CS36292A3 - Pyridine compounds - Google Patents

Pyridine compounds Download PDF

Info

Publication number
CS36292A3
CS36292A3 CS92362A CS36292A CS36292A3 CS 36292 A3 CS36292 A3 CS 36292A3 CS 92362 A CS92362 A CS 92362A CS 36292 A CS36292 A CS 36292A CS 36292 A3 CS36292 A3 CS 36292A3
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
group
alkyl
carbon atoms
formula
phenyl
Prior art date
Application number
CS92362A
Other languages
English (en)
Inventor
David Anthony Roberts
Robert Hugh Bradbury
Arnold Harry Ratcliffe
Martin Paul Edwards
Original Assignee
Ici Plc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ici Plc filed Critical Ici Plc
Publication of CS36292A3 publication Critical patent/CS36292A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

1 řXME· u pnuuos se
170 555/JT
Pyridinové sloučeniny
Oblast techniky í ( Vynález se týká nových pyridinových sloučenin a ‘‘‘t —......... re^mé n a—rravý-ch- ρ y r i d ino v ý-ch- s l ouč e nin—,* k teré^vyka z.ují far- makologicky užitečné vlastnosti při alespoň částečném antago-nisování jednoho nebo více účinků látek známých jako angio-tensiny a zejména látky známé jako angiotensin Π (zde dáleoznačovaný jako "AII”). Vynález se také týká farmaceutickýchprostředků obsahujících tyto nové sloučeniny pro použití přiléčení chorob nebo stavů, jako je hypertense, selhání srdcez překrvení a/nebo hyperaldosteronismus u teplokrevných živo-čichů (včetně lidí)., jakož i ostatních chorob nebo stavů, přinichž hraje značnou roli systém renin-angiotensin-aldosteron.Vynález se dále týká způsobů přípravy těchto nových sloučenina jejich použití při léčení výše uvedených chorob a stavů azpůsobu přípravy nuvýcn farmaceutických prostředků. pro použi-tí při léčení.
Dosavadní stav techniky
Angiotensiny jsou klíčovými mediátory systému renin-angiatensin-aldostereon, který se zúčastňuje kontroly homeo-stase a rovnováhy kapalina/elektrolyt u mnoha teplokrevnýchživočichů, včetně lidí. Angiotensin, známý jako ATI, vznikápůsobením enzymu přeměňujícího angiotensin (ACE) z angioten-sínu I, který sám vzniká působením enzymu reninu z proteinu - krevní plasmy angiotensinogenu. AII je účinným spasmogenem, zejména v cévách, a je známo, že zvyšuje cévní resistenci akrevní tlak. Navíc je známo, že angiotensiny stimulují uvol-ňování aldosteronu a tak vedou k cévnímu překrvení a hyper-tensi působením mechanismů sodíku a retence kapalin. Až do-sud byla několik různých přístupů k farmakolagickému zásahudo systému renin- angiotensin-aldosteron pro terapeutickoukontrolu krevního tlaku a/nebo rovnováhy kapálina/elektrolyt, 2 včetně například inhi.bl-C.o_p.ú.so.b.eni_-r.e-nÁ.nu-nebo-ACE—Av-šak- stále je potřeba alternativních přístupů zejména vzhledem k vedlejším účinkům a/nebo idiosynkratickým reakcím spojeným s příslušným terapeutickým přístupem. j V evropské přihlášce vynálezu č. 453 210 jsou po- j í* psány určité deriváty pyridinu; které vykazují vlastnosti 1 inhibitorů angiotensinu II.
Podstata vynalezu
Nyní bylo zjištěno, že sloučeniny podle vynálezu(popsané níže) překvapivě antagonisují jeden nebo více účin-ků látek známých jako angiotensiny (a zejména AII) a tak mi-nimalisují fysiologické účinky spojené s jejich přítomnostíu teolakrevnýcn živočichů (včetně lidí) a jsou tedy podstatoutohoto vynálezu.'
Podstatou vynálezu jsou tedy pyridinové sloučeninyobecného vzorce I
ve kterém znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 3 atomyuhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 0 atomy uhlíku,fenylovou skupinu nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy 3
I \ uhlíku, která je substituována jedním nebo více atomyfluoru nebo nesoucí jako substituent cykloalkylovou sku-pinu se 3 až 0 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 ato-my uhlíku nebo fenylovou skupinu, znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 0 atomyuhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 gtomv uhlíku,cykloalkylalkylovou skupinu se 3 až .8 atomy uhlíku v cyk-loalkylu a s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylu, karbaxysku-pinu, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíkuv alkoxyskupině, alkenyloxykarbonylovau skupinu se 3 až6 atomy uhlíku v alkenyloxyskupině, kyanoskupinu, nitro-·skupinu, fenylovou skupinu nebo fenylalkylovuu skupinus 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové skupině, je vybráno ze skupiny zahrnující atomy halogenů, alkoxy-skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupinu, alkylamino-skupinu a dialkylaminoskupinu s až 6 atomy uhlíku v alky- lových skupinách nebo jakékoliv z významů uvedených pronl znamená benzoylovou skupinu, fenylovou skupinu, která jenesubstituovaná nebo substituovaná jedním nebo dvěma sub-stituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující alky-lovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1. až4 atomy uhlíku, atom halogenu, kyanaskupinu, trifluor-methylovou skupinu, nitroskupinu, hydroxyskupinu, karba-xyskupinu, alkanaylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,alkanoylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, fluoralkoxyskupí-nu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu s 1až 4 atomy uhlíku, alkoxyalkylovou skupinu s 1 až 4 ato-my uhlíku v každé z alkylových skupin, karbamoylovou sku-pinu, N-alkyl- nebo di-(N-alkyl)karbamoylovou skupinu saž do 7 atomů uhlíku, sulfamoylovou skupinu, N-alkyl-nebo di-(N-alkyl)sulfamoylovou skupinu s až 6 atomy uh-líku, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíkuv alkoxyskupině, alkansulfonamidoskupinu s 1 až 4 atomyuhlíku, alkyl.S(0) -skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, kde 4 _π je O, 1 nebo 2, lÍI-tetrazol-5-yískuoinu, f env lvou^skur_ pinu, fenaxyskupinu, banzyloxyskupinu, benzyloxykarbony-lovau skupinu, benzamidoskupinu a benzensulfonanidosku-
J pinu, přičemž benzenová část posledních šesti skupin je í popřípadě substituována atomem halogenu, alkylovou skupi- nou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo4. R znamená fenylovou skupinu nebo fenylalkylovou skupinu s1 až 4 atomy uhlíku v alkylové skupině, kde fenylovačást těchto posledním dvou skupin je substituována jed-ním nebo dvěma substituenty nezávisle vybranými ze sku- .piny zahrnující nitroskupinu, hydroxyskupinu, karboxy-skupinu, alkanoylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,alkanoylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku·, fluoralkoxy-skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinus 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyalkylovou skupinu s 1 až 4atomy uhlíku, v každé. .z alkylových skupin, k.arbamoylovouskupinu, N-alkyl- nebo di-(N-alkyl)karbamoylovou skupinus až 7 atomy uhlíku, sulfamoylovou skupinu, N-alkyl- ne-bo di-CM-alkyl)sulfamoylovou skupinu s až 6 atomy uhlíku,alkaxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku.v alko-xyskupině, alkansulfonamidoskupinu. s 1 až 4 atomy uhlíku,alkyl.S(D) -skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, kde n je 0, 1nebo 2, 1H-tetrazol-5-ylskupinu, fenylovau skupinu, feno-xyskupinu, benzyloxyskupinu, benzyloxykarbonylovou skupi-nu, benzamidoskupinu a benzensulfonamidoskupinu, přičemžbenzenová část posledních šesti skupin je popřípadě sub-stituována atomem halogenu, alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, 4 a kde když R znamená dišubstituovanou fenylovou skupinunebo fenylalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alky-lové skupině,, jeden, ze substituentů může být navíc vy-brán ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu s 1 až 4atomy uhlíku, alkoxyskupin.u s 1 až 4 atomy uhlíku, atomhalogenu, kyanoskupinu a trifluormethylovou skupinu, nebo 5 znanená skupinu vzorce -A^.B^, kde A?" znamená alkyleno-vou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, karbonylavou skupinunebo přímou vazbu a 8^ znamená 5- nebo ó-členný nasycenýnebo nenasycený heterocyklický kruh, obsahující jedenheteroatom vybraný ze skupiny zahrnující kyslík, sírua dusík, nebo obsahující dva heteroatomy, z nichž jedenje dusík a druhý je kyslík, síra nebo dusík, a kde 8^ jepopřípadě substituována alkylovou skupinu s 1 až 4 atomyuhlíku nebo alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, 5 R znamená atom vodíku, znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 ato-my uhlíku, R? je vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 ato-my uhlíku, atom halogenu, trifluormethylovou skupinu,kyanoskupinu a nitroskupinu, X znamená fenylenovou skupinu, popřípadě substituovanousubstituentem vybraným ze skupiny zahrnující alkylovouskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 ato-my uhlíku, atom halogenu, trifluormethylovou skupinu, .kyanoskupinu a nitroskupinu, nebo X znamená přímou vazbu mezi sousední 'fenylovou skupinou .aatomem uhlíku, který nese skupiny R^ a R6, Z znamená lH-tetrazol-5-ylskupinu, skupinu -CQ.NIt. (1-tetra- zol-5-yl) nebo skupinu vzorce -CO.OR^ nebo -CO. Nil. S0o . , 8 Lkde R je atom vodíku nebo netoxický biodegradovatelný zbytek fysiologicky přijatelného alkoholu nebo fenolu, 9 a R je alkylová skupina s 1 až á atomy uhlíku, cyklo-alkylová skupina se 3 až 8 atomy uhlíku nebo fenylováskupina a 12 3 9 kde fenylové části substituentu R , R , R nebo R mohou býtnesubstituované nebo substituované jedním nebo dvěma substi-tuenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující alkylovouskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomyuhlíku, atom halogenu, kyanoskupinu a trifluormethylovou sku- ρ-i-nu-,—no-bo- jejich íl-uxidy něco jejich nctoxické soli.
Je třeba vzít v úvahu, že v závislosti na povazesubstituentů určité sloučeniny obecného vzorce I nohou obsa-hovat jedno nebo více center chirality a nohou být isoloványv jedné nebo více rscénických nebo' opticky aktivních focen.
Jc samozřejmé, žc vynález zahrnuje jakoukoliv formu sloučeniny obecného vzorce I, která má výše uvedené použitelné farnakolo-gické vlastnosti a že je dobře známo, jak připravovat optickyaktivní formy, například syntesou z vhodných chirálníoh mezi-produktů a jak stanovit jejich farmakologické vlastnosti, na--příklad použitím standardních testů popsaných dále.
Rozumí se' samo sebou, že obecný výraz "alkyl" zahr-nuje jak přímý, tak rozvětvený zbytek při příslušném počtuatomů uhlíku. Avšak, je-li určitý zbytek označen jako."pra-pyl", znamená to, že zbytek má přímý řetězec a pro rozvětvenýzbytek se používá termín "isopropyl".Totéž platí pro ostatnízbytky. 1 2 3
Jestliže znamenají zbytky R , R nebo R alkylovéskupiny, jsou. .to například, metný 1ethyl, propyl, butyl, iso-butyl, sek.butyl, pentyl nebo. hexyl a jestliže znamenají.cyklo-alkylové skupiny, jsou ta například cyklopropyl, cyklopentylnebo cyklohexyl.
Jestliže znamenají' zbytky nebo alkylovou sku-pinukubstituovanou jedním nebo více atomy fluoru, jsou to na-příklad fluormethyl, trifluormethyl, '2,2,2-trifluorethyl nebopentafluorethy1 a když znamenají alkylovou skupinu substituo-vanou cykloalkylovou skupinou, alkoxyskupinou s 1 až A atomyuhlíku nebo fenylovóu skupinou, jsou to například cyklopro-pylmethyl, cyklopentylmethyl, cyklohexylmethyl, 2-methaxy- ethyl, 2-ethoxyethy1, benzyl·, 1-fenylethyl nebo 2-fenylethy1. 2 'Jestliže znamená zbytek R cykloalkylaiky lávou sku-pinu, jsou to například cyklooropylmethyl, cyklopentylmethyL,cyklohexylmethy1 nebo 2-cyklopcnty1-ethyl a jestliže znamenáferiylalkylovou skupinu, jsou to například benzyl, 1-fenylethylnebo 2-fenylethy1. 7 2
Jestliže znamená zuytck R ulkuxykaroonylovuu skupi-nu, jsuu tu například ncthuxykarbuny 1, ethoxykarbuny 1 nebeprupoxykarbuny1, a jestliže znamená alkenyluxykarbunyluvbuskupinu, jsou to například allyloxykarbony1, 2-methy1-2-pro-penyluxykarbuny1 nebo 3-methy1-3-butenyloxykarbony1.
Jestliže zbytky R^ nebo pJ nebo případný substituentpřítomný na skupině X, je-li tato fenylen, znamenají alkylovéskupiny, jsou to například methyl nebo ethyl.
Jestliže zbytky r\ R? nebo případný substitučnípřítomný na skupině X, je-li tato fenylen, znamenají atomhalogenu, jsou to fluor, chlor, brom a jod, a znamcnají-lialkoxyskupinu, jsou tu například methoxyskupina nebo ethoxy-skupina.
Jestliže znamená zbytek R^ alkylaminoskup inu, jsouto například methylaminoskupina, ethylaminoskupina nebo but.yl-aniinoskupina, a jestliže znamená dialkylaminoskuoinu, jsou ;tonapříklad dimethylaminoskupina, dicthylaminoskupina nebo ci;-propylaminoskupina.
Jestliže znamená zbytek R‘T feny laiky levou skupinu,jsou to například benzyl, l-fenylethyl nebo 2-fenylethy1. -
Zvláštními významy pro substituent na zbytku R’’,.- je-li tento fenylová skupina nebo fenylalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylu, nebo pro případný substituent na4 R , je-li tento benzylová skupina, jsou pro alkyl methyl aethyl, pro alkoxyskupinu methoxyskupina a ethoxyskupina, proatom halogenu chlor, brom a jod, pro alkanoylaminoskupinuformamidoskupina, acetamidoskupina a propanamidoskupina, proalkanoylovou skupinu formylová skupina, acetylová skupina abutyrylová skupina, pro fluoralkoxyskupinu trifluormethoxy-skupina, 2-fluorethoxyskupina, 2,2,2-trifluorethoxyskupina a3,3,3-trifluorpropoxyskupina, pro hydroxyalkylovou skupinuhydroxynethy1, 1-hydroxyethy1 a 2-hydroxyethy1, pro alkoxy-al,kýlovou skupinu 2-mcthoxyethyl a 2 ethoxyetnyl, pro N-al-kylkarbamoylovou skupinu N-methyl a N-ethylkarbamoyl, pro di-(N-alkyl)karbamoylovou skupinu N,N-dimethylkarbamoyl a Ν,Π-di- ρττι—í1"dl-<y±5OÍTaTna7l“i1^Oínyí^-"íi~rt~c'tti''fl'T;Ol“ ./1/ *· d i - ('! - a l· k y i s u 1 f a m o y 1 i-un.ic u 11 y íSu l i di.iuy i diethy lsulf ai.ioy 1, pru alkuxykurbuny1 methoxyxarbuny 1, cthuxy-karounyl a propuxykarbony1, pro alkansulfonamidoskupinu met- hansulfonamidoskupina a ethansulfonamiduskupina, pro alkyl-thioskupinu methylthiuskupina a cthylthiuskupina, pro alkyl-sulfinylovou skupinu mcthylsulfinyl a cthylsulfinyl, pru al-kylsulřonylovuu skupinu nethylsulfony 1 a cthylsulfony 1 a profenylovou skupinu, fcnoxyskupinu, benzyluxyskupinu, bcnzyl-oxykaroonyluvou skupinu, benzamidoskupinu a bcnzensulfonar.ii-dosxupinu, které jsou popřípadě substituovány, fenyl, fenoxy-skupina, benzyloxyskupina, benzyloxykarbony1, bcnzamidoskupi-na a benzcnsulfonamidoskupina, popřípadě substituované fluo-rem, chlorem, bromem, methylem, ethylem, methoxyskupinou ne-bo etnoxyskupinou.
Zvláštními významy pro zbytek Λ^, je-li tento alky-l.enová skupina, jsou například methylen, ethylen, trinethylena tetramethylen, přičemž v kterémkoliv z nich může jedna met-hylenová skupina nést jako substituenty 1 nebo 2 methyly.
Zvláštními významy pro zbytek je-li tento 5 ne-bo ó-členný nasycený nebo nenasycený heterocyklický kruh obsa-hující jeden heteroatom vybraný ze skupiny zahrnující kyslík,síru a dusík, jsou například thienyl, furyl, pyrrolyl, pyrro-lidinyl, pyridyl a piperidyl.
Zvláštními významy pro zbytek 3^, je-li tento 5- ne-bo ó-členný nasycený nebo nenasycený heterocyklický kruh obsa-hující dva heteraatomy, z nichž jeden je dusík a druhý je kys-lík, síra nebo dusík, jsou například imidazulyl, imidazulidi-nyl, pyrazolyl, pyrazolinyl, thiazolyl, thiazolinyl, oxazolyl,oxazolidinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, piperazi-nyl, morfolinyl a thiomorfoliny1.
Zvláštními’ významy pro případný alkylový substitu-ent ná zbytku 3^, jsou například methyl nebo ethyl a pro pří-padný alkoxylový substituent, jsou to například methoxyskupi-na nebo ethoxyskupina. 9
Zvláštním významem pro zbytek R‘J, je-li tenttuxieký biudegradovatelný zbytek fysiulugicky přijatclalkoholu nebe fenolu, je například zbytek udvuzený ud «.i.·:. -nulu s 1 až □ atomy uhlíku, jako jc methanol nebo etharul, ne-bo ud fenolu, glycerolu nebo pod.. 9
Zvláštním významem pro zbytek R , je-li tento alky- lová skupina, je například methyl, ethyl, propyl, isupropyl, butyl nebo pentyl, a je-li tento cykloalkylová skupina, jo například cyklobutyl, cyklopentyl nebo cyklohexyl.
Zvláštními významy pro případně substituenty, které12 3 mohou být přítomny na fenylové části ve zbytcích R , R , R9 nebo R , jsou například pro halogen fluor, chlor a brom, proalkylovou skupinu methyl a ethyl a pro álkaxyskupinu methoxy-skupina a ethoxyskupina.
Specifickým významem pro zbytek X, který je obzvláš-tě zajímavý, je například ρ-fcnylenuvá skupina. Výhodným významem pro zbytky R^ nebo R^ je napři-;klad metný1 nebo ethyl. 2 Výhodným významem pru zbytek R je například atomvodíku. ~ Výhodným významem pro zbytek R jc například ben- ,zoyl, substituovaný fenyl nebo skupina vzurce -Λ^.3^, kdeje přímá vazba a 31 je pyridyl, zejména 4-oyridyl nebo kdeΛ1 je methylen nebo karbunylová skupina a O1, je piperidyl,murfolinyl nebo imidazolyl vázaný na kruhovým atumem du-síku. Výhodným významem pro je například methylenováskupina, karbonylová skupina a přímá vazba. Výhodným významem pro zbytky Ró, nebo R^ je na-příklad atom vodíku. Výhodným významem pro zbytek Z je například- lN-te-trazol-5-yl a který je obzvláště výhodný, je-li připojen vpoloze orthu ke skupině X.
Zejména výhodná kombinace významů jc například když 13 2 R a R jsou oba alkylavé skupiny a R je atom vodíku. 13 1 ř____ j Výnudnými sloučeninami obecného vzorce I jsou ty ί sloučeniny obecného vzorce I, klíc X je p-fenylenuvé skupino í a Z je lil-tetrazol-5-y 1 a kde R1, RZ, R3, fC , R5, R6 a k mají jakýkoliv z výzhanú uvedený pru ně výše, a jejich toxické suli. Zejména výhodnou skupinu sluuóenin tvoříceniny, kde Z je v orthopuloze k sudstituentu X. ne- s luu-
Zvláště výhodnou skupinu sloučenin podle vynálezutvoří sloučeniny obecného v zurče Ia
Cla) .12 3 7 kde R , R , R , R a Z nají jakýkoliv z významů definovanýchpro nž výše, R je atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 4 ato-my uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, atom halogenu,trifluorrnetnylová skupina, kyanoskupina nebo nitroskupina aIlet je 5- nebo 6-členný nasycený nebo nenasycený heterocyk-lický kruh obsahující jeden heteroaton vybraný ze skupiny za-hrnující kyslík, síru a dusík nebo obsahující dva heteroatony,z nichž jeden je dusík a druhý je vybraný ze skupiny zahrnu-jící kyslík, síru a dusík, a kterýžto kruh je popřípadě sub-stituován alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, a jejichnetoxické soli.
