CS417791A3 - Capsules or tablets with a controlled release - Google Patents

Capsules or tablets with a controlled release Download PDF

Info

Publication number
CS417791A3
CS417791A3 CS914177A CS417791A CS417791A3 CS 417791 A3 CS417791 A3 CS 417791A3 CS 914177 A CS914177 A CS 914177A CS 417791 A CS417791 A CS 417791A CS 417791 A3 CS417791 A3 CS 417791A3
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
polyvinylpyrrolidone
weight
dihydropyridine
polymer
sustained release
Prior art date
Application number
CS914177A
Other languages
English (en)
Inventor
Seamus Mulligan
Randall T Sparks
Original Assignee
Elan Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Elan Corp filed Critical Elan Corp
Publication of CS417791A3 publication Critical patent/CS417791A3/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
    • A61K47/58—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. poly[meth]acrylate, polyacrylamide, polystyrene, polyvinylpyrrolidone, polyvinylalcohol or polystyrene sulfonic acid resin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2009—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

-1- fl
Kapsle nebo tablety s řízeným 7777 - 77 I "TJ i !>"í i I C --· C-;t 00 35- - 2> kvoil^ožMšrjíci
I (< ™ I
ljsL
Qblast vynálezu
Tento vynález se týká způsobu výroby adsorbátů propoužití v transportních systémech léčiv a adsorbátů aléčivých přípravků takto získaných.
Do s av adnl s t av tec hniky
Je často žádoucí opožděné uvolnění účinné látky zfarmaceutického přípravku in vivo. Například může býtžádoucí opožděné uvolnění účinné látky v organismu tak,aby účinná látka byla uvolněna až na místě cílenéhoúčinku. Dostupné jsou různé potahované tablety, kteréjsou rezistentní vůči žaludeční štávě, ale které jsousnadno rozpustné v prostředí o vyšším pH jaké je v ten-kém střevě. Dostupné jsou také různé farmaceutické pří-pravky s řízenou absorpcí, které mají svoji disolučnícharakteristiku a z toho vyplývající řízenou absorpcia proto i účinnější léčivý účihek. Například pelety sřízenou absorpcí posledně zmíněného typu, pro orálnípodání, jsou popsány v přihlašovatelových US patentechč. 4663150 / 5.5.1987/, 4716040 /29.12.1987/, 4721610/26.1.1988/, 4820521 /11.4.1989/ a 4826688 /2.5.1989/aEP-A-0 123470.
Použití mnoha účinných látek v terapii je kompli-kováno problémy spojenými s jejich rozpustností, cožje zejména případ léčiv ze skupiny dihydropyridinů. Lé-čiva, této skupiny jako je nifedipin, jsou velmi málorozpustná ve vodném prostředí, zatímco o jejich kopreci-pitátech s určitými polymery je známo, že se rozpustnostzlepší, přičemž je zapotřebí, aby poměr polymeru k účinné né složce převyšoval 3:1, má-li být při výrobě těchtoproduktů dosaženo účinků, vyznačujících se vysokou biolo-gickou dostupností s rychlými vrcholovými hladinami vkrvi.
