano, obteve-se 4--(5-fluoro-3-(4-[4-fluorobenzil]fenil-tio)fenil]-4-meto xitetra-hidropirano com um rendimento de 18%, p.f. 62-642C.

Espetro de RMN l,8-2,0(m, 4H), 2,9(S, 3H) , 3,8(m, 4H) . 3,95(Ξ, 2H), 6,9—7,4(m, 11H). 0 4-(5-fluoro-3-mercaptofenil)-4-metoxitetra-hidropira-no utilizado como um material de partida está descrito no pedido de patente Europeu ns. 90310332,3 (o seu Exem pio 4; publicado como pedido de patente Europeu ns. 0425011).

Exemplo 8

Adicionou-se uma mistura de 1-(4-iodobenzil)pirrol, 4- -(3-mercaptofenil)-4-metoxitetra-hidropirano (0,lg), cloreto cuproso, (0,025g), carbonato de potássio (0,062. g) , e DMF (0,5ml) a 1202C durante 90 minutos. Arrefeceu-se a mistura à temperatura ambiente e fraccio-nou-se entre água e éter dietílico. Lavou-se a fase orgânica com água e solução salina, secou-se (MgS04) e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia líquida de média pressão utilizando misturas crescentemente polares de hexano e acetato de etilo como eluen-te. Obteve-se assim 4-metoxi-4-[3-(4-pirrol-l-il-me-til)fenil-tio)fenil]-tetra-hidropirano como uma goma (0,07g, 40%).

Espectro de RMN l,95(m, 4H) , 2,95(s, 3H) , 3,8(m, 4H), 5,05(s, 2H) , 6,2(t, 2H), 6,7(t, 2H), 7,0-7,4(m, 8H) . Obteve-se 1-(4-iodobenzil)pirrol utilizado como um material de partida como se segue:

Adicionou-se hidreto de sódio (dispersão a 60% p/p em óleo mineral, 0,07g) a uma solução de pirrol (0,12ml) em DMF (3ml) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 1 hora. Adicionou-se brometo de 4-iodo-benzilo (0,5g) e aqueceu-se a mistura a lOO^c durante 18 horas. Arrefeceu-se a mistura à temperatura ambiente e fraccionou-se entre éter dietílico e água. Lavou-se a fase orgânica com solução salina, secou-se (MgS04) e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia 46 de média pressão utilizando misturas crescentemente polares de hexano e acetato de etilo como eluente. Obteve-se, assim, o material de partida pretendido (0,12g), p.f. 58-50SC;

Exemplo 9

Utilizando um procedimento semelhante ao descrito no e-xemplo 8 com excepção que se utilizou o iodobenzeno a-propriado em vez de 1-(4-iodobenzil)pirrol obtiveram-se os compostos descritos no quadro seguinte:

Quadro II

\χ·'

Ex. 9 Composto Ne. Ar1 X1 p.f. (QC) Rendi mento (%) Ia 1-pirazolilo ch2 óleo 20 2b 4-oxo-l,4-di-hi-dropirid-l-ilo ch2 óleo 50 3C 2-oxo-1,2-di-hi-dropirid-l-ilo ch2 óleo 55 4d 3-piridilo co 71-73 33 5e 3-piridilo Ligação Directa óleo 25 47

Notas a. Purificou-se o produto por cromatografia líquida de média pressão de fase inversa utilizando misturas crescentemente polares de água e metanol como eluente. 0 produto proporcionou os seguintes sinais característi-cos de RMN: l,95(m, 4H) , 2,95(s, 3H) , 3,8(111, 4H) , 5,3(S, 2H) , 6,3- (t, 1H) , 7,1 (d, 2H) , 7,3 (m, 5H) , 7,4(m, 2H) , 7,55(d, 1H) .

Obteve-se o l-[4-iodobenzil)pirazol utilizado como um material de partida utilizando o procedimento descrito na parte do Exemplo 8 que se refere à preparação de materiais de partida com excepção que se utilizou pi-razol em vez de pirrol e se agitou a mistura de reacção à temperatura ambiente durante 18 horas em vez de ter sido aquecida a 1002C. b. Purificou-se o produto por cromatografia líquida de mé dia pressão utilizando misturas crescentemente polares de clorofórmio e metanol como eluente. O produto proporcionou os seguintes sinais característicos de RMN: l,95(m, 4H), 3,0(S, 3H), 3,8(m, 4H) , 4,9(s, 2H) , 6,4- (m, 2H), 7,3(d, 2H), 7,2-7,5(m, 8H). >

Obteve-se o 1-(4-iodobenzil)-4-oxo-l,4-di-hidropiridina utilizada como um material de partida utilizando o procedimento descrito na parte do Exemplo 8 que se refere à preparação de materiais de partida com excepção que se utilizou 4-piridona em vez de pirrol. c. 0 produto proporcionou os seguintes sinais característicos de RMN: l,85(m, 4H), 2,8(s, 3H), 3,7(m, 4H), 5,1(S, 2H) , 6,2- (m, 1H), 6,4(d, 1H), 7,2(m, 1H), 7,2-7,4(m, 8H), 7,8(m, 1H) .

Preparou-se 1-(4-iodobenzil)-2-oxo-l,2-di-hidropiridina utilizada como um material de partida como descrito na nota b. imediatamente anterior com excepção que se utilizou 2-piridina em vez de 4-piridona. d. Utilizou-se 4-bromofenil-3-piridil-cetona em vez de um iodo-benzeno. 48

e. Utilizou-se 3-(4-bromofenil)piridina em vez de um iodo-benzeno. 0 produto proporcionou os seguintes sinais carácter ísticos de RMN: 3,0(s,3H), 3,85(m, 4H), 7,2-7,6(m, 9H), 7,85(m, 1H) , 8,6(broad d, 1H), 8,85(broad s, 1H).

Obteve-se a 3-(4-bromofenil)piridina utilizada como um material de partida como se segue:

Aqueceu-se ao refluxo uma mistura de di-etil(3-piridilX borano (lg), 1,4-dibromobenzeno (2,4g), tetraquis(tri-fenilfosfina)paládio (0) (0,42g), brometo de tetra-bu-

tilamónio (0,23g), hidróxido de potássio (l,18g) e THF (lOml) durante 5 horas.

Verteu-se a mistura em água (lOml) e extraiu-se com ace tato de etilo (2 x 20ml).

Lavaram-se os extractos combinados com solução salina, secaram-se (MgS04) e evaporaram-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia de coluna utilizando misturas crescentemente polares de hexano e acetato de etilo como eluente. Obteve-se assim o material de partida pretendido (0,42g).

Espectro de RMN 7.35ím. 1H), 7,45(d, 2H), 7,6(d, 2H), 7,85 (m, 1H) , 8,6 (q, 1H) , 8,85 (d, 1H) .

Exemplo 10

Utilizando um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 1, fez-se reagir difluoro-(4-fluoro-4'-iododi-fenil)metano com 4-(5-fluoro-3-mercaptofenil)-4-metoxi--tetra-hidropirano para proporcionar 4-[5-fluoro-3-(4--(4-fluoro-alfa, alfa-difluorobenzil)fenil-tio)-fenil]--4-metoxitetra-hidropirano com um rendimento de 85%, p.f. 54-57SC (recristalizado a partir de uma mistura de hexano e acetato de etilo).

Exemplo 11

Utilizando um exemplo semelhante ao descrito no Exemplo 1 com excepção que se utilizou o iodobenzeno apropriado em vez de 4-fluoro-4'-iododifenilmetano obtiveram-se os compostos descritos no quadro seguinte: 49

Ouadro III -.ssaiWi··.'.. '% f ; \ tò* — X' \ % V „ · V . / * x ' iií^Ê ' \ f 1 1 Q Ex. 11 Ar1 X1 p.f. Rendi- Composto mento Nfi. (SC) (%) Ia 4-fluorofenilo s goma 11 2b 4-fluorofenilo S02 138-140 22

Notas a. 0 produto proporcionou os seguintes sinais característi cos de RMN: 1,9(m, 4H), 2,95(s, 3H), 3,8(m, 4H), 7,0-7,5(m, 12H). Obteve-se o sulfureto de 4-fluoro-4'-iododifenilo utili zado como um material de partida como se segue: Agitou-se e aqueceu-se a 120sc uma mistura de 1,4-di-io dobenzeno (10g), 4-fluorobenzenotiol (2g), cloreto cu-proso (0,5), carbonato de potássio (2,15g) e DMF (lOml) durante 2 horas. Arrefeceu-se a mistura à temperatura ambiente e fraccionou-se entre água e éter dietílico. Lavou-se a fase orgânica com água e solução salina, secou-se (MgSO^) e evaporou-se.Purificou-se o resíduo por 50

cromatografia de coluna utilizando hexano como eluente. Obteve-se, assim, o material de partida pretendido (2,4g; 49%), p.f. 49-512C.

Espectro de RMN 7,0(m. 4H), 7,4(m, 2H), 7,6(d, 2H). b. o produto proporcionou os seguintes sinais característi cos de RMN: (CD3SOCD3) 1,9(m, 4H), 2,85(s, 3H), 3,7(m, 4H), 7,3(d, 2H), 7,5(m, 6H), 7,85(d, 2H), 8,0(m, 2H).

Obteve-se a 4,4'-difluorodifenil-sulfona utilizada em substituição de um iodobenzeno como se segue:

Repetiu-se o procedimento descrito na nota a. imediatamente anterior com excepção que se utilizou 4-fluoro--iodo-benzeno em vez de l,4-di-iodo-benzeno. obteve-se, assim, sulfureto de 4,4'-difluorofenilo com um rendimento de 77%.

Espectro de RMN (CD3SOCD3) 7,2(m, 4H), 7,6((m,4H). Agitou-se uma mistura do produto obtido (2g), perõxi-mo nosulfato de potássio (llg),etanol (30ml) e água (30ml) à temperatura ambiente durante 18 horas. Fraccionou-se a mistura entre acetato de etilo e água. Lavou-se a fase orgânica com água , secou-se (MgS04) e evaporou--se. Obteve-se, assim, o material de partida pretendido (l,7g, 70%).

Espectro de RMN (CD3SOCD3) 7,5(m, 4H), 8,l((m,4H). Exemplo 12

Agitou-se uma mistura de 4-[3-(4-(4-fluorofenilsulfoni-lo) feniltio)-fenil]-4-metoxitetra-hidropirano (0,06g), peroxi-mono-sulfato de potássio (0,13g),etanol (lml) e água (lml) à temperatura ambiente durante 18 horas. Fraccionou-se a mistura entre acetato de etilo e água. Lavou-se a fase orgânica com água e com solução salina, secou-se (MgS04) e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia de coluna utilizando misturas cres-centemente polares de hexano e acetato de etilo como eluente. Obteve-se, assim, 4-[3-(4-(4-fluorofenilsul-fonil)fenilsulfonil)fenil]-4-metoxitetra-hidropirano (0,025g, 45%). 51

p.f. 170-172SC.

Espectro de RMN l,95(m, 4H), 2,95(s, 3H) , 3,8(m, 4H) , 7,2 (t, 2H) , 7,55 (t, 1H) , 7,65(m, 1H) , 7,95 (xn, 3H) , 8,05 (s, 4H).

Exemplo 13

Utilizando um procedimento semelhante ao descrito no e-xemplo 1, fez-se reagir 2-cloro-4'-fluoro-4-iododifenil metano com 4-(3-mercaptofenil) -4-metoxitetra-hidropira-no para proporcionar 4-[3-(3-cloro-4-(4-fluorobenzil)-fenil-tio)fenil]-4-metoxitetra-hidropirano com um rendimento de 54% como uma goma.

Espectro de RMN l,95(m, 4H), 2,95(s, 3H), l,8(m, 4H), 4,05(s, 2H) , 6,9-7,2(m, 5H), 7,3(m, 5H), 7,45(S, 1H) . Obteve-se o 2-cloro-4'-fluoro-4-iododifenilmetano utilizado como um material de partida como se segue: Aqueceu-se ao refluxo uma mistura de ácido 2-cloro-4-ni trobenzóico (lOg) e cloreto de tionilo (60ml) durante 1 hora. Evaporou-se a mistura, adicionou-se fluorobenzeno (lOml) e evaporou-se de novo a mistura. Adicionou-se, porção a porção, o resíduo a uma mistura de fluorobenzeno (75ml) e cloreto de alumínio (7,3g) e aqueceu--se a mistura resultante ao refluxo durante 16 horas. Evaporou-se a mistura e verteu-se a mistura com gelo e extraiu-se com acetato de etilo (3 x 50ml). Lavaram-se os extractos combinados com água e com uma solução aquo sa saturada de bicarbonato de sódio, secaram-se (N2S04) e evaporaram-se. Cristalizou-se o resíduo a partir de uma mistura de acetato de etilo e hexano para proporcionar 2-cloro-4'-fluoro-nitrobenzenofenona (8,39g; 60%) , p.f. 83-842C.

Espectro de RMN (CD3SOCD3) 7,4(t, 2H), 7,8((m,3H), 8,35 (d, 1H) , 8,5 (d, 1H) .

Aqueceu-se ao refluxo uma mistura de uma porção (4g) do material obtido, ferro em pó (5g), ácido clorídrico con centrado (0,5ml), etanol (40ml)e água (6ml) durante 3 horas. Arrefeceu-se a mistura à temperatura ambiente, filtrou-se e evaporou-se. Recristalizou-se o resíduo a 52

partir de uma mistura de etanol e água. Obteve-se, assim, 4-amino-2-cloro-4,-fluorobenzofenona (2,7g; 77%). Espectro de RMN (CD3SOCD3) 6,0(s,largo 2H) , 6,55 (q, 1H), 6,65 (d, 1H), 7,15(d, 1H), 7,3(m, 2H), 7,7(m, 2H). Adicionou-se, gota a gota, uma solução de nitrilo de só dio (0,6g) em água (4ml) a uma solução agitada de uma porção (2g) do material obtido numa mistura de ácido clorídrico concentrado (20ml) e água (4ml) que se tinha arrefecido a uma temperatura entre 0 e 52C. Agitou-se a mistura a uma temperatura entre 0 e 52c durante 15 minutos e depois adicionou-se a uma solução agitada de io deto de potássio (3,2g) em água (20ml) que se tinha arrefecido a uma temperatura entre 0 e 5sc. Permitiu-se que a mistura aquecesse à temperatura ambiente e agitou -se durante 16 horas. Extraíu-se a mistura com acetato de etilo (3 x 40ml). Lavaram-se os extractos combinados com uma solução aquosa diluida de hidrogénio de sódio, água, solução aquosa saturada de bissulfito de sódio e água, secaram-se (Na2SC>4) e evaporaram-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia de coluna utilizando misturas crescentemente polares de hexano e acetato de etilo como eluente. Triturou-se a goma castanha obtida em hexano. Obteve-se, assim, 2-cloro-4'-fluoro-4-iodo-benzofenona como um sólido branco (l,24g; 43%). p.f. 64-65SC.

Espectro de RMN (CD3SOCD3) 7,3(d, 1H), 7,4 (t, 2H) , 7,8 (q, 2H), 7,9(q, 1H), 8,05(d, 1H).

Adicionou-se o complexo piridina-borano (0,2ml; 2 equivalentes) a uma solução de uma porção (0,384g) do material obtido en ácido trifluoracético (2ml) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 16 horas e depois aqueceu-se ao refluxo durante 40 minutos. Arrefeceu-se a mistura à temperatura ambiente e evaporou-se. Alcalinizou-se o resíduo por adição de uma solução aquo sa concentrada de hidróxido de sódio e aqueceu-se a mistura aquosa a 12OQC durante 30 minutos. Arrefeceu-se a mistura à temperatura ambiente e extraíu-se com éter dietílico (3 x 30 ml) . Lavaram-se os extractos 53

combinados com água, secaram-se (Na2S04) e evaporaram--se. Purificou-se o resíduo por cromatografia de coluna utilizando misturas crescentemente polares de hexano e acetato de etilo como eluente. Obteve-se assim o material de partida pretendido (0,2g; 62%).

