CS399791A3 - Heterocyclic amide derivatives, process of their preparation andpharmaceutical compositions comprising said derivatives - Google Patents

Heterocyclic amide derivatives, process of their preparation andpharmaceutical compositions comprising said derivatives Download PDF

Info

Publication number
CS399791A3
CS399791A3 CS913997A CS399791A CS399791A3 CS 399791 A3 CS399791 A3 CS 399791A3 CS 913997 A CS913997 A CS 913997A CS 399791 A CS399791 A CS 399791A CS 399791 A3 CS399791 A3 CS 399791A3
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
group
formula
ylmethyl
methyl
compound
Prior art date
Application number
CS913997A
Other languages
English (en)
Inventor
Frederick Jeffrey Brown
Peter Robert Bernstein
Victor Giulio Matassa
Ying Kwong Yee
Original Assignee
Ici America Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB858509882A external-priority patent/GB8509882D0/en
Priority claimed from GB858525658A external-priority patent/GB8525658D0/en
Application filed by Ici America Inc filed Critical Ici America Inc
Publication of CS399791A3 publication Critical patent/CS399791A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D231/56—Benzopyrazoles; Hydrogenated benzopyrazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/14—Antitussive agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/16—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D249/18—Benzotriazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/34—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings
    • C07D265/36—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings condensed with one six-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/60—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Description

