JPH06211839A - 抗ウイルス剤としてのフェノキシ及びフェノキシアルキルピペリジン類 - Google Patents
抗ウイルス剤としてのフェノキシ及びフェノキシアルキルピペリジン類Info
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- JPH06211839A JPH06211839A JP5231385A JP23138593A JPH06211839A JP H06211839 A JPH06211839 A JP H06211839A JP 5231385 A JP5231385 A JP 5231385A JP 23138593 A JP23138593 A JP 23138593A JP H06211839 A JPH06211839 A JP H06211839A
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- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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- A61P31/12—Antivirals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
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- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【目的】 抗ウイルス剤として有用なフェノキシ及びフ
ェノキシアルキルピペリジン類を提供する。 【構成】 式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に
許容される酸付加塩及び，当該化合物を用いてピコナウ
イルス感染症を治療する薬剤を製造する方法。 〔式中、Ｙは結合又は低級アルキレン；Ｒ１はそれぞれ
環に置換基を有していてもよいピリジル，ピリミジル，
ピリダジニル又は５−イソオキサゾリル；Ｒ２，Ｒ３は
水素，低級アルキル，ハロゲン；Ｒ４は−ＣＯＯＲ９，
２−オキサゾリル，（２−置換）テトラゾール−５−イ
ル又は（５−置換）１，２，４−オキサジアゾール−２
−イル；Ｒ９は低級アルキル；である〕
ェノキシアルキルピペリジン類を提供する。 【構成】 式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に
許容される酸付加塩及び，当該化合物を用いてピコナウ
イルス感染症を治療する薬剤を製造する方法。 〔式中、Ｙは結合又は低級アルキレン；Ｒ１はそれぞれ
環に置換基を有していてもよいピリジル，ピリミジル，
ピリダジニル又は５−イソオキサゾリル；Ｒ２，Ｒ３は
水素，低級アルキル，ハロゲン；Ｒ４は−ＣＯＯＲ９，
２−オキサゾリル，（２−置換）テトラゾール−５−イ
ル又は（５−置換）１，２，４−オキサジアゾール−２
−イル；Ｒ９は低級アルキル；である〕
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、新規な置換フェノキシ
ピペリジニル及びフェノキシアルキルピペリジニル化合
物、それらの医薬組成物及びウイルス感染の治療又は予
防方法に関する。
ピペリジニル及びフェノキシアルキルピペリジニル化合
物、それらの医薬組成物及びウイルス感染の治療又は予
防方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】１９８６年１１月１７日公開のヨーロッ
パ特許出願第３２００３２号明細書は、下式
パ特許出願第３２００３２号明細書は、下式
【０００３】
【化５】
【０００４】〔上式中、Ｒ1 は、水素、Ｃ1-6 アルキ
ル、ハロ、ヒドロキシ、メルカプト、トリフルオロメチ
ル、アミノ、モノ若しくはジ（Ｃ1-6 アルキル）アミ
ノ、シアノ、Ｃ1-6アルキルオキシ、アリールオキシ、
アリールＣ1-6 アルキルオキシ、Ｃ1-6 アルキルチオ、
アリールチオ、Ｃ1-6 アルキルスルフィニル、Ｃ1-6 ア
ルキルスルホニル、アリールスルフィニル、アリールス
ルホニル、Ｃ1-6 アルコキシカルボニル、Ｃ1-6 アルキ
ルカルボニル又はアリールであり、Ｒ2 及びＲ3 は、各
々独立して、水素又はＣ1-6 アルキルであるか、Ｒ2 と
Ｒ 3 が結合して式─ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ─で表され
る２価基を形成することができ、Ａｌｋは、炭素長さ０
〜６のアルカン鎖であり、Ｇは、式
ル、ハロ、ヒドロキシ、メルカプト、トリフルオロメチ
ル、アミノ、モノ若しくはジ（Ｃ1-6 アルキル）アミ
ノ、シアノ、Ｃ1-6アルキルオキシ、アリールオキシ、
アリールＣ1-6 アルキルオキシ、Ｃ1-6 アルキルチオ、
アリールチオ、Ｃ1-6 アルキルスルフィニル、Ｃ1-6 ア
ルキルスルホニル、アリールスルフィニル、アリールス
ルホニル、Ｃ1-6 アルコキシカルボニル、Ｃ1-6 アルキ
ルカルボニル又はアリールであり、Ｒ2 及びＲ3 は、各
々独立して、水素又はＣ1-6 アルキルであるか、Ｒ2 と
Ｒ 3 が結合して式─ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ─で表され
る２価基を形成することができ、Ａｌｋは、炭素長さ０
〜６のアルカン鎖であり、Ｇは、式
【０００５】
【化６】
【０００６】（上式中、ｎは、炭素長２〜３とする数で
あり、そしてｍは、炭素長２〜３とする数である）で表
される二価基であり、Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ8 又は直接結
合であるが、但し、Ｒ8 は水素又はＣ1-6 アルキルであ
り、Ｒ4 、Ｒ5 及びＲ6 は、独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ
1-6 アルキル、アミノ、シアノ又はニトロである〕で表
される化合物を開示している。これらの化合物は、抗ウ
イルス活性を有すると記載されている。
あり、そしてｍは、炭素長２〜３とする数である）で表
される二価基であり、Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ8 又は直接結
合であるが、但し、Ｒ8 は水素又はＣ1-6 アルキルであ
り、Ｒ4 、Ｒ5 及びＲ6 は、独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ
1-6 アルキル、アミノ、シアノ又はニトロである〕で表
される化合物を開示している。これらの化合物は、抗ウ
イルス活性を有すると記載されている。
【０００７】１９９１年７月３日公開のヨーロッパ特許
出願第４３５３８１号明細書は、下式
出願第４３５３８１号明細書は、下式
【０００８】
【化７】
【０００９】〔上式中、Ｒ1 は、水素、Ｃ1-4 アルキ
ル、ハロ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、
Ｃ1-4 アルコキシ、Ｃ1-4 アルキルチオ、Ｃ1-4 アルキ
ルスルフィニル、Ｃ1-4 アルキルスルホニル、Ｃ1-4 ア
ルキルオキシカルボニル、Ｃ1-4 アルキルカルボニル又
はアリールであり、Ｒ2 及びＲ3 は、水素又はＣ1-4 ア
ルキルであり、Ａｌｋは、Ｃ1-4 アルカンジイルであ
り、Ｒ4 及びＲ5 は、水素、Ｃ1-4 アルキル又はハロで
あり、そしてＨｅｔは、
ル、ハロ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、
Ｃ1-4 アルコキシ、Ｃ1-4 アルキルチオ、Ｃ1-4 アルキ
ルスルフィニル、Ｃ1-4 アルキルスルホニル、Ｃ1-4 ア
ルキルオキシカルボニル、Ｃ1-4 アルキルカルボニル又
はアリールであり、Ｒ2 及びＲ3 は、水素又はＣ1-4 ア
ルキルであり、Ａｌｋは、Ｃ1-4 アルカンジイルであ
り、Ｒ4 及びＲ5 は、水素、Ｃ1-4 アルキル又はハロで
あり、そしてＨｅｔは、
【００１０】
【化８】
【００１１】（上式中、Ｒ6 は、水素、Ｃ1-6 アルキ
ル；ヒドロキシＣ1-6 アルキル；Ｃ3-6 シクロアルキ
ル；アリール；アリールＣ1-4 アルキル；Ｃ1-4 アルキ
ルオキシＣ1-4 アルキル；Ｃ3-6 シクロ─アルキルＣ
1-4 アルキル；トリフルオロメチル又はアミノであり、
各Ｒ7 は、独立して、水素；Ｃ1-6 アルキル；Ｃ3-6 シ
クロアルキル；アリール；アリール─Ｃ1-4 アルキル；
Ｃ1-4 アルキルオキシＣ1-4 アルキル；Ｃ3-6シクロア
ルキルＣ1-4 アルキル又はトリフルオロメチルであり、
そして各アリールは、独立して、フェニル又は、ハロ、
Ｃ1-4 アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ1-4 アルキル
オキシ又はヒドロキシから各々独立して選択される１〜
２個の置換基で置換されたフェニルである）である〕で
表されるピリダジンアミン類を開示している。これらの
化合物は、抗ウイルス活性を有すると記載されている。
ル；ヒドロキシＣ1-6 アルキル；Ｃ3-6 シクロアルキ
ル；アリール；アリールＣ1-4 アルキル；Ｃ1-4 アルキ
ルオキシＣ1-4 アルキル；Ｃ3-6 シクロ─アルキルＣ
1-4 アルキル；トリフルオロメチル又はアミノであり、
各Ｒ7 は、独立して、水素；Ｃ1-6 アルキル；Ｃ3-6 シ
クロアルキル；アリール；アリール─Ｃ1-4 アルキル；
Ｃ1-4 アルキルオキシＣ1-4 アルキル；Ｃ3-6シクロア
ルキルＣ1-4 アルキル又はトリフルオロメチルであり、
そして各アリールは、独立して、フェニル又は、ハロ、
Ｃ1-4 アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ1-4 アルキル
オキシ又はヒドロキシから各々独立して選択される１〜
２個の置換基で置換されたフェニルである）である〕で
表されるピリダジンアミン類を開示している。これらの
化合物は、抗ウイルス活性を有すると記載されている。
【００１２】
【発明が解決しようとする課題】ピコルナウイルス感染
は、多数の人々の健康を害するので、このような感染を
予防及び治療することは、医学上有用である。
は、多数の人々の健康を害するので、このような感染を
予防及び治療することは、医学上有用である。
【００１３】
【課題を解決するための手段】置換フェノキシ及びフェ
ノキシアルキルピペリジニル誘導体が、抗ウイルス剤と
して有効であることが見出された。
ノキシアルキルピペリジニル誘導体が、抗ウイルス剤と
して有効であることが見出された。
【００１４】したがって、本発明は、下式（Ｉ）で表さ
れる化合物又はその薬学的に許容される酸付加塩に関す
る。
れる化合物又はその薬学的に許容される酸付加塩に関す
る。
【００１５】
【化９】
【００１６】（上式中、Ｒ1 は、
【００１７】
【化１０】
【００１８】から選択されるものであり、Ｒ2 及びＲ3
は、それぞれ独立して、水素、低級アルキル又はハロゲ