Farmaceutické přípravky na bázi adsorbátů léčiva vzesítěném polymeru, jako je zesítěný povidon, jsou rovněžznámy. Dále z ΞΡ-Α-0 167909 jsou známy pevné, rychleabsorbovatelné léčivé přípravky, obsahující dihydropy-ridin, polyvinylpyrrolidon o průměrné molekulové hmot-nosti 15000 až 50000 a zesítěný nerozpustný pol.yvinyl-pyrrolidon. ^yto přípravky se rychle absorbují a jakotakové vyžadují, aby byly podávány třikrát nebc/čtyřikrátdenně, aby se docílilo účinných terapeutických hladinúčinné' složky. Předmětem předloženého vynálezu je poskytnout pří-pravek ve formě tablet nebo kapslí, s prodlouženým uvol-
V nováním, určený k podávání (Jednou denně, ve kterém, je3 z biologická dostupnost jinak biologicky špatně dostupnéúčinné látky zvýšena a lze proto vyrobit účinné přípravkys řízeným uvolňováním.
Podstata vynálezu
Tento vynález poskytuje přípravek ve formě tobolek
V nebo kapslí s prodlouženým uvolňováním, vhodný pro po-dávání jednou denně,.obsahující adsorbát směsi 1 díluhmotnostního farmaceuticky vhodného dihydropyridinu vpodstatě amorfní formě a od 0,1 do 10 dílů hmotnostníchpolyvinylpyrrolidonu o průměrné molekulové hmotnostivětší .než 55000 , adsorbované na zesítěném polyvinyl-pyrrolidonu v poměru 1 hmotnostní díl uvedené směsi na0,5 až.20 hmotnostních dílů zesítěného polyvinylpyrro-lidonu, smísený s polymerem nebo směsí polymerů, kterétvoří v přítomnosti vody gely, přičemž množství uvedené-ho polymeru nebo polymerů je účinné·, ke ttforbě požado-vaného prodlouženého účinku. -3-
Farmaceuticky vhodné dihydropyridiny použité vpředloženém vynálezu, jsou obecně zahrnuty do chemické-ho obecného vzorce I
kde Rj je aryl nebo heteroaryl, které mohou být substi-tuovány různými skupinami jako je nitro a halogen, zatímco a R^, které jsou stejné nebo rozdílné,.každýpředstavuje alkylové skupiny, které mohou být substituo-vány skupinami jako je halogen, alkoxy, amino, alkylami-no a arylalkylamino. Výhodné dihydropyridiny, spadající do obecnéhovzorce I jsou felodipin, nicardipin, nifedipin, nitre-dipin, nimodipin, nisoldipin a 4-/2,1,3-benzodioxazól- 4-yl/-2,6-dimethyl-1,4-dihydro-3-isopropyloxykarbonyl-pyridin-5-karboxylová kyselina jako methylester. Týorba adsorbátu může.mít ten výsledek, že dih.ydro-pyridin je v amorfním stavu, což lze ověřit rentgenovoudi frakcí a navíc diferenční skanovací kalorimetrií, při-čemž tento stav je výhodný pro dále popsané přípravky sprodlouženým uvolňováním.
Polyvinylpyrrolidon je výhodně v adsorbátu příto-men v množství od 0,25 do 2 dílů hmotnostních vzhledemk 1 dílu hmotnostnímu dihydropyridinu. Dále přípravekvýhodně obsahuje 1 díl hmotnostní uvedené směs vzhledemk 1 až 10 dílům hmotnostním zesítěného polyvinylpyrro-lidonu. -4-
Tento vynález také poskytuje způsob výroby příprav-ku s prodlouženým uvolňováním jak je definován výše, kdetento způsob zahrnuje rozpouštění dihydropyridinu a po-lyvinylpyrrolidonu v běžném rozpouštědle, míšení rozto-ku takto získaného d daným množstvím zesítěného polyvinyl-pyrrolidonu, umožňujícího adsorpci uvedeného dihydropy-ridinu a polyvinylpyrrolidonu na uvedený zesítěný poly-vinylp.yrrolidon, odstranění rozpouštědla, míšení výsled-ného produktu s výše uvedeným polymerem, tvořícím v pří-tomnosti vody gel, a zapouzdření nebo tabletování výsled-né směsi.