Oblast techniky
Vynález se týká nových heterocyklických amidových deri-vátů, zejména nových amidových derivátů odvozených od benzohetero-cyklických alkanových kyselin (a souvisejících tetrazolů a acyl-sulfonamidů), které antagonizují farmakologické’účinky jednohonebo více metabolitů kyseliny arachidonové, známých jako leuko-trieny (tento typ antagonismu bude dále uváděn jako "leukotrien-antagonizující vlastnosti"). Tyto nové deriváty jsou použitel-né všude tam, kde je tento typ antagonismu žádoucí. Tyto derivá-ty mohou být takto použitelné při léčení onemocnění, při kterýchhrají leukotrieny aktivní úlohu, jako například při léčení aler-gických nebo zánětových onemocnění anebo endotoxických nebotraumatických šokových stavů. Vynález se rovněž týká farmaceu-tických kompozic obsahujících tyto nové deriváty jako účinnoulátku, přičemž tyto kompozice jsou vhodné pro léčení výše uvede-ných onemocnění. Vynález dále zahrnuje způsoby přípravy uvede-ných derivátů a meziprodukty nezbytné pro přípravu uvedenýchderivátů.
Dosavadní stav techniky V patentových spisech US 3 271 416 a 3 470 298 jsou popsá-ny deriváty kyseliny 5-acetamido-1-benzyl-alfa-2-dimethylindol-3-octové, resp. deriváty kyseliny (5-acetamido-1-benzyl-1H-indazol- 3-yl)oxyoctové jako protizánětově účinné sloučeniny. N-acyl-deriváty 6-amino-1-benzylindazol byly popsány E.Hannig-em akol. v Pharmazie (1974),29,685-7 a methylester kyseliny 6-(acetylamino)-2,3-dihydro-4H-1 ,.4-benzoxazin-4-propanové bylzapsán v Chemical Abstract (registrační číslo 27802-53-5),74,4635(M).
Nyní byla nově objevena řada benzoheterocyklických deri- 2 vátů, které mají amidový substituent na benzenoidním kruhu akteré mají neočekávatelnou schopnost antagonizovat účinky jed-noho nebo více metabolitů kyseliny arachidonové, známých jakoleukotrieny, což tvoří podstatu tohoto vynálezu.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu je sloučenina obecného vzorce I
(I) a1.q.a2.m ve kterém skupina )X-Y-Z- je zvolena z množiny zahrnující: a) ) CRc-CRaRb-NRd- b) >C=N-Za- c) >C=CRa-Zb- d) >N-CRa=N- e) >N-CRbRe-CRcRf-Zb- f) >N-N=N- g) >N-NRg-CO- h) ) N-N=C.ORd-, kde " > " znamená dvě separátní vazby,
Ra znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy,
Rb a Rb každý znamená atom vodíku nebo společně s existující vazbou uhlík-uhlík tvoří nenasycenou vazbu,
Rd znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až10 uhlíkovými atomy, která případně obsahuje jednu v 3 nebo dvě dvojné nebo trojné vazby a ve které můžebýt atom uhlíku připadne nahrazen atomem kyslíkunebo atomem síry, přičemž uvedená alkylová skupinas 1 až 10 uhlíkovými atomy může případně nést sub-stituent zvolený z množiny zahrnující alkoxylovouskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, kyano-skupinu,karboxylovou skupinu, 1H-tetrazol-5-ylovou skupinu,karbamoylovou skupinu, N-karbamoylovou skupinu s1 až 4 uhlíkovými atomy, N,N-di(alkyl)karbamoylovouskupinu, ve které každá z alkylových skupin obsahuj1 až 4 uhlíkové atomy a alkoxykarbonylovou skupinu,ve které alkoxylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíko-vé atomy, nebo Rd znamená cykloalkylovou skupinu se3 až 8 uhlíkovými atomy, cykloalkylalkylovou skupi-nu, ve které cykloalkylový zbytek obsahuje 3 až 8uhlíkových atomů a alkylový zbytek obsahuje 1 až 4uhlíkové atomy, alkánoylovou skupinu se 2 až 6 uhlíkovými atomy nebo fenylalkylovou skupinu, ve kteréalkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy a jejíž fenylový zbytek případně nese substituent zvolený z množiny zahrnující kyano-skupinu, atom haloge-nu, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy,alkoxylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy a trifluormethylovou skupinu,
Re a Rf nezávisle zanamenají atom vodíku nebo alkylovouskupinu s 1 až, 4 uhlíkovými atomy,
Rg znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomyZa znamená oxy-skupinu, thio-skupinu nebo substituova-nou imino-skupinu obecného vzorce -N(Rd)-, ve které
Rd má některý z výše uvedených významů,
Zb znamená oxy-skupinu nebo thio-skupinu, R1.L znamená amidovou skupinu obecného vzorce r\w.CO.NH- ne- bo r\w.CS.NH-, ve kterém R1 znamená alkylovou skupinu se 2 až 10 uhlíkovými atomy, která případně obsahuje jeden nebo více fluoro-vých substituentů, nebo R znamená fenylalkylovou 4 skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 6uhlíkových atomů a může případně nést fluorový sub-stituent nebo alkoxylový substituent s 1 až 4 uhlí-kovými atomy, a ve které fenylový zbytek může pří-padně nést substituenz zvolený z množiny zahrnujícíatom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkový-mi atomy, alkoxylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovýmiatomy a trifluormethylovou skupinu, nebo znamenácykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomynebo cykloalkylalkylovou skupinu, ve které cykloalky-lový zbytek obsahuje 3 až 8 uhlíkových atomů a alky-lový zbytek obsahuje 1 až 6 uhlíkových atomů, přičemžcyklický zbytek uvedených skupin může případně obsa-hovat jednu nenasycenou vazbu a může případně nést1 nebo 2 alkylové substituenty s 1 až 4 uhlíkovýmiatomy, a W znamená oxy-skupinu, thio-skupinu, imino-skupinunebo přímou vazbu k r\ 2 R znamená atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy nebo alkoxylovou skupinu s 1 až4 uhlíkovými atomy, Q znamená fenylenovou skupinu, která případně nese 1 nebo více substituentů nezávisle zvolených z množiny zahrnu-jící atom halogenu, hydroxy-skupinu, alkylovou skupinu s1 až 4 uhlíkovými atomy, alkoxylovou skupinu s 1 až 4uhlíkovými atomy a trifluormethylovou skupinu, A znamená alkylenovou skupinu s 1 nebo 2 uhlíkovými atomy nebo vinylenovou skupinu, 2 A znamená methylenovou skupinu, vinylenovou skupinu nebo přímou vazbu k M a M znamená kyselou skupinu zvolenou z množiny zahrnující karboxylovou skupinu, acylsulfonamidový zbytek obecného3 vzorce -CO.NH.SO^R a 1H-tetrazol-5-ylovou skupinu, kdem znamená celé číslo 1 nebo 2 a R^ znamená alkylovouskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupi-nu se 3 až 8 uhlíkovými atomy,. ary.lovou skupinu se 6 až 5 12 uhlíkovými atomy, heteroarylovou skupinu obsahující 5 až 12 atomů, přičemž alespoň jeden z těchto atomů jeatom uhlíku a alespoň jeden z těchto atomů je zvolenz množiny zahrnující atom kyslíku, atom síry a atom du-síku, arylalkylovou skupinu, ve které arylový zbytekobsahuje 6 až 12 uhlíkových atomů a alkylový zbytekobsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, přičemž každý z aroma-tických nebo heteroaromatických zbytků může nést jedennebo dva substituenty zvolené z množiny zahrnující atomhalogenu, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy,alkoxylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, trifluor-methylovou skupinu, nitro-skupinu a aminovou skupinu, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
Je třeba uvést, že některé ze sloučenin obecného vzorceI, například ty sloučeniny, ve kterých R1 obsahuje asymetrickysubstituovaný uhlíkový atom, mohou existovat a být izolovány vopticky aktivní a racemické formě. Navíc je třeba uvést, ženěkteré sloučeniny obecného vzorce I, například ty sloučeniny,ve kterých Rd nebo skupina -A .Q.A obsahuje vinylenovou skupinu,mohou existovat a být izolovány v separátních stereoisomerníchformách (E a Z), jejichž základ stereoisomerie tvoří uvedenáskupina. Některé sloučeniny mohou existovat ve více než jednétautomerní formě. Některé sloučeniny mohou vykazovat polymorfii.
Je tedy samozřejmé, že vynález zahrnuje všechny uvedené racemic-ké, opticky aktivní, tautomerní, polymorfní nebo stereoisomerní formy nebo jejich směsi, které mají leukotrien-antagonizujícívlastnosti, přičemž je velmi dobře známé, jak je možné připra-vit opticky aktivní formy (například rozštěpením racemickéformy nebo syntézou z opticky aktivních výchozích látek)a indi-viduální stereoisomery E a Z (například chromatografickou sepa-rací jejich směsi) a jak se stanovují leukotrien-antagonizují-cí vlastnosti (dále popsanými standardními testy).
Obecné substituenty Ra, Rb, Rc atd. zde znamenají gene- rické skupiny a nemají žádný jiný význam. Je samozřejmé, že 6 generický termín (alkylová skupina s 1 až 6 uhlíkovými atomy"zahrnuje jak přímé, tak i rozvětvené alkylové skupiny, přičemžvšak odkaz na individuální alkylovou skupinu, například na "pro-pylovou skupinu",zahrnuje pouze skupinu s přímým řetězcem ("nor-mální) a v případě, že je činěn odkaz na rozvětvenou variantutakové skupiny, potom je třeba tuto skupinu specificky označit,například jako "isopropylová skupina". Stejná konvence platí ipro všechny ostatní generické skupiny, například pro "alkylenovouskupinu" a "alkenylenovou skupinu" atd.. V následující části popisu budou uvedeny specifické významyvýše uvedených generických skupin uvedených pod obecnými substi-tuenty Ra, Rb, Rc, atd..
Specifickým významem pro obecné substituenty Ra, Re, Rf, , " 2
Rg nebo 'R v případě, že tyto obecné substituenty znamenajíalkylovou skupinu, je například methylová skupina, ethylováskupina nebo propylová skupina.
Specifickým významem pro obecný substituent R v případě,že tento obecný substituent znamená alkoxylovou skupinu s 1 až4 uhlíkovými atomy, je například methoxylová skupina nebo ethoxy-lová skupina; v případě, že znamená atom halogenu, potom jetakovým specifickým významem například atom chloru, atom fluorunebo atom bromu.
Specifickým významem pro obecný substituent Rd v případě,že tento obecný substituent znamená alkylovou skupinu s 1 až10 uhlíkovými atomy, je například methylová skupina, ethylová ft skupina, propylová skupina, isopropylová skupina, butylováskupina, isobutylová skupina, sek.butylová skupina, 3-methyl-butylová skupina, pentylová skupina nebo hexylová skupina;znamená-li Rd alkylovou skupinu obsahující 1 nebo 2 dvojné ne-bo trojné vazby, potom takovým specifickým významem je napříkladvinylová skupina, allylová skupina, 1-propenylová skupina, 2-methylallylová skupina, 3-methylbut-2-enylová skupina, 1,3-pen-tadienylová skupina, 2-propinylová skupina nebo 3-butinylováskupina; znamená-li Rd alkylovou skupinu, ve které jsou jeden 7 nebo dva uhlíkové atomy nahrazeny atomem kyslíku nebo atomemsíry, potom je uvedeným specifickým významem například 2-metho-xyethylová skupina nebo 2-methylthioethylová skupina.
Specifickým významem pro případný substituent na obecnémsubstituentu Rd je například: pro alkoxylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy: methoxylo-vá skupina nebo ethoxylová skupina, pro N-alkylkarbamoylovou skupinu, ve které alky.lový zbytek obsa-huje 1 až 4 uhlíkové atomy: N-methylkarbamoylovou skupinu neboN-ethylkarbamoylovou skupinu, proN,N-di(alkyl)karbamoylovou skupinu, ve které každý alkylovýzbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy: N,N-dimethylkarbamoylo-vou skupinu, / pro alkoxykarbonylovou skupinu, ve které alkoxylový zbytek obsa-huje 1 až 4 uhlíkové atomy: methoxykarbonylovou skupinu, ethoxy-karbonylovou skupinu nebo terc.butoxykarbonylovou skupinu.
Specifickým významem pro obecný substituent Rd v přípa-dě, že tento obecný substituent znamená cykloalkylovou skupinu,je například cyklopropylová skupina, cyklopentylová skupina ne-bo cyklohexylová skupina; v případě, že Rd znamená cykloalkyl-alkylovou skupinu, ve které cykloalkylový zbytek obsahuje 3 až8 uhlíkových atomů a alkylovým zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkovéatomy, potom takovým specifickým významem je například cyklopropyl-methylová skupina, cyklopentylmethylová skupina nebo cyklohexyl-methylová skupina; v případě, že Rd znamená alkanoylovou skupinuse 2 až 6 uhlíkovými atomy, potom takovým specifickým významemje například acetylová skupina nebo propionylová skupina; v pří-padě, že Rd znamená fenylalkylovou skupinu, ve které alkylovýzbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, potom takovým specific-kým významem je například benzylová skupina, 1-fenylethylováskupina nebo 2-fenylethylová skupina.
Specifickým významem pro obecný substituent R1 v případě, že tento obecný substituent znamená alkylovou skupinu se 2 až 10 8 uhlíkovými atomy, je například ethylová skupina, propylováskupina, isopropylová skupina, butylová skupina, isobutylováskupina, sek.butylová skupina, terč.butylová skupina, pentylo-vá skupina, 1-ethylpropylová skupina, hexylová skupina, hepty-lová skupina, 1-ethylpentylová skupina nebo nonylová skupina;v případě, že tento substituent obsahuje jeětě 1 nebo více fluo-rových substituentů, potom takovým specifickým významem je na-příklad 2,2,2-trifluorethylová skupina nebo heptafluorpropylo-vá skupina.
Specifickými významy pro obecný substituent R1 v případě,že tento obecný substituent znamená fenylalkylovou skupinu s 1 až 6 Cvalfylcuánzfcytku , jsou například benzylová skupina, 1-fenyl-ethylová skupina, 2-fenylethylová skupina, 1-fenylpropylováskupina, 2-fenylpropylová skupina, 3-fenylpropylová skupina, 1-methyl-1-fenylethylová skupina, 1-fenylbutylová skupina a 1-fenylpentylová skupina. Specifickým významem pro případný alko-xylový substituent s 1 až 4 uhlíkovými atomy na alkylovém zbytkus 1 až 6 uhlíkovými atomy je například methoxylová skupinanebo ethoxylová skupina.
Specifickými významy pro některé případné substituenty, které mohou být přítomné na fenylovém zbytku obecného substituen-tu nebo Rd nebo tvořit jejich část, jak to bylo definovánovýše, jsou například: pro atom halogenu: atom zvolený z množiny zahrnující atom fluo-ru, atom chloru a atom bromu, pro alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy: skupina zvole-ná z množiny zahrnující methylovou skupinu a ethylovou skupinu apro alkoxylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy: skupina zvo-lená z množiny zahrnující methoxylovou skupinu a ethoxylovouskupinu.
Specifickým významem pro obecný substituent R^ v případě,že tento obecný substituent znamená cykloalkylovou skupinu se3 až 8 uhlíkovými atomy, je například cyklopropylová skupina,cyklobutylová skupina, cyklopentylová skupina, cyklohexylováskupina nebo cykloheptylová skupina; v případě, že R^ znamená 9 cykloalkylalkylovou skupinu, ve které cykloalkylový zbytek obsa-huje 3 až 8 uhlíkových atomů a alkylový zbytek obsahuje 1 až 6uhlíkových atomů, potom takovým specifickým významem je napří-klad cyklobutylmethylová skupina, cyklopentylmethylová skupina,cyklohexylmethylová skupina, 1-cyklopentylethylová skupina, 2-cyklopentylethylová skupina, 1-cyklopentylpropylová skupina,, 1-cyklohexylprópylová skupina, 1-cyklopentylbutylová skupina, 1-cyklohexylbutylová skupina; specifickým významem pro skupinuobsahující nenasycenou vazbu v cykloalkylovém kruhu, je napří-klad cyklohexenylová skupina nebo cyklohexenylalkylová skupinaobsahující v alkylovém zbytku 1 až 6 uhlíkových atomů (napří-klad cyklohexenylmethylová skupina nebo 1-(cyklohexenyl)butylováskupina; specifickým významem pro případný alkylový substituents 1 až 4 uhlíkovými atomy na cyklickém zbytku uvedené skupiny jenapříklad methylová skupina, ethylová skupina nebo isopropylo-vá skupina.
Specifickým významem pro obecný substituent Q je m-fenyle-nová skupina nebo p-fenylenová skupina, výhodně nesoucí atom fluor.u nebo atom chloru, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými ato-my, alkoxylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy nebo trifluor-methylovou skupinu jako substituent.
Specifickým významem pro A1 v případě, že tento obecný substi-tuent znamená alkylenovou skupinu s 1 nebo 2 uhlíkovými atomy,je například methylenová skupina, ethylenová skupina nebo ethy--lidenová skupina.
Specifickým významem pro obecný substituent R^ v případě',že tento obecný substituent znamená alkylovou skupinu s 1 až 6uhlíkovými atomy, je například methylová skupina, ethylová sku-pina, propylová skupina, isopropylová skupina nebo butylováskupina; v případě, že R^ znamená cykloalkylovou skupinu se3 až 8 uhlíkovými atomy, potom takovým specifickým významemje například cyklopentylová skupina nebo cyklohexylová skupina;v případě, že R^ znamená arylovou skupinu se 6 až 12 uhlíkovýmiatomy, potom takovým specifickým významem je například fenylováskupina, 1-naftylová skupina nebo 2-naftylová skupina; v případě, 10 že r3 znamená heteroarylovou skupinu, potom takovým specific-kým významem je například furylová skupina, thienylová skupinanebo pyridylová skupina; v případě, že R^ znamená arylalkylovouskupinu, ve které arylová skupina obsahuje 6 až 12 uhlíkovýchatomu a alkylová skupina obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, potomtakovým specifickým významem je například benzylová skupina, 1-naftylmethylová skupina nebo 2-naftylmethylová skupina; v pří-padě, že R^ znamená hetéroarylalkylovou skupina, ve které alky-lový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, potom takovým spe-cifickým významem je například furylmethylová skupina, thienyl-methylová skupina nebo pyridylmethylová skupina.
Specifickými významy pro případné substituenty, které mo-hou být přítomné na aromatickém nebo heteroaromatickém zbytkuobecného substituentu R^ nebo na jeho části, jsou napříkladvýznamy, které již byly uvedeny výše ve spojitosti s fenylovým zbyt-kem v obecném substituentu r\ V následujícím přehledu jsou uvedeny specifičtější významyjednotlivých obecných substituentů, přičemž takovými významy jsou: pro R1: ethylová skupina, propylová skupina, isopropylová sku-pina, butylová skupina, isobutylová skupina, sek.butylo-vá skupina, terč.butylová skupina, pentylová skupina,1-ethylpropylová skupina, hexylová skupina, heptylováskupina, 1-ethylpentylová skupina, nonylová skupina,heptafluorpropylová skupina, benzylová skupina, 4-chlor-benzylová skupina, 4-trifluormethylbenzylová skupina, 4-methylbenzylová skupina, 1-fenylethylová skupina, 2-fe-nylethylová skupina, 1-methyl-1-fenylethylová skupina,. 1-fenylpropylová skupina, 1-fenylpentylová skupina,alfa-fluorbenzylová skupina, alfa-methoxybenzylováskupina, cyklobutylová skupina, cyklopentylová skupina,cyklohexylová skupina, cyklopentylmethylová skupina,cyklohexylmethylová skupina, 2-cyklopentylethylováskupina, 1-cyklopentylbutylová skupina, 1-cyklohexyl-propylová skupina, 1-cyklohexylbutylová skupina, 5-me-thyl-2-{1-methylethyl)cyklohexylová skupina a 1-cyklo-hexen-4-ylová skupina, 11 2 pro R : atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, me-thylová skupina a methoxylová skupina, pro R^: methylová skupina, isopropylová skupina, butylová sku-pina, cyklopentylová skupina, fenylová skupina, 4-chlorfenylová skupina, 4-methylfenylová skupina, 2-methylfenylo-vá skupina, naftylová skupina, thien-2-ylová skupina a 6-chlorpyrid-3-ylová skupina, pro Ra: atom vodíku a methylová skupina, pro Rb a Rc: atom vodíku nebo Rb a Rc společně s existující vaz-bou uhlík-uhlík tvoří nenasycenou vazbu, pro Rd: atom vodíku, methylová skupina, ethylová skupina, propy-. lová skupina, butylová skupina, pentylová skupina, hexy- lová skupina, allylová skupina, propargylová skupina, 3-methylbutylová skupina, 3-methylbut-2-enylová skupina,2-karbamoylethylová skupina, karboxymethylová skupina,karboxyethylová skupina, N-ethylkarbamoylmethylová sku-pina, Ν,Ν-dimethylkarbamoylmethylová skupina, 2-karboxy-vinylová skupina, 2-(methoxykarbonyl)vinylová skupina,2-methoxyethylová skupina, 3-methoxypropylová skupina,cyklopentylová skupina, cyklopropylmethylová skupina,acetylová skupina, benzylová skupina, 3-kyanobenzylováskupina a 4-chlorbenzylová skupina, pro Re a Rf: atom vodíku, methylová skupina a ethylová skupina,pro Rg: methylová skupina, ethylová skupina a propylová skupi- na, pro A1: methylenová skupina a ethylenová skupina, pro A : prxmá vazba, pro Q: m-fenylenová skupina a p-fenylenová skupina (případně nesoucí atom fluoru, atom chloru, hydroxy-skupinu, methy-lovou skupinu, methoxylovou skupinu nebo trifluormethylo-vou skupinu jako substituent) a pro W: oxy-skupinu, imino-skupinu, thio-skupinu a přímou vazbu. V následujícím přehledu jsou uvedeny obzvláště významnévýznamy jednotlivých obecných substituentů, přičemž takovýmivýznamy jsou: 12 pro R1: butylová skupina, pentylová skupina, 1-ethylpentylováskupina, 1-fenylpropylová skupina, alfa-fluorbenzylováskupina, alfa-methoxybenzylová skupina, cyklopentylováskupina a cyklopentylmethylová skupina, 2 pro R : atom vodíku, pro R^: fenylová skupina a 2-methylfenylová skupina, pro Ra: atom vodíku, pro Rb a Rc: atom vodíku nebo Rb a Rc společně s existujícívazbou uhlík-uhlík tvoří nenasycenou vazbu, pro Rd: atom vodíku, methylová skupina, ethylová skupina, pro-pylová skupina, hexylová skupina, alllylová skupina,propargylová skupina, 3-methylbutylová skupina, 3-me-thylbut-2-enylová skupina, karboxymethylová skupina,karboxyethylová skupina, N-ethylkarbamoylmethylováskupina, Ν,Ν-dimethylkarbamoylmethylová skupina, 2-methoxyethylová skupina, cyklopentylová skupina, cyklopro-pylmethylová skupina, acetylová skupina, benzylováskupina a 3-kyanobenzylová skupina, pro Re a Rf: atom vodíku, pro Rg: propylová skupina, pro A^: methylenová skupina, pro A : přímá vazba, pro Q: m-fenylenová skupina a p-fenylenová skupina (případněnesoucí hydroxylový nebo methoxylový substituent) a pro W: oxy-skupina, imino-skupina a přímá vazba.
Je třeba uvést, že v rámci výše uvedených definic existu-je několik podskupin sloučenin podle vynálezu, například: i) indoly a indoliny obecného vzorce Ia:
(Ia) 13 ii) benzisoxazoly, benzisothiazoly a indazoly obecného vzorceTb:
iii) benzo/b/furany a benzo/b/thiofeny obecného vzorce Ic:
14 v) 1,4-benzoxaziny a 1,4-benzothiaziny obecného vzorce Ie:
(Ie)
AÍQ.A.M vi) benzotriazoly obecného vzorce If:
(If) vii) indazolony obecného vzorce Ig:
(Ig) 15 viii) inda2oly obecného vzorce Ih:
pncemz ve výše uvedených vzorcích m, R -R , Ra-Rg, Za, Zb, A , 2 A , Q, W a M mají některé z výše definovaných významů a do jed-notlivých podskupit patří i odpovídající farmaceuticky přijatel-né soli uvedených sloučenin. V rámci výše uvedených podskupin existují ještě dalšípodskupiny sloučenin podle vynálezu: ix) sloučeniny obecného vzorce Ia, ve kterém Rb a Rc společněs existující vazbou uhlík-uhlík tvoří nenasycenou vazbu, a x) sloučeniny obecného vzorce Ie, ve kterém Zb znamená oxy-sku-pinu nebo thio-skupinu a Rb a Rc znamenají atom vodíku, přičemž v každé ze skupin ix) a x) mají zbývající generickéskupiny některé z výše definovaných významů a do uvedených pod-skupin náleží i odpovídající farmaceuticky přijatelné soli uve-dených sloučenin.
Ve výše uvedených podskupinách je výhodným významem proA například methylenová skupina; výhodným významem pro A jenapříklad přímá vazba k M; výhodným významem pro Q je napří-klad p-fenylenová skupina {případně substituovaná methoxylo-vou skupinou, zejména methoxylovou skupinou v poloze orthovzhledem k A ); a výhodným významem pro M je karboxylová skupina,1H-tetrazol-5-ylová skupina nebo skupina obecného vzorce 16 -CO.NH.SO2R4, ve kterém R4 znamená fenylovou skupinu, kteráje případně substituována způsobem, který byl výše definovánpro r\ a znamená například 2-methylfenylovou skupinu. Obecněje výhodné, jestliže je skupina vzorce r\l- připojena k benzenovému zbytku obecného vzorce I takovým, způsobem, že je v kon-figuraci meta vzhledem ke skupině X, avšak není v konfiguraciortho ke skupině Z. Výhodným významem pro r\l je napříkladR1.W.CO.NH-; výhodným významem pro W je například oxy-skupina,imino-skupina nebo přímá vazba; výhodným významem pro R^ vpřípadě, že W znamená oxy-skupinu nebo imino-skupinu, je na-příklad cyklopentylová skupina a výhodným významem pro R1 vpřípadě, že W znamená přímou vazbu, je například cyklopentyl-methylová skupina. Výhodné skupiny sloučenin podle vynálezu zahrnují indo-lové deriváty následujícího obecného vzorce Ila
(Ila) indazolové deriváty následujícího vzorce lib r!w.co.nh-
(lib) 17 benzo/b/thiofenové deriváty následujícího obecného vzorce líc r1.w.co.n R3
ch,.q.a2.m (líc) benzimidazolové deriváty následujícího obecného vzorce lid R3
(lid) 2, 3-dihydrobenz-1, 4-oxazinové deriváty následujícího obecnéhovzorce Ile
18 benzotriazolové deriváty následujícího obecného vzorce Ilf
(Uf) a indazolové deriváty následujícího obecného vzorce lig
(lig) pricemz ve výše uvedených obecných vzorcích R , R , Ra, Rd,Rf, W, Q, A a M mají některe z výše uvedených významů a douvedených výhodných skupin spadají i farmaceuticky přijatelnésoli uvedených sloučenin. Obzvláště výhodnými významy obecné-ho substituentu Rd pro deriváty obecných vzorců Ha a lib vpřípadě, že M znamená karboxylovou skupinu, jsou methylováskupina, propylová skupina, 2-methoxyethylová skupina, N-ethylkarbamoylmethylová skupina a cyklopentylová skupina.Obzvláště výhodnými významy obecného substituentu Rd proderiváty obecných vzorců Ha a lib v případě, kdy M znamenáskupinu obecného vzorce -CO.NH.SO2R^, kde R^ znamená fenylo-vou skupinu, jsou atom vodíku, methylová skupina, 2-methoxy-ethylová skupina a N-ethylkarbamoylmethylová skupina. Obzvláš 19 tě výhodnými významy obecného substituentu Rd pro derivátyobecných vzorců Ha a lib v případě, kdy M znamená skupinuobecného vzorce -CO.NH.SO2R , kde R znamena 2-methylfenylo-vou skupinu, jsou methylová skupina a N,N-dimethylkarbamoyl-methylová skupina. Výhodným významem obecného substituentuRd pro deriváty obecného vzorce lig v případě, že r\l- znamená r\w.CO.NH-, kde r\w- znamená cyklopentyloxy-skupinu a M zna- , 4 4- měna karboxylovou skupinu,nebo -CO.NH.SO2R , kde R znamenafenylovou skupinu, je methylová skupina. Obzvláště výhodnýmvýznamem obecného substituentu Rd pro deriváty obecného vzorcelig v případě, že R1.L- znamená R1.W.CO.NH-, kde R1 znamená
cyklopentylmethylovou skupinu a W znamená přímou vazbu a M - 4 4 znamena karboxylovou skupinu nebo -CO.NH.SO2R , kde R zname-ná 2-methylfenylovou skupinu, je N-ethylkarbamoylmethylováskupina.
Specifické sloučeniny podle vynálezu jsou popsané v dá-le uvedených příkladech. Nicméně v následujícím přehledu jsouuvedeny obzvláště výhodné sloučeniny, které mohou být použitybučí ve formě volné kyseliny nebo ve formě odpovídajících far-maceuticky přijatelných solí: N-/4-/5-(cyklopentyloxykarbonyl)amino-1-methylindol-3-yl-methyl/-3-methoxybenzoyl/benzensulfonamid, N-/4-/5-(cyklopentyloxykarbonyl)amino-1-(N-ethylkarba-moylmethyl)indol-3-ylmethyl/-3-methoxybenzoyl/benzen-sulfonamid, N-/4-/5-(cyklopentyloxykarbonyl)amino-1-methylindazol- 3-ylmethyl/-3-methoxybenzoyl/benzensulfonamid, N-/4-/5-(cyklopentyloxykarbonyl)amino-1-methylindol-3-ylmethyl/-3-methoxybenzoyl/-2-methylbenzensulfonamid, N-/4-/5-(2-cyklopentylacetamido)-1-(N,N-dimethylkarba-moylmethyl)indol-3-ylmethyl/-3-methoxybenzoyl/-2-methylben-zensulfonamid, 20 N-/4-/6-(cyklopentyloxykarbony1)amino-2,3-dihydrobenz- 1,4-oxazin-4-ylmethyl/-3-methoxybenzoyl/benzensulfon-amid, N-/4-/6-(2-cyklopentylacetamido)-2,3-dihydrobenz-1,4-oxazin-4-ylmethyl/-3-methoxybenzoyl/benzensulfonamid, N-/4-/5-(cyklopentyloxykarbonyl)amino/b/thien-3-yl-methoxybenzoyl/benzensulfonamid, N-/4-/6-(2-cyklopentylacetamido)benzimidazol-1-ylmethyl/ 3-methoxybenzoyl/benzensulfonamid, N-/4-/6-(2-cyklopentylacetamido)-2,3-dihydrobenz-1,4-oxazin-4-ylmethyl/-3-methoxybenzoyl/-2-methylbenzensul-fonamid, N-/4-/6-(cyklopentyloxykarbonyl)amino-3-methoxyindazol-1-ylmethyl/-3-methoxybenzoyl/benzensulfonamid, N-/4-/5-(N '-cyklopentylureido)-1-methylindol-3-ylme-thyl/-3-methoxybenzoyl/-2-methylbenzensulfonamid, N-/4-/6-(2-cyklopentylacetamido)benzotriazol-1-ylme-thyl/- 3-me thoxybenzoyl/benzensulf onamid, N-/4-/5-(cyklopentyloxykarbonyl)aminoindol-3-ylmethyl/-3-methoxybenzoyl/benzensulfonamid, N-/4-/5-(cyklopentyloxykarbonyl)amino-1-(2-methoxyethyl)indol-3-ylmethyl/-3-methoxybenzoyl/benzensulfonamid, N-/4-/5-(2-cyklopentylacetamido)-1-methylindol-3-ylme-thyl/-3-methoxybenzoyl/benzensulfonamid, N-/4-/6-(2-cyklopentylacetamido)-3-(N-ethylkarbamoyl-methoxy)indazol-1-ylmethyl/-3-methoxybenzoyl/-2-methyl-benzensulfonamid a 21 N-/4-/6-(cyklopentyloxykarbonyl)aminobenzimidazol-1-ylmethyl/-3-methoxybenzoyl/benzensulfonamid. Příklady vhodných farmaceuticky přijatelných solí jsousoli vytvořené s bázemi, které poskytují fysiologicky přijatel-ný kationt, jakými jsou například soli alkalických kovů (zejménasodné a draselné soli), soli kovů alkalických zemin (zejménavápenaté a horečnaté soli) a hlinité a amonné soli, jakož isoli vytvořené s příslušnými organickými bázemi, jakými jsoutriethylamin, morfolin, piperidin a triethanolamin. V případěsloučenin obecného vzorce I, které jsou dostatečně bázické,příklady vhodných farmaceuticky přijatelných solí zahrnujíadiční soli s kyselinami, jakými jsou například soli vytvořenése silnou kyselinou, jakou je například kyselina chlorovodíko-vá, kyselina sírová nebo kyselina fosforečná.
Sloučeniny obecného vzorce I mohou být připraveny způ-soby, které jsou v oboru organické chemie velmi dobře známé propřípravu strukturně analogických heterocyklických sloučenin.
Tyto způsoby přípravy výše uvedeným způsobem definované slou-čeniny obecného vzorce I rovněž spadají do rozsahu vynálezua jsou ilustrovány následujícími postupy, ve kterých významygenerických skupin již byly definovány výše, T je definovánojako skupina zvolená z množiny zahrnující COORh (kde Rh má výšeuvedený význam), CN a významy, které byly definovány výše proM; U je definováno jako vhodná odštěpitelná skupina, napří-klad atom halogenu (zejména atom chloru, atom bromu nebo atomjodu, nebo alkansulfonyloxy-skupina nebo arensulfonyloxy-sku-pina (zejména methansulfonyloxy- nebo p-toluensulfonyloxyskupina)a Hal znamená atom halogenu, zejména atom chloru, atom bromu ne-bo atom jodu.
A) Za účelem přípravy sloučenin, ve kterých M znamenákarboxylovou skupinu, se provede rozklad vhodného esteruobecného vzorce III 22
ve kterém Rh znamená vhodné odstranitelnou ochrannou skupinukarboxylové funkce, například alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlí-kovými atomy případně nesoucí acetoxy-skupinu, alkoxylovouskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy nebo alkylthio-skupinu s1 až 4 uhlíkovými atomy jako substituent, nebo znamená fenylovounebo benzylovou skupinu.
Specifickým významem pro obecný substituent Rh je napří-klad methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina,terc.butylová skupina, acetoxymethylová skupina, methoxymethy-lová skupina, 2-methoxyethylová skupina, methylthiomethylováskupina nebo fenylová nebo benzylová skupina. Některé výchozí estery obecného vzorce III mohou býtsamotné leukotrien-antagonizujícími činidly (například po kon-verzi in vivo na odpovídající karboxylové kyseliny), a to napří-klad estery, ve kterých Rh znamená alkylovou skupinu s 1 až6 uhlíkovými atomy, přičemž tyto estery rovněž spadají dorozsahu vynálezu.
Je třeba uvést, že uvedený rozklad může být provedenza použití některého ze známých postupů. Tento rozklad může býtnapříklad proveden konvenční hydrolýzou za kyselých nebo bá-zických podmínek, nastavených podle potřeby za účelem sníženína minimum jakéhokoliv jiného odštěpení ostatních funkčníchskupin v molekule. V případě, že Rh znamená methylovou skupinu,potom může být ester rozložen nukleofilní demethylací za použití 23 například lithiumthioethoxidu v N,N '-dimethylpropylmočovině.Alternativně může být v některých případech, například, když Rhznamená terc.butylovou skupinu, možné provést uvedený rozkladteplem, například zahříváním esteru obecného vzorce III na te-plotu například 100 až 150 °C a to bud samotného nebo ve vhod-ném rozpouštědle nebo ředidle, jakým je difenylether. Kromětoho v případě, kdy Rh znamená terc.butylovou skupinu, může býtuvedený rozklad například proveden za použití trimethylsilyl-triflátu a potom vodou konvenčním způsobem. Za některých okol-ností, například, když Rh znamená benzylovou skupinu, můžebýt uvedený rozklad rovněž proveden redukčně, například po-užitím vodíku za atmosférického tlaku v přítomnosti vhodnéhohydrogenačního katalyzátoru, jakým je paladium nebo platina,výhodně uložená na nosiči, jakým je vhodně aktivní dřevěné uhlí Výhodná methoda rozkladu esteru obecného vzorce IIIzahrnuje reakci esteru s vhodnou bází, jakou je například hy-droxid nebo uhličitan alkalického kovu nebo kovu alkalickýchzemin (například hydroxid lithný, hydroxid draselný, hydroxidsodný, hydroxid vápenatý nebo uhličitan draselný), ve vhodnémvodném rozpouštědle nebo ředidle, jakým je například voda,případně ve směsi s alkanolem, glykolem, ketonem nebo etherem(například s methanolem, ethanolem, ethylenglykolem, 2-metho-xyethanolem, acetonem, methylethylketonem, tetrahydrofuranemnebo 1,2-dimethoxyethanem), který je mísitelný s vodou, přiteplotě například 15 až 100 °C a vhodně při okolní teplotěnebo při teplotě blízké okolní teplotě. V případě, že se po-užije tato metoda, je získaná karboxylová kyselina obecnéhovzorce I, ve kterém M znamená karboxylovou skupinu, nejdřívezískána jako odpovídající sůll báze použité pro hydrolýzu amůže být izolována jako taková nebo převedena na volnou kyse-linu konvenčním kyselinotvorným postupem, například reakcí svhodnou silnou kyselinou, jakou je kyselina chlorovodíková nebokyselina sírová.
