JPS6117510A - 口腔粘膜適用徐放性ニフエジピン製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は口腔粘膜適用徐放性ニアニジビン製剤、特に従
来とは異なった適用方法を用いると共に、吸収効率が良
く、効力の持続性の優れたニフェジピン製剤に関する。

更に詳しくは口腔内粘膜に接着させ適用することによ５
　、ニア　ｘジビンが唾液中へ持続的に溶出し、口腔内
粘膜を通じて、効率良く吸収されると共に、その薬効が
長時間に亘り持続する全く、新しいタイプの徐放性ニフ
ェジピン製剤に関する。

−（従来技術との関係） ニフェジピンは優れた冠血管波長作用及び降圧作用１有
するが、狭心症の発作は予告なしに起り、それに対して
は緊急の投薬と速効性が要求され、その為に速効性金目
ざした製剤が種々市販されている。例えば速効性の経口
剤またはかみ砕いた後、舌下に適用するソフトカプセル
等の剤形が知られている。か＼る速効性の製剤に、服用
時ニフェジピンが速やかに吸収されて、血中濃度が短時
間で高値に達するので確かに狭心症発作の治療には適し
ている。しかし一方、か＼る速効性製剤に於ては、ニア
ニジビンの代謝、排泄もまた速かであり、その血中濃度
は急速に低下してしまう。

しかして、ニフェジピンの治療上の適用については、単
に狭心症発作の治療に止まらず、狭心症の予防ならびに
高血圧症の治療が期待できる。か時間にわ几って一定の
有効値に保持されることが要求されるのであるが未だ満
足すべき性能のものが知られてい々い。

一方、ニフェジピンの吸収不良全改善するために、種々
の手段が提案されている。例えば、ジャーナル・オブ・
フ１−マシューティカル・サイエンシズ、第５５巻、１
３２０〜１３２４頁（１９６６年）には難溶性薬物をポ
リビニルピロリドン等に溶解、固化させ固溶体とするこ
とにより溶解性が著しく向上することが述べられ、サー
ド−インターナショナル拳アダラード■・シンポジウム
３３頁〜４１頁（１９７６年）では、この固溶体法１−
ニフェジピンに適用すると吸収性が改善されることが明
かにされている。しかしながらこれ等はいずれも溶解性
及びそれに付随する吸収性の改善全見出したものであり
、本発明の様に口腔粘膜に接着させて用いる徐放性製剤
への適用は全く見出されていなかった０ （発明の目的） 本発明の目的は、口腔粘膜適用時ニフェジピンが容易に
吸収されるとともに、１回の服用によって長時間にわた
って血中ニアニジピン濃度が一定の治療上の有効範囲に
維持されるニフェジピン製剤、即ち易吸収性と持続性と
を兼ね備えたニフェジピン製剤全提供することにある。

本発明の他の目的は、狭心症および高血圧症の予防・治
療に好適なニアニジピン製剤全提供することにある。

（発明の詳細な説明） 本発明者等は上記目的のニフェジピン製剤を得る為に鋭
意工夫した結果、特定組成から成る二成分の混合物全成
形して得られる製剤を口腔内粘膜に接着させて用いるこ
とにより、ニフェジピンが唾液中に絶えず一定量溶は出
し、常に一定量が口腔内粘膜全通じて全身血に供給され
る結果、血中ニフェジピン濃度が長時間にわたり一定有
効値に維持されるのみでなく、従来の速溶性経口剤、舌
下適用剤とはぼ同程度の吸収量が得られることを見出し
本発明に到達した。

すなわち本発明は、ニフェジピンのポリビニルピロリド
ンへの固溶体およびポリアクリル酸および／ま几はその
薬学的に許容される塩から成る混合物全成形して得られ
る口腔粘膜適用徐放性ニアニジピン製剤である。

本発明の口腔粘膜適用徐放性ニフェジピン製剤に使用さ
れるポリアクリル酸および／ｌたはそのニルピＧｌ　１
７ドンの持つ湿潤粘膜面への接着性を改善する。徐放性
に関しても、ポリビニルピロリドンへの固溶体単独では
得られない良好な徐放性を賦与することができる。

本発明の口腔粘膜適用徐放性ニフェジピン製剤の固溶体
成分に使用されるポリビニルピロリドンとしては、特に
限定されるものでは無いが、ニフェジピンの溶出性能お
よび固溶体の安定性の面から分子量１万〜４０万のもの
が好まれる。ま危必要な場合に紘分子量の異るポリビニ
ルピロリドンへの固溶体？二種類以上組合せて用いるこ
ともできる。一 本発明の口腔粘膜適用徐放性ニフェジピン製剤に使用さ
れるポリアクリル酸および／またはその薬学的に許容さ
れる塩は、その物理化学的性質に影響しない限り、他の
１種以上のモノマーとの２元以上の共重合体、適尚な架
橋剤で架橋された架橋ポリマーであって亀良い。共重合
割合としては通常３０モルチ以下の範囲で他のモノマー
と共重合されている場合に、物理化学的性質に影響を受
けず、支障なく使用できる。好適な例として、カーボボ
ール９３４■、カーボボール９４０■、カーゼポール９
４１■等の市販品？使用することができる。こ＼で薬学
的に許容される塩と杜、ナトリウム塩、カリウム塩等の
アルカリ金属塩、カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩
、アンモニウム塩など全云う。

本発明で使用される固溶体成分とポリアクリル酸および
／またはその薬学的に許容されゐ塩から成るポリマー成
分の配合比は、目的とする製剤の最終性能に合せて任意
に選ぶことが出来るが、重量比で９５＝５〜５：９５に
設定することが好ましい。何故ならば固溶体成分がこの
範囲會越えると接着性と徐放性が十分でなく、この範囲
以下では、ニフェジピンの有効投与量を含有する製剤の
剤形が大きくなりすぎ、口腔粘！に接着させて用いるに
は好ましくない為である。

本発明で使用されるニフェジピンのポリビニルピロリド
ンへの固溶体は、ニフェジピン全適当量のポリビニルピ
ロリドンと共に有機溶媒（例えば、メチルアルコール、
エチルアルコール、ｔｘ化ｉチレン）等に溶解し、乾燥
することにより得らノする、ニフェジピンが固体状態の
ポリビニルピロリドンに溶解した形のものである。ポリ
ビニルピロリドンとニフェジピンの重量比はニフェジピ
ン１重量部に対して１〜２０重量部が選ばれる。

本発明の口腔粘膜適用徐放性ニフェジピン製剤の製造は
、粉末状態の上記固溶体成分とポリアクリル酸および／
ま几はその薬学的に許容される塩、更には必要に応じ、
外観あるいは臭味會良くする為、滑沢剤、結合剤、′＆
形剤、矯味矯臭剤の１種または２種以上全土分に混合し
、均一な混合物全形成し、これ等の適当ｉをパンチ、ダ
イスおよびプレスを用いて、直接加圧成形する方法、あ
るいは適当な造粒工程？経て加圧成形する方法によシ行
りか、ポリアクリル酸および／まｔはその薬学的に許容
される塩に対してスプレードライ法にてニフェジピンと
ポリビニルピロリドンの有機溶媒溶液全コーティング、
乾燥することにより行なう。

−ｆ！几固溶体成分とポリアクリル酸および／まタハそ
の薬学的に許容される塩成分以外に少量の水溶性高分子
を添加することにより固溶体からのニフェジピンの溶出
會効率的に行うことが可能である。

水溶性高分子の例としては、ポリビニルピロリドン、ポ
リビニルアルコール、ポリエチレングリコール、アルギ
ン酸ソーダ、無水マレイン酸とメチルビニルエーテルの
交互共重合体等が挙げられる。

必要に応じ用いられる滑沢剤としては、例えば、メルク
、ステアリン酸およびその塩、ワックス類々どが、結合
剤としては例えば、デンプン、デキストリン、トラガン
ト、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース等が、賦
形剤としては、デンプン、結晶上ルローン、デキストリ
ン、　乳糖、　マンニトール、ソルビトール、無水リン
酸カルシウム等が、矯味矯臭剤としては、クエン酸、フ
マール酸、酒石酸、メントール、カンキツ香料等が挙げ
られる。

但し、必須成分以外の上記添加物の使用割合は、本発明
の製剤の優れた特徴を損わない為に製剤全重量の通常４
０チ以下、好ましくは２０％以下が望まれる。

（発明の効果） 本発明で提供される製剤の最大の特徴は、ニフェジピン
の唾液への溶出が長時間にわたク一定に保たｎる結果、
血中ニフェジピン濃度が長時間持続することであり、従
来の経口剤、舌下適用剤では達成できなかったものであ
る。しかも血中濃度の時間変化から観測される吸収量は
既存のニフェジピン経口剤、舌下剤に匹敵する。

本発明で提供される展剤の第２の特徴は口腔粘膜に容易
に接着し、その接着性が４〜２４時間にもわたり持続す
ることで、しかもこの接着性は飲酒、喫煙、喫茶、喫食
、会話などの日常の口腔内運動に何ら影響されることが
無い点にある。

本発明で提供される製剤の第３の特徴は、成形品が日中
で唾液によシ膨潤し、極めて柔軟になる為に異物感が殆
んど無いことである。従来から知らｎているバッカル剤
やトローチ剤等の剤形でニフェジピンの持続性製剤ｒ得
ようとしても異物感か大きく、患者が噛砕いｆｃり、　
啄下したシする衝動゛にかられ易い為に不可能であった
ことに対して本製剤は丁ぐれｔ特徴音そなえている０本
発明の製剤のこれ等の特徴は、ニフェジピンのポリビニ
ルピロリドンへの固溶体およびポリアクリル酸および／
またはその薬学的に許容される塩の両成分が配合されて
はじめて賦与されるものであり、両成分のうち固溶体成
分はニフェジピンの口腔粘膜からの吸収効率に大きく寄
与しており、例えばポリアクリル酸および／またはその
薬学的に許容される塩にニアニジビン粉末ケそのまま存
在させても殆んど吸収されない。何故ならばニフェジピ
ンは水に極めて難溶であり、粉末状態では吸収の第１段
階である溶解が殆んど起らない為でらる。

上述した様に１ニフヱジピンのポリビニルピロリドンへ
の固溶体およびポリアクリル酸および／またはその薬学
的に許容される塩から成る混合物全成形して得られる本
発明のロ腔粘膜適用徐放性ニフェジピン製剤は、優ｆ′
Ｌ７を接着性、吸収性、徐放性を示すと共に、異物感の
ない新しいタイプの製剤である。

（実施例） 以下、比較例及び実施例により本発明全詳述するが、本
発明はこれ等により限定さ几るものでは無い。

試験方法１゜ マウス腹膜を用いた粘膜への接着性試験筒３〜４図金剛
いて説明する。

先ず後述の比較例１に示す方法と同様に調整した種々組
成から成るトラックフィールド型錠剤（６）に接着剤孕
用いてステンレス製フック（７）全固定した。次いで９
ｔ−ＩＡの正方形のアクリル板（２）上にマウス腹膜（
５）の裏面を接着剤上用いて固定し、フック付支持板（
１）上にのせ、パツキン（３）、固定板（４）ｔ−重ね
ネジ（８）で四隅全固定した後、腹膜（５）の表面をわ
ずかな水で湿らせ、先に準備しておい７ｔ７・・り付錠
剤装置き、１７００ｒの荷重全１分間かけて錠剤をマウ
ス腹膜（５）に付着せしめた。次に錠剤側フック（７）
を糸張力試験器の上方チャックに、支持板（１）側フッ
クを下方チャックにて固定後、マウス腹膜上に水を満た
し支持板側フック全引張り、腹膜と錠剤が剥れる荷重を
糸張力試験器テンシロンＵＴＭ／■により測定し、湿潤
状態における錠剤の接着力上測定した。

試験方法２．　ビーカーを用いた溶出試験試駆は富山産
業製溶出試験器を用いて行なった。

試験方法１と同様に調製した錠剤の片面？水で微かに濡
した後、１０００πｔのビーカーの底より７．５ｃ１ｎ
の壁面にトラックフィールド型錠剤の中心が位置する様
に押し付けて、短径が水面に平行になる様に固定する。

次いで、３７℃の生理食塩水９００ｄ全ビーカーに入れ
、攪拌全開始する。攪拌速度ｆ　１００　ｒ、ｐ、ｍと
し、３７℃に試験液を保ちながら適時１回３ゴずつサン
プリングを行なう。

サンプリングの都度、同量の生理食塩水を補充し、内溶
液は常時９００ｄ全保つ。採取サンプルはメンブランフ
ィルタ−（孔径５μ）で濾過しｔ後、日立分光光度計２
２ＯＡの装置？用い、波長３５０ｎｍの吸光度を測定し
、予め測定した検量線から１ｗ１を当りの薬物含量を求
め溶出量全測定する。

試験方法３．　ピーグル大を用いたニフェジピン口腔粘
膜適用剤の投与試験 予め２４時間絶食させた一群６頭とした雄のピーグル大
（体重８〜１０絢）の土臭歯茎の外側に１頭につき比較
例１と同様に調整し九種々組成から成るトラックフィー
ルド型錠剤全１錠づつ接着させた後、一定時間毎に１０
チヘハリン液で湿らせた注射器にて、前脚静脈から採血
（２，５ｍ）Ｌ、、得られた血液全遠心分離（３，００
０ｒ、ｐ、ｍ　、　６　ｍ　。

４℃）にかけ、１．０−の血漿奮得、ニフェジピン濃度
測定の試料とした。この血漿にｐＨ１０・０のホウ砂・
ＮａＯＨ緩衝液１．０ｄ’ｅ加え、次いで内部標準物質
を含むトルエン１．０ｄ’ｔ−加え１０分間振とうした
。

遠心分離（３，０００ｒ、ｐ、ｍ　、　１０　ｍ　、　
２０℃）により上清のトルエン層を採取し、これ’ｆｒ
柳本Ｅ　ＣＤ付きガスクロマトグラフィ装置にて定量し
た。

ガスクロマトグラフィの条件は以下の通りである。

カラム：０Ｖ−１７，２％Ｃｈｒｏｍｏｓｏｒｂ　Ｗ　
（ＡＷ−ＤＭＣ８）カラム温度；２７０℃ インジェクタ一温度；２７０℃ 検出器温度；２９０℃ キャリヤーガス圧；　０．９に４／ｃｄ放出ガス圧：０
．７９陽／− 放電電圧；１９５Ｖ 内部標準物質；ジフェニル７タレート 比較例１゜ ニアニジピン１部、ポリビニルピロリドン１１．５部全
エタノール／塩化メチレン（１／１　）混合溶媒１２５
部に混合溶解させた後、ガラス板上に流延し、４０℃で
１夜減圧乾燥し、ニフェジピンのポリビニルピロリドン
への固溶体を得た。得らｎた固溶体全フリーザーミルに
て微粉末としたのち打錠し、重Ｊｔ１２５ｊｌＦ、厚さ
１．３ｍ、長径１２．４箇、短径６．２ｍのトラックフ
ィールド型の錠剤を得た。この錠剤について試験方法ｌ
の粘膜に対する接着性試験、試験方法２の溶出試験、試
験方法３のピーグル大への投与試験７行なった。

この結果全それぞれ第１表、第１図、第２図に示す０ 比較例１は第１図、第２図に於てに升で示される。

比較例２゜ ニフェジピン１部、ポリビニルピロリドン１１．５部の
混合粉末を打錠し、比較例１と同様の錠剤を得た。この
錠剤について試験方法２の溶出試験、試験方法３のピー
グＸ犬への投与試験全行った０この結果全第１図、第２
図に示す。

比較例２は第１図、第２図に於て−△−で示される。

実施例１゜ 二７エジビン１０部、ポリビニルピロリドン１０２５部
より比較例１と同様の方法で固溶体を作り微粉末化した
０得られた微粉末状固溶体１１２．５部にポリアクリル
酸（グツドリッチケミカル社製カーボボール９３４■）
　１２．５部全混合し打錠し、比較例１と同様の錠剤を
得友。この錠剤について試験方法１の接着性試験、試験
方法２の溶出試験、試験方法３のピーグル犬への投与試
験を行った結果全第１表、第１図、第２図に示す０実施
例１は第１図、第２図に於て−１で示される。

実施例２ ニフェジピン１０部、ポリビニルピロリドン９０部より
比較例１と同様の方法で固溶体全作り微粉末化した。得
らｔ″Ｌり微粉末状固溶体１００部にポリアクリル酸（
グツドリッチケミカル社製カーボボール９３４■）２５
部？混合し、打錠して比較例１と同様の錠剤を得九。こ
の錠剤について試験方法１の接着性試験、試験方法２の
溶出試験、試験方法３のピーグル大への投与試験を行っ
几結果を第１表、第１図、３２図に示す。

実施例２は第１図２Ｍ２図に於てｉトで示される。

実施例３゜ ニアニジビン１０部、ポリビニルピロリドン４０部より
比較例１と同様の方法で固溶体を作力微粉末化した。得
られ危機粉末状固溶体７５部にポリアクリル酸（グツド
リッチケミカル社製カーボボール９３４■）５０部全混
合し、打錠して比較例１と同様の錠剤を得た。この錠剤
につ″いて同様の試験全行った結果を第１表、第１図、
第２図忙示す０ 実施例３は第１図、第２図に於て＋で示される。

実施例４゜ ニフェジピン１０部、ポリビニルピロリドン４０部より
比較例１と同様の方法で固溶体全作り微粉末化し友。得
られた微粉末状固溶体５０部にポリアクリル酸（グツド
リッチケミカル社製カーボボール９３４■）７５部全混
合し、打錠して比較例１と同様の錠剤を得ｔ０この錠剤
について同様の試験を行つ几結果全第１表、第１図、第
２図に示す０ 実施例４は第１図、第２図に於てイトで示される０ 第１表、第１図、第２図から明らかなように本発明の製
剤は優れた接着性、徐放性、血漿中濃度の持続性上水す
。また、比較例１の固溶体のみからなる製剤では接着力
が十分でなく、溶出が速すぎる為に血漿中濃度が長時間
持続せず、比較例２の固溶体を用いない製剤では溶出が
遅すぎ十分な血漿中濃度が得られないのに対して、本発
明の製剤は優れた特徴上官するＣとが明かである。

【図面の簡単な説明】

第１図は試験方法２のニフェジピンの溶出試験の結果を
表わす０ 第２図は試験方法３のピーグル犬を用いた１錠当力１Ｏ
Ｎｇのニフェジピンを有する錠剤の口腔粘膜への投与試
験を表わす〇 一〇−；ニフェジピン／ポリビニルピロリドン（１／１
１．５）固溶体のみ（比較例１） 一Δ−；ニフェジピン／ポリビニルピロリドン（１／１
１．５）粉末混合物（比較例２） −６−；ニフェジピン／ポリビニルピロリドン（１／１
０．２５）固溶体１１２．５部士ポリアクリル酸１２．
５部（実施例−ｅ−：ニフェジビン／ポリビニルピロリ
ドンＣ１／９　）ｉｆ溶溶体１註０ ＋；ニフェジピン／ポリビニルピロリドン（　１／６．
５）固溶体７５部十ポリポリアクリル酸５０実施例３）
−（）−　　；ニフェジピン／ポリビニルピロリドン（
　１／４　）固溶体５０部十ポリポリアクリル酸７５実
施例４）第３図はマウス腹膜上用い友粘膜への接着性試
験に用いた装置の平面図および側面図を示す。図中、１
はフック付支持板、２はアクリル板、３はパツキン、４
は固定板、５は腹膜、７はネジを示すＯ 第４図社錠剤金固定したステンレス製フック金示す。図
中、６は錠剤、７は７ツク全示す０特許出願人　　東洋
紡績株式会社 第３図 手続補正書（自発） 昭和６０年　５月２２日 Ｌ　事件の表示 昭和５９年特許願第１３８２１７号 区　発明の名称 口腔粘膜適用徐放性ニフェジピン製剤 ＆　補正をする者 事件との関係　　特許出願人 大阪市北区堂島浜二丁目２番８号 侃　補正の対象 明細書の「発明の詳細な説明」の欄およびを「行う。」
に訂正する。 （２）同第１２頁第６行目および第９行目「試験器」を
「試験機」に訂正する。 （８）　　同第１２頁第１４行目 「試験方法１」を「比較例１」に訂正する〇（４）　　
同第１５頁第１４行目 「この錠剤について」の次に「試験方法１の接着性試験
、」を挿入する。 （５）　同第１５頁第１６行目 「この結果を」の次に「第１表、」を挿入する。 （６）　　同第２０頁第１４行目 「投与試験」を「投与試験の結果」に訂正する。 （７）　　同第２１頁第１１行目 「７」を「８」に訂正する。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. ニフェジピンのポリビニルピロリドンへの固溶体および
   ポリアクリル酸および／またはその薬学的に許容される
   塩から成る混合物を成形して得られる口腔粘膜適用徐放
   性ニフェジピン製剤。