Použitým rozpouštědlem je jakékoliv farmaceutickyvhodné ko-rozpouštědlo pro dihydropyridin a polyvinyl-pyrrolidon.
Rozpouštědlo je vhodně vybráno ze skupiny, zahr-nující vodu, alkoholy, ketony, halogenované alifatickésloučeniny, halogenovyné aromatické uhlovodíkové slou-čeniny, aromatické uhlovodíkové sloučeniny a cyklickéethery nebo jejich směsi.
Zvláště výhodná rozpouštědla zahrnují vodu, hexan,heptan, methanol, ethanol, isopropylalkohol, aceton,methylethylketon, methylisobutylketon, methylenchlorid,chloroform,, chlorid uhličitý, toluen, xylen a tetrahydro-furan.
Polyvinylpyrrolidon má za úkol modifikovat disolucidihydropyridinu ze zesítěného polyvinylpyrrolidonu a takézabraňuje každé krystalizaci dihydropyridinu v polymero-vé matricmvé struktuře adsorbátu během disoluce. Hlavnětento polyvinylpyrrolidon slouží k tomu, aby podporovalmechanismus prodlouženého uvolňování kapslí nebo tabletpodle tohoto vynálezu. -5 ^ol.yvinylpyrrolidon má výhodně molekulovou hmot-nost v rozmezí 55000 až 75000. Je zjištěno, že polyvihyl-pyrrolidon o molekulové hmotnosti větší než 55000 má vis-kozitu, která působí prodlužovací účinek při uvolňováníúčinné látky z tablet nebo kapslí podle vynálezu, čímvětší je viskozita polyvinylpyrrolidonu, tím větší jezpomalení uvolňování účinné látky.
Zvláště výhodným zesítěným polyvinylpyrrolidonem jezesítěný povidon /dostupný pod ochrannou známkou Pol-plasdone XL /G^F/ a Xollidon CL /3JJSF//. Při přípravě kapslí nebo tablet podle vynálezu sevýše definovaný adsorbát na zesítěném polyvinylpyrroli-donu granuluje a mísí s polymerem nebo směsí polymerů,které v přítomnosti vody tvoří gely a popřípadě s dal-šími přísadami. Takto získaná směs se může tabletovatnebo zapouzdřit běžnými postupy za vzniku dlouze půso-bícího matricového systému, který rovněž vykazuje zlepše-nou absorpci léčiva. Vhodné polymery pro míšení s adsor-báty s následným tabletováním nebo zapouzdřením jsouinertní polymery, zahrnující jak polymery ve vodě roz-pustné, tak polymery ve vodě nerozpustné, jako jsou na-příklad pólyvinylalkohol, polyvinylpyrrolidon, hydroxy-ethylceluloza, hydroxypropylceluloza, h.ydroxypropylmethyl-celuloza, sodná sůl karboxymethylcelulózy, alk.yl-celulozyjako je methyl- a eth.ylceluloza, šelak, polymery dostup-né pod ochrannou známkou Eudragit, polyethylenglykol,alginát sodný, galaktomannon nebo karboxypolymethylennebo jejich směsi.
Eudragitové polymery jsou polymerní lakové substan-ce založené na bázi akrylátů a/nebo methakrylátů. Zvláš-tě vhodné Eudragity vhodné pro použití v tabletách nebokapslích podle vynálezu, které ve vodě tvoří gely, zahr-nují kopolymery esterů kyseliny akrylové a methakrylové,které mají různou permesbilitu pro vodu a účinnou látku. •o —