B) Acylace aminu obecného vzorce IV 24
ve kterém je však T zvoleno z hodnot definovaných pro obecnýsubstituent M.
Vhodným acylačním činidlem v případě, kdy W znamenáoxy-skupinu, thio-skupinu nebo přímou vazbu, je například ha-logenid kyseliny obecného vzorce R1.Xa.CO.Hal, ve kterém Xa máněkterý z výše uvedených významů pro obecný substituent W.
Vhodným acylačním činidlem v případě, kdy W znamenáimino-skupinu, je například isokyanát obecného vzorce R^NCO. V případě, že se jako acylační činidlo použije halogenidkyseliny, potom může být rovněž vhodně použita vhodná báze,jakou je triethylamin, N-methylmorfolin, pyridin, 2,6-lutidinnebo 4-(dimethylamino)pyridin, výhodně společně s vhodnýminertním rozpouštědlem nebo ředidlem, jakým je například di-chlormethan, diethylether, tetrahydrofuran nebo 1,2-dimethoxy-ethan. Stejná nebo podobná inertní rozpouštědla nebo ředidlamohou být použita i tehdy, kdy se jako acylační činidlo po-užije isikyanát nebo isothiokyanát. V případě, že W znamená přímou vazbu, potom může býtacylačním činidlem rovněž karboxylová kyselina obecného vzorceR .CO2H. v tomto případě se rovněž použije vhodné kondenzačníčinidlo, jakým je například karbodiimid (například dicyklohexylkarbodiimid nebo 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidnebo jeho sůl) nebo 1,1'-karbonyldiimidazol, výhodně společně s vhodným inertním rozpouštědlem nebo ředidlem, jakým je na- 25 příklad některé z výše uvedených rozpouštědel nebo ředidelpro použití s halogenidem kyseliny.
Obecně se acylace provádí při teplotě například -20 až60 °C a vhodně při okolní teplotě nebo při teplotě blízkéokolní teplotě. C) Za účelem přípravy sloučeniny obecného vzorce I, ve kte-
rém )x-Y-Z- má výše uvedený význam a) nebo b), avšak Za znamenásubstituovanou imino-skupinu vzorce -N(Rd)-, se uvede v reakciimino-sloučenina obecného vzorce V R2
a1.q.a2.t ve kterém )D-E-G- znamená skupinu vzorce )CRc-CRbRa-NK- nebo)C=N-NH-, přičemž však T je zvoleno z významů definovaných proobecný substituent M, s alkylačním činidlem obecného vzorceRd.U.
Tento způsob je obzvláště vhodný pro přípravu napříkladsloučenin obecného vzorce Ha.
Uvedená reakce se výhodně provádí v přítomnosti vhodnébáze, jakou je například hydrid alkalického kovu, napříkladhydrid sodný nebo hydrid draselný, ve vhodném inertním roz-pouštědle nebo ředidle, jakým je například tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethan, N-methylpyrrolidon nebo N,N-dimethylform-amid. Alternativně může být sloučenina obecného vzorce V po-užita ve formě její předběžně vytvořené bezvodé soli s alkalickým kovem, například předběžnou reakcí s methoxidem, terc.buto-xidem nebo hydridem sodným nebo fraselným nebo s butyllithiem; 26 v tomto případě může být pro reakci s alkylačním činidlem po-užito libovolné 2 velkého množství konvenčních ředidel nebo roz-pouštědel .
Ve všech případech se alkylace obecně provádí při teplo-tě například -10 až 40 °C a vhodně při teplotě okolní nebo přiteplotě blízké okolní teplotě. D) Za účelem přípravy sloučeniny obecného vzorce I, ve kte-
rém X-Y-Z- má výše uvedený význam.a), přičemž však Rb a Rc tvoříspolečně s existující vazbou uhlík-uhlík nenasycenou vazbu, seuvede v reakci sloučenina obecného vzorce VI
(VI) ** * 12s alkylačním činidlem obecného vzorce U.A .Q.A .M v přítom-nosti vhodné Lewisovy kyseliny.
Obzvláště vhodnou Lewisovou kyselinou je napříkladoxid stříbrný, uhličitan stříbrný, fluoroboritan stříbrný,trifluoracetát stříbrný, trifluormethansulfonát stříbrný, chlo-rid zinečnatý, chlorit železitý nebo chlorid ciničitý.
Uvedená reakce se obecně nejlépe provádí ve vhodnémrozpouštědle nebo ředidle, jakým je například aceton, dichlor-methan, acetonitril nebo etherové rozpouštědlo, jakým je napří-klad 1,2-dimethoxyethan, dioxan nebo tetrahydrofuran, případ-ně společně s uhlovodíkovým ředidlem, jakým je toluen neboxylen, a při teplotě například 15 až 100 °C, výhodněji přiteplotě 40 až 80 °C. 27 E) Za účelem přípravy sloučeniny obecného vzorce I, ve
kterém M znamená 1H-tetrazol-5-ylovou skupinu, se uvede v re-akci kyano-derivát obecného vzorce VII
(VII) s azidem.
Obzvláště vhodným azidem je například azid alkalickéhokovu, jakým je například azid sodný nebo azid draselný, společ-ně s halogenidetn amonným, jakým je například chlorid amonnýnebo bromid amonný, nebo zejména s triethylamoniumchloridem.Reakce se výhodně provádí ve vhodném polárním rozpouštědle,jakým je například Ν,Ν-dimethylformamid nebo N-methylpyrrolidon,a vhodně při teplotě například 50 až 150 °C. F) Za účelem přípravy sloučeniny obecného vzorce I, ve kte-
rém r\l- znamená skupinu obecného vzorce R^.Wa.CO.NH- neboR .Wa.CS.NH-, ve kterém Wa znamená oxy-skupinu, imino-skupinunebo thio-skupinu, se uvede v reakci isokyanát nebo isothio-kyanát obecnéhoho vzorce VIII
Xb.CN
(VIII) 28 ve kterém však T je zvoleno z hodnot definovaných pro obecný sub-stituent M a ve kterém Xb znamená atom kyslíku nebo atom síry,s příslušnou sloučeninou obecného vzorce R ;WaH, například aminobecného vzorce R1.NH9, alkohol obecného vzorce R1 .OH nebo thiolobecného vzorce R .SH.
Uvedená reakce se obecně provádí při teplotě například0 až 60 °C a vhodně ve vhodném inertním ředidle nebo rozpouštědle,jakým je například dichlormethan, diethylether, methyl-terc-butyl-ether, tetrahydrofuran nebo'dioxan. Výchozí isokyanát nebo iso-thiokyanát obecného vzorce Vlil mohou být vhodně získány reakcíodpovídajícího aminu obecného vzorce IV s fosgenem nebo thio-fosgenem (nebo jiným ekvivalentním činidlem, jakým je napříkladtrichlormethylchlorformiát, pro produkci isokyanátu) provede-nou konvenčním způsobem. G) Za účelem přípravy sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém M znamená skupinu obecného vzorce CO.NH.SOm.R^, se prove-de reakce sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém M znamená kar-boxylovou skupinu (tato sloučenina bude dále označována jako"kyselina obecného vzorce I") se sulfonamidovým derivátem obec-ného vzorce R .SOmNH2 v přítomnosti dehydratačního činidla.
Tak například volná kyselina obecného vzorce I může býtuvedena v reakci s vhodným dehydratačním činidlem, jakým jenapříklad dicyklohexylkarbodiimid nebo 1-(3-dimethylaminopro-pyl)-3-ethylkarbodiimid, nebo s jeho hydrochloridem nebo hydro-bromidem, případně společně s organickou bází, jakou je napří-klad 4-(dimethylamino)pyridin, v přítomnosti vhodného rozpouš-tědla nebo ředidla, jakým je například dichlormethan, při te-plotě například 10 až 50 °C, avšak výhodně při okolní teplotěnebo při teplotě blízké okolní teplotě.
Alternativně může být uveden v reakci reaktivní derivátkyseliny obecného vzorce I, například halogenid kyseliny (napří-klad chlorid kyseliny), anhydrid kyseliny nebo smíšený anhy-drid kyseliny (například získaný z kyseliny N,N-difenyl-karbamové a kyseliny obecného vzorce I reakcí sodné soli po- 29 sledně uvedené kyseliny s N,N-difenylkarbamoylpyridiniumchlo-ridem), se solí alkalického kovu (například lithnou, sodnounebo draselnou solí) příslušného sulfonamidu obecného vzorceR . vhodné pri okolní teplote nebo pri teplote blízké okolní teplotě a ve vhodném rozpouštědle nebo ředidle, jakým jenapříklad tetrahydrofuran, Ν,Ν-dimethylformamid nebo dichlor-methan. H) Alternativní způsob představující alternativu výše uvede-ného způsobu D) pro přípravu sloučeniny obecného vzorce I, vekterém X-Y-Z- má výše uvedený význam a), avšak ve kterém Rb a
Rc tvoří společně s existující vazbou uhlík-uhlík nenasycenouvazbu, při kterém se uvede v reakci indol obecného vzorce VIs alkylacnim činidlem obecného vzorce U.A .Q.A .M.
Tato reakce se obecně nejlépe provádí ve vhodném rozpouš-tědle nebo ředidle, například v polárním rozpouštědle (jakým jenapříklad Ν,Ν-dimethylformamid, Μ,N'-dimethylpropylmočovinanebo N-methylpyrrolidon), nebo v etherovém rozpouštědle (jakým jenapříklad dioxan nebo 1,2-dimethoxyethan), případně společněs uhlovodíkovým ředidlem, jakým je toluen nebo xylen.
Uvedená alkylace se nejlépe provádí při teplotě napří-klad 50 až 160 °C a výhodně při teplotě 70 až 100 °C.
I) Za účelem přípravy sloučeniny obecného vzorce I, ve kte-rém ) X-Y-Z- má výše uvedený význam b), ve kterém však Za znamenásubstituovanou imino-skupinu vzorce -N(Rd)-, se provede dehydra-tace aminooximu obecného vzorce IX
(IX) 30 ve kterém je však T zvoleno z významů definovaných pro obecnýsubstituent M, nejdříve reakcí sloučeniny obecného vzorce IX s vhod- ným kondenzačním činidlem, jakým je například anhydrid karboxy-lové kyseliny (například anhydrid kyseliny octové nebo propionové) ,výhodně společně s vhodným rozpouštědlem nebo ředidlem, jakým jenapříklad chlorované uhlovodíkové rozpouštědlo (například di-chlormethan nebo dichlorethan) v přítomnosti organické báze (jakou je například 4-(dimethylamino)pyridin), a potom zahřátímzískaného acyloximu, výhodně v nepřítomnosti rozpouštědla neboředidla, přičemž však toto zahřívání může být rovněž provede-no ve vhodném inertním rozpouštědle nebo ředidle, jakým je na-příklad uhlovodíkové rozpouštědlo (například toluen nebo xylen)a při teplotě 80 až 250 °C, avšak výhodně při teplotě 140 až200 °C.
Dehydratace sloučenin obecného vzorce IX může být rovněžprovedena bez předcházející derivatizace na acylové deriváty za-hřátím, výhodně v nepřítomnosti rozpouštědla nebo ředidla; totozahřátí však může být rovněž provedeno ve vhodném rozpouštědlenebo ředidle, jakým je například některé z výše uvedených roz-pouštědel nebo ředidel, při teplotě 150 až 300 °C, avšak výhod-ně při teplotě 150 až 250 °C. Sloučeniny obecného vzorce IX,ve kterých je však T zvoleno z významů definovaných pro obecnýsubstituent M, mohou být získány standardními postupy ze sloučeninobecného vzorce X
ve kterém je však T zvoleno z významů definovaných pro M, při 31 čemž tyto sloučeniny obecného vzorce X se získají ze sloučeninobecného vzorce Ia, ve kterém Rb a Rc tvoří společně s existujícívazbou uhlík-uhlík nenasycenou vazbu, oxidačním štěpením uvede-né nenasycené vazby za použití konvenčních postupů. J) Za účelem přípravy sloučeniny obecného vzorce I, ve kte-
rém )x-Y-Z- má výše uvedený význam c, avšak ve kterém Zb znamenáoxy-skupinu, se provede dehydratace hydroxy-sloučeniny obecné-ho vzorce XI
ve kterém je však T zvoleno z významů definovaných pro M, napří-klad kyselinou (jakou je například kyselina paratoluensulfono-vá nebo kyselina chlorovodíková) ve vhodném inertním rozpouš-tědle nebo ředidle, jakým je například uhlovodíkové rozpouš-tědlo (například toluen nebo xylen) nebo v etherovém rozpouš-tědle (jakým je například dioxan nebo tetrahydrofuran).
Obecně může být tato reakce provedena při teplotě 50 až150 °c, avšak výhodně při teplotě 80 až 120 °C.
Sloučeniny obecného vzorce XI mohou být získány známými standardními oxidačními postupy z odpovídajících sloučenin obecnéhovzorce XII 32
ve kterém je však T zvoleno z významů definovaných pro obecnýsubstituent M.
K) Za účelem přípravy sloučeniny obecného vzorce I, ve kte-rém )X-Y-Z- má výše uvedený význam b), avšak ve kterém Za známena oxy-skupinu, se provede dehydratace hydroxyoximu obecnéhovzorce XIII R2
(XIII) ve kterém je však T zvoleno z významů definovaných pro obecnýsubstituent M, přičemž uvedená dehydratace se provede postupem,který je analogický s postupy popsanými v rámci výše uvedenéhozpůsobu I).
Sloučeniny obecného vzorce XIII, ve kterém T je zvolenoz významů definovaných pro obecný substituent M, mohou být zís-kány známými standardními postupy ze sloučenin obecného vzor- 33
ce XIV R2
ve kterém je T zvoleno z významů definovaných pro obecný sub-stituent M, přičemž sloučeniny obecného vzorce XIV mohou býtzase získány ze sloučenin obecného vzorce Ic, ve kterém 2b zna-mená oxy-skupinu, oxidačním štěpením nenasycené vazby (Ra) zapoužití známých postupů. L) Za účelem přípravy sloučeniny obecného vzorce I, ve kte-
rém )x-Y-Z- má výše uvedený význam c), avšak ve kterém Zd známená oxy-skupinu nebo thio-skupinu, se provede reakce benzofura-nu nebo benzothiofenu obecného vzorce XV R2
* > w 19 s alkylačním činidlem obecného vzorce U.A .Q.A .M, které jižbylo definováno výše, přičemž tato reakce se provede postupy,které jsou analogické s postupy popsanými v rámci výše uvedené- 34 ho způsobu D). M) Za účelem přípravy sloučeniny obecného vzorce I, ve kte- rém >X-Y-Z- má výše uvedený význam a), avšak ve kterém Rb a Rcznamenají atom vodíku, se provede katalytická hydrogenace indoluobecného vzorce I, ve kterém X-Y-Z- má výše uvedený význam a),avšak ve kterém Rb a Rc tvoří společně s existující vazbou uhlík-uhlík nenasycenou vazbu.
Obzvláště vhodnými hydrogenačními podmínkami jsou podmínky,za kterých se provádí katalytická transferační hydrogenace, kdy senapříklad použije paladium na uhlí (10% hm./hm.) a kyselina mra-venčí (99 %) při teplotě například 15 až 100 oc, výhodngji pjiteplotě 70 až 85 °C. NJ Za účelem přípravy sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém )x-Y-Z-má výše uvedený význam b), avšak ve kterém Za má význam
-N(Rd)- a A1 znamená methylenovou skupinu, se provede modifikovanáverze způsobu A) nebo E) zahrnující křížovou kopulaci indazoluobecného vzorce XVI
se sloučeninou obecného vzorce Hal.Cř^.Q.A^.T, ve kterém všakT je zvoleno z množiny zahrnující COORh nebo CN a ve kterémHal může mít buá stejný význam jako má Hal v obecném vzorciXVI nebo význam odlišný od tohoto významu, za vzniku odpovídají-cího produktu obecného vzorce III nebo .VII, ve kterých ) X-Y-Z- 35 má výše uvedený význam b), avšak ve kterém Za má význam -N(Rd)-a A1 znamená methylenovou skupinu, načež se provede konverzeskupiny COORh nebo skupiny CN na některý z významu, které bylydefinované výše pro obecný substituent za použití způsobuA) nebo E).
Tenzo způsob může být proveden například za použití ste-chiometrického množství aktivovaného zinkového prachu a kataly-tického množství katalyzátoru na bázi přechodového kovu, jakým jenapříklad dichlor/1,1 *-bis(difenylfosfino)ferrocen/paladium (II)nebo dichlorbis(trifenylfosfin)nikl (II, za účelem kopulace na-příklad 3-brom-5-(cyklopentyloxykarbonyl)amino-1-methylindazolus například methyl-4-bromethyl-3-methoxybenzoátu za vzniku 4-/5-(cyklopentyloxykarbonyllamino-1-methylindazol-3-ylmethyl/- 3-methoxybenzoátu, načež se provede rozklad esteru za vzniku kyse-liny 4-/5-(cyklopentyloxykarbonyl)amino-1-methylindazol-3-ylmethyl/3-methoxybenzoové. 0) Za účelem přípravy sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém ) X- znamená )N, se provede alkvlace amino-sloučeninv obecného
vzorce XVII
(XVII) alkylacmm činidlem obecného vzorce U.A .Q.A .M v přítomnostivhodné báze, jakou je například uhličitan draselný nebo metho-xid sodný, v rozpouštědle, jakým je například aceton, methanolnebo dimethylformamid. 36 V případě, že je obecně zapotřebí připravit sloučeninuobecného vzorce I, ve kterém M znamená funkci karboxylové kyse-liny, potom je výhodné provést některý ze způsobů B), C), D), F), Η), I), J), K), L), Μ), N), a 0) za použití příslušnéhoesteru karboxylové kyseliny a uvolněním ve finálním stupni po-žadovanou kyselinu za použití výše uvedeného způsobu A).
Farmaceuticky přijatelné soli sloučenin obecného vzorce Imohou být získány za použití velmi dobře známých dtandardníchpostupů, například uvedením v reakci sloučeniny 'obecného vzorceI s vhodnou bází poskytující fysiologicky přijatelný kationtnebo reakcí dostatečně bazické sloučeniny obecného vzorce I svhodnou kyselinou poskytující fysiologicky přijatelný aniont. Výchozí látky nezbytné pro výše uvedené postupy mohou být získány postupy, které jsou zvoleny ze skupiny zahrnující standardní techniky heterocyklické chemie, techniky, které jsou analogické se syntézami známých strukturně podobných sloučenin a techniky, které jsou analogické s výše popsanými postupy.
Tak například některé z výchozích esterů obecného vzorce III a některé z výchozích nitrilů obecného vzorce VII mohou být připraveny za použití postupů, které jsou analogické s postupy popsanými v rámci způsobů D), H), L) a 0) za použití alkylač- mho činidla tvořeného sloučeninami obecných vzorců U.A .Q.A .COORh1 2 a U.A .Q.A .CN. Některé z výchozích esterů obecného vzorce III a některé z výchozích nitrilů obecného vzorce VII mohou býtrovněž připraveny za použití obecných postupů, které jsou ana-logické s popsanými způsoby B), C), F), I), J) a K) za použitíodpovídajících meziproduktů obecných vzorců IV, V, VIII, IX, XI a XIII, avšak ve kterých T znamená COORh a CN podle toho,jak je zapotřebí v uvedených meziproduktech. Meziproduktyobecného vzorce IX, ve kterém T znamená COORh a CN mohou býtzískány z odpovídajících meziproduktů obecného vzorce X, vekterém T znamená COORh a CN; meziprodukty obecného vzorce X,ve kterém T znamená COORh a CN, mohou být získány z odpovída-jících sloučenin obecných vzorců III a VII, ve kterých >X-Y-Z-znamená )CRc-CRyRb-NRd- a Rb a Rc tvoří dohromady s existující 37 vazbou uhlík-uhlík nenasycenou vazbu. Meziprodukty obecnéhovzorce XI, ve kterém T znamená COORh a CN,mohou být získány zodpovídajících meziproduktu obecného vzorce XII, ve kterém T zna-mená COORh a CN. Meziprodukty obecného vzorce XIII, ve kterémT znamená COORh a CN, mohou být získány z odpovídajících mezi-produktů obecného vzorce XIV, ve kterém T znamená COORh a CN;konečně meziprodukty obecného vzorce XIV, ve kterém T znamenáCOORh a CN, mohou být získány z odpovídajících meziproduktůobecného vzorce III a VII, ve kterých )X-Y-Z- znamená )C=CRa-Zb-,kde Zb znamená oxy-skupinu.
Pro ilustraci lze uvést, že aminy obecného vzorce IV,ve kterém X-Y-Z- znamená C=CRa-NRd-, mohou být získány napříkladalkylací příslušného nitroindolu obecného vzorce XVIII
(XVIII) za použití odpovídajícího alkylačního činidla obecného vzorceU.A .Q.A .T v přítomnosti vhodné Lewisovy kyseliny, jakou jenapříklad oxid stříbrný, v rozpouštědle, jakým je dioxan, a ná-slednou konvenční redukcí, jak je to ilustrováno v dále uvede-ných příkladech. Rovněž za účelem ilustrace lze uvést, že aminyobecného vzorce IV, ve kterém T znamená COORh, CN nebo některý zvýznamů definovaných pro M a ve kterém )X-Y-Z- znamená
^C=CRa-Zb-, kde Zb znamená atom síry, mohou být získány napří-klad alkylací příslušného nitrobenzothiofenu obecného vzorceXIX 38
Re (XIX)
za použiti odpovídajícího alkylačního činidla obecného vzorceU.A .Q.A“.T v přítomnosti vhodné Lewisovy kyseliny, jakou jenapříklad chlorid ciničitý, a v rozpouštědle, jakým je napří-klad dichlormethan, a následnou konvenční redukcí, jak je toilustrováno v dále uvedených výkresech. Za účelem ilustracelze také uvést, že aminy obecného vzorce IV, ve kterém X- zna-mená N-, mohou být například získány alkylací příslušného nitrobenzimidazolu, nitrobenzoxazinu, nitrobenzotriazolu nebo nitro-indazolu obecného vzorce XX
za použití odpovídajícího alkylačního Činidla obecného vzorceU.A .Q.A ,T v přítomnosti vhodné báze, jakou je například uhli-čitan draselný nebo methoxid sodný, v rozpouštědle, jakým jeaceton nebo methanol, a následnou konvenční redukcí za vznikupožadovaného aminu obecného vzorce IV, jak je to ilustrováno
I - 39 - v dále uvedených příkladech.
Nitrily obecného vzorce VII mohou být získány z odpoví-dajících sloučenin obecného vzorce I, ve kterém M znamená kar-boxylovou skupinu, například působením chlorsulfonylisokyaná-tu a N,N-dimethylformamidu. Alternativně mohou být kyano-slou-čeniny obecného vzorce VII získány konvenční dehydratací primár-ního amidu odpovídající karboxylové kyseliny obecného vzorceI, ve kterém M znamená karboxylovou skupinu.
Je třeba uvést, že výchozí sloučeniny obecného vzorce Vpro způsob C) jsou rovněž sloučeninami obecného vzorce I, ve kte-rém Rd znamená atom vodíku, a mohou být získány některým z po-stupů, které byly výše popsány pro přípravu takových sloučenin. Výchozí látky obecného vzorce VI mohou být získány kata-lytickou redukcí odpovídajícího nitroindoiu obecného vzorceXVIII a následnou acylací získaného aminoindolu za použití stej-ného postupu, jaký je popsán ve výše uvedeném způsobu 3). Výchozí látky obecného vzorce XV, ve kterých však Zbznamená thio-skupinu, mohou být získány konvenční redukcí nitro-skupiny odpovídajícího nitrobenzothiofenu obecného vzorce XIXa následnou konverzí získaného aminobenzothiofenu na uvedenouvýchozí látku obecného vzorce XV postupy, které jsou analogic-ké s postupy popsanými ve způsobu B) nebo ve způsobu F) .
Výchozí látky obecného vzorce XVI mohou být získány kon-venční redukcí nitro-skupiny příslušného nitroindazolu obecnéhovzorce XXI
(XXI) 40 a následnou konverzí získaného aminoindazolu na uvedenou vý-chozí látku obecného vzorce XVI postupy, které jsou analogickés postupy popsanými při způsobu B) nebo způsobu F). Převážná část výchozích látek obecných vzorců III, IV(a jejich nitro-prekursorů), VI (Rd je jiný než atom vodíku), VII, VIII, IX, x, XI, XII, XIII, XIV, XV, XVI a XVII představu-je nové sloučeniny, které tvoří rovněž součást vynálezu na zá-kladě jejich použitelnosti ve funkci meziproduktů.
Jak již bylo uvedeno výše, mají sloučeniny obecnéhovzorce I leukotrien-antagonizující vlastnosti. Tyto sloučeninytedy antagonizují účinky jednoho nebo více metabolitů kyselinyarachidonové, které jsou známé jako leukotrieny, napříkladleukotrieny C^, D4 a/nebo E4, které jsou známé jako silnéspasmogeny (zejména v plicích), jako látky, které zvyšují vasku-lární permeabilitu a jako látky, které hrají aktivní úlohu připatogenezi astmatu a zánětů (viz. J.L. Marx, Science, 1982, 215,1380-1383) , jakož i při endotoxixkém šoku (viz. J.A. Cook a kol.,J. Pharmacol. Exp. Ther., 1985, 235, 470) a traumatickém šoku(viz. C. Denzlinger a kol., Science, 1985, 230, 330). Slouče-niny obecného vzorce I mohou být proto použity při léčeníonemocnění, při kterých se aktivně uplatňují leukotrieny a přikterých je za účelem léčení žádoucí jejich antagonismus. Mezitaková onemocnění lze zařadit například alergické plicní poru-chy, například astma, sennou rýmu a alergickou rinitidu, a někte-rá zánětová onemocnění, mezi která lze zařadit například bron-chitidu, ektopický a atopický ekzém a psoriasu, jakož i vaso-spastická kardiovaskulární onemocnění a endotoxické a trauma-tické šokové stavy.
Sloučeniny obecného vzorce I jsou potentními leukotrien-antagonizu jícími činidly a jsou proto použitelné všude tam,kde je tento typ antagonismu žádoucí. Tak například sloučeninyobecného vzorce I mají význam jako farmakologické standardypro vývoj a standardizaci nových modelů nemocí a testů pro po-užití při vývoji nových terapeutických činidel pro léčení ne- 41 mocí, při kterých se aktivně uplatňují uvedené leukotrieny. Při použití při léčení jednoho nebo více z výše uvede-ných onemocnění se sloučenina obecného vzorce I obecně podáváve formě příslušné farmaceutické kompozice, která jako účinnoulátku obsahuje sloučeninu obecného vzorce I společně s farmaceu-ticky přijatelným ředidlem nebo nosičem, přičemž tato farmaceu-tická kompozice je adaptována pro specifický způsob zvolenéhopodání. Tyto farmaceutické kompozice tvoří rovněž součást vy-nálezu. Mohou být získány za použití konvenčních postupů a po-mocných látek a mohou mít různé dávkové formy. Tak napříkladmohou být formulovány jako tablety, kapsle, roztoky nebo sus-penze pro perorální podání, jako čípky pro rektální podání,jako sterilní roztoky nebo suspenze pro podání intravenóznínebo intramuskulární injekcí nebo infuzí, jako aerosoly neboroztoky nebo suspenze určené k rozprášení pro inhalační podánía jako prášky společně s farmaceuticky přijatelnými inertnímipevnými ředidly, mezi která patří například laktóza, pro podáníinsuflací.
Pro perorální podání může být použita tableta nebo kapsleobsahující až 250 mg (obvykle 5 až 100 mg) sloučeniny obecnéhovzorce I. Obdobně může být pro intravenózní nebo intramuskulár-ní injekci nebo infuzi použit sterilní roztok nebo suspenzeobsahující až 10 % hmotnosti (obvykle 0,05 až 5 % hmotnosti)sloučeniny obecného vzorce I.
Podaná dávka sloučeniny obecného vzorce I se bude nezbyt-ně měnit podle vžitých zásad v závislosti na způsobu podání azávažnosti léčeného onemocnění, jakož i na velikosti a věkupacienta. Obecně však bude sloučenina obecného vzorce podávánateplokrevným živočichům (například lidem) v dávce například 0,05až 25 mg/kg (obvykle v dávce 0,5 až 10 mg/kg).
Leukotrien-antagonizující vlastnosti sloučeniny obecné-ho vzorce I mohou být ilustrovány za použití standardníchtestů. Tyto vlastnosti mohou být takto například demonstroványin vitro za použití standardního testu s proužkovým prepará- 42 tem prúdušnice morčete, popsaného Krell-em (J., Pharmacol. Exp.Ther. 1979, 211, 436). Při provádění tohoto testu se proužkytracheální tkáně seskupiní do skupin po osmi, přičemž vždy čty-ři proužky se použijí jako kontrolní vzorky (čas,vehikulum) azbývající čtyři proušky se vždy použijí pro jednotlivé testovanésloučeniny. Všechny tyto proužky se po 50 minutové periodě slou-žící k dosažení rovnovážného stavu exponují 8x10 leukotrie-nem (LTE^), načež se zaznamená vyvolaná odezva. Uvedená kon-centrace 8x10 $ M LTE^ je koncentrací, která vyvolá kontrakcirovnou asi 70 až 80 % maximálního účinku agonizujícího činidlav uvedené tkáni. LTE^ se potom z tkáně vymývá po dobu 40 až 45minut a postup se opakuje ještě dvakrát za účelem zjištění, žeodezva vyvolaná LTE^ je reprodukovatelná. Při tomto postupumůže být LTE^ nahrazen leukotrienem C4 (LTC4 nebo (LTD4 v kon-centraci 8x10 θ.
Po dosažení reprodukovatelnosti odezvy tkáně se po 40-45 minutové vymývácí periodě přidá do čtyř lázní testované slou-čeniny. Po 10 minutové inkubaci s testovanou sloučeninou nebopouze s vehikulem se přidá 8x10 M LTE^, LTD4 nebo LTC4 a vyvo-laná odezva se zaznamená. Potom se pro každou tkáň vypočte pro-centická inhibice vyvolaná testovanou sloučeninou nebo procen-tická změna v kontrolních vzorcích s vehikulem podle následu-jící rovnice: (mg zvýšení napětí předcházející odezvy - mg zvýšení napětí v přítomnosti sloučeniny)Inhibice (%) = 100 . -- mg zvýšení napětí předcházející odezvy.
Střední procentická změna pro kontrolní vzorky s vehikulem apro testovanou sloučeninu se potom vypočtou a vyhodnotí za úče-lem zpracování významných diferencí Student-ovým t-testem pronepárová data. Po 25 minutové vymývací periodě se tkáně expono-vané testovanými sloučeninami opětovně testují na reprodukova-telnost odezvy LTE4, LTD4 nebo LTC4· Jestliže je odezva tkáněrovná odezvě před expozicí testovanou sloučeninou, může býttato tkáň použita k dalšímu testu. V případě, že po promývací 43 periodě nedošlo k restauraci uvedené odezvy, potom se tatotkáň likviduje jako odpad. Při všech těchto stanoveních je pří-tomen cyklooxygenázový inhibitor indomethacin v koncentraci5χ1θ“6Μ.
Obecně sloučeniny obecného vzorce I vykazují statistickyvýznamnou aktivitu jako LTC4“ , LTD^- a/nebo LTE4~antagonizujícíčinidla při koncentraci asi 10 5M nebo při koncentraci ještěmnohem nižší.
Selektivita leukotrien-antagonizujícího účinku oprotinespecifickým depresantům hladkých svalu může být demonstrovánaprovedením výše popsaného postupu za použití nespecifickéhospasmogenu (chlorid barnatý) v koncentraci 1,5x10 , přičemž se tento postup opět provádí v přítomnosti 5x10 indometha-cinu. Účinnost leukotrien-antagonizujících činidel může býtrovněž demonstrována in vivo při pokusech s pokusnými zvířaty,například za použití rutinního aerosolového testu s morčaty,při kterém se pokusná zvířata před aplikací aerosolu leukotrie-nu LTD4 (30 mikrogramů/ml) předdávkují (obecně asi 15 minut až 1hodinu) testovanou sloučeninou, načež se zaznamená účinek testo-vané sloučeniny na střední dobu leukotrienem iniciované změnyv dýchání (dusnost, namahavé dýchání) a tyto výsledky se srov-nají s výsledky získanými pro nepředdávkovaná kontrolní zvířata.Obecně sloučeniny obecného vzorce I produkují významné prodlou-žení doby, po kterou nedochází k leukotrienem iniciované změ-ně v dýchání, po perorálním, intravenózním nebo inhalačnímpodání dávky 100 mg/kg nebo dávky ještě menší, a to aniž by bylyindikovány nežádoucí vedlejší účinky při dávkách, které několikanásobně přesahují minimální účinnou dávku. V následující části popisu bude vynález blíže objasněnpomocí konkrétních příkladů jeho provedení, přičemž tyto pří-klady mají pouze ilutrační charakter a nikterak neomezují roz-sah vynálezu, který je jednoznačně vymezen formulací patento-vých nároků. Pokud není výslovně uvedeno jinak, potom v těchto 44 příkladech: i) všechny pracovní operace se provádí při okolní te-plotě, tj. při teplotě v teplotním rozmezí 18 až25 °C, ii) odpaření rozpouštědla se provádí za použití rotač-ní odparky za sníženého tlaku (600-4000 Pa) a přiteplotě lázně až 60 °C, iii) mžiková chromatografie se provádí za použití sili-kagelu Merck Kiesel (art.9385), zatímco sloupcováchromatografie se provádí na silikagelu Merck Kieselgel 60 (art.7734); tyto materiály jsou komerčně do-stupné u firmy E. Merck, Darmstadt, Spolková repu-blika Německo; chromatografie na tenké vrstvě seprovádí na silikagelových deskách Analtech 0,25 mmGHLF (art.21521), které jsou komerčně dostupné ufirmy Analtech, Newark, DE, USA; iv) průběh reakce se sleduje chromátografií na tenkévrstvě a reakční doby jsou uvedeny pouze pro ilustraci; v) teploty tání jsou nekorigované a symbol "rozkl."znamená, že při tání produktu dochází k jeho roz-kladu; uvedené teploty tání jsou teploty tání sta-novené u produktů, které byly připraveny zde po-psanými způsoby; v důsledku polymorfie může dojítk izolaci produktů majících odlišné teploty tání; vi) při analýze finálních produktů chromatografií na tenké vrstvě byly tyto produkty shledány v podstatěčistými, přičemž tyto produkty mají uspokojivánukleární magnetickorezonanční spektra a výsledkyelementární mikroanalýzy; vii) výtěžky jsou uvedeny pouze pro ilustraci, přičemž 45 u krystalických finálních produktů se údaje vztahu-jí k hmotnosti rekrystalizovaného pevného produktu; viii) pokud jsou uvedena data nukleárních magnetickorezo-nančních spekter, jsou uvedena ve formě hodnot del-ta pro hlavní diagnostické protony v ppm vzhledem k tetramethylsilanovému vnitřnímu standardu a jsoustanovena při 80 MHz nebo 250 MHz za použití roz-pouštědla tvořeného CDCl-j, DMSO-dg nebo CD^OD, při-čemž jsou použity pro tvar signálu konvenční zkrat-ky, například s = singlet, d = dublet, m = multiplet,atd.; kromě toho "Ar" znamená aromatický signál; ix) snížené tlaky jsou udány jako absolutní tlaky v Pa,zatímco ostatní tlaky jsou uvedeny jako naměřenétlaky v barech. Příklady provedení vynálezu Příklad 1
Methyl-4-(5-hexanamidoindol-3-ylmethyl)-3-methoxybenzoát K míchanému roztoku methyl-4-{5-aminoindol-3-ylmethyl)-3-methoxybenzoátu (A) (0,2 g v dichlormethanu (5 ml) se podatmodférou dusíku přidá N-methylmorfolin (0,25 g) a potomještě hexanoylchlorid (0,103 g) . Po dvouhodinovém míchání sereakční směs nalije do 1M kyseliny chlorovodíkové (20 ml). Získaná směs se extrahuje ethylacetátem (2 x 20 ml). Sloučenéorganické extrakty se vysuší nad síranem horečnatým a odpaří.Získaný žlutý olej se přečistí mžikovou chromatografií na silika-gelu (75 ml), přičemž se jako eluční soustava použije směs ethyl-acetátu a hexanu v objemovém poměru 6:4, načež se z odpovídají-cí frakce eluatu získá požadovaná sloučenina ve formě bezbar-vého oleje. Výtěžek: 0,24 g (92 %), 46 nukleární magnetickorezonanční spektrum: 0,83(t,3H,CH2.CH3} 1,36(m,4H,CH2.CH2.CH3), 1,57(kvintet,2H,CH2.CH2.CON), 2,24(t,2H,CH2.CON), 3,80(s,3H,COOCH3), 3,90(s,3H,OCH3), 3,99(s,2H,CH2.Ar), 7,1(m,2H), 7,21(m,2H), 7,44(m,2H), 7,69(s,1H,H4-indol), 9,59(s,1H,CONH), 1Q,77(s,1H, H^-indol).