Espectro de RMN 4,0(s, 2H), 6,85(d, 1H), 7,0(t, 2H), 7,l(m, 2H), 7,5(q, 1H), 7,7(d, 1H).

Exemplo 14

Utilizando um procedimento semelhante ao descrito no e-xemplo 1 com excepção que se utilizou o iodobenzeno a-propriado em vez de 4-fluoro-4/-iododifenilmetano e que se utilizou 4-(5-fluoro-3-mercaptofenil)-4-metoxitetra--hidropirano em vez de 4-(3-mercaptofenil-4-metoxite-tra-hidropirano obtiveram-se os compostos descritos no quadro seguinte: 54

Ex. 14 Composto Na. Ar1 X1 p. f. (2C) Rendi mento (%) Ia 4-cianofenilo ch2 121-125 18 2b 4-dimetilamino- fenilo ch2 óleo 12 3C 4-(2-dimetilamino-etoxi)fenilo ch2 óleo 13 4d fenilo 0 óleo 65 5e 4-fluorofenilo 0 óleo 8 6f fenilo NH 95-97 77

Notas a. Obteve-se o 4-ciano-4'-iododifenilmetano utilizado como um material de partida utilizando o procedimento descrito no Exemplo 1 para a preparação de 4-fluoro-4'-io- 55

dodifenilmetano com excepção que se utilizou 4-ciano-benzaldeído em vez de 4-fluorobenzaldeído. Obteve-se assim o material de partida pretendido com um rendimento de 29%.

Espectro de RMN 4.0ÍS. 2H) , 6,9-7,9(m, 8H). b. O produto proporcionou os seguintes sinais caracterís-ticos de RMN: 2,40(m, 4H), 2,90(s, 6H) , 2,95(s, 3H), 3,80(m,4H), 3,90 (S, 2H) , 6,6-7,4 (m, 11H) .

Obteve-se o 4-dimetilamino-4'-iododifenilmetano utiliza do como um material de partida a partir de 4-dimetil-aminobenzaldeído utilizando procedimentos análogos aos descritos no Exemplo 1 para a preparação de 4-fluoro--4'-iododifenilmetano. Obteve-se assim o material pretendido com um rendimento de 24%.

Espectro de RMN 2,90(s, 6H), 3,80(s, 2H) , 6,6-7,6(m, 8H) . c. o produto proporcionou os seguintes sinais caracterís-ticos de RMN: 1,90(m, 4H), 2,50(s, 6H), 3,00(s, 5H), 3,80(m,4H), 3,95 (s, 2H), 4,20(t, 2H), 6,9-7,4(m, 11H).

Obteve-se o 4-(2-dimetilaminometoxi)-4'-iododifenilmetano utilizado como um material de partida como se segue:

Adicionou-se, porção a porção, cloreto de 4-iodobenzoí-lo (39,9g) e uma mistura agitada de fenol (14,lg), trie tilamina (210ml) e cloreto de metileno (900ml) que se arrefeceu a 10 sc. Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 1 hora. Fraccionou-se a mistura entre cloreto de metileno e água. Lavou-se a fase orgânica com água e com solução aquosa de bicarbonato de sódio, secou-se (MgS04) e evaporou-se. Obteve-se, assim, 4-io dobenzoato de fenilo (17,45g, 40%).

Agitou-se uma mistura do produto obtido, tricloreto de alumínio (10,8g) e nitrobenzeno (175ml) e aqueceu-se a 70sc durante 48 horas. Arrefeceu-se a mistura à temperatura ambiente, verteu-se em solução aquosa de ácido clorídrico 3N (300ml) e extraiu-se com éter dietílico 56 * ·»

J (3 x 200ml). Lavaram-se os extractos combinados com solução de hidróxido de sódio 2N (5 x 250ml). Arrefeceram-se os extractos aquosos combinados e acidificaram--se por adição de ácido clorídrico concentrado. Extraiu -se a solução com éter dietílico (3 x 200ml). Lavaram--se os extractos combinados com água, secaram-se (MgS04) e evaporaram-se. Recristalizou-se o residúo a partir de uma mistura de hexano e acetona. Obteve-se, assim, 4-hidró-xi-4'-iodobenzofenona (7,4g, 43%). Espectro de RMN 5,8(s,largo 1H), 6,7-7,9(m, 8H). Adicionou-se, porção a porção, boro-hidreto de sódio (3,33g) a uma solução do produto obtido em metanol (160ml) que se arrefeceu a 5^0 e agitou-se a mistura a 5QC durante 75 minutos. Adicionou-se, gota a gota, água (lOml) e extraíu-se a mistura com éter dietílico (3 x x 200ml). Lavaram-se os extractos combinados com água, secaram-se (MgS04) e evaporaram-se. Obteve-se, assim, 4-hidroxi-4'-iododifenilmetanol.

Espectro de RMN 5.6(s, 1H), 6,8-7,8(m, 8H). Adicionaram-se iodeto de potássio (12,45g) e cloreto de trimetilsililo (9,51ml) a uma solução de 4-hidroxi--4'-iododifenilmetanol (4,9g) em acetonitrilo (200ml) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 90 minutos. Fraccionou-se a mistura entre éter dietílico e água.Lavou-se a fase orgânica com solução aquosa saturada de sulfito de sódio, secou-se (MgS04) e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia de coluna utilizando uma mistura 5:1 v/v de hexano e acetato de etilo como eluente. Obteve-se 4-hidroxi-4'-iodo difenilmetano (2,77g, 60%).

Espectro de RMN 3,85(s, 2H), 4,6(s, largo 1H), 6,7-7,6(m, 8H).

Adicionou-se metóxido de sódio (0,108g) a uma solução agitada de uma porção (0,62g) do produto obtido numa mistura de clorobenzeno (17ml) e etanol (l,2ml). Agitou-se a mistura vigorosamente e destilou-se até o destilado possuir um ponto de ebulição de 130QC. Arre-feceu-se o resíduo à temperatura ambiente e adicionou- 57

-se uma solução de cloreto de 2-dimetilaminoetilo (0,43 g) em tolueno (40ml). Agitou-se mistura e aqueceu-se ao refluxo durante 4 horas. Arrefeceu-se a mistura à temperatura ambiente e fraccionou-se entre éter dietílico e água. Lavou-se a fase orgânica com água, secou-se (MgS04) e evaporou-se. Obteve-se, assim, 4-(2-dimetil-aminometoxi)-4'-iododifenilmetano (0,67g, 88%).

Espectro de RMN 2,40(s, 6H), 2,80(t, 2H), 3,85(s, 2H) , 4,10(t, 2H) , 6,7-7,6(m, 8H).

d. Aqueceu-se a mistura de reacção a 140^0 durante 3 horas. 0 produto proporcionou os seguintes sinais carac-teristicos de RMN: 1,91(m, 4H), 2,96(m, 3H), 3,81(m,4H), 6,7-7,46(m, 17H). Obteve-se o éter 4-iododifenílico utilizado como um material de partida como se segue:

Adicionou-se, gota a gota, uma solução de nitrilo de só dio (l,88g) em água (5ml) a uma solução agitada de 4--fenoxi-anilina(3,7g) numa mistura de ácido clorídrico concentrado (12ml) e água (12ml) que se tinha arrefecido a uma temperatura entre 0 e 5 2C. Agitou-se a mistura a uma temperatura entre 0 e 52c durante 15 minutos e depois adicionou-se uma solução agitada de iodeto de potássio (4,33g) em água (5ml) tendo a mistura sido arrefecida a uma temperatura entre 0 e 52c. Permitiu-se que a mistura aquecesse à temperatura ambiente e agitou -se durante 2 horas. Extraíu-se a mistura com acetato de etilo (3 x 40ml).Lavaram-se os extractos combinados com água, secaram-se (Na2S04) e evaporaram-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia de coluna utilizando uma mistura 9:1 v/v de hexano e acetato de etilo como eluente. Obteve-se, assim, o material de partida pretendido (2,25g, 40%).

Espectro de RMN 6,76(m, 2H), 7,01(m, 2H), 7,15(m, 1H) , 7,3(m, 2H), 7,6 (m, 2H). e. Utilizou-se éter 4-bromo-4'-fluordifenílico em vez de éter 4-fluoro-4'-iododifenllico e aqueceu-se a mistura de reacção a 140^0 durante 3 horas. 0 produto proporcio -nou os seguintes sinais característicos de RMN: 58

1,9(m, 4H), 2,98(s, 3H) , 3,8(m,4H), 6,72(m, 1H), 6,88- (m, 1H) , 7,0 (m, 1H) , 7,45(m, 2H) . f. Aqueceu-se a mistura de reacção a 140SC durante 3 horas. A 4-iododifenilamina utilizada como um material de partida está descrita em Chem. Abs., 93-103840v.

Exemplo 15

Utilizando um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 1 com excepção que se efectuou a reacção a 1402C durante 3 horas, fez-se reagir 4-bromo-2-cloro--4'-fluorodifenilo com 4-(5-fluoro-3-mercapto)-4-metoxi tetra-hidropirano para proporcionar 4-[5-fluoro-3-(3--cloro-4-(4-fluorofenoxi)fenil-tio)fenil]-4-metoxitetra -hidropirano com um rendimento de 14% como um óleo. Espectro de RMN l,9(m, 4H), 3,0(s, 3H) , 3,8(m,4H), 6,8-7,5(m, 10H) .

Obteve-se o éter 4-bromo-2-cloro-4'-fluorodifenllico utilizado como um material de partida como se segue: Adicionou-se, porção a porção, terc-butóxido de potássio (2,44g) a uma solução agitada de 4-bromo-2-cloro-fenol (4,15g) em metanol (30ml) e agitou-se a a mistura à temperatura ambiente durante 30 minutos. Evaporou-se a mistura. Adicionou-se, 4-nitrofluorobenzeno (2,12ml) e agitou-se a mistura e aqueceu-se a 150aC durante 1 hora. Arrefeceu-se a mistura à temperatura ambiente e fraccionou-se entre solução aquosa de hidróxido de sódio 2N e éter dietílico. Lavou-se a fase orgânica com água, secou-se (MgS04) e evaporou-se. Obteve-se, assim, éter 4-bromo-2-cloro-4,-nitrodifenílico. (4,53g; 69%), p.f. 59-62SC.

Agitou-se, vigorosamente, uma mistura de uma porção (3,28g) do produto obtido, ferro activado (11,4g; obtido por agitação de uma mistura de ferro em pó e ácido clorídrico aquoso 2N durante 10 minutos, filtração da mistura, lavagem e secagem do sólido), sulfato ferroso hepta-hidratado (l,92g), água (60ml) e metanol (250ml) e aqueceu-se ao refluxo durante 4 horas. Arrefeceu-se a mistura à temperatura ambiente e veerteu-se em cloreto de metileno (1 1). Filtrou-se a mistura e lavou-se a 59

fase orgânica com água, secou-se (MgS04) e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia de coluna utilizando uma mistura 3:1 v/v de hexano e acetato de etilo como eluente. Obeteve-se, assim, éter 4'-amino-4--bromo-2-clorodifenilíco (l,75g, 75%), p.f. 69-712C.

Agitou-se uma mistura de uma porção (0,415g) do material obtido e ácido fluorobórico aquoso (50% p/v 20ml) e aqueceu-se a 70sc. Adicionou-se ácido acético glacial suficiente para dissolver todos os reagentes. Arrefeceu-se a mistura 0SC formando uma suspensão à qual se adicionou, gota a gota, uma solução de nitrito de sódio (0,llg) em água (1 ml).Agitou-se a mistura a osc durante 30 minutos. Filtrou-se a mistura e lavou-se o precipitado com éter dietílico. Aqueceu-se o sólido a 200sc durante 5 minutos. Fraccionou-se o resíduo preto entre éter dietílico e água. Lavou-se a fase orgânica com ácido clorídrico aquoso 2N, secou-se (MgS04) e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia de coluna utilizando uma mistura 5:1 v/v de hexano e acetato de etilo como eluente. Obteve-se éter 4-bromo-2--cloro-4/-fluorodifenílico (0,194g; 46%).

Espectro de RMN 6,8(d, 1H), 7,0(m,4H), 7,35(m,lH), 7,6-(m, 1H).

Exemplo 16

Adicionou-se uma solução de éter 4-hidroxidifenílico (0,372g) em DMF (5ml) a uma suspensão de hidreto de sódio (dispersão a 60% p/v um óleo mineral, 0,08g) em DMF (5ml) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 15 minutos. Adicionou-se uma solução de 4-(3,5--difluorofenil)-4-metoxitetra-hidropirano (0,456g) em DMF (5ml), agitou-se a mistura e aqueceu-se a 1252C durante 3 horas. Arrefeceu-se a mistura à temperatura ambiente, verteu-se em água (25ml) e extraíu-se com acetato de etilo (3 x 25ml). Lavaram-se os extractos combinados com água, secaram-se (MgS04) e evaporaram-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia de coluna utilizando uma mistura 3:1 v/v de hexano e acetato de eti- 60

lo como eluente. Obteve-se 4-[5-fluoro-3-(4-fenoxife-noxi)fenil]-4-metoxitetra-hidropirano (0,582g; 74%) como um líquido.

Espectro de RMN l,95(m,4H), 3,0(s,3H), 3,84(s,4H), 6,6--7,4(m, 12H).

Obteve-se o 4-(3,5-difluorofenil)-4-metoxitetra-hidro- pirano utilizado como um material de partida como se segue:

Preparou-se um reagente de Grignard a partir de 3,5-di-fluorobromobenzeno (38,6g) e magnésio (4,88g) numa mistura de tolueno (lOOml) e THF (50ml) utilizando o método seguinte. Dissolveu-se o 3,5-difluorobromobenzeno em tolueno (50ml) e adicionou-se uma porção (aproximada-mente 5%) da solução a uma suspensão agitada do magnésio numa mistura de tolueno (50ml) e THF (50ml). Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante aproxi-madamente 40 minutos até se observar o início da formação exotérmica do reagente de Grignard. Arrefeceu-se num banho de gelo a uma temperatura compreendida entre 15^ e 20ec ao mesmo tempo que se adicionou o remanescente da solução de 3,5-difluorobromobenzeno. Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 2 horas. Adicionou-se tetra-hidropirano-4-ona (10,69g), durante 1 hora, a uma porção (lOOml) do reagente de Grignard obtido que se arrefeceu a uma temperatura compreendida entre 15 e 202C. Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 2 horas. Arrefeceu-se a mistura num banho de gelo e adicionou-se solução aquosa de ácido clorídrico (50% p/v; 25ml) e solução salina (30% p/v; 52ml). Separou-se a camada de tolueno e extraíu-se a camada aquosa com tolueno (32ml). Combinaram-se as soluções orgânicas e lavaram-se com água (4 x 32ml) . Evaporou-se a solução sob pressão reduzida até um volume de I6,3ml. Obteve-se, assim, uma solução concentrada (90% p/v) de 4-(3,5-difluorofenil)-4-hidroxitetra-hi-dropirano em tolueno. Aqueceu-se o concentrado a 60sc e adicionou-se clorobenzeno (22,25ml) mantendo-se a temperatura a 602C. Permitiu-se que a mistura arrefecesse 61

à temperatura ambiente e depois arrefeceu-se num banho de gelo a uma temperatura compreendida entre 0 e 52C. Isolou-se o precipitado e lavou-se com hexano (2 x x lOml). Obteve-se 4-(3,5-difluorofenil)-4-hidroxite-tra-hidropirano (12,2g).

Dissolveu-se uma porção (7,15g) do material obtido em N-metilpirrolidin-2-ona (25ml) e adicionou-se a uma pasta fluída de hidreto de sódio (dispersão a 60% p/p em óleo mineral; 3,34g) em N-metilpirrolidin-2-ona (32 ml) que se arrefeceu num banho de gelo até aproxima-damente 20SC. Agitou-se a mistura a esta temperatura durante 30 minutos. Dissolveu-se iodeto de metilo (5,22 g) en N-metilpirrolidin-2-ona (2ml) e adicionou-se à mistura. Aqueceu-se a mistura resultante a 30'sc e agitou-se durante 2 horas. Evaporou-se a mistura. Obteve--se, assim, 4-(3,5-difluorofenil)-4-metoxitetra-hidro-pirano que se utilizou sem purificação posterior.

Exemplo 17

Adicionou-se hidreto de lítio e alumínio (1M em THF; l,5ml), gota a gota, a uma solução agitada de 4-[3-(4--(4-cianobenzil)fenil-tio)-5-fluorofenil]-4-metoxitetra -hidropirano (0,675g) em THF (9ml) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 1 hora. Adicionou-se água (5ml) e solução aquosa de hidróxido de sódio 4N (5ml). Extraíu-se a mistura com éter dietílico. Lavou--se a fase orgânica com água, secou-se (MgS04) e evaporou-se. Dissolveu-se o resíduo em éter dietílico (5ml) e adicionou-se uma solução de ácido oxálico em éter dietílico. Isolou-se o precipitado. Obteve-se, assim, o sal mono-oxalato de 4-[3-(4-(4-aminometilbenzil)fenil--tio)-5-fluorofenil]-4-metoxitetra-hidropirano (0,34g), p.f. 142-1462C.

Exemplo 18

Agitou-se uma mistura de 4-[3-(4-(4-(3-dimetilamino-propoxi)benzil)-fenil-tio)-5-fluorofenil]-4-metoxitetra -hidropirano (0,73g), iodeto de zinco (lg), cianoboro--hidreto de sódio (0,66g) e 1,2-dicloro-etano (30ml) e aqueceu-se a 85^0 durante 2 horas. Arrefeceu-se a mis- 62

tura à temperatura ambiente e filtrou-se. Lavou-se o sólido com 1,2-dicloroetano. Combinaram-se o filtrado e as lavagens e filtraram-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia de coluna utilizando uma mistura 2:1:0,3 v/v de hexano, acetato de etilo e trietilamina como e-luente. Obteve-se 4-[3-(4-(4-(3-dimetilaminopropoxi)-benzil)-fenil-tio)-5-fluorofenil]-4-metoxitetra-hidropi rano (0,096g) como um óleo.

Espectro de RMN l,90(m, 6H), 2,25(s, 6H), 2,45(t, 2H), 3,00(s, 3H), 3,80(m, 4H), 3,95(m, 2H), 6,8-7,4(m, 11H). Obteve-se o 4-[3-(4-(4-(3-dimetilaminopropoxi)benzoíl)-fenil-tio)-5-fluorofenil]-4-metoxitetra-hidropirano uti lizado como um material de partida como se segue: Agitou-se uma mistura de 4-fluoro-4/-hidroxibenzofenona (2,16g), 4-(5-fluoro-3-mercaptofenil)-4-metoxitetra-hi dropirano (3,63g), carbonato de potássio (l,38g) e DMF (25ml) e aqueceu-se a 1202C durante 90 minutos. Arrefeceu-se a mistura à temperatura ambiente e fraccionou-se entre éter dietílico e água. Lavou-se a fase orgânica com água, secou-se (MgS04) e evaporou-se. Obteve-se 4-[5-fluoro-3-(4-(4-hidroxibenzoíl)fenil-tio)fenil]-4--metoxitetra-hidropirano (3,71g; 84%).

Espectro de RMN l,95(m, 4H), 3,0(s, 3H), 3,85(m, 4H), 6,8-7,8(m, 11H).

Adicionou-se metóxido de sódio (0,27g) a uma solução agitada de uma porção (2,l9g) do produto obtido numa mistura de clorobenzeno (60ml) e etanol (4,2ml). Agitou-se a mistura vigorosamente e destilou-se até o destilado possuir um ponto de ebulição de 13O0C. Arrefeceu-se o resíduo â temperatura ambiente e adicionou-se uma solução de cloreto de 3-dimetilaminopropilo (l,22g) em tolueno (40ml). Aqueceu-se a mistura ao refluxo durante 4 horas, arrefeceu-se à temperatura ambiente e fraccionou-se entre éter dietílico e água. Lavou-se a fase orgânica com solução aquosa diluída de hidróxido de sódio e água, secou-se (MgS04) e evaporou-se. Obteve-se assim o material de partida pretendido (0,73g; 28%) . 63

Espectro de RMN l,95(m, 6H) , 2,25(s, 6H) , 2,50(t, 2H) , 3,0(s, 3H), 3,8(m, 4H) , 4,l(t, 2H), 6,9-7,8(m, 11H). Exemplo 19

I

Utilizando um procedimento análogo ao descrito no Exem pio l com excepção que se aqueceu a mistura de reacção a 120SC durante 3 horas, fez-se reagir 4-(terc-butoxi-carbonilmetoxi)-4'-iododifenilmetano com 4-(5-fluoro-3--mercapto-fenil)-4-metoxitetra-hidropirano para proporcionar 4-[-3-(4-(4-terç-butoxicarbonilmetoxi-benzil)fe-nil-tio)-5-fluorofenil]-4-metoxitetra-hidropirano com um rendimento de 75% como um óleo.

Espectro de RMN l,5(s, 9H), l,9(m, 4H), 3,0(s, 3H) , 3,8(m, 4H), 3,95((S, 2H), 4,5(S, 2H), 6,7-7,4(m, 11H). Agitou-se uma mistura do produto obtido (0,387g), ácido trifluoroacético (l,5ml) e cloreto de metileno (5ml) a uma temperatura compreendida entre 0 e 5QC durante 30 minutos e à temperatura ambiente durante 90 minutos. Evaporou-se a mistura e purificou-se o resíduo por MPLC de fase inversa utilizando uma mistura 85:15:0,1 v/v de água, metanol e ácido trifluoroacético como eluente. Obteve-se 4-[-3-(4-(4-carboximetoxibenzil)fenil-tio)-5--fluorofenil]-4-metoxitetra-hidropirano (0,128g; 40%) como uma goma.

I

Espectro de RMN l,85(m, 4H), 3,0(s, 3H) , 3,8(m, 4H) , 3,95(s, 2H) , 4,6(s,2H), 4,7(curva larga, 1H),6,7-7,4 (m, 11H) .

Obteve-se o 4-(terç-butoxicarbonilmetoxi)-4'-iododifenilmetano utilizado como um material de partida como se segue:

Agitou-se uma mistura de 4-hidroxi-4'-iododifenilmetano (l,24g), 2-bromoacetato de terc-butilo (l,29ml), carbonato de potássio (0,534g) e acetona (40ml) e aqueceu-se ao refluxo durante 2 horas. Arrefeceu-se a mistura à temperatura ambiente e fraccionou-se entre éter die-tílico e água. Lavou-se a fase orgânica com solução a-quosa de hidróxido de sódio IN e com água, secou-se (Mg SO^) e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por croma-tografia de coluna utilizando uma mistura 19:1 v/v de 64

hexano e acetato de etilo como eluente. Obteve-se, assim, o material de partida (l,12g; 66%) como um óleo. Espectro de RMN 1.5fs.9m. 3,85(s,2H), 4,50(s,2H), 6,8--7,6(m, 8H).

Exemplo 20

Utilizando um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 1 com excepção que se efectuou a reacção a 13Q2C durante 1 hora, fez-se reagir 2-cloro-4-dimetil-amino-4/-iododifenilmetano com 4-(5-fluoro-3-mercapto-fenil)-4-metoxitetra-hidropirano para proporcionar 4--[3-(4-(2-cloro-4-dimetilaminobenzil)fenil-tio)-5-fluo-rofenil]-4-metoxitetra-hidropirano com um rendimento de 66% como um óleo.

Espectro de RMN 1.9-2.0(m. 4H), 2,92(s,6H), 2,95(s,3H), 3,8(m, 4H), 4,0(s, 2H), 6,3-7,4(m, 10H).

Obteve-se o 2-cloro-4-dimetilamino-4'-iododifenilmetano utilizado como um material de partida utilizando um pro cedimento semelhante ao descrito no Exemplo 1 para a preparação de 4-fluoro-4'-iododifenil-metano com excepção que se utilizou 2-cloro-4-dimetilaminobenzaldeído (Pedido de Patente Francês n^ 1377226) em vez de 4-fluo robenzaldeído. Obteve-se, assim, o material de partida pretendido com um rendimento de 30%.