Zvláště vhodnou skupinu polymerů tvoří polymery pro-dávané pod ochrannou známkou Methocel.
Vznikne-li potřeba prodloužit uvolňování účinnésložky z lékové formy tablet nebo kapslí in vivo, použi-je se kombinace ve vodě rozpustného a ve vodě neroz-pustného polymeru nebo směsi těchto polymerů, přičemžpoměr polymeru ve vodě rozpustného k polymeru ve voděnerozpustnému bude různý tak, aby poskytl požadovanýstupen uvolňování. Podobně v případě polymerů/kopolymerůjako jsou Eúdragity, se zvolí takové permeabilní charak-teristiky polymerů/kopolymerů, které poskytnou požadova- v ný stupen uvolňování. U adsorbátů podle vynálezu je dosaženo zlepšenéhotransportního systému vzhledem ke známým adsorbátůmúčinných léčivých látek v zesítěném polymeru, protožeadsorbáty v přípravcích podle tohoto vynálezu mají mat-ricový systém,vyká ující jak zpožďující nebo prodlouže-né uvolňování účinné léčivé látky, tak zlepšenou absorpcitéto látky in vivo.
Vynález je dále ilustrován pomocí následujícíchpříkladů. •Příklady provedení vynálezu Příklad 1
Polyvinylpyrrolidon s průměrnou molekulovou hmotnos-tí 60000 /0,75 kg/ se rozpustí v methylenchloridu /8 kg/. K tomuto roztoku se pak přidá nifedipin /1 kg/ a necháse rozpustit. Takto.získaný roztok se pak adsorbuje nazesítěný povidon /2,3 kg/ a rozpouštědlo se odpaří.Výsledný prášech se pak nechá projít oscilačním granulá-torem, čímž se získají jemné částice. ^’a tomto práškubyly provedeny difrakte rentgenových paprsků a diferenciální skanovací kalorimetrie, Tyto studie dokazují, že nife- -7-
Methocel K100LV /ochr. známka/Avicel pHlO1 /ochr.známka/stearát horečnatý 8,0 % 41,5 %0,5 % Získají se tablety, obsahující 20 mg účinné složky.Difrakční diagram rengenových paprsků tablet, který bylzískán, dokládá, že byl zachovál amorfní charakter ni-fedipinu. V uvedeném příkladu může být poměr nifedipinu, poly-vinylp.yrrolidonu a zesítěného-povidonu měnert v rozazích,které zachovají amorfní charakter léčiva. Toto lze takéaplikovat v případě následujících příkladů.
Použitý Methocel může být Methocel K4M, K1 5M, K100M v nebo E, «Τ, F stupňů podle požadované charakteristikyuvolňování.
Gelotvorný polymer může být použit v množství od3 - 50 % s proporcionálními změnami v procentech užité-ho adsorbátu. Toto je také možno aplikovat v případěnásledujících příkladů. Příklad 2
Polyvinylpyrrolidon s průměrnou molekulovou hmot-ností 60000 /0,65 kg/ se rozpustí v isopropylalkoholu/10 kg/. K roztoku se pak přidá nicardipin /1 kg/ a ne-chá se rozpustit. Takto získaný roztok se pak adsorbujena zesítěný povidon /3 kg/ a rozpouštědlo se odpaří. Výsledný prášek se nechá projít oscilačním granulátorem prozískání částic jemné velikosti. Prášek /60 %/ se paktabletuje s následujícími složkami:
Methocel K100M /ochr.známka/Aricel pHI 01 '/ochr.známka/stearát hořečnatý 8,0 %
za vzniku tablet, obsahujících 60 mg účinné složky. Příklad 3