Uvedený aminoester se připraví následujícím způsobem. a) K roztoku 5-nitroindolu (5 g) a methyl-4-brommethyl-3-methoxybenzoátu (B) (7,99 g) v dioxanu (30 ml) se pod atmosféroudusíku přidá oxid stříbrný (7,15 g). Získaná směs se potom míchápři teplotě 60 °C po dobu 20 hodin, načež se dioxan odeženeodpařením a ke zbytku se přidá ethylacetát (50 ml). Získaná sus-penze se rozdělí filtrací přes rozsivkovou zeminu. Filtrát seodpaří, přičemž se získá tmavý viskózní olej, který se přečistímžikovou chromatografií na silikagelu (600 ml), přičemž se ja-ko eluční soustava použije směs ethylacetátu a hexanu v objemovémpoměru 3:7. Získaný viskózní olej se ponechá vykrystalizovat zesměsi dichlormethanu a hexanu, přičemž se získá methyl-3-metho-xy-4-(5-nitroindol-3-ylmethyl)benzoát (C) ve formě žlutýchjehliček. Výtěžek: 4,6 g (45 %), teplota tání: 153-155 °C, nukleární magnetickorezonanční spektrum: 3,83(s,3H,COOCH3),3,93(s,3H,OCH3), 4,12(s,2H,CH2.Ar),7,25(d,1H), 47 7,43(d,1H), 7,49(m,3H), 7,95(dd,1K,H6-indol), 8,47(d,1H,H4-indol), 11,65(šir.s,1H,Η1-indol). b) K roztoku (C) (1,5 g) v tetrahydrofuranu (50 ml) v hydro-genační nádobce se přidá paladium na uhlí (10% hm./hm., 0,25 g).Tato směs se potom hydrogenuje při tlaku 0,345 MPa po dobu 2 ho-din. Hydrogenační katalyzátor se potom odstraní filtrací přesrozsivkovou zeminu a filtrát se odpaří. Zbylý olej se přečistíchromatograficky na silikagelu (200 ml), přičemž se jako eluč-ní soustava použije směs ethylacetátu a hexanu v objemovém pomě-ru 1:1, načež se z odpovídající frakce eluátu získá 4-(5-aminoindol-3-ylmethyl)-3-methoxybenzoát (A) ve formě viskózního oleje.Výtěžek: 1,12 g(82 %), nukleární magnetickorezonanční spektrum: 3,29(šir.,2H,NH2), 3,88(s,3H,CO.OCH3), 3,91<s,3H,OCH3), 4,03(s,2H,CH2.Ar), 6,64(dd,1H), 6,78(m,2H), 7,10(m,2H), 7,44(m,2H), 7,68(šir.,1H,H1-indol). Výchozí brommethylová sloučenina (B) se zase připraví ná-sledujícím způsobem. c) K roztoku kyseliny 3-methoxy-4-methylbenzoové (6,0 g) v methanolu (120 ml) se přidá acetylchlorid (6 ml) a roztok semíchá po dobu 36 hodin. Roztok se potom odpaří. Zbytek se roz-pustí v methanolu (100 ml) a roztok se opětovně odpaří. Tentopostup se opakuje, přičemž se získá methyl-3-methoxy-4-methyl-benzoát ve formě bezbarvého oleje. Výtěžek: 6,34 g (98 %), 48 nukleární magnetickorezonanční spektrum: 2,2(s,3H,CH3), 3,9(2s,6H, 2 x OCH3), 7,1(d,1H), 7,5(m,2H). d) Míchaný roztok esteru (121,2 g) z předcházejícího stup-ně c) v tetrachlormethanu (1,4 1) se zahřívá za mírného zpět-ného toku 350 W wolframovou lampou a za proplachování vzduchempomocí T-trtlbice připojené k vodní vývěve. V průběhu 4 hodinse po kapkách přidá roztok bromu (107,2 g) v tetrachormethanu(500 ml). Po odpaření rozpouštědla se získá svetležlutý pevnýprodukt, který se rozetře s 500 ml směsi etheru a hexanu v objemovém poměru 1:9. Pevný podíl se oddělí filtrací, přičemž sezíská methyl-4-brommethyl-3-methoxybenzoát (B) (111,7 g, 64 %)ve formě světležlutého pevného produktu.
Teplota tání: 87-90 °C, nukleární magnetickorezonanční spektrum: 3,9(2s,6H,2 x OCH-j), 4,5(s,2H,BrCH2), 7,4(m,3H). Přiklad 2
Methyl-4-/5-(2-ethylhexanamjdo)indol-3-ylmethyl/-3-methoxyben- zoát
Za použití postupu, který je popsán v příkladu 1, avšaks výjimkou spočívající v tom, že se jako výchozí látka použije 2-ethylhexanoylchlorid a (A), se získá požadovaná sloučenina.Výtěžek: 76 %, parciální nukleární magnetickorezonanční spektrum: 0,84(m,6H,2 x CHj), ’ 1,24/m,6H,(CH2)3/, 2,24(m,1H,CHCON), 10,78(d,1H,NH). 49 Příklad 3
Methyl-4-/5-(cyklopentyloxykarbonyl)aminoindol-3-ylmethyl/-3- methoxybenzoát K míchanému roztoku aminoesteru (A) (0,15 g) a N-methyl-morfolinu (0,27 g) v dichlormethanu (3 ml) o teplotě 0 až 5 °Cse pod atmosférou dusíku přidá cyklopentylchlorformiát. Získanásměs se míchá po dobu 30 minut při teplotě 0 až 5 °C, načež sechladící lázeň odstaví á v míchání se pokračuje ještě po dobujedné hodiny. Reakční směs se potom nalije do 1M kyseliny chlo-rovodíkové (15 ml) a extrahuje ethylacetátem. Sloučené extraktyse vysuší nad síranem hořečnatým a odpaří. Zbylý olej se pře-čistí mžikovou chromatografií na silikagelu (50 ml), přičemžse jako eluční soustava použije směs ethylacetátu a hexanu vobjemovém poměru 3:7, načež se z odpovídající frakce eluátuzíská požadovaná sloučenina ve formě bezbarvého oleje. Výtěžek: 0,18 g 89 %), nukleární magnetickorezonanční spektrum: 1,66(m,6H), 1,82(m,2H), 3,83(s,3H,CO.OCHj), 3,92(s,3H,OCH3), 3,97(s,2H,CH2.Ar), 5,04(m,1H,-CHO-), 7,09(m,3H), 7,22(d,1H), 7,42{dd,1H), 7,48(d,1H), 7,57{šir.,1H), 9,18(šir.,1H,CONH), 10,57(s,1H,H1-indol). Přiklad 4
Methyl-4-(5-hexanamido-1-methylindol-3-ylmethyl)-3-methoxy- benzoát 50 K míchanému roztoku methyl-4-(5-amino-1-methylindol-3-ylmethyl)-3-methoxybenzoátu (D) (0,05 g) a N-methylmorfolinu(0,05 g) v dichlormethanu (3 ml) se pod dusíkovou atmosféroupřidá hexanoylchlorid (0,029 g). Tato směs se míchá po dobu 2hodin, načež se nalije do 1M kyseliny chlorovodíkové (15 ml).
Tato směs se potom extrahuje ethylacetátem (2 x 20 ml). Slouče-né extrakty se vysuší nad síranem horečnatým a odpaří. Zbylýolej se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu (50 ml),přičemž se jako eluční soustava použije směs ethylacetátu ahexanu v objemovém poměru 4:6, načež se z odpovídající frakceeluátu získá bezbarvý olej, který se ponechá vykrystalizovatze směsi toluenu a hexanu, přičemž se získá požadovaná slouče-nina ve formě bílého prášku. Výtěžek: 0,05 g (65 %), nukleární magnetickorezonanční spektrum: 0,86(t,3H,CH2.CH3), 1,28(m,4H,CH2.CH2.CH3), 1,57(kvintet,2H,CH2.CH2.CON),2,25(t,2H,CH2.CH2.CON), 3,69(S,3H,NCH3), 3,82(s,3H,CO.OCH3), 3,92(s,3H,OCH3), 3,97(s,2H,CH2.Ar), 7,05(s,1H), 7,13(d,1H), 7,27(d,1H), 7,28(d,1H), 7,40(dd,1H), 7,48(s,1H), 7,74{s,1H), 9,61(s,1H).
Uvedený aminoester (D) se připraví následujícím způsobem. a) Methyl-3-methoxy-4-(5-nitroindol-3-ylmethyl)benzoát (C) (0,44 g)se přidá k míchané suspenzi oleje-prostého hydridu sodného(0,031 g) v bezvodém tetrahydrofuranu (10 ml), přičemž tento 51 přídavek se provádí pod atmosférou dusíku. Získaný tmavočervenýroztok se míchá po dobu 10 minut, načež se k němu přidá jodmethan(0,18 g). Tato směs se potom míchá po dobu 30 minut, načež senalije do 1M kyseliny chlorovodíkové (30 ml). Získaná směs seextrahuje ethylacetátem (2 x 50 ml). Sloučené extrakty se pro-myjí solankou (25 ml), načež se vysuší nad síranem hořečnatýma odpaří. Získaný žlutý olej se přečistí mžikovou chromatogra-fií na silikagelu (50 ml), přičemž se jako eluční soustava po-užije směs hexanu, dichlormethanu a ethylacetátu v objemovémpoměru 50:45:5, načež se z odpovídající frakce eluátu získámethyl-3-methoxy-4-(1-methyl-5-nitroindol-3-ylmethyl)benzoát (E)veeformě žlutého oleje, který se ponechá vykrystalizovat ze směsidichlormethanu a hexanu, přičemž se získá pevný žlutý produkt.Výtěžek: 0,33 g (72 %), teplota tání: 144-146 °C, nukleární magnetickorezonanční spektrum: 3,81(s,3H,N.CH3), 3,83(s,3H,CO.OCH3), 3,92(s,3H,OCH3, 4,11(s,2H,CH2.Ar), 7,27(d,1H), 7,37(s,1H,H2-indol), 7,49(m,2H), 7,60(d,1H), 8,01(dd,1H, H6indol), 8,50(d,1H,H4-indol). b) Roztok (E) (0,56 g) v tetrahydrofuranu (30 ml) se hydroge- nuje v přítomnosti paladia na uhlí (10% hm./hm.,0,1 g) způsobempopsaným v příkladu 1 pro aminoester (A), přičemž se získá me-thyl-4-(5-amino-1-methylindol-3-ylmethyl)-3-methoxybenzoát (D)ve formě světležluté pěny. Výtěžek: 0,50 g (98 %), nukleární magnetickorezonanční spektrum: 3,6(s,3H,NCH3), 3,8(s,3H,CO.OCH3), 3,9(šir.s,5H,OCH3 a CHLj.Ar), 52 4,45(šir.,2H,NH2),6,54(m,2H),6,86(s,1H),7,04(m,2H),7,40(m,2H). Příklad 5
Methyl-4-/5-( 2-ethylhexanamido) -1 -methylindol-3-ylmethyl/-3- methoxybenzoát
Za použití postupu, který je popsán v příkladu 4, avšak svýjimkou spočívající v tom, že se jako výchozí látky použijí 2-ethylhexanoylchlorid a (C), se získá požadovaná sloučeninave formě viskózního oleje. Výtěžek: 80 %, parciální nukleární magnetickorezonanční spektrum: 0,84(m,6H,2 x CH-j), 1,24/m,6H,(CH2)3/, 2,23(m,1H,CH.CON), 3,70 (s,3H,NCH3). Příklad 6
Methyl-4-(1-benzyl-S-hexanamidoindol-S-ylmethyl)-3-methoxybenzoát K míchanému roztoku methyl-4-(5-hexanamidoindol-3-ylme-thyl)- 3-methoxybenzoátu (0,15 g) v bezvodém tetrahydrofuranu(5 ml) se pod atmosférou dusíku přidá terc.butoxid draselný(0,04 g). Získaná tmavošedivá směs se míchá po dobu 30 minut.Po přidání benzylbromidu (0,062 g) se zabarvení směsi změnína světlehnědé. Po jedné hodině se směs nalije do 1M kyselinychlorovodíkové (20 ml). Tato směs se extrahuje ethylacetátem(2 x 25 ml). Sloučené extrakty se vysuší nad síranem hořečna-tým a odpaří. Získaný hnědý olej se přečistí mžikovou chroma-tografií na silikagelu (50 ml), přičemž se jako eluční sousta-va použije směs ethylacetátu a hexanu v objemovém poměru 3:7, 53 načež se z odpovídající frakce eluátu získá požadovaná slou-čenina ve formě oleje. Výtěžek: 0,04 g (17 %) , nukleární magnetickorezonanční spektrum: 0,86(t,3H,CH2.CH3), 1,27(m,4H,CH2.CH2.CH3), 1,57(m,2H,CH2.CH2.CON),2,24(t,2H,CH2.CH2.COH),3,82(s,3H,CO.OCH3), 3,91(s,3H,OCH3), 3,99(s,2H,CH2.Ar),5,32(s,2H,NCH2Ph), 7,21(m,10H), 7,44(m,2H), 7,75(d,1H), 9,64(s,1H,NH). Příklad 7
Methyl-4-(1-allyl-5-hexanamidoindol-3-ylmethyl)-3-methoxyben- zoát
Za použití postupu, který je popsán v příkladu 6, avšaks výjimkou spočívající v tom, že se použije allylbromid namístobenzylbromidu, se získá požadovaná sloučenina ve formě viskóz-ního oleje. Výtěžek: 36 %, parciální nukleární magnetickorezonanční spektrum: 0,86(t,3H,CH2.CH3), 1,27(m,4H,CH2.CH2.CH3), 1,57(kvintet,2H, CH2.CH2.CON), 2,24(t,2H,CH2.CON), 4,72(d,2H,NCH2), 5,07(dd,2H,CH.CH2), 5,99(m,1H,CH.CH2). 54 Příklad 8
Methyl-4-/5-(cyklopentyloxykarbonyl)amino-1-methylindol-3-yl- methyl/-3-methoxybenzoát K míchanému roztoku methyl-4-(5-amino-1-methylindol-3-ylmethyl)-3-methoxybenzoátu (D) (0,25 g) a N-methylmorfolinu{0,23 g) v dichlormethanu (3 ml) se pod atmosférou dusíku přidácyklopentylchloroformiát (0,11 g). Tato směs se potom míchápo dobu dvou hodin, načež se nalije do 1M kyseliny chlorovodí-kové (20 ml). Tato kyselá směs se extrahuje ethylacetátem {2 x30 ml). Sloučené extrakty se promyjí nasycenou solankou (20 ml),vysuší nad síranem hořečnatým a odpaří, přičemž se jako zbytekzíská viskózní olej. Tento olej se přečistí mžikovou chromato-grafií na silikagelu (50 ml), přičemž se jako eluční soustavapoužije směs ethylacetátu a hexanu v objemovém poměru 3:7, na-čež se z odpovídající frakce eluátu získá požadovaná sloučeninave formě pěny. Výtěžek: 0,25 g (74 %), nukleární magnetickorezonanční spektrum: 1,62/m,8H,(CH2)4/, 3,68(s,3H,NCH3), 3,83{s,3H,CO.OCH3), 3,91(s,3H,0CH3), 3,95(s,2H,CH2.Ar), 5,05(m,1H,-CHO-), 7,11(m,2H), 7,26{d,1H), 7,43(m,2H), 7,59(šir.,1H), 9,18(šir., 1H,NH). Příklad 9 ylmethyl/-3-methoxybenzoová K míchanému roztoku methyl-4-/5-(cyklopentyloxykarbo- 55 nyl)amino-1-methylindol-3-ylmethyl/-3-methoxybenzoátu (0,25 g)v methanolu (5 ml) a tetrahydrofuranu (4 ml) se pod atmosféroudusíku přidá roztok monohydrátu hydroxidu lithného (0,12 g) vevodě (2 ml). Tato směs se míchá po dobu 20 hodin, načež sezahustí za účelem odstranění tetrahydrofuranu. Rezultující vod-ný roztok se okyselí 1M kyselinou chlorovodíkovou (20 ml). Vyloučená bílá sraženina se oddělí filtrací, promyje malým množstvímvody a rekrystalizuje ze směsi toluenu a hexanu, přičemž sezíská požadovaná sloučenina ve formě bělavého prášku. Výtěžek: 0,212 g (88 %), teplota tání: 157-158 °C, elementární analýza: C24H26N2°5 C(%) H(%) N(%) vypočteno 68,23 6,20 6,63 nalezeno 68,36 6,19 6,36. Příklady 10 až 19
Za použití postupu, který je popsán v přikladl 9 se hydrolýzou odpovídajícího methylesteru získají následující kyselinyobecného vzorce I: Příklad R1 W Rd Teplota tání(eC ) Výtěžek (Z) 10 pentyl - H 205-210+ 77 11 1-ethyl-p exity 1 - H 202-203 87 12 cyclopent- yi 0 H 184-186 80 13 pentyl - methyl 227-228 66 14 1-ethyl- pentyl - methyl 204-208 66 15 cyclopent- yi 0 methyl 157-158 88 16 pentyl - allyl . 203-204 39 17 pentyl - benzyl 210-211 67 56 18 alfa- - methyl 188-190 83 fluoro-benzyl 19 alfa -mech- - methyl 124-126+ 53 oxybenzyl +) = izolován jako parciální hydrát, -) =» přímá vazba k R1 * 3 4 . Výchozí methylestery pro příklady 18a 19 mohou býtpřipraveny konvenční acylací methyl-4-(5-amino-1-methylindol- 3-ylmethyl)-3-methoxybenzoátu (D) s kyselinou alfa-fluorfenyl-octovou a kyselinou alfa-methoxyfenyloctovou "v přítomnosti 1-/3-(dimethylamino)propyl/-3-ethylkarbodiimidhydrochloridu a 4-(dimethylamino)pyridinu v dichlormethanu při okolní teplotě. Uvedenémethylestery se získají jako viskózní oleje, mající uspokojivánukleární magnetickorezonanční spektra. Příklad 20 N-/4-/5-(Cyklopentyloxykarbonyl·)amino-1-methylindol-3-ylmethyl/- 3- methoxybenzoyl/benzensulfonamid K míchanému roztoku kyseliny 4-/5-(cyklopentyloxykarbo-nyl )amino-1-methylindol-3-ylmethyl/-3-methoxybenzoové (získanépostupem popsaným v příkladu 9.) (0,15 g) a hydroxidu sodného(0,35 ml 1M vodného roztoku) v absolutním ethanolu (6 ml) se podatmosférou dusíku přidá N,N-difenylkarbamoylpyridiniumhydrochlo-rid (0,132 g). Tato směs se míchá po dobu 15 minut, načež serozdělí mezi ethylacetát (50 ml) a vodu (30 ml). Organickávrstva se postupně promyje 1M kyselinou chlorovodíkovou (20 ml)a nasycenou solankou (20 ml), vysuší a odpaří (vysušení se pro-vede nad síranem hořečnatý), přičemž se získá anhydrid kyseliny 4- /5-(cyklopentyloxykarbonyl)amino-1-methylindol-3-ylmethyl/-3-methoxybenzoové a Ν,Ν-difenylkarbamové ve formě bílé pěny. Ta-to pěna se rozpustí v Ν,Ν-dimethylformamidu (DMF) (3 ml) azískaný roztok se přidá k míchanému roztoku sodné soli benzen- 57 sulfonamidu (0,19 g) v DMF (6 ml) a to pod atmosférou dusíku.Získaná směs se míchá po dobu jedné hodiny, načež se nalije do1M kyseliny chlorovodíkové (40 ml). Tato kyselá směs se extra-huje ethylacetátem (2 x 30 ml).
Sloučené extrakty se vysuší nad síranem hořečnatým a odpaří.Získaný žlutý olej se postupně přečistí následujícími postupy: a) mžikovou chromatografií na silikagelu (50 ml), přičemžse jako eluční soustava použije směs acetonitrilu a dichlorme-thanu, b) krystalizací ze směsi dichlormethanu a hexanu, c) mžikovou chromatografií na silikagelu (50 ml), přičemžse jako eluční soustava použije dichlormethan (200 ml), potomsměs dichlormethanu a ethylacetátu v objemovém poměru 3:1 (200 ml)a nakonec směs dichlormethanu a ethylacetátu v objemovém pomě-ru 1 :1 , a d) krystalizací ze směsi ethylacetátu a hexanu, přičemž se získá požadovaná sloučenina ve formě bílé pevné lát-ky. Výtěžek: 15,9 mg (8 %), teplota tání: 125-130 °C, elementární analýza:
=30H3,W C(%) H(%) N(%) vypočteno 64,15 5,56 7,48 nalezeno 64,18 5,33 7,36. Příklad 21 N-/3-Methoxy-4-/5-(2-ethylhexanamido)-1-methylindol-3-ylmethyl/- benzoyl/benzensulfonamid
Za použití postupu, který je analogický s postupem po-psaným v příkladu 20, se získá požadovaná sloučenina, přičemžse vychází z kyseliny 4-/5-(2-ethylhexanamido)-1methylindol-3-ylmethyl/-3-methoxybenzoové. 5 58 ]
!i I 4 | Výtěžek: 20 %, teplota tání: 169-171 °C. ; Příklad 22
I l ! ; Methyl-4-/5-(cyklopentyloxykarbonyl)amino-1-cyklopropylmethyl- | indol-3-ylmethyl/-3-methoxybenzoát 4
Za použití postupu, který je analogický s postupem po-psaným v příkladu 8, se získá požadovaná sloučenina ve forměviskózního oleje. Výtěžek: 90 %, parciální nukleární magnetickorezonanční spektrum: 0,32(m,2H), 0,46(m,2H), 2,18(m,1H), 1,67(m,6H), 3,82(s,3H,OCH3), 3,92(s,3H,OCH3).
Tato sloučenina se připraví za použití výchozího methyl-4-(5-amino-1-cyklopropylmethylindol-3-ylmethyl)-3-methoxybenzoátu(který se připraví postupem, který je analogický, s přípravou (D)v příkladu 4, tj. reakcí nitroindolu (C) s cyklopropylmethyl-bromidem v přítomnosti hydridu sodného a následnou katalytickouredukcí produktu). Příklad 23
Methyl-4-/5-(cyklopentyloxykarbonyl)amino-1-(3-methylbut-2- enyl)indol-3-ylmethyl/-3-methoxybenzoát
Za použití postupu, který je analogický s postupem popsa-ným v příkladu 8 se připraví požadovaná sloučenina ve forměviskózního oleje. Výtěžek: 70 %, parciální nukleární magnetickorezonanční spektrum: 1,64(m,4H), 1,69(s,3H,CH3), 60 se jako výchozí látka použije odpovídající methylester, se při-praví následující kyseliny obecného vzorce I. Příklad 24: Kyselina 4-/5-(cyklopentyloxykarbonyllamino-1-cyklo-propylmethylindol-3-ylmethyl/-3-methoxybenzoová ve formě pevnéhoproduktu. Výtěžek: 72 %,
teplota tání: 177-179 °C a Příklad 25: Kyselina 4-/5-(cyklopentyloxykarbonyl)amino-1-(3-methylbut-2-enyl)indol-3-ylmethyl/-3-methoxybenzoová ve forměpevného produktu. Výtěžek: 52 %, teplota tání: 179-180 °C. Příklad 26
Methyl-4-(6-hexanamido-2,3-dihydrobenz-1,4-oxazin-4-ylmethyl)-3- methoxybenzoát K míchanému roztoku methyl-4-(6-amino-2,3-dihydrobenz-1,4-oxazin-4-ylmethyl)-3-methoxybenzoátu (L) (0,2 g) v dichlorme-thanu (20 ml) se pod atmosférou dusíku přidá hexanoylchlorid(0,084 g). Tato směs se míchá po dobu jedné hodiny, načež sezředí dichlormethanem (40 ml). Tato směs se potom promyje vodou,vysuší nad síranem hořečnatým a odpaří. Zbylý olej se rozpustíve směsi ethylacetátu a hexanu v ^objemovém poměru 3:7 a získanýroztok se zfiltruje přes krátký sloupec silikagelu, načež sesloupec promyje objemem uvedené rozpouštědlové směsi, kterýje roven objemu sloupce silikagelu. Po odpaření získanéhoeluátu se získá požadovaná sloučenina ve formě pěny. Výtěžek: 0,212 g (82 %), nukleární magnetickorezonanční spektrum (250 MHz^CDCl^): 0,9(t,3H,CH2CH3), 1,3(m,4H,CH3.CH2.CH2), 1,6(m,2H,CH2.CH2.CON), 2,2(t,2H,CH2.CON), 61 3,35(t,2H,OCH2.CH2N), 3,9{šir.s,6H,OCH3+CO.OCH3),4,2(t,2H,OCH2.CH2N), 4,5(s,2H,CH2-Ar), 6,8(m,3H), 6,9(šir.s,1Η,NH), 7,2(m,1H), 7,5(m,2H). Výchozí aminoester (L) se zase připraví následujícím způsobem. a) Směs 6-nitro-2,3-dihydrobenz-1,4-oxazinu (0,45 g), me-thyl-4-brommethyl-3-methoxybenzoátu (B) (0,65 g), bezvodéhouhličitanu draselného (0,35 g), jodidu sodného (0,38 g) a ace-tonu (25 ml) se za míchání zahřívá na teplotu varu pod zpět-ným chladičem po dobu 48 hodin, přičemž toto zahřívání se pro-vádí pod dusíkovou atmosférou. Ochlazená reakční směs se rozdělífiltrací. Zbytek se promyje acetonem a filtrát a promývací ace-ton se odpaří. Získaný pevný podíl se rozpustí v dichlormethanua zbylý pevný podíl se odstraní filtrací. Filtrát se odpaří.Získaný produkt se přečistí mžikovou chromatografií na silika-gelu (sloupec o průměru 3 cm), přičemž se jako eluční soustavapoužije směs ethylacetátu a toluenu v objemovém poměru 1:10, na-čež se z odpovídající frakce eluátu získá methyl-3-methoxy-4-(6-nitro-2,3-dihydrobenz-1,4-oxazin-4-ylmethyl)benzoát (G) (0,75 g (84 %), teplota tání: 130-132 °C, nukleární magnetickorezonanční spektrum (80 MHz,CDC13): 3,0(t,2H,OCH2.CH2N), 3,8(s,3H,OCH3), 3,95(s,3H,OCH3), 4,3<t,2H,OCH2.CH2N·) , 4,5(s,2H,CH2.Ar), 6,8(d,1H), 7,5(m,5H). b) K roztoku produktu (G) (0,69 g) v ethylacetátu (50 ml) nacházejícím se v hydrogenační nádobce se přidá paladium na uhlí (10% hm./hm., 0,2 g) a získaná směs se hydrogenuje při 62 tlaku vodíku 0,317 MPa. Po spotřebování teoretické spotřebyvodíku se hydrogenační katalyzátor odstraní filtrací přes rozsivko-vou zeminu. Filtr se potom promyje ethylacetátem a filtrát apromývací ethylacetátový podíl se odpaří, přičemž se získá me-thyl-4-(6-amino-2,3-dihydrobenz-1,4-oxazin-4-ylmethyl)-3-methoxy-benzoát ve formě pěnovitého produktu. Výtěžek: 0,625 g (91 %), nukleární magnetickorezonanční spektrum: 3,1(šir.s,2H,NH2), 3,3(t,2H,OCH2CH2N), 3,85(m,6H,OCH3+CO2CH3),4,2(t,2H,OCH2CH2N), 4,45(s,2H,CH2-Ar), 6,0(m,2H), 6,55{d,1H), 7,3(d,1H), 7,55(m,2H). Příklad 27
Methyl-4-/6-(2-ethylhexanamido)-2,3-dihydrobenz-1,4-oxazin-4- ylmethyl/-3-methoxybenzoát
Za použití postupu, který je analogický s postupem po-psaným v příkladu 26, avšak s výjimkou spočívající v tom, žese jako výchozí látka použije 2-ethylhexanoylchlorid, se získápožadovaná sloučenina ve formě viskózního oleje. Výtěžek: 95 %, parciální nukleární magnetickorezonanční spektrum: 0,89(m,6H,2xCH3), 1,97{m,1H,CHCON), 3,91(s,6H,OCH3+CO.OCH3),4,47(s,2H,CH2-Ar). Příklad 28
Methyl-4-/6-(cyklopentyloxykarbonyl)amino-2,3-dihydrobenz-1,4- 63 X míchanému roztoku methyl-4-(6-amino-2,3-dihydrobenz- 1,4-oxazin-4-ylmethyl)-3-methoxybenzoátu (L) (1,0 g) a N-methylmorfolinu (0,314 g) v dichlormethanu (30 ml) se pod atmosféroudusíku přidá cyklopentylchlorformiát (0,5 g). Po jedné hodiněse směs zředí dichlormethanem a postupně promyje 1M kyselinouchlorovodíkovou, 5% (hm./obj.) roztokem hydrogenuhličitanu sod-ného a nasycenou solankou, načež se směs vysuší nad síranem ho-řečnatým a odpaří. Zbytek po odpaření se přečistí mžikovou chromatograEií na silikagelu (průměr sloupce=4 cm), přičemž se jakoeluční soustava použije dichlormethan. Z odpovídající frakceeluátu se potom získá požadovaná sloučenina ve formě oleje.Výtěžek: 0,7 g (52 %), nukleární magnetickorezonanční spektrum (80 MHz,CDCl3): 1,69/m,8H, (CH^/,3,39(t,2H,OCH2CH2N), 3,90(s,3H,OCH3), 3,91(s,3H,OCH3), 4,23(t,2H,OCH2CH2N),4,45(s,2H,CH2.Ar), 5,10(m,1H,-CHO-), 6,2(šir.s,1H,HNCO), 6,59-7,62(m,6H). Přiklad 29
Kyselina 4-(6-(cyklopentyloxykarbonyl)amino-2,3-dihydrobenz- 1,4-oxazin-4-ylmethyl/-3-methoxyben2Oová K míchanému roztoku methyl-4-/6-(cyklopentyloxykarbonyl)amino-2,3-dihydrobenz-1,4-oxazin-4-ylmethyl/-3-methoxybenzoátu(0,7 g) v methanolu (15 ml) a vodě (2 ml) se přidá monohydráthydroxidu lithného. Směs se míchá po dobu 12 hodin, načež sezředí vodou a okyselí na pH 3,35 3M kyselinou chlorovodíkovou.Vyloučená sraženina se izoluje filtrací, promyje vodou a po- 64 nechá vykrystalizovat z methanolu, přičemž se získá požadovanásloučenina ve formě pevného produktu. Výtěžek: 0,457 g (67 %), teplota tání: 221-222 °C, elementární analýza: C(%) H(%) N(%) vypočteno 64,78 6,14 6,57 nalezeno 64,77 .5,97 6,.57. Příklady 30 a 31
Za použití postupu, který je analogický s postupem po-psaným v příkladu 29, avšak s výjimkou spočívající v tom, žese jako výchozí látky použijí odpovídající estery, se získají ná-sledující sloučeniny. Příklad 30: Kyselina 4-/6-hexanamido-2,3-dihydrobenz-1,4-oxazin- 4-ylmethyl/-3-methoxybenzoová ve formě pevného polovičního hydrá-tu. Výtěžek: 77 %,
teplota tání: 207-208 °C a Příklad 31: Kyselina 4-/6-(2-ethylhexanamido)-2,3-dihydrobenz- 1,4-oxazin-4-ylmethyl/-3-methoxybenzoová ve formě pevného produktu.Výtěžek: 88 %, teplota tání: 190-192 °C. Příklad 32 N-/4-/6-(Cyklopentyloxykarbonyl)amino-2,3-dihydrobenz-1,4-oxazin- 4-ylmethyl/-3-methoxybenzoyl/benzensulfonamid K míchanému roztoku kyseliny 4-/6-(cyklopentyloxykarbonyl)amino-2,3-dihydrobenz-1,4-oxazin-4-ylmethyl/-3-methoxybenzoové(0,1 g), 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-éthylkarbodiimidhydrochlo-ridu (0,046 g) a 4-(dimethylamino)pyridinu (0,029 g) v dichlor- 65 methanu (5 ml) se pod dusíkovou atmosférou přidá benzensulfon-amid (0,037 g). Tato směs se míchá po dobu 21 hodin, načež sezředí dichlormethanem. Tato směs se potom postupně promyje 1Mkyselinou chlorovodíkovou (2 x 10 ml), 5% (hm./obj.) roztokemhydrogenuhličitanu sodného (2 x 10 ml) a nasycenou solankou(20 ml), načež se vysuší nad síranem hořečnatým a odpaří. Zby-tek se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu (průměrsloupce = 3 cm), přičemž se jako eluční soustava použije směsethylacetátu a hexanu v. objemovém poměru 1:1. Získaný pevnýpodíl se rekrystalizuje z ethylacetátu, přičemž se získá požadováná sloučenina ve formě bílého prášku. Výtěžek: 0,071 g (54 %), elementární analýza: C(%) H(%) N( %) vypočteno 61,58 5,52 7,43 nalezeno 61,18 5,18 7,00. Příklad 33
Methyl-4-(5-hexanamidobenzo/b/thien-3-ylmethyl)-3-methoxyben- zoát K míchanému roztoku methyl-4-(5-aminobenzo/b/thien-3-ylmethyl)-3-methoxybenzoátu (H) (0,06 g) a N-methylmorfolinu(0,1 ml) v dichlormethanu (3 ml) se přidá hexanoylchlorid(0,024 g). Získaná směs se míchá po dobu jedné hodiny, načež senalije do vody (20 ml). Tato vodná směs se extrahuje dichlor-methanem (2 x 20 ml). Sloučené extrakty se vysuší nad síranemhořečnatým a odpaří. Zbytek se potom rekrystalizuje ze směsiethylacetátu a hexanu, přičemž se získá požadovaná sloučeninave formě bezbarvého pevného produktu. Výtěžek: 0,05 g (75 %), nukleární magnetickorezonanční spektrum (250 MHz, DMSO-άθ)0,87(t,3H),CH2CH3), 1,28(m,4H,CH2.CH2.CH3), 1,59(kvintet,2H,CH2CH2CON), 66 2,29 (t,2H,CH2CON), 3,84(s,3H,OCH3), 3,91(s,3H,OCH3), 4,11(s,2H,CH2-Ar), 7 , 1 4 (<3, 1H ) , 7,34(s,1H), 7,49(m,3H), 7,86(d,1H), 8,11(d,1H), 9,95(s,1H).
Uvedený aminoester (H) se získá následujícím způsobem: a) K míchanému roztoku 5-nitrobenzo/b/thiofenu (0,28 g) a me-thyl-4-brommethyl-3-methoxybenzoátu (B) (0,61 g) v dichlorme-thanu (5 ml) se přidá chlorid ciničitý (0,41 g). Tato směs sepotom zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 18hodin. Ochlazená směs se nalije do vody (10 ml) a extrahuje di-chlormethanem (2 x 20 ml). Sloučené extrakty se vysuší nad síra-nem hořečnatým a odpaří. Zbylý olej se přečistí mžikovou chro-matografií na silikagelu (100 ml), přičemž se jako eluční či-nidlo použije směs ethylacetátu a hexanu v objemovém poměru1:9. Získaný pevný produkt se ponechá vykrystalizovat z hexanu,přičemž se získá methyl-3-methoxy-4-(5-nitrobenzo/b/thien-3-yl-methyl)benzoát (I) ve formě pevného produktu. Výtěžek: 0,16 g (30 %), nukleární magnetickorezonanční spektrum (250 MHz,CDC13): 3,92 (s,3H,OCH3), 3,98(s,3H,OCH3), 4,28{S,2H,CH2-Ar), 7,15(d,1H), 7,22(s,1H), 7,56(m,2H), 7,93(d,1H), 8,19(dd,1H), 8,73(d,1H). b) K míchanému roztoku produktu (I) (0,12 g) v ethanolu (5 ml) se 67 pod atmosférou dusíku přidá dihydrát chloridu cínatého (0,38 g).Získaná směs se potom zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladi-čem po dobu 2 hodin. Ochlazená směs se zalkalizuje nasycenýmvodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (15 ml) a extrahujeethylacetátem (2 x 25 ml). Sloučené extrakty se vysuší nad sí-ranem hořečnatým a odpaří. Zbylý olej se přečistí mžikovouchromatografií na. silikagelu (50 ml), přičemž se jako elučnísoustava použije směs ethylacetátu a hexanu v objemovém poměru3:7. Z odpovídající frakce eluátu se získá methy.1-4-(5-aminobenzo/b/thien-3-ylmethyl)-3-methoxybenzoát (H) ve formě oleje. Výtěžek: 0,06 g (54 %), nukleární magnetickorezonanční spektrum (80 MHz,DMSO-dg): 3,84(s,3H,OCH3), 3,91(s,3H,OCH3), 4,03(s,2H,CH2-Ar), 5,0(šir.s,2H,NH2), 6,80(m,2H), 7,14(m,2H), 7,52(m,3H). Příklad 34 4-(5-Hexanamidobenzo/b/thien-3-ylmethyl)-3-methoxybenzoová ky- selina
Za použití postupu, který je analogický s postupem po-psaným v příkladu 29, se získá požadovaná sloučenina ve forměprášku. Výtěžek: 70 %, teplota tání: 234-235 °C (po rekrystalizaci ze směsi tetrahydro-furanu, hexanu a ethylacetátu),elementární analýza: C--H--NSO. 23 25 4 vypočteno C{%) 67,13 H(%) 6,12 N(%) 3,40 nalezeno 67,05 6,20 3,17. 68 Příklad 35
Methyl-4-/6-(cyklooentyloxykarbonyl)aminobenzimidazol-1-yl- methyl/-3-methoxybenzoát K roztoku methyl-4-{6-aminobenzimidazol-1-ylmethyl)-3-methoxybenzoátu (J) (0,63 g) a 2,6-lutidinu (0,36 ml) v dichlor-methanu (10 ml) se přidá cyklopentylchlorformiát (0,33 g). Po24 míchání se roztok zředí dichlormethanem. Směs. se potom postup-ně promyje 20% (hm./obj.) hydroxidem sodným, vodou a solankou,načež se vysuší nad síranem hořečnatým a odpaří. Získaný zbytekse přečistí mžikovou chromatografií na sloupci silikagelu(6 x 20 cm), přičemž se jako eluční soustava použije směs hexa-nu a ethylacetátu v objemovém poměru 1:3. Z odpovídající frak-ce eluátu se potom získá požadovaná sloučenina. Výtěžek: 0,57 g (93 %), nukleární magnetickorezonanční spektrum: 1,7/m,8H,(CH2)4/, 3,8(s,3H,OCH3), 3,9(s,3H,OCH3), 5,2(m,1H,CHO), 6,17-7,0(šir.m,3H), 7,5-7,8(šir.m,4H).
Uvedený výchozí aminoester (J) se získá následujícím způsobem. a) K roztoku 6-nitrobenzimidazolu (2,0 g) a methyl-4-brom- methyl-3-methoxybenzoátu (B) (3,5 g) v methylethylketonu (61 ml)se přidá uhličitan draselný (1,9 g), načež se směs zahřívá nateplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 24 hodin. Rozpouš-tědlo se potom odpaří. Zbytek se extrahuje ethylacetátem a anorganický podíl se odstraní filtrací. Filtrát se odpaří. Získanýzbytek se přečistí mžikovou chromatografií na sloupci silika-gelu (6 x 30 cm), přičemž se jako eluční soustava použije směshexanu a ethylacetátu. Z odpovídající frakce eluátu se potomzíská 3-methoxy-4-(6-nitrobenzimidazol-1-ylmethyl)benzoát (K). 69 Výtěžek: 1,07 (26 %) , nukleární magnetickorezonanční spektrum: 3,9(s,3H,OCH3), 4,0(s,3H,OCH3), 5,7(s,2H,NCH2), 7,4(d,1H,Ar), 4 7,8(d,1H,H -benzimidazol), 8,1(dd,IHzH^-benzimidazol), „ 2 7 8,6(sir.s,2H,H ' -benzimidazol). b) K roztoku produktu (K) (0,77 g) v bezvodém ethanolu (23.ml) se přidá dihydrát chloridu cínatého (2,6 g). Směs semíchá po dobu 18 hodin při teplotě 80 °C, načež se zředí ethyl-acetátem. Získaná směs se potom postupně promyje nasyceným roz-tokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou a solankou, načež sevysuší nad síranem hořečnatým a odpaří, přičemž se získá methyl 4-(6-aminobenzimidazol-1-ylmethyl)-3-methoxybenzoát (J).Výtěžek: 0,63 g (90 %), parciální nukleární magnetickorezonanční spektrum: 3,4(šir.s,2H, NH2), 5,2(s,2H,NCH2). Příklad 36
Kyselina 4-/6-(cyklopentyloxykarbonyl)aminobenzimidazol-1-yl·- methyl/-3-methoxybenzoová K míchanému roztoku methyl-4-/6-(cyklopentyloxykarbonyl)-aminobenzimidazol-1-ylmethyl/-3-methoxybenzoátu ve směsi tetra-hydrofuranu a methanolu v objemovém poměru 1:1 (7 ml) se přidávoda (1,4 ml) a monohydrát hydroxidu lithného (0,3 g). V míchánísměsi se potom pokračuje při okolní teplotě po dobu 4 hodin.Rozpouštědlo se odpaří. Zbytek po odpaření se rozpustí ve vodě.Získaný roztok se okyselí 10% (obj./obj.) kyselinou chlorovodí-kovou. Vyloučená sraženina se oddělí filtrací, přičemž se získápožadovaná sloučenina. Výtěžek: 0,43 (78 %),
Analytický vzorek produktu se získá ve formě bílého prášku re- 70 krystalizací z vodného ethanolu.Teplota tání: 241-242 °C,elementární analýza:C22H23N5°5·0·6 H2° C(%) H(%) N(%) vypočteno 62,87 5,80 10,0 nalezeno 62,87 5,55 9,63. Příklad 37
Methyl-4-/6-(butoxykarbonyl)aminobenzimidazol-1-ylmethyl/-3- methoxybenzoát
Za použití postupu, který je analogický s postupem po-psaným v příkladu 35, avšak s výjimkou spočívající v tom, žese použijí butylchlorformiát a produkt (J), se získá požadova-ná sloučenina ve formě pevné látky. Výtěžek: 34 %, parciální nukleární magnetickorezonanční spektrum: 0,9(t,3H,CH3CH2), 1,4(m,2H,CH3CH2) ,· 1,6(m,2H,CH2CH2O), 4,1(t,2H,CH2O). Příklad 38
Methyl-3-methoxy-4-/6-(2-fenylbutanamino)benzimidazol-1-yl- methyl/benzoát
Roztok 1,1'-karbonyldiimidazolu (0,23 g) a kyseliny 2-fenylmáselné (0,22 g) v dichlormethanu (3 ml) se zahřívá nateplotu varu podobu 30 minut, načež se k němu přidá roztok pro-duktu (J) (0,41 g) v dichlormethanu (3 ml). Získaná směs sepotom zahřívá k varu pod zpětným chladičem ještě po dobu 10minut, načež se zředí dichlormethanem. Tato směs se potom po-stupně promyje 10% (obj./obj.) kyselinou chlorovodíkovou, vo- 71 dou a solankou, načež se vysuší nad síranem hořečnatým a odpa-ří. Zbytek po odpaření se přečistí mžikovou chromátografií nasloupci silikagelu (5x25 cm), přičemž se jako eluční soustavapoužije směs methanolu a dichlormethanu v objemovém poměru 3:97.Z odpovídající frakce eluátu se potom získá požadovaná slouče-nina . Výtěžek: 0,15 g (25 %), parciální nukleární magnetickorezonanční spektrum: 2,0(šir.m,2H,CH3CH2) ,· 3,4(t,1H,CH2CH), 7,3(s,5H,Ar). Příklady 39 a 40
Za použití postupu, který je analogický s postupem po-psaným v příkladu 36 se hydrolýzou odpovídajících methylesterúzískají následující sloučeniny obecného vzorce I. Příklad 39 Kyselina 4-/6-(butoxykarbonyl)aminobenzimidazol-1-y&amp;nethyl/-3-methoxybenzoová ve formě polovičního hydrátu. Výtěžek: 22 %,
teplota tání: 184-185 °C,a H Příklad 40: Kyselina 3-methoxy-4-/6-(2-fenylbutanamido)benzimida-zol-1-ylmethyl/benzoová ve formě pevného produktu. Výtěžek: 31 %, teplota tání: 256-257 °C (za rozkladu). Příklad 41