Espectro de RMN 2.9ÍS. 6H), 3,9(s, 2H), 6,5-7,6(m, 8H). Exemplo 21

Utilizando um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 1 com excepção que se aqueceu a mistura de reacção a 1202C durante 3 horas, fez-se reagir éter 4--(3-dimetilaminoprop-l-enil)-4'-iododifenílico com 4--(5-fluoro-3-mercaptofenil)-4-metoxitetra-hidropirano para proporcionar 4-[3-(4-(4-(3-dimetilaminoprop-l-e-nil)fenoxi)fenil-tio)-5-fluorofenil-4-metoxitetra-hidrp pirano com um rendimento de 62% como um óleo.

Espectro de RMN l,9(m, 4H), 2,3(s, 6H) , 3,0(s,3H), 3,2-(m, 2H) , 3,8(m, 4H) , 5,8-6,6(m'S, 2H), 6,7-7,45(m, 11H) .

Agitou-se uma mistura do produto obtido (0,394g), catalisador de 30% de paládio em carvão (0,2g) e etanol (20 65

ml) , sob uma atmosfera de hidrogénio durante 6 horas. Filtrou-se a mistura e evaporou-se o filtrado. Fraccio-nou-se o resíduo entre cloreto de metileno e uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio. Secou-se a fase orgânica e evaporou-se. Obeteve-se 4-[3-(4-(4--(3-dimetilaminopropil)fenoxi)fenil-tio)-5-fluorofe-nil]-4-metoxitetra-hidropirano (0,225g; 57%).

Espectro de RMN l,88(m, 5H), 2,27(s, 6H) , 2,3(m, 2H), 2,65(t, 2H) , 2,96(S, 3H) , 3,8(m, 4H) , 6,68-7,44(111, 11H) .

Obteve-se o éter 4-(3-dimetilaminoprop-l-enil)-4'-iodo-difenílico utilizado como um material de partida como se segue:

Adicionou-se terc-butóxido de potássio (3,8g) a uma so-lução de 4-iodofenol (6,6g) em metanol (30ml) e agitou--se a mistura à temperatura ambiente durante 30 minutos.

Evaporou-se a mistura. Agitou-se uma mistura do resíduo assim obtido, 4-fluorobenzaldeído (3,72g) e DMF (20ml) e aqueceu-se a 120QC durante 3 horas. Arrefeceu-se a mistura à temperatura ambiente e fraccionou-se entre água e acetato de etilo. Lavou-se a fase orgânica com solução aquosa de hidróxido de sódio 2N e com água, secou-se (MgS04) e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia de coluna utilizando uma mistura 5:1 v/v de hexano e acetato de etilo como eluente. Obteve--se éter 4-formil-4'-iododifenílico (3,9g; 40%) como um óleo.

Adicionou-se, gota a gota, n-butil-lítio (1,6M em hexano; 2,18ml) a uma suspensão agitada de brometo de (2-dimetilaminoetil)trifenilfosfónio (l,44g) em THF (10 ml) que se tinha arrefecido a osc. Agitou-se a mistura a 0SC durante 30 minutos. Adicionou-se uma solução de éter 4-formil-4/-iododifenílico (l,13g) em THF (15ml) e agitou-se a mistura a oac durante 15 minutos e à temperatura ambiente durante 90 minutos. Fraccionou-se a mistura entre éter dietílico e água. Lavou-se a fase orgânica com água, e com solução salina, secou-se (Mg- 66 SO^) e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por croma-tografia de coluna utilizando uma mistura 9:1 v/v de cloreto de metileno e metanol como eluente. Obteve-se, assim, o material de partida pretendido (0,846g; 64%) como um óleo.

Espectro de RMN 2,28(d, 6H), 3,2(m, 2H) , 5,7-6,5- (m's, 2H), 6,7-77(m, 8H). 67

OR1 H -X2-Ar3-C - R2

III 3

R

OH

IV

Ar1-X1“Ar2- X2-Ar3-C - R2 R~ 68

ESQUEMA I Z-Ar3-CHO Z-Ar3 -CN Z-Ar3-C02R'

(iii)

Z-Ar -Z (iv)

V OH OR1 ^ Z-Ar3-C-R2 (V) Z-Ar3-C-R2

R 3 R'

II

Reacrentes (i) R3Li ou R3MgZ, THF (ii) DDQ ou Mn02 (iii) R2Li ou R2MgZ,THF; (iv) BuLi ou Mg, THF; R2 COR3, THF (V) R1Z, base Nota R' = alquilo (Ο-^-^) tal como Me ou Et 69

ESQUEMA II

R4-X2-Ar3-CN

R4-X2-Ar3-CHO R4-X2-Ar3-C02R' (i) (i) (i) OH / (ϋ) R4-X2-Ar3-CH \ R'

V R4-X2-Ar3-CO-R3

/ I I I I (111) Ψ

OH

R4-X2-Ar3-Z (iv) R4-X2-Ar3-C - R2 R~ (v)

ORJ R4-X2-Ar3-C - R2 R" (Vi)

*v OR 1 H-X2-Ar3-C - R2 R~

Reagentes (i) a (v) (vi)

como no Esquema I

Remoção convencional do grupo de proteção R4 que é, por exemplo, COMe, THP, CH2Ph ou Me. 70

ESOUENA III 3 11 2 2 3

Ar -X -Ar -X -Ar -CHO <i)

OH 1 1 2 2 3 '

Ar -X -Ar -X -Ar -CH \

R

(iii)

1 OH

(iv) I

11 2 2 3 Ar -X -Ar -X -Ar -Z -2> Ar1-X1-Ar2-X2-Ar3-C-R2

R3 IV

Reagentes

(i) a (iv) como no Esquema I 71

Claims (1)

1. REIVINDICAÇÕES - lã - Processo para a preparação de um derivado de arilo de fórmula geral I 0RJ I Ar1-X1-Ar2-X2-Ar3-C-R2 1 , ♦ em que Ar representa um grupo fenilo ou naftilo o qual pode suportar facultativamente um, dois ou três substituintes se-leccionados entre amino, halogéneo, hidroxi, ciano, car boxi, trifluoro-metilo,alquilo(C1-C4), alcoxi(C^C^ , alquil (C1-C4)amino, dialquil(C1~C4)amino, alcoxi(C1-C4)carbonilo, amino-alquilo (0^-04) , hidroxi-alquilo(C;L-C4) , ciano-alquilo-(C1-C4), carboxi-alquilo(C1-C4) , alcoxi(C1-C4)carbonil-al-quilo(C^-C4), 03^0x1-3100x1(0^-04), alcoxi(C^-C4)carbo- nilo-alcoxi(0^^-04) , amino-alcoxi(C2-C4), alquil(C1-C4)ami-no-alcoxi(C2-C4), e dialquil(C^-C4)amino-alcoxi(C2-C4), e -1 o símbolo X representa um grupo oxi, tio, sulfinilo, sul-fonilo, difluoro-metileno, imino, alquil(C1-C4)imino ou al-quileno(C^-C4) e em que o grupo alquileno(C^-C4) pode suportar facultativamente um ou dois substituintes seleccio-nados entre hidroxi, alquilo(C^-C4) , alcoxi(C^-C4) e fenilo ou o símbolo X1 representa um grupo de fórmula -X4-CR2- ou -CR2~X4- em que o símbolo X4 representa um grupo oxi, tio, sulfinilo, sulfonilo ou carbonilo e cada um dos radicais R, os quais podem ser iguais ou diferentes, representa o átomo de hidrogénio ou um grupo metilo ou etilo; ou em que o símbo lo Ar1 representa um radical heterocíclico monocíclico penta gonal ou hexagonal ou um radical heterocíclico bicíclico monogonal ou decagonal contendo qualquer deles um ou dois heteroãtomos de azoto e contendo qualquer deles facultativamente outro heteroátomo seleccionado entre azoto, oxigénio e enxofre ou um derivado hidrogenado, podendo esse radical heterocíclico suportar facultativamente um, dois ou três subs tituintes seleccionados entre halogéneo, hidroxi, ciano, tri 72

   fluoro-metilo, oxo, tioxo, alquilo(C1~C4) e alcoxi(C1-C4), · ? e o símbolo X representa uma ligação directa a Ar ou o símbolo X1 representa um grupo oxi, tio, sulfinilo, sulfo-nilo, carbonilo ou alquileno(C^-C4) , e em que o grupo al-quileno (C1-C4) pode suportar facultativamente um ou dois substituintes seleccionados grupos hidroxi, alquilo(C^-C4) e alcoxi (C-l-C^) ; os radicais Ar2 e Ar3 os quais podem ser iguais ou diferentes, representam individualmente um grupo fenileno o qual pode suportar facultativamente um ou dois substituintes seleccionados entre halogéneo, hidroxi, amino, tri-fluoro-metilo, alquilo(C^-C^) e alcoxi(C1~C4); o símbolo X2 representa um grupo oxi, tio, sulfinilo ou sul-fonilo; o radical R^ representa um grupo alquilo(C1~C4), alquenilo(C3-C4) ou alquinilo(C3-C4); e o o os radicais R* e R conjuntamente formam um grupo de fórmula -A -X -A - que conjuntamente com o atomo de carbono a que A·1· e A2 estão ligados define um anel que possui entre 5 e 7 átomos no anel, em que os símbolos A e A , os quais podem ser iguais ou diferentes, representam individualmente um grupo alquileno(C1-C3) e os símbolos XJ representam um grupo oxi, tio, sulfinilo ou sulfonilo, podendo esse anel suportar um ou dois substituintes seleccionados entre grupos hidroxi, alquilo(0-|_“04) e alcoxi(C1~C4) ; ou de um seu sal farmacêuticamente aceitável, caracterizado pelo facto de: (a) se fazer o acoplamento de um composto de fórmula 11 p o Ar -X -Ar -X -H com um composto de formula II OR1 Z-Ar3-C-R2 II l3 RJ em que o símbolo Z representa um grupo removível; desde que, no caso de existir um grupo amino,imino, alquil--amino, carboxi ou hidroxi em Ar1,X1,Ar2,Ar3, R2 ou R3, qualquer grupo amino,imino, alquil-amino, carboxi ou 73

   hidroxi possa ser protegido por um grupo de protecção convencional ou em alternativa qualquer desses grupos não necessite de ser protegido; após o que se efectuarã a remoção de qualquer grupo de protecção não desejado em Ar-^X1, Ar2 ,Ar3 ,R2 ou R3 por meios convencionais; (b) se fazer o acoplamento de um composto de fórmula II OR1 H-X2-Ar3-C-R2 III l3 R3 com um composto de fórmula Ar1-X1-Ar2-Z em que o símbolo Z representa um grupo removível; desde que, no caso de haver um grupo amino,imino, alquil-ami no, carboxi ou hidroxi em Ar ^-,Χ1, Ar2, Ar3, R2 ou R3, qualquer desses grupos amino,imino, alquil-amino, carbo xi ou hidroxi possa ser protegido por um grupo de protecção convencional ou em alternativa nenhum desses grupos necessita de ser protegido; após o que se efec-tuará a remoção de qualquer grupo de protecção não desejado em Ar3‘,X-*-,Ar2,Ar3,R2 ou R3 por meios convencionais;

   (c) se efectuar a alquilação de um composto de fórmula IV OH Ar1-X1-Ar2-X2-Ar3-C-R2 IV com um composto de fórmula R1-Z, em que o radical Rx possui as significações definidas antes e o símbolo Z representa um grupo removível; desde que, no caso de haver um grupo amino,imino, alquil-amino, carboxi ou hidroxi em Ar^,X^-,Ar2 ,Ar3, R2 ou R3, qualquer desses grupos amino,imino, alquil-amino, carboxi ou hidroxi possa ser protegido por um grupo de protecção convencional ou em alternativa nenhum desses 74

   grupos necessita de ser protegido; após o que se efec-tuará a remoção de qualquer grupo de protecção não desejado em Ar1,X1,Ar2 ,Ar3 ,R2 ou R3 por meios convencionais; ou (d) para a preparação dos compostos de fórmula I em que os símbolos X1 e X2 representam um grupo sulfi-nilo ou sulfonilo, X·*· suporta um grupo sulfinilo ou sulfonilo, ou em que os radicais R2 e R3 conjuntamente formam um grupo de fórmula -Α·*·-Χ3-Α2- e o símbolo X3 representa um grupo sulfinilo ou sulfonilo, se efec-tuar a oxidação de um composto de fórmula I em que X1 e X2 representa um grupo tio, X1 suporta um grupo tio, ou em que os radicais R2 e R3 conjuntamente formam um grupo de fórmula -A-^-X^A2- e X3 representa um grupo tio; e no caso de se pretender um sal farmaceuticamente aceitável de um dos novos compostos de fórmula I, se fazer reagir um desses compostos com um ácido ou com uma base adequados recorrendo a procedimentos convencionais; e no caso de se pretender uma forma opticamente activa de um composto de fórmula I se executar qualquer dos procedimentos anteriormente definidos utilizando materiais de partida opti camente activos, ou se fazer a resolução de uma forma ra-cémica desse composto recorrendo a um procedimento convencional , - 2S - Processo de acordo com a reivindica ção 1 caracterizado pelo facto de Ar1 poder suportar facultativamente um, dois ou três substituintes adicionais selec-cionados entre alquil(C1-C4)amino-alquilo(C1-C4) e dial-quil(C1-C4)amino-alquilo(C1-C4) _ 3a _ Processo de acordo com a reivindica ção 1 caracterizado pelo facto de Ar1 representar facultativamente um grupo fenilo ou naftilo o qual pode suportar facultativamente um, dois ou três substituintes selecciona-dos entre halogéneo, hidroxi, ciano, carboxi, trifluoro--metilo, alquilo(C^-C4) , alcoxi(C1-C4) , alcoxi(C1~C4)car- 75

   bonilo, hidroxi-alquilo(C^-C^), ciano-alquilo(C1~C4), carbo-xi-alquilo(C-^-C^j) , alcoxi(C1-C4)carbonil-alquilo(C1-C4) , car boxi-alcoxi(¢^-04), alcoxi(0^^-04)carbonil-alcoxi(C1-C4) , ami no-alcoxi(C2-C4); alquil(0^-04)amino-alcoxi(C2-C4) e dial-quil(Ci-C4)amino-alcoxi(C2~C4),e o símbolo X1 representar um grupo oxi, tio, sulfinilo, sulfonilo, difluoro-metileno ou alquileno (0^^-04) e em que o grupo alquíleno (C1-C4) pode suportar facultativamente um ou dois substituintes seleccio-nados entre os grupos hidroxi, alquilo ) e alcoxi(C^- -C4) e fenilo, ou X1 representa um grupo de fórmula -X4-CR2-ou -CR2-X4- em que X4 representa um grupo oxi, tio, sulfinilo ou sulfonilo ou carbonilo e cada um dos radicais R, os quais podem ser iguais ou diferentes, representam o átomo de hidrogénio ou um grupo metilo ou etilo; ou pelo facto de Ar1 representar um radical heterocíclico monocíclico pentagonal ou hexagonal ou um radical heterocíclico bicíclico nonagonal ou decagonal contendo cada um deles um ou dois heteroátomos de azoto e contendo cada um deles facultativamente outro heteroátomo seleccionado entre azoto, oxigénio e enxofre, ou um seu derivado hidrógenado, podendo esse heterocíclico suportar facultativamente um, dois ou três substituintes seleccionados entre halogéneo, hidroxi, ciano, trifluoro-metilo, oxo, tioxo, alquilo(02-04) e alco-xi(¢^-04), e X1 representar uma ligação directa a Ar2, ou X1 representar um grupo oxi, tio, sulfinilo, sulfonilo, carbonilo ou alquileno(C1~C4), e em que o grupo alquileno(C^-C4) pode facultativamente suportar um ou dois substituintes seleccionados entre os grupos hidroxi, alquilo(C4-C4), alco-xi((^-04); Ar2 e Ar3 os quais podem ser iguais ou diferentes, representarem individualmente o grupo fenileno, o qual pode suportar facultativamente um ou dois substituintes seleccionados entre halogéneo, hidroxi, amino, trifluoro-metilo, alquilo-(C1-C4), alcoxi(C1-C4); X2 representar um grupo oxi, tio, sulfinilo ou sulfonilo; R1 representar um grupo alquilo(C2-C4), alquenilo(C3-C4) ou alquinilo(C3-C4); e ] R2 e R3 conjuntamente formarem um grupo de fórmula -A1-x3- * -A2- que conjuntamente com o átomo de carbono a que A^- e A2 76

   estão ligados define um anel que possui entre 5 e 7 átomos no anel, em que A e A , os quais podem ser iguais ou diferentes, representam individualmente um alquileno(C1~C3), e X3 representa um grupo oxi, tio, sulfinilo ou sulfonilo, podendo esse anel suportar um ou dois substituintes selec-cionados entre grupos hidroxi alquilo(C1-C4) e alcoxitC^- -c4). - 4ã - Processo de acordo com a reivindica ção 1 caracterizado pelo facto de Ar1 representar o grupo fenilo o qual pode suportar facultativamente um ou dois substituintes seleccionados entre fluor, cloro, hidroxi, carboxi, trifluoro-metilo, metilo, etilo, terc-butilo. meto-xi, etoxi, hidroxi-metilo, 2-hidroxi-prop-2-ilo, carboxi-me-tilo, 1-carboxi-etilo, 2-carboxi-prop-2-ilo, carboxi-metoxi, 1-carboxi-etoxi, 2-carboxi-prop-2-il-oxi e 2-dimetil-amino--etoxi; X1 representar um grupo tio, sulfinilo, sulfonilo, difluoro-metileno, metileno, etileno, hidroxi-metileno, eti-lideno, metoxi-metilideno, benzilideno, 1-hidroxi-l-metil--metileno, alfa-hidroxi-benzilideno ou l-metoxi-l-metil-me-tileno, ou X1 representar um grupo de fórmula -X4-CH2- em que X4 representa um grupo oxi, tio, sulfinilo ou sulfonilo; Ar representar o grupo 1,4-fenileno o qual pode suportar facultativamente um substituinte seleccionado entre fluor, cloro, metilo e metoxi; X2 representar o grupo tio; O , Ar representar o grupo 1,3-femleno o qual pode suportar facultativamente um ou dois substituintes seleccionados entre fluor, cloro, trifluoro-metilo e metilo; 1 . . R representar o grupo metilo ou etilo; e R2 e R3 formarem conjuntamente um grupo de fórmula -A-^X3--A2- que em conjunto com o átomo de carbono a que A1 e A2 estão ligados definem um anel que possui entre 6 átomos no anel, em que A1 representa o grupo etileno, A2 representa o grupo etileno e X3 representa o grupo oxi, podendo esse anel | suportar um ou dois substituintes metilo. 77

   - 5â - Processo de acordo com a reivindica ção 1 caracterizado pelo facto de Ar representar o grupo fenilo o qual pode suportar facultativamente um ou dois substituintes seleccionados entre fluor, cloro, trifluoro- metilo, metilo, etilo, e terc-butilo: 1 .... X representar um grupo tio, sulfinilo, sulfonilo, difluo- -ro-metileno, oxi-metileno, metileno, etileno, hidroxi-meti-leno, etilideno, metoxi-metileno, benzilideno, 1-hidroxi-l--metil-metileno, alfa-hidroxi-benzilideno ou 1-metoxi-l-me-til-metileno; Ar2 representar o grupo 1,4-fenileno o qual pode suportar facultativamente um substituinte seleccionado entre fluor, cloro, metilo e metoxi; 0 e X representar o grupo tio; Ar3 representar o grupo 1,3-fenileno o qual pode pode supor tar facultativamente um ou dois substituintes seleccionados entre fluor, cloro, trifluoro-metilo e metilo; 1 . . R representar o grupo metilo ou etilo; e R2 e R3 formarem conjuntamente um grupo de fórmula -A-^-X3--A2- que em conjunto com o átomo de carbono a que A1 e A2 estão ligados definem um anel que possui entre 6 átomos no anel, em que A1 representa o grupo etileno, A2 representa o grupo etileno e Xo representa o grupo oxi, podendo esse anel suportar um ou dois substituintes metilo. - 6* - Processo de acordo com a reivindica ção 1 caracterizado pelo facto de Ar1 representar o grupo fenilo, 4-fluoro-fenilo, 2,4-difluoro-fenilo, 2,6-dicloro--fenilo ou 4-dimetil-amino-fenilo; XI representar o grupo oxi, tio, oxi-metileno, metileno, etilideno ou difluoro-metileno; Ar2 representar o grupo 1,4-fenileno ou 2-cloro-l,4-fenile-no; X2 representar o grupo tio; ] Ar3 representar o grupo 1,3-fenileno ou 5-fluoro-l,3-fenile • no; 78 *

   R1 representar o grupo metilo; e R^ e R em conjunto formarem um grupo de fórmula -A -X -A -que conjuntamente com o átomo de carbono a que A1 e A2 estão ligados define um anel que possui 6 átomos no anel, em que A representa o grupo etileno, A representa o grupo etile no e X3 representa o grupo oxi, podendo esse anel suportar um substituinte metilo na posição relativamente a X3. - 7a -

   Processo de acordo com a reivindica ção 1 caracterizado pelo facto de Ar1 representar um grupo 4-fluoro-fenilo, 2,4-difluoro-fenilo ou 2,6-dicloro-fenilo; X^ representar um grupo oxi-metileno, metileno, etilideno ou difluoro-metileno; Ar2 representar o grupo 1,4-fenileno; X2 representar o grupo tio; Ar3 representar o grupo 1,3-fenileno ou 5-fluoro-1,3-fenile no; R representar o grupo metilo; e

   R2 e R3 em conjunto formarem um grupo de fórmula -Α·*·-Χ3-Α2-que conjuntamente com o átomo de carbono a que A1 e A2 estão ligados define um anel que possui 6 átomos no anel, em que A1 representa o grupo etileno, A2 representa o grupo etile-no e X representa o grupo oxi, podendo esse anel suportar um substituinte metilo na posição sL relativamente a X3. - 83 - Processo de acordo com a reivindica ção 1 caracterizado pelo facto de se obter um composto selecionado entre: 4-[3-(4-(4-fluoro-benzil)fenil-tio)fenil]-4-metoxi-te-tra-hidro-pirano, 4-[3-(4-(2,4-difluoro-benzil)fenil-tio)fenil]-4-metoxi--tetra-hidro-pirano, 4-[3-(4-(4-f luoro-&i-metil-benzil) fenil-tio) fenil] -4-me-toxi-tetra-hidro-pirano, 4-[3—(4—(4-fluoro-fenoxi-metil)fenil-tio)fenil]-4-meto xi-tetra-hidro-pirano, 4-[5-f luoro-3-(4-f luoro-ol-dL-dif luoro-benzil) fenil-tio) -fenil]-4-metoxi-tetra-hidro-pirano, 79 4-[3-(4-(4-fluoro-fenil-tio)fenil-tio)fenil]-4-metoxi--tetra-hidro-pirano, 4-[5-fluoro-3-(4-fenoxi-fenil-tio)-fenil]-4-metoxi-te-tra-hidro-pirano e 4-[5-fluoro-3-(3-cloro-4-(4-fluoro-fenoxi)-fenil-tio)-fenil]-4-metoxi-tetra-hidro-pirano. _ ga _ Processo para a preparação de uma composição farmacêutica caracterizado pelo facto de se incorporar como ingrediente activo uma quantidade eficaz de um derivado de arilo de fórmula I ou um seu sal farmaceutica-mente aceitável quando preparado de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, eventualmente misturado com um agente anti-inflamatório não esteroidal inibidor da ciclo--oxigenase e um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável . As requerentes reivindicam as prioridades dos pedidos de patente europeia apresentados em 28 de Novembro de 1990 e em 24 de Setembro de 1991, sob os Nes. 90403377.6 e 91402536.6, respectivamente. Lisboa, 27 de Novembro de 1991 0 AffiJHTH OMCIáiL BA ΒΙΘΒΕΜΒΑΒΞ EíBUOTEAL

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