Opakuje se postup z příkladu 1 s tím rozdílem, ženifedipin se nahradí stejným množstvím /1 kg/ methyl-esteru /4-/2,1,3~benzodixazol-4-yl/-2,6-dimethyl-1,4-dihydro-3-Isopropylkarbonyl-pyridin-5-karboxylové ky-seliny /PN 200/ a připraví se tablety, obsahující10 mg účinné složky. Příklad 4 . .Polyvinylpyrrolidon s průměrnou molekulovou hmot- ností 55000 /0,75 kg/ se.rozpustí v methylenchloridu /12kg/, pak se přidá.nifedipin /1 kg/ k tomuto roztoku anechá se rozpustit. Takto získaný roztok se pak adsor-buje na zesítěný-povidon /3 kg/ a rozpouštědlo se od-paří. Výsledný prášek se pak nechá projít oscilačním graňulátorem pro získání částic jemné velikosti. Studiedifrakce rentgenových paprsků a diferenciální skanovacíkalorimetrie dokazují, že léčivo je v adsorbátu v amorf- ní formě. Prášek /30 %/ se pak tabletován s následují-cími složkami:
Methocel K100 LV /ochr.známka/ 10 %
Aricel pH1O1 /ochr.známka/ 59,5 % stearát hořeČnatý 0,5 % a získají se tablety, obsahující 20 mg účinné složky.
Tento produkt je amorfní podle difrakce rentgeno-vých paprsků a diferenciální skanovací kalorimetrie. Příklad
Aisorbat nifedipinu se připraví jTakto získaný prášek /50 %/ se pak ako v příkladusmísí s násle- dujícími složkami:
Methocel X1Q0 M /ochr.známka/ 44,5 %Avicel pH101 /ochr.známka/ 5,0 %stearát hořečnatý 0 5 a zapouzdří. Získají se kapsle, obsahující 20 mg účinnésložky. Příklad 6
Polyvinylpyrrolidon /1 kg/ s průměrnou molekulovouhmotností 65000 se rozpustí v 10 kg methylenchloridu.Přidá se felodinpin /1,5 kg/ a rozpustí. Získaný roztokse adsorbuje na zesítěný povidon /5 kg/ a rozpouštědlose odpaří. Výsledný prášek se pak nechá projít oscilač-ním gsanulátorem, získají se částice jemné velikosti.Difrakce rentgenových paprsků a diferenciální skanovacíkalorimetrie prokazují, že léčivo v adsorbátu je v amorfní formě. Prášek /30 %/ se pak tabletuje s následujícímisložkami:
Methocel K1 5M /ochr.známka/ 30,0 % .Avicel pH101 /ochr.známka/ 39,5 % stearát hořečnatý 0,5 % a získají se tablety, obsahující 10 mg účinné složky. Příklad 7
Opakuje se příklad 1 s tím, že adsorbát adsorbovanýna. zesítěný povidon /50 %/ se tabletuje salginátem sodným 15,β % předgelovaným škrobem 33,5 % talkem 1ý5 % a získají se tablety, obsahující 50 mg účinné složky. -10- Příklad 8
Opakuje se příklad 1 s tím rozdílem, že adsorbát,adsorbovaný na zesítění povidon obsahuje nitrendipin akonečné tablety obsahují 20 mg účinné složky. Příklad 9
Opakuje se příklad 2 s tím rozdílem, že adsorbátobsahuje nimodipin a tabletuje se s laktozou V.S.P. 10,0 % Eudragitem R.S. 10,0 % Eudragitem R.L. 29,25 % stearátem vápenatým 0,75 % za vzniku tablet, obsahujících 50 mg nimodipinu. Příklad 10 Opakuje se příklad 1 s tím rozdílem, že adsorbát sorbovaný na zesítěném povidonu se tabletuje s pyrofosřorečnanem vápenatým dihydrátem N.F. 15 % ethyleelulozou 100 c.p.s-. 15,0 % polyethylenglykolem 6000 5,0 % hydroxyethyleelulozou 29,0 % stearátem vápenatým 1 ,0 %

Claims (13)

1« Přípravek s prodlouženým uvolňováním ve formětablet nebo kapslí, vhodný pro podávání jednou denně,vyznačující se tím, že obsahuje adsor-bát směsi 1 dílu hmotnostního farmaceuticky přijatelné-ho dipyridinu v podstatě amorfní formě a oď 0,1 do 10dílů hmotnostních polyvinylpyrrolidonu, majícího prů-měrnou molekulovou hmotnost větší než 55000, adsorbova-ný na zesítěném polyvinylpyrrolidonu v poměru 1 dílhmotnostní uvedené směsi k 0,5 až 20 dílům hmotnost-ním: zesítěného polyvinylpyrrolidonu, smísený s poly-merem nebo směsí polymerů, které v přítomnosti vody tvo-ří gel, přičemž množství polymeru nebo polymerů je-účinné pro tvorbu požadovaného prodlouženého účinku.
2. Přípravek podle nároku 1, kderý se vyznačujetím, že uvedený gelotvorný polymer se přítomen v účinnémmnožství mezi 3 až 50 % hmotnosti přípravku.
3. Přípravek podle nároku 1,se t í m, že dihydropyridin má vyznačujícíobecný vzorec lí
COOR„ R. /1/ kde R^ je aryl nebo heteroaryljkvtždý popřípadě sub-stituovaný a Rg, R^, R^ a R^ , které mohou být stejné -12- nebo rozdílné, znamenají popřípadě substituovanou alky-lovou skupinu.
4. Přípravek s,prodlouženým uvolňováním podle ná-roku 3, vyznačující se tím, že dihydro-pyridin má obecný vzorec I, kde R^ je aryl nebo hetero-aryl, každý popřípadě substituovaný halogenem nebonitroskupinou a R^, R^, R^ a R^, které mohou být stejnénebo rozdílné, vždy představují alkylovou skupinu popří-padě substituovanou atomem halogenu nebo alkoxylovou,aminovou, alkylaminovou nebo ar alkylaminovou skupinou.
5. Přípravek s prodlouženým uvolňováním, podle ná-roku 4, vyznačující se tím, že dihydrop.y-ridin je vybrán ze skupiny, zahrnující felodipin, nikar-dipin, nifedipin, nitrendipin, nimodipin, nisoldipin amethylester 4-/2,1,3-benzodioxadiazol-4-yl/-2,6-dimethyl- 1,4-dihydro-3-ísopropylOKykarbonyl-pyridin-5-karboxylo-vé kyseliny.
6. Přípravek s prodlouženým uvolňováním podle nároku1,vyznačující se tím, že polyvinylpyrro-lidon je přítomen v adsorbátu v množství 0,25 až 2 dílyhmotnostní vztaženo k 1 dílu hmotnostnímu dihydropyridinu ženým „
7. Přípravek s prodlou/uvolnováním podle nároku 1 ,vyznačující se tím, že obsahuje 1 díl hmot-nostní uvedené směsi vztaženo k 1 až 10 dílům hmotnost-ním zesítěného polyvinylpyrrolidonu.
8. Přípravek s prodlouženým uvolňováním podle nároku1|v y z n a č uj í c í se t í m, že polyvinylpyrro-lidon má průměrnou molekulovou hmotnost v rozmezí 55000až 75000. -13- 9, v Přípravek s prodlouženým uvolňováním podle nároku 1,vyznačující se tím, že polymer, kterýzs přítomnosti vody tvoří gel, je vybrán ze skupiny,zahrnující polyvinylalkohol, polyvinylpyrrolidon, hydro-xyethylcelulozu, hydroxyprop.ylcelulozu, hydroxyproly-methylcelulozu, sodnou sůl karboxymethylcelulozv, alkyl-celulozy, kopolymery esterů akrylové a methakrylovékyseliny, polysthylenglykol, alginát sodný, galakto-mannon a karboxypolymeth.ylen nebo jejich směsi. v
10. Přípravek s prodlouženým uvolňováním podle nároku9,vyznačující se tím, že polymerem jehydroxypropylmethylc eluloz a, V
11. Způsob přípravy přípravku s prodlouženým uvolňo-váním podle nároku 1, vyznačující se tím,že zahrnuje rozpuštění dihydropyridinu a polyvinylpyrro-lidonu v běžném rozpouštědle, smísení takto získanéhoroztoku s daným množstvím zesítěného polyvinylpyrroli-donu umožňujícího adsorpci uvedeného dihydropyridinu a polyvinýlpyrrolidonu na uvedený zesítěný polyvinyl-pyrrolidon, odstranění rozpouštědla a smísení výslednéhoproduktu s uvedeným polymerem nebo směsí polymerů, kterétvoří za přítomnosti vody gel a zapouzdření nebo tab-letování vzniklé směsi. -14-
12. Způsob podle nároku 1,vyznačujícíse t í m, že použitým rozpouštědlem je jakékoliv far-maceuticky vhodné ko-rozpouštědlo pro dihydropyridin a polyvinylpyrrolidon.
13. Způsob podle nároku 12, vyznačujícíse t í m, že rozpouštědlo je vybráno ze skupiny, zahr-nující vodu, alkoholy, ketony, halogenované alifatickésloučeniny, halogenované aromatické uhlovodíkové slou-čeniny, aromatické uhlovodíkové sloučeniny a cyklickéethery nebo jejich směsi.
14. Způsob podle nároku 13, vyznačujícíse t í m, že rozpouštědlo je vybráno ze skupiny,která zahrnuje vodu, hexan, heptan, methanol, ethanol,isopropylalkohol, aceton, methylethylketon, methyliso-butylketon, methylenchlorid, chloroform, chlorid uhli-čitý, toluen, xylen a tetrahydrofuran.
CS914177A 1987-01-09 1991-12-30 Capsules or tablets with a controlled release CS417791A3 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IE6487A IE59540B1 (en) 1987-01-09 1987-01-09 Sustained release capsule or tablet formulation

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CS417791A3 true CS417791A3 (en) 1992-06-17

Family

ID=11006244

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS914177A CS417791A3 (en) 1987-01-09 1991-12-30 Capsules or tablets with a controlled release

Country Status (12)

Country Link
EP (1) EP0274176B1 (cs)
JP (1) JP2763879B2 (cs)
AU (1) AU592618B2 (cs)
CA (1) CA1288049C (cs)
CS (1) CS417791A3 (cs)
DE (1) DE3779414D1 (cs)
DK (1) DK172893B1 (cs)
ES (1) ES2042547T3 (cs)
IE (1) IE59540B1 (cs)
NZ (1) NZ219140A (cs)
PH (1) PH23528A (cs)
ZA (1) ZA87738B (cs)

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2880021A (en) * 1954-03-12 1959-03-31 Herbert E White Telescopic pipe joint with tolerance accommodating means
IE63321B1 (en) * 1986-02-03 1995-04-05 Elan Corp Plc Drug delivery system
HU203041B (en) * 1989-03-14 1991-05-28 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar Process for producing pharmaceutical compositions of controlled releasing factor containing nifedipin
IE60458B1 (en) * 1989-10-26 1994-07-13 Elan Corp Plc Enhanced bioavailability adsorbates
GB9200607D0 (en) * 1992-01-13 1992-03-11 Ethical Pharma Ltd Pharmaceutical compositions containing nifedipine and process for the preparation thereof
IL104192A (en) * 1992-02-17 1998-01-04 Siegfried Ag Pharma Pharmaceutical dosage forms having prolonged release rate of zero order of the active ingredient
ATE135214T1 (de) * 1992-02-17 1996-03-15 Siegfried Ag Pharma Darreichungsformen mit verlaengerter wirkstoffreigabe
WO1994005262A1 (en) * 1992-09-10 1994-03-17 F.H. Faulding & Co. Limited Sustained release matrix composition
US5455046A (en) * 1993-09-09 1995-10-03 Edward Mendell Co., Inc. Sustained release heterodisperse hydrogel systems for insoluble drugs
US5773025A (en) 1993-09-09 1998-06-30 Edward Mendell Co., Inc. Sustained release heterodisperse hydrogel systems--amorphous drugs
US6726930B1 (en) 1993-09-09 2004-04-27 Penwest Pharmaceuticals Co. Sustained release heterodisperse hydrogel systems for insoluble drugs
US5662933A (en) * 1993-09-09 1997-09-02 Edward Mendell Co., Inc. Controlled release formulation (albuterol)
CN1082811C (zh) * 1995-03-29 2002-04-17 盐野义制药株式会社 具有调节水活性的明胶胶囊
US5900425A (en) * 1995-05-02 1999-05-04 Bayer Aktiengesellschaft Pharmaceutical preparations having controlled release of active compound and processes for their preparation
DE19515972A1 (de) * 1995-05-02 1996-11-07 Bayer Ag Arzneizubereitungen mit kontrollierter Freisetzung und Verfahren zu ihrer Herstellung
GB9611328D0 (en) * 1996-05-31 1996-08-07 Zeneca Ltd Pharmaceutical compositions
IN186245B (cs) 1997-09-19 2001-07-14 Ranbaxy Lab Ltd
ATE391495T1 (de) 1999-09-30 2008-04-15 Penwest Pharmaceuticals Co Matrixsystem mit verzögerter freisetzung für hochlösliche wirkstoffe
KR100396443B1 (ko) * 2001-09-08 2003-09-02 한국유나이티드제약 주식회사 가용화된 펠로디핀 함유 지속성제제의 조성물 및 그의제조방법
WO2005023225A1 (en) * 2003-09-05 2005-03-17 Ranbaxy Laboratories Limited Cilostazol adsorbate
CN101103964B (zh) * 2006-07-14 2010-09-29 海南盛科生命科学研究院 一种含有非洛地平的缓释制剂及其制备方法
IE20100799A1 (en) * 2010-12-22 2012-08-01 Eurand Pharmaceuticals Ltd Pharmaceutical composites of poorly water soluble drugs and polymers
CN102188401B (zh) * 2011-05-10 2013-07-03 山东威高药业有限公司 一种非洛地平缓释片及其制备方法
CN104758938B (zh) * 2015-04-01 2017-08-29 新乡医学院第一附属医院 一种治疗高血压的非洛地平片剂及其制备方法

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ZA765931B (en) * 1975-10-10 1977-09-28 Squibb & Sons Inc Controlled release tablet
JPS5446837A (en) * 1977-09-19 1979-04-13 Kanebo Ltd Easily absorbable nifedipin composition, its preparation, and anti-stenocardia containing the same
DE3006635A1 (de) * 1980-02-22 1981-08-27 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Verwendung von mikronisiertem vernetztem, unloeslichem polyvinylpyrrolidon zur stabilisierung von suspensionen
EP0078430B2 (de) * 1981-10-29 1993-02-10 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von festen, schnellfreisetzenden Arzneizubereitungen mit Dihydropyridinen
DE3427402A1 (de) * 1984-07-25 1986-01-30 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Neues kombinationspraeparat, verfahren zu seiner herstellung und seine verwendung als arzneimittel
JPS618A (ja) * 1984-06-09 1986-01-06 Sawai Seiyaku Kk ニフエジピン含有製剤
JPS6115829A (ja) * 1984-06-29 1986-01-23 Toyobo Co Ltd 口腔粘膜適用徐放性ニフエジピン製剤
JPS6117510A (ja) * 1984-07-03 1986-01-25 Toyobo Co Ltd 口腔粘膜適用徐放性ニフエジピン製剤
DE3424553A1 (de) * 1984-07-04 1986-01-09 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Feste arzneizubereitungen mit dihydropyridinen und verfahren zu ihrer herstellung
IE63321B1 (en) * 1986-02-03 1995-04-05 Elan Corp Plc Drug delivery system

Also Published As

Publication number Publication date
DK52887A (da) 1988-07-10
NZ219140A (en) 1989-03-29
AU592618B2 (en) 1990-01-18
ZA87738B (en) 1987-09-30
EP0274176A2 (en) 1988-07-13
DE3779414D1 (de) 1992-07-02
PH23528A (en) 1989-08-25
DK52887D0 (da) 1987-02-02
IE870064L (en) 1988-07-09
IE59540B1 (en) 1994-03-09
ES2042547T3 (es) 1993-12-16
DK172893B1 (da) 1999-09-20
EP0274176A3 (en) 1988-09-14
JP2763879B2 (ja) 1998-06-11
CA1288049C (en) 1991-08-27
JPS63174929A (ja) 1988-07-19
AU6820787A (en) 1988-07-14
EP0274176B1 (en) 1992-05-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5015479A (en) Sustained release capsule or tablet formulation comprising a pharmaceutically acceptable dihydropyridine
CS417791A3 (en) Capsules or tablets with a controlled release
US4404183A (en) Sustained release pharmaceutical composition of solid medical material
DK173082B1 (da) Præparat til forsinket frigivelse af et lægemiddel fra et Matrix-System
US5900425A (en) Pharmaceutical preparations having controlled release of active compound and processes for their preparation
EP0218148B1 (en) Slow-release pharmaceutical composition
SK153497A3 (en) Three-phase pharmaceutical form with constant and controlled release of amorphous active ingredient for single daily application
CA2207084A1 (en) Controlled release matrix for pharmaceuticals
EA006103B1 (ru) Лекарственная форма парацетамола
HU197844B (en) Process for producing solid pharmaceutical compositions comprising dihydropyridine derivatives
KR20050082038A (ko) 탐수로신 염산염의 경구투여용 조성물 및 이의 서방성과립 제제
EP0410422A2 (en) A highly absorbable pharmaceutical composition
JPH04210638A (ja) 流体形態で経口投与するための医薬調製物
WO2015011161A1 (en) Anti-tuberculosis stable pharmaceutical composition in a form of a coated tablet comprising granules of isoniazid and granules of rifapentine and its process of preparation
JPH029007B2 (cs)
JPH08301789A (ja) 活性化合物の調節された放出性を有する製剤およびそれらの製造方法
JPS625915A (ja) 塩酸ジルチアゼム徐放性製剤及びその製法
EP4076453B1 (en) A pharmaceutical oral dosage form of q203
KR100647901B1 (ko) 세파클러-함유 서방성 약제조성물 및 그의 제조방법
JPS63243030A (ja) 持効性セフラジン製剤
MX2007013493A (es) Composicion que contiene farmaco antidemencia.