Methyl-4-/5-(cyklopentyloxykarbonyl)amino-1-(2-methoxyethyl)- indol-3-ylmethyl/-3-methoxybenzoát
Za použití postupu, který je analogický s postupem popsa- ným v příkladu 8 (viz rovněž příklad 22), se získá požadovaná sloučenina ve formě oleje. Výtěžek: 78 %, 72 parciální nukleární magnetickorezonanční spektrum (250 MHz,DMSO-dg) 1,4-1,9/m,8H,(CH2)4/, 3,19(s,3H,CH2OMe), 3,59(t,2H,CH2OMe), 3,82(s,3H,OMe), 3,91(s,3H,OMe), 3,96(s,2H,ArCH2), 4,22(t,2H,CH2N), 5,08(m,1H,-CHO-), 9,20(šir.s,ΙΗ,ΝΗ). ;
Tato sloučenina se získá z výchozí^ho methyl-4-/5-amino-1-(2-methoxyethyl)indol-3-ylmethyl/-3-methoxybenzoátu (který sepřipraví analogicky jako (D) v příkladu 4, tj, reakcí nitro-indolového derivátu (C) s 1-brom-2-methoxyethanem v N,N-dimethyl-formamidu v přítomnosti hydridu sodného a následnou katalytic-kou hydrogenací získaného produktu). Příklad 42
Methyl-4-/1-(N-ethylkarbamoylmethyl)-5-(cyklopentyloxykarbo- nyl) aminoindO'l-3-ylmethyl/-3-methoxybenzoát
Za použití postupu, který je analogický s postupem po-psaným v příkladu 8 (viz rovněž příklad 22), se získá požadováná sloučenina ve formě bílého prášku. Výtěžek: 73 %, teplota tání:192-194 °C, parciální nukleární magnetickorezonanční spektrum (250 MHz,DMSO-dg): 1,01(t,J=7,15 Hz,3H,CH2CH3), 1,5-1,9/m,8H,(CH2)4/, 3,10(m,2H,NHCH2), 3,83(s,3H,OMe), 3,92(s,3H,OMe), 3,97(s,2H,ArCH2), 4,67(s,2H,-NCH2), 5,10(m,1H,-CHO-), 9,25(sir.s,1H,ArNH). 73
Tato sloučenina se získá z výchozího methyl-4-/1-(N-ethylkarbamoylmethyl)-5-aminoindol-3-ylmethyl-3-methoxybenzoát (kterýse připraví analogicky jako (D) v příkladu 4, tj. reakcí nitroindolového derivátu <C) s 2-chlor-N-ethylacetamidem v N,N,dimethylformamidu v přítomnosti hydridu sodného a následnou kata-lytickou hydrogenací získaného produktu. Příklad 43
Methyl-4-/1-cyklopentyl-5-(cyklopentyloxykarbonyl)aminoindol- 3-ylmethyl/-3-methoxybenzoát
Za použití postupu, který je analogický s postupem po-psaným v příkladu 8 (viz také příklad 22) se připraví požadovaná sloučenina ve formě pěny. Výtěžek: 75 %, parciální nukleární magnetickorezonanční spektrum (250 MHz,DMSO-dg): 1,4-2,15/m,16H,2x(CH2)4/, 3,82(s,3H,OMe), 3,92(s,3H,OMe), 3,96(s,2H,ArCH2), 4,80(m,1H,-NCH), 5,10(m,1H,-CHO-), 9,20(šir.s,ΙΗ,ΝΗ).
Tato sloučenina se připraví z výchozího methyl-4-/5-amino-1-cyklopentylindol-3-ylmethyl/-3-methoxybenzoátu (který se při-praví analogicky jako (D) v příkladu 4, tj. reakcí nitroindolového derivátu (C) s bromcyklopentanem v N,N-dimethylformamidupři teplotě 50 °C v přítomnosti hydridu sodného a následnoukatalytickou hydrogenací získaného produktu). Příklad 44
Methyl-4-/5-(cyklopentyloxykarbonyl)amino-1-propylindol-3- ylmethyl·/-3-methoxybenzoát
Za použití postupu, který je analogický s postupem po- 74 psaným v příkladu 8 (viz také příklad 22), se získá požadovanásloučenina ve formě pěny. Výtěžek: 86 %, parciální nukleární magnetickorezonanční spektrum (250 MHz,DMSO-dg: 0,80(t,J=7,30 Hz,3H,CH2CH3, 1,4-1,9/m,10H,(CH2)4 a CH2CH3/, 3,83(s,3H,0Me), 3,92(s,3H,OMe), 3,96(s,2H,ArCH2), 4,02(t,J=7,30Hz,2H,NCH2), 5,05(m,1H,-CHO-), 9,25(šir.s,1H,NH).
Tato sloučenina se získá z výchotího methyl-4-/5-amino-1-pro-pylindol-3-ylmethyl/-3-methoxybenzoátu (který se připraví analo-gicky jako (D) v příkladu 4, tj. reakcí nitroindolového derivátu(C) s allylbromidem v Ν,Ν-dimethylformamidem v přítomnosti hy-dridu sodného a následnou katalytickou hydrogenací získanéhoproduktu, čímž se dosáhne redukce jak nitro-substituentu, tak iallylového substituentu. Příklad 45
Methyl-4-/5-(cyklopentyloxykarbonyl)amino-1-(3-methylbutyl)- indol-3-ylmethyl/-3-methoxybenzoát
Za použití· postupu , který je analogický s postupem po-psaným v příkladu 8 (viz také příklad 22), se získá požadovanásloučenina ve formě pevné bílé látky. Výtěžek: 71 %, parciální nukleární magnetickorezonanční spektrum (250 MHz,DMSO-dg): 0,90(d=6,38Hz,6H,2xCH3), 1,35-2,0/m,11H,(CH2)4 a NCH2CH2CH/,3,82(s,3H,OMe), 3,91(s,3H,OMe), 3,96(s, 2H,ArCHL,), 4,08(t,2H,NCH2), 5,10(m,1Η,-CHO-), 9,20(šir.s,1H,NH). 75
Tato sloučenina se získá z výchozího methyl-4-/5-amino-1-(3-methylbutyl)indol-3-ylmethyl-3-methoxybenzoátu (který sepřipraví analogický jako (D) v příkladu 4, tj. reakcí nitro-indolového derivátu (C) s 4-brom-2-methylbut-2-enem v Ν,Ν-di-methylformamidu v přítomnosti hydridu sodného a následnou ka-talytickou hydrogenací získáného produktu, čímž se dosáhne re-dukce jak nitro-substituentu, tak i 2-methylbut-2-enylovéhosubstituentu). Příklad 46
Methyl-4-/5-(cyklopentyloxykarbonyl)amino-1-hexy1indol-3-yl- methyl/-3-methoxybenzoát
Za použití postupu, který je analogický s postupem popsa-ným v příkladu 6, avšak s výjimkou spočívající v tom, že sejako báze použije hydrid sodný a jako rozpouštědlo se použijesměs Ν,Ν-dimethylformamidu a N,N'-dimethylpropylmočoviny vobjemovém poměru 80:20, se získá požadovaná sloučenina ve for-mě oleje. Výtěžek: 44 %, parciální nukleární magnetickorezonanční spektrum (250 MHz,DMSO-dg): 0,81(t,J=6,7 Hz,3H,CH2CH3), 1,21{m,6H), 1,4-2,0(m,10H), 3,83(s,3H,OMe), 3,92(s,3H,OMe), 3,96{s,2H,ArCH2), 4,05(t,J=6,8 Hz,2H,NCH2), 5,04(m,1H,-CHO-), 9,20(šir.s,1H,NH).
Tato sloučenina se získá z výchozího methyl-4-/5-(cyklopentyl-oxykarbonyl)aminoindol-3-ylmethyl/-3-methoxybenzoátu. Příklad 47
Methyl^-ZS^Íé-cyklopentylacetamido) - 1 -methylindol-3-ylmethy /- 76 3- methoxybenzoát /
Směs methyl-4- ( 5-amino-1 -methylindol-3-ylmethyl )-3-me-thoxybenzoátu(D) (0,57 g), ^vselinv/cyklopentyloctové (0,23 g), 4- (dimethylamino)pyridinu g/J, a 1-(3-dimethylaminopropyl)- 3-ethylkarbodiim.idhydrochl<?rí't^r ( 0,343 g) se pod atmosféroudusíku rozpustí v dichlormethanu (25 ml) a získaný roztok semíchá při okolní teplotě po/dobu 18 hodin. Reakční směs se po-tom nalije do 1M kyseliny/chlorovodíkové (25 ml), načež seoddělená vodná vrstva extrahuje dichlormethanem" (3 x 25 ml) asloučené organické extrakty se promyjí vodou, solankou, načež sevysuší nad síranem horečnatým a odpaří. Zbylý olej se ponechávykrystalizovat z ^ethylacetátu, přičemž se získá požadovanásloučenina ve formě bílého prášku. Výtěžek: 0,555 /¾ (73 %), teplota tání:/l80-181 °c, parciální nukleární magnetickorezonanční spektrum (250 MHz,DMSO-dg): / 1,17(m,2H), / 1,4-1,8(m,6H), / 2,25(m,3H), / 3,70(s,3H,NMe), 3,82(s,3H,0Me), / 3,92(s,3H,0Me), / 3,97(s,2H,ArCH-), / “"2 9,62(šir.s,1H,NH). Příklad 47
Methyl-4-/5-(2-cyklopentylacetamido)-1-methylindol-3-ylmethyl/- 3- methoxybenzoát
Směs methyl-4-(5-amino-1-methylindol-3-ylmethyl)-3-me-thoxybenzoátu(D) (0,57 g), kyseliny cyklopentyloctové (0,23 g), 4- (dimethylamino)pyridinu (0,22 g) a 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidhydrochloridu (0,343 g) se rozpustí v di-chlormethanu (25 ml) pod atmosférou dusíku, načež se získanýroztok míchá při okolní teplotě po dobu 18 hodin. Směs se po- 77 tom nalije do 1M kyseliny chlorovodíkové (25 ml), oddělenávodná vrstva se extrahuje dichlormethanem (3 x 25 ml), slou-čené organické extrakty se promyjí vodou, solankou a potomse vysuší nad síranem horečnatým a odpaří. Zbylý olej se ponechávykrystalizovat z ethylacetátu, přičemž se získá požadovanásloučenina ve formě bílého prášku. Výtěžek: 0,555 g (73 %),, teplota tání: 180-181 °C, parciální nukleární magnetickorezonanční spektrum (250 MHz,DMSO-dg): 1,17(m,2H), 1.4- 1,8(m,6H), 2,25(m,3H), 3,70(s,3H,NMe), 3,82{s,3H,OMe), 3,92(s,3H,OMe), 3,97(s,2H,ArCH2), 9,62(šir.s,1H,NH).
Příklad ~48A
Methyl-4-/5-(2-cyklopentylacetamido)-1-propylindol-3-ylmethyl/-3- methoxybenzoát
Za použití postupu, který je analogický s postupem po-psaným v příkladu 47, se získá požadovaná sloučenina ve forměpěny. Výtěžek: 76 %, parciální nukleární magnetickorezonanční spektrum (250 MHz,DMSO-dg): 0,81(t,J=7,30,3H,CH2CH3), 1,15(m,2H), 1.4- 1,7(m,8H), 2,24(m,3H), 3,82(s,3H,OMe), 3,92(s,3H,OMe), 3,97(s,2H,ArCH2), 4,04(t,2H,NCH2), 9,61(šir.s,1H,NH). 78
Tato sloučenina se získá z výchozího methyl-4-/5-amino-1-propylindol-3-ylmethyl/-3-methoxybenzoát. Příklady 48B až 56
Za použití postupu, který je analogický s postupem po-psaným v příkladu 9, se získají následující kyseliny obecnéhovzorce I, ve kterém W znamená oxy-skupinu v případě příkladů48B až 54 a přímou vazbu k R1 pro příklady 55 a 56.
Rd
OCH3 Příklad R1 Rd Teplota tání Výtěžek(°C ) (Z) 483 cyklopencyl propyl 157-158 89 49 cyklopencyl . allyl 171-172 88 50 cyklopencyl hexyl 152-153 75 51 cyklopencyl 2-meth-oxyethyl 158-159 65 52 cyklopencyl N-ethyl- 228-231 73 karbamoyl- methyl 53 cyklopencyl 3-methyl-butyl 160-161 75 54 cyklopencyl cyklopen- tyi 189-191 75 55 cy klopentyl-methyl methyl 238-241 84 56 cyklopencyl- mechyl propyl 196-197 82 - 79 - Příklad 57 N-/ 4-/5- (Cyklopentyloxykarbony1) amino- 1 -me t h y1i ndo1-3-y1me thy1/-3- methoxybenzoyl/benzensulfonainid
Směs kyseliny /5-(cyklopentyloxykarbonyl)amino-1-methyl-indol-3-ylmethyl/-3-methoxybenzoové (6,0 g), benzensulfonamidu(2,34 g), 4-(dimethylamino)pyridinu (1,84 g) a 1-(3-dimethyl-aminopropyl)-3-ethylkarbodiimidhydrochloridu (2,86 g) se roz-pustí v dichlormethanu (250 ml) pod atmosférou dusíku, načež sesměs míchá při okolní teplotě po dobu 18 hodin. Směs se po-tom nalije do 1M kyseliny chlorovodíkové (100 ml), oddělenávodná vrstva se extrahuje dichlormethanem (2 x 100 ml) a slouče-né extrakty se promyjí vodou a solankou, vysuší nad síranem ho-řečnatým a odpaří. Zbylý olej se přečistí mžikovou chromatogra-fií na silikagelu (700 ml), přičemž se jako eluční soustavapoužije směs hexanu, dichlormethanu a ethylacetátu v objemovémpoměru 45:50:5, přičemž se získá produkt, který se vysráží zhorkého methanolu vodou, přičemž se získá požadovaná slouče-nina ve formě bílého prášku. Výtěžek: 7,82 g (98 %), teplota tání: 125-130 °C, (220-223 °C po rekrystalizaci z methanolu),
elementární analýza:C30H31N3°6S C(%) H(%) N(%) vypočteno 64,15 5,56 7,48 nalezeno 64,24 5,66 7,54. - Příklady 58 až 66
Za použití postupu, který je analogický s postupem po-psaným v příkladu 57, se získají následující sulfonamidy obec-ného vzorce. 2, ve kterém W znamená oxy-skupinu v případě pří-kladů 58 až 65 a přímou vazbu k R1 v případě příkladu 66. - 80 -
Teplota tání Výtěžek Příklad RA Rd (°C ) C 58 cyklopentyl propyl 109-115 84 59 cyklopentyl allyl 116-119 76 60 cyklopentyl hexvl 4 97-100 58 61 cyklopentyl hydrogen 244-245 30 62 cyklopentyl 3-methyl-butyl 125-135 83 63 cyklopentyl 2-methoxy- ethyl 107-117 65 64+ cyklopentyl N-ethyl- 132-140 60 karbaaoyl- methyl +) Příklad 64;
Elementární analýza: C(%) H(%) N(%) vypočteno 62,64 5,73 8,85 nalezeno 62,22 5,77 8,78 65 cyklopentyl cyklo- 179-181 89 pentyl cyklopentyl- methyl methyl 132-137 86 66 81 Příklad 67
Methyl-4-/6-(2-cyklopentylacetamido) - 2,3-dihydrobenz-1 , 4-oxazin- 4-ylmethyl/-3-methoxybenzoát
Za použití postupu, který je analogický s postupem po-psaným v příkladu 47, avšak s výjimkou spočívající v tom, žese jako výchozí látka použije benzoxazinamin (L) (a eliminujese použití přebytku kyseliny chlorovodíkové v průběhu zpraco-vání), se získá požadovaná sloučenina ve formě bílého prášku.Výtěžek: 80 %, teplota tání: 152-153 °C, parciální nukleární magnetickorezonanční spektrum (250 MHz,DMSO-dg): 1,10-1,68/m,8H,(CH2)4/, 2,14(m,3H,-CHCH2), 3,41(t,2H,NCH2CH2), 3,84(s,3H,OMe), 3,92(s,3H,OMe), 4,18{t,2H,OCH2), 4,41(s,2H,ArCH2), 9,40(šir.s,1H,NH). Příklad 68
Kyselina 4-/6-(2-Cyklopentylacetamido)-2,3-dihydrobenz-1 ,4- oxazin-4-ylmethyl/-3-methoxybenzoová
Za použití postupu, který je analogický s postupem po-psaným v příkladu 29, se získá požadovaná sloučenina ve forměžlutého prášku. Výtěžek: 97 %, teplota tání: 224-225 °C. Příklad 69 N—/4-/6-(2-Cyklopentylacetamido)-2,3-dihydrobenz-1,4-oxazin-4- ylmethyl/-3-methoxybenzoyl/benzensulfonamid 82
Za použití postupu, který je analogický s postupem po-psaným v příkladu 32, se získá požadovaná sloučenina ve forměbílého prášku. Výtěžek: 61 %, teplota tání: 190-192 °C. Příklad 70
Methyl-4-/5-(cyklopentyloxykarbonyl)aminobenzo/b/thien-3-yl- methyl/-3-methoxybenzoát
Za použití postupu, který je analogický s postupem po-psaným v příkladu 8, přičemž se však jako výchozí látka použi-je produkt (H), se získá požadovaná sloučenina ve formě bíléhoprášku. Výtěžek: 78 %, teplota tání: 163-164 °C, parciální nukleární magnetickorezonanční spektrum (250 MHz,DMSO-dg: 1,57-1,87(m,8H,(CH2)4, 3,84(s,3H,0Me), 3,92(s,3H,OMe), 4,11(s,2H,ArCH2), 5,07(m,1H,-CHO-), 9,61(šir.s,1H,NH). Příklad 71
Kyselina 4-/5-(cyklopentyloxykarbonyl)aminobenzo/b/thien-3- ylmethyl/-3-methoxybenzoová
Za použití postupu, který je analogický s postupem po-psaným v příkladu 9, se získá požadovaná sloučenina. Výtěžek: 95 %, teplota tání: 259-261 °C. Příklad 72 N-/4-/5-(Cyklopentyloxykarbonyl·)aminobenzo/b/thien-3-ylmethyl/- 83 3-methoxybenzoyl/benzensulfonamid
Za použití postupu, který je analogický s postupem po-psaným v příkladu 57, se získá požadovaná sloučenina ve forměbílého prášku. Výtěžek: 51 %, teplota tání: 253-254 °C. Příklad 73
Methyl-4-/6-(2-cyklopentylacetamido)benzimidazol-1-ylmethyl/- 3-methoxybenzoát
Za použití postupu, který je analogický s postupem po-psaným v příkladu 47,a za použití výchozího aminu (J) se získápožadovaná sloučenina ve formě růžového prášku. Výtěžek: 84 %, parciální nukleární magnetickorezonanční spektrum (80 MHz,DMSO-dg) 1,57/šir.m,8H,(CH2)4/, 2,26(šir.s,3H,-CHCH2),3,83(s,3H,OMe), 3,94(s,3H,OMe), 5,42(s,2H,NCH2), 9,81(s,1H,NH). Příklad 74
Kyselina 4-/6-(2-Cyklopentylacetamido)benzimidazol-1-ylmethyl/- 3-methoxybenzoová
Za použití postupu, který je analogický s postupem po-psaným v příkladu 9, se získá požadovaná sloučenina ve forměbílých krystalických jehliček. Výtěžek: 62 %, teplota tání: 280-281 °C (za rozkladu). Příklady 75 a 76 84
Za použití postupu, který je analogický s postupem po-psaným v příkladu 57, se získají následující sulfonamidy. Příklad 75; N-/4-/6-(cyklopentyloxykarbonyl)aminobenzimidazol-1-ylmethyl/-3-methoxybenzoyl/benzensulfonamid ve formě bíléhoprášku. Výtěžek: 7 %, teplota tání: 242-243 °C; a Příklad 76: N-/4-/6-( 2-cyklopentylacetamido)ben'zimidazol-1 -yl-methyl/-3-methoxybenzoyl/benzensulfonamid ve formě bílého práš-ku. Výtěžek: 61 %, teplota tání: 220-222 °C (monohydrát). Příklad 77
Methy1-4-/6-(cyklopentyloxykarbonyl)aminobenzotriazol-1-yIme- thyl/-3-methoxybenzoát
Za použití postupu, který je analogický s postupem po-psaným v příkladu 3 (viz rovněž příklad 35) , a výchozího methyl- 4-(6-aminobenzotriazol-1-ylmethyl)-3-methoxybenzoátu (M) se získápožadovaná sloučenina ve formě pevného produktu. Výtěžek: 40 %, teplota tání: 142-143 °C. Výchozí aminoester (M) se získá z methyl-3-methoxy-4-(6-nitroben-zotriazol-1-ylmethyl)benzoátu (N) postupem, který je analogic-ký s postupem popsaným v příkladu 1b). Methyl-3-methoxy-4-(6-nitrobenzotriazol-1-ylmethyl)benzoát se zase připraví z 5-nitroben-zotriazolu za použití postupu, který je analogický s postupempopsaným v příkladu 35a). Získaný produkt má formu bílého práš-ku. Výtěžek: 26 %, teplota tání: 165-166,5 °C. Příklad 78 85
Kyselina 4-/6-(cyklopentyloxykarbonyl·)aminobenzotriazol-1-yl- methyl/-3-methoxybenzoová
Za použití postupu, který je analogický s postupem po-psaným v příkladu 9, se získá požadovaná sloučenina ve forměrůžového pevného produktu. Výtěžek: 24 %, teplota tání: 237-239 °C (parciální hydrát). Příklad 79
Methyl-4-/1-(2-karbetoxyethyl)-5-(cyklopentyloxykarbonyl)ami- noindol-3-ylmethyl/-3-methoxybenzoát
Za použití postupu, který je analogický s postupem po-psaným v příkladu 1 (viz rovněž příklad 22), se získá požadovaná sloučenina ve formě pěny. Výtěžek: 85 %, parciální nukleární magnetickorezonanční spektrum (250 MHz,DMSO-dg): 1,07(t,3H,-OCH2CH3), 1,7/m,8H,(CH2)4/,2,76{t,2H,-CH2CO2Et),3,82(s,3H,OCH3), 3,91(s,3H,OCH3), 3,93(s,2H,ArCH2Ar),3,94(q,2H,-CH2CH3), 4,32(t,2H,-CH2N), 5,10(m,1H,-0CH-).
Tato sloučenina se získá z výchozího methyl-4-/5-amino-1-(2-karbethoxyethyl)indol-3-ylmethyl/-3-methoxybenzoátu (který sezase připraví analogicky jako (D) v příkladu 4, tj. reakcínitroindolového derivátu (C) s ethylakrylátem v N,N-dimethyl-formamidu v přítomnosti hydridu sodného a následnou katalytic-kou hydrogenací získaného produktu). Příklad 80 i
Methyl-4-/5- (2-cyklopeptylacetan^ido) -1 -ethylindol-3-ylmethyl- - 86 3-methoxybenzoát
Za použití postupu, který je analogický s postupem po-psaným v příkladu 47, se získá požadovaná sloučenina ve forměpevného produktu. Výtěžek: 90 %, teplota tání: 144-146 °C, parciální nukleární magnetickorezonanční spektrum (250 MHz,DMSO-dg): 1,18(m,2H,cyklopentylový kruh), 1,31(t,3H), 3,82(s,3H,OCH3), 3,92(s,3H,OCH3), 3,97(s,2H,ArCH2Ar),4,09(q,2H,-CH2CH3).
Tato sloučenina se získá z výchozího methyl-4-(5-amino-1-ethylindol-3-ylmethyl)-3-methoxyfaenzoátu (který se zase připravíanalogicky jako (D) v příkladu 4 s výjimkou spočívající v tom,že se namísto jodmethanu použije jodethan). Příklady 81 a 82
Za použití postupu, který je analogický s postupem po-psaným v příkladu 9, se získají následující kyseliny obecnéhovzorce I. „, 1 Přiklad R W Rd Teplota taní Výtěžek (°C) (%) 81 cyklopentyl 0 2-karboxy- 109-119 84 ethyl 82 cyklopentyl- - ethyl 219-220 83 methyl -) - přímá vazba k R^ 87 Příklad 83 (+)-Methyl-4-/5-(2-cyklopentylacetamido)-1-ethyl-2,3-dihydro-indol-3-ylmethy1/-3-methoxybenzoát
Ke směsi methyl-4-/5-(2-cyklopentylacetamido)-1-ethyl-indol-3-ylmethyl/-3-methoxybenzoátu (0,5 g, připravený postupempodle příkladu 80) a kyseliny mravenčí (99%, 20 ml) se pod atmosférou dusíku přidá paladium na uhlí (20%, 0,5 g). Tato směsse potom intenzivně míchá a zahřívá po dobu jedné hodiny. Ochlazená reakční směs se zfiltruje přes rozsivkovou zeminu, filtrační koláč na filtru se promyje methanolem a filtrát se odpaří.Zbytek po odpaření tvořený olejem se rozpustí v ethylacetátu(30 ml), promyje vodou a solankou, načež se vysuší nas síranemhořečnatým a odpaří. Zbytek po odpaření se přečistí chromatograficky na sloupci silikagelu (průměr sloupce = 4 cm), přičemž sejako eluční soustava použije směs ethylacetátu a hexanu v obje-movém poměru 2:3, načež se z odpovídající frakce eluátu získápožadovaná sloučenina ve formě pěny. Výtěžek: '0,37 g (80 %), nukleární magnetickorezonanční spektrum (250 MHz, DMSO-dc):
O 1,04{t,3H, -CH2CH3), 1,15(m,2H,cyklopentylový kruh), 1,4-1,8(m,6H,cyklopentylový kruh),2,2(m,3H), 2,7(dd,1H), 2,85-3,2(m,5H), 3,45(m,1H), 3,86(s,3H,OCH3), 3,87(s,3H,0CH3), 6,43(d,1H), 7,20(m,2H), 7,30(d,1H), 7,50(m,2H), 9,47(s,1H,NH). Příklad 84 88
Kyselina (+)-4-/5-(2-cyklopentylacetamido)-1-ethyl-2,3-dihydro-indol-3-yÍmethyl/-3-methoxybenzoóvá
Za použití postupu, který je analogický s postupem po-psaným v příkladu 29 (viz rovněž příklad 9) s výjimkou, spočíva-jící v tom, že se použije ester popsaný v příkladu 83, se získápožadovaná sloučenina ve formě parciálního hydrátu. Výtěžek: 84 %, teplota tání: 183-186 °C. Příklad 85 N-/4-/6-(2-Cyklopentylacetamido)-2,3-dihydrobenz-1,4-oxazin- 4-ylmethyl/-3-methoxybenzoyl/-2-methylbenzensulfonamid
Za použití postupu, který je analogický s postupem po-psaným v příkladu 32 (viz rovněž příklad 69) s výjimkou spo-čívající v tom, že se použije o-toluensulfonamid, se získápožadovaná sloučenina ve formě monohydrátu. Výtěžek: 45 %, teplota tání: 207-208 °C. Příklad 86
Methy1-4-/5-(cyklopentyloxykarbony1)amino-1-methylindazol-3-yl- methyl/-3-methoxybenzoát
Do 100 ml baňky s kulatým dnem, vybavené mechanickýmmíchadlem, se předloží methyl-4-/2-(acetoxyimino)-2-/5-(cyklo-pentyloxykarbonyl)amino-2-(methylamino)fenyl/ethyl/-3-methoxyben-zoát (0) (1,3 g) a baňka se pomocí vakuového čerpadla evakuuje.Baňka sepotom udržuje na předem vyhřáté olejové lázni (170 °C)až do okamžiku, kdy se pevný produkt roztaví a potom ještě10 minut. Ochlazený produkt se přečistí mžikovou chromatografiína silikagelu (průměr sloupce =» 5 cm, sloučenina se nanesena sloupec po rozpuštění v malém objemu dichlormethanu), při-čemž se jako eluční soustava použije směs ethylacetátu a hexa-nu v objemovém poměru 2:3, načež se z odpovídající frakceeluátu získá požadovaná sloučenina ve formě pěny. 89 Výtěžek: 1,1 g (96 %) , nukleární magnetickorezonanční spektrum (250 MHz, DMSO-dg): 1,5-1,9/m,8H,(CH2)4/, 3,83(s,3H,CH3) , 3,92(s,3H,CH3), 3,93(s,3H,CH3), 4,19(s,2H,ArCH^Ar), 5,07(m,1H,-OCH-), 7,14(d,1H), 7,35(d,1H), 7,45-7,49(m,3H), 7,78{šir.s,1H), 9,46(šir.s,1H,NH).
Uvedený oximacetátový ester (O) se získá následujícím způso-bem z výchozího methyl-4-/5-(cyklopentyloxykarbonyl)amino-1-me-thylindol-3-ylmethyl/-3-methoxybenzoátu (P), který se zasepřipraví postupem popsaným v příkladu 8. a) K roztoku methyl-4-/5-(cyklopentyloxykarbonyllamino-1-me- thylindol-3-ylmethyl/-3-methoxybenzoátu (P) (2,0 g) v bezvodémmethanolu (200 ml) se přidá bengálská červeň. Získaný červenýroztok se společně s magnetickým míchadle zavede do křemeně aparatury pro fotolýzu, vybavené probublávačkou plynu, sušící trub-kou a vodou chlazenou ponornou trubkou, ve které se nacházíkřemenná wolfram-halogenová lampa (typ DVY, 650 W). Skrze mícha-ný ozařovaný roztok se potom probublává suchý kyslík. Po 1,5 ho-dině (reakce se monitoruje chromatografií na tenké vrstvě) semethanolový roztok z aparatury odstraní, odpaří a zfiltrujepřes sloupec silikagelu (průměr sloupce = 6 cm), přičemž se jakoeluční soustava použije směs ethylacetátu a hexanu v objemovém*poměru měnícím se od 3:2 do 100:0, načež se z odpovídajícífrakce eluátu získá methyl-4-/2-/5-(cyklopentyloxykarbonyl)-amino-2-(formy1)(methylJaminofenyl/-2-oxoethyl/-3-methoxyben-zoát (Q) ve formě pěny. Výtěžek. 2,12 g (98,5%), nukleární magnetickorezonanční spektrum: (250 MHz,DMSO-dg): 1,5-1,9(m,8H,(CH2) )# 90 3,04 (s , 2,25H,N-Me,isomer A), 3,24(s,0,75H,N-Me,isomer B),3,79,3,82,2,86(singlety,6H,2xOMe), 4,12(s,0,5H,ArCH^CO,isomer B), 4,17(s,1,5H,ArCH^CO,isomer A), 5,11(m,1H,-OCK-), 7,27-8,15(2m,7H), 9,85(šir.s,0,25K,NH,isomer B), 9,91(šir.s,0,75H,NH,isomer A). b) Roztok ketoformanilidu (Q) (1,0 g, připravený postupem popsaným ve výše uvedeném stupni a)) a hydroxylaminhydrochlo-rid (0,84 g) v čerstvě destilovaném pyridinu (100 ml) se za míchá-ní zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem a pod dusíko-vou atmosférou. Ochlazený roztok se potom zahustí, zbytek serozpustí v ethylacetátu (100 ml), promyje vodou (3 x 25 ml),vysuší nad síranem hořečnatým a odpaří. Zbytek po odpaření sepřečistí chromatograficky na silikagelu (průměr sloupce = 4 cm),přičemž se jako eluční soustava použije směs ethylacetátu ahexanu v objemovém poměru 1:1, načeš se z odpovídající frakceeluátu získá methyl-4-/2-/5-(cyklopentyloxykarbonyl)amino-2-methylaminofenyl/-2-(hydroxyimino)ethyl/-3-methoxybenzoát (R)ve formě bělavého produktu. Výtěžek: 0,57 g (59 %), nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSO-dg): 1,4-1,9/m,8H,(CH2)4/, 2,81{zkřivený dublet,3H,NMe),3,83(s,3H,OMe), 3,92(s,3H,0Me), 4,04{s,2H,ArCH2CO), 4,98(m,1H,-CHO-), 6,57(d,1H), 6,93(d,1H), 7,24(šir.m,2H), 7,46(m,4H), 8,92(šir.s,1H,NHCO). 91 c) K roztoku aminooximu (R) (1,3 g, připravený postupempopsaným ve výše uvedeném stupni b) a 4-(dimethylamino)pyridinu(0,35 g) v dichlormethanu (120 ml) se pod atmosférou dusíkupřidá anhydrid kyseliny octové (0,27 ml, 0,29 g). Po 18 ho-dinách se směs odpaří, zbytek po odpaření žluté barvy se rozpus-tí v ethylacetátu (50 ml), roztok se promyje kyselinou chloro-vodíkovou (0,05N, 15 ml), vodou (15 ml) a solankou, vysuší nadsíranem hořečnatým a odpaří. Krystalizací ze směsi ethylacetátua hexanu při teplotě -20 °C se získá methyl-4-/2-(acetoxyimino)-2-/5-(cyklopentyloxykarbonyl)amino-2methylaminofenyl/ethyl/-3-methoxybenzoát (O) ve formě prášku. Výtěžek: 1,36 g (96 %), teplota tání: 124-126 °C, nukleární magnetickorezonanční spektrum (250 MHz,DMSO-dg): 1,5-1,9/m,8H,(CH2)4/, 2,12(s,3H,OCOMe), 2,83(zkřivený dublet,3H,NMe),3,83(s,3H,OMe), 3,88(s,3H,OMe), 4,17(s,2H,ArCH2C=N), 5,00(m,1H,-OCH-), 6,24{d,1H), 7,01(d,1H), 7,3-7,5(m,5H), 9,1(šir.s,1H,NHCO). Příklad 87
Kyselina 4-/5-(cyklopentyloxykarbonyl)amino-1-methylindazol-3- ylmethyl/-3-methoxybenzoová
Za použití postupu, který je analogický s postupem po-psaným v příkladu 9, avšak s výjimkou spočívající v tom, žese jako výchozí látka použije methyl-4-/5-(cyklopentyloxykarbo-nyl )amino-1 -methylindazol-3-ylmethyl/-3-methoxybenzoát, se získápožadovaná sloučenina ve formě pevného bílého produktu. Výtěžek: 95 %, teplota tání: 216-217 °C. 92 N-/4-/5-(Cyklopentyloxykarbonyl)amino-1-methylinda2oI-3-yl- methyl/-3-methoxybenzoyl/benzensulfonamid Příklad 88
Za použití postupu, který je analogický s postupem po-psaným v příkladu 5.7 avšak s výjimkou spočívající v tom, že sejako výchozí látka použije kyselina popsaná v příkladu 87, se získá požadovaná sloučenina ve formě* bílého prášku. Výtěžek: 63 %, teplota tání: 145 °C (poloviční hydrát), elementární analýza: C29H30N4°6S‘'5H2° C( %) H(%) N(%) vypočteno 60,93 5,46 9,80 nalezeno 60,83 5,30 9,79. Příklad 89 N-/4-/5-(cyklopentyloxykarbonyl)amino-1-methylindol-3-ylme- thyl/-3-methoxybenzoyl/benzensulfonamid sodný K míchanému roztoku N-/4-/5-(cyklopentyloxykarbonyl)-amino-1-methylindol-3-ylmethyl/-3-methoxybenzoyl/benzensulfon-amidu (6,0 g) ve směsi tetrahydrofuranu a methanolu v objemo-vém poměru 1:1 se pod atmosférou dusíku přidá roztok hydroxidusodného (1N, 10,69 ml). Po 30 minutách se organická rozpouš-tědla odstraní za vakua a získaný vodný roztok se potom lyofilizuje, přičemž se získá požadovaná sloučenina ve formě bíléhoprášků. Výtěžek: 6,1 g (95 %), teplota tání: 168-175 °C (monohydrát), elementární analýza: C30H30N3°6SNa-H2° C(%) H(%) N(%) vypočteno 59,89 5,36 6,98 nalezeno 59,74 5,24 6,90 . 93 ,-, Příklad 90
Methyl-4-/6-(cyklopentyloxykarbonyl)amino-3-methoxyindazol- 1-ylmethyl/-3-methoxybenzoát K chlazenému (-20 °C) roztoku methyl-4-/6-amino-3-metho-xyindazol-1-ylmethyl/-3-methoxybenzoátu (S) (0,381 g) a pyri-dinu (0,11 ml) v dichlormethanu (3,0 ml) se přidá cyklopentyl-chlorformiát. Po ohřátí na okolní teplotu se směs zředí ethyl-acetátem a promyje kyselinou chlorovodíkovou (1N), vodou asolankou, načež se vysuší nad síranem horečnatým a odpaří. Zby-tek se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu (56 g),přičemž se jako eluční soustava použije směs ethylacetátu a di-chlormethanu. Z odpovídající frakce eluátu se potom získá po-žadovaná sloučenina ve formě oleje. Výtěžek: 0,365 g (75 %), nukleární magnetickorezonanční spektrum: uspokojivé.
Uvedený aminoester (S) se získá následujícím způsobem. a) K roztoku sodíku (0,026 g) v methanolu (1,5 ml) se přidá 6-nitroindazolo (0,206 g) a tato směs se potom míchá při teplo-te 50 C po dobu 10 minut. Ke směsi se potom přidá roztokmethyl~4-brommethyl-3-methoxybenzoátu (B) (0,327 g) v methanolu(3,75 ml) a Ν,Ν-dimethylformamidu (DMF) (1,25 ml) a získaná směsse zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 18 ho-din. Ochlazená směs se potom zředí ethylacetátem a DMF, načež sepromyje vodou a solankou a potom se vysuší nad síranem hořeč-natým a odpaří. Zbytek se rozetře se směsí ethylacetátu a ethe-ru v objemovém poměru 1:1, přičemž se získá methyl-4-/3-hydro-xy-6-nitroindazol-1-ylmethyl/-3-methoxybenzoát (T) ve forměpevné žluté látky. Výtěžek: 0,158 g (38 %), teplota tání:231-235 °C. b) K roztoku sodíku (0,108 g) v methanolu (1,0 ml) sepřidá indazol (T) (1,68 g). Po 5 minutovém míchání se při-dá jodmethan (0,32 ml) a v míchání se pokračuje ještě po dobu18 hodin. Směs se potom zředí ethylacetátem, promyje vodou a 94 solankou, vysuší nad síranem horečnatým a odpaří. Zbytek poodpaření se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu(130 g), přičemž se jako eluční soustava použije směs ethyl-acetátu a dichlormethanu v objemovém poměru 2:98. Z odpovída-jící frakce eluátu se potom získá methyl-4-/3-methoxy-6-nitro-indazol-1-ylmethyl/-3-methoxybenzoát (U) ve formě žlutého pev-ného produktu. Výtěžek: 0,481 g (28 %), nukleární magnetickorezonanční spektrum: uspokojivé. c) K roztoku indazolu (U) (0,48 g) v ethylacetátu se přidá paladium na uhlí (5%, 0,24 g). Tato směs se potom hydrogenujepři tlaku vodíku 0,11 MPa po dobu 3 hodin. Hydrogenační kata-lyzátor se potom odstraní filtrací směsi přes rozsivkovou ze-minu, načež se filtrát odpaří. Zbytek po odpaření se rekrysta-lizuje z horké směsi ethylacetátu a petroletharu, přičemž sezíská methyl-4-(6-amino-3-methoxyindazol-1-ylmethyl)-3-metho-xybenzoát ve formě světležlutého pevného produktu. Výtěžek: 0,15 g (34 %), ' ! teplota tání: 188-193 °C. Příklad 91
Kyselina 4-/6-(cyklopentyloxykarbonyl)amino-3-methóxyindazol- 1-ylmethyl/-3-methoxybenzoová
Za použití postupu, který je analogický s postupem po-psaným v příkladu 9, s výjimkou spočívající v tom, že se jakovýchozí látka použije methyl-/6-(cyklopentyloxykarbonyl)amino-3-methoxyindazol-1-ylmethyl/-3-methoxybenzoát, se získá požadováná sloučenina ve formě pevného produktu. Výtěžek: 54 %, teplota tání: 199-200,5 °C. Příklad 92 N-/4-/6-(Cyklopentyloxykarbonyl)amino-3-methoxyindazol-1-y 1- methyl/-3-methoxybenzoyl/benzensulfonamid 95
Za použití postupu, který je analogický s postupem popsanýmv příkladu 57, s výjimkou spočívající v tom, že se použije vý-chozí kyselina, která je popsána v příkladu 91, se získá poža-dovaná sloučenina ve formě pevného produktu. Výtěžek: 53 %, teplota tání: 246-247,5 °C. Příklad 93 5-(2-Cyklopentylacetamido)-1-methyl-3-/4-(1-H-tetrazol-5-yl)-2- methoxybenzyl/indol K roztoku nitrotetrazolu (V) (0,69 g) v methanolu (50 ml)se přidá roztok hydroxidu sodného (1M, 1,9 ml) a potom paladiumna uhlí (10%, 0,05 g), načež se směs hydrogenuje při výchozímtlaku 0,33 MPa. Po dvou hodinách se katalyzátor odfiltruje,promyje methanolem a sloučené filtráty se odpaří. Zbytek poodpaření se rozpustí ve vodě (30 ml), načež se k získanémuroztoku přidá přebytek nasyceného vodného roztoku dihydrogen-fosforečnanu a vyloučená sraženina se oddělí a rozpustí v tetra-hydrofuranu (20 ml). Přidá se dřevěné uhlí a roztok se zahřejea zfiltruje přes rozsivkovou zeminu, načež se filtrační koláčpromyje tetrahydrofuranem. Sloučený filtrát (který obsahujesurový 5-amino-1-methyl-3-/2-methoxy~4-(1-H-tetrazol-5-yl)benzyl/indol) se potom přidá k roztoku 4-(dimethylamino)pyridinu(0,244 g), 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidhydro-chlorid (0,384 g) a kyseliny cyklopentyloctové (0,256 g) v di-chlormethanu (30 ml). Směs se potom míchá při okolní teplotěpo dobu dvou dnů, načež se odpaří rozpouštědla a zbytek se roz-dělí mezi chloroform a vodu, vysuší nad síranem hořečnatým aodpaří. Získaný produkt se přečistí mžikovou chromatografíí nasilikagelu (za použití sloupce o průměru 3 cm), přičemž sejako eluční soustava použije směs toluenu, ethylacetátu a kyseli-ny octové v poměru 70:30:4. Z odpovídající frakce eluátu sepotom získá produkt, který se rekrystalizuje ze směsi methanolua vody, přičemž se získá požadovaná sloučenina ve formě hydrá-tu majícího formu pevného bělavého produktu. 96 Výtěžek: 0,064 g (7,6 %),teplota tání: 242-243 °C. Výchozí nitrotetrazol (V) se zase připraví následujícím způ-sobem. a) K míchané suspenzi kyseliny 3-methoxy-4-methylbenzoové(9,97 g) v dichlormethanu (18 ml), zahřívané na teplotu varupod zpětným chladičem a pod atmosférou dusíku, se v průběhu45 minut přidá roztok chlorsulfonylisokyanátu (5,35 ml) v di-chlormethanu (3 ml). Získaný světlečervený homogenní roztok sepotom zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 45 minut, načež se.ochladí na lázni ledu a vody a k taktoochlazenému roztoku se potom v průběhu 15 minut po kapkáchpřidá N,N-dimethylformamid (9,5 ml). Po 30 minutovém míchánípři teplotě 0 °C se oranžový roztok nalije ha led. Organickávrstva se oddělí, promyje vodou (5 x 20 ml) a vysuší nad síranemhořečnatým, načeš se odpaří. Zbytek po odpaření se přečistípreparativní vysokotlakou chromatografií na silikagelu, přičemžse jako eluční soustava použije směs hexanu a toluenu v objemovémpoměru 10:90. Z odpovídající frakce eluátu se potom získá 3-methoxy-4-methylbenzonitril ve formě bílého pevného produktu.Výtěžek: 5,28 g (60 %), teplota tání: 51-52,5 °C. b) K roztoku 3-methoxy-4-methylbenzonitrilu (2,65 g) vbezvodém tetrachlormethanu (90 ml) se přidá N-bromsukcinimid(3,2 g) a benzoylperoxid (0,005 g). Směs se potom zahřívá nateplotu varu pod zpětným chladičem za použití 250 W wolframo-vé lampy. Ochlazená reakční směs se zředí petroletherem (rozpě-tí teploty varů: 60 až 80 °C, 90 ml) a nerozpuštěný podíl seodstraní filtrací a filtrát se odpaří. Zbytek po odpaření se rekrystalizuje ze směsi dichlormethanu a petroletheru, při-čemž se získá 4-brommethyl-3-methoxybenzonitril (W) ve forměbílé pevné látky. Výtěžek: 2,64 (65 %), teplota tání:87-91 °C. 97 c) Intenzivně míchaná směs 5-nitroindolu (3,24 g), bromi- du (W) (4,57 g) a oxidu stříbrného (4,87) v bezvodém dioxanu(90 ml) se zahřívá na teplotu 100 °C po dobu 5 hodin. Potomse přidá další množství oxidu stříbrného (2 g) a v zahříváníse pokračuje po dobu jedné hodiny. Ochlazená směs se odpařía zbytek se zředí dichlormethanem, zfiltruje a filtrační koláčse promývá dichlormethanem tak dlouho, až je promývací kapalinaopouštějící filtrát bezbarvá, načež se sloučený filtrát odpaří.Zbytek se přečistí mžikovou chromátografií na silikagelu, při-čemž se jako eluční soustava použije směs ethylacetátu a hexanuv objemovém poměru 3j_7. Z odpovídající frakce eluátu se získáprodukt, který se ponechá vykrystalizovat ze směsi ethylacetátua hexanu, přičemž se získá 3-(4-kyano-2-methoxybenzyl)-5-nitroindol ve formě žlutého prášku. Výtěžek: 1,87 (30 %),teplota tání: 204-206 °C, parciální nukleární magnetickorezonanční spektrum (80 MHz,DMSO-dg,: 3,95(s,3H,0Me), 4,12(s,2H,ArCH2). d) K míchanému roztoku 3-(4-kyano-2-methoxybenzyl)-5-nitro-indolu (0,85 g) v bezvodém N,N-dimethylformamidu (10 ml) sepod atmosférou dusíku přidá hydrid sodný (60% disperze v mine-rálním oleji, 0,12 g). Po asi jedné hodině se po kapkách při-dá jodmethan (0,645 g) a v míchání se pokračuje po dobu pětihodin při okolní teplotě. Reakční směs se potom nalije do nasy- ceného vodného roztoku chloridu amonného a směs se extrahujeethylacetátem (2 x 20 ml), načež se extrakt promyje vodou a so-lankou, vysuší nad síranem hořečnatým a odpaří. Zbytek po odpa- 4 ření se ponechá vykrystalizovat z acetonitrilu, přičemž sezíská 3-(4-kyano-2-methoxybenzyl)-1-methyl-5-nitroindol veformě žlutého pevného produktu. Výtěžek: 0,72 (81 %), teplota tání: 200-201 °C, parciální nukleární magnetickorezonanční spektrum (250 MHz,DMSO-dg): 3,92(s,3H,NMe), 3,92(s,3H,OMe), 4,12(s,2H,ArCH2). 98 e) Směs 3-(4-kyano-2-methoxybenzyl)-1-methyl-5-nitroindolu (0,458 g), azidu sodného (0,741 g) a triethylaminhydrochloridu(0,785 g) v bezvodém N-methyl-2-pyrrolidonu (6 ml) se za míchánípod atmosférou dusíku zahřívá na teplotu 150 °C po dobu 1,5 ho-diny. Reakční směs se potom ochladí na okolní teplotu, načež sek ní opatrné přidá 1N kyselina chlorovodíková (25 ml) za neustá-lého míchání a vyloučená sraženina se izoluje filtrací a vysušíza vakua, přičemž se získá 3-/2-methoxy-4-(1-H-tetrazol-5-yl)-benzyl/-1-methyl-5-nitroindol (V) ve formě žlutého prášku.Výtěžek: 0,484 g (94 %), teplota tání: 249-250 °C, parciální nukleární magnetickorezonanční spektrum (250 MHz,DMSO-dg): 3,82(s,3H,NMe), 3,97(s,3H,0Me), 4,13(s,2H,ArCH2). Příklad 94