Další zejména výhodnou skupinu sloučenin podle vy- nálezu tvoří sloučeniny obecného vzorce Ib 11 -
1 2 3 7 kde R , R , R , R a Z nají jakýkoliv z významů definovanýchpro ně výše, R, je atom vodíku, alxylová skupina s 1 až i atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, atum halogenutrifluormethyluvá skupina, kyanoskupina nebo nitruskupina, aR^ a Rc jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny zahrnujícíatom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atumy uhlíku, alkuxy-skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, atom halogenu, trifluurnethylovou skupinu, nitroskupinu, hydrexyskupinu, karbuxyskupinu,alkanoylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoylskupinus 1 až 4 atomy uhlíku, fluoralkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uh-líku, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxy-alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každém z alkylů,karbamoylovou skupinu, N-alkyl- nebo di-(N-alky1)karbamuylo-vou skupinu s až 7 atomy uhlíku, sulfamoylovou skupinu, N-alkyl- nebo di-(N-alkyl)sulfamoylovou skupinu s až á atomyuhlíku, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku valkoxyskupiné, alkansulfonamidaskupinu s .1 až 4 atomy uhlíku,alkyl.S(O)n-skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a kde n je 3, 1 ne-bo 2, lH-tetrazol-5-ylskupinu, fenyiovou skupinu, fenoxysku-pinu, bonzyloxyskupinu, benzyloxykarbunylovou skupinu, benz-amidoskupinu a benzensulfonamidoskupinu, přičemž benzenováčást posledních šesti skupin je popřípadě substituována ato- 12 mem halucjcnu, alkylovou skupinou 5 1 až 4 atomy uhlíku neboalkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, a jejich netoxicke suli.
Ječte další zejména výhodnou skupinu sloučenin pudlevynálezu tvoří sloučeniny obecného vzorce Ic
ných pro na výše, R je atom. vodíku, alkylová skupina, s 1 až3 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, atom ha-logenu, trifluormethylová skupina, kyanoskupina nebo nitro-skupina, R^ je vybráno ze skupiny zahrnující nitroskupinu,•hydroxyskupinu, karboxyskupinu, alkanoylaminoskupinu s 1 až4 atuny uhlíku, alkanoylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, fluor-alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydr.oxy alkylovou skupinus 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyalkylovou skupinu s 1 až 4 atomyuhlíku v každém z alkylů, karbamuylovou skupinu, tl-alkyl- ne-bo di-(N-alkyl)karbamoylovou skupinu s až 7 atomy uhlíku,sulfamoylovou skupinu, Π-alkyl- nebo di-(N-alkyl)sulfamoylo-vou skupinu s až 6 atomy uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinus 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxyskuoině, alkansulfonamidosku-pinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkyl.S(0) -skupinu s 1 až 4 ato-my uhlíku a kde n je 0, 1 nebo 2, lH-tctrazol-5-ylovou sku-pinu, fenylovou skupinu, fenoxyskupinu, benzyloxyskupinu, 13 oenzyloxykarbunylovou skupinu, benzamidoskupinu a bonzsulřona;.-!icuskupinu, přičemž benzenová část posledních : .1 skupin jo popřípadě substituována- atomem halogenu, alky .vouskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinou s 1 až 4atomy uhlíku, a R je vybráno ze skupiny zahrnující atom vo-díku, alkylovou skupinu s 1 až atomy uhlíku, alkoxyskupinus 1 až 4 atomy uhlíku, atom halogenu, kyanoskupinu, trifluur-methyluvou skupinu a jakýkoliv význam definovaný výše pro R^,a jejich netoxické suli.
Ještě další zejména výhodnou skupinu sloučenin podlevynálezu tvoří sloučeniny obecného vzorce Id
12 3 7 kde R , R , R , R a Z nají jakýkoliv z významů definovaných pro ně výše, R je atom vodíku, alkyluvá skupina s 1 až 4 ato- my uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, atom halogenu, trifluormethylová skupina, kyanoskupina nebo nitroskupina, Λ je methylenová skupina nebo karbonylová skupina a 3 je 5- nebo á-členný nasycený nebo nenasycený heterocyklický kruh obsahující jeden heteroatom vybraný ze skupiny zahrnující kyslík, síru a dusík nebo obsahující dva heteroatorny, z nichž jeden je dusík a druhý je vybrán ze skupiny zahrnující kyslík,2 siru nebo dusík, a kde 3 je popřípadě substituována alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, a jejich netoxické soli. 14 Výhodně je ve výše uvedených skupiTTáčn sloučeninobecným vzorců I a, Id, Ic a Id substituent Z lii-tctrazol-5-ylová skupina a zejména je Z v orthupulozc vůči sousednímuf cny lovenu kruhu.
Sloučeniny pudle vynálezu, které jsou obzvláště *zajímavé, jsou například specificky popsány v příkladech pro-vedení vynálezu. Z těch zejména sloučeniny obecného vzorce Ipopsané v příkladech i, 4, 3 a 9 jsou specielně zajímavé atyto sloučeniny nebo jejich netoxické soli tvoří další pod-statu vynálezu. I když všechny sloučeniny obecného vzorce I mohoutvořit soli s vhodnými kyselinami, je t.řeba poznamenat, žety sloučeniny obecného vzorce I, kde Z je jiné než esterová
A L skupina nebo kde n nebo R4 obsahuje karboxyskupinu, mohoutvořit soli.jak s basemi, tak i s kyselinami. Zejména výhod-né netoxické soli těchto sloučenin jsou tedy například .soli.s basemi poskytujícími fysiologicky, přijatelné kationty, na-příklad soli alkalických kovu (jako je sodík a draslík), so-li kovů alkalických zemin (jako je hořčík.a vápník), soli shliníkem a soli amoniové, jakož i.soli.s vhodnými organický-mi basemi, jako je ethanolamin;-. nethylamin, diethylamin nebotriethylamin, jakož i soli s kyselinami tvořícími fysiologic-ky přijatelné anionty, jako jsou soli s minerálními kyselina-mi, například s halogenovodíkov.ými kyselinami (jako je kyse-lina chlorovodíková a kyselina bromovodíková), s kyselinousírovou a s kyselinou fosforečnou a se silnými organickýmikyselinami, například s p-tolucnsulfonovou kyselinou a smethansulfonovou kyselinou.
Sloučeniny obecného vzorce I lze připravovat stan-dardními postupy dobře známými z organické chemie pra přípra-vu strukturně analogických sloučenin. Tyto postupy tvořídalší podstatu vynálezu a zahrnují například následující po-stupy, v nichž obecné symboly zbytků mají jakýkoliv z významůdefinovaných pro né výše, pokud není uvedeno jinak : 15
a) Pro přípravu sloučenin, kde Z je karboxyskupina ( tu je,kdy Z je skupina vzorce -0000°, kde iV je atom vodíku), sederivát karbuxylové kyseliny obecněnu vzorce II
συ
kde G je chráněná karooxylová skupina vydraná zc skupiny zahr-nující alkoxykarbonyluvuu skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alko-xyskupině (zejména methoxykarbonyl, ethoxykarbuny1, propuxy-kardonyl nebo terc.butuxykarbonyl), fcnoxykarbunylovou skupi-nu, benzyloxykarbonylovou skupinu a karbamoylovou skupinu,;převede na sloučeninu, kde Z je karboxyskupina.
Toto převádění se muže provádět například hytíruly-sou, vhodně v přítomnosti vhodné oase, jako je hydroxid alka-lického kovu, například hydroxid lithný, sodný nebo draselný.Hydrulysa se obecně provádí v přítomnosti vhodného vodnéhorozpouštědla nebu ředidla, například vc vudném alkanalu s 1až 4 atomy uhlíku, jako je vadný methanol nebo cthanol. Lzeji však též provádět ve směsi vodného a nevodného rozpouš-tědla, jako je voda a toluen, za použití běžných kvarterníchamoniovýcn sloučenin jako katalysátoru přenosu fází. Hydro-lysa se obecně provádí při teplotě v rozmezí například od0 do 120 °C, v závislosti na reaktivitě skupiny Q. Obecně,když G. je karbamuy lává. skupina, teplota požadovaná pro účin-nou hydrolysu se pohybuje v rozmezí od 40 do 120 °C. - 16 -
Alternativně, když Q je benzyloxykaroonyluvá sku-pina, sc převádění provádí hydrugcnolysuu, například za po-užití vodíku za tlaku 3,1 až 0,3 idPa v přítomnosti vnodnonokatalysáturu, jako je palladium na unií nebo na síranu vápe-natém, ve vhodném rozpouštědle nebo ředidle, jako je alkanals 1 až 4 atomy uhlíku (typicky se používá ethanol nebo 2-pro-panol) a při teplotě v rozmezí například od 3 do 40 °u. Dále., když 0 js terč. butaxykarduny lová skupina, sepřevádění provádí také nydrolysuu oři teplutě v rozmezí odnapříklad 0 do '100 °C,.v přítomnosti silné kyseliny jako kata-lysátoru, jako je kyselina trifluoroctová. Hydrolysa se můžebuď provádět v nadbytku kyseliny 'nebo v přítomnosti vhodnéhoředidla, jako je tetrahydrofuran, terč.butylmethylether nebo1,2-dinethoxyethan.
o) Pro přípravu sloučenin obecného vzorce I, kde Z je tetra-zolyl, se odštěpí chránící skupina ze sloučeniny obecnéhovzorce III
kde L je vhodná chránící skupina, jako je trityl, benzhytíryl,trialkylcín (například trimetnylcín nebo tributylcín) nebutrifenylcín, která je připojena na dusík tetrazolylové sku-piny. '
Reakční podmínky, které sejpoužívají při odštěpování chránící skupiny nutně závisí na povaze skupiny L. Pro ilus- traci, když L je trityl, bčnzhydťyl, trialkylcín nebo‘tri- fenylcín, podmínky.rozkladu zahrnují například kysele kata- 17 lysovanou hydrolysu v minerální kysolinó (jako je vodná ky-selina chlorovodíková), obvyklo ve vodném rozpouštědle (jakoje vodný dioxan nebo 2-propanol). Alternativně lze tritylovuonebo benzhydrylovou skupinu odstranit hydrogenolysou, napří-klad jak je popsáno výše v odstavci a) pru převádění benzyl-oxykarbonylové skupiny na karbuxyskupinu.
Sloučeniny výše uvedeného obecného vzurce III, kdeL je trialkylcín nebo' trifenylcín, lze připravit napříkladreakcí nitrilu obecného vzorce IX
s trialkylcínazidem, jako je tributylcínazid nebo trifenyl-cínazid. Reakce ss obvykle provádí ve vhodném rozpouštědlenebo ředidle, jako je toluen nebo xylen, a při teplotě v roz-mezí například od 50 do 150 °C. Nitrily výše uvedeného ubec-ného vzorce IX lze připravit například alkylací pyridonuobecného vzorce IV
(IV) 0 13
ktíO-R~a—íp~jsmi-.ji-ηρ—ne-ž~alOm—vvúí-k-u-;—s—n-i-t-H-l-em—o-b-e-c-n-é-h-fcj-vzorcc X
kde Hal je vhodná odstupující skupina, jaké je chlor, brom,jod, methansulfonyloxyskupina nebo p-toluensulfonylaxyskupi-na, za použití podmínek obdobných těm, které jsou použitypři postupu c), který je popsán níže.. Potřebné sloučeniny vý-še uvedeného obecného vzorce X lze připravit standardními po-stupy, jak je znázorněno ve schématu 1 pro sloučeniny, kdeX je fenylenová skupina, nebo ze sloučenin obecného vzorce XI
za použití postupů dobře známých v organické chemii, Alter-nativně lze nitrily výše uvedeného obecného vzorce IX připra-vit postupným převáděním sloučenin obecného' vzorce Γ, kde2 je skupina vzorce -COOR , za standardních podmínek. 1?
Schéma 1
20
Vysvětlivky ke schématu 1. O je nižší alkyl, iicnzyl, fonyl
Tr jc trifcnylí.iethyl (trityl) čeakční činidla : a) OuLi/ThT, ZfiSl7/St2a, ΡϋζΡη^Ρ)^ j) 3u,Snii^/tolucn, HCl/toluen c) Tr. Cl/Et,!l/C!f0CL· ' S £ i. d) fl-bromsukcinimití/azoisobutyronitril/CCl^
c) octan draselný, hcxauxacyklooktaockun, DME, za varu f) buruhydcid lithný, TCP, teplota 0 až 25 UC
Hitrily výše uvedeného obecněnu vzorce IX lze taképřipravit například reakcí pyridinu obecného vzorce VII
(VII) kce Y1 je vhodné odštěpitelná skupina (jako je chlor, brom,jud, methansulfonylová skupina, methansulf onyloxyskupina ,p-toluensulfonyloxyskupina nebo triíluormetnansulfonyloxy-skupina), s alkoholem výše uvedeného obecného vzorce XI zapoužití podmínek, které jsou podobné těm, které jsou použi-ty při postupu d),'který je popsán níže.
Alkohol obecného vzorce XI lze připravit napří-klad standardními postupy, jak je znázorněno ve výše uvede-ném schématu 1 pro sloučeniny, kde X je fenylenová skupina,nebo analogicky podle schématu 2. 21
Schéma 2
22
Vysvětlivky ke schématu 2.
Tr je trifenylmetnyl (tcityl) R je alkyluvá skupina s 1 až 4 atomy uhlíku
Reakční činidla : a) octan draselný, hexaoxacyklooktadekan, DME, za varu
b) borohydrid litnný, THF, teplota 0 až 25 °C c) . pyridin-SQ-j komplex, Et-jN, 01150, teplota místnosti d) . Ra.M, EtjO/THF, teplota -50 °C až teplota místnosti
Alternativně lze sloučeniny výše uvedeného obecnéhovzorce III připravit například reakcí pyridinu výše uvedenéhoobecného vzorce VII, kde má výše uvedený význam, s alkoholemobecného vzorce XII
za podmínek obdobných těm, které jsou popsány v postupu d)níže. Alkoholy obecného vzorce XII lze připravit napříkladz příslušné brommethylové sloučeniny standardními postupy,jak jsou znázorněny ve výše uvedeném schématu 2.
Podle další alternativy lze sloučeniny výše uvede-ného obecného vzorce III připravit například podle níže uve-deného schématu 6 pro sloučeniny, kde X je fenylenová skupina A 111 a R je skupina vzorce -A .3 , kde A je methylenová skupinaa 3I je heterocyklický kruh vázaný na A^ přes atom dusíku(nebo analogicky), přičemž potřebné výchozí pyridonove slou-čeniny lze připravit podle postupu (nebo analogicky) popsané-ho v práci Monatshefte ftlr Chemie, 1969, 130, 132 pro přípra-vu. ethyl-l,A-dihydra-2,6-dimethyl-4-oxopyridin-3-karboxylátu,nebo analogicky podle schématu 3. 23
Schnina 3
1 H 3
</N\Z r^ch o
II c
-CT
R (f) O—nohu
Cg)
$ ?íROT C 1
24 -Vysvirtl-i-vky—k-c~schem-a-tu-3-;-- R a R jsou případné substituentyReakční činidla : a) polyfosforečná kyselina, octová kyselina b) (i) bortrifluorid, acetanhydrid (ii) Nall nebo (isopropyl^NLi, ethylacetát (iii) benzen, PTSA, zahřívání nebo koncentrovaná II^SO^,při teplotě místnosti
c) kyselina octová, teplota 0 až 50 UC
d) zahřívaní, 120 °C e) ethanolický amoniak, 120°C, zatavená trubice f) zahřívání g) ethanolický amoniak
c) Pyridon výše uvedeného obecného vzorce IV, kde R^ a R^jsou jiné než atomy vodíku, se alkyluje sloučeninou obecnéhovzorce V
kde Hal .je vhodná snadno odštěpitelná skupina, jako je chlor,brom, jod, methansulfonyloxyskupina nebo p-toluensulfonyloxy-skupina.
Reakce se obecně provádí v přítomnosti vhodné base,například alkoxidu alkalického kovu, jako je methoxid sodnýnebo ethoxid sodný, nebo hydridu alkalického kovu, jako jehy'drid sodný, nébo uhličitanu alkalického kovu, jako je uhli-čitan sodný nebo draselný, nebo organické base, jako je di-isopropylethylamin, a ve vhodném rozpouštědle nebo “ředidle,například v alkanalu s 1 až 4 atomy uhlíku, jako je methanolnebo ethanol, v případě, že se používá alkoxid alkalického 25 kovu, nebo v polárním rozpouštědle, jako jc N,U-dimethy1furm-amid nebo fl-methylpyrrulidon, a při teplotě v rozmezí napří-klad od 10 do 100 °C. Alternativně lze použít kvarterní hydro-xid amonný ve směsi vodného a nevodného rozpouštědla, jako jevoda a dichlormethan. Při provádění tohoto postupu c) je vpřípadě, žc Rd jc atom vodíku ve výchozí sloučenině výše uve-deného vzorce V, obvykle zapotřebí asi dvou molarn-ích ekvi- n valentě vhodné base, zatímco, je-li R jiné než atom vodíku,je přítomnost jednoho molárního ekvivalentu vhodné base ob-vykle dostačující.
Postup c) je zejména vhodný pro přípravu těch slou-čenin obecného vzorce I, kde Z je skupina vzorce -CO.OR^, kdeR° je jiné než atom vodíku, například kdy R^ je alkylová sku-pina s 1 až 6 atomy uhlíku, benzylová skupina nebo fenylováskupina, kteréžto sloučeniny jsou také výchozími sloučenina*-mi obecnéhu vzorce II při reakci popsané v odstavci a) výšekPodobně za použití analogického postupu, avšak vychází-li sez příslušného halogenmethyltetrazolylderivátu obecného vzor-ce VI
se připraví výchozí sloučenina výše uvedeného obecného vzor-ce III pro postup podle odstavce b).
Mnohé z pyridonú výše uvedeného obecného vzorce IVjsou již známými sloučeninami a zbylé lze připravit analogic-ky za použití postupů dobře známých z organické chemie, napří-klad jak je popsáno ve standardních pracích z heterocyklické 26
chemie, které jsou vydávány Elderfieldem, nebo jak je popsá-no ve výše uvedeném schématu Jav níže uvedených schématech4 nebu 5. Potřebné sloučeniny výše uvedeného obecného vzorceV (a taká sloučeniny výše uvedeného obecného vzorce VI) lzepřipravit standardními postupy, jak je například znázorněnove schématu 1 pro sloučeniny, kde X je fenylenová skupina.Alternativně lze také sloučeniny výše uvedených obecných vzor-ců V a VI připravit ze sloučeniny obecného vzorce VIII
(Vílí) g (kde Z je skupina CQ.Orc), nebo ze sloučeniny výše uvedenéhoobecného vzorce XII za použití postupů dobře známých z orga-nické chemie. 27
Schéma 4
Vysvětlivky ke schématu 4.
Ry a Rz jsuu případné substituentyReakční činidla : a) jodmonochlurid b) benzylbromid, uhličitan draselný, c) tetrakis(tri £enylfosfin)palladium,huxyethan d) hydrugcnace, palladium na uhlí
□UF triethylamin, dimet 20
Schcr.ra-5'
Vysvětlivky ke schématu 5. _ * # * R a R spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny,tvoří úplný heterocyklický kruh
Ry je nižší alkyl
Reakční činidla : a) NaOH, ethanol, zahřívání b) ethylchlorformiát, triethylamin, chloroform c) trimethylaluminium, HNR R , toluen, za varu 29
Schcma 6
7 30
Vysvětlivky ks schématu 6._____ R ' a R*J soulu s atomem dusíku, ke kterému jsou připujcny, tvoří úplný heterocyklický kruhTr je trifenylmetnylReakční činidla : ' a) MaH, sloučenina vzorce VI (R^ a r^ jsou oba atomy vodíku), Dř-IF,
b) borohydrid lithný, THF, teplota 0 °C c) methansulfonylchlorid, triethylamin, teplota místnosti
d) HHR'R" , Et3M/CH2Cl2 nebo tíaH/OMF, teplota 0 až 50 °C
Sloučeniny výše uvedeného obecného vzorce Ví, kde Xje řenylenová skupina a R^ a R6 jsou oba atomy vodíku, lzetaké výhodně získat reakcí s Crignardovým činidlem, vzniklýmz vhodně substituovaného 4-bromtoluenu, s trialkylcínhaloge-nidem, jako je tributylcínchlorid, načež se vzniklá (substi-tuovaný)fenyltrialkylcínová sloučenina nechá reagovat s brora-benzonitrilcn v přítomnosti palladiového (0) katalysátoru, ja-ko je tetrakisCtrifenylfosfin)palladium, a azoCbisisobutyro-nitrilu). Vzniklý substituovaný 4 '-methyl-bifenylkarbunitriise potom může převést na sloučeninu obecného vzorce VI pro-vedením stupňů b), c) a d) podobným způsobem, jak je znázor-něna ve výše uvedeném schématu 1.· Alternativně lze vhodně sub-stituované 4 '-metnýlbifenylkarbonitrily získat reakcí 4-methyl-fenylboronové kyseliny s příslušně substituovaným brombenzo-nitrilem v přítomnosti vhodného palladiového katalysátoru,jako je chlorid palladnatý nebo tetrakisCtrifenylfosfin)pal-'ladium, a azo(bisisobutyronitrilu). d) Pyridinové deriváty výše uvedeného obecného vzorce VII,kde γί je vhodná odštepitelná skupina (jako je chlor, brom,jod,.methansulfonylavá skupina, methansulfonyloxyskupina,ρ-tolucnsulfanyloxyskupina nebo triíluormethansulfonyloxysku-pina), se nechají reagovat s alkoholem výše uvedeného obec-ného vzorce Vlil? - 31 -
Reakce se obecně provádí v přítomnosti vhodně base,například alkoxidu alkalického kovu, jako je methuxid sodnýnebo ethuxid sodný, nebo hydridu alkalického kovu, jako jehydrid sodný, a ve vhodném rozpouštědle nebo ředidle, napří-klad v alkanolu s 1 až 4 atomy uhlíku, jako je methanol neboethanol, v případě, že se použije alkoxid alkalického kovu,nebo v polárním rozpouštědle, jako je N,N-dincthylfornamid.Alternativně lze použít alkohol výše uvedeného obecného vzor-ce VIII ve formě předem připravené soli s alkalickým kovem(v případě, že Z je nekyselá skupina) nebo ve formě disolis alkalickým kovem (v případě, že Z je kyselá skupina). Re-akce se obvykle provádí v teplotním rozmezí ud 40 do 120 °C.Reakce sloučeniny výše uvedeného obecného vzorce VIII se ra-ději provádí v přítomnosti kyselého katalysátoru, jako jop-toluensulfonová kyselina, než za basických podmínek, a vPřítomnosti inertního rozpouštědla nebo ředidla, jako je to-luen. Ještě dalším alternativním postupem je zahřívání slou-čeniny výše uvedeného obecného vzorce VII se sloučeninou vý-še uvedeného obecného vzurce VIII pří zvýšené teplotě, napří-klad při teplotě v rozmezí 120 až 130 °C a bez použití roz-pouštědla nebo v přítomnosti vysokovroucího rozpouštědla ne-bo ředidla, jako je difenylether.
Pyridinové deriváty výše uvedeného obecného vzorceVII, kde γΐ je atom halogenu, lze připravit například haloge-nací odpovídajících pyridonů výše uvedeného obecného vzorceIV, například reakcí s fosforoxychloridem v nepřítomnostirozpouštědla, nebo v přítomnosti inertního rozpouštědla neboředidla, jako je toluen nebo dioxan, a při teplotě v rozmezí63 až 110 °C. Sloučeniny výše uvedeného obecného vzorce VII,kde γΐ je methansulfonyloxyskupina, p-toluensulfonyloxyskupi-na nebo trifluormethansulfonyloxyskupina a a jsou jinénež atomy vodíku, lze například připravit acylací odpovída-jících pyridonů výše uvedeného obecného vzorce IV odpovídají-cím sulfonylchloridem za standardních podmínek. Sloučeninyvýše uvedeného obecného vzorce VII, kde Y^ je methansulfanyl- 32 .sjsi!.p.i.n-a-,_1.2-e-p-L-i-p-r-a-v-i4_ a-Lk-y^-a-el—eéfHivÝtí-a^^-í-etv-me-rk^^tiíp-yT-ircli--—nů a následující oxidací za standardních podmínek. Alkoholyvýše uvedeného obecného vzorce VIII jsou známými látkami ne-bo je lze,připravit standardními postupy, například anologic-ky pudle výše uvedeného schématu 2 nebo odštěpením chránícíchskupin z takto získaných sloučenin.
Ty sloučeniny obecného vzorce I, kde Z je 11.1-tetra- zol-5-ylová skupina.lze připravit postupným převáděním slou-3 ceniny obecného vzorce I, kde Z je skupina vzorce -CO.OR ,na odpovídající nitril za standardních podmínek a potom re-akcí tohoto nitrilu s azidem, jako je azid alkalického kovu,s výhodou v přítomnosti halogenidu amonného, a s vý.hodou v pří-,tamnosti vhodného polárního rozpouštědla, jako jo Ν,'ί-di-mcthylformamid, a při teplotě v rozmezí například 53 až160 °C.
Ty sloučeniny ubecného vzorce I, kde Z je skupina-CO.NH.(lH-tetrazol-5-yl), skupina vzorce -CO. Nil. nobu η o ’ skupina vzorce -C0.0R’ , kde Ru je jiné než atom vodíku, lzepřipravit například reakcí karboxylové kyseliny obecného vzor-ce I, kde Z je karboxyskupina, (nebo reaktivní derivát tétokyseliny), s 5-aminotetrazolem, sulfonamidem vzorce 9 MH2.SO2R nebo s jeho solí (například solí s alkalickým ko-vem), nebo s hydroxysloučeninou vzorce 110.R3 nebo s její so- lí (například se solí s alkalickým kovem). Vhodnými-reaktiv-ními deriváty jsou například' chlorid, bromid, azid, anhydrida smíšený anhydrid s kyselinou mravenčí nebo s kyselinou oc-tovou sloučeniny obecného vzorce I definovaného výše. Použi-je-li se kyselina ve volné formě, reakce se obecně provádív přítomnosti vhodného dehydratačníha činidla, jako je di-cyklohexylkarbodiimid nebo 3-(3-dimethylaminopropyl)-l-ethyl-karbodiimid, v přítomnosti base, a/jka je triethylamln nebopyridin. Použije-li se reaktivní derivát, provádí se reakcev přítomnosti base, jak je. uvedeno výše, nebo při přípravě sloučenin obecného vzorce I, kde'Z je skupina vzorce 9 Ί -CC.Nll.SO2R nebo skupina vzorce -CO.QR , se použije sulfon- amidová nebo hydroxysloučenina ve formě soli, jako je sul s alkalickým kovem (zejména lithná, sodná nebo draselná sul). - 33
Reakce ss obecně provádí v přítomnosti vhodného ředidla nohurozpouštědla, jako je dioxan, to re.botylmethylcther nebo tetra-hydrofuran, a při' teplotě v rozmezí například od 0 do 60 °C.
Oe-li třeba připravit N-oxid sloučeniny obecnéhovzorce I, oxiduje se sloučenina obecného vzorce I. Použije sevhodné oxidační činidlo, které je znáno používat při převádě-ní dusíkatých hoterocyklů na jejich odpovídající N-oxidy, na-příklad peroxid vodíku nebo organická perkysclina, jako jcn-chlorperbeozoová kyselina nobp peroctová kyselina. Oxidadcse s výhodou provádí ve vhodném běžbém rozpouštědle nebo ře-didle pro tyto oxidace, například v dichlormethanu, chloro-formu nebo v kyselině octové, a při teplotě v rozmezí napří-klad Q až 30 QC.
Oe-li třeba připravit netoxické soli sloučenin obec-ného vzorce I, lze je připravit například reakcí s příslušnoubasí poskytující přijatelný kation nebo s příslušnou kyselinouposkytující fysiologicky přijatelný anion nebo za použití jaké-hokoliv běžného způsobu pro přípravu solí. _Oe-li třeba připravit opticky aktivní formy slouče- nin obecného vzorce I, může se jeden z výše uvedených postupůprovádět za použití opticky aktivních výchozích sloučenin.Alternativně lze racemickou formu sloučenin obecného vzorce I,kde Z je kyselá skupina, rozštěpit například reakcí s optickyaktivní formou vhodné organické base, například efedrinu,N,N,N-trimethyl-(l-fenylethyl)amoniunhydraxidu nebo 1-fenyl-ethylaminu, načež se běžným způsobem rozdělí diastereoisomernísměs takto získaných solí, například frakční krystalisací zvhodného rozpouštědla, například z alkanolu s 1 až 4 atomyuhlíku, načež se opticky aktivní forma dané sloučeniny obec-ného vzorce I může uvolnit působením kyseliny běžným postupem,například za použití vodné minerální kyseliny, jako je zředě-ná kyselina chlorovodíková. dalším aspektem předloženého vynálezu je způsobpřípravy sloučenin obecného vzorce I, kde Z je tetrazolylováskupina, X je p-fenylenová skupina, která je popřípadě sub- 34 -s^-i-tnuváTra-aTky"lovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxy-
skupinuu s 1 až 4 atomy uhlíku, atomem halogenu, tr1fluormethy-luvou skupinou, kyanoskupinou nebo nitroskupinou, R^ a jsouoba atomy vodíku,'a r\ R^, r\ R^ a ?7 mají výše uvedený vý-znam, který se vyznačuje tím, že se nechá reagovat sloučeninaobecného vzorce XIII
kde P1 je elektrondeficitní fenylová skupina nebo pyridylová nebo pyrimidinylevá skupina, R^° je atom vodíku, alkylová skupina s I až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, atom halogenu, trifluormethylová skupina, kyanoskupi-1 2 3 Λ 7 na nebo nitroskupina, a R , R , R , R’’ a R mají výše uvede-ný .význam, s basí, vybranou ze skupiny zahrnující hydroxidalkalického kovu, alkanolát s 1 až 12 atomy uhlíku alkalické-ho kovu, alkanthiblát s 1 až 12 atomy uhlíku alkalického ko-vu, fenolát alkalického kovu, thiofenolát alkalického kovu anebo difenylfosfid alkalického kovu, přičemž fenylové skupinyv posledních třech jmenovaných skupinách jsou popřípadě sub-stituovány alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkaxy-skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo atomem halogenu. Představu je-li P^ elektrondef icitní fenylovou sku-pinu, je to například fenylová skupina nesoucí 1, 2 nebo 3elektrony odebírající skupiny nezávisle vybrané ze skupiny za- 35 hrnující atom halogenu (typicky chlor ncbu brom), nitrosku,či-nu, kyanoskupinu a trifluurmetnylskupinu. * Představuje-li IV alkylovou skupinu, je to napří- klad methyl nebo ethyl, představuje-li alkoxyskupinu, je tunapříklad methoxyskupina nebo ethoxyskupina, a představu-je-liatom halogenu, je to například fluor, chlor, brom nebo jod.
Vhodně base zahrnují například hydroxidy alkalickýchkovů, jako hydroxid sodný nebo hydroxid draselný, alkanolátyalkalických kovů, jako alkanolát s 1 až 3 atomy uhlíku alka-lického kovu, například alkoxid s 1 až 4 atomy.uhlíku alkalic-kého kovu, jako je methoxid, ethoxid, propoxid nebo butoxidsodný nebo draselný, alkanthioláty alkalických kovů, jakoalkanthiolát s 1 až 3 atomy uhlíku alkalických kovů, napří-klad alkanthiolát s 1 až 4 atomy uhlíku alkalických kovů, ja-ko je mothanthiolát, ethanthiolát, propantniolát nebo butan-thiolát sodný nebo draselný.
Vhodnými případnými substituenty na fsnylové skupi-ně fenolátu, thiofenolatu nebo difenylťosfidu alkalických ,ko- _vů jsou v případě alkylu methyl nebo ethyl, v případe alkoxy- skupiny methoxyskupina nebo ethoxyskupina a v případě haloge-nu například fluor, chlor nebo brom. Výhodným významem pro skupinu je například elek-trondeficitní fenylová skupina, zejména nitrofenyl, specielně4-nitrofenyl. Výhodným významem pro X je například nesubstituovánáp-fenylenová skupina.
Zejména výhodnými basemi jsou alkanthiolát alkalic-kého kovu, jako je propanthiolát sodný nebo draselný, alkano-lát alkalického kovu, jako je ethoxid sodný nebo draselný, ne-bo thiofenolát alkalického kovu, jako je 4-fluorthiofenolát ' sodný nebo draselný. 3e třeba uvést, že když použitou basí je alkanolát,alkanthiolát, fenolát, thiofenolát nebo difenylfosfid-alkalic-kého kovu, může se tato uvolňovat in šitu z odpovídajícího al-kanolu, alkanthiolu, fenolu, thiofenolu nebo difenyIfosfinu a 36 xh.udné—base—obsahu-j-í-cl—álícaŤTCký“ktřvVjaXó-jě-hydcití alkalic-kého kovu, například hydrid lithný, draselný nebo sodný.
Způsob podle vynálezu je zejména vhodný pro přípra-vu sloučenin obecného vzorce I, kde tetrazolylová skupina jev orthopoloze vůči sousední fenylové skupině.
Reakce se obvykle provádí ve vhodném inertním orga-nickém rozpouštědle nebo ředidle, například v polárním roz-pouštědle·, jako je N,N-dimethylformamid nebu N-methylpyrroli-don. Alternativně lze použít alkanol, jako je methanol nebuethanol, například tehdy, používá-li se hydroxid alkalickéhokovu nebo alkoxid alkalického kovu, jako je hydroxid sodný nebo draselný, nebo methoxid nebo ethoxid sodný nebo draselný.Reakce se obvykle provádí při teplotě v rozmezí například od-30 °C do. 50 °C. Oe třeba poznamenat, že volba teploty závisíod použité base. Například,· použije-lí se alkanthiolát neboalkanolát alkalického kovu, je výhodná teplota v rozmezí 3 °Caž teplota místnosti.
Sloučeniny výše uvedeného obecného vzorce XIII lzepřipravit reakcí boronové kyseliny obecného vzorce XIV
/ OH\
OH (XIV)
se sloučeninou obecného vzorce XV 37 (XV)
kde pl je elektrondeficitní fenylová skupina mající významuvedený výše, a W je brom, jod nebo trifluormethansulfonyl-oxyskupina, v přítomnosti palladiového (0) katalysátoru, jakoje tetrakis(trifenylfosfin)palladium a azc(bisisobutyronitri-lu). Reakce se s výhodou provádí v přítomnosti base, jako jeuhličitan sodný nebo draselný, v inertním rozpouštědle neboředidle, například v uhlovodíku, jako je toluen nebo xylen,v etheru, jako je dioxan nebo tetrahydrofuran, v alkanolu s1 až 4 atomy uhlíku, jako je methanol nebo ethanol, vodě nebov jejich směsi, například ve směsi vody, methanolu a toluenu.,a při teplotě v rozmezí od 50 do 150 °C, a obvykle při teplotvaru nebo okolo něho použitého rozpouštědla nebo směsí roz-pouštědel.
Sloučeniny výše uvedeného obecného vzorce XIV jemožno připravit například zahříváním 4-methylfenylbaronovékyseliny v rozpouštědle, jako je 1,1,1-trichlorethan, za varua za současného azeotropického odstraňování vody, načež následuje radikálová bromace produktu, která se může provádět inšitu, například bromem a azo(bisisobutyronitrilem). Vzniklýanhydrid 4-brommethylfenylboronové kyseliny se potom použijek alkylaci sloučeniny obecného vzorce IV (za použití obdob-ných alkylačních podmínek, jaké byly použity při výše popsa-ném postupu c)), načež následuje kyselá hydrolysa a získá sesloučenina obecného vzorce XIV. Alternativně se může produktz alkylačního stupně před hydrolysou isolovat a.nechat se 30 pí-í-ou—E-G-a-gtí-v-a-t—se—s-1-αΌΌΌ'ητηΌ'ΰ-vy3e u v cděrTéhu obecného v 2 o r c oXV za podmínek podobných tón ,které jsou popsány přímo propřípravo sloučenin výše uvedenéhu obecného vzorce XIII.Přiještě dalším alternativním postupu se muže 4-methylfenylboro-nová kyselina zahřívat k varu s příslušným alkandiolem, napří-klad s 2,2-dimcthylprupan-1,3-diulem, v rozpouštědle (jako jecyklohexan) za azeotropického odstraňování vody, načež se pro-dukt, který může vznikat in šitu, podrobí radikálové bromaci.Vzniklá bremmetbyluvá sloučenina se potom může nechat reago-vat za použití analogického postupu, jak je výše popsán proanh-ydrid 4-brommethylfenylborunové kyseliny a získá se pří-mo sloučenina výše uvedeného obecného vzorce XIV nebo slou-čenina výše uvedeného obecného vzorce XIII. Sloučeniny výšeuvedeného obecného vzorce XV lze připravit například způso-bem, který je znázorněn ve schématu 7. V případě potřeby lze výše uvedeným způsobem při-pravit N-oxiri, netoxickou sůl nebo- opticky aktivní farmu slou-čeniny obecného vzorce I.
Určité zde uvedené meziprodukty jsou novými slou-čeninami, například sloučeniny výše uvedených vzorců II, IIIa IX, a tv-oří’tudíž také další předmět'předloženého vynálezu. 39
Schéma 7
Vysvětlivky ke schématu.7.
Reakční činidla : "" a) thionylchlorid, OMF, toluen, tepluta 00 C, putum se při-dá Pl.flll2, toluen, HMP, teplota místnosti
b) (i) triethylamin, acetonitril, OMF (ii) thiunylchlorid, teplota 10 °C a (iii) triethylamin, azid sodný, tetrabutylamoniumbromid,teplota 10 UC až teplota místnosti
Jak již bylo uvedeno výše, mají sloučeniny obecnéhovzorce I výhodné farmákulogickti účinky u teplukrcvných živo-čichů (včetně lidí) při onemocněních a stavech, kde je Žádou-cí zlepšení vasokonstrikčních a kapalinu zadržujících vlastností 40 h mechanismů AII. -s^-s-t-ému—r-eni-n—a-ngi-o-t-efisi-n—ai-dos-t-c-ran—a-Vcspoň—čá-s-t-cvným—aTrt~ď=-gonismem jednoho nebo více fysiolofickýc
Sloučeniny podle vynálezu jsou tak použitelné pro léčení one-mocnění a stavů, jako jo hypertense, selhání srdce ucpáníma/nedo hyperaldosteronismus, u teplekrevných živočichů (včet-ně lidí), jakož i u jiných onemocnění nebo stavů, kde systémrenin-ángiotensin-aldosteron hraje signifikantní roli přípa-du. Sloučeniny podle vynálezu mohou být též použity pro léče-ní oční hypertense, glaukomu, poruch poznání (jako je Alzhei-nierova choroba, amncsie, senilní demence a poruchy učení), ja-kož i jiných nemocí, jako je ledvinové selhání, srdeční nedo-statečnost, postmyakardiální infarkt, cerebrovaskulární poru-chy, pocit úzkosti, deprese a určité mentální choroby, jakoje schizofrenie.
Antagonismus jednoho, nebo více fysiologických účin-ků AII a zejména antagonismus interakce AII s receptory, kte-ré zprostředkovávajítyta účinky s cílovou tkání, se můžestanovit použitím jednoho nebo více následujících rutinníchlaboratorních postupů.
Test A :
Tento test in vitru zahrnuje inkubaci testovanésloučeniny nejprve v koncentraci 100 mikromolární (nebo mé-ně) v pufrované směsi obsahující přesné koncentrace AII zna-čeného radioisotopy a frakce buněčných povrchových membránpřipravených z vhodné cílové tkáně obsahující angiotensin. V tomto testu se jako zdroj buněčných povrchových membránpoužívá adrenální žláza morčat, o které je známo, že dobřereaguje na AII. Interakce AII značeného isotopy s jejich re-ceptory (stanovená jako vazba isotopického značení na přísluš-nou membránovou frakci po odstranění nevázaného isotopovéhoznačení rychlým filtračním postupem, který je při tomto postu-pu standardní) působí proti sloučeninám, která se taká vážína receptorová místa membrány a stupeň antagonismu (pozoro-vaný v testu jako odstranění radioaktivity· vázaná na membrá-nu) se stanĎvuje snadno srovnáním s radioaktivitou vázanouna receptor v přítomnosti testovaná sloučeniny při spec ifi- - 41 kované testované koncentraci s kontrolní hudnotou stanovenouv nepřítomnosti testované sloučeniny. Použitím tohoto postu-pu sloučeniny vykazující alespoň 50 % odštěpení isotopové -4 , , značené AII vazby při koncentraci 10 M se opaKovane testu-jí při nižších koncentracích, čímž se stanoví jejich účinnost.Pro stanovení IC^g (koncentrace pro 50 sí odštěpení radiozna-čené AII vazby) koncentrací testované sloučeniny se běžně vy-bírají takové, které umožňují testovat alespoň čtyři řády ve-likosti se středem asi k přibližně odhadnuté IC^g, která sepozději stanoví ze záznamu získaného vynesením procent odště-pení proti koncentraci testované sloučeniny.
Obecně vykazují kyselé sloučeniny obecného vzorce Idefinované výše signifikantní inhibici v testu A při koncen-traci 50 mikromolární nebo mnohem nižší.
Test 3 :
Tento test in vitro zahrnuje měření antagonistic-.,·kých účinků testované sloučeniny na AII indukované koncentra,- .c. ce isolované králičí aorty udržované ve fysiologickém solnémroztoku při teplotě 37 °C. Pro zajištění, že účinek sloučeni-ny je specifický na antagonismus AII, se ve stejném preparáttu provede test sloučeniny na noradrenalinem indukované kon-trakce.
Obecně vykazují kyselé sloučeniny obecného vzorce Idefinované výše signifikantní inhibici v testu 3 při konečnékoncentraci 50 mikromolární nebo mnohem menší. (Poznámka : 0
Sloučeniny obecného vzorce I, kde Z je skupina vzorce -00.0R ,
O kde R má jiný význam než atom vodíku, obecně vykazují pouzeslabý účinek v testech in vitro - testy A nebo 3).
Test C :
Tento in vivo test zahrnuje použití anesthetisova-ných krys nebo krys při plném vědomí, kterým byl za anestheseimplantován arteriální kathetr pro měření změn krevního tla-ku, AII antagonistické účinky testované sloučeniny pa orál-ní nebo parenterální aplikaci se stanoví jako odpovědi naangiotensinem II indukovaný tlak. Pro zajištění, že účinek jespecifický, se se stejným preparátem stanoví odpovědi na vasa- 42 pT'C'5'5'rn'G n—i~n"6 Hk ován ý~tTa k.
Sloučeniny obecného vzorce I obecně vykazují spe-cifická vlastnosti AII’ antagonistu v testu C v dávce 53 mg/kgtělesné hmotnosti nebo mnohem méně, bez zjevného toxikolugic-kého nebo jiného nevhodného farmakologického účinku.
Test D :
Tento in vivo test zahrnuje stimulaci biosynthcsyendogenního AII u různých druhů, včetně krys, opic a psú, za-vedením diety s nízkým obsahem sadíku a poskytnutím vhodnýchdenních dávek saluretického činidla, známého jako frusemid.Testovaná sloučenina se potom aplikuje orálně nebo parente-rálně zvířatům, kterým byl pro měření změn krevního tlakuimplantován za anesthese arteriální kathatr.
Obecně sloučeniny obecného vzorce I vykazují ΛΙΙantagonistické vlastnosti v testu 0, jak bylo prokázáno sig-nifikantním snížením krevního tlaku v dávkách 50 mg/kg těles-né hmotnosti nebo mnohem méně bez vedlejších toxikologickýchnebo jiných nevhodných- farmakologických účinků.
Pro ilustraci inhibičních vlastností na angioten-sin II sloučenin obecného vzorce I slouží sloučenina podlepříkladu 3, která vykazuje následující výsledky v testech Λa C, popsaných výše : v testu A : IC50 0,55 x 10"° M, v testu C : 0,10 mg/kg (intravenosně).
Sloučeniny obecného vzorce I se ubccně aplikujípro terapeutické nebo profyTaktické účely teplokrevným živo-čichům (včetně lidí), vyžadujících toto ošetření, ve forměfarmaceutických prostředků, běžně známých v oboru. Podledalšího rysu se předložený vynález týká také farmaceutickýchprostředků obsahujících sloučeninu obecného vzorce I nebojejí sůl nebo její M-oxid, jak jsou definovány výše, spolus farmaceuticky přijatelným ředidlem nebo nosičem. Tyto pro-středky se běžně připravují ve formě vhodné pro orální apli-kaci (například jako tablety, kapsle, roztoky, suspense neboemulse) nebo pro parcnterální aplikaci (například jako inji-kovatelné vodné nebo olejové roztoky nebo injikovatelné emulse). - -43
Sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I nebojejich netoxické soli lze výhodně používat pro terapeutickénebo profylaktické účely spolu s jinou farmakologicky účinnoulátkou znanou pro ošetřování jedné nebo více chorob nebo sta-vu zmíněných již výše, jako jsou bcta-adrenergní blokátory(například atenolol), blokátory kanálků vápníku (napříkladnifedipin), inhibitory enzymu převádějícího angiotensin (ACE)(například lisinoeril) nebo diuretika (například furosemidnebo hydrucnlorthiazid). Tyto terapeutické kombinace tvořítaké další část vynálezu.
Obecně se sloučenina obecného vzorce I (nebo jejífarmaceuticky přijatelná sůl) podává například v denní dávceorálně až do 50 mg/kg tělesné hmotnosti (a s výhodou do 10mg/kg) nebo v denní parentcrální dávce do 5 mg/kg tělesnéhmotnosti (a s výhodou do 1 mg/kg), popřípadě, je-li to nutnév rozdělených dávkách, přičemž přesné množství sloučeniny(nebo soli), která je podávána,' a způsob, kterým je podávána,závisí na velikosti, věku a pohlaví ošetřované osoby a nachorobě nebo stavu, které mají být ošetřeny, a to podle zná-mých principů.
Kromě výše uvedeného léčení lidí, je možno slouče-niny obecného vzorce I také používat při veterinárním ošetřo-vání podobných stavů vyskytujících se u teplokrevnýdh zvířat,jako jsou psi, kočky, koně a skot. Obecně se toto ošetřováníprovádí podáváním sloučenin obecného vzorce I v analogickýchmnožstvích a způsobem, jak je výše popsáno u lidí. Sloučeninypodle vynálezu jsou také použitelné jako farmaceutické pro-středky při vývoji a standardisaci testovaných systémů provyhodnocování účinků ΑΠ na laboratorních zvířatech, jakojsou kočky, psi, králíci, opice, krysy a myši, jako součástprobíhájíčího výzkumu nových a zlepšených farmaceutickýchprostředků. Předložený vynález bude dále ilustrován v následu-jících příkladech, které vynález nijak neomezují a kde pokudnení uvedeno jinak : - 44 -(-i-)-z-a-b-uš-t-o-v-án-í—a—odp-aŤO-vúní—3Ό“Ρ’ΓΌ·ν'ά’ΰί"~π a~TO't’a'č nln^vamiO- uvém udpařuváku, (ii) operace se převádí při teplotě místnosti, to jc přiteplotě v ruzmezí od 10 do 26 °C, (iii) rychlá kolonová chromatografie se provádí na silikagelu60 Morek, (druh C. 9305) od firmy E. Merck, Darmstadt,Německo, (iv) výtěžky, pokud jsou dány, jsou zamýšleny pouze jakoilustrace a nejsou nutně maximálními dosažitelnými vý-sledky při pečlivém provádění postupu, (v) ^ti HMR spektra se normálně stanovují při 200 MHz vCDClj za použití tetramethylsilanu (TMS) jako vnitřní-ho standardu a jsou vyjádřeny jako chemické posuny (hudnoty ) v ppm vzhledem k TMS, přičemž pro označeníhlavních píků se používají běžně používané zkratky : s = singlet, m = multiplet, t = triplet, br = široký,tí = dublet, (vi) 13C NMR spektra se normálně stanovují při 100 MHz vCQCl-j nebo d^-dinethyIsulfoxidu (d^-DMSG) za použitísignálu rozpouštědla jako vnitřního standardu a vyjad-řují se jako chemické posuny (hodnoty áf) v ppm vzhle-dem k TMS, a (vii) všechny konečné produkty vykazovaly dostatečnou mikro-analysu. Příklady provedení vynálezu Příklad X roztoku 2,6-dimethyl-3-(4-pyridyl)-/C*2'’-(2-tri-fenyImethy1-2H-tctrazul-5-yl)difenyl-4-yl)methuxy/pyridinu(Λ) (000 mg) v dioxanu (20 ml) se přidá 6M kyselina chloro-vodíková (1 ml) a reakční směs se míchá po dobu 3 hodin. Tě-kavé látky se odstraní odpařením a zbytek se rozmělní-v ethe· - 45 - ru. Ether se oddělí a zbytek se rozpouští v methanolu. Provysrážení produktu se přidá ether a rozpouštědlu se znovu od-straní. Zbytek se rozmělní v etheru a získá se 2,6-dimethyl-3-(4-pyridyl)-4-/(2,-(lH-tetrazol-5-yl)difenyl-4-yl)methoxy/-pyridin-dihydrochlorid (0,51 g) ve formě pevně látky, teplotytání ICO UC (rozklad), NIIR (d^-OÍ-ISO, d^-kyselina octová) : 2,4 (s, 311), 2,75 (s, 311),5,45 (s, 2H), 7,1 (d, 211) , 7,25 (d, 2!l), 7,5 - 7,3 (komplexním, 5H), 0,0 (d, 211), 9,0 (d, 2H), hmotno.stní spektrum (bombardování positivními rychlými atomy(+ve FA3) OMSO/nitrobenzylalkohul) : 369,4 (2M+H)*,mikroanalysa pro C^^H^zN^o.2HC1.2,-0»2(C2H5)0vypočteno : 56,7 C, 5,5 H, 14,0 N % nalezeno : 56,7 3, 5,3 II, 14,9 N, I^G 3 % ¥ Výchozí látka (A) se .připraví následujícím způsobem : (i) K míchanému roztoku l-(4-pyridyl)-2-propanonú (20,25g) v kyselině octové (103 ml) se při teplotě 0 °C přidá po kap-kách diketen (30 g). Reakční směs se nechá ohřát na teplotu.,místnosti a míchá se po dobu 90 minut. Směs se zahřeje na te-plotu 50 QC a míchá se dalších 90 minut. Rozpouštědlo se od-straní odpařením a zbytek se čistí rychlou chromatografií zapoužití směsi dichlormethanu a methanolu (19:1 obj./obj.) ja-ko elučního činidla a získá se 2,6-dimethyl-3-(4-pyridyl)-4H-pycan-4-οπ (C) (21,6 g) ve formě žluté pevné látky, NMR (COCip : 2,23 (s, 311), 2,35 (s, 3H), 6·,2 (s, 1H), 7,2Cdd, 2H), 3,65 (dd, 2H), hmotnostní spektrum (chemická ionisace, amoniak) : 202 (M+ll) + . (ii) Roztok sloučeniny C (3,4 g) v nasyceném ethanolic-kém amoniaku (730 mi) se zahřívá při teplotě 120°C v autoklá-vu po dobu 67 hodin. Rozpouštědlo se odstraní odpařením a zby-tek se pčekrystaluje ze směsi ethylacetátu a methanolu a zís-ká se l,4-dihydra-2,6-dimethyl-4-oxa-3-(4-pyridyl)pyridin (B)(5,1 g) ve formě hnědé pevné látky, 46 MÍ-1R (d,-3HSQ)
Cd, 2H), 3,5 (br 5, 2!0, 11,2 (br s, lil), hmotnostní spektrum (chemická iunisace, amoniak) : 231 (M+ll)+. (iii) K míchanému roztoku sloučeniny 3 (0,6 g) v N,N-di-methylfurmamidu (OMF) (13 ml) se přidá hydrití sodný (60 fs disperse v minerálním aleji, 133 mg). Reakční směs se míchápři teplotě' 53 °C po dobu 1 hodiny a potom se přidá roztok 5-/2-(4 -brommetnyldiťenylyl)/-2-trifonylmethyl-2H-tetrazolu(1,9 g ) (připravený podle evropské patentové přihlášky č.0291969) v OMF (23 ml). Roztok se míchá při teplotě 50 °C podobu 1 hodiny a potom při teplotě místnosti po dobu 16 hodin.Rozpouštědlo se odstraní odpařením a zbytek se čistí rychlouchromatografií za použití směsi dichlormethanu a methanolu. (9:1'obj./obj.) jako elučního činidla a získá se 2,6-dimethyl-3-(4-pyridyl)-4-/(2 -(2-trif.enylmethyl-2il-tetrazol-5-yl)di-fsny 1-4-y 1 )-methox.y/py.ridin (Λ) (0,97 ,g) ve formě pevné lát-ky, teploty tání 173 °3 (rozklad), NMR (COC13) : 2,3 (s, 3H), 2,5 (s, 3H), 5,3 (s, 211), 6,65(s, 1H), 6,35 - 7,0 (komplexní m, OH), 7,0 - 7,5 (komplexní(τι,.,ΙάΗ), 7,9 - 3,0 (m, 1H), 0,6 - 0,7 (d, 2H), hmotnostní' spektrum' (+ve FA3, DMSO/nitrobenzylalkohol) : 677 (M+H)+. Příklady 2 až 5
Za použití analogického postupu, jaký je popsán vpříkladu 1, avšak za použití příslušné sloučeniny obecnéhovzorce III, kde L je trifenylmethylová skupina, jako výchozílátky se získají ve výtěžcích 40 až 97 % následující slouče-.niny obecného vzorce I. Příklad 2 2,6-dinethyl-3-(2-pyridyl)-4-/(2 *-(lH-tetrazol-5-yl) difenyl-4-yl)methoxy/pyridin-dihydrochlorid ve formě pevné látky, teploty tání 64 až 74 ϋ3 (rozklad), N:IR (d^-OMSO/d^-kyselina octová) : 2,5 (s, 311), 2,0 (s, 311), 5,4 (s, 21!), 7,1 (d, 211), 7,3 (d, 211), 7,5 - 7,9 komplexní m,711), 3,2- - 0,3 (m, lil), 0,9 (d, lil), hmotnostní spektrum (+ve FA3, DMSO/nitrobcnzylakohol) : 435(M+ll) + , mikroanalysa pro C2g·f22iJ6* H'22115 2θ vypočteno : 59,5 C, 5,2 II, 15,5 N fs nalezeno : 59,1 C, 5,4 II, 15,2 II, 3,2 ll20 k Příklad 3 6-ethyl-2-methyl-3-(4-pyridyl)-4-/(2,-(lH-tetrazol 5-yl )di fcnyl-4-yl )mctnoxy/pyridin- dihydrochlorid ve forměpevné látky, teploty tání 194 až 190 UC (rozklad),
Ni··!?» (dg-OMSG/d^kysclina octová) : 1,4 (t, 311), 2,55 (s, 3H)j 3,1 (q, 2H), 5,5 (s, 2H), 7,1 (d, 2H), 7,3 (d, 2H), 7,5 - 7,3(m, 511), 0,1 (d, 2H), 9,0 (d, 2H), hmotnostní spektrum (+vc FA3, DilSO/nitrobenzylalkhol) :.449<m+h)+. : ; ; — Příklad 4 3-benzoyl-2,6-dimethyl-4-/(2,-(lH-tetrazol-5-yl·)-difenyl-4-yl)metnoxy/pyridin-hydrochlorid ve formě pevné lát-ky, teploty tání 190 až 200 °C (rozklad), NMR (dg-DMSO/d^-kyselina octová) : 2,5 (s, 3H), 2,0 (s, 3H), 5,4 (s, 211), 7,05 (dd, 4H), 7,5 - 7,9 (komplexní m, 10H),hmotnostní spektrum (+ve FA8, OMSO/nitrobenzylalkahol) : 462(M+H)+, mikroanalysa pro C2qH43M5°2.HC1.0,04(C2H<j)20.0,OSCHLOUvypočteno : 67,0 C, 5,0 H, 13,9 N %nalezeno : 66,9 C, 5,3 II, 13,9 N % Příklad 5 1-/3-(2,6-diethyl-4-(2’-(lH-tetrazal-5-yl)difenyl- 43 _4^-y_l_)-mol ho-x-y~)-p-y-r-i-d’y4-k-a-r-b o n γ·ν-ρ±ρ·ε·Γτύί-η·-ηγ·ΰΓ'θθ·πή.·οττθ'~νΈ~ΪΌτpevné látky, teploty tání 130 až 133 °C (rozklad), UMR (d^-ÍSMSQ/d^kyselina octová) : 1,3 - 1,0 (komplexní m, 14H), 2,7 - 3,2 (m, 611), 3,5 - 3,0 (m, 2H), 5,45 (s, 211), 7,2 (d, 2H), 7,4 (d, 2H), 7,5 - 7,0 (m, 511), hmotnostní spektrum (+vc FA8, DMSO/nitrobcnzylalkohol) : 462 (M+ll) +, .
mikroanalysa pro C29H32!16°2 ‘'0 »32(C2H 5)^0.0,5H2Q
vypočteno : 64,3 C, 6,6 H, 14,0 N nalezeno : 64,7 C, 6,0 H, 14,7 N, 1,5 H20 t
Potřebné výchozí látky obecného vzorce III použitév příkladech 2 až 5 odpovídající výchozí látce A z příkladu1 se připraví ve výtěžcích 54 až 06 % analogicky podle postu-pu pásaného v příkladu 1 a jsou následující : Příklad 2Λ 2,6-dimetnyl-3-(2-pyridyl)-4-/(2 '-(2-trifeny Vnethy12H-tetrazol-5-yl)difenyl-4-yl)methoxy/pyridin ve formě pěny,NMR (COC13) : 2,3 (s, 3tí), 2,5 (s, 3H), 5,2 (s, 2H), 6,6 (s,1H), 6,05 - 7,0 (komplexní m, OH), 7,05 (g, 2H),.7,1 - 7,4(komplexní m, 13H), 7,4 - 7,5 (m, 2H), 7,6 - 7,75 (m, lit), 7,9 - a,Q (m, Itl), 3,7 - 3,3 (m, 1H), hmotnostní spektrum (+ve FA3, methanol/nitrobenzylalkohol) :677 (M+H)+.
Příklad 3A 6-ethyl-2-methy 1-3(4-pyridy 1)-4-/(2 <’-(2-trifenyl-methyl)-2H-tetrazol-5-yl)difenyl-4-yl)methoxy/pyridin ve formpevné látky, teploty tání 127 až 132 °C (rozklad), NMR (COClj) : 1,3 (t, 3H), 2,35 (s, 31«), 5,3 (s, 2H), 6,7(s, 1H), 6,05 - 7,0 (komplexní m, 3H), 7,05 - 7,15 (m, 211), 7,2 - 7,5 (komplexní m, 14H), 7,05 - 7,95 (m, 1H), 3,6 - 3,7(br s, 2H), 49 hmotnostní spektrum (+ve FA3, DMSO/nitcobenzylalkohol) : 691 (ί·Ι + ίΙ)+.
Příklad 4A 3-benzoyl-2,6-bincthyl-4-/(2'-(2-tri fenyImethy 1-2!l-tetrazol-5-yl)difenyl-4-yl)nethúxy )pyridin ve formě pevnélátky, teploty tání 34 až 91 °C, NMR (COC13) : 2,4 (s, 3H), 2,7 (s, 311), 4,9 (s, 2H), 6,65 (s,lil), 3,7 (s, 211), 6,3 - 7,0 (komplexní m, 3!S), 7,1 - 7,6 (kom-plexní m, 1511), 7,3 - 3,0 (m, 3H), hmotnostní spektrum (+ve FA3, OMSO/nitrobenzylalkohol/netna-nol) : 704 (M+H)+. Příklad 5 Λ 1-/3-(2,6-aiethyl-4-(2 ,-(2-tri£enylmethyl-2rl-tetra-zol-5-yl)difony 1-4-yDmethoxy)pyridyjkarbony1/piperidin veformě pevné látky, teploty tání 73 až 77 °C, NMR-(-e&amp;e-ly)—I—by-2---1—3-6^640-^-1-^(-^^-2+í-)“i—D-ó-C-il·,-4Ή-)-,- 2,7 - 2,35 (m, 4H), 3,2 (t, 2H), 3,7 (m, 2H), 5,0 (s, 211),' 6,6 (s, 1H), 6,35 - 7,0 (m, 611), 7,1 - 7,6 (komplexní m, 16H), 7,9 (π, 1H), hmotnostní spektrum (+ve FA3, □MS3/mcthanol/nitrobenzylalko-hol ) : 739 (H+Il) + .
Potřebné výchozí látky obecného vzorce IV použitév příkladech 2 až' 5 odpovídající výchozí látce 3 z příkladu 1se připraví následovně : Příklad 23 1,4-dihydro-2,6-dimethy1-4-oxo-3-(2-pyridyl)pyri-din ve formě pevné látky, teploty tání 213 až 210 °c (rozklad),NMR (dyDMSO) : 2,1 (s, 311), 2,2 (s, 311), 6,0 (s, 1H), 7,2 - 7,3 (m, 1H), 7,4 (d, 1H), 7,7 - 7,0 (m, 1H), 3,6 (d, 1H), 11,2 (br s, lil), 50 .hmotnus-t-n-í—spek-t-r-um—(-ehcmi-ck'á—řon’i-S’a'CC7”amonl"ak')“ 2ΌΤ~(Ή+ΤΓ)který sc získá analogickým postupem jako poule příkladu 1, čás-ti (ii), přičemž se jaku výchozí látka použije 2,6-dimcthy1- 3-(2-pyridyl)-4il-pyran-4-on, získaný ve formě pevné látky, te-ploty tání 70 až 75 °C, ÍÍÍ1R (COCl^) : 2,3 (2s, 6!!), 6,2 (s, 1H), 7,2 - 7,3 (m, lit), 7,4 - 7,5 (m, lil), 7,7 - 7,0. (π, lil), 0,6 - 0,7 (m, 1H),hmotnostní spektrum (chemická ionisace, amoniak) : 202 (M+!l) + ,mikroanalysa pru ^|2!illll03 vypočteno : 71,6 C, 5,5 li, 7,0 U % nalezeno : 71,5 C, 5,7 II, 7,0 II h použitím postupu analogického podle příkladu 1, část (i), při-čemž se jako výchozí látka použije l-(2-pyridyl)-2-propanon(získaný podle prjíáce popsané v 3. Org. Chem., 1973, 43, 2236). Příklad 33 1,4-dihydro-6-ethyl-2-methyl-4-oxo-3-(4-pyridyl)-pyridin ve formě pevné látky, NMR (dg-OHSQ) ; 1,2 (t, 311), 2,1 (s, 3H), 2,5 (q, 211), 6,0(s, lil), 7,2 (dd, 211), 0,55 (dd, 2ΙΊ), hmotnostní spektrum (chemická ionisace, amoniak) : 215 (ll+H) + ,získaný analogicky podle příkladu 1, část (íi), přičemž se ja-ko výchozí látka použije 6-ethyl-2-methyl-3-(4-pyridyl)<-4H-pyraři-4-αη, který se získá následujícím způsobem. :
Směs l-(4-pyridyl)-2-propanonu (1,35 g) a 5-(l-hydra-xyprapylidcn)-2,2-dimethyl-l,3-dioxan-4,6-dionu (4,0 g) /zís-kaný postupem podle práce popsané v 3. Org. C'nem,,. 1970, 43,2007/ se zahřívána teplotu 120°C po dobu 2 hodin. Zbytek seochladí na teplotu místností a čistí se rychlou chromatogra-fií za použití směsi dichlormethanu a methanolu (19:1 obj./abj.)jako elučního činidla, přičemž se získá 6-ethyl-2-methy1-3-(4-pyridyl)-4H-pyran-4-on (0,07 g) ve formě pevné látky, te-ploty tání 122 až 123 °C, . NMR (COC13) : 1,3 (t, 3h), 2,2 (s, 311), 2,6 (q, 2H), 6,2 (s, lil), 7,2 (dd, 2H), 0,65 (dd, 2H), 51 hmotnostní spektrum (chemická ionisace, amoniak) : 216 ).-l+il) + ,mikroanalysa pro vypočteno : 72,6 C, 6,0 II, 6,5 N %nalezeno : 72,4 C, 6,3 II, 6,5 M %. Příklad 43 3-benzuyl-l,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-oxopyrLdinzískaný postupem podle Monatshofte fůr Chemie, 1969, 100, 132.
P ř í k 1 a ď 5B 1-/3-(2,6-diethy1-1,4-dihydro-4-oxo)pyridylkarbo-nyl/piperidin ve formě pevné látky, teploty tání 49 až 54 C,HMR (dó-OMSO) : 1,2 (m, 6H), 1,3 - 1,7 (m, 6H), 2,3 - 2,5 (m,411), 3,1 - 3, 7 (m, 4Hj, 5,9 (s, 111), 11,0 <br s, lil),hmotnostní spektrum (chemická ionisace, amoniak) : 263 (i-l+H) ,za použití postupu analogického podle Tet. Lett.., 1977 , 4171za varu toluenového roztoku dimethylaluminiumpiperididu a .meíixy-l^Ž-j-é^l-e-th-y-l^l-^—dl-h-y-d.iio-^4j=.oxo.p-y-ri;d in-3-karboxylátu,_ připraveného následujícím způsobem :
Směs methyl-3-amino-2-pentenoátu (7,3 g) a 5-(1--hydroxypropyliden)-2,2-dimethyl-l,3-áioxan-4,6-dianu (23, 0 g)se zahřívá při teplotě 120 °C po dobu 2 hodin. Zbytek se ochla-dí na teplotu místnosti, rozmělní se s etherem a vzniklá pev-ná látka se odfiltruje, přičemž se získá methyl-2,6-diethyl- 1,4-dihydro-4-axopyridin-3-karboxylát (5,2 g) ve formě žlutépevné látky, teploty tání 124 až 127 °C, NMR (dó-0MS0) : 1,2 (t, 6H), 2,3 - 2,6 (m, 4H), 3,7 (s, 3H), 6,3 (s, 1H), hmotnostní spektrum (chemická ionisace, amoniak) : 210 (M+H)+. Příklad 6 * K roztoku 2,6-dimethyl-3-(4-morfolinomethyl)-4-/(2 - (2-trif enylmethy 1-211-tetrazol-5-yl) di feny 1-4-yl )methoxy/pyr i- 52 _d.in_u_j(íJj_(l-7ít_mg.)_v_d-iO-x.a.n.u—(4-0—ml-)—s-e—př-i-dú—á-U-k-y-s-e-14-n-a- chlorovodíková (2 ml) a směs se míchá po dobu 3,5 hodiny. Těkavé látky se odstraní odpařením a zbytek se ruznělní setherem. Produkt se odfiltruje a získá se 2,6-dincthyl-3-(4-morfolinomethy1)-4-/(2 '-(li!-tetrazol-5-yl)dif enyl-4-yl)ncthu-xy/pyridin-dihydrochlorid (297 mg) ve formě pevné látky, te-ploty tání 177 až 131 °C, NMR (dg-OMSO/d^-kyselina octová) : 2,65 (s, 3H), 2,3 (s, 3H), 3,2 (br s, 41t), 3,3 (br s, 4H), 4,3 Cs, 2H), 5,4 (s, 2Π), 7,15 - 7,7 (komplexní m(9iO, hmotnostní'spektrum ( + ve FA3, Dt-iSO) : 457 (ί·!+Η) + ,
mikroanalysa pro 2HC1. IH^O.Q, 1(C2H5)2Q vypočteno : 56,3 C, 5,3 H, .15,1 N % nalezeno : 55,9 C,5,3 H, 14,7 N % Výchozí látka (0) se připraví následujícím způsobem : (i) K míchanému roztoku ethyl-1,4-dihydro-2,□-dimsthyl- 4-oxopyr.idin-3-karboxylátu (1,3 g) (získanému podle .i-lonats-nefte fůr Chemie, 1969, 100, 132) v (IMF (25 ml) se přidá hyd- · v ri.d sodný (60 % disperse v minerálním uleji, 206 mg). Směs semíchá pří teplotě 50 °C, až ustane vývin vodíku a potom.sepřidá 5-/2-(4 '-brommethyldifenyly1)/-2-trifenylmethyl-2H-tet-razul (2,36 g). Roztok se míchá při teplotě 53 °C po dobu 30minut a potom při teplotě místnosti oo dobu 72 hodin., Rozpouš-tědlo se odstraní odpařením a zbytek se rozdělí mezi ethyl-acetát (30 ml) a vodu (30 ml). Organická vrstva sa oddělí, pru-myje se nasyceným roztokem chloridu sodného (30 ml) a vysušíse (MgSO^). Rozpouštědlo se odstraní odpařením a zbytek sečistí rychlou chrumatografií za použití směsi ethylacetátu ahexanu (1:1 obj./obj., postupně se měnící na 9:1 obj./obj.)jako elučního činidla a získá se ethyl-2,6-dimethyl-4-/(2(2-trifcnylmethyl-2H-tetrazal-5-yl)difenyl-4-yl)methoxy/pyri-din-3-karboxylát (Λ) (2,30 g) ve'formě pěny, NMR (dg-OMSO/d^-kyselina octová) : 1,2 (t, 3H), 2,4 (s, 3H),2,45(s, 3H), 4,3 (q, 2H), 5,2 (s, 2H), 6,05 - 6,95 (m, 6H), 7,0 (s, 1H), 7,15 (d, 2H), 7,25 - 7,4 (komplexní m, 11H), 7,45 - 7,75 (komplexní m, 3H), 7,35 (dd, 1H), 53 13C íiMR Cdó-0ilS3) : 69,0 (benzylová Clip. (ii) i< roztoku sloučeniny Λ (300 fng) v tctrahydrofuranu(THF) (25 ml) míchnámu při teplotě Q°C sc v atmosféře argonuběhem 10 minut přidá borohydrid lithný (66 mn). Roztok se mí-chá při teplotě místnosti po dobu 16 hodin, ochladí se na 0 °C a přidá se voda (100 ml). Směs se extrahuje dichlormetha-nem (2 x 50 ml) a extrakty se promyjí nasyceným roztokem chlo-ridu sodného (50 ml) a vysuší se (MgSO^). Rozpouštědlo se od-straní odpařením a zbytek sc čistí rychlou chromatugrafií zapoužiti směsi methanolu a dichlormethanu (1:19 obj./obj.) ja-ko elučního činidla a získá se 3-hydroxymethy1-2,6-dimethyl- 4-/(2 -(2-trifenylmethyl-2rl-tetrazal-5-yl)difenyl-4-yl)metho-xy/pyridin (□) (246 mg) ve formě pěny, ilílR (tíg-OmSu/d^-kyselina octová) : 2,55 (s, 311), 2,65 (s, 3íl), 4,7 (s, 2H), 5,4 (s, 211), 6,9 - 7,0 (m, 611), 7,2 (d, 2H), 7,25 - 7,45 (komplexní m, 12ÍI), 7,45 - 7,3 (komplexní m, 311), 7,9 (dd, 1H). (iii) K roztoku sloučeniny 3 (10,0 g) v dichlormethanu(150 ml) se přidá triethylamin (2,2 ml) a methansulfonylchlo-Tid (1,24 ml). Roztok se nechá stát po dobu 2Γ0-hořTin a potomse zředí vodou (150 ml). Organická fáze se oddělí, promyjenasyceným roztokem chloridu sodného (150 ml) a vysuší se(MgSOp. Těkavé látky sc odstraní odpařením a zbytek sejčistírychlou chromatografií za použití směsi methanolu a dicnlor-methanu (1:19 obj./obj.) jako elučního činidla a získá se3-chlormethyl-2,6-dimethy1-4-/(2'-(2-trifenylmethyl-2H-tetra-zol-5-yl)difenyl-4-yl)methoxy/pyridin (C) (3,5 g) ve formě bí-lé.pevné látky, teploty tání 110 až 112 °C, NMR (d6-0MSC/d4-kyselina octová) : 2,5 (s, 3H), 2,65 (s, 3H), 4,75 (s, 2H), 5,45 (s, 2H), 6,9 - 7,9 (komplexní m, 24ÍI).
Civ) K roztoku triethylaminu (0,11 ml) a sloučeniny C (0,5 g) v dichlormethanu (10 ml) se přidá morfolin (0,07 ml)a tfe s se míchá při teplotě místnosti po dobu 16 nodin.Směsse promyje vodou, nasyceným roztokem chloridu sodného a vysu-ší se (MgSOp. Rozpouštědlo se odstraní odpařením a zbytek se 54
JČÍ.SÍ-í_r-yXň4OU^h-EOmO4<J a nethanolu (3:97 obj./obj. vzrůstající na 7:93 obj./obj.)jako clučníhu činidla, a získá sc 2,6-dimethyl-3-(4-morfolino-methy1)-4-/(2 *-(2-trifenylmcthyl-2H-tetrazol-5-yl)difenyl-4-yl)methoxy/pyridin (D) (0,43 o) ve farně pevné látky, teplo-ty tání- 34 až '37 °C', HMR (COCip : 2,45 (s, 311), 2,45 (m,.4ll), 2,65 (s, 3(1), 3,55(s, 2H), 3,65 (t, 4!l), 5,0 (s, 2H), 6,5 (s, 1H), 7,0 - 3,0(komplexní η, 23H), hmotnostní spektrum (+ve FAS, QI150) : 699 (M+H)+. Příklad 7
Analogicky za použití příkladu 6 za použití prisluš-+ né sloučeniny obecného- vzorce Π4, kde L je trifenylmethylováskupina, jako výchozí látky se připraví 2,6-dincthyl-3-(l-imidazolylmethyl)-4-/2 ,-(li(-tetrazol-5-yl)difenyl-4-yl)metho-xy/pyridin-dihydrochlorid ve formě pevné látky (75 ’-s výtěžek),teploty tání 125 až 127 °C, NMR (d^-OMSO/d^-kyselina octová) : 2,7 (s, 3(1), 2,9 (s, 3(1), 5,4 (s, 2H), 5,55 (s, 2(1), 7,1 - 7,3 (komplexní m, lili), 3,9(s, 1H), hmotnostní spektrum (+ve FAB, DMSQ) : 433 (M+H)+, mikroanalysa pro C25H23N7O.2HC1.2(^0 vypočteno': 54,9 C, 5,3 il, 17,9 M -s nalezeno : 54,2 C, 5,4 H, 16,6 N, 6,1 (^0 %
Potřebná výchozí látka vzorce III odpovídající vý- chozí látce 0 z příkladu 6 se připraví následujícím způsobem : K roztoku imidazolu (110 mg) v OMF (20 ml) se přidá hydrid sodný (60 ¾ disperse v minerálním oleji, 37 mg) a roz-tok se míchá při teplotě 50 °C po dobu 10 minut. Přidá se3-chlormethyl-2,6-dinethy1-4-/( 2 '-trif eny lmethy 1-2(1-tetrazol- 5-yl)difenyl-4-yl)methoxy/pyridin (1,0 g) (získaný podle pří-kladu 6, část (iii))a směs se míchá Jpři teplotě místnosti podobu 16 hodin. Rozpouštědlo se odstraní odpařením a zbytek serozpustí v dichlormethanu, promyje se vodou, nasyceným rozto- 55 kem chloridu sodného a vysuší so (MgSčl·). 'Rozpouštědlo so od-straní odpařením a zbytek se čistí rychlou chrumatugraťií zapoužití směsi dichlomethanu a mcthanolu (19:1 obj./obj. vzrůs-tající na 10:1 obj./obj.) jako elučního činidla a získá so 2,6-dimethy 1-3-( 1-imidazolylmethy1 )-4-/(2 '-(2-trif'enylmcthyl-2ll-tetrazul-5-yl)difenyl-4-yl)methoxy/pyridin (1,00 g), NMR (dg-Dl-ISO/d^-kyse 1 ina octová) : 2,45 (s, 3H), 2,5 (S, 3H), 5,2 (2s, 4H), 6,0 - 0,1 (komplexní m, 27H), hmotnostní spektrum (dá-OMSO) : 600 )?·ί+Π) + . Příklad 0
Analogicky podle příkladu 1, ale za použití přísluš-né sloučeniny vzorco III, kdo L jo trifeny lmethy lu;vá skupina,jako výchozí látky se připraví 3-benzoy1-6-ethy1-2-methy1-4-/(2 -(lH-tctrazol-5-yl)difsnyl-4-yl)methoxy/pyridin-hydru-chlorid ve formě pevné látky (výtěžek 39-á), teploty tání 211až 217 °C, MHR (dg-DMSC/tí^-kyselina octová) : 1,39 (t, 3H), 2,49 (s, 3H),-3T0O-(-q-^2Ff)7_573’C_Cš7_2Ř), 6,07 - 6,99 “(m, 4H), 7,26 - 7,66(komplexní m, 1011), hmotnostní spektrum (+ve FA3, metnanol/nitrobenzylalkonal) : 490 (M+Na)+, 476 (M+H)+,mikrúanalysa pro -HC1 vypočteno : 60,0 C, 5,1 H, 13,7 N %nalezena : 60,2 C, 4,9 H, 13,3 N -i.
Potřebná výchozí látka vzorce III odpovídající vý-chozí látce A z příkladu 1 se připraví ve výtěžku 63 -í ana-logicky podle příkladu 1, část (iii) následujícím způsobem : P ř í k 1 a d 3Λ 3-benzayl-6-ethyl-2-methyl-/(2'-(2-trifenylnetriyl-2H-tetrazol-5-yl)difenyl-4-yl)methoxy/pyridin ve forma pevnélátky, teploty tání 92 °C, 55 NM.1 ( C QC1., ) .· 1 r 31 ( t.?_3.J.L)-,_2,,.3.9_f.s.T_3.(J.)-T-2-,-7-9-(-o..-24-l3^-4^-9.1—(s, 211), 6,64 - 5,53 (komplexní m, 311), 7,14 - 7,51 (komplex-ní m, 15tl), 7,31 - 7,93 (komplexní m, 3(1), hmotnostní spektrum ( + vc FA3, methanol/nitrubenzylalkohol ) :740 (t-l+ha) + , 713 (í4+H) + .
Patrebn.á výchozí látka vzorce IV odpovídající slou-čenině 3 z příkladu 1 se připraví následujícím způsobem :
Směs 3-amino-l-feny 1-2-buten-l-onu (2,3 g) a 5-(l-hydruxypropyliden)-2,2-dimethy1-1,3-dioxan-4,6-dionu (4,0 g)se zahřívá na teplotu 120 °C po dobu 1 hodiny. Směs se ochla-dí na teplotu místnosti a zbytek se čistí rychlou chromatografií za použití směsi dichlormethanu a methanolu (19:1 obj./obj.) jako elučního činidla a získá se 3-benzov1-1,4-dihydro-é-ethyl-2-methy1-4-uxopyridin (3,95 g) ve formě pevné látky,teploty tání 203 UC, NMR (dá-DM53) : 1,2 (t, 3(1), 2,07 (s, 3(1), 2,5 (q, 211), 5,95(s, 1H), 7,44 - 7,50 (m, 211), 7,57 - 7,63 (m, ltl),'7,72 - 7,76 (m,2H), 11,3 (or s, lii), hmotnostní spektrum (chemická ionisace, amoniak) : 242 (ί·ϊ+(1) + Příklad 9 K roztoku 2,6-dimethyl-3-(pyrimitíin-5-yl)-4-/(2( 2-tri £ eny lmpthyl-2fl-tetrazol-5-yl) či feny 1-4-yljmethoxy /pyri-dinu (Λ) (3,3 n) v methanolu (15 ml) se přidá koncentrovanákyselina chlorovodíková (0,2 ml) a směs se míchá po dobu 1'nodiny. Těkavě látky se odstraní odpařením a zbytek se čistí*rychlou chrumatografií za použití směsi dichlormethanu, met-hanolu a kyseliny triťluoroctové (05:15:1 obj./obj./obj.)jako elučního činidla a získá se 2,6-dimethyl-3-(oyrimidin- 5-y1)-4-/(2 -(lH-tetrazol-5-yl)difenyl-4-yl)methoxy/pyridin-trifluoracetát ve furmě-pevné látky, -teploty tání 225 °C, NMR (dó-0MS0) : 2,37 (s, 3H), 2,65 (s, 3(1), 5,33 (s, 2H), 7,07 (d, 2H), 7,21 <d, 2H), 7,62 (m, 5(1), 3,37 (s, 2(1), 9,23 (s, 1H), 57 hmotnostní spektrum (+ve FAB, mcthanol/nitrobenzylalkohol) ; 436 (M+H)+, mikroanalysa pro C25H21N?0.3,5CCF^COOřO .H20vypočteno : 45,0 C, 5,1 H, 11,5 N %nalezeno : 44,1 C, 3,0 H, 11,4 N %. Výchozí látka A se připraví následujícím způsobem : (i) K míchané suspensi hydridu sodného (bez oleje, 1,04g) v DMF (35 ml) se přidá'1,4-dihydro-2,ó-dimethyl-3-jod-4-oxopyridin (6,5 g) (připravený postupem podle Chem. Pharm.Bull., 1906, 34, 2719). Jakmile ustane vývin vodíků, přidá sebenzylchlorid (3,3 g). Směs se zahřívá na teplotu 50 °C po do-bu 3 hodin a potom se nechá 30 hodin stát. Směs se:pak nalejedo vody (150 ml) a vzniklá sraženina se odfiltruje;a získá se 2.6- dimethyl-3-jod-4-(fenylmethoxy)pyridin (B) (5,7 g), teplo-ty tání 63 až 70 °C, NMR (COCip : 2,45 <s, 3H), 2,75 (s, 3H), 5,2 (s, 2H), 6,45(s, 1H), 7,35 - 7,45 (m, 5H). (ii) K roztoku sloučeniny 8 (0,34 g) a tetrakis(trifenyl- fosfin)palladia (0) (60 mg) v DMF (10 ml) se přidá 5-(tributyl-"TtannyrípyrímTčiin C0~6 g)—(získaný podle Chem. Abs., 1979 , 91 ,(17), 140997, přičemž se vychází z 5-brompyrimidinu a tribu-tylcínchloridu). Směs se míchá při teplotě 150 °C v atmosféřeargonu po dobu 16 hodin. Směs se potom ochladí na teplotu míst-nosti a těkavé látky se odstraní odpařením. Zbytek se rozdělímezi vodu a ethylacetát. Organická fáze se oddělí a vodná fá-ze se extrahuje ethylacetátem. Spojené organické fáze se vy-suší (MgSQ^) a rozpouštědlo se odstraní odpařením. Zbytek sečistí rychlou chromatografií za použiti směsi ethylacetátu amethanalu (9:1 abj./obj.) jako elučního Činidla a získá se 2.6- dimethy1-4-(fenylmethoxy)-3-(pyrimidin-5-yl)pyridin (C)(0,18 g) ve formě pevné látky, teploty tání 119 až 120 °C, NMR (COClj) : 2,35 (s, 3H), 2,56 (s, 3H), 5,00 (s, 2H), 6,72Cs, 1H), 7,20 (m, 2H), 7,30 (m, 3H), 9,20 (s, 1H),hmotnostní spektrum (chemická ionisace, amoniak) : 292 (M+H)+. 50 (iii) _RO2Í.o.k_sl-ouěenin.y—G—(-0-4—g-)—v~e4hanol-u—(-2O~ml")“S’e- katalyticky hydrogenuje na 10 h palladiu na uhlí při tlaku 0,1 MPa po dobu 24 hodin. Katalysátor se odstraní filtrací arozpouštědlo se odstraní z filtrátu odpařením a získá se 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-oxo-3-(pyrimidin-5-yl)pyridin (D) (0,22g) ve formě pevně látky, NMR (d6-DMS0) : 2,15 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 6,00 (s, 1H), 8,64 (s, 2H), 9,06 (s, 1H), 11,30 (br s, 1K), hmotnostní spektrum (chemická ionisace, amoniak) : 202 (M+H)+. (iv) K suspensi hydridu sodného (60 % disperse v minerál-ním oleji, 40 mg) v OMF (10 ml) se přidá sloučenina D (0,2 g) a směs se míchá po dobu 30 minut. Přidá se 5-/2-(4*-brommethyldifenylyl/-2-trifenylmethyl-2H-tetrazol (0,56 g) a směs se mí-chá po dobu 16 hodin. Rozpouštědlo se odstraní odpařením azbytek se čistí rychlou chromatografií a získá se 2,6-dimethyl 3-(pyrimidin-5-yl)-4-/(2'-(2-trifenylmethyl-2H-tetrazal-5-yl)-difenyl-4-yl)methoxy/pyridin (A) (0,37 g) ve formě pevné lát-ky, teploty tání 171 až 172 °C, NMR <COC13) : 2,35 (s, 3H), 2,52 (s, 3H), 4,96 Cs, 2H), 6,60(s, 1H), 6,91 (komplexní m, 10H), 7,47 (m, 2H), 7,93 (m, 1H),8,68 (s, 2H), 9,2 (s, 1H). Příklady 10 až 12
Použije se analogický postup jako v příkladu 9, alevychází se z příslušné sloučeniny vzorce III, kde L je tri-fenylmethylová skupina, přičemž se následující sloučeninyvzorce I.získají ve výtěžcích 54 až 85 P ř í k 1 a d 10 - 2,6-dimethyl-3-(2-methoxypyridin-5-yl)-4-/(2 -(1H- tetrazol-5-yl)difeny1-4-yl)methoxy)pyridin-hydrochlorid veformě pevné látky, teploty tání 120 až 121 °C (rozklad), NMR (dg-DMSO) : 2,21 (s, 3H), 2,43 (s,3H), 3,88 (s, 3H), 5,13 (s, 2H), 6,6 (d, 1H), 6,97 (s, 1H), 7,05 (d, 2H), 7,13 (d, 2H) 7,6 (m, 5H), 8,04 (d, 1K), 59 hmotnostní spektrum ( + ve FAB) : 465 (H+H)+, vysokorozlišovacíhmotnostní spektrum, nalezeno : 465,2034, pro.C27H24N602’Hvypočteno ; 465,2039. Příklad 11 2,6-dimethy1-3-(4-ethoxykarbonylfeny 1)-4-/(2 -(1H-tetrazol-5-yl)dífenyl-4-yl)methoxy/pyridin ve formě pevné lát-ky, teploty tání 196 až 197 °C, NMR (dó-OMSO) : 1,34 (t,3H), 2,15 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 4,33(q, 2H), 5,12 (s, 2H), 6,97 (s, 1H), 7,02 (d, 2H), 7,13 (d,2H), 7,40 Cd, 2H), 7,50 (m, 4H), 0,0 (d, 2H), hmotnostní spektrum (+ve FAB, OMSQ/nitrobenzylalkohol ) : 506 CM+H)*, mikroanalysa pra Ο^Β-^Ν^ .0,5H2a vypočteno : 70,0 C, 5,4 H, 13,6 N % nalezeno : 70,1 C, 5,3 H, 13,0 Μ %. P ř í k 1 a d 12 2,6-dimethy1-3-(3-ethoxykarbony1 feny1)-4-/(2 -(1H-tetrazol-5-yl)difenyl-4-yl)methoxy/pyridin ve formě pevnélátky, teploty tání 200 až 201 °C (rozklad), NMR (d^-DMSO) : 1,3 (t, 3H), 2,17 <s, 3H), 2,44 (s, 3H), 4,3(q, 2K), 5,12 (s, 2H), 6,97 (s, 1K), 7,0 (d, 2H), 7,14 (d, 2H), 7,52 (m, 6K), 7,04 (m, 1H), 7,93 (m, 1H), hmotnostní spektrum (+ve FAB, methanol/nitrobenzylalkohol ) :506 (M+H)+, mikroanalysa pro C3gH27N5°3·HCi·1»5H2° vypočteno : 67,6 C, 5,6 H, 13,1 H % nalezena : 67,5 C, 5,4. Η, Γ3,1 N %.
Potřebné výchozí látky vzorce III v příkladech 10 až12 odpovídající výchozí látce A z příkladu 9 se připraví ve vý-těžcích 53 až 77 % analogicky podle příkladu 9, Část (iv) ná-sledovně : 60 P ř i k 1 _a_d_1.0.A, 2,6-dimethyl-3-(2-methoxypyridin-5-yl)-4-/(2 -(2-trifenylmethyl-2H-tetrazol- 5-yl)difenyl-4-yl)methoxy/pyridinve formě pevné látky, teploty tání 130 až 131 °C, NMR (COC13) : 2,30 <s, 3H), 2,54 (s, 3H), 4,01 (s, 3H), 4,99Cd, 2H), 6,69 (s, 1H), 6,96 (komplexní m, 8H), 7,12 (d, 2H),7,27 (komplexní m, 11H), 7,50 (m,’3H), 7,97 (m, 1H), 0,14 (m,1H).
Příklad 11A \r- 2.6- dimethyl-3-(4-ethoxykarbonylfenyl)-4-/(2*-(2-trifenylmethyl-2H-tetrazol- 5-yl)difenyl-4-yDrnethoxy/pyridinve formě pěny, NMR (COCip : 1,4 (t, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,51 (s, 3H), 4,38(q, 2H), 4,93 (s, 2H), 6,61 (s, 1H), 6,OB (komplexní m, 8H),7,03 (d, 2H), 7,2 (komplexní m, 9H), 7,35 (m, 4H), 7,92 (m,1H), 8,12 (d, 2H).
Příklad 12A 2.6- dimethyl-3-(3-ethaxykarbonylfenyl)-4-/(2’-(2-trifenylmethyl-2H-tetrazol-5-yl)difenyl-4-^Tmethoxy/pyridin veformě pevné látky, NMR (COClj) : 1,36 (t, 3H), 2,31 (s, 3H), 2,51 (s, 3H), 4,36(q, 2H), 4,94 (s, 2H), 6,64 (s, 1H), 6,9 (komplexní m, 9H),7,02 (d, 2H), 7,26 (komplexní m, 9H), 7,46 Cm, 4H), 7,9 (ni,1H), 8,01 (m, 2H).
Potřebné výchozí látky používané v příkladech 10 až12 odpovídající sloučenině E z příkladu 9 se připraví ve vý-těžcích 27 až 78 % analogicky podle příkladu 9, Část (iv)následovně : - - - , 61
Příklad 10C 2.6- dimethy1-3-(2-methoxypyridin-5-yl)-4-( feny1-methoxy)pyridin ve farně oleje, NMR (CDCip : 2,32 (s, 3H), 2,51 (s, 3H), 3,98 (s, 3H), 5,06(s, 2H), 6,63 (s, 1H), 7,3 (m, 3H), 7,5 (m, 3H), 7,68 (m, 1H),8,00 (d, 1H), hmotnostní spektrum (chemická ionisace, amoniak) : 321 (M+H) ,přičemž se vychází z 2-methoxy-5-(tributylstannyl)pyridinu,který se získá padle postupu v Chem. Abs., 1979, 91 (17),140997, ale jako výchozí látka se použije 5-brom-2-methoxy-pyridin a tributylcínchlorid.
P ř í k 1 a d 11C I. 2.6- dimethyl-3-(4-ethoxykarbonylfeny1)-4-(feny 1-methoxy)pyridin ve formě oleje, NMR (COC13) : 1,4 (t, 3H), 2,31 (s, 3H), 2,60 (s, 3H), 4,41(q, 2H), 5,1 (s, 2H), 6,7 (s, 1H), 7,15 (m, 2H), 7,26 (m, 5K), 07l_Cd_2ΗΠ----—- hmotnostní spektrum (chemická ionisace, amoniak) : 362 (M+H) ,přičemž se vychází z ethyl-(4-tributylstannyl)benzoátu, kterýse připraví postupem podle 3. Org. Met. Chem., 1909, 367, 259.
Příklad 12C 2.6- dimethy1-3-(3-ethoxykarbonylfeny1)-4-( fenylmet-hoxy)pyridin ve formě oleje, NMR (COCl-j) : 1,39 (t, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,53 (s, 3H), 4,38(q, 2H), 5,06 (s, 2H), 6,67 (s, 1H), 7,12 Cm, 2H), 7,27 (m,3H), 7,48 (m, 2H), 8,0 (m, 2H), hmotnostní spektrum (chemická ionisace, amoniak) : 362 (M+H) ,přičemž se vychází z ethyl-(3-tributylstannyl)benzoátu, kterýse připraví postupem podle 3. Org. Met. Chem., 1909, 367, 259,ale vychází se z ethyl-3-jodbenzaátu.
Potřebné výchozí látky vzorce IV používané v pří-kladech 10 až 12 odpovídající sloučenině 0 z příkladu 9 se 62 připraví ve výtěžcích 66 až 77 ¾ analogicky podle příkladu 9, část (iii) následovně :
Příklad 10D 1.4- dihydro-2,6-dimethy1-3-(2-nethaxypyridin-5-yl )- 4-oxopyridin ve formě pevné látky, teploty tání 230 až 240 aC,NMR (dg-OMSO) : 2,09 (s, 3H), 2,20. (s, 3H), 3,06 (s, 311), 5,94 (s, 1H), 6,00 (d, 111), 7,5 (d, lil), 7,92 (d, 1H), 11,10(br s, 1H), hmotnostní spektrum (chemická ionisace, amoniak) : 231 (M+H)+.
P ř í k 1 a d 11D 1.4- dÍhydro-2,6-dimethyl-3-(4-ethoxykarbanylfenyl)-4-oxopyridin ve formě pevné látky, NMR (d6-DMS0) : 1,33 (t, 3H), 2,06 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 4,32 (q, 2K), 5,90 (s, 1H), 7,31 (d, 2H), 7,93 (d, 2H), 11,2(br s, 1H), hmotnostní spektrum (chemická ionisace, amoniak) : 272 (M+H) . Příklad 120 1.4- dihydro-2,6-dimethyl-3-(3-ethoxykarbonylfenyl)-4-oxopyridin ve formě pevné látky, teploty tání 228 až 229 °C,NMR (d^-OMSO) : 1,32 (t, 3H), 2,04 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 4,31(q, 2H), 5,95 (s, 1H), 7,46 (m, 2H), 7,74 (s, 1H), 7,86 (d, 2H),hmotnostní spektrum (chemická ionisace, amoniak) : 272 (M+H)+. Příklad 13
Použije se analogický postup, Jaký je popsán v pří-kladu 9, ale vychází se z příslušné sloučeniny vzorce III, kdeL je trifenylmethylová skupina, a získá se 2,6-diethy1-3-(4-ethoxykarbony1feny 1)-4-/(2 ’-(lH-tetrazol-5-yl)difenyl-4-yl)-methoxy/pyridin ve formě pevné látky (v 85 H výtěžku), teplotytání 107 až 110 °C (rozklad), 63 NMR (dg-OMSO) : 1,02 (t, 3H), 1,25 (t, 3H), 1,34 (t, 3H), 2,41 (q, 2H), 2,71 (q, 2H), 4,33 (q, 2K), 5,12 (s, 2H), 6,94(s, 1H), 7,01 (d, 2H), 7,13 (d, 2H), 7,39 Cd, 2H), 7,51 Cm,4H), 8,0 Cd, 2H), hmotnostní spektrum ( + ve FAB, OMSO/nitrobenzylalkohol) : 534 (M+H)+, mikroanalysa pro . 0,751^0 vypočteno : 70,2 C, 5,9 H, 12,0 N %
nalezeno : 69,8 C, 5,9 H, 12,7 N
Potřebná výchozí látka vzorce III použitá v příkla-du 13 odpovídající výchozí látce A z příkladu 9 se připraví v42 % výtěžku za použití analogického postupu, který je popsánv příkladu 9, část Civ) následovně :
P ř í k 1 a d 13A 2,6-diethyl-3-(4-ethoxykarbonylfenyl)-4-/(2 -(2-trifenylmethyl-2H-tetrazol-5-yl)difenyl-4-yl)methoxy/pyridinve formě pěny, NMR CCDClj) : 1,11 (t, 3H), 1,29 (t, 3H), 1,36 (t, 3H), 2,91(q, 2H), 2,57 (q, 2K), 4,40 (q, 2H), 4,96 (s, 2H), 6,64 (s,1H), 6,89 Cm, 2H), 7,27 (komplexní m, 14H), 7,46 (m, 2H), 7,91 (m, 1H), 0,12 (m, 2H), hmotnostní spektrum C+ve FAB) : 776 (M+H)+, přičemž se vychá-zí z 2,6-diethyl-l,4-dihydro-3-(4-ethoxykarbonylfenyl)-4-oxo-pyridinu, který se připraví následujícím způsobem :
Ci) K roztoku methyl-2,6-diethyl-l,4-dihydro-4-oxopyri- din-3-karboxylátu (připraveného podle evropské patentové ' při-hlášky č, 453 210) v methanolu (60 ml) se přidá^řfydroxid sod-ný (30 ml) a roztok se zahřívá k varu po dobu 40 hodin. Těka-vé látky se odstraní odpařením a zbytek se rozpustí ve vodě(50 ml). Roztok se promyje ethylacetátem a okyselí se na pH 4roztokem 1M kyseliny citrónové. Vzniklá sraženina se odfil-truje a získá se 2,6-diethyl-l,4-dihydra-4-oxopyridin-3-kar-boxylová kyselina (E) (2,1 g), teploty tání 238 až 240 °C(rozklad), 64 NMR (CDCip : 1,3 (t, 6tí), 2,7 (q. 2tí). '3,3 Cg, 2tíj-._6_,Al_(.s___ 1H), 12,1 (br s, 1H).
(ii) Sloučenina E (1,0 g) se zahřívá na teplotu 250 °C v sublimační aparatuře, Sublimát se sebere a čistí se rychlouchromatografií za použití směsi methanolu a dichlormethanu(1:9 obj./obj.) jako elučního činidla a získá se 2,6-diethyl-4(ltí)-pyridon (F) (0,53 g), teploty tání 103 až 110 °C, NMR (COCl-j) : 1,3 (t, 6tí), 2,7 (q, 4H), 6,2 (s, 2tí), 12,3 -13,0 (br s, 1H). (iii) K roztoku sloučeniny F (430 mg) a hydroxidu sodného(120 mg) ve vodě (15 ml) se přidá jod (720 mg) a směs se míchápo, dobu 1 hodiny, Vysrážená pevná látka se odfiltruje a čistíse rychlou chromatografií za použití směsi methanolu a dichlor-methanu (1:19 obj./obj.) jako elučního činidla a získá se 2,6-dieťhyl-3-jod-4(lH)-pyridon (G) (290 mg), teploty tání 225 až227 °C, NMR (d^-OMSO) : 1,15 (t, 6H), 2,5 (q, 2H), 2,8 (q, 2H), 5,9(s, ltí), 11,4 (br s, ltí). (iv) Analogickým postupem popsaným v příkladu 9, část (i),ale za použití sloučeniny G jako výchozí látky, se připraví v 63 % výtěžku 2,6-diethyl-3-jod-4-(fenylmethaxy)pyridin (H)ve formě oleje, NMR (COC13) : 1,26 (t, 6H), 2,72 (q, 2tí), 3,03 (q, 2tí), 5,19(s, 2tí), 6,45 (s, ltí), 7,39 (m, 5H). (v) Analogickým postupem popsaným -v příkladu 9, část (ii) , ale za použití sloučeniny tí jako výchozí látky, se při-praví v 59 % výtěžku 2,6-diethyl-3-(4-ethoxykarbonylfenyl)-4-(fenylmethoxy)pyridin (I) ve formě oleje, NMR (COCl-y) : 1,30 (t, 3H), 1,42 (t, 3tí), 2,55 (q, 2H), 2,00(q, 2H), 4,40 (q, 2H), 5,09 (s, 2H), 6,65 (s, 1tí), 7,16 (m, 2H), 7,30 (m, 5H), 8,1 (d, 2H), , hmotnostní spektrum (chemická ionisace, amoniak) : 390 (M+H)+. (vi) Analogickým postupem popsaným v příkladu 9, část (iii) , ale za použití sloučeniny I jako výchozí látky, sepřipraví v 84 % výtěžku 2,6-diethyl-l,4-dihydro-3-(4-ethoxy-karbonylfenyl)-4-oxopyridin ve formě pevné látky, 65 NMR (d6-DMSQ) : 0,87, 1,07 (dva t, 3H), 1,21 (t, 3H), 1,33(t, 3H), 2,34 (t, 3H), 2,53 (q, 2H), 4,32 (q, 2H), 6,03, 6,25(dva s, 1H), 7,29 (d, 2H), 7,95 (d, 211), hmotnostní spektrum (chemická ionisace, amoniak) : 300 (M+H) + P f í k 1 a d 14
Ke směsi (roztoku hydroxidu sodného (0,2 ml) a etha-nolu (2 ml) se přidá 2,6-dimethyl-3-(4-ethoxykarbonylfenyl)-4-/(2 -(lH-tstrazol-5-yl)difenyl’4-yl)methoxy/pyridin (50 mg)a směs se zahřívá k varu po dobu 1 hodiny. Potom se přidádalší 1M roztok hydroxidu sodného (0,1 ml) a směs se zahřívák varu dalších 30 minut. Těkavé látky se odstraní odpařením.Zbytek se rozpustí ve vadě (10 ml) a směs se extrahuje dichlomethanem. Vodná fáze se oddělí a pH se upraví pomocí 1M roz-toku kyseliny citrónové na 5, Vzniklá sraženina se odfiltrujea získá se 3-(4-karboxyfenyl)-2,6-dimethyl-4-/(2 -(lH-tetra-zol-5-yl)difenyl-4-yl)methoxy/pyridin ve formě pevné látky,teploty tání 207 až 210 °C (rozklad), NMR (dó-DMS0) : 2,1 (s, 3H), 2,44 (s, 3 Η )~57Γ3~(Τ^21Τ)— (s, 1H), 7,03 (d, 2H), 7,15 (d, 2H), 7,38 (d, 2H), 7,55 (m,4H), 9,8 (d, 2H), hmotnostní spektrum. )+ve FA8, methanol/nitrobenzylalkohol):478 (M+H)+, mikroanalysa pro C2QH23M5°3*1’5H2° vypočteno : 66,7 C, 5,1 H, 13,9 N % nalezeno : 66,6 C, 5,0 H, 13,9 N %. P ř í k 1 a d y 15 až 16
Použitím analogického postupu, jaký je popsán vpříkladu 14, se ve výtěžcích 58 až 63 ¾ získají následujícísloučeniny : 66 B—ř—í—k—l—a—d-1-5 3-(3-karboxyfenyl)-2,6-dimethyl-4-/(2'-(lH-tetra-zol-5-ýl)dif enyl-4-y Umethoxy/pyridin ve formě pevné látky,teploty tání 228 až 230 °C (rozklad), NI-1R (d^-OMSO) : 2,10 (s,3H), 2,44 (s, 3H), 5,13 (s, 2H), 6,90(s, 1H), 7,02 (d, 2H), 7,15 (m, 611), 7,83 (s, 1H), 7,92 (m,lH)mikroanalysa pro C28H23N5°3* 11 5H2°
vypočteno : 66,6 C, 5,1 II, 13,0 N %nalezeno : 66,3 C, 5,0 II, 13,5 N Příklad 16 3-(4-karboxyfenyl)-2,6-diethyl-4-/(2 '-(lH-tetrazol- 5-yl)difenyl-4-yl)methoxy/pyridin ve formě pevné látky, te-ploty tání 229 až 232 °C (rozklad), NMR (dg-OMSQ) : 1,03 (t, 3H), 1,25 (t, 3H), 2,46 (q, 2H), 2,72 (q, 2K), 5,14 (s, 2H), 6,94 (s, 1H), 7,02 (d, 2H), 7,15(d, 211), 7,37 (d, 2H), 7,59 (m, 4H), 7,90 (d, 2H),hmotnostní spektrum (+ve FA8, OMSO/methanol/nitrobenzylalko-h.ol ) : 506 (M+H)+, mikroanalysa pro C3QH27N50;J.0,5H20 vypočteno : 70,0 C, 5,4 H, 13,6 N % ’ nalezeno : 69,9 C, 5,5 H, 13,6 N %. Přiklad 17
Použitím analogického postupu, jaký je popsán v pří-kladu 9, ale za použití příslušné sloučeniny vzorce III, kdeL je triíenylmethylová skupina, jako výchozí látky se připra-ví 2,6-dimethy1-3-/(4-methoxykarbony 1 fenyl)methy1/-4-7(2(lH-tetrazol- 5-yl)difenyl-4-yl)methoxy/pyridin ve formě pev-né látky, teploty tání 144 až 145 °C, (výtěžek 45 %) NMR (d^-0MS0) : 2,36 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 3,79 (s, 3H),
5,17 (s, 2H), 6,95 (s, 1H), 7,05 (d, 2H), 7,23 (d, 2H), 7;3Q (m, 2H), 7,67 (m 6H), 67 hmotnostní spektrum (+ve FAB, OMSO/methanol/nitrobenzylalko- hol) : 506 (H+H)+, mikroanalysa pro . 0,751^0 vypočteno : 69,3 C, 5,5 H, 13,5 N %
nalezeno : 69,2 C, 5,4 H, 13,6 N
Potřebná výchozí sloučenina vzorce III použitá vpříkladu 17 a odpovídající výchozí látce A v příkladu 9 sepřipraví ve výtěžku 65 % za použití postupu analogického po-stupu popsanému v příkladu.9, část (iv) následovně :
Příklad 17A 2,6-dimethyl-3-/(4-methoxykarbonylfenyl)methy1/-4-/(2 '-(2-trif enylroethyl-2H-tetrazol-5-yl)dif enyl-4-yl)methoxy/-pyridin (A) ve farmě pěny, NMR (CDCip : 2,43 (dvojitý s, 6H), 3,84 (s, 3H), 4,96 (s, 2H),6,62 (s, 1H), 6,91 (m, 6H), 7,02 (d, 2H), 7,00 (d, 2H), 7,27(komplexní m, 11H), 7,37 (m, 1H), 7,46 (m, 2H), 7,33 Cm, 2H), 7,92 (m, 1H), ’ '- přičemž se vychází z 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-3-/(4-methoxy-karbonylfenyl)methyl/-4-oxopyridinu, který se připraví násle-dujícím způsobem :
(i) K míchané suspensi práškového zinku (0,49 g) v THF (15 ml) se přidá methyl-4-(brommethyl)benzoát (1,15 g) a směsse míchá po dobu 2 hodin. Ke směsi se přidá roztok 2,6-dimet-hyl-3-jod-4-(fenylmethoxy)pyridinu (0,5 g) v THF (10 ml) atetrakis(trifenylfosfin)palladium (0) (87 mg). Směs se zahří-vá k varu po dobu 2 hodin a potom se ochladí na teplotu míst-nosti. Směs se přefiltruje a rozpouštědlo se z filtrátu, od-straní odpařením. Zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a roz-tok ethylendiamintetraoctové kyseliny. Organická fáze se od-dělí a promyje nasyceným roztokem chloridu sodného a vysušíse (MgSGp. Rozpouštědlo se odstraní odpařením a zbytek sečistí rychlou chromatografií za použití ethylacetátu jako eluč- f 63 .ní ho-c-i-n j-d-l-a—a—z^-sk-á—se—2yó—e"tli o x y kárb o n y 1 -fenyl)methyl/-4-(fenylmethoxy)pyridin (A) ve formě oleje, NMR (CDCip : 2,5 (dvojitý s, 6H), 3,38 (s, 3Hj, 4,07 (s, 2H),5,09 (s, 2H), 6,63 (s, 1H), 7,23 (komplexní m, 7H), 7,83 (m,'2H),hmotnostní spektrum (chemická ionisace, amoniak) : 362 (M+K)+.(li) Použije se postup podle příkladu 9, část (iii), ale jako výchozí sloučenina se použije sloučenina 8, přičemž sev 06 % výtěžku připraví 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-3-/(4-metho-xykarbonylfenyl)methyl/-4-oxopyridin ve formě pevné látky,teploty tání 226 až 223 °C, NMR (dó-0MS0) : 2,14 (dvojitý s, 6H), 3,79 (s, 2H), 3,31 (s, 3H), 5,88 (s, 1H), 7,4 (m, 3H), 7,63 (d, 2H), 10,94 (s, 1H),hmotnostní spektrum (chemická ionisace, amoniak) : 272 (M+H)+. Příklad 18
Sloučeniny podle vynálezu lze podávat pro terapeu-tické nebo profylaktické účely teplokrevným živičichům, jakojsou lidé, ve formě běžných farmaceutických prostředků,, je-jichž typické příklady jsou uvedeny v následující části, kdevšechny díly znamenají díly hmotnostní : a) kapsle (pro orální aplikaci) účinná látka * 20 prášková laktosa ' 578,5 stearát hořečnatý 1,5 b) tableta (pro orální aplikaci) účinná látka * . 50 mikrokrystalická celulosa 400 škrob (předem želatinovaný) 47,5 stearát horečnatý 2,5 c) injikovatelný roztok (pro intravenosní aplikaci) účinná látka x 0,05 - 1,0 propylenglykol 5,0 69 3,0 - 5,0 do 100 % d) injikovatelná suspense (pro intramuskulární aplikaci) polyethylenglykol (300)čištěná voda účinná látka 0,05 - 1,0 methylcelulosa 0,5
Tween 30 0,05 benzylalkohol 0,9 benzalkoniumchlorid 0,1 čištěná voda do 100 %
Poznámka : jako účinná látka * se použije některá ze slouče-nin podle uvedených příkladů a výhodně se použije ve forměfarmaceuticky přijatelné soli s kyselinou, jako je napříkladhydrochlorid. Tablety- a kapsle mohou být obvyklým způsobempovlečeny, čímž se modifikuje nebo zadržuje rozpouštění účinné látky. Tak například mohou být povlečeny běžným, střevystravitelným povlakem,
Průmyslová využitelnost
Sloučeniny podle vynálezu lze použít jako účinnýchlátek do farmaceutických prostředků používaných k léčení cho-rob a stavů, při nichž hraje značnou roli systém renin-angio-tensin-aldosteron. . A z fořt? řCHr. Jarmilo Traplová

Claims (8)

  1. - 70 - PATENTOVÉ NÁROKY
    Γ------- - - í____________ '1 λΛ3Γ·30ν lÁt.3 1 V λ . !'. (I? av«n ’ Z 6 il L .? 9 í " f ť. 0 i a t 1·· Γ-* !”(· J atomy ihlíku, 4 atomy ve kterém r! znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 8uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 atomyfenylavou skupinu nebo alkylovau .skupónu s 1 až uhlíku, která je substituována jedním nebo více atomyfluoru nebo nesoucí jako substituent cykloalkylovou sku-pinu se 3 až 8 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 ato-my uhlíku nebo fenylavou skupinu, 2 R znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 0 atomyuhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku,cykloalkylalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku v cyk-loalkylu a s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylu, karboxyskupi-nu, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku valkoxyskupině, alkenyloxykarbonylovou skupinu se 3 až 6atomy uhlíku v alkenylaxyskupině, kyanoskupinu, nitro-skupinu, fenylavou skupinu nebo fenylalkylovou skupinus 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové skupině, je vybráno ze skupiny zahrnující atomy halogenů, alkoxy-skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupinu, alkylamino-skupinu a dialkylaminoskupinu s až 6 atomy uhlíku v alky-lových skupinách nebo jakékoliv z významů uvedených pro r\ 71 R znamená benzoylovou skupinu, fenylovau skupinu, která jenesubstituovaná nebo substituovaná jedním nebo dvěma sub-stituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující alky-lovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až4 atomy uhlíku, atom halogenu, kyanoskupinu, trifluor-methylovou skupinu, nitroskupinu, hydroxyskupinu, karbo-xyskupinu, alkanoylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,alkanoylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, fluoralkoxyskupi-nu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu s 1až 4 atomy uhlíku, alkoxyalkylovou skupinu s 1 až 4 ato-my uhlíku v každé z alkylových skupin, karbamoylovou sku-pinu, N-alkyl- nebo di-(N-alkyl)karbamoylovou skupinu saž do 7 atomů uhlíku, sulfamoylovou skupinu, -N-alkýl-nebo di(N-alkyl)sulfamoylovou skupinu s až do 6 'atomy uh-líku, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku J v alkoxyskupině,· alkansulfonamidoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkyl,S(0) -skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, kde ? π S n je 0, 1 nebo 2, lH-tetrazol-5-ylskupinu, fenylovou sku- i pinu, fenoxyskupinu, benzyloxyskupinu, benzyloxykarbony- 1 -Lo.vo.u- skupin-u-j—fre-n-z-am-řd-e-s-ku-p-tn-u—a—benzOrrs-trtf-orram±ďo'srku- pinu, přičemž benzenová část posledních šesti skupin jepopřípadě substituována atomem halogenu, alkylovou sku-pinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinou s 1 až , 4 atomy uhlíku, nebo 4 R znamená fenylovou skupinu nebo fenylalkylovou skupinu s1 až 4 atomy uhlíku v alkylové skupině, kde fenylováčást těchto posledních dvou skupin je substituována jed-ním nebo dvěma substituenty nezávisle vybranými ze sku-piny zahrnující nitroskupinu, hydroxyskupinu, karboxy-skupinu, alkanoylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,alkanoylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, fluoralkoxy-skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinus 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyalkylovou skupinu s 1 až 4atomy uhlíku, v každé z alkylových skupin, karbamoylovou " skupinu, N-alkyl- nebo di(N-alkyl)karbamoylovou skupinu - 72 s až do 7 atomů uhlíku, suliamoylovou skupinu, N-alkyl-nebo di-(N-alkyl)sulfamoylovou skupinu s až do 6 atomůuhlíku, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíkuv alkoxyskupiné, alkansulfonamidoskupinu s 1 až 4 atomyuhlíku, alkyl.S(Q)n-skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, kden je 0, 1 nebo 2, lH-tetrazol-5-ylskupinu, fenylovou sku-pinu, fenoxyskupinu, benzyloxyskupinu, benzyloxykarbonylo-vou skupinu, benzamidoskupinu a benzensulfonamidoskupinu,přičemž benzenová část posledních časti skupin je popří-padě substituována atomem halogenu, alkylovou skupinous 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinou s 1 až 4 atomyuhlíku, a kde když R^ znamená disubstituovanou fenylovouskupinu nebo fenylalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíkuv alkylové skupině, jeden ze substituentů může být navícvybrán ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu s 1 až 4atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, atomhalogenu, kyanoskupinu a trifluormethylovou skupinu, nebo R znamená skupinu vzorce -A .B , kde A znamená alkyleno-vou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, karbonylovou skupinunebo přímou vazbu a 0^ znamená 5- nebo 6-členný nasycenýnebo nenasycený heterocyklický kruh, obsahující jedenheteroatom vybraný ze skupiny zahrnující kyslík, sírua dusík, nebo obsahující dva heteroatomy, z nichž jedenje dusík a druhý je kyslík, síra nebo dusík, a kde 3^ jepopřípadě substituována alkylovou skupinou s 1 až 4 ato-my uhlíku nebo alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, R^ znamená atom vodíku, R6 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 ato-- my uhlíku, R? je vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 ato-my uhlíku, atom halogenu, trifluormethylovou skupinu,kyanoskupinu a nitroskupinu, X znamená fenylenovou skupinu, popřípadě substituovanousubstitucntem vybraným ze skupiny zahrnující alkylovou 73 skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s i až 4 ato-my uhlíku, atom halogenu, trifluormethylovou skupinu,kyanoskupinu a nitroskupinu, nebo X znamená přímou vaz^?hf%^usední fenylavou skupinou a ato-mem uhlíku, který nese skupiny fP a R^, Z znamená 1H-tetrazol-5-ylskupinu, skupinu -CO.NH.(IH-tet- Λ razol-5-yl) nebo skupinu vzorce -CO.OR0 nebo9 8 -CO.NH.SC^.R , kde R je atom vodíku nebo netoxický bio- degradovatelný zbytek fysiolagicky přijatelného alkoholu9 nebo fenolu, a R je alkylová skupina s 1 až 6 atomy uh-líku, cykloalkylová skupina se 3 až 0 atomy uhlíku nebofenylová skupina, a kde fenylové části substituentú R^, R^, R^ nebo R^ mohou být nesubstituované nebo substituované jedním nebo dvěma substi- tuenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy^ uhlíku, atom halogenu, kyanoskupinu a trifluormethylovou sk.u- .4 pinu, nebo jejich N-oxidy, nebo jejich netoxické soli. i
  2. 2. Sloučenina podle nároku 1, kde } R znamená atom vodíku, methyl, ethyl, propyl, butyl, iso-butyl, sek.butyl, pentyl, hexyl, cyklopropyl, cyklopen-tyl, cyklohexyl, fenyl, fluormethyl, trifluormethyl, 2,2,2-trifluorethyl, pentafluorethyl, cyklopropylmethyl,cyklopentylmethyl, cyklohexylmethyl, 2-methoxyethyl, 2- ethoxyethyl, benzyl, 1-fenylethyl nebo 2-fenylethyl, R znamená atom vodíku, methyl, ethyl, propyl, butyl, iso- butyl, sek.butyl, pentyl, hexyl, cyklopropyl, cyklopen-tyl, cyklohexyl, cyklopropylmethyl, cyklopentylmethyl,cyklohexylmethyl, 2-cyklopentyl-ethy1, karboxyskupinu,methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl, propaxykarbony1, allyl-oxykarbonyl, 2-methyl-2-propenyloxykarbonyl, 3-methyl- 3- butenyloxykarbonyl, kyanoskupinu, nitroskupinu, fenyl,benzyl, 1-fenylethyl nebo 2-fenylethyl, 74 je vybráno zc skupiny zahrnující atom vodíku, methyl,ethyl, propyl, butyl, isobutyl, sek.butyl, pentyl, he-xyl, cyklopropyl, cyklopentyl, cyklohexyl, fenyl, fluor-methyl, trifluormethyl, 2,2,2-trifluorethyl, pentafluor-ethyl, cyklopropyImethyl, cyklopentyImethyl, cyklohexyl-methyl, 2-methoxyethyl, 2-ethoxyethy1, benzyl, 1-fenyl-ethyl, 2-fenylethyl, atom fluoru, atom chloru, atom bro-mu, atom jodu, methoxyskupinu, ethoxyskupinu, aminosku-pinu, methylaminoskupinu, ethylamlnoskupinu, butylamino-skupinu, dimethylaminoskupinu, diethylaminoskupinu a di-propylaminoskupinu, znamená benzoylovou skupinu, fenylovou skupinu, která jenesubstituována nebo substituována jedním nebo dvěma sub-stituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující met-hyl, ethyl, methoxyskupinu, ethoxyskupinu, atom chloru,atom bromu, atom jodu, kyanoskupinu, trifluormethyl,nitroskupinu, hydroxyskupinu, karboxyskupinu, formamido-skupinu, acotamidoskupinu, propanamidoskupinu, formyl,acetyl, butyryl, trifluurmethoxyskupinu, 2-fluorethaxy-skupinu, 2,2,2-trifluorethoxyskupinu, 3,3,3-trifluorpra-poxyskupinu, hydroxymethy1, 1-hydroxyethyl, 2-hydroxy-ethyl, 2-methoxyethyl, 2-ethoxyethy1, karbamoyl, M-met-hylkarbamoyl, N-ethylkarbamoyl, N,N-dimethylkarbamoyl, Μ,Ν-diethylkarbamoyl, sulfamoyl, N-methylsulfarnoyl, N- « ethylsulfarnoyl, N,Ν-dimethylsulfarnoyl, N,N-diethylsul-famoyl, methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl, propoxykarbonyl,methansulfonamidoskupinu, ethansulfonamidoskupinu, met-hyl th i oskup inu , ethylthioskupinu, methylsulfinyl, ethyl-sulfinyl, methylsulfonyl, ethylsulfony 1, lH-tetrazol-5-yl, fenyl, fenoxyskupinu, benzyloxyskupinu, benzyloxy-karbonyl, benzamidoskupinu, benzensulfonamidoskupinu,přičemž benzenová Část posledních šesti skupin muže býtpopřípadě substituována atomem fluoru, atomem chloru,atomem bromu, methylem, ethylem, methoxyskupinou neboetnoxyskupinou, nebo 75 R4 znamená fenyl, benzyl, 1-fenylethyl nebo 2-fenylethyl,přičemž fěnylavá část posledních čtyř skupin může býtsubstituována jedním nebo dvěma substituenty nezávislevybranými ze skupiny zahrnující nitroskupinu, hydroxy-skupinu, karboxyskupinu, formamidoskupinu, acetamido-skupinu, prapanamidoskupinu, formyl, acetyl, butyryl,tcifluormethoxyskupinu, 2-fluorethoxyskupinu, 2,2,2-tri-fluorethoxyskupinu, 3,3,3-trifluorpropoxyskupinu, hydro-xymethýl, 1-hydroxyethy1, 2-hydroxyethyl, 2-methoxyethy1, 2-ethoxyethyl, karbamoyl, N-methylkarbamoy 1., N-ethyl-karbamoyl, N,M-dimethylkarbamoyl, Ν,Ν-diethylkarbamoyl,sulfamoyl,. N-methylsulfamoyl, N-ethylsulfamoyl, N,N-di-methylsulfamoyl, N,N-diethylsulfamoyl, methoxykarbonyl,ethoxykarbonyl, propoxykarbonyl, methansulfonamidoskupi-nu, ethansulfonamidoskupinu, methylthioskupinu, ethyl-thioskupinu, methylsulfinyl, ethylsulfiny1, methylsulfo- M nyl, sthylsulfonyl, lH-tetrazol-5-yl, fenyl, fenoxysku- í pinu, benzyloxyskupinu, benzyloxykarbonyl, benzamidosku- ; * pinu, benzensulfonamidoskupinu, přičemž benzenová část _posledních š-esLt.ř_s.k.u.o-i-n—i-a—q-qg-M-e-a-ďě—s-u-bst-rtgována-aTcP7- ' j jj mem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, methylem, ethy- &amp; lem, methoxyskupinou nebo ethoxyskupinou a kde když R } znamená disubstituovanou fenylovou skupinu nebo fenyl- alkylavou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové sku-pině, jeden ze substituentů může být navíc vybrán zeskupiny zahrnující methyl, ethyl, methoxyskupinu, ethoxy-skupinu, atom chloru, atom bromu, atom jodu, kyanoskupi- nu a trifluormethyl, nebo 4 lil R znamená skupinu vzorce -A .8 , kde A je methylen, ethy- len, trimethylen nebo tetramethylen nebo karbonyl nebo je - 1 ’přímá vazba a 8 je thienyl, furyl, pyrrolyl, pyrrolidi-nyl, pyridyl, piperidyl, imidazolyl, imidazolidinyl, py-razolyl, pyrazolinyl, thiazolyl, thiazalinyl, oxazalyl,oxazolidinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, pipe-razinyl, morfolinyl nebo thiomorfolinyl, přičemž který-koliv z těchto kruhů je popřípadě substituován methylemnebo ethylem, 76 R--z-namená—at-om—v-od-í-ku—me-thy-l— n-e-bo—eth-y-1-,- R? je vybráno ze skupiny zahrnující atom vodíku, methyl, ethyl, methoxyskupinu, ethoxyskupinu, atom fluoru, atomchloru, atom bromu, atom jodu, trifluormethy1, kyanosku-pinu a nitroskupinu, X znamená fenylenovou skupinu popřípadě substituovanousubstituentem vybraným ze skupiny zahrnující methyl,ethylj methoxyskupinu, ethoxyskupinu; atom fluoru, atomchloru, atom bromu, atom jodu, trifluormethyl, kyano-skupinu a nitroskupinu, nebo X znamená přímou vazbu mezi sousedním fenylovým kruhem aatomem uhlíku, nesoucím substituenty a R^, β R° znamená atom yodíku nebo zbytek odvozený od alkanolu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo fenolu nebo glycerolu, a9 R znamená methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl? pentyl,cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl nebo fenyl, a kdefenylové části jsou bud nesubstituované,nebo substituo-vané jedním nebo dvěma substituenty vybranými ze skupi-ny zahrnující methyl, ethyl, methoxyskupinu, ethoxysku-pinu, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, kyanoskupi-nu a trifluormethyl.
  3. 3. Sloučenina podle nároku 1, kde X znamená p-feny-lenovau skupinu a Z znamená l!f-tetrazol-5-ylovců skupinupřipojenou ke zbytku X v orthoooloze.
    77 ve kterén R znamená atom vodíku, d Het znamená 5- nebo 6-členný nasycený nebo nenasycený hetero-cyklický kruh obsahující jeden heteroatom vybraný ze sku-piny zahrnující kyslík, síru a dusík, nebo obsahujícídva heteroatomy, z nichž jeden je dusík a druhý je kys-lík, síra nebo dusík, přičemž tento heterocyklický kruhje popřípadě substituován alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, a12 3 7 R , R , R , R a Z mají jakýkoliv z významu uvedených pro něv nárocích 1, 2 nebo 3, a její netoxické soli.
    < Ib) ve kterém12 3 7 R , R , R , R a Z mají jakýkoliv z významů uvedených pro něv nárocích 1, 2 nebo 3, Rg znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomyuhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, atom halo-genu, trifluormethy1, kyanoskupinu nebo nitroskupinu, a. % a % jsou nezávisle vybrána ze skupiny zahrnující atom vo-díku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxy-skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, atom halogenu, kyanosku- 70 -ρΐΈυ~tTTflhJOTTnethylv^ŤtTOSkup'řntiy-hydT-o-xy’5-k-ti-aď-nuT-k--a-r-— uoxyskupinu, alkanoylaminoskupinu s 1 až ΐ atomy uhlíku,alkanoylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, fluoralkoxy-skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinus 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyalkylovou skupinu s 1 až 4atomy uhlíku v každé z alkylových skupin, karbamoyl,N-alkylkarbamoyl nebo di-(N-alkyl)karbamoy1 s až do 7atomů uhlíku, sulfamoyl, N-alkyl- nebo di-(N-alky1 )sul-famoýl s až do 6 atomů uhlíku, alkoxykarbonyl s 1 až 4atomy uhlíku v alkoxyskupině, alkansulfonamidoskupinus 1 až 4 atomy uhlíku, alkyl.S(0) -skupinu s 1 až 4 ato-my uhlíku a kde n je 0, 1 nebo 2, lH-tetrazol-5-ylovouskupinu,-fenyl, fenoxyskupinu, benzyloxyskupinu, benzyl-oxykarbonyl, benzamidoskupinu a benzensulfonamidoskupinu,přičemž benzenová část posledních šesti skupin je popří-padě substituována atomem halogenu, alkylovou skupinous 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinou.s 1 až 4 atomyuhlíku, a její netoxické soli.
  4. 6. Sloučenina obecného vzorce Ic
    (Ic)
    79 ve kterém12 3 7 R , R , R , R a Z nají jakýkoliv z významů uvedených pra núv nárocích 1, 2 nebo 3, R znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uh- a líku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, atom halogenu,trifluormethy1, kyanoskupinu nebo nitroskupinu,,je vybráno ze skupiny zahrnující nitroskupinu, hydruxy-skupinu, karboxyskupinu, alkanoylaminoskupinu s 1 až 4atomy uhlíku, alkanoylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,fluoralkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkylo-vou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyalkalovou sku-pinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových skupin,karbamoylovou skupinu, N-alkyl- nebo di-(N-alkyl)karba-moyl s až do 7 atomů uhlíku, sulfamoyl, N-alkyl- nebodi-(N-alkyl)sulfamoyl s až do 6 atomů uhlíku, alkoxykar-bonyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxyskupině, alkansul-fonamidoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkyl.S(0)n-sku-pinu s 1 až 4 atomy uhlíku a kde n je 0, 1 nebo 2, lil-ie trazol-5-y1, fenyl, fenoxyskupinu, benzyloxyskuoinu,tre^nTytaxykartraTTytý benzamíboskupinu a benzensulfonamido-skupinu, přičemž benzenová část posledních šesti skupinje popřípadě substituována atomem halogenu, alkylovouskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinou s 1až 4 atomy uhlíku, a Re je vybráno ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovouskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4atomy uhlíku, atom halogenu, kyanoskupinu, trifluormethy1a dále jakýkoliv význam uvedený výše pro R^, a její netoxické soli.
  5. 7. Sloučenina obecného vzorce I vybraná ze skupinyzahrnující : 6-ethy1-2-methy1-3-(4-pyridy1)-4-/(2' -(1H-tetrazol-5-yl)di-f enyl-4-y Dme thoxy/pyridin, 3-benzoyl-2,6-dimethyl-4-/C2*-(lH-tetrazal-5-yl)difenyl-4-yl)- methoxy/pyridin, 00 3^be n ?-o-y-1^6^G-thy-I^=-2 j.mr!±h.y-l^_4^Ať2J_- ťlH-tetrazol-5-yl)difenyl- 4- yl )mcthoxy/pyridin, 2,6-dimethyl-3-(4-ethoxykarbonylfenyl)-4-/(2 -(lll-tetrazol- 5- yl)difenyl-4-yl)methoxy/pyridin, a jejich netoxické soli.
    3. Sůl, jak je nárokována v kterémkoliv z předchá-zejících nároků, vybraná ze solí s kyselinami tvořícími fysio-logicky přijatelné anionty, a pro sloučeniny obecného vzorceI, které jsou kyselé, soli s.alkalickými kovy, s kovy alkalic-kých zemin, hlinité soli a amoniové soli a soli s organický-mi basemi poskytujícími fysiologicky přijatelné kationty.
  6. 9. Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I ne-bo jejich notaxických solí, jak jsou nárokovány v nároku 1,vyznačený tím, že a) pro přípravu sloučenin obecného vzorce .1, kde Z je karboxyskupina, se derivát karboxylové kyseliny obecného vzor-ce II
    kde Q je chráněná karbaxylová skupina vybraná ze skupiny za-hrnující alkoxykarbony1 s 1 až 4 atomy uhlíku v alkaxyskupi-ně, fenoxykarbony1, benzyloxykarbonyl a karbamoyl, převede nasloučeninu, kde Z je karboxyskupina, d) pro přípravu sloučenin obecného vzorce I, kde Z je tetrazolylová skupina, se odštěpí chránící skupina ze slouče-niny obecného vzorce III
    (III) kde L je vhodnálove skupiny, chránící skupina připojená na dusík tetrazoly- c) pyridon obecného vzorce IV £
    atom vodíku, se alkyluje kde pj a R·5 mají jiný význam nežsloučeninou obecného vzorce V
    kde Hal je vhodná odštčpitelná skupina, 2 - -ρ-y-r-i-d-i-n-o-v-ý—rÍj;.r-i-V-ád:_obGcného vzorce VII
    (VII) kde Y1 je vhodná odštěpitelná skupina, se nechá reagovat salkoholem obecného vzorce VIII
    nebo e) pro přípravu sloučenin obecného vzorce I, kde Z je tetrazolylová skupina, X je p-fenylenová skupina, popřípaděsubstituovaná substituentem vybraným ze skupiny zahrnujícíalkylovau skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až4 atomy uhlíku, atom halogenu, trifluormethyl, kyanoskupinua nitroskupinu a R^ a jsou oba atomy vodíku, se sloučeni-na obecného vzorce XIII 03
    kde je elektrondeficitní fenylová skupina nebo pyridylováskupina nebo pycimidinylová Skupina a je atorn vodíku, al-kylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 4atomy uhlíku, atom halogenu, trifluormethyl, kyanoskupina nebonitroskupina, nechá reagovat s basí vybranou ze skupiny zahr-nující-hydroxid^alkalického kovu, alkanolát s 1 až 4 atomy uh-líku alkalického kovu, fenolát alkalického kovu, thiofenolátalkalického kovu a difsnylfosfid alkalického kovu, kde feny-lová část posledních tři skupin je popřípadě substituovánaalkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1až 4 atomy uhlíku nebo atomem halogenu, načež se v případě, že je požadována sloučenina obecného vzorce I, kde Z je lH-tetrazol-5-yl, .sloučenina obecnéhoς vzorce I, kde Z je skupina vzorce -CQ.OR , převede na odpo-vídající nitril za standardních podmínek a potom se vzniklýnitril nechá reagovat s azidem, v případě, že je požaoována sloučenina obecného vzorce I, kde Z je skupina vzorce -CQ.NH.SO-R9 nebo skupinaη q * vzorce -CQ.QR , kde R je jiné než atom vodíku, karboxylová 04 kyselina obecného vzorce I, kde Z je karboxyskupina, nebo re-aktivní derivát této kyseliny se nechá reagovat se sulfonatni- 9 £3 den vzorce Nf^.SI^R nebo s hydroxysloučoninou vzorce HO.Rnebo s její solí, v případě, že je požadován tl-oxid sloučeniny obec-ného vzorce I, se oxiduje sloučenina obecného vzorce I, v případě, že je požadována netoxická sůl sloučeni-ny obecného vzorce I, se tato připraví reakcí s příslušnoukyselinou nebo basí, které poskytují farmaceuticky přijatel-ný ion, nebo jakoukoliv další běžnou metodou přípravy solí,^ v případě, že je požadována opticky aktivní formasloučeniny obecného vzorce I, se jeden z výše uvedených způ-sobů a) až e) provádí za použití opticky aktivních výchozíchlátek nebo se racemická forma sloučeniny obecného'vzorce I,kde Z je kyselá skupina, rozštěpí reakcí s opticky aktivníformou vhodné organické base, načež se. běžným způsobem roz-dělí takto získaná diastereoisomerní směs solí a uvolní sepožadovaná opticky aktivní forma sloučeniny obecného vzorceI působením kyseliny, přičemž symboly R1, R2, R3, R4, R5, Ré, R7, X a Z mají jaké-koliv významy definované pro ně v nárocích 1 až 6, pokud ne-ní uvedeno jinak.
  7. 10. Farmaceutický prostředek, vyznačený tím, že ob-sahuje sloučeninu obecného vzorce I, Ia, Ib nebo Ic nebo jejínetoxickou sůl, ajfjk jsou definovány v nárocích 1 až 0, spolus farmaceuticky přijatelným ředidlem nebo nosičem. 12 3
  8. 11. Sloučenina obecného vzorce III, kde R , R R , 4 5 6 R , R , R a X mají jakýkoliv z významů definovaných pro něv nárocích 1 až 6, a L je chránící skupina. O. tiajj WAila T-__lY_ 5*í
CS92362A 1991-02-11 1992-02-07 Pyridine compounds CS36292A3 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB919102803A GB9102803D0 (en) 1991-02-11 1991-02-11 Pyridine compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CS36292A3 true CS36292A3 (en) 1992-08-12

Family

ID=10689812

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS92362A CS36292A3 (en) 1991-02-11 1992-02-07 Pyridine compounds

Country Status (16)

Country Link
US (2) US5236936A (cs)
EP (1) EP0499416A3 (cs)
JP (1) JPH05140107A (cs)
KR (1) KR920016421A (cs)
AU (1) AU640302B2 (cs)
CA (1) CA2060945A1 (cs)
CS (1) CS36292A3 (cs)
FI (1) FI920563L (cs)
GB (2) GB9102803D0 (cs)
HU (1) HUT60263A (cs)
IE (1) IE920131A1 (cs)
IL (1) IL100714A0 (cs)
MX (1) MX9200560A (cs)
NO (1) NO920266L (cs)
ZA (1) ZA92394B (cs)
ZW (1) ZW1392A1 (cs)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5332750A (en) * 1991-09-04 1994-07-26 Merck Patent Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung 1,2-dihydro-2-oxopyridines
GB9121727D0 (en) * 1991-10-14 1991-11-27 Ici Plc Heterocyclic compounds
FR2687674B1 (fr) * 1992-02-07 1995-05-19 Roussel Uclaf Nouveaux derives de la pyridone, leur procede de preparation, les nouveaux intermediaires obtenus, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant.
DE4314964A1 (de) * 1993-05-06 1994-11-10 Bayer Ag Pyridinylmethyl-substiutierte Pyridine und Pyridone
GB9510477D0 (en) * 1995-05-24 1995-07-19 Sandoz Ltd Organic compounds
SE9903028D0 (sv) 1999-08-27 1999-08-27 Astra Ab New use
GB0225548D0 (en) 2002-11-01 2002-12-11 Glaxo Group Ltd Compounds
WO2006094799A2 (en) * 2005-03-04 2006-09-14 Glaxo Group Limited Pyridinone derivatives against malaria
MX354786B (es) 2007-06-04 2018-03-21 Synergy Pharmaceuticals Inc Agonistas de guanilato ciclasa utiles para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, inflamacion, cancer y otros trastornos.
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
CA2726917C (en) 2008-06-04 2018-06-26 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
EP2321341B1 (en) 2008-07-16 2017-02-22 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal, inflammation, cancer and other disorders
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
WO2014151200A2 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Synergy Pharmaceuticals Inc. Compositions useful for the treatment of gastrointestinal disorders
JP2016514671A (ja) 2013-03-15 2016-05-23 シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド グアニル酸シクラーゼのアゴニストおよびその使用
CN105764916B (zh) 2013-06-05 2021-05-18 博士医疗爱尔兰有限公司 鸟苷酸环化酶c的超纯激动剂、制备和使用所述激动剂的方法
JP2017206440A (ja) * 2014-09-10 2017-11-24 日本曹達株式会社 ピリジン化合物およびその用途

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1334092C (en) * 1986-07-11 1995-01-24 David John Carini Angiotensin ii receptor blocking imidazoles
US4820843A (en) * 1987-05-22 1989-04-11 E. I. Du Pont De Nemours And Company Tetrazole intermediates to antihypertensive compounds
US4880804A (en) * 1988-01-07 1989-11-14 E. I. Du Pont De Nemours And Company Angiotensin II receptor blocking benzimidazoles
US5015651A (en) * 1988-01-07 1991-05-14 E. I. Du Pont De Nemours And Company Treatment of hypertension with 1,2,4-angiotensin II antagonists
IE902909A1 (en) * 1989-08-11 1991-02-27 Ici Plc Nitrogen compounds
CA2037630C (en) * 1990-03-07 2001-07-03 Akira Morimoto Nitrogen-containing heterocylic compounds, their production and use
EP0453210A3 (en) * 1990-04-19 1993-01-13 Imperial Chemical Industries Plc Pyridine derivatives
CN1034934C (zh) * 1990-06-19 1997-05-21 明治制果株式会社 血管紧张素ii拮抗性吡啶衍生物的制备方法
IL99246A0 (en) * 1990-09-10 1992-07-15 Abbott Lab Angiotensin ii receptor antagonists and pharmaceutical compositions containing them

Also Published As

Publication number Publication date
EP0499416A2 (en) 1992-08-19
US5380730A (en) 1995-01-10
JPH05140107A (ja) 1993-06-08
KR920016421A (ko) 1992-09-24
GB9102803D0 (en) 1991-03-27
HUT60263A (en) 1992-08-28
NO920266D0 (no) 1992-01-20
ZW1392A1 (en) 1992-09-07
US5236936A (en) 1993-08-17
FI920563A7 (fi) 1992-08-12
GB9202586D0 (en) 1992-03-25
CA2060945A1 (en) 1992-08-12
AU1041192A (en) 1992-08-13
MX9200560A (es) 1992-08-01
IL100714A0 (en) 1992-09-06
FI920563L (fi) 1992-08-12
FI920563A0 (fi) 1992-02-11
IE920131A1 (en) 1992-08-12
HU9200177D0 (en) 1992-04-28
EP0499416A3 (en) 1992-10-21
ZA92394B (en) 1992-10-28
AU640302B2 (en) 1993-08-19
NO920266L (no) 1992-08-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP3120873B2 (ja) ピリジン誘導体
US5217976A (en) 1,6-naphthyridone derivatives having angiotensin ii antagonist activity
CS36292A3 (en) Pyridine compounds
US5236937A (en) Pyridinyl compounds which are useful as angiotensin ii antagonists
JPH0559042A (ja) 化学的方法
CA2030240A1 (en) Diazine derivatives
NO174502B (no) Fremgangsmaate for fremstilling av bifenylkarbonitriler
TW201038554A (en) Nicotinamide derivatives, their preparation and their therapeutic application
US5245035A (en) Heterocyclic boron compounds as intermediates for angiotensin ii antagonists
JPH06211839A (ja) 抗ウイルス剤としてのフェノキシ及びフェノキシアルキルピペリジン類
Winn et al. 2-(Alkylamino) nicotinic acid and analogs. Potent angiotensin II antagonists
EP0511791A2 (en) Pyrrolopyridine derivatives as Angiotensin inhibitors
JPH04346980A (ja) ４−ピリミジノン誘導体、その製造方法および治療への適用
JPH05221989A (ja) 複素環式化合物
US5198439A (en) Angiotension II antagonizing pyridine derivatives
WO1994011379A1 (en) Heterocyclic compounds as angiotensin ii antagonists
WO1994000450A1 (en) Chromanderivatives as angiotensin ii antagonists
WO1994003453A1 (en) Pyrazolopyridine derivatives as angiotensin ii antagonists
JPH03130284A (ja) 縮合トリアゾール誘導体