ンであり、Ｒ4 は、
は、それぞれ独立して、水素、低級アルキル又はハロゲ
ンであり、Ｒ4 は、
【００１９】
【化１１】
【００２０】であり、Ｒ5 は、水素、ハロゲン又は低級
アルキルであり、Ｒ6 は、水素、ハロゲン又は低級アル
キルであり、Ｒ7 は、水素又は低級アルキルであり、Ｒ
8 は、水素、低級アルキル又はトリフルオロメチルであ
り、Ｒ9 は、低級アルキルであり、Ｒ10は、低級アルキ
ル、ジフルオロメチル又はトリフルオロメチルであり、
そしてＹは、結合又は低級アルキレンである。
アルキルであり、Ｒ6 は、水素、ハロゲン又は低級アル
キルであり、Ｒ7 は、水素又は低級アルキルであり、Ｒ
8 は、水素、低級アルキル又はトリフルオロメチルであ
り、Ｒ9 は、低級アルキルであり、Ｒ10は、低級アルキ
ル、ジフルオロメチル又はトリフルオロメチルであり、
そしてＹは、結合又は低級アルキレンである。
【００２１】式Ｉで表される化合物の医薬組成物も、本
発明の範囲内である。また、使用方法の態様において、
本発明は、ウイルス感染の治療又は予防を必要とする患
者に、式Ｉで表される化合物の有効量を投与することを
含んでなる哺乳類宿主のウイルス感染の治療又は予防方
法に関する。
発明の範囲内である。また、使用方法の態様において、
本発明は、ウイルス感染の治療又は予防を必要とする患
者に、式Ｉで表される化合物の有効量を投与することを
含んでなる哺乳類宿主のウイルス感染の治療又は予防方
法に関する。
【００２２】
【具体的な態様】低級アルキルとは、メチル、エチル、
イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ─ブチル等の炭素原子数
１〜約４の直鎖又は分岐鎖の炭化水素基を意味する。低
級アルキレンとは、メチレン、エチレン、１，３─プロ
ピレン、１，３─ブチレン等の炭素原子数１〜約４の線
状又は分岐鎖の二価炭化水素基を意味する。ハロゲンと
は、通常のハロゲン、即ち、フッ素、塩素、臭素及びヨ
ウ素を意味する。
イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ─ブチル等の炭素原子数
１〜約４の直鎖又は分岐鎖の炭化水素基を意味する。低
級アルキレンとは、メチレン、エチレン、１，３─プロ
ピレン、１，３─ブチレン等の炭素原子数１〜約４の線
状又は分岐鎖の二価炭化水素基を意味する。ハロゲンと
は、通常のハロゲン、即ち、フッ素、塩素、臭素及びヨ
ウ素を意味する。
【００２３】用語「不活性又は非相互作用性溶媒（ｉｎ
ｅｒｔ ｏｒ ｎｏｎｉｔｅｒａｃｔｉｎｇ ｓｏｌｖ
ｅｎｔ）」は、反応に関与しない溶媒を意味する。以下
本明細書で用いられるいくつかの略語を以下に定義す
る。トリフェニルホスフィン（ＴＰＰ）、ジエチルアジ
ドジカルボキシレート（ＤＥＡＤ）、ジイソプロピルエ
チルアミン（ＤＩＰＥＡ）、そしてエーテルはジエチル
エーテルを意味する。
ｅｒｔ ｏｒ ｎｏｎｉｔｅｒａｃｔｉｎｇ ｓｏｌｖ
ｅｎｔ）」は、反応に関与しない溶媒を意味する。以下
本明細書で用いられるいくつかの略語を以下に定義す
る。トリフェニルホスフィン（ＴＰＰ）、ジエチルアジ
ドジカルボキシレート（ＤＥＡＤ）、ジイソプロピルエ
チルアミン（ＤＩＰＥＡ）、そしてエーテルはジエチル
エーテルを意味する。
【００２４】式Ｉで表される好ましい化合物は、Ｙが結
合、メチレン又はエチレンであり、そしてＲ7 、Ｒ8 及
びＲ9 が低級アルキルである化合物である。式Ｉで表さ
れる化合物は、下式ＩＩ
合、メチレン又はエチレンであり、そしてＲ7 、Ｒ8 及
びＲ9 が低級アルキルである化合物である。式Ｉで表さ
れる化合物は、下式ＩＩ
【００２５】
【化１２】
【００２６】（式中、Ｙは結合又は低級アルキレンであ
る）で表される１─Ｒ1 ─４─ヒドロキシ又は１─Ｒ1
─４─ヒドロキシアルキルピペリジン（ＩＩ）と、下式
ＩＩＩ
る）で表される１─Ｒ1 ─４─ヒドロキシ又は１─Ｒ1
─４─ヒドロキシアルキルピペリジン（ＩＩ）と、下式
ＩＩＩ
【００２７】
【化１３】
【００２８】で表されるフェノールＩＩＩとを、トリフ
ェニルフォスフィンとジエチルアゾジカルボキシレート
の存在下で、塩化メチレン等の不活性溶媒中で、約０°
Ｃ〜反応混合物の還流温度の範囲の温度で反応させるこ
とにより製造される。
ェニルフォスフィンとジエチルアゾジカルボキシレート
の存在下で、塩化メチレン等の不活性溶媒中で、約０°
Ｃ〜反応混合物の還流温度の範囲の温度で反応させるこ
とにより製造される。
【００２９】好ましい製造方法では、式Ｉ（式中、Ｒ1
は置換又は無置換ピリジニル、ピリミジニル若しくはピ
ラジニルである）で表される化合物は、下式ＩＶ
は置換又は無置換ピリジニル、ピリミジニル若しくはピ
ラジニルである）で表される化合物は、下式ＩＶ
【００３０】
【化１４】
【００３１】で表されるフェノキシ又はフェノキシアル
キルピペリジンＩＶと、適当なハロピリジン、ハロピリ
ミジン又はハロピラジン（Ｒ1 ─Ｘ（式中、Ｘ＝ハロゲ
ン））とを、必要に応じて、塩基、好ましくは、有機塩
基、例えば、ＤＩＰＥＡ、の存在下で反応させることに
より製造される。この反応は、約２５°Ｃ〜溶媒の沸点
までの温度でＮＭＰ等の不活性溶媒中で行われる。所望
ならば、反応は、塩基及び溶媒の両方の作用をする媒
体、例えばＤＩＰＥＡ中で行ってもよい。
キルピペリジンＩＶと、適当なハロピリジン、ハロピリ
ミジン又はハロピラジン（Ｒ1 ─Ｘ（式中、Ｘ＝ハロゲ
ン））とを、必要に応じて、塩基、好ましくは、有機塩
基、例えば、ＤＩＰＥＡ、の存在下で反応させることに
より製造される。この反応は、約２５°Ｃ〜溶媒の沸点
までの温度でＮＭＰ等の不活性溶媒中で行われる。所望
ならば、反応は、塩基及び溶媒の両方の作用をする媒
体、例えばＤＩＰＥＡ中で行ってもよい。
【００３２】式ＩＶで表される中間体は、フェノールＩ
ＩＩと、下式Ｖ
ＩＩと、下式Ｖ
【００３３】
【化１５】
【００３４】で表される１─ベンジル─４─ヒドロキシ
又は１─ベンジル─４─ヒドロキシアルキルピペリジン
Ｖとを、上記したトリフェニルフォスフィン及びジエチ
ルアゾジカルボキシレートの存在下で反応させることに
より製造される。次に、炭素に担持されたパラジウムを
触媒量使用して、水素との反応等の通常の手段により、
ベンジル基を除去する。
又は１─ベンジル─４─ヒドロキシアルキルピペリジン
Ｖとを、上記したトリフェニルフォスフィン及びジエチ
ルアゾジカルボキシレートの存在下で反応させることに
より製造される。次に、炭素に担持されたパラジウムを
触媒量使用して、水素との反応等の通常の手段により、
ベンジル基を除去する。
【００３５】Ｒ1 が置換又は無置換ピリジニル、ピリミ
ジニル又はピラジニルである式ＩＩで表される中間体
は、適当な４─ヒドロキシ又は４─ヒドロキシアルキル
ピペリジンを、中間体ＩＶから式Ｉで表される化合物の
製造に関して上記した適当なハロピリジン、ハロピリミ
ジン又はハロピラジン（Ｒ1 ─Ｘ（Ｘ＝ハロゲン））と
反応させることにより製造される。ハロピリジン類、ハ
ロピリミジン類及びハロピラジン類（Ｒ1 ─Ｘ）は当該
技術分野において公知であり、一般に市販されている。
ジニル又はピラジニルである式ＩＩで表される中間体
は、適当な４─ヒドロキシ又は４─ヒドロキシアルキル
ピペリジンを、中間体ＩＶから式Ｉで表される化合物の
製造に関して上記した適当なハロピリジン、ハロピリミ
ジン又はハロピラジン（Ｒ1 ─Ｘ（Ｘ＝ハロゲン））と
反応させることにより製造される。ハロピリジン類、ハ
ロピリミジン類及びハロピラジン類（Ｒ1 ─Ｘ）は当該
技術分野において公知であり、一般に市販されている。
【００３６】Ｒ1 がイソオキサゾール又は置換イソオキ
サゾールである式ＩＩで表される中間体は、下式ＶＩ
サゾールである式ＩＩで表される中間体は、下式ＶＩ
【００３７】
【化１６】
【００３８】で表される５─アミノ─３─Ｒ7 イソオキ
サゾールＶＩとアクリル酸アリルとを、非相互作用性溶
媒、例えば、ＮＭＰ、及び塩基、例えば、Ｋ2 ＣＯ3 中
で、周囲温度と溶媒の沸騰温度との間で反応させて、式
ＶＩＩ
サゾールＶＩとアクリル酸アリルとを、非相互作用性溶
媒、例えば、ＮＭＰ、及び塩基、例えば、Ｋ2 ＣＯ3 中
で、周囲温度と溶媒の沸騰温度との間で反応させて、式
ＶＩＩ
【００３９】
【化１７】
【００４０】で表される化合物を得ることにより製造さ
れる。
れる。
【００４１】式ＶＩＩで表される化合物を、例えば、水
素化リチウムアルミニウム等の水素化金属で、ベンゼン
等の不活性溶媒中において−５０°Ｃ〜溶媒の沸点の温
度で還元することにより、下式ＩＩＩ
素化リチウムアルミニウム等の水素化金属で、ベンゼン
等の不活性溶媒中において−５０°Ｃ〜溶媒の沸点の温
度で還元することにより、下式ＩＩＩ
【００４２】
【化１８】
【００４３】で表される化合物を得、それを、テトラキ
ス─トリフェニルホスフィンパラジウムと反応させて、
下式ＩＸ
ス─トリフェニルホスフィンパラジウムと反応させて、
下式ＩＸ
【００４４】
【化１９】
【００４５】で表される化合物を得る。ケトンＩＸを、
通常の方法、例えば、複合水素化金属を用いて還元し
て、式ＩＩ（式中、Ｒ1 は３─Ｒ7 ─イソオキサゾール
─５─イルであり、そしてＹは結合である）で表される
化合物とするか、ケトンＩＸを適当なウィッティヒ試
薬、例えば、低級アルキリデンホスホラン又はホスホン
低級アルカノエートと反応させ、得られた生成物を接触
還元及び／又は水素化金属、例えば、ＮａＡｌＨ2 （Ｏ
ＣＨ2 ＣＨ2 ＯＣＨ3 ）2 （ビトライド（Ｖｉｔｒｉｄ
ｅ）（商標））として市販されている）で還元して、式
ＩＩ（Ｒ1 ＝３─Ｒ7─イソオキサゾール─５─イル、
Ｙ＝低級アルキレン）で表される化合物を得る。
通常の方法、例えば、複合水素化金属を用いて還元し
て、式ＩＩ（式中、Ｒ1 は３─Ｒ7 ─イソオキサゾール
─５─イルであり、そしてＹは結合である）で表される
化合物とするか、ケトンＩＸを適当なウィッティヒ試
薬、例えば、低級アルキリデンホスホラン又はホスホン
低級アルカノエートと反応させ、得られた生成物を接触
還元及び／又は水素化金属、例えば、ＮａＡｌＨ2 （Ｏ
ＣＨ2 ＣＨ2 ＯＣＨ3 ）2 （ビトライド（Ｖｉｔｒｉｄ
ｅ）（商標））として市販されている）で還元して、式
ＩＩ（Ｒ1 ＝３─Ｒ7─イソオキサゾール─５─イル、
Ｙ＝低級アルキレン）で表される化合物を得る。
【００４６】
【化２０】
【００４７】５─アミノ─３─Ｒ7 ─イソオキサゾール
類（式中、Ｒ7 は水素又は低級アルキルである）は公知
であるか、又は公知の方法により製造される〔スチーブ
ンス（Ｓｔｅｖｅｎｓ）等、テト・レタ（Ｔｅｔ．Ｌｅ
ｔ．、２５（４１）、第４５８７頁〜第４５９０頁（１
９８４）；ヒンバート（Ｈｉｍｂｅｒｔ）等、リービッ
ヒ・アン・ケム（Ｌｉｅｂｉｇｓ Ａｎｎ．Ｃｈｅ
ｍ．）、４０３（１９９０）参照〕。式ＩＩＩで表され
る中間体フェノール（式中、Ｒ4 はＣＯＯＲ9 である）
は、一般的に公知の化合物である。式ＩＩＩ（式中、Ｒ
4 は下式
類（式中、Ｒ7 は水素又は低級アルキルである）は公知
であるか、又は公知の方法により製造される〔スチーブ