Methy1-4-/5-(N -cyklopentylureido)-1-methy1indol-3-ylmethyl/- 3-methoxybenzoát K míchanému roztoku methyl-4-(5-amino-1-methylindol-3-ylmethyl)-3-methoxybenzoátu (D) (1,09 g) v bezvodém dioxanu (15 ml)se při okolní teplotě přidá v průběhu 10 minut roztok trichlor-methylchlorformiátu (0,66 g) v bezvodém dioxanu (10 ml). Reakčnínádobka se potom kontinuálně proplachuje plynným dusíkem aplyn unášený dusíkem a opouštějící reakční nádobku se probublá-vá vodným roztokem hydroxidu draselného za účelem rozkladu přebyt-ku fosgenu. Tvorba isokyanátu (D) se sleduje chromátografiína tenké vrstvě. Po 30 minutách se přidá cyklopentylamin (0,574 g),směs se zahřívá na teplotu 70 °C po dobu 20 minut, načež seochladí a zředí vodou (100 ml). Vyloučená sraženina se izolujefiltrací, rozpustí ve směsi dichlormethanu a methanolu v obje-movém poměru 95:5 a získaný roztok se promyje vodou a solankoua vysuší nad síranem hořečnatým, načež se odpoaří, přičemž sezíská pevný produkt, který se potom rekrystalizuje z acetonitri- 99 lu, přičemž se získá požadovaná sloučenina. Výtěžek: 0,75 g (56 %),teplota tání: 210-212 °C, parciální nukleární magnetickorezonanční spektrum (250 MHz,DMSO-dg): 1,25-1,80(3m,8H,cyklopentylový kruh), 3,68(s,3H,NMe), 3,83(s,3H,0Me), 3,90-4,0(2s+m,6H,OMe,ArCH2,-CHNH-), 5,9 3(d,1H,-CH.NH-). Příklad 95
Kyselina 4-/5-/N'-cyklopentylureido)-1-methylindol-3-ylmethyl/- 3-methoxybenzoová
Za použití postupu, který je analogický s postupem po-psaným v příkladu 9,avšak s výjimkou spočívající v tom, že se jakovýchozí látka použije ester popsaný v.příkladu 94, se získápožadovaná sloučenina ve formě bílého prášku. Výtěžek: 70 %, teplota tání: 203-206 °C. Příklad 96 N-/4-/5-(N"-Cyklopentylureido)-1-methylindol-3-ylmethyl/-3- methoxybenzoyl/-2-methylbenzensulfonamid
Za použití postupu, který je analogický s postupem po-psaným v příkladu 57, avšak s výjimkou spočívající v tom, žese použijí ortho-toluensulfonamid popsaný v příkladu 95, se po-žadovaná sloučenina získá ve formě bílého prášku ve formě mono-hydrátu. Výtěžek: 58 %, teplota tání: 212-215 °C. Příklad 97 - 100 -
Methyl-4-/5- (2-cyklopentylacetamido) -1 - (Ν, N-dimethylkarbamoyl- methyl)indol-3-ylmethyl/-3-methoxybenzoát
Za použití postupu, který je analogický s postupem po-psaným v příkladech 47 a 48 (viz také příklad 42), se získá po-žadovaná sloučenina ve formě prášku. Výtěžek: 89 %, teplota tání: 129-132 °C, parciální nukleární magnetickorezonanční spektrum (250 MHz,DMSO-dg): 1,15-1,30(m,2H,cyklopentylový kruh), 1,45-1,80(2m,6H,cyklopentylový kruh) 2,25 (m, 3H, Cí^CONH a -CHCHp, 2,83(s,3H,NMe), 3,06(s,3H,NMe), 3,83(s,3H,OMe), 3,92(s,3H,OMe), 3,98(s,2H,ArCH2), 5,03(s,2H,NCH2), 9,61 (s,1Η,NH).
Tato sloučenina se získá z výchozího methyl-4-/5-amino-1-(N,N-dimethylkarbamoylmethyl)indol-3-ylmethyl/-3-methoxybenzoátu(který se zase připraví analogicky jako (D) v příkladu 4, tj.reakcí nitroindolového derivátu (C) s 2-chlor-N,N-dimethyl-acetamidem v Ν,Ν-dimethylformamidu v přítomnosti hydridu sodné-ho a následnou katalytickou hydrogenací získaného produktu). Přiklad 98
Methyl-4-/1-(terč.butoxykarbonylmethyl)-5-(2-cyklopentylacet- amido)indol-3-ylmethyl/-3-methoxybenzoát
Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 4, avšak s výjimkou spočívající v tom, že se po-užije cyklopentylacetylchlorid, se získá požadovaná sloučeninave formě pěny. Výtěžek: 47 %, 101 parciální nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSO-dg): 1,1-1,3(m,2H,cyklopentylový kruh),1,40/s,9H,C(Me)3/, 1,45-1,8(2m,6H,cyklopentylový kruh), 2,25(m,3H,CH^CONH a -CHCH2), 3,83(s,3H,OMe), 3,92(s,3H,OMe), 3,98(s,2H,ArCH2), 4,90(s,2H,NCH2), 9,63(s,1 Η,NH).
Tato sloučenina se získá z methyl-4-/5-amino-1-terc.butoxykarbo-nylmethyl)indol-3-ylmethyl/-3-methoxybenzoátu (který se zasepřipraví analogicky jako (D) v příkladu 4, tj. reakcí nitroindolového derivátu (C) s terč.butylbromacetátem v N,N-dimethylform-amidu v přítomnosti hydridu sodného a následnou katalytickouhydrogenací získaného produktu). Přiklad 99
Methyl-4-/1-(3-kyanoťenylmethyl)-5-(2-cyklopentylacetamido)- indol-3-ylmethyl/-3-methoxybenzoát
Za použití postupu, který je analogický s postupem po-psaným v příkladě 4, avšak s výjimkou, že se použije cyklopentyl-acetylchlorid, se získá požadovaná sloučenina ve formě žlutépěny. Výtěžek: 30 %, parciální nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSO-dg): 1,05-1,3(m,2H,cyklopentylová kruh), 1,4-1,8(2m,6H,cyklopentylový kruh), 2,24(m,3H,CH2CO a -CHCH2), 3,83{s,3H,0Me), 3,91 (s,3H,OMe), 4,0(s,2H,ArCH2), 5,40(s,2H,NCH2), 9,63(s,1H,NH).
Tato sloučenina se získá z výchozího metyl-4-/5-amino-1-(3-kyano-fenylmethyl )indol-3-ylmethyl/-3-methylbenzoátu (který se zase 102 připraví analogicky jako (D) v příkladu 4, tj. reakcí nitroindolo-vého derivátu (C) s 3-kyanobenzylbromidem v N,N-dimethylformami-du v přítomnosti hydridu sodného a následnou katalytickou hydro-genací (avšak za použití 5% paladia na uhlí jako katalyzátoruve směsi tetrahydrofuranu a methanolu v objemovém poměru 4:1,která se použije jako rozpouštědlo, a za použití atmosférickéhotlaku) získaného produktu). Příklad 100
Methyl-4-/5-(2-cyklopentylacetamido)-1-propargy1indol-3-ylmethyl·/- 3-methoxybenzoát
Za použití postupu, který je analogický s postupem po-psaným v příkladech 4 a 23, se získá požadovaná sloučenina veformě bílého pevného produktu. Výtěžek: 60 %, teplota tání: 160-161 °C, parciální nukleární magnetickorezonanční spektrum (250 MHz,DMSO-dg): 1,1-1,3(m,2H,cyklopentylový kruh), 1,45-1,8(2m,6H,cyklopentylový kruh),2,26(m,3H,CH2CO a -CHCH2), 3,37(t,1H,=C-H), 3,83(s,3H,0Me), 3,92(s,3H,0Me), 3,98(s,2H,ArCH2), 4,99(d,2H,NCH2), , 9,66(s,1H,NH).
Tato sloučenina se získá z výchozího methyl-4-(5-amino-1-pro-pargylindol-3-ylmethyl)-3-methoxybenzoátu (který se zase při-praví analogicky jako (F) v příkladu 23, tj. reakcí nitroindo-lového derivátu (C) s propargylbromidem v N,N-dimethylformamiduv přítomnosti hydridu sodného a následnou redukcí získaného pro-duktu za použití chloridu cínatého). 103
Za použití postupu, který je analogický s postupem po- psaným v příkladu 9, avšak s výjimkou spočívající v tom, že se použijí estery popsané v příkladech 97 až 100, se hydrolýzou odpovídajících methylesterů získají následující kyseliny obecné- ho vzorce 1, ve kterém, ve kterém W znamená přímou vazbu k R1. Příklad r1 . Rd Teplota Výtěžek tání(°C) (%) Příklady 101 až 104 101 cyklopentyl- methyl N,N-dimethyl- karbamoylmethyl 223-226* 54 102 cyklopentyl- methyl karboxymethyl 256-258 74 103 cyklopentyl- methyl 3-kyanofenyl- methyl 130-132* 89 104 cyklopentyl- methyl propargyl 226-227* 87 +) izolován jako parciální hydrát ++)hydrolýzy jak methyl-, tak i terc.butylesterů. Přiklad 105 N-/4-/5-(Cyklopentyloxykarbonyl)amino-1-methylindol-3-ylmethyl/- 3-methoxybenzoyl/-2-methylbenzensul£onamid
Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným vpříkladu 57, avšak s výjimkou spočívající v tom, že se použijeortho-toluensulfonamid a kyselina popsaná v příkladu 9, se získápožadovaná sloučenina ve formě pevného bílého produktu. Výtěžek: 69 %, teplota tání: 138—140 °C, elementární analýza:
C31H33N3°6S 104 C< %) H(%) N(%) vypočteno 64,68 5,78 7,30 nalezeno 64,49 5,78 7,21 . Příklad 106
Kyselina 4-(6-hexanamido-2,3-dihydrobenz-l,4-oxazin-4-ylmethyl)- 3-hydroxybenzoová K míchanému roztoku ethylmerkaptanu (0,5 ml) v bezvodéN,N"-dimethypropylenmočovině (DMPU) (9 ml) se pod atmosféroudusíku přidá po kapkách n-butyllithium (4 ml 1,53 M roztoku vhexanu) za vzniku thioethoxidu lithného. Přidá se roztok methyl-4-(6-hexanamido-2,3-dihydrobenz-1,4-oxazin-4-ylmethyl)-3-methoxy-benzoátu (připraven postupem popsaným v příkladu 26) (0,35 g) vDMPU (3 ml) a získaná směs se míchá při okolní teplotě po dobu15 minut, načež se zahřeje na teplotu 130 °C a na této teplotěse udržuje po dobu 4 hodin. Ochlazená směs se zředí vodou, okyselíkyselinou octovou a extrahuje ethylacetátem, načež se sloučenéextrakty promyjí vodou, vysuší nad síranem hořečnatým a odpaří.Získaný produkt se přečistí mžikovou chromatografií na silika-gelu, přičemž se jako eluční soustava použije směs toluenu,ethylacetátu a kyseliny octové, přičemž se z odpovídající frak-ce eluátu získá bílý pevný produkt, který se promyje hexanem avysuší, přičemž se získá požadovaná sloučenina ve formě bíléhopevného produktu. Výtěžek: 0,114 g (36 %), teplota tání: 183-184 °C. Příklad 107
Methyl-3-(6-hexanamido-2,3-dihydrobenz-1,4-oxazin-4-ylmethyl)- benzoát K míchanému roztoku methyl-3-(6-amino-2,3-dihydrobenz-1,4-oxazin-4-ylmethylJbenzoátu (X) (0,3 g) a N-methylmorfolinu 105 (0,101 g) v dichlormethanu (30 ml) se po kapkách přidá hexanoyl-chlorid (0,135 g). Po 30 minutách se směs zředí dichlormetha-nem, promyje vodou, vysuší nad síranem horečnatým a zahustí,přičemž se získá olej, který se zfiltruje přes krátký sloupecsilikagelu, přičemž se jako eluční soustava použije směs ethyl-acetátu a hexanu v objemovém poměru 35:65. Z příslušné frakceeluátu se potom získá požadovaná sloučenina ve formě sirupu.Parciální nukleární magnetickorezonanční spektrum (80 MHz, CDCI3): 0,8-1, 9/komplex m,9H,CH2(CH2)^/, 2,2(m,2H,CH2CONH), 3,3(m,2H,N.CH2.CH2.O), 3,9(s,3H,OMe), 4,2(m,2H,N.CH2,CH2O), 4,5(s,2H,N.CH2Ar).
Uvedený aminoester (X) se získá následujícím způsobem. a) Směs 6-nitro-2,3-dihydrobenz-1,4-oxazinu (0,45 g), methyl-3-brommethylbenzoátu+ (Y) (0,58 g), uhličitanu draselného (0,35 g)a jodidu sodného (0,38 g) v bezvodém 2-butanonu (25 ml) se zamíchání zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 48 hodin. Ochlazená reakční směs se zfiltruje, filtrační ko-láč se promyje 2-butanonem a sloučené filtráty se odpaří. Produktpotom přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu, přičemžse jako eluční soustava použije směs ethylacetátu a toluenu vobjemovém poměru 5:95, načež se z odpovídající frakce eluátuzíská methyl-3- (6-nitro-2 ,‘3-dihydrobenz-1,4-oxazin-4-ylmethyl) -benzoát ve formě žlutého oleje. Výtěžek: 0,7 g (85 %), parciální nukleární magnetickorezonanční spektrum (80 MHz, CDClj): 3,5(m,2H,N.CH2.CH2O), 3,9{s,3H,OMe), 4,3(m,2H,N.CH2.CH2O), 4,6(s,2H,NCH2Ar). b) Směs methyl-3-(6-nitro-2,3-dihydrobenz-1,4-oxazin-4-yl-methyUbenzoátu (0,65 g) a paladia na uhlí (10%, 0,025 g) v ethyl- 106 acetátu (40 ml) se hydrogenuje při výchozím tlaku 0,29 MPa.Hydrogenační katalyzátor se potom odstraní filtrací přes roz-sivkovou zeminu, filtrační koláč se promyje ethylacetátem azískaný filtrát se odpaří, přičemž se získá methyl-3-(6-amino-2,3-dihydrobenz-1,4-oxazin-4-ylmethyl)benzoát (X) ve formě gu-movitého produktu. Výtěžek: 0,3 g (51 %), parciální nukleární magnetickorezonanční spektrum (80 MHz,CDC13): 3,3(m,2H,N.CH2CH2.O), 3,9(s,3H,OMe), 4,15(m,2H.N.CH2.CH2.O), 4,5{s,2H,NCH2Ar). +) Methyl-3-brommethylbenzoát (Y) se připraví z methyl-3-me-thylbenzoátu bromací za použití N-bromsukciniraidu stejnějako při přípravě 4-brommethyl-3-methoxýbenzonitrilu (W),popsaně v části b) příkladu 93. Příklad 108
Kyselina 3-(6-hexanamido-2,3-dihydrobenz-1,4-oxazin-4-ylmethyl)- benzoová K míchanému roztoku methyl-3-(6-hexanamido-2,3-dihydro-benz-1,4-oxazin-4-ylmethyl)benzoátu (asi 400 mg) ve směsi metha-nolu a tetrahydrofuranu v objemovém poměru 1:1 (10 ml) se přidámonohydrát hydroxidu lithného (0,2 g). v okamžiku, kdy se po-mocí chromátografie na tenké vrstvě zjistí (je použita elučnísoustava tvořená směsí toluenu, ethylacetátu a kyseliny octovév objemovém poměru 80:20:2), že byl výchozí ester zcela spotře-bován, směs se zředí vodou, zfiltruje za účelem odstraněníveškerého pevného podílu a opatrně okyselí 1N kyselinou chloro-vodíkovou. Vyloučená sraženina se izoluje filtrací a rekrysta-lizuje ze směsi methanolu a vody, přičemž se získá požadovanásloučenina ve formě bělavé pevné látky. Výtěžek: 0,176 g (46 %, celkový výtěžek z aminoesteru (X)),teplota tání: 167-171 °C (poloviční hydrát). 107 Příklad 109 N-/4-/5-(2-Cyklopentylacetamido) -1 - (N, N-dimethylkarbamoylmethyl)- indol-3—ylmethyl/-3-methoxybenzoyl/-2-methylben2ensulfonamid
Za použití postupu, který je analogický s postupem po-psaným v příkladu 57, avšak s výjimkou spočívající v tom, žese použije ortho-toluensulfonamid a kyselina popsaná v příkladu101, se získá požadovaná sloučenina ve formě bílého pevného pro-duktu . Výtěžek: 79 %, teplota tání: 215-217,5 °C (poloviční hydrát), elementární analýza: C35H40N4°6S,0'5H2° C( %) H(%) N(%) vypočteno 64,30 6,32 8,57 nalezeno 64,38 6,28 8,55. Přiklad 110
Kyselina 4-/1-acetyl-5-(2-cyklopentylacetamido)indol-3-ylmethyl/- 3- methoxybenzoová
Roztok kyseliny 4-/1-acetyl-5-aminoindol-3-ylmethyl)-3-methoxybenzoové (Z) (0,31 g), kyseliny cyklopentyloctové (0,117 g), 4- (dimethylamino)pyridinu (0,233 g) a 1-(3-dimethylarainopropyl)-3-ethylkarbodiimid hydrochloridu (0,35 g) v dichlormethanu sepod atmosférou dusíku míchá při okolní teplotě po dobu dvouhodin. Reakční směs se potom okyselí kyselinou chlorovodíkovou(1N,30 ml), extrahuje ethylacetátem (3 x 50 ml) a sloučenéextrakty se vysuší nad síranem hořečnatým a odpaří. Zbytek poodpaření se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu (100 ml), přičemž se jako eluční soustava použije směs hexanu,dichlormethanu a ethylacetátu a získaný produkt se rekrystali-zuje ze směsi tetrahydrofuranu a etheru a potom ze směsi etha-nolu a vody, přičemž se získá požadovaná sloučenina ve forměbílé pevné látky. 108 Výtěžek: 0,055 g (14 %), teplota tání: 245-247 °C.
Uvedená výchozí aminokyselina (Z) se připraví z nitroesteru (C)následujícím způsobem. a) K suspenzi nitroesteru (C) (2,0 g) v methanolu (30 ml)se přidá monohydrát hydroxidu lithného (1,2 g) ve vodě (20 ml).Získaná směs se potom míchá při okolní teplotě po dobu 18 hodin,načež se okyselí kyselinou chlorovodíkovou (1N, .50 ml). Vylou-čená žlutá sraženina se izoluje filtrací, promyje vodou a vysu-ší, přičemž se získá kyselina 4-(5-nitroindol-3-ylmethyl)-3-metho-xybenzoová.
Parciální nukleární magnetickorezonanční spektrum (250 MHz,DMSO-dg): 3,92(s,3H,OMe), 4,12(s,2H,ArCH2), 11,64(šir.s,1H,NH). b) K míchané suspenzi oleje prostého hydridu sodného (0,088 g)v dimethylformamidu (8 ml) se pod atmosférou dusíku a při okol-ní teplotě přidá roztok kyseliny 4-(5-nitroindol-3-ylmethyl)- 3- methoxybenzoové (0,6 g) v Ν,Ν-dimethylformamidu. Získanýčervený roztok se míchá po dobu 20 minut, načež se k němupřidá anhydrid kyseliny octové (0,187 g). Po jedné hodině sesměs nalije do kyseliny chlorovodíkové (1N,30 ml) a směs seextrahuje ethylacetátem (3 x 50 ml), načež se sloučené extraktypromyjí vodou (2 x 20 ml) a solankou, vysuší nad síranem ho-rečnatým a odpaří. Získaný produkt se ponechá vykrystalizovatze směsi tetrahydrofuranu a etheru, přičemž se získá kyselina 4- (1-acetyl-5-nitroindol-3-ylmethyl)-3-methoxybenzoová ve forměžlutého prášku. Výtěžek: 0,455 g (67 %), parciální nukleární magnetickorezonanční spektrum (250 MHz,DMSO-dg): 2,68(s,3H,NCOCH3), 3,95(s,3H,OMe), 4,13(s,2H,ArCH3). c) K roztoku kyseliny 4-(1-acetyl-5-nitroindol-3-ylmethyl- 109 3-methoxybenzoové (0,35 g) ve směsi methanolu a tetrahydro-.furanu v objemovém poměru 1:1 (50 ml) se přidá paladium na uhlí (10%, 0,1 g), roztok se zbaví kyslíku probubláním proudem dusíkua směs se hydrogenuje při výchozím tlaku 0,350 MPa. Po 24 hodi-nách se hydrogenační katalyzátor odstraní filtrací přes rozsiv-kovou zeminu a filtrát se odpaří, přičemž se získá kyselina 4-(1-acetyl-5-aminoindol-3-ylmethyl)-3-methoxybenzoová (Z).Výtěžek: 0,31 g (91 %), parciální nukleární magnatickorezonanční spektrum (250 MHz,CD3OD): 2,53(s,3H,NCOCH3), 3,93(s,3H,OMe), 4,00(s,2H,ArCH2). Příklad 111 N-/4-/5-(cyklopentyloxykarbonyl)ainino-1-methylindol-3-ylmethyl/- 3-methoxybenzoyl/-2-methylbenzensulfonamid vápenatý K roztoku N-/4-/5-(cyklopentyloxykarbonyl)amino-1-methyl-indol-3-ylmethyl/-3-methoxybenzoyl/-2-methylbenzensulfonamidu(1,0 g) v tetrahydrofuranu (8 ml) se přidá oxid vápenatý 0-,0487 g) adestilovaná voda (10 ml). Kalný roztok se potom zahřívá na te-plotu 50 °C po dobu 20 až 25 minut, načež se ochladí a čirádvojfázová směs se odpaří (při asi 50 °C). Zbytek se opětovněrozpustí v tetrahydrofuranu (20 ml), získaný roztok se zfiltrujepřes rozsivkovou zeminu, filtrační koláč se promyje malýmmnožství tetrahydrofuranu a filtrát se po kapkách přidá k mícha-nému etheru (175 ml), načež se získaný roztok po kapkách při-dá k míchanému etheru (300 ml). Sraženina se izoluje filtrací.Filtrát se odpaří a opětovně rozpustí v tetrahydrofuranu 3,5 ml)a získaný roztok se po kapkách přidá k míchanému etheru (150 ml).Sraženina se izoluje a sloučí s první sraženinou, načež se vy-suší, přičemž se získá požadovaná sloučenina ve formě bílépevné látky. Výtěžek: 0,865 (84 %), teplota tání: přibližně 220 °C (parciální hydrát), 110
elementární analýza:C62H64N6O12S2Ca-°'75H2O C (%) H(%) N(%) vypočteno 61,91 5,49 6,99 nalezeno 61,83 5,49 6,87. Příklad 112
Methyl-4-/5-(cyklopentyloxykarbonyl)amino-1-methylindol-3-yl- methyl/-3-methoxybenzoát
Roztok 5-(cyklopentylkarbonyl)amino-1-methylindolu(AA) (1,3 g) a methyl-4-brommethyl-3-methoxybenzoátu (B) (1,3 g)v N,N-dimethylformamidu '(25 ml) se míchá a zahřívá na teplotu100 °C pod atmosférou dusíku, přičemž se reakční nádoba chránípřed světlem hliníkovou fólií. Směs se takto zahřívá po dobu24 hodin, načež se ochladí a nalije do nasyceného vodného rozto-ku hydrogenuhličitanu sodného (300 ml) a směs se potom extrahujeethylacetátem (3 x 100 ml), načež se sloučené extrakty promyjísolankou (50 ml), vysuší nad síranem horečnatým a odpaří. Pro-dukt se izoluje mžikovou chromatografií na silikagelu (průměrsloupce = 3,5 cm), přičemž se získá požadovaná sloučenina (P),která je identická se sloučeninou získanou v příkladu 8. Výtěžek: 0,98 g (45 %). Výchozí cyklopentylurethan (AA) se připraví z 5-nitro-indolu methylací (za použití hydridu sodného v N,N-dimethyl-formamidu) a následnou katalytickou redukcí nitro-sloučeninyna odpovídající amino-sloučeninu a acylací amino-sloučeniny zapoužití cyklopentylchlorformiátu (postupem, který je analogic-ký s postupem popsaným v části b) přikladu 1 a v příkladu 3). Přiklad 113
Methyl-4-/6-(2-cyklopentylacetamido)benzotriazol-1-ylmethyl/- 3-methoxybenzoát
Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 47, avšak s výjimkou spočívající v tom, že se jakovýchozí látka použije aminoester (M), se získá požadovaná slou-čenina ve formě bílého prášku. Výtěžek: 58 %, teplota tání: 206-208 °C. Příklad 114
Kyselina 4-/6-(2-cyklopentylacetamido)bentriazol-1-ylmethyl·/- 3-methoxybenzoová
Za použití postupu, který je analogický s postupem po-psaným v příkladu 29, avšak s výjimkou spočívající v tom, žese jako výchozí látka použije ester popsaný v příkladu 113, sezíská požadovaná sloučenina ve formě bílého prášku. Výtěžek: 98 %, teplota tání: 235-238 °C (parciální hydrochloridová sůl). Příklad 115 N-/4-/6-(2-Cyklopentylacetamido)benzotriazol-1-ylmethyl)-3-me· thoxybenzoyl/benzensulfonamid
Za použití postupu, který je analogický s postupem po-psaným v příkladu 32, avšak s výjimkou spočívající v tom, že sejako výchozí látka použije kyselina popsaná v příkladu 114 aprovede se rekrystalizace ze směsi methanolu a vody, se získápožadovaná sloučenina ve formě bílého prášku. Výtěžek: 95 %, teplota tání: 211-213 °C (parciální hydrát). Přiklad 116
Methyl-4-/6-(2-cyklopentylacetamido)-3-hydroxyindazol-1-ylme- thyl/- 3-methoxybenzoát 112
Směs methyl-4-/3-benzyloxy-6-(2-cyklopentylacetamido)-indazol-1-ylmethyl/-3-methoxybenzoátu (BB) (5,0 g) a paladiana uhlí (5%, 1,26 g) v ethylacetátu (190 ml) se hydrogenuje přitlaku 0,11 MPa po dobu 7,5 hodiny. Hydrogenační katalyzátorse potom odstraní filtrací přes rozsivkovou zeminu a filtrač-ní koláč se promyje ethanolem, načež se filtrát částečně odpa-ří a zbytek se ponechá vykrystalizovat, přičemž se získá požadováná sloučenina ve formě pevného produktu. Výtěžek. 2,56 g (62 %), teplota tání: 242-245 °C.
Uvedený ester (BB) se získá následujícím způsobem. a) Ke směsi sodíku (2,3 g) a methanolu (200 ml) se přidámethyl-4-(3-hydroxy-6-nitroindazol-1-ylmethyl)-3-methoxybenzoát(T) (35,7 g). Získaná směs se míchá po dobu 18 hodin, načež seodpaří. Zbytek se rozpustí v N,N-dimethylformamidu (100 ml),roztok se ochladí na 0 °C a k ochlazenému roztoku se přidábenzylbromid (15,5 ml). Po 18 hodinách při okolní teplotě sepřidá ethylacetát a 1N roztok hydroxidu sodného. Sraženina seizoluje filtrací, promyje etherem a chromatografuje za použitívysokotlaké chromatografie na silikagelu a eluční soustavytvořené dichlormethanem, přičemž se získá methyl-4-(3-benzyloxy 6-nitroindazol-1-ylmethyl)-3-methoxybenzoát (CC) ve formě pev-ného produktu. Výtěžek: 27 g (60 %), nukleární magnetickorezonanční spektrum (250 MHz, DMSO-dg): 3,84(s,3H,OMe), 3,86(s,3H,OMe), 5,38(s,2H,NCH2), 5,65(s,2H,OCH2), 6,95(d,1H), 7,36(m,3H), 7,46(m,5H), 7,86(m,2H), 8,66(s,1H). b) K míchané směsi methyl-4-{3-benzyloxy-6-nitroindazol-1- 113 ylmethyl)-3-methoxybenzoátu (CC) (0,043 g) a kyseliny octové(0,9 ml) se přidá zinkový prach (0,065 g). Tato směs se potommíchá po doba dvou hodin, zředí etherem a zfiltruje. Filtrátse promyje vodou a solankou, vysuší nad síranem hořečnatým aodpaří, přičemž se získá methyl-4-(6-amino-3-benzyloxyindazol-1-ylmethyl)-3-methoxybenzoát (DD) ve formě hnědého oleje, kterýse dále použije bez jakéhokoliv dalšího čištění. Výtěžek: 0,034 g (85 %). c) Za použití postupu, který je analogický S postupem po- psaným v příkladu 47, avšak s výjimkou spočívající v tom, žese jako výchozí látka použije aminoester (DD), se získá methyl- 4-/3-benzyloxy-6-(2-cyklopentylacetamido)indazol-1-ylmethyl/-3-methoxybenzoát (BB) ve formě pevného produktu. Výtěžek: 32 %, teplota tání: 139-140 °C. Příklad 117
Kyselina 4-/6-(2-cyklopentylacetamido)-3-hydroxyindazol-1-yl- methyl·/- 3 -methoxybenzoová
Za použití postupu, který je analogický s postupem po-psaným v příkladu 9, avšak s výjimkou spočívající v tom, že sejako výchozí látka použije methyl-4-/6-(2-cyklopentylacetamido)3-hydroxyindazol-1-ylmethyl/-3-methoxybenzoát, se získá surovýprodukt, který se přečistí mžikovou chromatografií na silika-gelu (40 g), přičemž se jako eluční soustava použije směs me-thanolu a dichlormethanu v objemovém poměru 3:7. Chromatogra-fický produkt se suspenduje ve směsi ethylacetátu a tetrahydro-furanu a suspenze se promyje 1N kyselinou chlorovodíkovou, vo-dou a nakonec solankou, vysuší nad síranem hořečnatým, odpařía rekrystalizuje ze směsi methanolu, dichlormethanu a petrol-etheru, přičemž se získá požadovaná· sloučenina ve formě pevnéhoproduktu. Výtěžek: 16 %, teplota tání: 269-272 °C (parciální hydrát). 114 Příklad 118
Methyl-4-/6-(2-cyklopentylacetamido)-3-(N-ethylkarbamoylmetho- xy ) indazol-1 -ylmethyl/-3-methoxybenzoát
Za použití postupu, který je analogický s postupem po-psaným v příkladu 42, avšak s výjimkou spočívající v tom, že sejako výchozí látka použije methyl-4-/6-(2-cyklopentylacetamido)-3-hydroxyindazol-1-ylmethyl/-3-methoxybenzoát (reakce této slou-čeniny s 2-chlor-N-ethylacetamidem v Ν,Ν-dimethylformamidu vpřítomnosti hydridu sodného) a surový produkt se podrobí mžikovéchromatografii na silikagelu (75 g), přičemž se jako elučnísoustava použije směs ethylacetátu a dichlormethanu v objemovémpoměru 1:1, se získá požadovaná sloučenina ve formě pevného pro-duktu . Výtěžek: 34 %, teplota tání: 178-181 °C. Příklad 119
Kyselina 4-/6-(2-cyklopentylacetamido)-3-(N-ethylkarbamoylmethoxy) indazol-1-ylmethyl/-3-methoxybenzoová
Za použití postupu, který je analogický s postupem po-psaným v příkladu 9, avšak s výjimkou spočívající v tom , že sepoužije ester z příkladu 118, se získá požadovaná sloučeninave formě pevného produktu. Výtěžek: 80 %, teplota tání: 219-221 °C. Příklad 120
Methyl-4-/5-(hexanamido)-1-(methoxykarbonylmethyl)-indol-3-yl- methyl/-3-methoxybenzoát
Za použití postupu, který je analogický s postupem po 115 psaným v příkladu 4 (viz rovněž příklad 98), se získá požadova-ná sloučenina ve formě oleje. Výtěžek: 86 %, parciální nukleární magnetickorezonanční spektrum (250 MHz,DMSO-dg): 0,87(t,3H,CH2.CH3), 1,26-1,30(m,4H), 1,50-1,60(m,2H), 2,25(t,2H,CH2CON), 3,66{s,3H,0Me), 3,83(s,3H,0Me), 3,92(s,3H,OMe), 3,98(s,2H,ArCH2Ar), 5,04(s,2H,NCH2), 9,66(s,1H,NH).
Tato sloučenina se připraví z 4-/5-amino-1-{methoxykarbonyl-methylindol-3-ylmethyl/-3-methoxybenzoát (který se připravíanalogicky jako (D) v příkladu 4, tj. reakcí nitroindolovéhoderivátu (C) s methylbromacetátem, avšak s výjimkou spočíva-jící v tom, že se reakce provádí v tetrahydrofuranu, v přítomnosti hydridu sodného a následnou katalytickou hydrogenací získa-ného produktu). Příklad 121
Kyselina 4-/1-karboxymethyl-5-(hexanamldo)indol-3-ylmethyl/-3- methoxybenzoová
Za použití postupu, který je analogický s postupem po-'psaným v příkladu 9, avšak s výjimkou spočívající v tom, že sejako výchozí látka použije ester popsaný v příkladu 120, se získápožadovaná sloučenina ve formě bílého pevného produktu. Výtěžek: 59 %, teplota tání: 235-240 °C. Přiklad 122 N-/4-/6-(2-Cyklopentylacetamido)-3-(N-ethylkarbamoylmethoxy)- 116 indazol-1-ylmethyl/-3-methoxybenzoyl/-2-methylbenzoyl/-2-me- thylbenzensulfonamid
Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 57, avšak s výjimkou spočívající v tom, žese použijí ortho-toluensulfonamid a kyselina popsaná v pří-kladu 119, se získá požadovaná sloučenina ve formě parciální-ho hydrátu jako pevná látka. Výtěžek: 32 %, teplota tání: 222-223,5 °C, elementární analýza: C34H39N5°7S-0,75H2° C( %) H(%) N(%) vypočteno 60,47 6,04 10,37 nalezeno 60,41 5,83 10,31. Příklad 123
Methyl-4-/5-(2-cyklopentylacetamido)indol-3-ylmethyl/-3-metho xybenzoát
Za použití postupu, který je analogický s postupem po-psaným v příkladu 4, a za použití výchozího aminoesteru (A),avšak s výjimkou spočívající v tom, že se použije cyklopentylacetylchlorid (viz rovněž příklad 98), se získá požadovanásloučenina ve formě pěny. Výtěžek: kvantitativní, parciální nukleární magnetickorezonanční spektrum (250 MHz,DMSO-dg): 1,2-1,8(3m,8H,cyklopentylový kruh) 2,24(m,3H,CH2CONH a -CHCH2), 3,83(s,3H,0Me), 3,93(s,3H,0Me),3,99(šir.s,2H,CH2Ar), 9,57(šir.S,1H,NHCO), 10,79(šir.d,1H,-NH-). 117 Příklad 124
Kyselina 4-/5-(2-cyklopentylacetamido)indol-3-ylmethyl/-3-me- thoxybenzoová
Za použití postupu, který je analogický s postupem po-psaným v příkladu 9, avšak s výjimkou spočívající v tom, že sejako výchozí látka použije ester popsaný v příkladu 123, se zís-ká požadovaná sloučenina ve formě bílého pevného produktu.Výtěžek: 83 %, teplota tání: 218-219 °C. Příklad 125 N-/4-/5-(2-Cyklopentylacetamido)indol-3-ylmethyl/-3-methoxy- benzoyl/-2-methylbenzensulfonamid
Za použití postupu, který je analogický s postupem po-psaným v příkladu 57, avšak s výjimkou spočívající v tom, žese jako výchozí látky použijí ortho-toluensulfonamid a kyse-lina popsaná v příkladu 124, se získá požadovaná sloučenina veformě bílého prášku. Výtěžek: 56 %, teplota tání: 248-250 °C. Příklad 126
Methyl-4-/6-(2-cyklopentylacetamido)-3-oxo-2-propyl-2H,3H-indazol 1-ylmethyl/-3-methoxybenzoát K roztoku methyl-4-/2-allyl-6-(2-cyklopentylacetami-do )-3-oxo-2H, 3H-indazol-1-ylmethyl/-3-methoxybenzoátu (0,462 g)v ethylacetátu (20 ml) se přidá paladium na uhlí (5%, 0,095 g).Získaná směs se potom hydrogenuje při tlaku 0,11 MPa po dobu5 hodin. Hydrogenační katalyzátor se potom odstraní filtracípřes rozsivkovou zeminu, filtrát se odpaří a zbytek se pře-čistí mžikovou chromatografií na silikagelu (40 g), přičemž se -118 jako eluční soustava použije směs kyseliny octové, ethylace-tátu a dichlormethanu. Chromatográfický produkt se potom roz-pustí v acetonu a toluenu a získaný roztok se odpaří, přičemžse získá požadovaná sloučenina ve formě pevného sklovitéhoproduktu. Výtěžek: 84 %, teplota tání: 74,5-77 °C. Výchozí methyl-4-/2-allyl-6-(2-cyklopentylacetamido)-3-oxo-2H,3Hindazol-1-ylmethyl/-3-methoxybenzoát se připraví následujícímzpůsobem. Použije se postup, který je analogický s postupempopsaným v příkladu 42 s výjimkou spočívající v tom, že se po-užije výchozí methyl-4-/6-(2-cyklopentylacetamido)-3-hydroxy-indazol-l-ylmethyl/-3-methoxybenzoát (tj. reakcí této sloučeni-ny s allylbromidem v Ν,Ν-dimethylformamidu v přítomnosti hydridusosného), přičemž se získá směs methyl-4-/2-allyl-6-(2-cyklo-pentylacetamido) -3-OXO-2H,3H-indazol-1-ylmethyl/-3-methoxyben-zoátu a methyl-4-/3-allyloxy-6-(2-cyklopentylacetamido)indazol-1-ylmethyl/-3-methoxybenzoát. Tato směs sloučenin še potom zahřívá na teplotu 200 °C po dobu 18 hodin a produkt se izoluje mži-kovou chromatografií na silikagelu (60 g), přičemž se jakoeluční soustava použije směs kyseliny octové, ethylacetátu a di-chlormethanu v objemovém poměru 1:30:70. Z odpovídající frak-ce eluátu se potom získá methyl-4-/2-allyl-6-(2-cyklopentylacet-amido )-3-oxo-2H,3H-indazol-1-ylmethyl/-3-methoxybenzoát ve for-mě oleje. Výtěžek: 81 %, nukleární magnetickorezonanční spektrum: uspokojivé. Příklad 127
Kyselina 4-/6-(2-cyklopentylacetamido)-3-oxo-2-propyl-2H,3H- indazol-1-ylmethyl/-3-methoxybenzoová
Za použití postupu, který je analogický s postupem po-psaným v příkladu 9, avšak s výjimkou spočívající v tom, žese jako výchozí látka použije methyl-4-/6-(2-cyklopentylacet-amido) -3 -oxo-2-propyl-2H, 3H-indazol-T-ylmethyl/-3-methoxyben-

Claims (16)

119 zoát, se získá požadovaná sloučenina ve formě pevného produk-tu. Výtěžek: 83 %, teplota tání: 122,5-125 °C. Příklad 128 V tomto příkladu jsou uvedeny reprezentativní farmaceu-tické dávkové formy, které mohou být použity pro terapeutickénebo profylaktické podání kyseliny obecného vzorce I (M znamenákyselou skupinu, jak bylo definováno výše) nebo její farmaceu-ticky přijatelné soli (tato sloučenina bude dále označena jako-"sloučenina X"). i) Tableta 1 mg/tableta Sloučenina X 100 Laktóza 182,75 Natrium-kroskarmelóza 12,0 Škrob 2,25 Stearát hořečnatý 3,0. ii) Tableta 2 mg/tableta Sloučenina X 20 Mikrokrystalická celulóza 420 Polyvinylpyrrolidon 14,0 Škrob 43,0 Stearát hořečnatý 3,0. iii) Kapsle mg/kapsle Sloučenina X 10 Laktóza 488,5 Stearát hořečnatý 1,5. iv) Injekce 1 (10 mg/ml) Sloučenina X (volná kyselina) 1,0 % hm./obj. Fosforečnan sodný 3,6 % hm./obj. 120 0,1M Roztok hydroxidu sodnéhoVoda pro injekce v) Injekce 2 (pufrovaná na pH 6) Sloučenina X (volná kyselina)Fosforečnan sodnýKyselina citrónováPolyethylenglykol 400Voda pro injekce 15,0 % hm./obj.do 100 %. (1 mg/ml) 0,1 % hm./obj.2,26 % hm./obj.0,38 % hm./obj.3,5 % hm./obj.do 100 %. vi) Aerosol mg/ml Sloučenina X 0,2 Sorbitantrioleát 0,27 Trichlorfluormethan 70,0 Dichlordifluormethan 280,0 Dichlortetrafluormethan 1094,0. Je samozřejmé, že výše uvedené farmaceutické kompozicemohou být modifikovány v rámci velmi dobře známých farmaceutic-kých technik za účelem zabudování různých množství a typůúčinné látky (sloučenina X). Uvedený aerosol vi) může být použitve standardním rozprašovači uvolňujícím odměřené dávky aerosolu. I PATENTOVÉ NÁROKY Sloučenina obecného vzorce I R1.L- -Ή “ijgd λΛ3Γ80 VλΖ3ΐγΝλΛ Otídσν#0 Z 6 ΙΑ L 0 Q-c 3 L 8 6 7, 0 i________ (i) A1.Q.A2.M ve kterém skupina )X-Y-Z- je zvolena z množiny zahrnující: a) ) CRc-CRaRb-NRd- b) >C=N-Za- c) )C=CRa-Zb-el ) ) N-CRa=N- e) >N-CRbRe-CRcRf-Zb- f) ) N-N=N- g) >N-NRg-CO- h) >N-N»C.ORd-, kde " ) * znamená dvě separátní vazby, Ra znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, Rb a Rb každý znamená atom vodíku nebo společně s existující vazbou uhlík-uhlík tvoří nenasycenou vazbu, Rd znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až10 uhlíkovými atomy, která případně obsahuje jednu XI Rg Za Zb R .L nebo dvě dvojné nebo trojné vazby a ve které můžebýt atom uhlíku případně nahrazen atomem kyslíkunebo atomem síry, přičemž uvedená alkylová skupinas 1 až 10 uhlíkovými atomy může případně nést sub-stituent zvolený z množiny zahrnující alkoxylovouskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, kyano-skupinu,karboxylovou skupinu, 1H-tetrazol-5-ylovou skupinu,karbamoylovou skupinu, N-karbamoylovou skupinu s1 až 4 uhlíkovými atomy, N,N-di(alkyl)karbamoylovouskupinu, ve které každá z alkylových skupin obsahuje1 až 4 uhlíkové atomy a alkoxykarbonylovou skupinu,ve které alkoxylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíko-vé atomy, nebo Rd znamená cykloalkylovou skupinu se3 až 8 uhlíkovými atomy, cykloalkylalkylovou skupi-nu, ve které cykloalkylový zbytek obsahuje 3 až 8uhlíkových atomů a alkylový zbytek obsahuje 1 až 4uhlíkové atomy, alkanoylovou skupinu se 2 až 6 uhlí-kovými atomy nebo fenylalkylovou skupinu, ve kteréalkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy a je-jíž fenylový zbytek případně nese substituent zvole-ný z množiny zahrnující kyano-skupinu, atom haloge-nu, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy,alkoxylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy a tri-fluormethylovou skupinu, Re a Rf nezávisle zanamenají atom vodíku nebo alkylovouskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy,znamená oxy-skupinu, thio-skupinu nebo substituova-nou imino-skupinu obecného vzorce -N(Rd)-, ve kteréRd má některý z výše uvedených významů, znamená oxy-skupinu nebo thio-skupinu, J znamená amidovou skupinu obecného vzorce R .W.CO.NH- ne-bo r\w.CS.NH-, ve kterém r! znamená alkylovou skupinu se 2 až 10 uhlíkovými ato-my, která případně obsahuje jeden nebo více fluoro-vých substituentů, nebo R1 znamená fenylalkylovou III skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 6uhlíkových atomů a může případně nést fluorový sub-stituent nebo alkoxylový substituent s 1 až 4 uhlí-kovými atomy, a ve které fenylový zbytek může pří-padně nést substituenz zvolený z množiny zahrnujícíatom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkový-mi atomy, alkoxylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovýmiatomy a trifluormethylovou skupinu, nebo R1 znamenácykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomynebo cykloalkylalkylovou skupinu, ve které cykloalky-lový zbytek obsahuje 3 až 8 uhlíkových atomů a alky-lový zbytek obsahuje 1 až 6 uhlíkových atomů, přičemžcyklický zbytek uvedených skupin může případně obsa-hovat jednu nenasycenou vazbu a může případně nést1 nebo 2 alkylové substituenty s 1 až 4 uhlíkovýmiatomy, a W znamená oxy-skupinu, thio-skupinu, imino-skupinunebo přímou vazbu k R1, 2 R znamená atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy nebo alkoxylovou skupinu s 1 až4 uhlíkovými atomy, Q znamená fenylenovou skupinu, která případně nese 1 nebo více substituentů nezávisle zvolených z množiny zahrnu-jící atom halogenu/ hydroxy-skupinu, alkylovou skupinu s1 až 4 uhlíkovými atomy, alkoxylovou skupinu s 1 až 4uhlíkovými atomy a trifluormethylovou skupinu, A^ znamená alkylenovou skupinu s 1 nebo 2 uhlíkovými atomynebo vinylenovou skupinu, 2 A znamená methylenovou skupinu, vinylenovou skupinu nebo přímou vazbu k M a M znamená kyselou skupinu zvolenou z množiny zahrnující karboxylovou skupinu, acylsulfonamidový zbytek obecnéhovzorce -CO.NH.SOmR^ a 1H-tetrazol-5-ylovou skupinu, kdem znamená celé číslo 1 nebo 2 a R^ znamená alkylovouskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupi-nu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, arylovou skupinu se 6 až IV 12 uhlíkovými atomy, heteroarylovou skupinu obsahující5 až 12 atomů, přičemž alespoň jeden z těchto atomů jeatom uhlíku a alespoň jeden z těchto atomů je zvolenz množiny zahrnující atom kyslíku, atom síry a atom du-síku, arylalkylovou skupinu, ve které arylový zbytekobsahuje 6 až 12 uhlíkových atomů a alkylový zbytekobsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, přičemž každý z aroma-tických nebo heteroaromatických zbytků může nést jedennebo dva substituenty zvolené z množiny zahrnující atomhalogenu, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy,alkoxylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, trifluor-methylovou skupinu, nitro-skupinu a aminovou skupinu, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
2. Sloučenina podle nároku í obecného vzorce I, ve kterém R1 je zvoleno z množiny zahrnující ethylovou skupinu, pro- pylovou skupinu, isopropylovou skupinu, butylovou skupi-nu, isobutylovou skupinu, sek.butylovou skupinu, terč.bu-tylovou skupinu, pentylovou skupinu, 1-ethylpropylovouskupinu, hexylovou skupinu, heptylovou skupinu, 1-ethyl-pentylovou skupinu, nonylovou skupinu, heptafluorpropylo-vou skupinu, benzylovou skupinu, 4-chlorbenzylovou sku-pinu, 4-trifluormethylbenzylovou skupinu, 4-methylbenzy-lovou skupinu, 1-fenylethylovou skupinu, 2-fenylethylovouskupinu, 1-methyl-1-fenylethylovou skupinu, 1-fenylpropylovou skupinu, 1-fenylpentylovou skupinu, alfa-fluorben- • zylovou skupinu, alfa-methoxybenzylovou skupinu, cyklo- butylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, cyklohexylo-vou skupinu, cyklopentylmethylovou skupinu, cyklohexyl-methylovou skupinu, 2-cyklopentylmethylovou skupinu,cyklohexylmethylovou skupinu, 2-cyklopentylethylovouskupinu, 1-cyklopentylbutylovou skupinu, 1-cyklohexylpro-pylovou skupinu, 1-cyklohexylbutylovou skupinu, 5-methyl- 2-(1-methylethyl)cyklohexylovou skupinu a 1-cyklohexen-4-ylovou skupinu, 2 R je zvoleno z množiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, v atom bromu, methylovou skupinu a methoxylovou skupinu,κ je zvolen z množiny zahrnující methylovou skupinu, iso- propylovou skupinu, butylovou skupinu, cyklopentylovouskupinu, fenylovou skupinu, 4-chlorfenylovou skupinu,4-methylfenylovou skupinu, 2-methylfenylovou skupinu,naftylovou skupinu, thien-2-ylovou skupinu a 6-chlorpyrid- 3- ylovou skupinu, Ra znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu, Rb a Rc znamenají každý atom vodíku nebo Rb a Rc tvoří společněs existující vazbou uhlík-uhlík nenasycenou vazbu, Rd je zvolen z množiny zahrnující atom vodíku, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, propylovou skupinu, butylo-vou skupinu, pentylovou skupinu, hexylovou skupinu, ally-lovou skupinu, propargylovou skupinu, 3-methylbutylovouskupinu, 3-methylbut-2-enylovou skupinu, 2-kar.bamoylethy-lovou skupinu, karboxymethylovou skupinu, karboxyethylo-vou skupinu, N-ethylkarbamoylmethylovou skupinu, N,N-di-methylkarbamoylmethylovou skupinu, 2-karboxyvinylovouskupinu, 2-(methoxykarbonyl)vinylovou skupinu, 2-metho*y-ethylovou skupinu, 3-methoxypropylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, cyklopropylmethylovou skupinu, acetylovouskupinu, benzylovou skupinu, 3-kyanobenzylovou skupinu a 4- chlorbenzylovou skupinu, Re a Rf každý nezávisle znamená atom vodíku, methylovou skupinua ethylovou skupinu, Rg je zvolen z množiny zahrnující methylovou skupinu, ethylo-vou skupinu a propylovou skupinu, A1 znamená methylenovou nebo ethylenovou skupinu, A znamená přímou vazbu nebo methylenovou skupinu, Q znamená m-fenylenovou skupinu nebo p-fenylenovou skupinu, přičemž každá z těchto skupin může případně nést atomfluoru, atom chloru, hydroxy-skupinu, methylovou skupinu,methoxylovou skupinu nebo trifluormethylovou skupinu ja-ko substituent a W je zvolen z množiny zahrnující oxy-skupinu, imino-skupinu, thio-skupinu a přímou vazbu. VI
3. Sloučenina podle nároku 2 obecného vzorce I, ve kterém rT je zvolen z množiny zahrnující butylovou skupinu, penty- lovou skupinu, 1-ethylpentylovou skupinu, 1-fenylpropy-lovou skupinu, alfa-fluorbenzylovou skupinu, alfa-methoxybenzylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu a cyklopentylmethylovou skupinu, 2 R znamená atom.vodíku, R^ znamená fenylovou skupinu nebo 2-methylfenylovou skupi- nu, Ra znamená atom vodíku, Rb a Rc každý znamená atom vodíku nebo Rb a Rc společně s existu jící vazbou uhlík-uhlík tvoří nenasycenou vazbu, Rd je zvolen ze skupiny zahrnující atom vodíku, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, propylovou skupinu, hexylovouskupinu, allylovou skupinu, propargylovou skupinu, 3-me-thylbutylovou skupinu, 3-methylbut-2-enylovou skupinu,karboxyméthylovou skupinu, karboxyethylovou skupinu, N-ethylkarbamoylmethylovou skupinu, N,N-dimethylkarbamoyl-methylovou skupinu, 2-methoxyethylovou skupinu, cyklo-pentylovou skupinu, cyklopropylmethylovou skupinu, acety-lovou skupinu, benzylovou skupinu a 3-kyanobenzylovouskupinu. Re a Rf každý znamená atom vodíku, Rg znamená propylovou skupinu, A1 znamená methylenovou skupinu, Aznamená přímou vazbu, Q znamená m-fenylenovou skupinu nebo p-fenylenovou skupinu, přičemž každá z těchto skupin může být substituována hy-droxy-skupinou nebo methoxy-skupinou, a W znamená oxy-skupinu, imino-skupinu nebo přímou vazbu.
4. Sloučenina podle nároku 1 zvolená ze skupiny zahrnující i) indoly a indoliny obecného vzorce la: VII
ii) benzisoxazoly, benzisothiazoly a indazoly obecného vzorceIb R2
iii) benzo/b/furany a benzo/b/thiofeny obecného vzorce Ic
(Ic) VIII iv) benzimidazoly obecného vzorce Id
v) 1,4-benzoxaziny a 1,4-benzothiaziny obecného vzorce Ie
vi) benzotriazoly obecného vzorce If
(If) IX vii) indazolony obecného vzorce Ig R1.L- R2 o -- N~Rg a1.Q.A:.m dg) a viii) indazoly obecného vzorce Ih
5. t Sloučenina podle nároku 4 2volená z množiny zahrnující i) indoly a indoliny uvedeného obecného vzorce Ia, ii) imdazoly uvedeného obecného vzorce Ib, iii) benzo/b/thiofeny uvedeného obecného vzorce Ic, iv) benzimidazoly uvedeného obecného vzorce Id, v) 1,4-benzoxaziny uvedeného obecného vzorce Ie, vi) benzotriazoly uvedeného obecného vzorce If, vii) indazolony uvedeného obecného vzorce Ig a viii) indazoly uvedeného obecného vzorce Ih.
6. Sloučenina podle nároku 4 zvolená z množiny zahrnující a) sloučeniny uvedeného obecného vzorce Ia, ve kterém Rb a Rc tvoří společně se stávající vazbou uhlík-uhlík nena- X sycenou vazbu a b) sloučeniny uvedeného obecného vzorce Ie, ve kterém Zb znamená oxy-skupinu nebo thio-skupinu a Rb a Rc každýznamená atom vodíku.
7. Sloučenina podle některého z nároků 4, 5 nebo 6, ve které A^ znamená methylenovou skupinu, A2 znamená přímou vazbu k M, Q znamená p-fenylenovou skupinu, která je případně substi- tuována methylovou skupinou, M znamená karboxylovou skupinu, 1H-tetrazol-5-ylovou skupi- 4 4 nu a skupinu obecného vzorce -CO.NH.SO2R , kde R znamena fenylovou skupinu, případně substituovanou způsobem defi-3 novanym pro R .
8. Sloučenina podle některého z nároků 1 až 3, ve které jeskupina R .L připojena k benzenovému zbytku obecného vzorce Itak, že je v konfiguraci meta vzhledem ke skupině X, avšak nenív konfiguraci ortho vzhledem ke skupině Z.
9. Sloučenina podle nároku 1- zvolená z množiny zahrnující: a) indolová deriváty obecného vzorce Ha
(Ila) b) indazolové deriváty obecného vzorce lib XI
(lib benzo/b/thiofenové deriváty obecného vzorce líc
(líc) imidazolové deriváty obecného vzorce lid
(lid) XII - e) 2,3-dihydrobenz-1,4-oxazinové deriváty obecného vzorce Ile f) a g)
benzotriazolové deriváty obecného vzorce Ilf
indazolové deriváty obecného vzorce lig
(Ile) (Uf) (lig)
10. Sloučenina podle nároku 9 zvolená ze skupiny zahrnující XIII a) sloučeniny obecného vzorce Ha a lib, ve kterých M zna-mená karboxylovou skupinu a Rd je zvolen z množiny za-hrnující methylovou skupinu, propylovou skupinu, 2-me-thoxyethylovou skupinu, N-ethylkarbamoylovou skupinu acyklopentylovou skupinu, b) sloučeniny obecného vzorce Ha a lib, ve kterých M zmane- , > 4 4 na skupinu obecného vzorce -CO.NH.SO2R , kde R znamena fenylovou skupinu a Rd je zvolen z množiny zahrnující atomvodíku, methylovou skupinu, 2-methoxyethylovou skupinua N-ethylkarbamoylmethylovou skupinu, c) sloučeniny obecného vzorce Ha a lib, ve kterých M zna- , , 4 4 měna skupinu obecného vzorce -CO.NH.SO2R , kde R zname-ná 2-methylfenylovou skupinu a Rd je zvolen z množinyzahrnující methylovou skupinu a N,N-dimethykarbamoylme-thylovou skupinu, d) sloučeniny obecného vzorce lig, ve kterém R .W- znamenácyklopentyloxy-skupinu, M znamená karboxylovou skupinunebo -CO.NH.SC^R4, kde R4 znamená fenylovou skupinu, a Rdznamená methylovou skupinu, a e) sloučeniny obecného vzorce lig, ve kterém R1 znamenácyklopentylmethylovou skupinu, W znamená přímou vazbu, M znamená karboxylovou skupinu nebo skupinu -CO.NH.SO-R4, 4 , * kde R znamena 2-methylfenylovou skupinu, a Rd znamenáN-ethylkarbamoyIme thylovou skup inu.
11. Sloučenina podle nároku 1 zvolená z množiny zahrnující a) N-/4-/5-(cyklopentyloxykarbonyl)amino-1-methylindol-3-ylmethyl/-3-methoxybenzoyl/benzensulfonamid, b) N-/4-/5-(cyklopentyloxykarbonyl)amino-1 -(N-ethylkarba-moylmethyl)indol-3-ylmethyl/-3-methoxybenzoyl/benzensulfonamid, c) N-/4-/5-(cyklopentyloxykarbonyl)amino-1-methylindazol-3-ylmethyl/-3-methoxybenzoyl/benzensulfonamid, XIV d) N-/4-/5-(cyklopentyloxykarbonyl)amino-1-methylindol-3-ylmethy1/-3-methoxybenzoyl/-2-methylbenzensulfonamid, e) N-/4-/5-(2-cyklopentylacetamido)-1-(N,N-dimethylkarba-moylmethyl) indol-3-ylmethyl/-3-methoxybenzoyl/-2-methyl-benzensulfonamid, f) N-/4-/6-(cyklopentyloxykarbonyl)amino-2,3-dihydrobenz- 1,4-oxazin-4-ylmethyl/-3-methoxybenzoyl/benzensulfon-amid, g) N-/4-/6-{2-cyklopentylacetamido)-2,3-dihydrobenz-1,4-oxazin- 4-ylmethyl/-3-methoxybenzoyl/-benzensulfonamid, h) N-/4-/5-(cyklopentyloxykarbonyl)aminobenzo/b/thien-3-ylměthyl/-3-methoxybenzoyl/benzensulfonamid, i) N-/4-/6-{2-cyklopentylacetamido)benzimidazol-1-ylmethyl/-3-methoxybenzoyl/benzensulfonamid, j) N-/4-/6-(2-cyklopentylacetamido)-2,3-dihydrobenz-1,4-oxazin-4-ylmethyl/-3-methoxybenzoyl/-2-methylbenzensul-fonamid, k) N-/4-/6-(cyklopentyloxykarbonyl)amino-3-methoxyindazol-1-ylmethyl/-3-methoxybenzoyl/benzensulfonamid, l) N-/4-/5-(N z-cyklopentylureido)-1-methylindol-3-ylmethyl/-3-methoxybenzoyl/-2-methylbenzensulfonamid, m) N-/4-/6-(2-cyklopentylacetamido)benzotriazol-1-ylmethyl/-‘ 3-methoxybenzoyl/benzensulfonamid, n) N-/4-/5-(cyklopentyloxykarbonyl)aminoindol-3-ylmethyl/-3-methoxybenzoyl/benzensulfonamid, o) N-/4-/5-(cyklopentyloxykarbonyl)amino-1-(2-methoxyethy1)-indol-3-ylmethyl/-3-methoxybenzoyl/benzensulfonamid, XV p) N-/4-/5-(2-cyklopentylacetamido)-1-methylindol-3-ylme-thy1/-3-methoxybenzoyl/benzensulfonamid, q) N-/4-/6-(2-cyklopentylacetamido)-3-(N-ethylkarbamoylethoxy)indazol-1-ylmethyl/-3-methoxybenzoyl/-2-methylbenzen-sulfonanid a r) M-/4-/6-(cyklopentyloxykarbonyl)aminobenzimidazol-1-yl-methyl/-3-methoxybenzoyl/benzensulf onamid, přičemž každá z uvedených sloučenin může být buč ve formě volnékyseliny nebo ve formě její odpovídající farmaceuticky přijatelné soli.
12. Sloučenina obecného vzorce III
(III) ve kterém Rh znamená a) alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovýmiatomy, která případně nese acetoxy-skupinu, alkoxylovou skupi-nu s 1 až 4 uhlíkovými atomy nebo alkylthio-skupinu s 1 až 4uhlíkovými atomy, b) fenylovou skupinu a c) benzylovou skupinu,přičemž ostatní obecné substituenty mají významy definované vnároku 1.
13. Sloučenina obecného vzorce VII XVI
(VII) ve kterém obecné substituenty mají významy uvedené v nároku 1.
14. Způsob přípravy některé ze sloučenin definovaných v ná-rocích 1 až 11, kde obecné substituenty mají významy uvedenév nárocích 1 až 11, pokud není výslovně uvedeno jinak, v y -značený tím, že zahrnuje postup zvolený z následujících postupů: A) za účelem přípravy sloučenin, ve kterých 54 znamená kar- boxylovou skupinu, se provede rozklad vhodného esteru obecnéhovzorce III·
B) acylace aminu obecného vzorce IV XVII
ve kterém však T je zvolen z významů definovaných pro M, C) za účelem přípravy sloučeniny obecného vzorce I, ve kte- rém }X—Y-Z— znamená )CRc-CRaRb-NRd- nebo )c=N-Za, avšak ve kterém Zaznamená substituovanou imino-skupinu vzorce -N(Rd)-, se sloučeninaobecného vzorce V 43
ve kterém )D-E-G- znamená skupinu vzorce >CRc-CRbRa-NH- nebo)C»N-NH-, avšak ve kterém T je zvolen z významů definovaných proM, uvede v reakci s alkylačním činidlem obecného vzorce Rd.U, vekterém je U zvoleno z množiny zahrnující atom chloru, atom bromu,atom jodu, methansulfonyloxy-skupiňu a p-toluensulfonyloxy-sku-pinu, D) 2a účelem přípravy sloučenin obecného vzorce I, ve kterém )X-Y-Z- znamená )CRc-CRaRb-NRd-, avšak ve kterém Rb a Rc tvoří XVIII společně s existující vazbou uhlík-uhlík nenasycenou vazbu, seindol obecného vzorce VI R2 R1.L~ Rd VI) 1 2 uvede v reakci s alkylačním činidlem obecného vzorce U.A .Q.A ,Mv přítomnosti vhodné Lewisovv kyseliny, kde U má význam defino-vaný v C) a Lewisova kyselina je zvolena z množiny zahrnujícíoxid stříbrný, uhličitan stříbrný, fluoroboritan stříbrný, trifluoracetát stříbrný, trifluormethansulfonát stříbrný, chlorid zineč-natý, chlorid železitý a chlorid ciničitý, E) za účelem přípravy sloučenin obecného vzorce I, ve kterém M znamená 1K-tetrazol-5-ylovou skupinu, se kyano-derivát obecné-ho vzorce VII
(VII) uvede v reakci s azidem alkalického kovu, F) za účelem přípravy sloučenin obecného vzorce I, ve kterém - XIX - R1.L- znamená skupinu obecného vzorce R1.Wa.CO.NH- nebo skupinu obecnéhovzorce R^.Wa.CS.NH-, kde Wa znamená oxy-skupinu, imino-skupinu ne-bo thio-skupinu, se isokyanát nebo isothiokyanát obecného vzor-ce VIII
ve kterém však T je zvolen z významů definovaných rem Xb znamená atom kyslíku nebo atom síry, uvede aminem obecného vzorce r\ňH_, alkoholem obecného> 1 nebo thiolem obecného vzorce R .SK, pro M a ve kte-v reakci svzorce r\oh G) za účelem přípravy sloučenin obecného vzorce I, ve kte-rém M znamená skupinu obecného vzorce CO.NH.SO . R^, se sloučenina m obecného vzorce I, ve kterém M znamená karboxylovou skupinu, uve-de v reakci se sulfonamidovým derivátem obecného vzorce R^SO^/Nt^v přítomnosti dehydratačního činidla, H) za účelem přípravy sloučenin obecného vzorce I, ve kterém)X-Y-Z- znamená )CRc-CRaRb-NRd-, avšak ve kterém Rb a Rc tvoříspolečně s existující vazbou uhlík-uhlík nenasycenou vazbu, sesloučenina obecného vzorce VI uvede v reakci s alkylačním činid-lem obecného vzorce U.A1.Q.A^.M, kde U má význam definovaný v C), I) 2a účelem přípravy sloučenin obecného vzorce I, ve kterém>X-Y-Z- znamená )C=N-Za-,· avšak ve kterém Za znamená substituo-vanou imino-skupinu vzorce -N(Rd), se provede dehydratace amino-oximu obecného vzorce IX XX
ve kterém však T je zvolen z významů definovaných pro M, J) za účelem přípravy sloučenin obecného vzorce I, ve kterém >X-Y-Z- znamená )C=CRa-Zb-, avšak ve kterém Zb znamená oxy-sku-pinu, se provede dehydratace hydroxy-sloučeninv obecného vzorceXI
ve kterém je však T zvolen z významů definovaných pro M, K) za účelem přípravy sloučenin obecného vzorce I, ve kterém)X-Y-Z- znamená )C=N-Za, avšak ve kterém Za znamená oxy-skupinu,se provede dehydratace hydroxyoximu obecného vzorce XIII XXI R2
(XIII) ve kterém však T je zvolen z významů definovaných pro M, L) za účelem přípravy sloučenin obecného vzorce I, ve kterém )X~Y-Z- znamená )C=CRa-Zb-, avšak ve kterém Zb znamená oxy-sku-pinu nebo thio-skupinu, se benzofuran nebo benzothiofen obecné-ho vzorce XV
uvede v reakci s alkylačním činidlem obecného vzorce O.A1.Q.A^.M,kde U má významy definované v C), M) 2a účelem přípravy sloučenin obecného vzorce I, ve kte-rém >X-Y-Z- znamená )CRc-CRaRb-NRd, avšak ve kterém Rb a Rc zna-menají vodík, se provede katalytický hydrogenace indolu obec-ného vzorce I, ve kterém >X-Y-Z- znamená >CRc-CRaRb-NRd-,avšak ve kterém Rb a Rc společně s existující vazbou uhlík-uhlíktvoří nenasycenou vazbu, N) za účelem přípravy sloučenin obecného vzorce I, ve kterém XXII X-Y-Z- znamená ΟΝ-Za-, avšak ve kterém Za znamená -N(Rd)- aznamená methylenovou skupinu, se provede modifikovaná verze uvedených postupů A) nebo E) zahrnující křížovou kopula-ci indazolu obecného vzorce XVI
ve kterém Kal znamená atom chloru, atom bromu nebo atom jodu,se sloučeninou obecného vzorce Kal.CK^.Q.A .T, avšak ve kteremT znamená COCRh nebo CM, a ve kterém Kal znamená atom chloru,atom bromu nebo atom jodu, za vzniku příslušné sloučeniny obec-ného vzorce III nebo VII, ve kterém. Y-Y-Z- znamená C=N-Za-,avšak ve kterém Za znamená -N(Rd)- a A* znamená methylenovouskupinu, a následnou konverzi skupiny COORh nebo skupiny CNna některý z významů definovaných výše pro M použitím postupu A)nebo Ξ), a 0) za účelem přípravy sloučenin obecného vzorce I, ve kte- rém X- znamená skupinu N-, se provede alkylace aminové slou-čeniny obecného vzorce XVII
(XVII) XXIII w > 12 alkylacním činidlem obecného vzorce U.A .Q.A .M, ve kterém Umá význam definovaný v C), v přítomnosti vhodné báze.
15. Farmaceutická kompozice, vyznačená tím, žeobsahuje sloučeninu obecného vzorce I definovanou v nároku 1nebo její sůl společně s netoxickým farmaceuticky přijatelnýmředidlem nebo nosičem.
16. Sůl sloučeniny obecného vzorce I podle některého z ná-roků 1 až 11, zvolená z množiny zahrnující soli alkalickýchkovů, soli kovů alkalických zemin, hlinité soli a amonné soli a soli s organickými bázemi poskytujícími fysiologicky přijatelné kationty. Zastupuje:
CS913997A 1985-04-17 1991-12-20 Heterocyclic amide derivatives, process of their preparation andpharmaceutical compositions comprising said derivatives CS399791A3 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB858509882A GB8509882D0 (en) 1985-04-17 1985-04-17 Heterocyclic amide derivatives
GB858525658A GB8525658D0 (en) 1985-10-17 1985-10-17 Heterocyclic amide derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CS399791A3 true CS399791A3 (en) 1992-09-16