ンス（Ｓｔｅｖｅｎｓ）等、テト・レタ（Ｔｅｔ．Ｌｅ
ｔ．、２５（４１）、第４５８７頁〜第４５９０頁（１
９８４）；ヒンバート（Ｈｉｍｂｅｒｔ）等、リービッ
ヒ・アン・ケム（Ｌｉｅｂｉｇｓ Ａｎｎ．Ｃｈｅ
ｍ．）、４０３（１９９０）参照〕。式ＩＩＩで表され
る中間体フェノール（式中、Ｒ4 はＣＯＯＲ9 である）
は、一般的に公知の化合物である。式ＩＩＩ（式中、Ｒ
4 は下式
【００４８】
【化２１】
【００４９】で表されるオキサゾリン─２─イルであ
る）で表される中間体フェノール類は、ダイアナ（Ｄａ
ｉａｎａ）による米国特許第４，９３９，２６７号明細
書（ここに開示されている内容は引用することにより本
明細書の内容となる）に詳細に開示されている。
る）で表される中間体フェノール類は、ダイアナ（Ｄａ
ｉａｎａ）による米国特許第４，９３９，２６７号明細
書（ここに開示されている内容は引用することにより本
明細書の内容となる）に詳細に開示されている。
【００５０】式ＩＩＩ（式中、Ｒ4 はテトラゾリルであ
る）で表される中間体フェノール類は、４─Ｚ─Ｏ─Ｒ
2 ─Ｒ3 ─ベンゾニトリル（式中、Ｚはメチル、ベンジ
ル等の芳香族エーテルから容易に開裂される保護基であ
る）とアジ化ナトリウム等とを、非相互作用性溶媒中
で、周囲温度と溶媒の沸点との間の温度で反応させて、
下式Ｘ
る）で表される中間体フェノール類は、４─Ｚ─Ｏ─Ｒ
2 ─Ｒ3 ─ベンゾニトリル（式中、Ｚはメチル、ベンジ
ル等の芳香族エーテルから容易に開裂される保護基であ
る）とアジ化ナトリウム等とを、非相互作用性溶媒中
で、周囲温度と溶媒の沸点との間の温度で反応させて、
下式Ｘ
【００５１】
【化２２】
【００５２】（式中、Ｒ7 は水素である）で表される化
合物を得ることにより製造される。
合物を得ることにより製造される。
【００５３】もし所望であれば、非相互作用性溶媒中
で、５─（４─Ｚ─Ｏ─Ｒ2 ─Ｒ3 ─フェニル）テトラ
ゾールＸを塩基及び低級ハロゲン化アルキルＲ7 ─Ｘ
と、０°Ｃと溶媒の沸点との間の温度で反応させてアル
キル化することにより、式Ｘ（式中、Ｒ7 ＝低級アルキ
ル）で表される化合物が得られる。
で、５─（４─Ｚ─Ｏ─Ｒ2 ─Ｒ3 ─フェニル）テトラ
ゾールＸを塩基及び低級ハロゲン化アルキルＲ7 ─Ｘ
と、０°Ｃと溶媒の沸点との間の温度で反応させてアル
キル化することにより、式Ｘ（式中、Ｒ7 ＝低級アルキ
ル）で表される化合物が得られる。
【００５４】保護基Ｚは、酸開裂、例えば、ＨＢｒ又は
ＢＢｒ3 との反応により除去されて、２─Ｒ7 ─５─
（４─ヒドロキシ─Ｒ2 ─Ｒ3 ─フェニル）─２Ｈ─テ
トラゾール（式Ｘにおいて、Ｚ＝Ｈ、Ｒ7 ＝低級アルキ
ル）が得られる。
ＢＢｒ3 との反応により除去されて、２─Ｒ7 ─５─
（４─ヒドロキシ─Ｒ2 ─Ｒ3 ─フェニル）─２Ｈ─テ
トラゾール（式Ｘにおいて、Ｚ＝Ｈ、Ｒ7 ＝低級アルキ
ル）が得られる。
【００５５】式ＩＩＩ（式中、Ｒ4 が下式
【００５６】
【化２３】
【００５７】で表されるオキサジアゾリルである）で表
される中間体フェノール類は、適当な４─Ｚ─Ｏ─Ｒ3
─Ｒ4 ─ベンゾニトリルから、非相互作用性溶媒、好ま
しくは、アルカノール、例えば、メタノール、エタノー
ル、ｎ─ブタノール等中で、炭酸カリウム等の塩基、好
ましい方法ではトリフルオロ酢酸ナトリウム又は酢酸ナ
トリウム等のカルボン酸のアルカリ金属塩の存在下で、
周囲温度と溶媒の沸点との間の温度で、ヒドロキシルア
ミン塩酸塩との反応により製造される。このようにして
得られた生成物を、次に、式（Ｒ10ＣＯ）2 Ｏで表され
る酸無水物、例えば、無水トリフルオロ酢酸又は無水酢
酸と、ピリジン等の塩基溶媒中で周囲温度と反応混合物
との間の温度で反応させる。
される中間体フェノール類は、適当な４─Ｚ─Ｏ─Ｒ3
─Ｒ4 ─ベンゾニトリルから、非相互作用性溶媒、好ま
しくは、アルカノール、例えば、メタノール、エタノー
ル、ｎ─ブタノール等中で、炭酸カリウム等の塩基、好
ましい方法ではトリフルオロ酢酸ナトリウム又は酢酸ナ
トリウム等のカルボン酸のアルカリ金属塩の存在下で、
周囲温度と溶媒の沸点との間の温度で、ヒドロキシルア
ミン塩酸塩との反応により製造される。このようにして
得られた生成物を、次に、式（Ｒ10ＣＯ）2 Ｏで表され
る酸無水物、例えば、無水トリフルオロ酢酸又は無水酢
酸と、ピリジン等の塩基溶媒中で周囲温度と反応混合物
との間の温度で反応させる。
【００５８】保護基Ｚを、次に、上記した酸開裂により
除去する。
除去する。
【００５９】式Ｖ（Ｙは結合である）で表される中間体
は市販されており、そして当該技術分野で公知な通常の
手段によりベンジル化できる。
は市販されており、そして当該技術分野で公知な通常の
手段によりベンジル化できる。
【００６０】式Ｖ（式中、Ｙはアルキレンである）で表
される中間体は公知であり、又は式ＸＩ
される中間体は公知であり、又は式ＸＩ
【００６１】
【化２４】
【００６２】（式中、Ｙ’はＹよりも炭素数が一つだけ
少ない低級アルキレンである）で表される適当なエステ
ルを還元することにより製造してもよい。
少ない低級アルキレンである）で表される適当なエステ
ルを還元することにより製造してもよい。
【００６３】複合水素化金属等の当該技術分野で公知な
方法によるエステルの還元により、生成物として第一級
アルコールが得られる。所望であれば、アルキルリチウ
ム又はグリニャール試薬等のアルキル化剤をエステルと
反応せしめて、分岐鎖ヒドロキシアルキレンを得てもよ
い。
方法によるエステルの還元により、生成物として第一級
アルコールが得られる。所望であれば、アルキルリチウ
ム又はグリニャール試薬等のアルキル化剤をエステルと
反応せしめて、分岐鎖ヒドロキシアルキレンを得てもよ
い。
【００６４】勿論、上記反応を行う順序を変更できるこ
とは理解されるところであろう。例えば、式ＸＩＩ
とは理解されるところであろう。例えば、式ＸＩＩ
【００６５】
【化２５】
【００６６】で表されるニトリルＸＩＩは、式ＩＩで表
されるピペリジンと４─ヒドロキシ─Ｒ2 ─Ｒ3 ─ベン
ゾニトリル（式ＩＩＩにおいて、Ｒ4 ＝ＣＮ）とを、ピ
ペリジンＩＩとフェノールＩＩＩとの反応による式Ｉで
表される化合物の製造に関して上記した条件下で反応さ
せることにより得られる。
されるピペリジンと４─ヒドロキシ─Ｒ2 ─Ｒ3 ─ベン
ゾニトリル（式ＩＩＩにおいて、Ｒ4 ＝ＣＮ）とを、ピ
ペリジンＩＩとフェノールＩＩＩとの反応による式Ｉで
表される化合物の製造に関して上記した条件下で反応さ
せることにより得られる。
【００６７】次に、ニトリルＸＩＩを、フェノール類Ｉ
ＩＩ（式中、Ｒ4 はテトラゾリル又はオキサジアゾリル
である）の製造において上記したそれぞれアジ化ナトリ
ウムかヒドロキシルアミンとの反応により式Ｉ（式中、
Ｒ4 はテトラゾリル又はオキサジアゾリルである）で表
される化合物に転化せしめる。
ＩＩ（式中、Ｒ4 はテトラゾリル又はオキサジアゾリル
である）の製造において上記したそれぞれアジ化ナトリ
ウムかヒドロキシルアミンとの反応により式Ｉ（式中、
Ｒ4 はテトラゾリル又はオキサジアゾリルである）で表
される化合物に転化せしめる。
【００６８】また、中間体ＸＩＩは、中間体ＩＶの製造
に関して上記した４─ヒドロキシ─Ｒ2 ─Ｒ3 ─ベンゾ
ニトリルと式Ｖで表されるピペリジンとをカップリング
させて、式ＸＩＩＩ
に関して上記した４─ヒドロキシ─Ｒ2 ─Ｒ3 ─ベンゾ
ニトリルと式Ｖで表されるピペリジンとをカップリング
させて、式ＸＩＩＩ
【００６９】
【化２６】
【００７０】を得、ベンジル基を除去した後、式Ｉで表
される化合物の製造に関して上記した適当なハロピリジ
ン、ハロピリミジン又はハロピラジン（式中、Ｒ1 ＝
Ｘ）と反応させて式ＸＩＩにより表される化合物を得る
ことにより製造できる。
される化合物の製造に関して上記した適当なハロピリジ
ン、ハロピリミジン又はハロピラジン（式中、Ｒ1 ＝
Ｘ）と反応させて式ＸＩＩにより表される化合物を得る
ことにより製造できる。
【００７１】したがって、式Ｉで表される化合物を合成
するには、複素環置換基Ｒ4 の合成のタイミングや中間
体のアセンブリーの順序は重要ではないことが理解され
るであろう。
するには、複素環置換基Ｒ4 の合成のタイミングや中間
体のアセンブリーの順序は重要ではないことが理解され
るであろう。
【００７２】本発明の化合物は、酸付加塩を形成するの
に充分塩基性であり、遊離塩基の形態及び酸付加塩の形
態の両方で有用であり、そして両方の形態が本発明の範
囲内である。酸付加塩は、場合によっては、使用するの
により都合のよい形態でよく、実際には、塩の形態で使
用する場合、本質的に塩基の形態で使用する量と同じで
ある。酸付加塩を製造するのに使用できる酸としては、
好ましくは、遊離塩基と結合せしめたときに医薬的に許
容される塩、即ち、アニオンが動物生体に対して比較的
無害であり、遊離塩基に固有な有利な特性がアニオンに
起因する副作用により損なわれない塩を生じるものが挙
げられる。
に充分塩基性であり、遊離塩基の形態及び酸付加塩の形
態の両方で有用であり、そして両方の形態が本発明の範
囲内である。酸付加塩は、場合によっては、使用するの
により都合のよい形態でよく、実際には、塩の形態で使
用する場合、本質的に塩基の形態で使用する量と同じで
ある。酸付加塩を製造するのに使用できる酸としては、
好ましくは、遊離塩基と結合せしめたときに医薬的に許
容される塩、即ち、アニオンが動物生体に対して比較的
無害であり、遊離塩基に固有な有利な特性がアニオンに
起因する副作用により損なわれない塩を生じるものが挙
げられる。
【００７３】適当な酸付加塩としては、例えば、塩酸
塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、酸性硫酸塩、マレイン酸
塩、クエン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ─
トルエンスルホン酸塩、ドデシル硫酸塩、シクロヘキサ
ンスルファミン酸塩などが挙げられるが、これらには限
定されない。しかしながら、本発明の範囲内の他の適当
な医薬的に許容される塩は、他の無機酸や有機酸由来の
ものである。塩基性化合物の酸付加塩は、好ましくは、
適当な酸を含有するアルコール水溶液に遊離塩基を溶解
しそして溶液を蒸発させて塩を単離させるか、又は遊離
塩基と酸とを有機溶媒中で反応させることにより製造さ
れる。後者の場合には、塩は直接に分離するか、第二有
機溶媒で析出するか、又は溶液を濃縮することにより得
ることができる。塩基性化合物の医薬的に許容される塩
が好ましいが、全ての酸付加塩は本発明の範囲内であ
る。全ての酸付加塩は、たとえもし特定の塩自体が中間
体生成物としてのみ望ましいとしても、例えば、塩が精
製か同定の目的のみで形成されるときか、塩がイオン交
換法により医薬的に許容される塩を製造する際の中間体
として使用されるとき、遊離塩基形態の源として有用で
ある。
塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、酸性硫酸塩、マレイン酸
塩、クエン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ─
トルエンスルホン酸塩、ドデシル硫酸塩、シクロヘキサ
ンスルファミン酸塩などが挙げられるが、これらには限
定されない。しかしながら、本発明の範囲内の他の適当
な医薬的に許容される塩は、他の無機酸や有機酸由来の
ものである。塩基性化合物の酸付加塩は、好ましくは、
適当な酸を含有するアルコール水溶液に遊離塩基を溶解
しそして溶液を蒸発させて塩を単離させるか、又は遊離
塩基と酸とを有機溶媒中で反応させることにより製造さ
れる。後者の場合には、塩は直接に分離するか、第二有
機溶媒で析出するか、又は溶液を濃縮することにより得
ることができる。塩基性化合物の医薬的に許容される塩
が好ましいが、全ての酸付加塩は本発明の範囲内であ
る。全ての酸付加塩は、たとえもし特定の塩自体が中間
体生成物としてのみ望ましいとしても、例えば、塩が精
製か同定の目的のみで形成されるときか、塩がイオン交
換法により医薬的に許容される塩を製造する際の中間体
として使用されるとき、遊離塩基形態の源として有用で
ある。
【００７４】本発明の化合物の構造は、合成方法、元素
分析及び赤外分光光度法並びに、ある場合には、紫外、
核磁気共鳴又は質量分光光度法により確定した。反応の
過程は、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）又は気液ク
ロマトグラフィー（ＧＬＣ）により監視した。
分析及び赤外分光光度法並びに、ある場合には、紫外、
核磁気共鳴又は質量分光光度法により確定した。反応の
過程は、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）又は気液ク
ロマトグラフィー（ＧＬＣ）により監視した。
【００７５】
【実施例】以下実施例により本発明を更に具体的に説明
するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００７６】製造例１ ２─メチル─５─（４─ヒドロキシフェニル）─２Ｈ─
テトラゾール（式ＩＩＩ：Ｒ2 ＝Ｒ3 ＝Ｈ、Ｒ4 ＝２─
メチル─２Ｈ─テトラゾール─５─イル）の製造
テトラゾール（式ＩＩＩ：Ｒ2 ＝Ｒ3 ＝Ｈ、Ｒ4 ＝２─
メチル─２Ｈ─テトラゾール─５─イル）の製造
【００７７】ａ）ＮＭＰ１．２リットルに４─シアノフ
ェノール３２５ｇと、塩化ベンジル３４６ｍｌと、炭酸
カリウム７５８ｇとを含有してなる混合物を、攪拌しな
がら、９５°Ｃで１．５時間加熱した。この反応混合物
を室温に冷却し、そして冷水５リットルに注いだ。得ら
れた白色固体を集め、水とヘキサンで洗浄し、そして真
空中７０°Ｃで乾燥して、４─ベンジルオキシベンゾニ
トリル５７０．０ｇを得た。
ェノール３２５ｇと、塩化ベンジル３４６ｍｌと、炭酸
カリウム７５８ｇとを含有してなる混合物を、攪拌しな
がら、９５°Ｃで１．５時間加熱した。この反応混合物
を室温に冷却し、そして冷水５リットルに注いだ。得ら
れた白色固体を集め、水とヘキサンで洗浄し、そして真
空中７０°Ｃで乾燥して、４─ベンジルオキシベンゾニ
トリル５７０．０ｇを得た。
【００７８】ｂ）ＤＭＦ１．５リットルにニトリル２８
５ｇと、トリエチルアミン塩酸塩２６２．５ｇと、アジ
化ナトリウム１２４ｇとを含有してなる混合物を、窒素
下、還流しながら１８時間攪拌した。反応混合物を室温
に冷却し、冷水４リットルに注ぎ、そして３ＮＨＣｌで
酸性化した。得られた白色固体を、集め、水洗し、真空
中６０°Ｃで４８時間乾燥して、５─（４─ベンジルオ
キシフェニル）─テトラゾール３３７ｇを得た。
５ｇと、トリエチルアミン塩酸塩２６２．５ｇと、アジ
化ナトリウム１２４ｇとを含有してなる混合物を、窒素
下、還流しながら１８時間攪拌した。反応混合物を室温
に冷却し、冷水４リットルに注ぎ、そして３ＮＨＣｌで
酸性化した。得られた白色固体を、集め、水洗し、真空
中６０°Ｃで４８時間乾燥して、５─（４─ベンジルオ
キシフェニル）─テトラゾール３３７ｇを得た。
【００７９】ｃ）ＮＭＰ１リットルに上記テトラゾール
３３７ｇと、ＤＩＰＥＡ３６２ｍｌとを含有せしめてな
る攪拌液を１８°Ｃに冷却したものに、窒素下、ＮＭＰ
１７０ｍｌにヨウ化メチル２００ｇを溶解したものを
１．５時間かけて滴下した。室温でさらに１時間攪拌
後、反応混合物を、水３４０ｍｌで希釈し、１８°Ｃに
冷却した。得られた固体を集め、水洗し、エタノールで
再結晶し、真空中５０°Ｃで乾燥して、２─メチル─５
─（４─ベンジルオキシフェニル）─２Ｈ─テトラゾー
ル２３２．３ｇを得た。（式Ｘ：Ｒ2 ＝Ｒ3 ＝水素、Ｒ
7 ＝メチル、Ｚ＝ベンジル）。
３３７ｇと、ＤＩＰＥＡ３６２ｍｌとを含有せしめてな
る攪拌液を１８°Ｃに冷却したものに、窒素下、ＮＭＰ
１７０ｍｌにヨウ化メチル２００ｇを溶解したものを
１．５時間かけて滴下した。室温でさらに１時間攪拌
後、反応混合物を、水３４０ｍｌで希釈し、１８°Ｃに
冷却した。得られた固体を集め、水洗し、エタノールで
再結晶し、真空中５０°Ｃで乾燥して、２─メチル─５
─（４─ベンジルオキシフェニル）─２Ｈ─テトラゾー
ル２３２．３ｇを得た。（式Ｘ：Ｒ2 ＝Ｒ3 ＝水素、Ｒ
7 ＝メチル、Ｚ＝ベンジル）。
【００８０】ｄ）上記メチルテトラゾール２１４．２ｇ
と、濃塩酸１４０ｍｌと、氷酢酸１．０８リットルとを
含有してなる混合物を、還流下、１９時間加熱した。減
圧下６０°Ｃで蒸発させることにより酢酸のほとんどを
除去し、そして得られたスラリーを冷水１．５リットル
で希釈した。得られた固体を、集め、水洗し、乾燥し
た。エタノールで再結晶して、６０°Ｃで２０時間乾燥
後、２─メチル─５─（４─ヒドロキシフェニル）─２
Ｈ─テトラゾール１０４．３ｇを得た。（式ＩＩＩ：Ｒ
2 ＝Ｒ3 ＝Ｈ、Ｒ4 ＝２─メチル─２Ｈ─テトラゾール
─５─イル）。
と、濃塩酸１４０ｍｌと、氷酢酸１．０８リットルとを
含有してなる混合物を、還流下、１９時間加熱した。減
圧下６０°Ｃで蒸発させることにより酢酸のほとんどを
除去し、そして得られたスラリーを冷水１．５リットル
で希釈した。得られた固体を、集め、水洗し、乾燥し
た。エタノールで再結晶して、６０°Ｃで２０時間乾燥
後、２─メチル─５─（４─ヒドロキシフェニル）─２
Ｈ─テトラゾール１０４．３ｇを得た。（式ＩＩＩ：Ｒ
2 ＝Ｒ3 ＝Ｈ、Ｒ4 ＝２─メチル─２Ｈ─テトラゾール
─５─イル）。
【００８１】製造例２ ２─メチル─５─（４─ヒドロキシ─３，５─ジメチル
フェニル）─２Ｈ─テトラゾール（式ＩＩＩ：Ｒ2 ＝３
─ＣＨ3 、Ｒ3 ＝５─ＣＨ3 、Ｒ4 ＝２─メチル─２Ｈ
─テトラゾール─５─イル）の製造
フェニル）─２Ｈ─テトラゾール（式ＩＩＩ：Ｒ2 ＝３
─ＣＨ3 、Ｒ3 ＝５─ＣＨ3 、Ｒ4 ＝２─メチル─２Ｈ
─テトラゾール─５─イル）の製造
【００８２】２，６─ジメチル─４─シアノフェノール
を出発物質として、製造例１で上記した操作により、２
─メチル─５─（３，５─ジメチル─４─ヒドロキシフ
ェニル）─２Ｈ─テトラゾールを製造した。
を出発物質として、製造例１で上記した操作により、２
─メチル─５─（３，５─ジメチル─４─ヒドロキシフ
ェニル）─２Ｈ─テトラゾールを製造した。
【００８３】製造例３ ３─（３，５─ジフルオロ─４─ヒドロキシフェニル）
─５─トリフルオロメチル─１，２，４─オキサジアゾ
ール
─５─トリフルオロメチル─１，２，４─オキサジアゾ
ール
【００８４】３，５─ジフルオロ─４─メトキシベンゾ
ニトリル０．１モルと、ヒドロキシルアミン塩酸塩０．
３ｍｌと、炭酸カリウム０．３ｍｌとを、エタノール４
００ｍｌに添加して、一晩還流した。生成物を濾過し、
メタノールで再結晶して、３，５─ジフルオロ─４─メ
トキシベンズアミドオキシム３．０４ｇを得た。この生
成物をピリジン５ｍｌに溶解し、無水トリフルオロ酢酸
５．６ｍｌを室温で滴下した。冷却後、生成物を固化
し、水洗して、生成物４．１ｇを得た（式ＩＩＩ：Ｒ2
＝３─フルオロ、Ｒ3 ＝５─フルオロ、Ｒ4 ＝５─トリ
フルオロメチル─１，２，４─オキサジアゾール─３─
イル）。
ニトリル０．１モルと、ヒドロキシルアミン塩酸塩０．
３ｍｌと、炭酸カリウム０．３ｍｌとを、エタノール４
００ｍｌに添加して、一晩還流した。生成物を濾過し、
メタノールで再結晶して、３，５─ジフルオロ─４─メ
トキシベンズアミドオキシム３．０４ｇを得た。この生
成物をピリジン５ｍｌに溶解し、無水トリフルオロ酢酸
５．６ｍｌを室温で滴下した。冷却後、生成物を固化
し、水洗して、生成物４．１ｇを得た（式ＩＩＩ：Ｒ2
＝３─フルオロ、Ｒ3 ＝５─フルオロ、Ｒ4 ＝５─トリ
フルオロメチル─１，２，４─オキサジアゾール─３─
イル）。
【００８５】製造例４ ３─（４─ヒドロキシフェニル）─５─トリフルオロメ
チル─１，２，４─オキサジアゾール ４─メトキシベンゾニトリル１３．３２ｇ（０．１モ
ル）と、ヒドロキシルアミン塩酸塩２０．８５ｇ（０．
３モル）と、炭酸カリウム４１．４０ｇ（０．３モル）
とを、無水エタノール４００ｍｌに添加し、２１時間還
流した。生成物を濾過し、メタノールで再結晶して、４
─メトキシベンズアミドオキシム３．１２ｇ（０．０２
モル）を得た。
チル─１，２，４─オキサジアゾール ４─メトキシベンゾニトリル１３．３２ｇ（０．１モ
ル）と、ヒドロキシルアミン塩酸塩２０．８５ｇ（０．
３モル）と、炭酸カリウム４１．４０ｇ（０．３モル）
とを、無水エタノール４００ｍｌに添加し、２１時間還
流した。生成物を濾過し、メタノールで再結晶して、４
─メトキシベンズアミドオキシム３．１２ｇ（０．０２
モル）を得た。
【００８６】この生成物をピリジン５ｍｌに溶解し、無
水トリフルオロ酢酸５．７ｍｌ（０．０４モル）を室温
で滴下した。冷却後、固化した混合物を水洗して、生成
物ＩＩＩ（式中、Ｒ2 ＝Ｒ3 ＝水素；Ｒ4 ＝５─トリフ
ルオロメチル─オキサジアゾール─３─イル）４．３ｇ
を得た。
水トリフルオロ酢酸５．７ｍｌ（０．０４モル）を室温
で滴下した。冷却後、固化した混合物を水洗して、生成
物ＩＩＩ（式中、Ｒ2 ＝Ｒ3 ＝水素；Ｒ4 ＝５─トリフ
ルオロメチル─オキサジアゾール─３─イル）４．３ｇ
を得た。
【００８７】製造例５ ４─ピペリジンエタノールの製造 ａ）４─ピペリジル酢酸エチルを、氷浴上で冷却しなが
ら、ＣＨ2 Ｃｌ2 ５０ｍｌに溶解後、トリエチルアミン
３．１ｍｌ（２２ミリモル）と次に塩化ベンジルを添加
した。混合物を２時間還流した。冷却後、有機層を水、
塩水で抽出後、硫酸マグネシウムで乾燥した。再結晶
後、Ｎ─ベンジル─４─ピペリジル酢酸エチル２．０５
ｇを得た（式ＸＩ：Ｙ’＝ＣＨ2 、アルキル＝Ｃ
2 Ｈ5 ）。
ら、ＣＨ2 Ｃｌ2 ５０ｍｌに溶解後、トリエチルアミン
３．１ｍｌ（２２ミリモル）と次に塩化ベンジルを添加
した。混合物を２時間還流した。冷却後、有機層を水、
塩水で抽出後、硫酸マグネシウムで乾燥した。再結晶
後、Ｎ─ベンジル─４─ピペリジル酢酸エチル２．０５
ｇを得た（式ＸＩ：Ｙ’＝ＣＨ2 、アルキル＝Ｃ
2 Ｈ5 ）。
【００８８】ｂ）この中間体２ｇ（７．５ミリモル）を
ＴＨＦに溶解し、ＬｉＡｌＨ4 ０．４ｇ（１０ミリモ
ル）を含有する塩化メチレン５ｍｌを添加した。混合物
を２時間攪拌後、水を滴下してクエンチした。有機層
を、炭酸カリウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮し
て、黄色油状物を得、これを静置結晶化して、Ｎ─ベン
ジル─４─ピペリジンエタノールを得た（式Ｖ：Ｙ＝エ
チレン）。
ＴＨＦに溶解し、ＬｉＡｌＨ4 ０．４ｇ（１０ミリモ
ル）を含有する塩化メチレン５ｍｌを添加した。混合物
を２時間攪拌後、水を滴下してクエンチした。有機層
を、炭酸カリウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮し
て、黄色油状物を得、これを静置結晶化して、Ｎ─ベン
ジル─４─ピペリジンエタノールを得た（式Ｖ：Ｙ＝エ
チレン）。
【００８９】ｃ）この中間体４ミリモルと、５Ｍギ酸ア
ンモニウム１５ミリモル（３ｍｌ）と、炭素に担持され
たパラジウムの触媒量とを、メタノール２５ｍｌに懸濁
し、２時間還流した。その後、生成物を塩基性化し、塩
化メチレンで抽出し、有機層を塩水で２回洗浄後、水で
洗浄し、真空中で濃縮し、静置結晶化して、４─ピペリ
ジンエタノールを得た。
ンモニウム１５ミリモル（３ｍｌ）と、炭素に担持され
たパラジウムの触媒量とを、メタノール２５ｍｌに懸濁
し、２時間還流した。その後、生成物を塩基性化し、塩
化メチレンで抽出し、有機層を塩水で２回洗浄後、水で
洗浄し、真空中で濃縮し、静置結晶化して、４─ピペリ
ジンエタノールを得た。
【００９０】製造例６ ４─ピペリジンメタノールの製造 ａ）市販の４─イソニペコチン酸エチルを、氷浴上で冷
却しながら、ＣＨ2 Ｃｌ2 ５０ｍｌに溶解後、トリエチ
ルアミン３．１ｍｌ（２２ミリモル）を添加した。添加
後、塩化ベンジルを添加し、混合物を２時間還流した。
冷却後、有機層を水、塩水で抽出し、次いで硫酸マグネ
シウムで乾燥した。再結晶後、Ｎ─ベンジル─４─イソ
ニペコチン酸エチル２．０５ｇを得た（式ＸＩ：Ｙ’＝
結合、アルキル＝エチル）。この中間体３ｇ（１２ミリ
モル）と、ＬｉＡｌＨ4 ０．４７ｇ（１２ミリモル）と
を反応させ、４─ピペリジンエタノールを製造するのと
同様の操作を反復した。有機層を硫酸マグネシウムで乾
燥し、濾過し、真空濃縮して、黄色油状物を得、これを
静置結晶化して、Ｎ─ベンジル─４─ピペリジンメタノ
ールを得た（式Ｖ：Ｙ＝メチレン）。
却しながら、ＣＨ2 Ｃｌ2 ５０ｍｌに溶解後、トリエチ
ルアミン３．１ｍｌ（２２ミリモル）を添加した。添加
後、塩化ベンジルを添加し、混合物を２時間還流した。
冷却後、有機層を水、塩水で抽出し、次いで硫酸マグネ
シウムで乾燥した。再結晶後、Ｎ─ベンジル─４─イソ
ニペコチン酸エチル２．０５ｇを得た（式ＸＩ：Ｙ’＝
結合、アルキル＝エチル）。この中間体３ｇ（１２ミリ
モル）と、ＬｉＡｌＨ4 ０．４７ｇ（１２ミリモル）と
を反応させ、４─ピペリジンエタノールを製造するのと
同様の操作を反復した。有機層を硫酸マグネシウムで乾
燥し、濾過し、真空濃縮して、黄色油状物を得、これを
静置結晶化して、Ｎ─ベンジル─４─ピペリジンメタノ
ールを得た（式Ｖ：Ｙ＝メチレン）。
【００９１】ｂ）この中間体４ミリモルと、５Ｍギ酸ア
ンモニウム１５ミリモル（３ｍｌ）と、炭素に担持させ
たパラジウムの触媒量とを、メタノール２５ｍｌに溶解
し、そして２時間還流した。その後、生成物を塩基性化
し、塩化メチレンで抽出し、有機層を塩水で２回洗浄
後、水で洗浄し、真空中で濃縮し、静置結晶化して、４
─ピペリジンメタノールを得た。
ンモニウム１５ミリモル（３ｍｌ）と、炭素に担持させ
たパラジウムの触媒量とを、メタノール２５ｍｌに溶解
し、そして２時間還流した。その後、生成物を塩基性化
し、塩化メチレンで抽出し、有機層を塩水で２回洗浄
後、水で洗浄し、真空中で濃縮し、静置結晶化して、４
─ピペリジンメタノールを得た。
【００９２】製造例７ ３─メチル─５─（４─（２─ヒドロキシエチル）─１
─ピペリジル）イソオキサゾールの製造 ａ）５─アミノ─３─メチルイソオキサゾール９．８１
ｇ（１００ミリモル）と、ＮＭＰ２００ｍｌと炭酸カリ
ウム６９ｇと、ヨウ化カリウム４．２ｇと、アクリル酸
アリル６４ｍｌ（５００ミリモル）とを含有する混合物
を、１６時間還流した。冷却後、生成物を、エーテルと
水とに分配した。水層を、エーテル２５０ｍｌで２回洗
浄し、有機層をプールした。有機層を、１Ｎ ＨＣｌで
３回洗浄後、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
し、真空中で濃縮して、下式で表されるビスエステル１
６．９ｇを得た。
─ピペリジル）イソオキサゾールの製造 ａ）５─アミノ─３─メチルイソオキサゾール９．８１
ｇ（１００ミリモル）と、ＮＭＰ２００ｍｌと炭酸カリ
ウム６９ｇと、ヨウ化カリウム４．２ｇと、アクリル酸
アリル６４ｍｌ（５００ミリモル）とを含有する混合物
を、１６時間還流した。冷却後、生成物を、エーテルと
水とに分配した。水層を、エーテル２５０ｍｌで２回洗
浄し、有機層をプールした。有機層を、１Ｎ ＨＣｌで
３回洗浄後、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
し、真空中で濃縮して、下式で表されるビスエステル１
６．９ｇを得た。
【００９３】
【化２７】
【００９４】ｂ）この中間体１６．１ｇを乾燥ベンゼン
に溶解し、水素化ナトリウムに滴下後、３０分間還流
し、冷却した。飽和塩化アンモニウム１００ｍｌを滴下
して添加後、水１４．２ｍｌを添加した。この混合物
を、エーテルで３回抽出し、有機物を一緒にし、硫酸マ
グネシウムで乾燥後、真空中で濃縮して、環化生成物
８．５９ｇを得た。
に溶解し、水素化ナトリウムに滴下後、３０分間還流
し、冷却した。飽和塩化アンモニウム１００ｍｌを滴下
して添加後、水１４．２ｍｌを添加した。この混合物
を、エーテルで３回抽出し、有機物を一緒にし、硫酸マ
グネシウムで乾燥後、真空中で濃縮して、環化生成物
８．５９ｇを得た。
【００９５】
【化２８】
【００９６】ｃ）上記した中間体７．９３ｇ（３．０ミ
リモル）をＴＨＦに溶解し、モルホリン２．６２ｍｌ
（３０ミリモル）とテトラキス（トリフェニルホスフィ
ニル）バラジウム８．５ｍｇ（７６ミリモル）とを添加
し、５分間攪拌した。エーテル８０ｍｌを添加し、乾燥
して、下式で表されるピペリジノンを収率６８％（３．
７１ｇ）で得た。
リモル）をＴＨＦに溶解し、モルホリン２．６２ｍｌ
（３０ミリモル）とテトラキス（トリフェニルホスフィ
ニル）バラジウム８．５ｍｇ（７６ミリモル）とを添加
し、５分間攪拌した。エーテル８０ｍｌを添加し、乾燥
して、下式で表されるピペリジノンを収率６８％（３．
７１ｇ）で得た。
【００９７】
【化２９】
【００９８】ｄ）この中間体３．７５ｇ（２０．８ミリ
モル）をＴＨＦ２０ｍｌに溶解し、トリメチルホスホノ
アセテート４．８６ｍｌ（３０ミリモル）をＴＨＦ９０
ｍｌに溶解したものを２０分間かけて滴下した。これ
に、反応混合物を−７８°Ｃに保ちながら、シクロヘキ
サン中１．８Ｍ ＬＤＡ／ＴＨＦを添加した。生成物を
室温とし、エーテル５０ｍｌと水２００ｍｌに分配し
た。有機層を塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥
し、真空中で濃縮して、エステル４．６２ｇを得た。
モル）をＴＨＦ２０ｍｌに溶解し、トリメチルホスホノ
アセテート４．８６ｍｌ（３０ミリモル）をＴＨＦ９０
ｍｌに溶解したものを２０分間かけて滴下した。これ
に、反応混合物を−７８°Ｃに保ちながら、シクロヘキ
サン中１．８Ｍ ＬＤＡ／ＴＨＦを添加した。生成物を
室温とし、エーテル５０ｍｌと水２００ｍｌに分配し
た。有機層を塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥
し、真空中で濃縮して、エステル４．６２ｇを得た。
【００９９】
【化３０】
【０１００】ｅ）ＴＨＦ７５ｍｌ中臭化銅（Ｉ）７．２
ｇ（４０ミリモル）を０°Ｃに冷却し、トルエン中７０
％ＮａＡｌＨ2 （ＯＣＨ2 ＣＨ2 ＯＣＨ3 ）2 １１．２
ｍｌを滴下した。ｎ─ブタノール８．０ｍｌとＴＨＦ中
上記中間体０．１８ｇの溶液を、３０分間攪拌した。水
２５ｍｌで反応を停止し、生成物を飽和塩化アンモニウ
ム１００ｍｌに注いだ。水性層を、エーテルで３回洗浄
した。有機層をプールし、水及び塩水で洗浄後、硫酸マ
グネシウムで乾燥し、真空中で濃縮して、下式で表され
る生成物を得た。
ｇ（４０ミリモル）を０°Ｃに冷却し、トルエン中７０
％ＮａＡｌＨ2 （ＯＣＨ2 ＣＨ2 ＯＣＨ3 ）2 １１．２
ｍｌを滴下した。ｎ─ブタノール８．０ｍｌとＴＨＦ中
上記中間体０．１８ｇの溶液を、３０分間攪拌した。水
２５ｍｌで反応を停止し、生成物を飽和塩化アンモニウ
ム１００ｍｌに注いだ。水性層を、エーテルで３回洗浄
した。有機層をプールし、水及び塩水で洗浄後、硫酸マ
グネシウムで乾燥し、真空中で濃縮して、下式で表され
る生成物を得た。
【０１０１】
【化３１】
【０１０２】ｆ）上記中間体０．３３ｇの溶液をＴＨＦ
４ｍｌに溶解し、０°Ｃに冷却した。ヘキサン中１Ｍ水
素化ジイソブチルアルミニウム３．２ｍｌを、１５分間
に亘って滴下した。反応を、ロッシェル塩と水５ｍｌで
停止させた。有機層を、水で３回洗浄後塩水で洗浄し、
硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で濃縮して、定量的
収量の３─メチル─５─（４─（２─ヒドロキシエチ
ル）─１─ピペリジニル）イソオキサゾール（式ＩＩ：
Ｒ1 ＝３─メチル─５─イソキサゾリル、Ｙ＝エチレ
ン）を得た。
４ｍｌに溶解し、０°Ｃに冷却した。ヘキサン中１Ｍ水
素化ジイソブチルアルミニウム３．２ｍｌを、１５分間
に亘って滴下した。反応を、ロッシェル塩と水５ｍｌで
停止させた。有機層を、水で３回洗浄後塩水で洗浄し、
硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で濃縮して、定量的
収量の３─メチル─５─（４─（２─ヒドロキシエチ
ル）─１─ピペリジニル）イソオキサゾール（式ＩＩ：
Ｒ1 ＝３─メチル─５─イソキサゾリル、Ｙ＝エチレ
ン）を得た。
【０１０３】製造例８ ５─メチル─２─ブロモピリジン２０ミリモルと４─ピ
ペリジンエタノール１５ミリモルとを、ＮＭＰとジイソ
プロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）の１：１混合物１
００ｍｌに溶解し、１．５時間還流後、冷却し、一晩静
置した。
ペリジンエタノール１５ミリモルとを、ＮＭＰとジイソ
プロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）の１：１混合物１
００ｍｌに溶解し、１．５時間還流後、冷却し、一晩静
置した。
【０１０４】生成物を２Ｎ水酸化ナトリウムで抽出後、
水で３回抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で
濃縮して、１─（５─メチル─２─ピリジル）─４─ピ
ペリジンエタノールを得た（式ＩＩ：Ｒ1 ─５─メチル
─２─ピリジル、Ｙ＝エチレン）。
水で３回抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で
濃縮して、１─（５─メチル─２─ピリジル）─４─ピ
ペリジンエタノールを得た（式ＩＩ：Ｒ1 ─５─メチル
─２─ピリジル、Ｙ＝エチレン）。
【０１０５】製造例９ ５─メチル─２─ブロモピリジンの代わりに適当なハロ
ピリジン、ハロピリミジン又はハロピラジンを用い、４
─ピペリジンエタノールの代わりに適当なピペリジノー
ル又はピペリジンアルカノールを用いて、製造例８で上
記したのと同様の方法に準じて、表１に示した式ＩＩで
表される中間体を製造した。表において、ｐｙｒはピリ
ジニル、ｐｙｍはピリミジニル、そしてｐｙｚはピラジ
ニルである。ＮＭＰ／ＤＩＰＥＡは、ジイソプロピルエ
チルアミンとＮ─メチルピロリジンとの１：１混合物を
意味する。ｎ─ブタノールが溶媒として挙げられている
ときには、Ｋ2 ＣＯ3 を反応混合物に添加する。式ＩＩ
で表される中間体は、式Ｉで表される化合物の製造にさ
らに精製することなく使用した。
ピリジン、ハロピリミジン又はハロピラジンを用い、４
─ピペリジンエタノールの代わりに適当なピペリジノー
ル又はピペリジンアルカノールを用いて、製造例８で上
記したのと同様の方法に準じて、表１に示した式ＩＩで
表される中間体を製造した。表において、ｐｙｒはピリ
ジニル、ｐｙｍはピリミジニル、そしてｐｙｚはピラジ
ニルである。ＮＭＰ／ＤＩＰＥＡは、ジイソプロピルエ
チルアミンとＮ─メチルピロリジンとの１：１混合物を
意味する。ｎ─ブタノールが溶媒として挙げられている
ときには、Ｋ2 ＣＯ3 を反応混合物に添加する。式ＩＩ
で表される中間体は、式Ｉで表される化合物の製造にさ
らに精製することなく使用した。
【０１０６】
【表１】
【０１０７】実施例１ （式Ｉ：Ｒ1 ＝５─メチル─２─ピリジル、Ｒ2 ＝３─
メチル、Ｒ3 ＝５─メチル、Ｒ4 ＝２─メチル─２Ｈ─
テトラゾール─５─イル、Ｙ＝ＣＨ2 ＣＨ2 ）２─メチ
ル─５─（４─ヒドロキシ─３，５─ジメチルフェニ
ル）─２Ｈ─テトラゾール９．８ミリモルと、１─（５
─メチル─２─ピリジル）─４─ピペリジンエタノール
８．９ミリモルと、トリフェニルホスフィン（ＴＰＰ）
２．５７ｇとを、塩化メチレン１５０ｍｌに溶解し、氷
浴上で冷却した。この混合物に、塩化メチレン２．５ｍ
ｌ中ジエチルアジドカルボキシレート（ＤＥＡＤ）１．
７９ｇの溶液を、３０分間かけて滴下した。添加後、混
合物を１時間還流し、その後、冷却した。水５０ｍｌを
添加して反応を停止し、水性層を塩化メチレンで２回洗
浄し、有機物をプールし、１０％水酸化ナトリウムと、
塩水と、水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空
中で濃縮した。粗生成物をエタノールで再結晶して、６
６％の収率で、式Ｉ（Ｒ1 ＝５─メチル─２─ピリジ
ル、Ｒ4 ＝２─メチル─２Ｈ─テトラゾール─５─イ
ル、Ｒ2 ＝３─メチル、Ｒ3 ＝５─メチル、Ｙ＝ＣＨ2
ＣＨ2 ）で表され、融点が１７４〜１７６°Ｃである化
合物を得た。
メチル、Ｒ3 ＝５─メチル、Ｒ4 ＝２─メチル─２Ｈ─
テトラゾール─５─イル、Ｙ＝ＣＨ2 ＣＨ2 ）２─メチ
ル─５─（４─ヒドロキシ─３，５─ジメチルフェニ
ル）─２Ｈ─テトラゾール９．８ミリモルと、１─（５
─メチル─２─ピリジル）─４─ピペリジンエタノール
８．９ミリモルと、トリフェニルホスフィン（ＴＰＰ）
２．５７ｇとを、塩化メチレン１５０ｍｌに溶解し、氷
浴上で冷却した。この混合物に、塩化メチレン２．５ｍ
ｌ中ジエチルアジドカルボキシレート（ＤＥＡＤ）１．
７９ｇの溶液を、３０分間かけて滴下した。添加後、混
合物を１時間還流し、その後、冷却した。水５０ｍｌを
添加して反応を停止し、水性層を塩化メチレンで２回洗
浄し、有機物をプールし、１０％水酸化ナトリウムと、
塩水と、水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空
中で濃縮した。粗生成物をエタノールで再結晶して、６
６％の収率で、式Ｉ（Ｒ1 ＝５─メチル─２─ピリジ
ル、Ｒ4 ＝２─メチル─２Ｈ─テトラゾール─５─イ
ル、Ｒ2 ＝３─メチル、Ｒ3 ＝５─メチル、Ｙ＝ＣＨ2
ＣＨ2 ）で表され、融点が１７４〜１７６°Ｃである化
合物を得た。
【０１０８】実施例２〜１２ ２─メチル─５─（４─ヒドロキシ─３，５─ジメチル
フェニル）─２Ｈ─テトラゾールと１─（５─メチル─
２─ピリジル）─４─ピペリジンエタノールの代わり
に、式ＩＩＩで表される適当なフェノールと式ＩＩで表
される適当なピペリジンを用いたことを除いて、実施例
１で記載したのと同様の方法により、表２に示した式Ｉ
で表される化合物を製造した。
フェニル）─２Ｈ─テトラゾールと１─（５─メチル─
２─ピリジル）─４─ピペリジンエタノールの代わり
に、式ＩＩＩで表される適当なフェノールと式ＩＩで表
される適当なピペリジンを用いたことを除いて、実施例
１で記載したのと同様の方法により、表２に示した式Ｉ
で表される化合物を製造した。
【０１０９】表で使用した略語は、Ｔｅｔは２Ｈ─テト
ラゾリル、Ｐｙｒはピリジル；Ｐｙｚはピラジニル、Ｉ
ｓｏｘはイソキサゾリルであり、ＤＥＡＤはジエチルア
ジドカルボキシレートであり、ＴＰＰはトリフェニルホ
スフィンである。
ラゾリル、Ｐｙｒはピリジル；Ｐｙｚはピラジニル、Ｉ
ｓｏｘはイソキサゾリルであり、ＤＥＡＤはジエチルア
ジドカルボキシレートであり、ＴＰＰはトリフェニルホ
スフィンである。
【０１１０】
【表２】
【０１１１】実施例１３ 式Ｉ（Ｒ1 ＝５─メチル─２─ピリジニル、Ｒ2 ＝Ｒ3
＝水素、Ｒ4 ＝２─メチル─２Ｈ─テトラゾール─５─
イル、Ｙ＝エチレン）で表される化合物の製造 ａ）４─ピリジル酢酸エチル１６．５ｇ（０．１モル）
と、１２Ｎ塩酸８．４ｍｌ（０．１モル）と、酸化白金
２．５ｇとを、無水エタノールに溶解し、パーシェーカ
ー（Ｐａｒｒ ｓｈａｋｅｒ）により、４０ｐｓｉで水
素化した。１時間後、容器の内容物を濾過し、真空中で
濃縮して、４─ピペリジニル酢酸エチル２７．７９ｇを
得た。
＝水素、Ｒ4 ＝２─メチル─２Ｈ─テトラゾール─５─
イル、Ｙ＝エチレン）で表される化合物の製造 ａ）４─ピリジル酢酸エチル１６．５ｇ（０．１モル）
と、１２Ｎ塩酸８．４ｍｌ（０．１モル）と、酸化白金
２．５ｇとを、無水エタノールに溶解し、パーシェーカ
ー（Ｐａｒｒ ｓｈａｋｅｒ）により、４０ｐｓｉで水
素化した。１時間後、容器の内容物を濾過し、真空中で
濃縮して、４─ピペリジニル酢酸エチル２７．７９ｇを
得た。
【０１１２】ｂ）この試料を、窒素下、塩化ベンジル１
３．８ｍｌ（０．１２モル）とともに、塩化メチレン１
００ｍｌに溶解した。混合物を氷上で冷却しながら、ト
リエチルアミン１６．７ｍｌ（０．１２ｍｌ）を滴下し
た。滴下終了時に、混合物を室温にし、一晩攪拌し、有
機層を水で抽出した後、塩基で抽出し、飽和塩で抽出し
た。有機層を真空中で濃縮して油状物を得た。油状物か
ら結晶を形成して、Ｎ─ベンジル─４─ピペリジニル酢
酸エチル（式ＸＩ：アルキル＝エチル、Ｙ’＝メチレ
ン）（５６％）１４．６１ｇを得た。
３．８ｍｌ（０．１２モル）とともに、塩化メチレン１
００ｍｌに溶解した。混合物を氷上で冷却しながら、ト
リエチルアミン１６．７ｍｌ（０．１２ｍｌ）を滴下し
た。滴下終了時に、混合物を室温にし、一晩攪拌し、有
機層を水で抽出した後、塩基で抽出し、飽和塩で抽出し
た。有機層を真空中で濃縮して油状物を得た。油状物か
ら結晶を形成して、Ｎ─ベンジル─４─ピペリジニル酢
酸エチル（式ＸＩ：アルキル＝エチル、Ｙ’＝メチレ
ン）（５６％）１４．６１ｇを得た。
【０１１３】ｃ）この化合物１４．４０ｇ（０．０５５
モル）を、窒素下、乾燥ＴＨＦ１００ｍｌに溶解した。
水素化リチウムアルミニウム２．３ｇ（０．０６モル）
をゆっくり添加し、混合物を、室温で１８時間攪拌し
た。水／ジエチルエーテル混合物で反応を停止させた。
混合物を水酸化ナトリウムで塩基性化し、有機層を硫酸
マグネシウムで乾燥後、真空中で濃縮し油状物として、
Ｎ─ベンジル─４─（２─ヒドロキシエチル）─ピペリ
ジン（式Ｖ：Ｙ＝エチレン）をかなりの量得た。
モル）を、窒素下、乾燥ＴＨＦ１００ｍｌに溶解した。
水素化リチウムアルミニウム２．３ｇ（０．０６モル）
をゆっくり添加し、混合物を、室温で１８時間攪拌し
た。水／ジエチルエーテル混合物で反応を停止させた。
混合物を水酸化ナトリウムで塩基性化し、有機層を硫酸
マグネシウムで乾燥後、真空中で濃縮し油状物として、
Ｎ─ベンジル─４─（２─ヒドロキシエチル）─ピペリ
ジン（式Ｖ：Ｙ＝エチレン）をかなりの量得た。
【０１１４】ｄ）このアルコール５．９８ｇ（０．０２
５モル）を、０°Ｃで塩化メチレン１２５ｍｌに溶解し
た。窒素下で、下記の化合物：トリフェニルホスフィ
ン、２─メチル─５─（４─ヒドロキシフェニル）─２
Ｈ─テトラゾール及びジエチルアジドカルボキシレート
（滴下）（追加の塩化メチレン２５ｍｌに溶解して）を
各々０．０２５モル添加した。この添加後、混合物を真
空中で濃縮し、エタノールで再結晶して、下式で表され
る中間体を得た。
５モル）を、０°Ｃで塩化メチレン１２５ｍｌに溶解し
た。窒素下で、下記の化合物：トリフェニルホスフィ
ン、２─メチル─５─（４─ヒドロキシフェニル）─２
Ｈ─テトラゾール及びジエチルアジドカルボキシレート
（滴下）（追加の塩化メチレン２５ｍｌに溶解して）を
各々０．０２５モル添加した。この添加後、混合物を真
空中で濃縮し、エタノールで再結晶して、下式で表され
る中間体を得た。
【０１１５】
【化３２】
【０１１６】ｅ）この中間体３．９１ｇ（９．６４ミリ
モル）と、５Ｍギ酸アンモニウム７ｍｌ（３５ミリモ
ル）と、炭素に担持させたパラジウムの触媒量とを、メ
タノール５０ｍｌに溶解し、１．５時間還流した。混合
物を濃縮し、メタノールで再結晶して、脱ベンジル化生
成物（式ＩＶ：Ｒ2 ＝Ｒ3 ＝水素、Ｙ＝エチレン、Ｒ4
＝２─メチル─２Ｈ─テトラゾール─５─イル）１．６
３ｇを得た。
モル）と、５Ｍギ酸アンモニウム７ｍｌ（３５ミリモ
ル）と、炭素に担持させたパラジウムの触媒量とを、メ
タノール５０ｍｌに溶解し、１．５時間還流した。混合
物を濃縮し、メタノールで再結晶して、脱ベンジル化生
成物（式ＩＶ：Ｒ2 ＝Ｒ3 ＝水素、Ｙ＝エチレン、Ｒ4
＝２─メチル─２Ｈ─テトラゾール─５─イル）１．６
３ｇを得た。
【０１１７】ｆ）この生成物５．５ミリモルと、２─ク
ロロ─５─メチルピリミジン６．７ミリモルとをＮＭＰ
／ＤＩＰＥＡ１：１ ５ｍｌに溶解し、６時間還流後、
冷却し、一晩静置した。
ロロ─５─メチルピリミジン６．７ミリモルとをＮＭＰ
／ＤＩＰＥＡ１：１ ５ｍｌに溶解し、６時間還流後、
冷却し、一晩静置した。
【０１１８】反応混合物を、酢酸エチル２５ｍｌで５回
抽出した。有機画分を集め、２Ｎ水酸化ナトリウムで抽
出後、水で３回抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真
空中で濃縮して、式Ｉで表される生成物（Ｒ1 ＝５─メ
チル─２─ピリミジニル、Ｒ 2 ＝Ｒ3 ＝水素、Ｙ＝エチ
レン、Ｒ4 ＝２─メチル─２Ｈ─テトラゾール─５─イ
ル）を収率４６％で得た。
抽出した。有機画分を集め、２Ｎ水酸化ナトリウムで抽
出後、水で３回抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真
空中で濃縮して、式Ｉで表される生成物（Ｒ1 ＝５─メ
チル─２─ピリミジニル、Ｒ 2 ＝Ｒ3 ＝水素、Ｙ＝エチ
レン、Ｒ4 ＝２─メチル─２Ｈ─テトラゾール─５─イ
ル）を収率４６％で得た。
【０１１９】実施例１４ 式Ｉ（Ｒ1 ＝４─クロロ─５─メチル─２─ピリミジニ
ル、Ｒ2 ＝Ｒ3 ＝水素、Ｒ4 ＝２─メチル─２Ｈ─テト
ラゾール─５─イル、Ｙ＝エチレン）で表される化合物
の製造。
ル、Ｒ2 ＝Ｒ3 ＝水素、Ｒ4 ＝２─メチル─２Ｈ─テト
ラゾール─５─イル、Ｙ＝エチレン）で表される化合物
の製造。
【０１２０】実施例１３と同様にして、ＮＭＰ／ＤＩＰ
ＥＡ １：１混合物中の２，４─ジクロロ─５─メチル
ピリミジン７００ミリモルと、実施例１３ｅの中間体
（式ＩＶ：Ｙ＝エチレン、Ｒ2 ＝Ｒ3 ＝水素、Ｒ4 ＝２
─メチル─２Ｈ─テトラゾール─５─イル）７００ミリ
モルとを用いて、そして１６時間還流してこの化合物を
製造した。得られた生成物の収率は、７６％であった。
ＥＡ １：１混合物中の２，４─ジクロロ─５─メチル
ピリミジン７００ミリモルと、実施例１３ｅの中間体
（式ＩＶ：Ｙ＝エチレン、Ｒ2 ＝Ｒ3 ＝水素、Ｒ4 ＝２
─メチル─２Ｈ─テトラゾール─５─イル）７００ミリ
モルとを用いて、そして１６時間還流してこの化合物を
製造した。得られた生成物の収率は、７６％であった。
【０１２１】実施例１５ 式Ｉ（Ｒ1 ＝５─メチル─２─ピリジル、Ｒ2 ＝Ｒ3 ＝
水素、Ｒ4 ＝２─メチル─２Ｈ─テトラゾール─５─イ
ル、Ｙ＝エチレン）で表される化合物の製造
水素、Ｒ4 ＝２─メチル─２Ｈ─テトラゾール─５─イ
ル、Ｙ＝エチレン）で表される化合物の製造
【０１２２】実施例１３ｅに記載した中間体（式ＩＶ：
Ｙ＝エチレン、Ｒ2 ＝Ｒ3 ＝水素、Ｒ4 ＝２─メチル─
２Ｈ─テトラゾール─５─イル）１．５７ｇ（５．１ミ
リモル）と、５─メチル─２─ブロモピリジン４．３ｇ
（２５ミリモル）とを、ＮＭＰ／ＤＩＰＥＡ １：１混
合物６ｍｌに溶解し、還流下２時間加熱した。冷却し
て、水５０ｍｌを添加した。生成物混合物を、酢酸エチ
ルで３回抽出した。有機画分を一緒にし、水で３回洗浄
後、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中
で濃縮した。式Ｉで表される化合物（Ｒ1 ＝５─メチル
─２─ピリジル、Ｒ2 ＝Ｒ3 ＝水素、Ｒ4 ＝２─メチル
─２Ｈ─テトラゾール─５─イル、Ｙ＝エチレン）４．
９ｇ（５７％）を得た。
Ｙ＝エチレン、Ｒ2 ＝Ｒ3 ＝水素、Ｒ4 ＝２─メチル─
２Ｈ─テトラゾール─５─イル）１．５７ｇ（５．１ミ
リモル）と、５─メチル─２─ブロモピリジン４．３ｇ
（２５ミリモル）とを、ＮＭＰ／ＤＩＰＥＡ １：１混
合物６ｍｌに溶解し、還流下２時間加熱した。冷却し
て、水５０ｍｌを添加した。生成物混合物を、酢酸エチ
ルで３回抽出した。有機画分を一緒にし、水で３回洗浄
後、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中
で濃縮した。式Ｉで表される化合物（Ｒ1 ＝５─メチル
─２─ピリジル、Ｒ2 ＝Ｒ3 ＝水素、Ｒ4 ＝２─メチル
─２Ｈ─テトラゾール─５─イル、Ｙ＝エチレン）４．
９ｇ（５７％）を得た。
【０１２３】実施例１６ 式Ｉ（式中、Ｒ1 ＝５─メチル─２─ピリジル、Ｒ2 ＝
Ｒ3 ＝水素、Ｒ4 ＝５─メチル─１，２，４─オキサジ
アゾール─３─イル）で表される化合物の製造
Ｒ3 ＝水素、Ｒ4 ＝５─メチル─１，２，４─オキサジ
アゾール─３─イル）で表される化合物の製造
【０１２４】４─（２─ヒドロキシエチル）ピペリジン
と、２─ブロモ─５─メチルピリジンとを等モル量でジ
イソプロピルエチルアミン：Ｎ─メチルピロリジン（Ｎ
ＭＰ）の１：１混合物に含有してなる混合物を、１４０
°Ｃで４時間還流した。冷却して、水１００ｍｌを混合
物に添加し、内容物を塩化メチレンで抽出後、水で２回
洗浄し、塩で一回洗浄し、真空中で蒸発した。得られた
油状物を、８０％酢酸エチルと２０％ヘキサンを用いて
短いシリカゲルプラグを介して溶出させ、溶媒を真空中
で蒸発させて、式ＩＩ（Ｒ1 ＝５─メチル─２─ピリジ
ル、Ｙ＝エチレン）で表される化合物を得た。
と、２─ブロモ─５─メチルピリジンとを等モル量でジ
イソプロピルエチルアミン：Ｎ─メチルピロリジン（Ｎ
ＭＰ）の１：１混合物に含有してなる混合物を、１４０
°Ｃで４時間還流した。冷却して、水１００ｍｌを混合
物に添加し、内容物を塩化メチレンで抽出後、水で２回
洗浄し、塩で一回洗浄し、真空中で蒸発した。得られた
油状物を、８０％酢酸エチルと２０％ヘキサンを用いて
短いシリカゲルプラグを介して溶出させ、溶媒を真空中
で蒸発させて、式ＩＩ（Ｒ1 ＝５─メチル─２─ピリジ
ル、Ｙ＝エチレン）で表される化合物を得た。
【０１２５】この化合物を、等モル量のトリフェニルホ
スフィン（ＴＰＰ）及び４─シアノフェノールととも
に、最少量のＴＨＦに溶解した。等モル量のジエチルア
ジドカルボキシレート（ＤＥＡＤ）をＴＨＦに溶解した
ものを、攪拌溶液を冷却しながら滴下した。添加の終了
時に、溶液を室温にし、一晩攪拌した。反応混合物を塩
化メチレンで希釈し、引き続いて、水、１０％水酸化ナ
トリウム及び飽和食塩（ＮａＣｌ）で洗浄した。有機層
を、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で濃縮した。得
られた生成物をメタノールで再結晶して、式ＸＩＩ（式
中、Ｒ1 ＝５─メチル─２─ピリジル、Ｒ2 ＝Ｒ3 ＝水
素、Ｙ＝エチレン）で表される化合物を得た。
スフィン（ＴＰＰ）及び４─シアノフェノールととも
に、最少量のＴＨＦに溶解した。等モル量のジエチルア
ジドカルボキシレート（ＤＥＡＤ）をＴＨＦに溶解した
ものを、攪拌溶液を冷却しながら滴下した。添加の終了
時に、溶液を室温にし、一晩攪拌した。反応混合物を塩
化メチレンで希釈し、引き続いて、水、１０％水酸化ナ
トリウム及び飽和食塩（ＮａＣｌ）で洗浄した。有機層
を、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で濃縮した。得
られた生成物をメタノールで再結晶して、式ＸＩＩ（式
中、Ｒ1 ＝５─メチル─２─ピリジル、Ｒ2 ＝Ｒ3 ＝水
素、Ｙ＝エチレン）で表される化合物を得た。
【０１２６】上記中間体を、等モル量のヒドロキシアミ
ン塩酸塩、酢酸ナトリウム三水和物、エタノール２５ｍ
ｌ及び水５ｍｌと混合し、２〜８時間加熱還流した。生
成物を真空中で濃縮した後、無水酢酸２５ｍｌを残留物
に添加し、３時間還流した。１０％水酸化ナトリウム４
００ｍｌを氷に入れたものに生成物を注いで、反応を停
止させた。残留物を塩化メチレンで抽出し、溶媒を蒸発
させ、得られた生成物をメタノールで再結晶させて、式
Ｉ（式中、Ｒ1 ＝５─メチル─２─ピリジル、Ｒ2 ＝Ｒ
3 ＝水素、Ｒ4 ＝５─メチル─１，２，４─オキサジア
ゾール─３─イル、Ｙ＝エチレン）で表される化合物を
得た。
ン塩酸塩、酢酸ナトリウム三水和物、エタノール２５ｍ
ｌ及び水５ｍｌと混合し、２〜８時間加熱還流した。生
成物を真空中で濃縮した後、無水酢酸２５ｍｌを残留物
に添加し、３時間還流した。１０％水酸化ナトリウム４
００ｍｌを氷に入れたものに生成物を注いで、反応を停
止させた。残留物を塩化メチレンで抽出し、溶媒を蒸発
させ、得られた生成物をメタノールで再結晶させて、式
Ｉ（式中、Ｒ1 ＝５─メチル─２─ピリジル、Ｒ2 ＝Ｒ
3 ＝水素、Ｒ4 ＝５─メチル─１，２，４─オキサジア
ゾール─３─イル、Ｙ＝エチレン）で表される化合物を
得た。
【０１２７】製造例３及び４で表される生成物は、実施
例１〜１２の方法により、式ＩＩで表される中間体のい
ずれとも反応して、式Ｉで表される化合物を形成でき
る。
例１〜１２の方法により、式ＩＩで表される中間体のい
ずれとも反応して、式Ｉで表される化合物を形成でき
る。
【０１２８】生物学的性質 式Ｉで表される化合物の生物学的評価から、これらの化
合物が抗ウイルス活性を有することが分かる。これらの
化合物は、試験管内でウイルスの複製を抑制するのに有
効であり、主に、エンテロウイルス、エコーウイルス及
びコクサッキーウイルスをはじめとするピコルナウイル
ス、とりわけライノウイルスの多数の菌株に対して活性
がある。ピコルナウイルスに対する本発明の化合物の試
験官内試験により、ウイルスの複製が、約０．０１〜約
５マイクログラム／マイクロリットルの範囲の最小発育
阻止濃度（ＭＩＣ）で抑制されたことが分かった。
合物が抗ウイルス活性を有することが分かる。これらの
化合物は、試験管内でウイルスの複製を抑制するのに有
効であり、主に、エンテロウイルス、エコーウイルス及
びコクサッキーウイルスをはじめとするピコルナウイル
ス、とりわけライノウイルスの多数の菌株に対して活性
がある。ピコルナウイルスに対する本発明の化合物の試
験官内試験により、ウイルスの複製が、約０．０１〜約
５マイクログラム／マイクロリットルの範囲の最小発育
阻止濃度（ＭＩＣ）で抑制されたことが分かった。
【０１２９】ＭＩＣ値を、標準プラーク減少アッセイに
より以下のようにして測定した。単一層のＨｅＬａ（オ
ハイオ）細胞を、一定濃度のウイルスで感染させて、ウ
イルス対照（薬剤が存在しない）における単層当たり約
８０プラークを得た。試験しようとする化合物を連続希
釈して寒天培地オーバーレイに含ませ、場合によって
は、吸着期間中も含ませた。ＭＩＣを、未処理ウイルス
対照に対して５０％だけプラーク数を減少させた化合物
の濃度として測定した。
より以下のようにして測定した。単一層のＨｅＬａ（オ
ハイオ）細胞を、一定濃度のウイルスで感染させて、ウ
イルス対照（薬剤が存在しない）における単層当たり約
８０プラークを得た。試験しようとする化合物を連続希
釈して寒天培地オーバーレイに含ませ、場合によって
は、吸着期間中も含ませた。ＭＩＣを、未処理ウイルス
対照に対して５０％だけプラーク数を減少させた化合物
の濃度として測定した。
【０１３０】標準試験法において、化合物を、１５人の
ヒトライノウイルス（ＨＲＶ）抗原型、即ち、ＨＲＶ─
２、─１Ａ、─１Ｂ、─６、─１４、─２１、─２２、
─１５、─２５、─３０、─５０、─６７、─８９、─
８６及び─４１のパネルに対して試験した。各ライノウ
イルス抗原型についてのＭＩＣ値を測定し、各化合物の
効力を、試験抗原型のそれぞれ５０％及び８０％を抑制
するのに必要とする化合物の濃度であるＭＩＣ50値及び
ＭＩＣ80値として測定した。
ヒトライノウイルス（ＨＲＶ）抗原型、即ち、ＨＲＶ─
２、─１Ａ、─１Ｂ、─６、─１４、─２１、─２２、
─１５、─２５、─３０、─５０、─６７、─８９、─
８６及び─４１のパネルに対して試験した。各ライノウ
イルス抗原型についてのＭＩＣ値を測定し、各化合物の
効力を、試験抗原型のそれぞれ５０％及び８０％を抑制
するのに必要とする化合物の濃度であるＭＩＣ50値及び
ＭＩＣ80値として測定した。
【０１３１】表３に、本発明の代表例の試験結果を示
す。抗原型数（Ｎ）を、ＭＩＣ80の数字の後の（ ）内
に示す。
す。抗原型数（Ｎ）を、ＭＩＣ80の数字の後の（ ）内
に示す。
【０１３２】
【表３】
【０１３３】抗ウイルス組成物は、静脈内若しくは筋肉
内注射による局所的又は非経口的投与や鼻腔内若しくは
眼への適用のために薬学的に許容される水性媒体、有機
媒体又は水性有機媒体の希薄溶液又は懸濁液を調製する
ことにより製剤化して使用するか、通常の経口投与用賦
形剤を用いて錠剤、カプセル又は水性懸濁液として製剤
化する。
内注射による局所的又は非経口的投与や鼻腔内若しくは
眼への適用のために薬学的に許容される水性媒体、有機
媒体又は水性有機媒体の希薄溶液又は懸濁液を調製する
ことにより製剤化して使用するか、通常の経口投与用賦
形剤を用いて錠剤、カプセル又は水性懸濁液として製剤
化する。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/505 7431−4Ｃ Ｃ０７Ｄ 401/04 ２１１ 7602−4Ｃ ２３９ 7602−4Ｃ ２４１ 7602−4Ｃ 413/04 ２１１ 7602−4Ｃ 413/14 ２１１ 7602−4Ｃ
Claims (9)
- 【請求項１】 下式 【化１】 （上式中、 Ｒ1 は、 【化２】 から選択されるものであり、 Ｙは、結合又は低級アルキレンであり、 Ｒ2 及びＲ3 は、それぞれ独立して、水素、低級アルキ
ル又はハロゲンであり、 Ｒ4 は、 【化３】 であり、 Ｒ5 は、水素、低級アルキル又はハロゲンであり、 Ｒ6 は、水素、低級アルキル又はハロゲンであり、 Ｒ7 は、水素又は低級アルキルであり、 Ｒ8 は、水素、低級アルキル又はトリフルオロメチルで
あり、 Ｒ9 は、低級アルキルであり、そしてＲ10は、低級アル
キル、トリフルオロメチル又はジフルオロメチルであ
る）で表される化合物又はその薬学的に許容される酸付
加塩。 - 【請求項２】 Ｒ1 が 【化４】 である請求項１に記載の化合物。
- 【請求項３】 Ｙが結合、メチレン又はエチレンである
請求項２に記載の化合物。 - 【請求項４】 Ｒ4 が２─Ｒ7 ─５─テトラゾリルであ
り、そしてＲ2 、Ｒ 3 、Ｒ5 及びＲ6 が水素又は低級ア
ルキルである請求項３に記載の化合物。 - 【請求項５】 Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ5 、Ｒ6 及びＲ7 が水素
又はメチルである請求項４に記載の化合物。 - 【請求項６】 Ｒ1 が５─メチル─２─ピリジルであ
り、Ｒ2 及びＲ3 が水素であり、Ｒ4 が２─メチル─５
─テトラゾリルであり、そしてＹが結合であるか、もし
くはＲ1 が２─メチル─４─ピリジルであり、Ｒ2 が５
─メチルであり、Ｒ3 が３─メチルであり、Ｒ4 が２─
メチル─５─テトラゾリルであり、そしてＹがエチレン
であるか、又はＲ1 が５─メチル─２─ピリジルであ
り、Ｒ2 及びＲ3 が水素であり、Ｒ4 が２─メチル─５
─テトラゾリルであり、そしてＹがエチレンである請求
項５に記載の化合物。 - 【請求項７】 Ｒ4 がＣＯＯＲ9 である請求項３に記載
の化合物。 - 【請求項８】 Ｒ1 が５─メチル─２─ピリジルであ
り、Ｒ2 及びＲ3 が水素であり、Ｒ9 がエチルであり、
そしてＹがエチレンである請求項７に記載の化合物。 - 【請求項９】 前記請求項のいずれかに記載の化合物を
用いたピコルナウイルス感染を治療する薬剤の製造方
法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/998,498 US5364865A (en) | 1992-12-30 | 1992-12-30 | Phenoxy- and phenoxyalkyl-piperidines as antiviral agents |
| US998498 | 1992-12-30 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH06211839A true JPH06211839A (ja) | 1994-08-02 |
Family
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Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP5231385A Pending JPH06211839A (ja) | 1992-12-30 | 1993-09-17 | 抗ウイルス剤としてのフェノキシ及びフェノキシアルキルピペリジン類 |
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| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5364865A (ja) |
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| JP (1) | JPH06211839A (ja) |
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| IL (1) | IL107961A0 (ja) |
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| NZ (1) | NZ248536A (ja) |
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| SK (1) | SK279472B6 (ja) |
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Cited By (4)
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|---|---|---|---|---|
| WO2005095380A1 (ja) * | 2004-03-31 | 2005-10-13 | Nippon Soda Co., Ltd. | 環状アミン化合物および有害生物防除剤 |
| KR100804452B1 (ko) * | 2004-03-31 | 2008-02-20 | 닛뽕소다 가부시키가이샤 | 환형 아민 화합물 및 유해 생물 방제제 |
| US7999102B2 (en) | 2005-10-06 | 2011-08-16 | Nippon Soda Co., Ltd. | Cross-linked cyclic amine compounds and agents for pest control |
| JP4890544B2 (ja) * | 2005-06-30 | 2012-03-07 | インスティチュート オブ ファーマコロジー アンド トクシコロジー アカデミー オブ ミリタリー メディカル サイエンス、 ピー．エル．エー．チャイナ | ピリダジニルアミン誘導体、ピコルナウイルス阻害剤の調製におけるその使用 |
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| GB9602166D0 (en) * | 1996-02-02 | 1996-04-03 | Zeneca Ltd | Aminoheterocyclic derivatives |
| EP0880501A1 (en) * | 1996-02-02 | 1998-12-02 | Zeneca Limited | Heterocyclic compounds useful as pharmaceutical agents |
| UA56197C2 (uk) * | 1996-11-08 | 2003-05-15 | Зенека Лімітед | Гетероциклічні похідні |
| DE69815509T2 (de) | 1997-02-13 | 2004-05-13 | Astrazeneca Ab | Heterozyklische verbindungen die als oxido-squalen-zyklase-inhibitoren anwendung finden |
| AU5999698A (en) | 1997-02-13 | 1998-09-08 | Zeneca Limited | Heterocyclic compounds useful as oxido-squalene cyclase inhibitors |
| GB9715895D0 (en) | 1997-07-29 | 1997-10-01 | Zeneca Ltd | Heterocyclic compounds |
| JP2002503662A (ja) * | 1998-02-17 | 2002-02-05 | テュラリク インコーポレイテッド | 抗ウイルス性ピリミジン誘導体 |
| GB9902989D0 (en) | 1999-02-11 | 1999-03-31 | Zeneca Ltd | Heterocyclic derivatives |
| AUPQ105499A0 (en) | 1999-06-18 | 1999-07-08 | Biota Scientific Management Pty Ltd | Antiviral agents |
| AUPR213700A0 (en) | 2000-12-18 | 2001-01-25 | Biota Scientific Management Pty Ltd | Antiviral agents |
| RU2209302C2 (ru) * | 2001-05-24 | 2003-07-27 | Открытое акционерное общество "Сибирская инновационная нефтяная корпорация" | Способ разработки нефтяной залежи на поздней стадии |
| RU2299207C2 (ru) * | 2001-08-30 | 2007-05-20 | Кова Ко., Лтд. | Соединения циклического амина |
| NZ553696A (en) * | 2004-09-13 | 2010-02-26 | Ono Pharmaceutical Co | Nitrogenous heterocyclic derivative and medicine containing the same as an active ingredient |
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| KR101726819B1 (ko) | 2014-10-27 | 2017-04-13 | 동아에스티 주식회사 | Gpr119 작용 활성을 갖는 화합물, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 약제학적 조성물 |
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