Family

ID=26289139

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS913997A CS399791A3 (en) 1985-04-17 1991-12-20 Heterocyclic amide derivatives, process of their preparation andpharmaceutical compositions comprising said derivatives

Country Status (26)

Country Link
US (6) US4859692A (cs)
EP (1) EP0199543B1 (cs)
JP (2) JPH0667904B2 (cs)
KR (1) KR900004384B1 (cs)
CN (1) CN1017425B (cs)
AR (1) AR242569A1 (cs)
AU (1) AU596582B2 (cs)
BG (1) BG60471B2 (cs)
CA (1) CA1340567C (cs)
CS (1) CS399791A3 (cs)
CY (1) CY1705A (cs)
DE (1) DE3682698D1 (cs)
DK (1) DK167354B1 (cs)
ES (6) ES8802220B9 (cs)
FI (1) FI83865C (cs)
GB (1) GB8607294D0 (cs)
HK (1) HK120994A (cs)
HU (1) HU196968B (cs)
IE (1) IE59140B1 (cs)
IL (1) IL78569A (cs)
NO (1) NO171452C (cs)
NZ (1) NZ215850A (cs)
PH (1) PH26763A (cs)
PT (1) PT82389B (cs)
SA (1) SA93140396A (cs)
ZW (1) ZW8786A1 (cs)

Families Citing this family (136)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5179112A (en) * 1985-04-17 1993-01-12 Ici Americas Inc. Heterocyclic amide derivatives and pharmaceutical use
EP0227241B1 (en) * 1985-10-17 1996-09-11 Zeneca Inc. Medicinal indole and indazole keto sulphone derivatives
GB8623429D0 (en) * 1985-10-17 1986-11-05 Ici America Inc Carboximide derivatives
ZA892643B (en) * 1988-04-14 1989-12-27 Ici America Inc Carbocyclic compounds
GB8911854D0 (en) * 1989-05-23 1989-07-12 Ici Plc Heterocyclic compounds
US4965066A (en) * 1989-06-06 1990-10-23 E. I. Du Pont De Nemours And Company Intranasal administration of 3,3-disubstituted indolines
EP0455596B1 (de) * 1990-05-04 1994-11-02 Novartis AG Substituierte Indole
GB9026427D0 (en) * 1990-12-05 1991-01-23 Ici Plc Chemical process
GB9027018D0 (en) * 1990-12-12 1991-01-30 Ici Plc Heterocyclic compounds
IL100091A (en) * 1990-12-12 1998-08-16 Zeneca Ltd Pharmaceutical compositions containing a physical form of n-[4-[5-(cyclopentyloxycarbonyl)amino-1-methyl indol-3-yl-methyl]-2-methylbenzenesulpho-namide and process for their preparation
DE69212058T2 (de) * 1991-03-11 1997-01-09 Kyowa Hakko Kogyo Kk Indol-Derivate
DE4123341A1 (de) * 1991-07-15 1993-01-21 Thomae Gmbh Dr K Phenylalkylderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
IT1251144B (it) * 1991-07-30 1995-05-04 Boehringer Ingelheim Italia Derivati del benzimidazolone
US5334597A (en) * 1991-10-17 1994-08-02 Merck Frosst Canada, Inc. Indole carbamates as leukotriene antagonists
EP0539329A1 (de) * 1991-10-25 1993-04-28 Ciba-Geigy Ag Acetylen-Verbindungen, verwendbar als Leukotrien-Antagonisten
ES2072125T3 (es) * 1991-10-25 1995-07-01 Ciba Geigy Ag Procedimiento para la obtencion de indoles substituidos.
US5217983A (en) * 1992-03-27 1993-06-08 Du Pont Merck Pharmaceutical Company (N-benzyl) acetaldehyde bicyclic heterocycles useful as topical antiinflammatories
US5272169A (en) * 1992-03-27 1993-12-21 The Dupont Merck Pharmaceutical Company (N-benzyl) acetaldehyde bicyclic heterocycles useful as topical antiinflammatories
GB9207236D0 (en) * 1992-04-02 1992-05-13 Grosvenor Power Services Ltd Treatment of liquids
US5280039A (en) * 1992-11-04 1994-01-18 Pfizer Inc. Bicyclic carbamates and methods of treating inflammatory diseases using the same
US5439929A (en) * 1994-03-01 1995-08-08 Pfizer Inc. Bicyclic carbamates, pharmaceutical compositions and use
GB9415997D0 (en) * 1994-08-08 1994-09-28 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
EP0702004A2 (de) * 1994-09-15 1996-03-20 Ciba-Geigy Ag 2,9-Diamino- und 2-amino-8-carbamoyl-4-hydroxy-alkansäureamid-derivative
ES2108641B1 (es) * 1995-07-31 1998-08-16 Menarini Lab Sulfonimidas quinolonicas con accion antagonista de los leucotrienos.
CA2245162A1 (en) * 1996-02-08 1997-08-14 Merck & Co., Inc. Method of treatment and pharmaceutical composition
DE19610882A1 (de) * 1996-03-20 1997-09-25 Dresden Arzneimittel Neue 1,3,5-trisubstituierte Indazol-Derivate mit antiasthmatischer, antiallergischer, entzündungshemmender und immunmodulierender Wirkung, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
US6630496B1 (en) 1996-08-26 2003-10-07 Genetics Institute Llc Inhibitors of phospholipase enzymes
USD400314S (en) 1997-05-16 1998-10-27 Peter Joseph Nicolai Bird perch
GB9723985D0 (en) * 1997-11-14 1998-01-14 Zeneca Ltd Pharmaceutical compositions
GB9726735D0 (en) * 1997-12-18 1998-02-18 Zeneca Ltd Pharmaceutical compositions
CA2317439A1 (en) 1998-01-14 1999-07-22 Wayne J. Brouillette Methods of synthesizing and screening inhibitors of bacterial nad synthetase enzyme, compounds thereof, and methods of treating bacterial and microbial infections with inhibitors of bacterial nad synthetase enzyme
US6673827B1 (en) 1999-06-29 2004-01-06 The Uab Research Foundation Methods of treating fungal infections with inhibitors of NAD synthetase enzyme
US6861448B2 (en) * 1998-01-14 2005-03-01 Virtual Drug Development, Inc. NAD synthetase inhibitors and uses thereof
US6828344B1 (en) 1998-02-25 2004-12-07 Genetics Institute, Llc Inhibitors of phospholipase enzymes
US6916841B2 (en) * 1998-02-25 2005-07-12 Genetics Institute, Llc Inhibitors of phospholipase enzymes
US6500853B1 (en) 1998-02-28 2002-12-31 Genetics Institute, Llc Inhibitors of phospholipase enzymes
WO1999050268A2 (en) 1998-03-31 1999-10-07 The Institutes For Pharmaceutical Discovery, Inc. Substituted indolealkanoic acids
DE19821002A1 (de) * 1998-05-11 1999-11-18 Dresden Arzneimittel Neue 1,5- und 3-O-substituierte 1H-Indazole mit antiasthmatischer, antiallergischer, entzündungshemmender, immunmodulierender und neuroprotektiver Wirkung, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
US6262066B1 (en) 1998-07-27 2001-07-17 Schering Corporation High affinity ligands for nociceptin receptor ORL-1
US6194432B1 (en) * 1998-10-13 2001-02-27 Fred D. Sheftell Prevention and treatment of migraine, cluster and other recurrent headaches using leukotriene antagonist drugs
TNSN99224A1 (fr) 1998-12-01 2005-11-10 Inst For Pharm Discovery Inc Methodes de reduction des niveaux de glucose et triglyceride en serum et pour suppression de l'antigenese utilisant les acides la indolealkanoique
AU6315300A (en) * 1999-07-26 2001-02-13 Shionogi & Co., Ltd. Benzene derivatives and immunopotentiating compositions or drug-sensitivity restoring agents containing the same
IT1320162B1 (it) 2000-02-09 2003-11-18 Rotta Research Lab Derivati della tirosina ad attivita' anti leucotrienica, procedimentoper la loro preparazione e loro uso farmaceutico.
IL140096A0 (en) * 2000-12-05 2002-02-10 Internat Specialty Products Is Process for preparation of zafirlukast
US7183410B2 (en) * 2001-08-02 2007-02-27 Bidachem S.P.A. Stable polymorph of flibanserin
US20030060475A1 (en) * 2001-08-10 2003-03-27 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Method of using flibanserin for neuroprotection
UA78974C2 (en) 2001-10-20 2007-05-10 Boehringer Ingelheim Pharma Use of flibanserin for treating disorders of sexual desire
US10675280B2 (en) 2001-10-20 2020-06-09 Sprout Pharmaceuticals, Inc. Treating sexual desire disorders with flibanserin
KR101004187B1 (ko) * 2003-01-13 2010-12-24 다이닛본 스미토모 세이야꾸 가부시끼가이샤 1,2-디클로로에탄 프리 조니사미드 결정 및 고순도조니사미드 결정의 제조방법
US20050026882A1 (en) * 2003-07-31 2005-02-03 Robinson Cynthia B. Combination of dehydroepiandrosterone or dehydroepiandrosterone-sulfate with a leukotriene receptor antagonist for treatment of asthma or chronic obstructive pulmonary disease
US20090317476A1 (en) * 2003-07-31 2009-12-24 Robinson Cynthia B Combination of dehydroepiandrosterone or dehydroepiandrosterone-sulfate with a leukotriene receptor antagonist for treatment of asthma or chronic obstructive pulmonary disease
AR045536A1 (es) * 2003-08-29 2005-11-02 Ranbaxy Lab Ltd Inhibidores de la fosfodiesterasa tipo -iv
RU2287327C2 (ru) * 2003-10-16 2006-11-20 Юрий Антонович Кошелев Средство для лечения и профилактики атеросклероза
GB0324763D0 (en) * 2003-10-23 2003-11-26 Oxagen Ltd Use of compounds in therapy
US20050113410A1 (en) * 2003-11-03 2005-05-26 Mark Tawa Pharmaceutical salts of zafirlukast
US20070259874A1 (en) * 2003-11-26 2007-11-08 Palle Venkata P Phosphodiesterase Inhibitors
US20050239798A1 (en) * 2004-04-22 2005-10-27 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Method for the treatment of premenstrual and other female sexual disorders
MXPA06012059A (es) * 2004-04-22 2007-01-25 Boehringer Ingelheim Int Nuevas composiciones farmaceuticas para el tratamiento de los trastornos sexuales ii.
US20060025420A1 (en) * 2004-07-30 2006-02-02 Boehringer Ingelheimn International GmbH Pharmaceutical compositions for the treatment of female sexual disorders
EP1789048A1 (en) * 2004-09-03 2007-05-30 Boehringer Ingelheim International GmbH Method for the treatment of attention deficit hyperactivity disorder
US20060110449A1 (en) 2004-10-25 2006-05-25 Lorber Richard R Pharmaceutical composition
WO2006066133A2 (en) 2004-12-16 2006-06-22 Takeda San Diego, Inc. Histone deacetylase inhibitors
EP1852420B1 (en) * 2005-02-25 2012-10-17 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Indole compounds for treating respiratory disorders
US20080254114A1 (en) * 2005-03-03 2008-10-16 Elan Corporation Plc Controlled Release Compositions Comprising Heterocyclic Amide Derivative Nanoparticles
US20060199805A1 (en) * 2005-03-04 2006-09-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical compositions for the treatment and/or prevention of anxiety disorders
EP1858516A1 (en) * 2005-03-04 2007-11-28 Boehringer Ingelheim International GmbH Pharmaceutical compositions for the treatment and/or prevention of depression
WO2006096439A2 (en) * 2005-03-04 2006-09-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical compositions for the treatment and/or prevention of schizophrenia and related diseases
EP1904182A2 (en) * 2005-05-06 2008-04-02 Boehringer Ingelheim International GmbH Method for the treatment of drug abuse with flibanserin
US7642253B2 (en) 2005-05-11 2010-01-05 Takeda San Diego, Inc. Histone deacetylase inhibitors
JP2008540672A (ja) * 2005-05-19 2008-11-20 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 病状に起因する性的機能不全の治療方法
CA2608363A1 (en) * 2005-05-19 2006-11-23 Boehringer Ingelheim International Gmbh Method for the treatment of drug-induced sexual dysfunction
KR20080032188A (ko) 2005-07-14 2008-04-14 다케다 샌디에고, 인코포레이티드 히스톤 탈아세틸화 효소 억제제
US8227476B2 (en) 2005-08-03 2012-07-24 Sprout Pharmaceuticals, Inc. Use of flibanserin in the treatment of obesity
ES2246742B1 (es) * 2005-09-06 2007-02-01 Prous Institute For Biomedical Research S.A. Uso de un derivado de imidazol.
US7915286B2 (en) 2005-09-16 2011-03-29 Ranbaxy Laboratories Limited Substituted pyrazolo [3,4-b] pyridines as phosphodiesterase inhibitors
EP1948167A1 (en) * 2005-10-19 2008-07-30 Ranbaxy Laboratories, Ltd. Compositions of phosphodiesterase type iv inhibitors
US20070123540A1 (en) * 2005-10-29 2007-05-31 Angelo Ceci Sexual desire enhancing medicaments comprising benzimidazolone derivatives
CA2626134C (en) * 2005-10-29 2013-12-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Benzimidazolone derivatives for the treatment of premenstrual and other female sexual disorders
US20070105869A1 (en) * 2005-11-08 2007-05-10 Stephane Pollentier Use of flibanserin for the treatment of pre-menopausal sexual desire disorders
WO2007096694A1 (es) * 2006-02-22 2007-08-30 Ramiro Vergara Asociacion de principios activos neuroactivadores
JP2009536176A (ja) * 2006-05-09 2009-10-08 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 閉経後の性的欲求障害の治療のためのフリバンセリンの使用
US20090312242A1 (en) * 2006-06-30 2009-12-17 Ramiro Castro Flibanserin for the treatment of urinary incontinence and related diseases
US20090318469A1 (en) * 2006-07-14 2009-12-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Use of Flibanserin for the Treatment of Sexual Disorders in Females
CN101104601B (zh) * 2006-07-14 2011-01-26 海南盛科生命科学研究院 一种新的扎鲁司特重要中间体的制备方法
PT2046740E (pt) 2006-07-22 2012-08-28 Oxagen Ltd Compostos com atividade antagonista do crth2
CA2660476C (en) * 2006-08-14 2015-11-17 Boehringer Ingelheim International Gmbh Formulations of flibanserin and method for manufacturing the same
CL2007002214A1 (es) * 2006-08-14 2008-03-07 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica en la forma de comprimido, donde al menos la longitud del comprimido en el estado anterior de la aplicacion es al menos 7/12 del diametro pilorico del paciente y despues de ingerirlo en estado alimentado, la longitud del comp
EP2056797A2 (en) * 2006-08-25 2009-05-13 Boehringer Ingelheim International GmbH Controlled release system and method for manufacturing the same
EP2066661A2 (en) * 2006-09-22 2009-06-10 Ranbaxy Laboratories Limited Phosphodiesterase inhibitors
JP2010504323A (ja) * 2006-09-22 2010-02-12 ランバクシー ラボラトリーズ リミテッド Ｉｖ型ホスホジエステラーゼの阻害物質
US20080207659A1 (en) * 2007-02-15 2008-08-28 Asit Kumar Chakraborti Inhibitors of phosphodiesterase type 4
SI2124944T1 (sl) * 2007-03-14 2012-05-31 Ranbaxy Lab Ltd Derivati pirazolo b piridina kot inhibitorji fosfodiesteraze
US20110130403A1 (en) * 2007-03-14 2011-06-02 Ranbaxy Laboratories Limited Pyrazolo [3, 4-b] pyridine derivatives as phosphodiesterase inhibitors
CA2695008A1 (en) * 2007-07-30 2009-02-05 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Substituted indoles
PE20091188A1 (es) 2007-09-12 2009-08-31 Boehringer Ingelheim Int Compuesto 1-[2-(4-(3-trifluorometil-fenil)piperazin-1-il)etil]-2,3-dihidro-1h-benzimidazol-2-ona (flibanserina), sus sales de adicion y composiciones farmaceuticas que los contienen
US20090149662A1 (en) * 2007-12-05 2009-06-11 Raghupathi Reddy Anumula Processes for preparing zafirlukast
CN101951886A (zh) * 2007-12-21 2011-01-19 先灵-普劳健康护理产品公司 增强羟甲唑啉的光稳定性
US7750027B2 (en) 2008-01-18 2010-07-06 Oxagen Limited Compounds having CRTH2 antagonist activity
PT2250161E (pt) 2008-01-18 2014-01-21 Atopix Therapeutics Ltd Compostos tendo atividade antagonista de crth2
WO2009093026A1 (en) * 2008-01-22 2009-07-30 Oxagen Limited Compounds having crth2 antagonist activity
JP2011509991A (ja) * 2008-01-22 2011-03-31 オキサジェン リミテッド Ｃｒｔｈ２アンタゴニスト活性を有する化合物
EP2111861A1 (en) 2008-04-21 2009-10-28 Ranbaxy Laboratories Limited Compositions of phosphodiesterase type IV inhibitors
US20110112134A1 (en) * 2008-05-16 2011-05-12 Amira Pharmaceuticals, Inc. Tricyclic Antagonists of Prostaglandin D2 Receptors
EP2300425A4 (en) * 2008-06-24 2012-03-21 Panmira Pharmaceuticals Llc PROSTAGLANDIN D2 RECEPTOR CYCLOALCANEÝBINDLUCK ANTAGONISTS
WO2010085820A2 (en) * 2009-01-26 2010-07-29 Amira Pharmaceuticals, Inc. Tricyclic compounds as antagonists of prostaglandin d2 receptors
CA2764830A1 (en) 2009-06-16 2010-12-23 Schering Corporation Novel [3,2-c] heteroaryl steroids as glucocorticoid receptor agonists, compositions and uses thereof
EP2651930B1 (en) * 2010-12-16 2015-10-28 Boehringer Ingelheim International GmbH Biarylamide inhibitors of leukotriene production
WO2013169864A2 (en) 2012-05-08 2013-11-14 Lycera Corporation TETRAHYDRO[1,8]NAPHTHYRIDINE SULFONAMIDE AND RELATED COMPOUNDS FOR USE AS AGONISTS OF RORƴ AND THE TREATMENT OF DISEASE
RU2014149136A (ru) 2012-05-08 2016-07-10 Мерк Шарп И Доум Корп. ТЕТРАГИДРОНАФТИРИДИНОВЫЕ И РОДСТВЕННЫЕ БИЦИКЛИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ ДЛЯ ИНГИБИРОВАНИЯ RORγ АКТИВНОСТИ И ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЯ
WO2014012954A1 (en) 2012-07-18 2014-01-23 Takeda Gmbh Treatment of partly controlled or uncontrolled severe asthma
CN103396353B (zh) * 2013-08-23 2015-05-20 海南通用三洋药业有限公司 一种扎鲁司特无定型态及其制备方法
GB201322273D0 (en) 2013-12-17 2014-01-29 Atopix Therapeutics Ltd Process
US9809561B2 (en) 2013-12-20 2017-11-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Tetrahydronaphthyridine, benzoxazine, aza-benzoxazine and related bicyclic compounds for inhibition of RORgamma activity and the treatment of disease
US9663502B2 (en) * 2013-12-20 2017-05-30 Lycera Corporation 2-Acylamidomethyl and sulfonylamidomethyl benzoxazine carbamates for inhibition of RORgamma activity and the treatment of disease
JP2017503814A (ja) 2014-01-22 2017-02-02 タケダ ゲー・エム・ベー・ハーＴａｋｅｄａ ＧｍｂＨ 部分的コントロール状態の重症喘息またはコントロール不良状態の重症喘息のｐｄｅ４インヒビターを用いた（およびロイコトリエン調節薬と組み合わせて用いた）治療
MX2016010998A (es) 2014-02-27 2017-03-31 Lycera Corp Terapia celular adoptiva que usa un agonista de receptor huérfano gamma relacionado con receptor de ácido retinoico y métodos terapéuticos relacionados.
GB201407820D0 (en) 2014-05-02 2014-06-18 Atopix Therapeutics Ltd Polymorphic form
GB201407807D0 (en) 2014-05-02 2014-06-18 Atopix Therapeutics Ltd Polymorphic form
JP6523337B2 (ja) 2014-05-05 2019-05-29 リセラ・コーポレイションＬｙｃｅｒａ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ ＲＯＲγのアゴニストとしての使用及び疾患治療のためのベンゼンスルホンアミド及び関連化合物
US9896441B2 (en) 2014-05-05 2018-02-20 Lycera Corporation Tetrahydroquinoline sulfonamide and related compounds for use as agonists of RORγ and the treatment of disease
CA2975997A1 (en) 2015-02-11 2016-08-18 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted pyrazole compounds as rorgammat inhibitors and uses thereof
CA2982847A1 (en) 2015-05-05 2016-11-10 Lycera Corporation Dihydro-2h-benzo[b][1,4]oxazine sulfonamide and related compounds for use as agonists of ror.gamma. and the treatment of disease
HK1253734A1 (zh) 2015-06-11 2019-06-28 The Regents Of The University Of Michigan 用作RORγ激动剂和用於治疗疾病的芳基二氢-2H-苯并[B][1，4]恶嗪磺酰胺和相关化合物
JP2018531958A (ja) 2015-10-27 2018-11-01 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーションＭｅｒｃｋ Ｓｈａｒｐ ＆ Ｄｏｈｍｅ Ｃｏｒｐ． ＲＯＲγＴ阻害薬としてのヘテロアリール置換安息香酸及びその使用
AU2016344111A1 (en) 2015-10-27 2018-05-10 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted bicyclic pyrazole compounds as RORgammaT inhibitors and uses thereof
CA3002850A1 (en) 2015-10-27 2017-05-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted indazole compounds as rorgammat inhibitors and uses thereof
EP3168570A1 (fr) 2015-11-10 2017-05-17 Primetals Technologies France SAS Méthode de mesure de planéité d'un produit métallique et dispositif associé
KR101713303B1 (ko) * 2015-12-24 2017-03-07 강원대학교산학협력단 2ｈ-인다졸 유도체의 제조방법
CA3052071A1 (en) 2017-01-30 2018-08-02 Western New England University Thiol isomerases inhibitors and use thereof
US10752585B2 (en) 2017-12-28 2020-08-25 Council Of Scientific & Industrial Research Process for the preparation of Zafirlukast and analogs thereof
CN109438414B (zh) * 2018-10-24 2021-03-16 常州大学 一种制备苯并1,3-氧硫杂环己烷-4-酮的方法
CN110183371B (zh) * 2019-04-11 2022-06-14 南京医科大学 一种扎鲁司特中间体的制备工艺
WO2021069542A1 (en) 2019-10-08 2021-04-15 Rigshospitalet Zafirlukast derivatives for use as contraceptive agents
WO2022243942A1 (en) 2021-05-19 2022-11-24 Quercis Pharma AG Quercetin-containing compositions for use in treating amyotrophic lateral sclerosis
CN116535354A (zh) * 2022-01-25 2023-08-04 上海挚盟医药科技有限公司 作为钾通道调节剂的芳环并杂环类化合物及其制备和应用
WO2023214391A1 (en) 2022-05-06 2023-11-09 Quercis Pharma AG Method for treating cancers and neurological diseases using quercetin-containing compositions

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2381935A (en) * 1940-11-16 1945-08-14 Eastman Kodak Co Process for producing morpholine compounds
US3271416A (en) * 1961-10-24 1966-09-06 Merck & Co Inc Indolyl aliphatic acids
GB1050302A (cs) * 1964-02-19
FR4035M (cs) * 1964-11-04 1966-03-28
DE1769018A1 (de) * 1968-03-21 1971-06-09 Bayer Ag Azofarbstoffe und Verfahren zu ihrer Herstellung
FR7631M (cs) * 1968-08-13 1970-01-26
US3470298A (en) * 1969-01-29 1969-09-30 Acraf Topical anti-inflammatory composition containing (indazole-3-yl)-oxyalkanoic acids
BE738727A (en) * 1969-09-11 1970-02-16 Anti inflammatory analgesic and antipyretic indolyalkanoic - acids and derivs
DE2854987A1 (de) * 1978-12-20 1980-06-26 Boehringer Mannheim Gmbh Diagnostische mittel zum nachweis proteolytischer enzyme und dafuer geeignete chromogene
IE54269B1 (en) * 1981-12-30 1989-08-02 Ici America Inc Pharmaceutically active phenylcarboxylic acid derivatives
CA1241660A (en) * 1984-06-25 1988-09-06 Yvan Guindon Indole-2-alkanoic acids

Also Published As

Publication number Publication date
NO861481L (no) 1986-10-20
ES8802494A1 (es) 1988-07-16
ES8802023A1 (es) 1988-03-16
US5030643A (en) 1991-07-09
ES557643A0 (es) 1988-07-16
FI83865B (fi) 1991-05-31
SA93140396A (ar) 2005-12-03
IE861000L (en) 1986-10-17
ES8802220B9 (es) 2012-01-03
HUT40623A (en) 1987-01-28
EP0199543A3 (en) 1988-10-26
US5391758A (en) 1995-02-21
FI861601A7 (fi) 1986-10-18
EP0199543A2 (en) 1986-10-29
JPS6293274A (ja) 1987-04-28
CY1705A (en) 1994-01-14
AR242569A1 (es) 1993-04-30
PH26763A (en) 1992-09-28
US4859692A (en) 1989-08-22
JPH0742270B2 (ja) 1995-05-10
NZ215850A (en) 1990-03-27
DK173486D0 (da) 1986-04-16
HU196968B (en) 1989-02-28
NO171452C (no) 1993-03-17
JPH0667904B2 (ja) 1994-08-31
IL78569A0 (en) 1986-08-31
BG60471B2 (bg) 1995-04-28
AU5616486A (en) 1986-10-23
FI83865C (fi) 1991-09-10
HK120994A (en) 1994-11-11
GB8607294D0 (en) 1986-04-30
IE59140B1 (en) 1994-01-12
DK173486A (da) 1986-10-18
PT82389A (en) 1986-05-01
CA1340567C (en) 1999-06-01
ES557642A0 (es) 1988-07-16
US5440035A (en) 1995-08-08
CN86103278A (zh) 1986-12-17
ES8802220A1 (es) 1988-04-16
KR900004384B1 (ko) 1990-06-23
US5583152A (en) 1996-12-10
JPH06279404A (ja) 1994-10-04
ES557645A0 (es) 1988-02-16
AU596582B2 (en) 1990-05-10
US5338734A (en) 1994-08-16
IL78569A (en) 1990-02-09
DE3682698D1 (de) 1992-01-16
EP0199543B1 (en) 1991-12-04
ES8801787A1 (es) 1988-02-16
CN1017425B (zh) 1992-07-15
FI861601A0 (fi) 1986-04-16
ES8802493A1 (es) 1988-07-16
ES554027A0 (es) 1988-04-16
NO171452B (no) 1992-12-07
ES557644A0 (es) 1988-03-16
ZW8786A1 (en) 1987-11-04
PT82389B (pt) 1988-08-17
DK167354B1 (da) 1993-10-18
KR860008136A (ko) 1986-11-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CS399791A3 (en) Heterocyclic amide derivatives, process of their preparation andpharmaceutical compositions comprising said derivatives
EP0179619B1 (en) Heterocyclic amides
RU2263674C2 (ru) Бензимидазольное производное, ингибитор человеческой химазы, терапевтический агент и фармацевтическая композиция на его основе
EP0242167B1 (en) Heterocyclic carboxamides
US5049576A (en) Carboxamide derivatives
US4837235A (en) Indole and indazole keto sulphones as leukotriene antagonists
US4898863A (en) Heterocyclic carboxamides
US5179112A (en) Heterocyclic amide derivatives and pharmaceutical use
DD251348A5 (de) Verfahren zur herstellung von heterozyklischen amidderivaten

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic